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KR20180130016A - B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-융합된 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 - Google Patents

B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-융합된 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 Download PDF

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KR20180130016A
KR20180130016A KR1020187034667A KR20187034667A KR20180130016A KR 20180130016 A KR20180130016 A KR 20180130016A KR 1020187034667 A KR1020187034667 A KR 1020187034667A KR 20187034667 A KR20187034667 A KR 20187034667A KR 20180130016 A KR20180130016 A KR 20180130016A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 이러한 화합물은 인간에서 치료 및/또는 예방에 유용하고, 특히 HBV 감염의 치료를 위한 HBV 캡시드를 표적하는 B형 간염 바이러스(HBV) 억제제이다:
[화학식 I]
Figure pat00245

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, W 및 n은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-융합된 헤테로아릴다이하이드로피리미딘{NOVEL 6-FUSED HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION}
본 발명은 인간에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 HBV 감염의 치료를 위해 HBV 캡시드를 표적하는 B형 간염 바이러스(HBV) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 약학 활성을 갖는 신규한 6-융합된 헤테로아릴다이하이드로피리미딘, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 가능한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1 내지 R6, X, Y, W 및 n은 하기 기재된 바와 같다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 헤파드나바이러스과 계열 바이러스의 종이다. HBV는 특히 아시아-태평양 지역에서 4억 명 이상의 사람들이 이 작은 외피 DNA 바이러스에 의해 만성적으로 감염된, 전세계 심각한 공중 보건 문제이다. 대부분의 사람이 급성 증상 후 감염이 해결되는 것처럼 보이지만, HBV 환자의 15 내지 40%는 이들의 수명 동안 임상 질환, 특히, 간염, 간경화증 및 간세포 암종으로 최종적으로 발달할 것이다. 매년 50만 내지 100만 명의 사람들이 HBV 감염에 의해 야기된 간 질환의 말기로 사망한다.
HBV 생명주기는 간세포의 표면에서 "데인(Dane)" 입자와 미확인된 수용체의 결합으로 시작한다. 진입 후, 바이러스 게놈은 핵으로 전달되고, 여기서 공유결합 폐환상 DNA(cccDNA)는 바이러스 이완형 환상 DNA의 DNA 수복을 통해 형성된다. 대부분의 다른 DNA 바이러스의 기작과는 달리, HBV cccDNA는 1.1-게놈 단위-길이 RNA 카피(전구게놈(pregenomic) RNA)의 역전사를 통해 복제된다. 바이러스 전구게놈 RNA는 다른 2개의 바이러스 구성성분, 즉, 캡시드 단백질 및 폴리머라아제, 뿐만 아니라 일부 숙주 인자와 상호작용하여 바이러스 DNA 복제가 발생하는 캡시드 입자를 형성한다. 이어서, 캡시드에 싸인 게놈의 대부분의 카피를 비리온 조립 및 분비를 위해 외피 단백질과 효율적으로 회합하고; 이러한 게놈의 소수를 핵으로 바꿔 넣고, 이들을 cccDNA로 전환한다.
현재, 시중에는 다음 두 가지 유형의 항-HVB 약제가 존재한다: 바이러스 폴리머라아제를 표적하는 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체(라미부딘, 아데포비르, 테노포비르, 텔비부딘 및 엔테카비르) 및 숙주 면역 기능을 조절하는 인터페론. 라미부딘 및 아데포비르에 대한 내성을 부여하는 폴리머라아제의 1차 서열 중의 돌연변이는 임상으로 확인되었고 혈청 바이러스 역가 반등(라미부딘 요법을 시작하고 3년 이내에 치료받은 경험이 있는 환자의 70%)의 기저를 이룬다. 텔비부딘, 아데포비르 및 엔테카비르에 대한 내성은 더욱 드물게 발생하지만 기록되었다. 인터페론 알파는 B형 간염에 이용가능한 다른 주요한 요법이지만, 불량한 장기간 반응 및 쇄약 부작용으로 인해 제한되었다. 일부 바이러스 유전자형은 인터페론 요법에 대하여 우수한 반응을 보이지 않는다. 지금, HBV 감염의 표준 임상 치유법은 HBsAg의 손실 및/또는 혈청전환이다. 치료받은 환자의 대다수(약 90% 이상)는 이 목적을 달성하는 데 실패한다. 이 문제점은 주로 핵에서 스스로 복제할 수 없는 바이러스 cccDNA의 안정적인 풀(pool)의 존재에 기인하고, 따라서, 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체에 대한 접근성을 보이지 않는다.
이런 이유로, HBV 감염에 대한 치료의 개발에 있어서 개선된 특징을 갖는 치료 및 다양한 접근법에 대한 의학적 요구가 분명히 있다.
HBV 캡시드 단백질은 HBV 복제시 필수적인 역할을 한다. HBV는 캡시드(또는 코어) 단백질의 240개 카피를 포함하는 20면체 코어를 갖는다. 캡시드 단백질의 두드러진 생물학적 기능은 전구게놈 RNA를 캡시드로 싸기 위한 구조적 단백질로서 작용하고 세포질에서 미성숙 캡시드 입자를 형성하는 것이다. 이 단계는 바이러스 DNA 복제를 위한 전제 조건이다. HBV 캡시드는 세포질에 존재하는 코어 이량체의 많은 카피로부터 자발적으로 자가 조립한다. 삼량체 핵의 형성 및 후속 신장 반응은 첨가가 완료될 때까지 하나의 이량체 하위단위를 한번에 첨가함으로써 발생하는 것으로 입증되었다. 이 기능 이외에, 캡시드 단백질은 이의 C-말단 인산화 부위의 상이한 인산화 상태를 통해 바이러스 DNA 합성을 조절한다. 거의 전장 이완형 환상 DNA가 바이러스 전구게놈 RMA의 역-전사를 통해 형성될 때, 미성숙 캡시드는 성숙 캡시드가 된다. 한편으로는, 캡시드 단백질은 캡시드 단백질의 C-말단 영역의 아르기닌-풍부 도메인에 위치된 핵 국소화 신호에 의해 바이러스 이완형 환상 게놈의 핵 전좌를 촉진할 수 있다. 핵에서, 바이러스 cccDNA 꼬마염색체의 구성성분로서, 캡시드 단백질은 cccDNA 꼬마염색체의 작용기에서 구조적인 조절 역할을 할 수 있다. 캡시드 단백질은 또한 소포체에서 바이러스 큰 외피 단백질과 상호작용하고 간세포로부터 온전한 바이러스 입자의 방출을 촉발시킨다.
항-HBV 억제제와 관련된 한 쌍의 캡시드가 보고되었다. 예를 들면, AT-61 및 AT-130으로 명명된 화합물을 포함하는 페닐프로펜아미드 유도체(Feld J. et al., Antiviral Research 2007, 168-177), 및 발레안트 알앤디(Valeant R&D)(WO 2006/033995)로부터의 티아졸리딘-4-온의 부류가 pgRNA 패키징을 억제하는 것으로 나타났다. 최근 연구는 페닐프로펜아미드가 사실상 HBV 캡시드 조립의 촉진 인자이고, 이의 작용이 빈 캡시드의 형성을 초래함을 제시하였다. 이러한 매우 흥미로운 결과는 성공적인 바이러스 조립에 있어서 운동 경로의 중요성을 예증한다.
Bay 41-4109, Bay 38-7690 및 Bay 39-5493으로 명명된 화합물을 포함하는 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 또는 HAP는 조직 배양 기반 스크리닝에서 발견되었다(문헌[Deres K. et al., Science 2003, 893]). 이러한 HAP 유사체는 합성 알로스테릭 활성인자로서 작용하고, 코어 단백질의 분해를 야기하는 이상한 캡시드 형성을 유도할 수 있다. 또한, HAP 유사체는 아마도 캡시드 '호흡' 동안 풀어진 이량체와 HAP의 상호작용에 의해, 코어 단백질을 예비조립된 캡시드로부터 비캡시드 중합체로 재조직하여 개별적인 하위단위간 결합을 일시적으로 차단한다. Bay 41-4109를 HBV 감염된 유전자 이식 마우스 또는 인간화된 마우스 모델에 투여하고 HBV DNA 감소와 함께 생체내 효능을 입증하였다(문헌[Deres K. et al., Science 2003, 893]; [Brezillon N. et al., PLoS ONE 2011, e25096]). 이는 또한 분자 '웨지(wedge)'로서 작용하고 정상 캡시드 단백질 기하학적 구조 및 캡시드 형성을 방해하는 소분자인 비스-ANS를 나타내었다(문헌[Zlotnick A. et al., J. Virol. 2002, 4848-4854]).
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카본일, C1-6알콕시카본일 또는 카복시이고;
R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;
X는 카본일 또는 설폰일이고;
Y는 -CH2-, -O- 또는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-CmH2m-, C1-6알콕시카본일-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -할로C1-6알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CtH2t-, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시페닐-CmH2m- 또는 카복시피리딘일-CmH2m-이고;
W는 -CH2-, -C(C1-6알킬)2-, -O- 또는 카본일이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 7이고;
t는 1 내지 7이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 생성뿐만 아니라 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 화합물 B1의 X-선 결정 구조를 도시한다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 특정한 "C1-6알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸이다.
용어 "-CmH2m-"은 단독으로 또는 조합하여 m개(m≠0)의 탄소 원자 또는 결합(m=0)을 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 특히, "-CmH2m-"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다.
용어 "-CtH2t-"는 단독으로 또는 조합하여 화학 연결 또는 (t≠0)개의 탄소 원자 또는 결합(t=0)을 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 특히, "-CtH2t-"는 단독으로 또는 조합하여 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다.
용어 "C1-6알콕시"는 단독으로 또는 조합하여 기 C1-6알킬-O-(여기서, "C1-6알킬"은 상기 정의된 바와 같다), 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등을 의미한다. 특정한 "C1-6알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시, 더욱 특히 메톡시이다.
용어 "C3-7사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여 3 내지 7개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소 고리, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 지칭한다. 특정한 "C3-7사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "카복시"는 기 -COOH를 지칭한다.
용어 "카본일"은 단독으로 또는 조합하여 기 -C(O)-를 지칭한다.
용어 "설폰일"은 단독으로 또는 조합하여 기 -S(O)2-를 지칭한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
용어 "할로C1-6알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로C1-6알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들면, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로에틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다.
용어 "C1-6알콕시카본일"은 기 C1-6알콕시-C(O)-(여기서, "C1-6알콕시"는 상기 정의된 바와 같다)를 지칭한다.
용어 "카복시-CmH2m-"은 기 "-CmH2m-COOH"(여기서, "-CmH2m-"은 상기 정의된 바와 같다)를 지칭한다.
용어 "C3-7사이클로알킬-CmH2m-"은 수소 원자 중 하나가 "-CmH2m-" 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 "C3-7사이클로알킬" 기를 지칭한다.
용어 "거울상이성질체"는 서로의 비중첩가능한 거울상인 화합물의 2개 입체이성질체를 나타낸다.
용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 나타낸다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 활성을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상의 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염은 예를 들면, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학 화합물을 염으로 화학 변형시키는 것은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위해 약학 화학자에게 널리 공지된 기법이다. 이는 예를 들면, 문헌[Bastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435]; 또는 [Ansel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있다. 특정한 것은 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이다.
1개 또는 여러개의 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물은 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물, 또는 광학적으로 활성인 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염은 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 산, 예컨대 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르설폰산과 반응시켜 형성된다.
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본 발명은 (i) 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00003
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카본일, C1-6알콕시카본일 또는 카복시이고;
R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;
X는 카본일 또는 설폰일이고;
Y는 -CH2-, -O- 또는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-CmH2m-, C1-6알콕시카본일-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -할로C1-6알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CtH2t-, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시페닐-CmH2m- 또는 카복시피리딘일-CmH2m-이고;
W는 -CH2-, -C(C1-6알킬)2-, -O- 또는 카본일이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 7이고;
t는 1 내지 7이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ii) 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R4가 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R5가 수소, 하이드록시메틸, 아미노카본일, 메톡시카본일 또는 카복시이고;
R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;
X가 카본일 또는 설폰일이고;
Y가 -CH2-, -O- 또는 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 다이플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 메틸-O-카본일이소프로필, 카복시에틸, 카복시다이플루오로에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸(젬다이메틸)부틸, 하이드록시(젬다이메틸)에틸, 카복시페닐, 카복시피리딘일 또는 카복시페닐메틸이고;
W가 -CH2-, -C(CH3)2-, -O- 또는 카본일이고;
n이 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (iii) 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure pat00004
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카본일, C1-6알콕시카본일 또는 카복시이고;
R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;
Y는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-CmH2m-, C1-6알콕시카본일-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -할로C1-6알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CtH2t-, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시페닐-CmH2m- 또는 카복시피리딘일-CmH2m-이고;
W은 -CH2- 또는 카본일이고;
m은 0 내지 7이고;
t는 1 내지 7이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (iv) 하기 정의를 갖는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R4가 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R5가 수소, 하이드록시메틸, 아미노카본일, 메톡시카본일 또는 카복시이고;
R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;
Y가 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 다이플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 메틸-O-카본일이소프로필, 카복시에틸, 카복시다이플루오로에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸(젬다이메틸)부틸, 하이드록시(젬다이메틸)에틸, 카복시페닐, 카복시피리딘일 또는 카복시페닐메틸이고;
W가 -CH2- 또는 카본일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (v) 하기 화학식 IAA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IAA]
Figure pat00005
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소, 아미노카본일 또는 카복시이고;
R6은 수소이고;
R7은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH 또는 카복시페닐이고;
m은 0 내지 7이고;
t는 1 내지 7이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (vi) 하기 정의를 갖는 화학식 I, IA 또는 IAA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소, 아미노카본일 또는 카복시이고;
R6이 수소이고;
R7이 메틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 다이플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸 또는 카복시페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (vii) 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IB]
Figure pat00006
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소이고;
R6은 수소 또는 카복시메틸이고;
Y는 -CH2- 또는 -O-이고;
W는 -CH2-, -C(C1-6알킬)2- 또는 -O-이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (viii) 하기 정의를 갖는 화학식 I 또는 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 수소, 클로로 또는 브로모이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소이고;
R6이 수소 또는 카복시메틸이고;
Y가 -CH2- 또는 -O-이고;
W가 -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -O-이고;
n이 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ix) 하기 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 ID]
Figure pat00007
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소, 아미노카본일 또는 카복시이고;
R6은 수소 또는 C1-6알콕시카본일이고;
X는 카본일이고;
Y는 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-CmH2m-, -CtH2t-COOH -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CtH2t-, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-이고;
m은 0 내지 7이고;
t는 1 내지 7이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (x) 하기 정의를 갖는 화학식 I 또는 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R5가 수소, 아미노카본일 또는 카복시이고;
R6이 수소 또는 메틸-O-카본일이고;
X가 카본일이고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 이소프로필, 다이플루오로에틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시페닐, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 하이드록시에틸, 하이드록시(젬다이메틸)에틸 또는 카복시페닐메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xi) 하기 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IE]
Figure pat00008
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;
Y는 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CtH2t-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(C1-6알킬)2-이고;
m은 0 내지 7이고;
t는 1 내지 7이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xii) 하기 정의를 갖는 화학식 I 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소 또는 카복시메틸이고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7이 이소프로필, 메틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 카복시페닐메틸 또는 카복시페닐이고;
W가 -CH2- 또는 -C(CH3)2-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xiii) 하기 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IE]
Figure pat00009
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;
Y는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CtH2t-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH 또는 카복시페닐이고;
W는 -CH2-이고;
m은 0 내지 7이고;
t는 1 내지 7이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xiv) 하기 정의를 갖는 화학식 I 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소 또는 카복시메틸이고;
Y가 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, t-부틸, 사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시사이클로부틸메틸 또는 카복시페닐이고;
W가 -CH2-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xv) 하기 정의를 갖는 화학식 I, IA, IAA, IB, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
2-티아졸릴 기가 C1-6알킬로 추가 치환되고;
다른 치환기가 모두 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xvi) 하기 정의를 갖는 화학식 I, IA, IAA, IB, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
2-티아졸릴 기가 메틸로 추가 치환되고;
다른 치환기가 모두 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xvii) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 I]
Figure pat00010
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;
X는 카본일 또는 설폰일이고;
Y는 -CH2-, -O- 또는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알콕시카본일-CmH2m-, -CmH2m-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CmH2m-, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-이고;
W는 -CH2-, -C(C1-6알킬)2-, -O- 또는 카본일이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 7이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xviii) 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;
X가 카본일 또는 설폰일이고;
Y가 -CH2-, -O- 또는 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 메틸-O-카본일이소프로필, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸(젬다이메틸)부틸, 카복시페닐 또는 카복시페닐메틸이고;
W가 -CH2-, -C(CH3)2-, -O- 또는 카본일이고;
n이 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xix) 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure pat00011
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;
Y는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알콕시카본일-CmH2m-, -CmH2m-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CmH2m-, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-이고;
W는 -CH2- 또는 카본일이고;
m은 0 내지 7이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xx) 하기 정의를 갖는 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;
Y가 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 메틸-O-카본일이소프로필, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸(젬다이메틸)부틸, 카복시페닐 또는 카복시페닐메틸이고;
W가 -CH2- 또는 카본일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxi) 하기 화학식 IAA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IAA]
Figure pat00012
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소이고;
R7은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH 또는 카복시페닐이고;
m은 1 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xxii) 하기 정의를 갖는 화학식 IAA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소이고;
R7이 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸 또는 카복시페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxiii) 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IC]
Figure pat00013
상기 식에서,
R1은 할로겐이고;
R2는 수소이고;
R3은 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
W는 -CH2-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxiv) 하기 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 ID]
Figure pat00014
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소 또는 C1-6알콕시카본일이고;
X는 카본일이고;
Y는 -O- 또는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CmH2m-, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CtH2t-이고;
m은 1 내지 6이고;
t는 0 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xxv) 하기 정의를 갖는 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소 또는 메틸-O-카본일이고;
X가 카본일이고;
Y가 -O- 또는 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 이소프로필, t-부틸 사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시페닐, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 하이드록시에틸 또는 카복시페닐메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxvi) 하기 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IE]
Figure pat00015
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;
Y는 -O- 또는 -N(R7)-이되, R7은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CmH2m-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(C1-6알킬)2-이고;
m은 0 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xxvii) 하기 정의를 갖는 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소 또는 카복시메틸이고;
Y가 -O- 또는 -N(R7)-이되, R7이 이소프로필, 메틸, t-부틸, 사이클로프로필, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 카복시페닐메틸 또는 카복시페닐이고;
W가 -CH2- 또는 -C(CH3)2-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxviii) 하기 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IE]
Figure pat00016
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;
Y는 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CmH2m-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 카복시스피로[3.3]헵틸, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, 카복시피리딘일-CmH2m- 또는 카복시페닐-CmH2m-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(C1-6알킬)2-이고;
m은 0 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xxix) 하기 정의를 갖는 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소 또는 카복시메틸이고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7이 메틸, t-부틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 카복시페닐메틸, 카복시피리딘일 또는 카복시페닐이고;
W가 -CH2- 또는 -C(CH3)2-이다.
본 발명은 (xxx) 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00017
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;
X는 카본일 또는 설폰일이고;
Y는 -CH2-, -O-, -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알콕시카본일-CmH2m-이고,
R8은 -CmH2m-, -CtH2t-C3-7사이클로알킬-CtH2t- 또는 페닐이고;
W는 -CH2-, -O- 또는 카본일이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 내지 6이고;
t는 0 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xxxi) 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;
X가 카본일 또는 설폰일이고;
Y가 -CH2-, -O- , -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7이 수소, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 메틸-O-카본일이소프로필이고,
R8이 에틸, 프로필, (젬다이메틸)메틸, (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 또는 페닐이고;
W가 -CH2-, -O- 또는 카본일이고;
n이 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxxii) 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2가 수소 또는 할로겐이고;
R3이 수소 또는 할로겐이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;
X가 카본일 또는 설폰일이고;
Y가 -CH2-, -O-, -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7이 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알콕시카본일-CmH2m-이고,
R8이 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CtH2t- 또는 페닐이고;
W가 -CH2-, -O- 또는 카본일이고;
n이 0 또는 1이고;
m이 1 내지 6이고;
t가 0 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xxxiii) 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;
X가 카본일 또는 설폰일이고;
Y가 -CH2-, -O-, -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7이 수소, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 메틸-O-카본일이소프로필이고,
R8이 (젬다이메틸)메틸, (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이고;
W가 -CH2-, -O- 또는 카본일이고;
n이 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxxiv) 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure pat00018
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;
Y는 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알콕시카본일-CmH2m-이고,
R8은 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CtH2t- 또는 페닐이고;
W는 -CH2- 또는 카본일이고;
m은 1 내지 6이고;
t는 0 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xxxv) 하기 정의를 갖는 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;
Y가 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7이 수소, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 메틸-O-카본일이소프로필이고,
R8이 (젬다이메틸)메틸, (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이고;
W가 -CH2- 또는 카본일이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxxvi) 하기 화학식 IAB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IAB]
Figure pat00019
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소이고;
R6은 수소이고;
R8은 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CmH2m- 또는 페닐이고;
m은 1 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xxxvii) 하기 정의를 갖는 화학식 IAB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소이고;
R6이 수소이고;
R8이 (젬다이메틸)에틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxxviii) 하기 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 ID]
Figure pat00020
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;
X는 카본일 또는 설폰일이고;
Y는 -O-, -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7은 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고,
R8은 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CtH2t- 또는 페닐이고;
m은 1 내지 6이고;
t는 0 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xxxix) 하기 정의를 갖는 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;
X가 카본일 또는 설폰일이고;
Y가 -O-, -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7이 수소, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고,
R8이 (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xl) 하기 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IF]
Figure pat00021
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;
Y는 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7은 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고,
R8은 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CtH2t- 또는 페닐이고;
m은 1 내지 6이고;
t는 0 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xli) 하기 정의를 갖는 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소 또는 카복시메틸이고;
Y가 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7이 이소프로필 또는 사이클로프로필이고,
R8이 (젬다이메틸)메틸, (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xlii) 하기 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 IF]
Figure pat00022
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 카복시이고;
R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;
Y는 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7은 수소 또는 C3-7사이클로알킬이고,
R8은 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CmH2m- 또는 페닐이고;
m은 1 내지 6이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xliii) 하기 정의를 갖는 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
R1이 클로로 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 수소 또는 플루오로이고;
R4가 메틸 또는 에틸이고;
R5가 수소 또는 카복시이고;
R6이 수소 또는 카복시메틸이고;
Y가 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,
R7이 수소 또는 사이클로프로필이고,
R8이 (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이다.
본 발명의 추가 실시양태는 (xliv) 다이하이드로피리미딘 코어의 4 위치에서 키랄성이 하기 화학식 IR과 동일한, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IAA, 화학식 IB, 화학식 IC, 화학식 ID, 화학식 IE, 화학식 IAB 또는 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 I]
[화학식 IR]
Figure pat00024
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, W 및 n은 상기 실시양태 (i) 내지 (xliii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 본 발명의 특정한 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(4-옥소-6,7,9,9a-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8aS)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
에틸 (4R)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
에틸 (4S)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(3,4-다이플루오로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-3,4,7,8,9,9a-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
에틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
에틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8aR)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8aS)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(3aS)-1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(3aR)-1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-메톡시-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트;
(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-(2-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-일]아세트산;
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-일]아세트산;
(R)-6-[(S)-2-(1-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산;
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산;
1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;
3-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로부탄카복실산;
3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로부탄카복실산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산;
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산;
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산;
(1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산;
(1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산;
(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산;
(1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산;
(R)-6-[(S)-2-(2-카복시-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-((R)-2-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-((S)-2-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-((R)-2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-((R)-(S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[2-(4-카복시-벤질)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
(R)-6-[2-(4-카복시-벤질)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]에톡시]아세트산;
2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]프로폭시]아세트산;
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[[2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]부탄산;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카본일-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[4-(4-클로로페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메톡시-프로판산;
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]스피로[3.3]헵탄-6-카복실산;
5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]펜탄산;
3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로부탄카복실산;
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8R,8aS)-2-사이클로프로필-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-2-사이클로프로필-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
메틸 (8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트;
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-1,1-다이메틸-3-옥소-6,8-다이하이드로-5H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일]아세트산;
2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-1,1-다이메틸-3-옥소-6,8-다이하이드로-5H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일]아세트산;
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-메틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-메틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
메틸 (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-프로폭시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산;
5-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]피리딘-2-카복실산;
(S)-6-[(S)-2-(2-카복시-2,2-다이플루오로-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
2-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-카복실산;
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소부틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소부틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산;
에틸 (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-t-부틸-8-(하이드록시메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
에틸 (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-t-부틸-8-(하이드록시메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
에틸 (4R)-6-[[(8aR)-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
에틸 (4R)-6-[[(8aS)-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
에틸 (4R)-6-[[(8aR)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 또는
에틸 (4R)-6-[[(8aS)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트.
본 발명의 더욱 특정한 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산;
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;
1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산;
(R)-6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-((R)-2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카본일-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-2-사이클로프로필-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-메틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
메틸 (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
메틸 (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산;
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;
2-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-카복실산;
(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산;
(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산;
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 또는
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산.
합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물 뿐만 아니라 이의 출발 물질을 합성하기에 적합한 방법은 하기 반응식 및 실시예에 제공된다. 모든 치환기, 특히, R1 내지 R6, X, Y, W 및 n은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명확히 나타내지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 분야의 숙련자에게 널리 공지된 의미를 갖는다.
화합물 Ia에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 1)
[반응식 1]
Figure pat00025
관심 화합물 Ia를 상기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 아세틸 아세테이트 II, 벤즈알데하이드 III 및 티아졸 아미딘 IV 사이에 원-포트 반응시켜 다이하이드로피리미딘 V를 수득한다. 이어서, 상기 화합물 V를 SFC 키랄 분리하여 (-)-거울상이성질체 Va를 수득하고, 이의 입체화학을, 입체화학이 X-선 회절 연구에 의해 결정된 이의 특정한 화합물 B1 중 하나와 이의 SFC 체류 시간을 비교하여 측정한다(도 1). 화합물 Va를 브롬화하여 화합물 VI을 수득한다. 화합물 VI을 적합하게 융합된 아민 VII과 커플링하여 관심 화합물 Ia를 수득한다.
다이하이드로피리미딘 V를 아세틸 아세테이트 II, 알데하이드 III 및 티아졸 아미딘 IV의 순서로 축합 및 환화하여 제조할 수 있다. 상기 반응을 적합한 알코올성 용매, 예컨대 트라이플루오로에탄올 중에서 수 시간에 걸친 가열 조건하에 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트의 존재하에 수행할 수 있다.
화합물 V를 SFC 키랄 분리하여 (-)-거울상이성질체 Va를 수득한다.
화합물 Va를 80 내지 100℃에서 적합한 불활성 용매, 예컨대 탄소 테트라클로라이드 중에서 브롬화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 브로마이드 VI 을 제조할 수 있다.
브로마이드 VI을 융합된 아민 VII과 커플링하여 관심 화합물 Ia를 수득할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 실온에서 수 시간에 걸쳐 적합한 용매, 예컨대 1,2-다이클로로에탄 중에서 유기 염기, 예컨대 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재하에 수행된다.
화합물 I의 부분입체이성질체 혼합물에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 1-1)
[반응식 1-1]
Figure pat00026
관심 화합물 I을 다이하이드로피리미딘 V의 SFC 키랄 분리 없이 관심 화합물 Ia와 유사하게 제조할 수 있다.
반응식 1 또는 반응식 1-1에 대하여, 본 발명의 화학식 Ia, V, Va, Vb, VI, VI-1, I 및 임의의 다른 화합물의 2-티아졸릴 기는 C1-6알킬, 예컨대 메틸로 추가 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 하기 화학식 VI-1의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 VI-1]
Figure pat00027
[화학식 VII]
Figure pat00028
상기 식에서,
R1 내지 R6, X, Y, W 및 n은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
단계 (a)에서, 염기는 예를 들면, N,N-다이이소프로필에틸아민일 수 있다.
또한, 상기 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물은 본 발명의 목적이다.
약학 조성물 및 투여
본 발명은 또한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는, 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 뿐만 아니라 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물은 주변 온도에서 적절한 pH에서 및 목적한 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 특정한 용도 및 화합물의 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 일 예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물은 아세테이트 완충제(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 다른 화합물은 멸균된다. 화합물은 예를 들면, 고체로서 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이와 관련한 고려 인자는 치료될 특정한 질환, 치료될 특정한 인간, 개별 환자의 임상 조건, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 상기 고려에 의해 승인될 것이고, 혈청 HBV DNA 수준의 억제, HBeAb로의 HBeAg 혈청전환, 또는 HBeAg 손실, 또는 간 조직학에서 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 수준의 정규화 및 개선에 필요한 최소량이다. 예를 들면, 상기 양은 정상 세포, 또는 전체로서 인간에게 독성인 양 미만일 수 있다.
일 예에서, 투여량당 비경구로 투여된 본 발명의 화합물의 약학적 효과량은 약 0.01 내지 100 mg/환자 체중 kg/일, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중 kg/일이고, 전형적으로 사용된 화합물의 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예컨대, 경구, 국소(구강 및 설하를 포함함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피부내, 척추강내 및 경막외, 및 비강내로 투여되고, 바람직한 경우, 국소 치료를 위해 병변내 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 투여 형태, 예를 들면, 정제, 분말, 캡술, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들면, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 활택제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 풍미제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나, 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공제된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 30 mg 내지 90 mg의 무수 락토스, 약 5 mg 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 mg 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 mg 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트와 함께 약 0.1 mg 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분은 먼저 함께 혼합된 후 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 건조되고 과립화되고 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고 통상의 기기를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는, 예를 들면 5 mg 내지 400 mg의, 본 발명의 화합물을 적합한 완충제 용액, 예를 들면, 포스페이트 완충제에 용해하고, 필요한 경우 긴장제, 예를 들면, 염, 예컨대 나트륨 클로라이드를 첨가하여 제조될 수 있다. 용액은, 예를 들면 0.2 μm 필터를 사용하여, 여과되어 불순물 및 오염물이 제거될 수 있다.
따라서, 일 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
하기 실시예 A 및 B는 본 발명의 전형적인 조성물을 예시하지만, 단지 이의 대표로서 제공된다.
실시예 A
본 발명의 화합물은 하기 조성의 정제의 생성을 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pat00029
실시예 B
본 발명의 화합물은 하기 조성의 캡슐의 생성을 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pat00030
적응증 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 HBV의 드노보 DNA 합성을 억제할 수 있고 HBV DNA 수준을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HBV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 HBV 캡시드 억제제로서 유용하다.
본 발명은 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
HBV 감염과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
본 발명은 특히 HBV 감염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염을 효과량으로 투여하는 단계를 포함하는, HBV 감염의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
조합 치료
본 발명의 화합물은 HBV의 치료 또는 예방을 위해 인터페론, 페길화된 인터페론, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, 엔테카비르, 텔비부딘, 및 테노포비르 이소프록실과 함께 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다:
[α]D 20: 20℃에서 광학 회전
BOMCl: 벤질클로로메틸 에스터
CC50: 세포의 50% 사멸을 야기하는 농도
CCK-8: 세포 카운팅 키트-8
CCl4: 탄소 테트라클로라이드
Ct: 주기 역치
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
DCM: 다이클로로메틸렌
PE: 석유 에터
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DEA: 다이에틸 아민
DNA: 데옥시리보핵산
EtOH: 에탄올
EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트
g: 그램
EC50: 최대 효과 반감 농도
h, hr 또는 hrs: 시간
HAP: 헤테로아릴다이하이드로피리미딘
HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HBeAb: B형 간염 e 항체
HBeAg: B형 간염 e 항원
HBsAg: B형 간염 표면 항원
HCl: 수소 클로라이드
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC-UV: 자외선 검출기를 갖는 고성능 액체 크로마토그래피
Hz: 헤르츠
IPA: 이소프로판올
LDA: 리튬 다이이소프로필아미드
메탄올-d4: 중수소화된 메탄올
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
min 또는 mins: 분
mL: 밀리리터
mm: 밀리미터
mM: mmol/L
mmol: 밀리몰
MS: 질량 분석
MW: 분자량
Na2SO4: 나트륨 설페이트
NaOH: 나트륨 하이드록사이드
NBS: N-브로모숙신이미드
NMR: 핵 자기 공명
PBS: 포스페이트 완충된 염수
PD: 약역학
PK: 약동학
prep-HPLC: 제조용 고성능 액체 크로마토그래피
rt: 실온
sat.: 포화됨
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TEA: 트라이에틸아민
Tet: 테트라사이클린
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
μg: 마이크로그램
μL: 마이크로리터
μM: 마이크로몰
UV: 자외선 검출기
OD: 광학 밀도
pgRNA: 전구게놈 RNA
qPCR: 정량 중합효소 연쇄 반응
qRT-PCR: 정량 실시간 중합효소 연쇄 반응
CYP: 시토크롬 P450
[Ir(COD)2Cl]2: 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I)다이클로라이드
Cs2CO3: 세슘 카보네이트
Pd(OAc)2: 팔라듐(II) 아세테이트
NaBH4: 나트륨 보로하이드라이드
RuCl3: 루테늄(III) 클로라이드
일반적인 실험 조건
중간체 및 최종 화합물을 하기 기계 중 하나를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: i) 바이오타지(Biotage) SP1 시스템 및 쿼드(Quad) 12/25 카트리지 모듈. ii) ISCO 콤비-플래시 크로마토그래피 기계. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 μM; ii) CAS 등록번호 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 μm 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCX, 공극: 200 내지 300, 또는 300 내지 400.
중간체 및 최종 화합물을 XBridge(상표) Prep-C18(5 μm, OBDTM 30 x 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire: 상표) Prep-C18(5 μm, OBDTM 30 x 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼에서 제조용 HPLC로 정제하였다. 워터스 오토피(Waters AutoP) 정제 시스템(컬럼: XBridge(상표) Prep-C18, 30 x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: 마이크로매스(Micromass) ZQ 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드). SFC 키랄 분리를 위해, 중간체를 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) SFC-멀티그램 III 시스템, 용매 시스템: 95% CO2 및 5% IPA(IPA 중 0.5% TEA), 배압 100 바, 254 nm에서 UV 검출을 사용하여 키랄 컬럼(다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) IC, 5 μm, 30 x 250 mm)으로 분리하였다.
화합물의 LC/MS 스펙트럼은 LC/MS(워터스(상표) 알리안스(Alliance) 2795-마이크로매스 ZQ)를 사용하여 수득하고, LC/MS 조건은 다음과 같다(실행 시간 6 분):
산성 조건: A: H2O 중 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산;
염기성 조건: A: H2O 중 0.1% NH3ㆍH2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되었고, 달리 언급하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온(MH)+이다.
브루커 애반스(Bruker Avance) 400 MHz를 사용하여 NMR 스펙트럼을 수득하였다.
단일 결정을 루프에 장착하고 질소 스트림에서 160 K로 냉각하였다. 데이타를 Cu-K-알파-방사선(1.54178 Å)을 갖는 게미니 알 울트라(Gemini R Ultra) 회절계(옥스포드 디프랙션(Oxford Diffraction), 영국 소재)로 수집하고, 크리살리스-패키지(Crysalis-package)로 처리하였다. ShelXTL 소프트웨어(브루커 에이엑스에스(Bruker AXS), 독일 칼스루에 소재)를 사용하여 구조 해결 및 개선을 수행하였다.
마이크파 지원된 반응을 바이오타지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty) 마이크로파 합성기로 수행하였다.
공기-민감성 시약을 수반하는 모든 반응을 아르곤 대기하에 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한 시약을 추가 정제 없이 통상의 공급처로부터 받은 그대로 사용하였다.
제조예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다.
실시예 1
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00031
반응식 1에 나타낸 일반적인 합성 경로에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로를 하기 반응식 2에 제공하였다.
[반응식 2]
Figure pat00032
화합물 A의 제조
무수 MeOH(5 mL) 중 티아졸-2-카보니트릴(1.5 g, 14 mmol)의 교반된 용액에 무수 메탄올(10 mL) 중 나트륨 메톡사이드(0.74 g, 14 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 출발 물질이 사라질 때까지 교반하였다. 그 후, 암모늄 클로라이드(1.5 g, 28 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용해되지 않은 물질을 여과로 제거하고, 여액을 농축하여 회색 고체로서 티아졸-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드(화합물 A)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 계산치 128(MH+), 측정치 128(MH+).
화합물 B의 제조
트라이플루오로에탄올(8 mL) 중 티아졸-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드(0.13 g, 1.0 mmol), 메틸 아세토아세테이트(0.12 g, 1.0 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드(0.16 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트(0.20 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터는 1/4로부터 1/2이다)로 정제하여 황색 고체로서 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 B)를 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 366, 측정치(MH+) 366.
화합물 B1의 제조
4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥사졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 B)를 100 mL/분의 속도로 85% 초임계 CO2/15% EtOH의 혼합된 용매로 용리하는 SFC(SFC-멀티그램; IC: 5 x 250 mm, 5μ) 키랄 분리하여 거울상이성질체 (R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 B1)를 수득하였다. 목적한 (-)-거울상이성질체(B1)를 (+)-거울상이성질체(B2) 이전에 용리하였다. (-)-거울상이성질체(B1)의 절대 배열을 X-선 회절 연구로 측정하였다(도 1).
화합물 B1: [α]D 20 -55.0(c 0.845, MeOH).
화합물 B2: [α]D 20 +44.6(c 0.175, MeOH).
화합물 C의 제조
CCl4(5 mL) 중 (R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(0.37 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 NBS(0.20 g, 1.1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C)를 수득하였다. MS: 계산치 445(MH+), 측정치 445(MH+).
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D)의 제조
Figure pat00033
단계 1: 메틸 4-boc-피페라진-2-아세테이트(CAS 번호: 183742-33-8, 켐파인더(Chemfinder))(1.0 g, 4 mmol)를 MeOH(10 mL)에 용해한 후, NaBH4(1.5 g, 40 mmol)를 적가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조질 오일로서 3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(화합물 E)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2: 3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(58 mg, 0.25 mmol)를 다이클로로메탄(4 mL) 및 DIPEA(1 mL)에 용해한 후, 트라이포스겐(27 mg, 0.09 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(3 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물로서 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온 트라이플루오로 아세트산 염(화합물 D)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LC/MS: 계산치 157(MH+), 측정치 157(MH+).
실시예 1의 제조
1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중 (R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(0.072 g, 0.16 mmol) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온 트라이플루오로 아세트산 염(화합물 D, 조질, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.078 mL, 0.45 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 출발 물질이 사라질 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 분리한 후 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 농축하고, 조질 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 연황색 고체로서 메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(실시예 1)(11 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(dd, J = 3.01, 1.00 Hz, 1H), 7.81(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.66, 6.15 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.78, 2.51 Hz, 1H), 7.00-7.13(m, 1H), 6.19(d, J = 1.76 Hz, 1H), 4.19-4.48(m, 4H), 4.11(d, J = 16.06 Hz, 1H), 3.76-3.94(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.18-3.31(m, 2H), 2.37-2.80(m, 3H), 2.11-2.30(m, 1H), 1.90(qdd, J = 14.37, 14.37, 14.37, 9.22, 5.40 Hz, 1H). MS: 계산치 520(MH+), 측정치 520(MH+).
실시예 2
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(4-옥소-6,7,9,9a-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00034
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 1,6,7,8,9,9a-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4-온(우씨 앱테크(우한) 캄파니 리미티드(WuXi AppTec(Wuhan) Co., Ltd), 카탈로그 번호: WX111240; 이의 합성을 위해, 탕(Tang Pengcho) 등의 PCT 국제 출원 WO 2012/019426을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 2(9 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.72, 6.09 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.72, 2.57 Hz, 1H), 6.96-7.12(m, 1H), 6.18(d, J = 2.26 Hz, 1H), 4.46-4.66(m, 1H), 4.05-4.22(m, 3H), 3.77-4.05(m, 3H), 3.53-3.73(m, 4H), 2.94-3.13(m, 2H), 2.81-2.94(m, 1H), 2.15-2.52(m, 2H). MS: 계산치 520(MH+), 측정치 520(MH+).
실시예 3
메틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00035
3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(화합물 E) 대신에 (S)-4-N-Boc-2-하이드록시메틸-피페라진(CAS 번호: 314741-40-7, 베팜(Bepharm))을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 3(21 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.93-8.00(m, 1H), 7.73-7.84(m, 1H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.25(dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.00-7.12(m, 1H), 6.15-6.22(m, 1H), 4.42-4.57(m, 1H), 4.25(d, J = 16.81 Hz, 1H), 4.13-4.22(m, 1H), 3.99-4.13(m, 2H), 3.78-3.90(m, 1H), 3.56-3.67(m, 3H), 3.29-3.39(m, 1H), 3.25(d, J = 9.03 Hz, 1H), 2.96(d, J = 11.04 Hz, 1H), 2.30-2.61(m, 2H). MS: 계산치 506(MH+), 측정치 506(MH+).
실시예 4
메틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00036
3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(화합물 E) 대신에 (R)-4-N-boc-2-하이드록시메틸-피페라진(CAS 번호: 278788-66-2, 베팜)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 4(20 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.92-8.00(m, 1H), 7.78(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.78, 6.02 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.01-7.12(m, 1H), 6.14-6.21(m, 1H), 4.46(t, J = 8.53 Hz, 1H), 4.18-4.26(m, 1H), 4.08-4.18(m, 1H), 3.97-4.08(m, 2H), 3.82-3.93(m, 1H), 3.53-3.67(m, 3H), 3.34-3.40(m, 1H), 3.08(d, J = 10.54 Hz, 2H), 2.46-2.60(m, 1H), 2.28-2.44(m, 1H). MS: 계산치 506(MH+), 측정치 506(MH+).
실시예 5
메틸 (4R)-6-[[(8aS)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00037
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 F)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 5(14 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.90-7.99(m, 1H), 7.72-7.82(m, 1H), 7.36-7.52(m, 1H), 7.20-7.31(m, 1H), 7.06(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.18(d, J = 17.07 Hz, 1H), 3.97-4.04(m, 2H), 3.86-3.97(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.21(d, J = 9.29 Hz, 1H), 3.03-3.16(m, 1H), 2.83-2.95(m, 1H), 2.36-2.56(m, 2H), 2.19-2.35(m, 3H), 1.66-1.82(m, 1H). MS: 계산치 504(MH+), 측정치 504(MH+).
Figure pat00038
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 F)의 제조
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(CAS 번호: 117810-52-3, 베팜; 이의 합성을 위해, 알바로(Alvaro G.) 및 라지(Large C.)의 PCT 국제 출원 WO 2008/090115를 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 화합물 F를 제조하였다.
실시예 6
메틸 (4R)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00039
실시예 5의 메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 F)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 6(14 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.87-8.01(m, 1H), 7.71-7.81(m, 1H), 7.36-7.49(m, 1H), 7.19-7.29(m, 1H), 7.06(td, J = 8.41, 2.51 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.11-4.21(m, 1H), 4.06(dd, J = 12.55, 3.01 Hz, 1H), 3.95-4.02(m, 1H), 3.89(dtd, J = 10.73, 7.25, 7.25, 3.64 Hz, 1H), 3.53-3.65(m, 3H), 3.01-3.19(m, 3H), 2.33-2.54(m, 3H), 2.22(dddd, J = 13.08, 9.38, 7.65, 4.02 Hz, 1H), 2.12(t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.61-1.76(m, 1H). MS: 계산치 504(MH+), 측정치 504(MH+).
실시예 7
메틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00040
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 및 (8aR)-2,3,4,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-6-온(이의 합성을 위해, 탕 등의 PCT 국제 출원 WO 2012/019426을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 7(19 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.35-7.48(m, 2H), 7.11(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.09-4.19(m, 1H), 4.05(dd, J = 12.80, 2.76 Hz, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 3.89(dtd, J = 10.63, 7.23, 7.23, 3.76 Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 2.95-3.18(m, 3H), 2.31-2.54(m, 3H), 2.15-2.28(m, 1H), 2.08(t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.61-1.75(m, 1H). MS: 계산치 548(MH+), 측정치 548(MH+).
실시예 8
에틸 (4R)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00041
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 (8aR)-2,3,4,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-6-온(이의 합성을 위해 탕 등의 PCT 국제 출원 WO 2012/019426을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 8(8 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.36-7.53(m, 2H), 7.12(td, J = 8.34, 2.64 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.11-4.17(m, 1H), 4.05(q, J = 6.86 Hz, 2H), 3.97(d, J = 16.81 Hz, 1H), 3.83-3.93(m, 1H), 2.94-3.19(m, 3H), 2.30-2.53(m, 3H), 2.22(ddd, J = 16.75, 12.86, 3.51 Hz, 1H), 2.07(t, J = 10.67 Hz, 1H), 1.61-1.75(m, 1H), 1.15(t, J = 7.15 Hz, 3H). MS: 계산치 562(MH+), 측정치 562(MH+).
실시예 9
에틸 (4S)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(3,4-다이플루오로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00042
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 (8aR)-2,3,4,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-6-온(이의 합성을 위해, 탕 등의 PCT 국제 출원 WO 2012/019426을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 9(11 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.94-8.05(m, 1H), 7.81(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.14-7.33(m, 3H), 5.74(s, 1H), 4.07-4.23(m, 3H), 4.03(dd, J = 13.05, 2.51 Hz, 1H), 3.83-3.94(m, 2H), 3.09(t, J = 12.55 Hz, 1H), 2.98(d, J = 10.54 Hz, 2H), 2.28-2.52(m, 3H), 2.20(ddt, J = 17.00, 9.29, 3.80, 3.80 Hz, 1H), 2.05(t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.59-1.73(m, 1H), 1.24(t, J = 7.15 Hz, 3H). MS: 계산치 502(MH+), 측정치 502(MH+).
실시예 10
에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-3,4,7,8,9,9a-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00043
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 1,2,3,4,7,8,9,9a-옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온 하이드로클로라이드 염(제이 앤드 더블유 팜 랩(J & W Pharm Lab), CAS 번호: 151665-85-9; 이의 합성을 위해 겔라르디니(Ghelardini C.) 등의 PCT 국제 출원 WO 2009/103176을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 10(6 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.02(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.96(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.23-7.38(m, 2H), 7.10-7.21(m, 1H), 6.23(s, 1H), 4.56-4.78(m, 2H), 3.82-4.21(m, 5H), 3.05-3.28(m, 4H), 2.40(m, 2H), 1.5-2.21(m, 4 H), 1.21(m, 3H). MS: 계산치 532(MH+), 측정치 532(MH+).
실시예 11
메틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00044
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 (8aS)-2,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 H)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 11(11 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.93-8.01(m, 1H), 7.72-7.81(m, 1H), 7.38-7.49(m, 1H), 7.24(dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.47, 2.64 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.04-4.17(m, 1H), 3.95-4.02(m, 1H), 3.89-3.95(m, 1H), 3.84(dd, J = 13.43, 2.38 Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 3.53(t, J = 8.91 Hz, 1H), 3.11-3.21(m, 1H), 3.06(dd, J = 9.41, 4.64 Hz, 1H), 2.92(dd, J = 9.79, 1.51 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 11.17, 2.64 Hz, 1H), 2.38(td, J = 11.67, 3.51 Hz, 1H), 2.19-2.29(m, 1H). MS: 계산치 505(MH+), 측정치 505(MH+).
Figure pat00045
(8aS)-2,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 H)의 제조
Figure pat00046
단계 1: 물(600 mL) 중 Na2CO3(118 g, 1.11 mol)의 용액에 25℃에서 (2S)-피페라진-2-카복실산 다이하이드로클로라이드 염(30 g, 0.15 mol)을 첨가한 후, 다이-t-부틸 다이카보네이트(112 g, 0.56 mol) 및 테트라하이드로푸란(300 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 추가 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 용액을 메틸 t-부틸 에터(200 mL)로 3회 추출하여 무극성 종을 제거하였다. 수층을 0℃ 미만으로 냉각한 후 pH 2 내지 3까지 3.0 M HCl로 처리하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(500 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 진공하에 농축하여 화합물 I(39 g)를 수득하였다.
단계 2: 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 화합물 I(39 g, 0.12 mol)의 용액에 0℃에서 N2 대기하에 BH3ㆍTHF 복합체(240 mL, 0.24 mol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 2 내지 3 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 0℃에서 MeOH(100 mL)로 급랭하고, 수득된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 MeOH(200 mL)에 재용해하고, 상기 용액을 3 내지 4 시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 제거하여 조질 생성물(45 g)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 J(31 g)를 수득하였다.
단계 3: 무수 테트라하이드로푸란(230 mL) 중 화합물 J(15 g, 47.41 mmol), Ph3P(16.17 g, 61.63 mmol) 및 프탈이미드(9.07 g, 61.63 mmol)의 용액에 10℃에서 N2 대기하에 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(12.46 g, 61.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가 2 시간 동안 10℃에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl(100 mL)로 급랭한 후 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 진공에서 농축하여 조질 생성물(50 g)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 석유 에터/EtOAc(200 mL, V/V = 5:1)로 마쇄하여 트라이페닐포스핀 옥사이드 및 다른 불순물이 제거된 조질 생성물(25 g)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc=20:1)로 정제하여 백색 고체로서 순수한 화합물 K(12 g) 및 약간 불순물이 섞인 화합물 K(4 g)를 수득하였다.
단계 4: 에탄올(85 mL) 중 화합물 K(12 g, 26.9 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 메틸아민 알코올 용액(85 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가 3 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 농축하였다. 생성된 잔사를 물(50 mL)에 용해하고, 이어서 1 N HCl 용액으로 pH 3까지 산성화한 후, 메틸-t-부틸 에터(50 mL)로 3회 추출하였다. 상기 pH를 고체 NaOH로 10으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 화합물 L(6 g 조질)을 수득하였다.
단계 5: 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 나트륨 하이드라이드(1.0 g, 25 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 화합물 L(6 g, 19 mmol, 조질)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 추가 NaH(1.0 g, 25 mmol)를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류한 후, 반응 생성물을 빙수(100 mL)로 급랭하고, 이어서 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 증발시켜 조질 생성물(5 g)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 200:1)로 정제하여 화합물 M(2.2 g, 40%)을 수득하였다.
단계 6: 다이클로로메탄(30 mL) 중 화합물 M(2.2 g, 9.1 mmol)의 교반된 용액에 TFA(10 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물로서 (8aS)-2,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-3-온 트라이플루오로 아세트산 염(화합물 H)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 12
메틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00047
(2S)-피페라진-2-카복실산 대신에 (2R)-피페라진-2-카복실산을 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 12(13 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.91-8.01(m, 1H), 7.71-7.81(m, 1H), 7.42(dd, J = 8.66, 6.15 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.05(td, J = 8.41, 2.51 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.12(d, J = 17.32 Hz, 1H), 3.95-4.05(m, 1H), 3.91(d, J = 17.32 Hz, 1H), 3.77(dd, J = 13.18, 1.88 Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.08-3.21(m, 2H), 3.01(dd, J = 10.79, 2.76 Hz, 1H), 2.74(d, J = 11.29 Hz, 1H), 2.39(t, J = 10.92 Hz, 1H), 2.24(td, J = 11.67, 3.26 Hz, 1H). MS: 계산치 505(MH+), 측정치 505(MH+).
실시예 13
에틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00048
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 13(34 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.91-8.02(m, 1H), 7.78(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.34-7.53(m, 2H), 7.12(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.15-4.31(m, 1H), 3.93-4.13(m, 4H), 3.76-3.89(m, 1H), 3.61(t, J = 8.91 Hz, 1H), 3.07-3.25(m, 3H), 2.83-3.03(m, 1H), 2.55(br. s., 1H), 2.40(br. s., 1H), 1.14(t, J = 7.15 Hz, 3H). MS: 계산치 563(MH+), 측정치 563(MH+).
실시예 14
에틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00049
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 14(34 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.92-8.01(m, 1H), 7.78(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.35-7.56(m, 2H), 7.12(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.17-4.32(m, 1H), 3.96-4.16(m, 4H), 3.89(dd, J = 13.55, 2.51 Hz, 1H), 3.49-3.64(m, 1H), 3.17-3.28(m, 1H), 2.97-3.17(m, 3H), 2.31-2.68(m, 2H), 1.14(t, J = 7.15 Hz, 3H). MS: 계산치 563(MH+), 측정치 563(MH+).
실시예 15
메틸 (4R)-6-[[(8aR)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00050
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 N)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체로서 실시예 15(11 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.89-7.97(m, 1H), 7.71-7.81(m, 1H), 7.38-7.53(m, 1H), 7.24(dd, J = 8.78, 2.76 Hz, 1H), 7.07(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 4.28-4.40(m, 1H), 4.15-4.26(m, 1H), 3.92-4.07(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.36(d, J = 4.77 Hz, 1H), 3.20-3.29(m, 1H), 2.78-2.86(m, 1H), 2.42(t, J = 11.17 Hz, 1H), 2.29(td, J = 11.86, 3.64 Hz, 1H). MS: 계산치 519(MH+), 측정치 519(MH+).
Figure pat00051
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 N)의 제조
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1,3-다이온(이의 합성을 위해 WO 2010/23480을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16
메틸 (4R)-6-[[(8aS)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00052
실시예 15의 메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 N)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체로서 실시예 16(10 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.90-7.97(m, 1H), 7.76(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.37-7.49(m, 1H), 7.24(dd, J = 8.78, 2.76 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 4.24-4.36(m, 1H), 4.13-4.22(m, 1H), 4.09(dd, J = 13.43, 2.89 Hz, 1H), 3.98-4.06(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.27(td, J = 12.67, 3.76 Hz, 1H), 3.18(dd, J = 11.04, 4.27 Hz, 1H), 2.97-3.04(m, 1H), 2.44(td, J = 11.80, 3.76 Hz, 1H), 2.29(t, J = 11.17 Hz, 1H). MS: 계산치 519(MH+), 측정치 519(MH+).
실시예 17
메틸 (4R)-6-[[(3aS)-1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00053
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 O)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체로서 실시예 17(14 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.93-8.00(m, 1H), 7.77(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.78, 6.02 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.12-4.26(m, 1H), 3.97-4.10(m, 1H), 3.58-3.70(m, 4H), 3.42-3.55(m, 2H), 3.03-3.20(m, 4H), 2.63-2.76(m, 1H), 2.42(t, J = 10.54 Hz, 1H). MS: 계산치 541(MH+), 측정치 541(MH+).
Figure pat00054
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 O)의 제조
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 헥사하이드로-1-티아-2,5,7a-트라이아자-인덴 1,1-다이옥사이드(화합물 P)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
헥사하이드로-1-티아-2,5,7a-트라이아자-인덴 1,1-다이옥사이드(화합물 P)의 제조
Figure pat00055
피리딘(2 mL) 중 3-아미노메틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(CAS 번호: 1376099-80-7, 베팜)(215 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 설파미드(1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 6 시간 동안 마이크로파하에 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄(3 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 조질 화합물 P를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LC/MS: 계산치 178(MH+), 측정치 178(MH+).
실시예 18
메틸 (4R)-6-[[(3aR)-1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00056
실시예 17의 메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 O)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체로서 실시예 18(28 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.79(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.78, 6.02 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.78, 2.51 Hz, 1H), 7.07(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 4.32(d, J = 16.81 Hz, 1H), 4.09(d, J = 16.81 Hz, 1H), 3.67-3.81(m, 1H), 3.58-3.66(m, 3H), 3.46-3.58(m, 2H), 3.29-3.31(m, 1H), 3.23(dd, J = 9.79, 8.78 Hz, 1H), 3.02-3.19(m, 2H), 2.69(q, J = 10.79 Hz, 2H). MS: 계산치 541(MH+), 측정치 541(MH+).
실시예 19
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00057
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 19(12 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.92-8.02(m, 1H), 7.70-7.80(m, 1H), 7.21-7.36(m, 2H), 7.10-7.21(m, 1H), 6.19-6.28(m, 1H), 3.99-4.14(m, 3H), 3.81-3.96(m, 3H), 3.47-3.56(m, 1H), 3.38-3.44(m, 1H), 3.27-3.32(m, 1H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.07-3.14(m, 1H), 2.79-2.96(m, 2H), 2.30-2.41(m, 1H), 2.13-2.23(m, 1H), 1.20(d, J = 2.76 Hz, 6H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).
3-[( 8aS )-3-옥소-1,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진 -2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)의 제조
Figure pat00058
단계 1: 포화 NaHCO3(45 mL) 및 EtOAc(45 mL) 중 (R)-4-N-boc-2-하이드록시메틸-피페라진(CAS 번호: 314741-40 내지 7, 베팜; 이의 합성을 위해 문헌[Gao H., Renslo A. R. J. Org. Chem. 2007, 72, 8591-8592]을 참조한다)(6 g, 27.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 벤질 클로로포름에이트(7.13 g, 41.7 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고 수층을 EtOAc(35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 용액을 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 R(6.7 g)을 수득하였다.
단계 2: -78℃에서 무수 다이클로로메탄(80 mL) 중 옥살릴 클로라이드(3.64 g, 28.65 mmol)의 교반된 용액에 다이메틸 설폭사이드(4.47 g, 57.3 mmol)를 적가하였다. 10 분 후, 다이클로로메탄(20 mL) 중 화합물 R(6.7 g, 19.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, N,N-다이이소프로필에틸아민(14.78 g, 114.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 30 분간에 걸쳐서 천천히 가온한 후, 이를 다이클로로메탄(80 mL)으로 희석하고, 5% 수성 시트르산(10 mL) 및 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물 S(7 g)를 수득하였다.
단계 3: 무수 DCM(100 mL) 중 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염(3.4 g, 18.6 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(2.6 g, 27.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 화합물 S(7 g, 20 mmol)를 첨가한 후, NaBH(OAc)3(6.3 g, 29.8 mmol) 및 AcOH(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고 진공에서 농축 건조하여 조질 화합물 T(7.3 g)를 수득하였다.
단계 4: EtOH(100 mL) 중 화합물 T(3.3 g, 6.9 mmol)의 용액에 Pd/C(1 g)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 수소 대기하에(50 Psi) 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 화합물 U(1.8 g)를 수득하였다.
단계 5: 무수 다이클로로메탄(60 mL) 중 화합물 U(1.8 g, 5.24 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.4 g, 26.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트라이포스겐(783 mg, 2.62 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10 내지 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(60 mL)으로 추출한 후, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 5:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 V(1.3 g)를 수득하였다.
단계 6: THF(3 ml) 중 화합물 V(240 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 H2O(1 mL) 중 LiOHㆍH2O(215 mg, 5.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 0℃에서 1 N HCl로 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 톨루엔으로 공비 건조하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 다이클로로메탄(2 mL)에 용해하고, 실온에서 트라이플루오로아세트산(2 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 수득하고, 이를 직접 사용하였다.
실시예 20
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메틸-프로판산
Figure pat00059
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 2-클로로벤즈알데하이드 및 메틸 3-아미노-2-메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 W)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 20(20 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.14-7.36(m, 2H), 6.22(s, 1H), 3.97-4.16(m, 3H), 3.79-3.97(m, 3H), 3.43-3.59(m, 2H), 3.26-3.43(m, 2H), 3.05-3.26(m, 2H), 2.80-2.99(m, 2H), 2.65-2.80(m, 1H), 2.35(t, J = 10.79 Hz, 1H), 2.19(q, J = 10.46 Hz, 1H), 1.06-1.24(m, 5H). MS: 계산치 587(MH+), 측정치 587(MH+).
메틸 3-아미노-2-메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 W)의 제조
Figure pat00060
MeOH(50 mL) 중 DL-3-아미노이소부티르산(CAS 번호: 144-90-1, 알드리치(Aldrich))(2.7 g, 26.4 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 대기하에 SOCl2(6.17 g, 52.8 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 18 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 화합물 W를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 21
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메틸-프로판산
Figure pat00061
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 3-아미노-2-메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 W)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 21(10 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.21-7.36(m, 2H), 7.10-7.21(m, 1H), 6.24(s, 1H), 3.98-4.17(m, 3H), 3.79-3.98(m, 3H), 3.42-3.58(m, 2H), 3.24-3.42(m, 2H), 3.08-3.24(m, 2H), 2.79-2.96(m, 2H), 2.73(ddt, J = 10.63, 7.00, 3.73, 3.73 Hz, 1H), 2.30-2.43(m, 1H), 2.13-2.27(m, 1H), 1.08-1.24(m, 5H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
실시예 22
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00062
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-메틸-3,4-다이플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 22(2 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.88-8.00(m, 1H), 7.69-7.80(m, 1H), 6.95-7.13(m, 2H), 5.88-5.99(m, 1H), 4.03-4.16(m, 2H), 3.79-3.97(m, 3H), 3.47-3.54(m, 1H), 3.36-3.44(m, 2H), 3.28-3.31(m, 1H), 3.07-3.24(m, 2H), 2.76-2.94(m, 2H), 2.57(d, J = 2.26 Hz, 3H), 2.31-2.42(m, 1H), 2.12-2.22(m, 1H), 1.10-1.24(m, 9H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
실시예 23
에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-메톡시-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00063
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 3-아미노-2-메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 23(4 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.94-8.03(m, 1H), 7.72-7.82(m, 1H), 7.22-7.38(m, 2H), 7.11-7.20(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.10-4.22(m, 1H), 3.85-4.02(m, 2H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.74(d, J = 1.00 Hz, 2H), 3.59-3.71(m, 1H), 3.12-3.30(m, 2H), 2.76-3.03(m, 2H), 2.20-2.52(m, 2H), 1.50(t, J = 7.78 Hz, 6H), 1.14(t, J = 7.03 Hz, 3H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).
실시예 24
메틸 7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트
Figure pat00064
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 메틸 3-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트(화합물 X)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 24(5 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.27-7.35(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.22(s, 1H), 3.97-4.14(m, 3H), 3.87-3.95(m, 1H), 3.78-3.85(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.46(d, J = 9.79 Hz, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.29-2.42(m, 1H), 1.12(t, J = 7.15 Hz, 3H). MS: 계산치 577(MH+), 측정치 577(MH+).
메틸 3-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트(화합물 X)의 제조
Figure pat00065
단계 1: 피페라진-1,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터(244 mg, 1.0 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해한 후 실온에서 추가 TEA(202 mg, 2.0 mmol) 및 벤질 클로로포름에이트(170 mg, 1.0 mmol)를 순차적으로첨가하였다. 반응 생성물을 1 시간 동안 교반한 후, 이를 다이클로로메탄으로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 농축하여 조질 화합물 Y를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2: 이전 단계로부터의 피페라진-1,2,4-트라이카복실산 1-벤질 에스터 4-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터(화합물 Y)를 -78℃에서 용해한 후, LDA(2 M, 1 mL, 2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, THF(2 mL) 중 2-브로모메틸-이소인돌-1,3-다이온(239 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 석유 에터로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한 후 진공에서 건조하여 화합물 Z를 수득하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1,2,4-트라이카복실산 1-벤질 에스터 4-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터(화합물 Z)를 EtOH(3 mL) 및 N2H4 용액(1 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조질 오일을 MeOH(10 mL)에 용해하고, H2 대기하에 밤새 Pd/C(50 mg)로 교반하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 농축하여 오일로서 조질 화합물 AA(100 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 3-아미노메틸-피페라진-1,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터(화합물 AA)를 다이클로로메탄(4 mL) 및 DIPEA(1 mL)에 용해한 후, 트라이포스겐(108 mg, 0.36 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(3 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 조질 화합물 X를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 25
(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pat00066
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AB)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 25(45 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.93-8.06(m, 3H), 7.79(d, 1H), 7.64-7.75(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.19(s, 1H), 4.22(d, 1H), 3.95-4.15(m, 4H), 3.53-3.66(m, 4H), 3.29(d, 1H), 3.09(d, 2H), 3.03-3.17(m, 2H), 2.50-2.63(m, 1H), 2.35(br. s., 1H). MS: 계산치 625(MH+), 측정치 625(MH+).
4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AB)의 제조
Figure pat00067
단계 1: 다이옥산(6 mL) 중 t-부틸(8aR)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 M, 200 mg, 0.83 mmol), 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol), Cs2CO3(378 mg, 1.16 mmol), Pd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol) 및 4-요오도-벤조산 메틸 에스터(282 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기로 3회 탈기하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 아르곤 대기하에 교반한 후, 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카 겔로 정제하여 화합물 AC(240 mg)를 수득하였다.
단계 2: THF(3 mL) 중 화합물 AC(240 mg, 0.64 mmol)의 용액에 실온에서 H2O(1 mL) 중 LiOHㆍH2O(215 mg, 5.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 0℃에서 1 N HCl로 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 톨루엔으로 공비 건조하여 화합물 AD(231 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 AD(231 mg, 0.64 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축하여 메틸 4-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)벤조산(화합물 AB)(240 mg)을 수득하였다.
실시예 26
(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00068
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 25와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 26(76 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.85-7.96(m, 3H), 7.79(d, 1H), 7.61(d, 2H), 7.23-7.30(m, 2H), 7.08-7.19(m, 1H), 6.16(s, 1H), 4.62(d, 1H), 4.43(d, 1H), 4.22(m, 1H), 4.02-4.16(m, 2H), 3.97(m, 2H), 3.57-3.73(m, 3H), 3.36-3.49(m, 1H), 3.02-3.16(m, 2H), 0.95-1.08(m, 3H). MS: 계산치 639(MH+), 측정치 639(MH+).
실시예 27
(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00069
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AB) 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AE)을 사용하여 실시예 25와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 27(20 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.11(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.75-7.82(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.37(m, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.07-7.17(m, 1H), 6.16(s, 1H), 4.59(d, 1H), 4.34-4.45(m, 1H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.01-4.13(m, 2H), 3.97(m, 2H), 3.52-3.67(m, 3H), 3.36-3.46(m, 1H), 3.02-3.16(m, 2H), 1.01(m, 3H). MS: 계산치 639(MH+), 측정치 639(MH+).
3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AE)의 제조
4-요오도-벤조산 메틸 에스터 대신에 3-요오도-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 25의 화합물 AB와 유사하게 화합물 AE를 제조하였다.
실시예 28
(R)-6-[(S)-2-(2-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00070
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AB) 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AF)을 사용하여 실시예 25와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 28(95 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.83-7.93(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.53(m, 1H), 7.24-7.35(m, 4H), 7.08-7.19(m, 1H), 6.16(s, 1H), 4.66(d, 1H), 4.48(d, 1H), 4.20-4.29(m, 1H), 4.06-4.11(m, 1H), 3.92-4.04(m, 3H), 3.65(d, 2H), 3.29-3.55(m, 3H), 3.13(m, 1H), 1.02(m, 3H). MS: 계산치 639(MH+), 측정치 639(MH+).
2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AF)의 제조
4-요오도-벤조산 메틸 에스터 대신에 2-요오도-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 25의 화합물 AB와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29
(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pat00071
4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AB) 대신에 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AE)을 사용하여 실시예 25와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 29(220 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.20-8.26(m, 1H), 8.03(d, 1H), 7.85-7.96(m, 2H), 7.78(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.21(s, 1H), 4.78(d, 1H), 4.55-4.63(m, 1H), 4.36(dm, 1H), 4.13-4.29(m, 2H), 3.72-3.90(m, 3H), 3.65(s, 3H), 3.51-3.61(m, 1H), 3.35-3.40(m, 1H), 3.26-3.31(m, 1H). MS: 계산치 625(MH+), 측정치 625(MH+).
실시예 30
2-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-일]아세트산
Figure pat00072
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AG)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 30(48 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.93(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 4.14(d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.85-3.71(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.46(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.30-3.15(m, 3H), 3.06(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.95-2.82(m, 2H), 2.45(d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.39-2.29(m, 1H), 2.22(d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.83-0.53(m, 4H). MS: 계산치 604(MH+), 측정치 604(MH+).
4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AG)의 제조
Figure pat00073
단계 1: 다이클로로메탄(250 mL) 중 피페라진-1,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터(10.6 g, 43 mmol)의 용액에 0℃에서 (Boc)2O(19 g, 86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 급랭하고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AH(13.6 g, 수율 92%)를 수득하였다.
단계 2: 무수 THF(200 mL) 중 화합물 AH(13.4g, 38.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 갓 제조한 LDA(THF 중 2 M, 38 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후 실온으로 30 분 동안 가온하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, THF(10 mL) 중 알릴 브로마이드(6.7 mL, 77.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AI(13.6 g, 수율 91%)를 수득하였다.
단계 3: 무수 THF(20 mL) 중 화합물 AI(1.0 g, 2.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 LAH(THF 중 2 M, 1.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 무수 Na2SO4를 첨가하였다. 1 시간 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AJ(0.7 g, 수율 75%)를 수득하였다.
단계 4: 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중 화합물 AJ(3 g, 8.4 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 페리오디난(6 g, 14.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 급랭하였다. 여액을 다이클로로메탄으로 추출한 후, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여액을 농축하여 추가 정제 없이 화합물 AK를 수득하였다.
단계 5: 다이클로로메탄(15 mL) 중 화합물 AK(1.5 g, 4.2 mmol)의 교반된 용액에 연속하여 아세트산 및 사이클로프로필아민(0.29 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(520 mg, 8.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급랭하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가한 후 다이클로로메탄(40 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리한 후 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하였다. 여액을 농축하여 추가 정제 없이 화합물 AL을 수득하였다.
단계 6: 무수 THF(20 mL) 중 화합물 AL(1.5 g, 3.8 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(0.26 g, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물로 급랭하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AM(1.0 g, 수율 82%)을 수득하였다.
단계 7: 질소 대기하에 H2O(1 mL) 및 CH3CN(6 mL) 중 화합물 AM(700 mg, 2.2 mmol)의 용액에 RuCl3ㆍH2O(18 mg, 0.086 mmol)을 첨가한 후, NaIO4(2.7 g, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 에터로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에틸 에터로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 화합물 AN(450 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
단계 8: 다이클로로메탄(8 mL) 중 화합물 AN(600 mg, 1.76 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 농축하여 추가 정제 없이 화합물 AG를 수득하였다.
실시예 31
2-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-일]아세트산
Figure pat00074
4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AG) 대신에 2-(2-이소프로필-3-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-일)아세트산(화합물 AO)을 사용하여 실시예 30과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 31(8 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.94(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.02(m, 1H), 6.16(s, 1H), 4.18-4.04(m, 2H), 3.79(d, J = 16.6 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.47(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.29-3.24(m, 1H), 3.20(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.09(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90(d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.38-2.12(m, 3H), 1.18(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 계산치 606(MH+), 측정치 606(MH+).
2-(2-이소프로필-3-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-일)아세트산(화합물 AO)의 제조
사이클로프로필 아민 대신에 이소-프로필 아민을 사용하여 실시예 30의 화합물 AG와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 32
(R)-6-[(S)-2-(1-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00075
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 2-아미노-2-메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 32(60 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.23-7.38(m, 2H), 7.09-7.23(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.23(br. s., 1H), 4.06(m, 3H), 3.78-3.97(m, 2H), 3.59-3.71(m, 1H), 3.14-3.29(m, 2H), 2.89-3.14(m, 2H), 2.54(br. s., 2H), 1.40-1.57(m, 6H), 1.04-1.19(m, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
실시예 33
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산
Figure pat00076
2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q) 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산(화합물 AP)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 33(381 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90-7.91(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.76(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.60(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.12(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.70-3.80(m, 3H), 3.65(s, 3H), 3.32-3.44(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.09-3.05(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.79-2.83(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.47(s, 6H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산(화합물 AP)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 3-아미노-3-메틸-부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 AP-1)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
메틸 3-아미노-3-메틸-부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 AP-1)의 제조
Figure pat00077
DL-3-아미노이소부티르산 대신에 3-아미노-3-메틸-부티르산을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 AP-1을 제조하였다.
실시예 34
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산
Figure pat00078
3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q) 대신에 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산(화합물 AP)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 34(26 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.99-8.00(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83- 7.84(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35(m, 2H), 7.20(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.20-4.40(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.29(m, 5H), 3.02-3.06(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.80-2.84(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.46(s, 6H), 1.11-1.15(t, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 16.0 Hz, 3H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).
실시예 35
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산
Figure pat00079
2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 메틸 1-(아미노메틸)사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드 염(화합물 AQ)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 35(760 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90-7.91(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.77(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.59(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 4.07-4.10(m, 1H), 3.73-3.77(m, 3H), 3.65(s, 3H), 3.36-3.50(m, 4H), 3.15-3.24(m, 2 H), 1.29(m, 2H), 1.02(m, 2H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
메틸 1-(아미노메틸)사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드 염(화합물 AQ)의 제조
DL-3-아미노이소부티르산 대신에 1-(아미노메틸)사이클로프로판카복실산(CAS 번호: 139132-50-6, 제이 앤드 케이(J&K); 이의 합성을 위해 문헌[Mertin A., et al., Synlett, 1991, 2, 87-9]을 참조한다)을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 36
1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산
Figure pat00080
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 1-(아미노메틸)사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드 염(화합물 AQ)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 36(170 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92-7.91(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.77(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.59(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 4.07-4.10(m, 3H), 3.72-3.78(m, 3H), 3.36-3.47(m, 4H), 3.15-3.24(m, 2 H), 1.29(m, 2H), 1.13(t, J 1 =8.0 Hz, J 2 =16.0 Hz, 3H), 1.02(m, 2H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
실시예 37
1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산
Figure pat00081
2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q) 대신에 2-메틸-3,4-다이플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산(화합물 AP)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 37(153 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90-7.91(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.10(m, 1H), 5.95(s, 1H), 4.74(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.57(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.10(m, 2H), 3.70-3.80(m, 3H), 3.66(s, 3H), 3.36-3.42(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.09-3.05(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.79-2.83(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.53(s, 3H), 1.47(s, 6H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
실시예 38
1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산
Figure pat00082
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-메틸-3,4-다이플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 35와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 38(54 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90-7.91(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.12(m, 1H), 5.95(s, 1H), 4.74(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.56(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.07-4.17(m, 2H), 3.70-3.77(m, 3H), 3.66(s, 3H), 3.35-3.46(m, 4H), 3.15-3.22(m, 2H), 2.51(s, 3H), 1.29(m, 2H), 1.02(m, 2H). MS: 계산치 601(MH+), 측정치 601(MH+).
실시예 39
3-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로부탄카복실산
Figure pat00083
2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 메틸 트랜스-3-아미노-사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS 번호: 74316-29-3; 이의 합성을 위해 문헌[Grygorenko O. O., et al., Synthetic Communications, 2011, 41, 1644-1649]을 참조한다)를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 39(44 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(dd, J = 4.0, 3.3 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.43(ddd, J = 8.7, 6.1, 2.5 Hz, 1H), 7.20 내지 7.28(m, 1H), 6.99-7.13(m, 1H), 6.18(s, 1H), 4.58-4.73(m, 1H), 4.11(dd, J = 16.9, 4.6 Hz, 1H), 3.73-3.97(m, 3H), 3.61(s, 3H), 2.82-3.28(m, 5H), 2.74(d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.15-2.65 ppm(m, 6H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
실시예 40
3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로부탄카복실산
Figure pat00084
2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 메틸 시스-3-아미노-사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS 번호: 1212304-86-3; 이의 합성을 위해 문헌[Grygorenko O. O., et al., Synthetic Communications, 2011, 41, 1644-1649]을 참조한다)를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 40(5 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.92-8.02(m, 1H), 7.77(dd, J = 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.24(d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.98-7.15(m, 1H), 6.18(s, 1H), 4.58-4.75(m, 1H), 4.04-4.19(m, 1H), 3.72-3.97(m, 3H), 3.61(s, 4H), 2.81-3.27(m, 6H), 2.33-2.63 ppm(m, 5H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
실시예 41
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00085
에틸 아세토아세테이트 대신에 메틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 41(250 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09-7.36(m, 3H), 6.23(s, 1H), 4.04-4.15(m, 1H), 3.78-3.98(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.36-3.55(m, 3H), 3.04-3.28(m, 2H), 2.76-2.99(m, 2H), 2.12-2.45(m, 2H), 1.15-1.25 ppm(m, 6H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
실시예 42
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00086
2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 42(260 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.09(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79-3.98(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.51(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.36-3.44(m, 1H), 3.04-3.26(m, 3H), 2.75-3.00(m, 2H), 2.11-2.43(m, 2H), 1.20 ppm(d, J = 3.0 Hz, 6H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
실시예 43
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00087
2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트 대신에 2-메틸-3,4-다이플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 43(110 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.96-7.09(m, 2H), 5.93(s, 1H), 4.04-4.16(m, 1H), 3.78-3.98(m, 3H), 3.62(s, 3H), 3.36-3.56(m, 3H), 3.05-3.26(m, 2H), 2.74-2.97(m, 2H), 2.57(d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.36(td, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 2.18(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.20 ppm(d, J = 3.3 Hz, 6H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
실시예 44
3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00088
2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트 대신에 2-메틸-3-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 44(74 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.03-7.21(m, 2H), 6.88-6.99(m, 1H), 5.98(s, 1H), 4.03-4.17(m, 1H), 3.79-3.99(m, 4H), 3.62(s, 3H), 3.41-3.56(m, 2H), 3.07-3.26(m, 2H), 2.75-2.98(m, 2H), 2.53(d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.29-2.45(m, 1H), 2.18(t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.20 ppm(d, J = 3.3 Hz, 6H). MS: 계산치 585(MH+), 측정치 585(MH+).
실시예 45
7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00089
실시예 45의 제조
Figure pat00090
테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중 메틸 7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 AQ, 150 mg, 0.25 mmol)의 용액에 물(1.5 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(52 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 1 N 하이드로클로라이드 용액으로 pH 3.0으로 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 실시예 45(5 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.06-7.95(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.55-7.44(m, 1H), 7.32-7.23(m, 1H), 7.15-7.03(m, 1H), 6.18(s, 1H), 4.37-4.21(m, 1H), 4.09-3.91(m, 1H), 3.91-3.77(m, 2H), 3.62(d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.52-3.39(m, 2H), 3.22-2.96(m, 2H), 2.75-2.58(m, 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 0.74(d, J = 1.5 Hz, 4H). MS: 계산치 589(MH+), 측정치 589(MH+).
7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 AQ)의 제조
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 AR)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
시스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 AR)의 제조
Figure pat00091
단계 1: 테트라클로로메탄(150 mL) 중 다이메틸 말레에이트(7.2 g, 50 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 테트라클로로메탄(10 mL) 중 브롬(8.8 g, 55 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수를 첨가하여 급랭한 후 Na2SO3 용액을 세척하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 분리하고, Na2SO4로 건조한 후 농축하여 조질 화합물 AS(15.2 g)를 수득하였다.
단계 2: 벤젠(120 mL) 중 화합물 AS(10.6 g, 35 mmol)의 용액에 40℃에서 질소 대기하에 벤젠(20 mL) 중 N,N-다이벤질에틸렌다이아민(8.4 g, 35 mmol) 및 트라이에틸 아민(9.7, 70 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수를 첨가하여 냉각한 후 석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1(50 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AT(3.3 g)를 수득하였다.
단계 3: THF(60 mL) 중 화합물 AT(4.5 g, 11.8 mmol)의 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트 및 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(1.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 밤새 수소 대기 압력하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AU(3.6 g)를 수득하였다.
단계 4: 55℃에서 메탄올(4.0 mL) 중 화합물 AU(760 mg, 1.89 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(98 mg, 2.46 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, pH 3.0으로 중성화한 후 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 농축하여 조질 화합물 AV(660 mg)를 수득하였다.
단계 5: 다이클로로메탄(8.0 mL) 중 화합물 AV(776 mg, 2.0 mmol)의 용액에 사이클로프로필 아민(120 mg, 2.0 mmol), HATU(950 mg, 2.5 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수를 첨가하여 급랭한 후 다이클로로메탄(30 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하여 조질 화합물 AW(578 mg)를 수득하였다.
단계 6: 다이클로로메탄(1.5 mL) 중 페닐실란(1.5 mL) 및 [Ir(COD)2Cl]2(7 mg, 0.01 mmol)의 혼합물에 화합물 AW(128 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석한 후 다이옥산 용액(3 N) 중 하이드로클로라이드(3 방울)를 첨가하여 급랭하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조질 화합물 AX(70 mg)를 수득하였다.
단계 7: 다이클로로메탄(2.0 mL) 중 화합물 AX(72 mg, 0.174 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포름에이트(70 mg, 0.35 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(5 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 2 시간 동안 가열한 후, 이를 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AY(81 mg)를 수득하였다.
단계 8: 화합물 AY(578 mg, 1.0 mmol) 및 TFA:DCM = 2:1(9 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 동시 증발을 위해 톨루엔을 첨가하여 트라이플루오로아세트산을 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(8.0 mL)에 용해한 후, 다이이소프로필에틸아민(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 화합물 AR(239 mg, 조질)을 수득하였다.
실시예 46
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산
Figure pat00092
실시예 46의 제조
Figure pat00093
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산(화합물 46-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 46(65 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.05(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.15-4.02(m, 1H), 3.96-3.71(m, 3H), 3.66-3.53(m, 4H), 3.22-3.07(m, 2H), 2.90(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80(d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68-2.56(m, 1H), 2.55-2.46(m, 1H), 2.37(dt, J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 2.18(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.03-0.81(m, 4H), MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산(화합물 46-A)의 제조
Figure pat00094
단계 1: 다이클로로메탄(3 mL) 및 Et3N(0.5 mL) 중 t-부틸(3S)-3-포름일-4-메틸-피페라진-1-카복실레이트(화합물 S, 346 mg, 1 mmol)를 4-아미노부탄산(103 mg, 1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후 감압하에 농축하였다. 이어서, 메탄올(5 mL) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(248 mg, 4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 조질 화합물 46-B를 수득하였다.
단계 2: THF(10 mL) 중 화합물 46-B를 칼륨 t-부톡사이드(224 mg, 2 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 수성 HCl 용액으로 pH 5로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 조질 화합물 46-C(301 mg)를 수득하였다.
단계 3: 화합물 46-C(301 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액을 다이클로로메탄(4 mL)에 용해하고 실온에서 트라이플루오로아세트산(2 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산(화합물 46-A)을 수득하고, 이를 직접 사용하였다.
실시예 47
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산
Figure pat00095
실시예 47의 제조
Figure pat00096
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-[1-[(8aR)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2일]사이클로프로필]아세트산(화합물 47-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 47(62 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.05(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.15-4.02(m, 1H), 3.96-3.71(m, 3H), 3.66-3.53(m, 4H), 3.22-3.07(m, 2H), 2.90(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80(d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68-2.56(m, 1H), 2.55-2.46(m, 1H), 2.37(dt, J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 2.18(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.03-0.81(m, 4H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
2-[1-[(8aR)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2일]사이클로프로필]아세트산(화합물 47-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 2-(1-아미노사이클로프로필)아세테이트 하이드로클로라이드 염(이의 합성을 위해 문헌[Sandstroem A., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(10), 5590-5605; 2008]을 참조한다)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 47-A를 제조하였다.
실시예 48
2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산
Figure pat00097
실시예 48의 제조
Figure pat00098
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 2-[1-[(8aR)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2일]사이클로프로필]아세트산(화합물 47-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 48(76 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.37-7.23(m, 2H), 7.21-7.10(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.04(d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.95-3.77(m, 3H), 3.66-3.54(m, 1H), 3.20-3.08(m, 2H), 2.95-2.86(m, 1H), 2.86-2.74(m, 1H), 2.67-2.57(m, 1H), 2.55-2.45(m, 1H), 2.42-2.30(m, 1H), 2.23-2.12(m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.81(m, 4H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1)의 제조
메틸 아세토아세테이트 및 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 에틸 아세토아세테이트 및 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-1을 제조하였다.
실시예 49
(1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산
Figure pat00099
실시예 49의 제조
Figure pat00100
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 (1R,2R)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산(화합물 49-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 49(48 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27(s, 2H), 7.21-7.12(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.47-4.38(m, 1H), 4.17-3.98(m, 3H), 3.97-3.86(m, 2H), 3.83-3.75(m, 1H), 3.59(s, 1H), 3.25-3.11(m, 2H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.93-2.82(m, 1H), 2.77-2.68(m, 1H), 2.45-2.35(m, 1H), 2.29-2.17(m, 1H), 2.11-1.84(m, 3H), 1.82-1.68(m, 3H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).
(1R,2R)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산(화합물 49-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 에틸(1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실레이트(아셀라 켐바이오 캄파니 리미티드(Accela Chembio Co., Ltd), SY024586)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 49-A를 제조하였다.
실시예 50
(1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산
Figure pat00101
실시예 50의 제조
Figure pat00102
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 (1S,2R)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산(화합물 50-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 50(30 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97-7.39(m, 2H), 6.24(s, 1H), 4.42(d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.73-4.19(m, 5H), 3.52(m, 4H), 3.12-3.23(m, 2H), 2.66-2.96(m, 2H), 2.11-2.47(m, 3H), 1.60-2.05(m, 4H), 1.13 ppm(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).
(1S,2R)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산(화합물 50-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 에틸 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염(화합물 50-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 50-A를 제조하였다.
에틸 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염(화합물 50-B)의 제조
Figure pat00103
(1R,2S)-2-(Boc-아미노)사이클로펜탄카복실레이트(CAS: 1140972-29-7, TCI)(1 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물 50-B를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 51
(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실
Figure pat00104
실시예 51의 제조
Figure pat00105
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 (1R,2S)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 51-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 51(68 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.07-7.89(m, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.41(q, J = 8.6 Hz, 1H), 4.19(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05-3.79(m, 3H), 3.64-3.57(m, 4H), 3.27-3.14(m, 1H), 3.10(dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 2.99(br. s., 1H), 2.94-2.77(m, 2H), 2.48(br. s., 1H), 2.29(br. s., 1H), 2.08-1.84(m, 3H), 1.84-1.69(m, 3H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
(1R,2S)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 51-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 에틸(1R,2S)-2-아미노사이클로펜탄카복실레이트(아셀라 켐바이오 캄파니 리미티드, CAS: 197916-36-2)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 51-A를 제조하였다.
실시예 52
(1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산
Figure pat00106
실시예 52의 제조
Figure pat00107
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 (1S,2S)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 52-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 52(1.7 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 1H NMR(MeOD, 400MHz) d = 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.50-4.25(m, 1H), 4.09(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.98-3.72(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.52(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.26-3.01(m, 2H), 2.96-2.72(m, 3H), 2.41-2.17(m, 2H), 2.05-1.84(m, 3H), 1.81-1.67(m, 3H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
(1S,2S)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 52-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 에틸 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄카복실레이트(아셀라 켐바이오 캄파니 리미티드, CAS: 752181-59-2)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 52-A를 제조하였다.
실시예 53
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산
Figure pat00108
실시예 53의 제조
Figure pat00109
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산(화합물 46-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 53(2 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27(s, 2H), 7.16(s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.18-4.01(m, 3H), 3.92(d, J = 16.8 Hz, 3H), 3.49(s, 1H), 3.30-3.25(m, 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.12-3.04(m, 1H), 2.97-2.81(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.26-2.14(m, 1H), 1.85(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
실시예 54
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산
Figure pat00110
실시예 54의 제조
Figure pat00111
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산 TFA 염(화합물 54-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 54(23 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 5.9, 8.7 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.06(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.77-4.64(m, 1H), 4.57-4.42(m, 1H), 4.27-4.12(m, 1H), 4.07(dd, J = 3.3, 14.8 Hz, 1H), 3.75-3.62(m, 5H), 3.58(t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.51-3.37(m, 2H), 3.27-3.02(m, 4H), 1.95-1.82(m, 1H), 1.80-1.66(m, 1H), 1.31-1.19(m, 6H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).
4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산 TFA 염(화합물 54-A)의 제조
Figure pat00112
단계 1: H2O(60 mL) 중 2,2-다이메틸부티로락톤(6.84 g, 60 mmol) 및 KOH(3.36 g)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 수성 HCl 용액으로 pH 5로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 4-하이드록시-2,2-다이메틸-부탄산 화합물 54-B(4 g)를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 에틸 에터(16 mL) 및 메탄올(24 mL) 중 화합물 54-B(2.2 g, 16.6 mmol)의 혼합물에 트라이메틸실릴다이아조메탄(12.5 mL, 25 mmol)의 헥산 용액(2.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하고, 희석된 HCl 수용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 4-하이드록시-2,2-다이메틸-부티르산 메틸 에스터 화합물 54-C(1.5 g)를 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF(4 mL) 중 알코올 54-C(45 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Ph3P(136 mg, 0.52 mmol), 이미다졸(71 mg, 1.04 mmol) 및 I2(132 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액으로 급랭하였다. 수층을 헥산으로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 조질 생성물로서 화합물 54-D를 수득하였다.
단계 4: DMF(2 mL) 중 화합물 M(256 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NaH(48 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반한 후, 화합물 54-D(256 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, EA를 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼으로 정제하여 화합물 54-E(150 mg)를 수득하였다.
단계 5: THF(5 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 54-E(150 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 LiOH(96 mg 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 이를 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 DCM(4 mL)에 용해하고 TFA(4 mL)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후 이를 감압하에 농축하여 조질 생성물 54-A를 수득하고, 이를 직접 사용하였다.
실시예 55
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산
Figure pat00113
실시예 55의 제조
Figure pat00114
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 TFA 염(화합물 55-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 55(22 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.50-7.35(m, 1H), 7.29-7.20(m, 1H), 7.12-7.01(m, 1H), 6.18(s, 1H), 4.20-4.06(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.61(s, 4H), 3.19(d, J = 14.6 Hz, 3H), 3.08-2.99(m, 1H), 2.97-2.82(m, 2H), 2.47-2.34(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.07(s, 6H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).
4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 TFA 염(화합물 55-A)의 제조
Figure pat00115
단계 1: 4,4-다이메틸-2-피롤리딘온(2.52 g, 22.3 mmol)을 농축 HCl(50 mL) 및 물(50 mL)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 20 시간 동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 세척하였다. 수층을 증발시켜 백색 고체로서 4-아미노-3,3-다이메틸-부티르산 하이드로클로라이드 화합물 55-B(3.4 g)를 수득하였다.
단계 2: 다이클로로메탄(3 mL) 및 Et3N(0.5 mL) 중 알데하이드 S(346 mg, 1 mmol)를 화합물 55-B(131 mg, 1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 메탄올(5 mL)을 첨가한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(248 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 감압하에 농축하여 조질 생성물 55-C를 수득하였다.
단계 3: THF(10 mL) 중 화합물 55-C를 칼륨 t-부톡사이드(224 mg, 2 mmol)에 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 수성 HCl 용액으로 pH 5로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 조질 생성물 55-D를 수득하였다.
단계 4: 다이클로로메탄(4 mL) 중 화합물 55-D(301 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물 55-A를 수득하고, 이를 직접 사용하였다.
실시예 56
(R)-6-[(S)-2-(2-카복시-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00116
실시예 56의 제조
Figure pat00117
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]프로판산 TFA 염(화합물 56-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 56(60 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95-8.00(m, 1H), 7.79(d, 1H), 7.25-7.36(m, 2H), 7.12-7.22(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.24(d, 1H), 4.06(m, 3H), 3.86-4.00(m, 2H), 3.50-3.62(m, 2H), 3.36-3.50(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.04(d, 2H), 2.56(m, 3H), 2.40(br. s., 1H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 591(MH+), 측정치 591(MH+).
3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]프로판산 TFA 염(화합물 56-A)의 제조
Figure pat00118
단계 1: THF(3 mL) 중 화합물 M(150 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 메틸 아크릴레이트(534 mg, 6.20 mmol)를 첨가한 후 촉매로서 소량의 NaOH를 첨가하였다. LC-MS는 화합물 M이 완전히 소비되었고 생성물 56-B가 이미 형성되었음을 나타낸다. 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 조질 생성물의 양은 180 mg이었다.
단계 2: THF(3 mL) 중 화합물 56-B(180 mg, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 H2O(1 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(116 mg, 2.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 56-B가 완전히 소비되었음을 나타낸다. 혼합물을 1 N HCl로 pH 4 내지 5로 조정한 후 농축하였다. 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였고, 조질 생성물 56-C의 양은 300 mg이었다.
단계 3: 다이클로로메탄(3 mL) 중 화합물 56-C(조질, 300 mg, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 조질 생성물 56-A의 양은 350 mg이었다.
실시예 57
(R)-6-[(S)-2-((R)-2-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00119
실시예 57의 제조
Figure pat00120
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 (3R)-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산 TFA 염(화합물 57-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 57(48 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.02(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.33-7.41(m, 2H), 7.21 내지 7.29(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.72(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.27-4.38(m, 1H), 4.03-4.19(m, 4H), 3.60-3.74(m, 3H), 3.38-3.48(m, 1H), 3.04-3.25(m, 3H), 2.56-2.66(m, 1H), 2.47-2.56(m, 1H), 1.27(d, 3H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
(3R)-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산 TFA 염(화합물 57-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 (3R)-3-아미노부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 57-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 57-A를 제조하였다.
메틸 (3R)-3-아미노부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 57-B)의 제조
DL-3-아미노이소부티르산 대신에 (R)-3-아미노부탄산을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 57-B를 제조하였다.
실시예 58
(R)-6-[(S)-2-((S)-2-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00121
실시예 58의 제조
Figure pat00122
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 (3S)-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산 TFA 염(화합물 58-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 58(50 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.21 내지 7.28(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.66(d, 1H), 4.49(d, 1H), 4.34-4.42(m, 1H), 4.20-4.20(m, 1H), 4.04-4.19(m, 4H), 3.56-3.66(m, 3H), 3.42-3.50(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.01-3.13(m, 2H), 2.50-2.62(m, 2H), 1.23(d, 3H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
(3S)-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산 TFA 염(화합물 58-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 (3S)-3-아미노부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 58-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 58-A를 제조하였다.
메틸 (3R)-3-아미노부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 58-B)의 제조
DL-3-아미노이소부티르산 대신에 (S)-3-아미노부탄산을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 58-B를 제조하였다.
실시예 59
(R)-6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pat00123
실시예 59의 제조
Figure pat00124
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 1-[[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로부탄카복실산 TFA 염(화합물 59-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 59(15 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.17(s, 1H), 4.08(d, 1H), 3.90(d, 2H), 3.82-3.86(m, 1H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.54(d, 1H), 3.47(m, 1H), 3.14-3.23(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.90(d, 1H), 2.80(d, 1H), 2.39-2.47(m, 2H), 2.31-2.39(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.99-2.09(m, 3H), 1.89-1.98(m, 1H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
1-[[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로부탄카복실산 TFA 염(화합물 59-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 1-아미노메틸-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터(이의 합성을 위해 카오(Cao Sheldon X.)(2009) 등의 PCT 국제 출원 WO 2009/067547을 참조한다)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 59-A를 제조하였다.
실시예 60
6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-((R)-2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00125
실시예 60의 제조
Figure pat00126
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 1-[[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로부탄카복실산 TFA 염(화합물 59-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 59(15 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.23-7.35(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.02-4.13(m, 3H), 3.81-3.97(m, 3H), 3.65-3.74(m, 1H), 3.43-3.57(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.92(d, 1H), 2.83(d, 1H), 2.31-2.48(m, 3H), 2.17(br. s., 1H), 1.92-2.12(m, 4H), 1.09-1.17(m, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).
실시예 61(2개 이성질체의 혼합물)
(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터; 및
(R)-6-[(S)-2-((1S,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pat00127
실시예 61의 제조
Figure pat00128
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 시스-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 61-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 61(30 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.17(s, 1H), 4.24-4.35(m, 1H), 4.10(d, 1H), 3.82-3.94(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.03-3.23(m, 2H), 2.77-2.93(m, 3H), 2.36(m, 1H), 2.04-2.23(m, 2H), 1.67-2.00(m, 5H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
시스 - 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 61-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 시스-메틸 3-아미노사이클로펜탄카복실레이트 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화합물 61-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 61-A를 제조하였다.
시스 - 메틸 3-아미노사이클로펜탄카복실레이트 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화합물 61-B)의 제조
DL-3-아미노이소부티르산 대신에 시스-3-아미노사이클로펜탄카복실산(아셀라 켐바이오 캄파니 리미티드, CAS: 49805-32-5)을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 61-B를 제조하였다.
실시예 62(2개 이성질체의 혼합물)
(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터; 및
(R)-6-[(S)-2-((1S,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00129
실시예 62의 제조
Figure pat00130
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 시스-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 61-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 62(50 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.23-7.34(m, 2H), 7.09-7.19(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.23-4.34(m, 1H), 4.01-4.15(m, 3H), 3.83-3.95(m, 3H), 3.53(m, 1H), 3.04-3.23(m, 2H), 2.77-2.95(m, 3H), 2.36(m, 1H), 2.03-2.22(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).
실시예 63(2개 이성질체의 혼합물)
(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터; 및
(R)-6-[(S)-2-((1S,3S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pat00131
실시예 63의 제조
Figure pat00132
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 트랜스-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 63-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 63(10 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.17(s, 1H), 4.39(d, 1H), 4.10(d, 1H), 3.84-3.92(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.49-3.53(m, 1H), 3.18(d, 1H), 3.06(d, 1H), 2.89(br. s., 3H), 2.38(d, 1H), 2.07-2.19(m, 3H), 1.86-1.97(m, 3H), 1.70(br. s., 1H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
트랜스 - 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 63-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 트랜스-메틸 3-아미노사이클로펜탄카복실레이트 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화합물 63-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 63-A를 제조하였다.
트랜스-메틸 3-아미노사이클로펜탄카복실레이트 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화합물 63-B)의 제조
DL-3-아미노이소부티르산 대신에 트랜스-3-아미노사이클로펜탄카복실산(이의 합성을 위해 문헌[Allan, Robin D.; Fong, Joyce Australian Journal of Chemistry (1986), 39(6), 855-64]을 참조한다)을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 63-B를 제조하였다.
실시예 64(2개 이성질체의 혼합물)
(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터; 및
(R)-6-[(S)-2-((1S,3S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00133
실시예 64의 제조
Figure pat00134
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 트랜스-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 63-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 64(10 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.24-7.34(m, 2H), 7.12-7.19(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.34-4.42(m, 1H), 4.02-4.14(m, 3H), 3.83-3.94(m, 3H), 3.51(m, 1H), 3.14-3.22(m, 1H), 3.04-3.10(m, 1H), 2.82-2.94(m, 3H), 2.36(m, 1H), 2.05-2.20(m, 3H), 1.81-1.98(m, 3H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).
실시예 65
(R)-6-[2-(4-카복시-벤질)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pat00135
실시예 65의 제조
Figure pat00136
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)메틸]벤조산 TFA 염(화합물 65-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 65(90 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.06(m, 3H), 7.91(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.40 내지 7.45(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.08-7.15(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.48-4.62(m, 3H), 4.12-4.25(m, 2H), 3.68-3.78(m, 2H), 3.65(d, 3H), 3.44-3.58(m, 2H), 3.16-3.28(m, 2H), 3.09-3.15(m, 1H). MS: 계산치 639(MH+), 측정치 639(MH+).
4-[(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)메틸]벤조산 TFA 염(화합물 65-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 65-A를 제조하였다.
실시예 66
(R)-6-[2-(4-카복시-벤질)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00137
실시예 66의 제조
Figure pat00138
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 4-[(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)메틸]벤조산 TFA 염(화합물 65-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 66(82 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.99-8.07(m, 3H), 7.90(m, 1H), 7.40 내지 7.46(m, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.21 내지 7.29(m, 1H), 6.26(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.47-4.61(m, 3H), 4.13-4.25(m, 2H), 4.06-4.13(m, 2H), 3.68-3.78(m, 2H), 3.44-3.58(m, 2H), 3.18-3.31(m, 1H), 3.07-3.17(m, 2H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 653(MH+), 측정치 653(MH+).
실시예 67
2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]에톡시]아세트산
Figure pat00139
실시예 67의 제조
Figure pat00140
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 2-[2-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)에톡시]아세트산(화합물 67-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 67(2.5 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 내지 7.89(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35-7.38(m, 2 H), 7.24(m, 1H), 6.26(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.05-4.40(m, 5H), 3.70-3.83(m, 3H), 3.52-3.70(m, 3H), 3.40(m, 3H), 3.32(m, 2 H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 621(MH+), 측정치 621(MH+).
2-[2-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)에톡시]아세트산(화합물 67-A)의 제조
Figure pat00141
단계 1: DCM(10 mL) 중 메틸 (±)-4-Boc-피페라진-2-카복실레이트(CAS: 129799-08-2, 2.44 g, 0.01 mol) 및 TEA(1.52 g, 0.015 mol)의 혼합물을 DCM(10 mL) 중 (4-니트로페닐) 카보노클로리데이트(2.42 g, 0.012 mol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 유기 층을 물 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물 67-B를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 410(MH+), 측정치 410(MH+).
단계 2: 화합물 67-B(1.0 g, 2.44 mmol), 2-아미노에탄올(1.0 g, 16.4 mmol), TEA(0.49 g, 4.88 mmol) 및 니트로메탄(2 mL)의 혼합물을 130℃에서 마이크로파로 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 조질 생성물 67-C를 수득하였다. MS: 계산치 300(MH+), 측정치 300(MH+).
단계 3: 화합물 67-C(730 mg, 2.44 mmol) 및 BH3ㆍTHF(1M, 4.88 mL)의 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 생성물 67-D를 수득하였다. MS: 계산치 286(MH+), 측정치 286(MH+).
단계 4: THF(15 mL) 중 화합물 67-D(0.5 g, 1.75 mmol)의 혼합물을 t-BuOK(0.294g, 2.63 mmol)에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, t-부틸 브로모아세테이트(0.68 g, 3.5 mmol)를 이에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하고, 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물 67-E를 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 400(MH+), 측정치 400(MH+).
단계 5: DCM(5 mL) 중 화합물 67-E(0.70 g, 1.75 mmol)의 혼합물을 TFA(2 mL)로 처리하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매 및 TFA 잔사를 감압하에 제거하여 생성물 67-A를 수득하였다. MS: 계산치 244(MH+), 측정치 244(MH+).
실시예 68
2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]프로폭시]아세트산
Figure pat00142
실시예 68의 제조
Figure pat00143
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 2-[3-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)프로폭시]아세트산(화합물 68-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 68(6.5 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.99-7.98(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 내지 7.82(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32(m, 2 H), 7.21(m, 1H), 6.25(s, 1H), 3.90-4.35(m, 6 H), 3.56(m, 3H), 3.10-3.40(m, 4H), 2.60(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.15(m, 3H). MS: 계산치 635(MH+), 측정치 635(MH+).
2-[3-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)프로폭시]아세트산(화합물 68-A)의 제조
2-아미노에탄올 대신에 3-아미노프로판-1-올을 사용하여 화합물 67-A와 유사하게 화합물 68-A를 제조하였다.
실시예 69
메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[[2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00144
실시예 69의 제조
Figure pat00145
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 69-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 69(55 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97-7.98(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 내지 7.81(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45-7.48(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.18(s, 1H), 3.80-4.40(m, 4 H), 3.65(s, 3H), 3.55(m, 1H), 3.10-3.30(m, 6 H), 2.50(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.25(m, 2H), 0.89(s, 6H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).
2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 69-A)의 제조
Figure pat00146
t-부틸 2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 69-B)(1 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물 69-A를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
t- 부틸 2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 69-B)의 제조
2-아미노에탄올 대신에 5-아미노-2,2-다이메틸-펜탄-1-올을 사용하여 화합물 67-D와 유사하게 화합물 69-B를 제조하였다.
실시예 70
에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00147
실시예 70의 제조
Figure pat00148
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 2-(2-하이드록시에틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 70-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 70(45 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01-8.02(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 내지 7.92(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.38(m, 2 H), 7.27(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.55-4.78(m, 2 H), 4.10-4.25(m, 4 H), 3.72(m, 5H), 3.45(m, 2H), 3.10-3.35(m, 7 H). MS: 계산치 563(MH+), 측정치 563(MH+).
2-(2-하이드록시에틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 70-A)의 제조
Figure pat00149
t-부틸 2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 67-D)(1 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물 70-A를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 71
에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00150
실시예 71의 제조
Figure pat00151
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2,2-다이메틸-5-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)펜탄산(화합물 71-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 71(45 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01-8.02(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 내지 7.92(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.52-4.75(m, 2 H), 4.10-4.25(m, 2 H), 3.65(m, 5H), 3.45(m, 1H), 3.10-3.35(m, 4 H), 1.55(m, 4H), 1.20(s, 6H). MS: 계산치 563(MH+), 측정치 563(MH+).
2,2-다이메틸-5-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)펜탄산(화합물 71-A)의 제조
Figure pat00152
단계 1: DMF(10 mL) 중 t-부틸 2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 69-B)(0.4 g, 1.1 mmol) 및 피리디늄 다이크로메이트(1.7 g, 4.4 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 교반한 후 물로 처리하고, 아세트산으로 pH 7 미만으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물 71-B를 수득하였다. MS: 계산치 370(MH+), 측정치 370(MH+).
단계 2: DCM(2 mL) 중 화합물 71-B(0.41 g, 1.1 mmol) 및 TFA(2 mL)의 혼합물을 1.2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 TFA를 제거한 후, 조질 생성물 71-A를 수득하고 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 270(MH+), 측정치 270(MH+).
실시예 72
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산
Figure pat00153
실시예 72의 제조
Figure pat00154
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 시스-4-[(2R)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산 TFA 염(화합물 72-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 72(30 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.10(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79-3.97(m, 3H), 3.55-3.70(m, 4H), 3.48(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.11-3.26(m, 1H), 3.03(dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.71-2.96(m, 3H), 2.04-2.42(m, 5H), 1.77(br. s., 2H), 1.46-1.62 ppm(m, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).
시스 - 4-[(2R)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산 TFA 염(화합물 72-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 시스-4-아미노사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS: 61367-16-6, TCI)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 72-A를 제조하였다.
실시예 73
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산
Figure pat00155
실시예 73의 제조
Figure pat00156
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 트랜스-4-[(2R)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산 TFA 염(화합물 73-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 73(46 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.10(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.78-3.97(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.41-3.52(m, 1H), 3.19(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.03(dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 2.75-2.94(m, 2H), 2.36(dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 2H), 1.93-2.24(m, 5H), 1.77(br. s., 2H), 1.53 ppm(d, J = 10.0 Hz, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).
트랜스 - 4-[(2R)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산 TFA 염(화합물 73-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸-트랜스-4-아미노-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(CAS: 61367-07-5, TCI)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 73-A를 제조하였다.
실시예 74
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00157
실시예 74의 제조
Figure pat00158
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 메틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-2) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 74(6 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41(td, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.19-7.33(m, 2H), 6.21(s, 1H), 4.08(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.79-3.96(m, 3H), 3.60(s, 2H), 3.51(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.37-3.42(m, 1H), 3.07-3.28(m, 3H), 2.74-2.94(m, 2H), 2.12-2.41(m, 4H), 1.39(d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.18 ppm(d, J = 4.0 Hz, 3H). MS: 계산치 587(MH+), 측정치 587(MH+).
메틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-2)의 제조
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-2를 제조하였다.
실시예 75
2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]부탄산
Figure pat00159
실시예 75의 제조
Figure pat00160
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-[[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]부탄산 TFA 염(화합물 75-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 75(50 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96-7.97(m, 1H), 7.92(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.12(td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 4.64-4.81(m, 2H), 4.46-4.60(m, 1H), 4.01-4.26(m, 2H), 3.60-3.78(m, 5H), 3.35-3.57(m, 3H), 3.03-3.29(m, 3H), 2.62(dtd, J = 14.1, 8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.50-1.74(m, 2H), 0.99 ppm(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
2-[[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]부탄산 TFA 염(화합물 75-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 2-(아미노메틸)부탄오에이트(이의 합성을 위해 캡테인(Kaptein Bernardus)(2005) 등의 PCT 국제 출원 WO 2005/085462를 참조한다)를 사용하여 화합물 Q와 유사하게 화합물 75-A를 제조하였다.
실시예 76
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카본일-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00161
실시예 76의 제조
Figure pat00162
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-3) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 76(132 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.23(m, 2H), 6.95(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 4.02-4.17(m, 3H), 3.79-4.00(m, 3H), 3.36-3.57(m, 2H), 3.26-3.33(m, 1H), 3.17-3.25(m, 1H), 3.11(dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.78-2.99(m, 2H), 2.53(d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.39(dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 1.21(d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.15 ppm(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 599(MH+), 측정치 599(MH+).
에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-3)의 제조
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-메틸-3-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-3을 제조하였다.
실시예 77
3-[(8aS)-7-[[4-(4-클로로페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00163
실시예 77의 제조
Figure pat00164
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 메틸 6-(브로모메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-4) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 77(60 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.99(dd, J = 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.80(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.26-7.42(m, 4H), 5.64-5.82(m, 1H), 4.06(dd, J = 16.8, 4.3 Hz, 1H), 3.72-3.90(m, 3H), 3.69(s, 3H), 3.37-3.61(m, 2H), 3.00-3.24(m, 2H), 2.55-2.97(m, 3H), 2.11-2.39(m, 2H), 1.19 ppm(dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 6H). MS: 계산치 587(MH+), 측정치 587(MH+).
메틸 6-(브로모메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-4)의 제조
반응식 1-1의 다이하이드로피리미딘 중간체의 키랄 SFC 분리 없이, 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-4를 제조하였다.
실시예 78
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메톡시-프로판산
Figure pat00165
실시예 78의 제조
Figure pat00166
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 2-메톡시-3-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)프로판산 TFA 염(화합물 78-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 78(25 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.92(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33-7.43(m, 2H), 7.19-7.30(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.76(d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.58(d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.96-4.21(m, 6H), 3.41-3.83(m, 10H), 3.10-3.31(m, 5H), 1.13 ppm(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 621(MH+), 측정치 621(MH+).
2-메톡시-3-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)프로판산 TFA 염(화합물 78-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 2-(아미노메틸)부탄오에이트(이의 합성을 위해 리앙(Liang, Congxin) 및 펭(Feng, Yangbo)의 US 2007/0072934를 참조한다)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 78-A를 제조하였다.
실시예 79
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]스피로[3.3]헵탄-6-카복실산
Figure pat00167
실시예 79의 제조
Figure pat00168
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 TFA 염(화합물 79-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 79(7 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-7.92(m, 1H), 7.77(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 6.3, 8.5 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.33-4.20(m, 1H), 4.10(dd, J = 4.4, 16.9 Hz, 1H), 3.96-3.73(m, 4H), 3.66-3.58(m, 3H), 3.57-3.46(m, 1H), 3.21-2.97(m, 3H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.73(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.44-2.05(m, 8H). MS: 계산치 626(MH+), 측정치 626(MH+).
2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 TFA 염(화합물 79-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 2-아미노스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 하이드로클로라이드 염(파마블록 (난징) 알앤디 캄파니 리미티드(PharmaBlock (Nanjing) R&D Co. Ltd), PBLG1036)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 79-A를 제조하였다.
실시예 80
5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]펜탄산
Figure pat00169
실시예 80의 제조
Figure pat00170
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 5-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]펜탄산 TFA 염(화합물 80-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 80(18 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.02(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54(ddd, J = 1.5, 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.22-7.09(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.76(d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.66-4.39(m, 1H), 4.20(td, J = 3.4, 11.7 Hz, 1H), 4.10(td, J = 4.1, 14.8 Hz, 1H), 3.83-3.56(m, 6H), 3.54-3.38(m, 1H), 3.30-3.10(m, 5H), 2.43-2.28(m, 2H), 1.62(dd, J = 3.1, 5.9 Hz, 4H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
5-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]펜탄산 TFA 염(화합물 80-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 5-아미노펜탄오에이트 하이드로클로라이드 염을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 80-A를 제조하였다.
실시예 81
3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로부탄카복실산
Figure pat00171
실시예 81의 제조
Figure pat00172
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 3-[(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)메틸]사이클로부탄카복실산 TFA 염(화합물 81-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 81(7 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.99(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43-7.28(m, 2H), 7.27-7.13(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.52-4.33(m, 1H), 4.32-4.18(m, 1H), 4.07(q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.68-3.47(m, 2H), 3.32-2.98(m, 7H), 2.65(d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.44-2.27(m, 2H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).
3-[(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)메틸]사이클로부탄카복실산 TFA 염(화합물 81-A)의 제조
에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 3-(아미노메틸)사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드 염(화합물 81-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 81-A를 제조하였다.
메틸 3-(아미노메틸)사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드 염(화합물 81-B)의 제조
Figure pat00173
DL-3-아미노이소부티르산 대신에 3-(아미노메틸)사이클로부탄카복실산(파마블록 (난징) 알앤디 캄파니 리미티드, CAS: 1310729-95-3)을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 81-B를 제조하였다.
실시예 82A 및 82B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00174
실시예 82A 및 82B의 제조
Figure pat00175
무수 다이메틸포름아미드(3.0 mL) 중 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C, 176 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 다이이소프로필에틸아민(1.0 mL), 칼륨 요오다이드(125 mg, 0.75 mmol) 및 화합물 C-1(250 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러쉬하고 55℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 빙수를 첨가하여 반응 혼합물을 급랭하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 2개 이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄팩 AD-3 컬럼에서 30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2를 사용하여 SFC에 의해 추가 용해하여 2개의 단일 이성질체를 수득하였다: 82A-1(더 빠른 용리, 77.3 mg, 수율 25%) 및 82B-1(더 느린 용리, 93 mg, 수율 30%). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
테트라하이드로푸란(0.62 mL) 중 화합물 82A-1(77.3 mg, 0.125 mmol)의 용액을 물(0.62 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(52.7 mg, 1.25 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 1 N 하이드로클로라이드 용액으로 pH 3.0으로 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 실시예 82A(56.2 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.16(s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.31(d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.91(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.86-3.75(m, 2H), 3.62-3.54(m, 1H), 3.46(dd, J = 5.4, 9.7 Hz, 1H), 3.32-3.28(m, 1H), 3.21-3.08(m, 1H), 2.90(br. s., 1H), 2.55(br. s., 1H), 2.46(t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77-0.66(m, 4H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
실시예 82B(68.3 mg)를 실시예 82A와 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29(s, 2H), 7.21-7.13(m, 1H), 6.22(s, 1H), 4.24(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08-3.95(m, 3H), 3.89-3.77(m, 2H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.43(dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H), 3.32-3.28(m, 1H), 3.22-3.12(m, 1H), 3.06(br. s., 1H), 2.66(br. s., 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 1.12(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73(s, 4H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염(화합물 82-C)의 제조
Figure pat00176
단계 1: THF(40 mL, 40 mmol) 중 화합물 AV(6.5 g, 16.7 mmol) 및 1.0 M 보란-THF 착체 용액의 혼합물을 32℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(60 mL)에 용해하고, 수소 클로라이드 용액(다이옥산 중 4.0 M, 2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼으로 정제하여 화합물 82-C-1(4.0 g)을 수득하였다.
단계 2: -78℃에서 질소하에 무수 다이클로로메탄(60 mL) 중 옥살릴 클로라이드(2.0 mL)의 용액에 무수 다이클로로메탄(2.0 mL) 중 다이메틸 설폭사이드(3.3 mL, 47 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 무수 다이클로로메탄(6.0 mL) 중 화합물 82-C-1(4.0 g, 10.7 mmol)을 적가하고, 추가 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 생성물을, 트라이에틸아민(12 mL, 86 mmol)을 30분간에 걸쳐서 적가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 유기 상을 빙수로 세척하고, 분리하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하여 조질 화합물 82-C-2(3.72 g, 조질)를 수득하고, 이를 직접 사용하였다.
단계 3: 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 82-C-2(930 mg, 2.5 mmol)의 용액에 사이클로프로필아민(260 μL, 3.75 mmol), 촉매량의 아세트산(2 방울) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.06 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 빙수를 첨가하여 급랭하고, 다이클로로메탄(30 mL)으로 2회 추출하고, 유기 상을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하여 조질 화합물 82-C-3(1.03 g, 조질)을 수득하였다.
단계 4: 다이클로로메탄(15 mL) 중 화합물 82-C-3(1.03 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 다이이소프로필에틸아민(1.0 mL) 및 4-니트로페닐 클로로포름에이트(1.0 g, 5.0 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 빙수를 첨가하여 급랭하고 다이클로로메탄(30 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 상을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼으로 정제하여 화합물 82-C-4(1.4 g)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 82-C-4(1.4 g, 2.42 mmol) 및 TFA/DCM = 2/1(6 mL)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 동시 증발을 위해 톨루엔을 첨가하여 트라이플루오로아세트산을 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(15 mL)에 용해한 후, 다이이소프로필에틸아민(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 다이-t-부틸 다이카보네이트(1.1 g, 5.0 mmol)를 첨가하고, 추가 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수를 첨가하여 급랭하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼으로 정제하여 화합물 82-C-5(680 mg)를 수득하였다.
단계 6: 화합물 82-C-5(170 mg, 0.5 mmol) 및 TFA/DCM = 2/1(3 mL)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 동시 증발을 위해 톨루엔을 첨가하여 트라이플루오로아세트산을 제거하여 조질 화합물 82-C를 수득하고, 이를 직접 사용하였다.
실시예 83A 및 83B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-2-사이클로프로필-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-2-사이클로프로필-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00177
실시예 83A 및 83B의 제조
Figure pat00178
에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 대신에 메틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-5)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 83A(99 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14-7.07(m, 1H), 7.06-6.98(m, 1H), 5.93(s, 1H), 4.29(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.88(d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.79(br. s., 2H), 3.62(s, 3H), 3.55(s, 1H), 3.46(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.26(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.20-3.09(m, 1H), 2.85(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.56(d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.54-2.42(m, 2H), 0.78-0.68(m, 4H). MS: 계산치 587(MH+), 측정치 587(MH+).
연황색 고체로서 실시예 83B(72.9 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.94(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09(d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.90(s, 1H), 4.21(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.97(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.88-3.76(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.46-3.40(m, 1H), 3.28(s, 1H), 3.21-3.12(m, 1H), 3.08-2.99(m, 1H), 2.63(d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.56(d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.50-2.42(m, 1H), 0.79-0.66(m, 4H). MS: 계산치 587(MH+), 측정치 587(MH+).
25% 메탄올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄셀 OJ-H 컬럼에서 화합물 83A-1로부터 실시예 83A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 83B-1로부터 실시예 83B를 합성하였다(더 느린 용리).
메틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-5)의 제조
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 3,4-다이플루오로-2-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-5를 제조하였다.
실시예 84A 및 84B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00179
실시예 84A 및 84B의 제조
Figure pat00180
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-이소프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 84-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 84A(20.3 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.11(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.32(s, 1H), 4.38(d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08(d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.93-3.82(m, 2H), 3.62-3.47(m, 3H), 3.24-3.14(m, 1H), 3.10-3.04(m, 1H), 2.69(d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.25-1.11(m, 9H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
연황색 고체로서 실시예 84B(32.5 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.10(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.38(d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.29-7.23(m, 1H), 6.30(s, 1H), 4.36(d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.14-4.03(m, 4H), 3.87(d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.56(d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.50-3.44(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.77(d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.24-1.10(m, 9H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 84A-1로부터 실시예 84A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 84B-1로부터 실시예 84B를 합성하였다(더 느린 용리).
메틸 2-이소프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 84-C)의 제조
사이클로프로필아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여 화합물 82-C와 유사하게 화합물 84-C를 제조하였다.
실시예 85A 및 85B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00181
실시예 85A 및 85B의 제조
Figure pat00182
에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 대신에 메틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-5)를 사용하고 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-이소프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 84-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 85A(3.6 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.10(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.99(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26-7.19(m, 1H), 7.14-7.04(m, 1H), 6.01(s, 1H), 4.34(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.11(s, 1H), 3.98(d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.85(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.61-3.54(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.22-3.13(m, 1H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.56(d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.20(dd, J = 6.8, 14.3 Hz, 6H). MS: 계산치 589(MH+), 측정치 589(MH+).
연황색 고체로서 실시예 85B(2.3 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.07(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 1H), 7.16-7.07(m, 1H), 5.99(s, 1H), 4.30(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.16-3.99(m, 2H), 3.92-3.82(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.59-3.53(m, 1H), 3.51-3.43(m, 2H), 3.24-3.09(m, 2H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.55(d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.19(dd, J = 6.8, 14.1 Hz, 6H). MS: 계산치 589(MH+), 측정치 589(MH+).
20% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 85A-1로부터 실시예 85A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 85B-1로부터 실시예 85B를 합성하였다(더 느린 용리).
실시예 86A 및 86B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00183
실시예 86A 및 86B의 제조
Figure pat00184
에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 대신에 (R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C)를 사용하고 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-t-부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 86-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 86A(64.8 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.24(dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 4.32(d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.97(br. s., 1H), 3.82-3.72(m, 2H), 3.65-3.58(m, 4H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.19-3.09(m, 1H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.65-2.53(m, 1H), 1.41(s, 9H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
연황색 고체로서 실시예 86B(71.1 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.13-7.05(m, 1H), 6.15(s, 1H), 4.25(d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.03(br. s., 1H), 3.86-3.72(m, 2H), 3.65-3.57(m, 4H), 3.55-3.48(m, 1H), 3.41-3.36(m, 1H), 3.19-3.05(m, 2H), 2.75-2.62(m, 1H), 1.40(s, 9H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
25% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 86A-1로부터 실시예 86A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 86B-1로부터 실시예 86B를 합성하였다(더 느린 용리).
메틸 2- t- 부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 86-C)의 제조
사이클로프로필아민 대신에 t-부틸아민을 사용하여 화합물 82-C와 유사하게 화합물 86-C를 제조하였다.
실시예 87A 및 87B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-2- t- 부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-2- t- 부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00185
실시예 87A 및 87B의 제조
Figure pat00186
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-t-부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 86-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 87B-1(단일 이성질체. 구조는 상기 나타낸 2개 중 하나이다): 메틸 (8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트; 또는 메틸 (8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트.
연황색 고체로서 화합물 87B-1(316 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.23(m, 2H), 7.16(t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 5.51(s, 2H), 4.14(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08-4.00(m, 2H), 3.89(s, 1H), 3.81-3.69(m, 5H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.35(br. s., 1H), 3.27(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.16-3.04(m, 1H), 2.95(d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.52(dt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 1.39(s, 9H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 633(MH+), 측정치 633(MH+)
연황색 고체로서 실시예 87A(52.7 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.17(s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.39-4.28(m, 1H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.99-3.86(m, 1H), 3.76(d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.64-3.58(m, 1H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.40-3.36(m, 1H), 3.13(br. s., 1H), 3.00-2.84(m, 1H), 2.63-2.47(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).
연황색 고체로서 실시예 87B(61.3 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.26(m, 2H), 7.21-7.14(m, 1H), 6.22(s, 1H), 4.27(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.09-3.97(m, 3H), 3.86-3.71(m, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.55-3.46(m, 1H), 3.39-3.34(m, 1H), 3.20-3.02(m, 2H), 2.66(br. s., 1H), 1.40(s, 9H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+)
30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 87A-1로부터 실시예 87A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 87B-1로부터 실시예 87B를 합성하였다(더 느린 용리).
실시예 88A 및 88B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00187
실시예 88A 및 88B의 제조
Figure pat00188
에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 대신에 메틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-5)를 사용하고 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-t-부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 86-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 88A(37.2 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14-7.09(m, 1H), 7.08-6.99(m, 1H), 5.94(s, 1H), 4.32(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.91(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.79-3.71(m, 2H), 3.66-3.58(m, 4H), 3.56-3.50(m, 1H), 3.36(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.17-3.06(m, 1H), 2.89(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.56(d, J = 2.3 Hz, 4H), 1.40(s, 9H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
연황색 고체로서 실시예 88B(61.2 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.14-7.02(m, 2H), 5.91(s, 1H), 4.25(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.01(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.85-3.72(m, 2H), 3.66-3.56(m, 4H), 3.54-3.46(m, 1H), 3.37(br. s., 1H), 3.20-3.02(m, 2H), 2.69(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.56(d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.40(s, 9H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).
30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 88A-1로부터 실시예 88A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 88B-1로부터 실시예 88B를 합성하였다(더 느린 용리).
실시예 89
메틸 7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트
Figure pat00189
실시예 89의 제조
Figure pat00190
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 메틸 3-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트 TFA 염(화합물 X)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 90A 및 90B(분리된 2개의 단일 이성질체)
2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-1,1-다이메틸-3-옥소-6,8-다이하이드로-5H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일]아세트산; 및
2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-1,1-다이메틸-3-옥소-6,8-다이하이드로-5H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일]아세트산
Figure pat00191
실시예 90A 및 90B의 제조
Figure pat00192
에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 대신에 (R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C)를 사용하고 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-(1,1-다이메틸-3-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일)아세테이트(화합물 90-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 90A(13 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.92(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 4.21(d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.87-3.71(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.52(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.37(br, 1H), 2.94(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.63(d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.46-2.30(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.42(s, 3H). LC/MS: 계산치 592(MH+), 측정치 592(MH+).
연황색 고체로서 실시예 90B(25 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 6.3, 8.8 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 4.09-3.90(m, 2H), 3.89-3.71(m, 2H), 3.66-3.55(m, 4H), 3.36(br, 1H), 2.82(d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.72(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.43(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.31(dt, J = 4.0, 11.9 Hz, 1H), 1.57(s, 3H), 1.47(s, 3H); LC/MS: 계산치 592(MH+), 측정치 592(MH+).
30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 90A-1로부터 실시예 90A를 제조하고(더 빠른 용리) 화합물 90B-1로부터 실시예 90B를 합성하였다(더 느린 용리).
메틸 2-(1,1-다이메틸-3-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일)아세테이트(화합물 90-C)의 제조
Figure pat00193
단계 1: THF(18 mL) 중 DIPA(3.67 g, 36 mmol, 1.2 당량)의 용액에 -78℃에서 15 분간에 걸쳐서 n-BuLi(2 M, 18 mL, 1.2 당량)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가 15 분 동안 교반하였다. 이어서, THF(30 mL) 중 화합물 AH(10.3 g, 30 mmol, 1.0 당량)를 -78℃에서 반응 생성물에 적가하고, 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -78℃에서 추가 30 분 동안 교반하였다. THF(20 mL) 중 BOMCl(7 g, 45 mmol)을 -78℃에서 20 분간에 걸쳐서 적가하고, 반응 생성물을 16 시간 동안 교반하고, 이 기간 동안 온도를 실온으로 가온하였다. 반응 생성물을 1 M HCl(50 mL)로 급랭하고, EA(100 mL)로 2회 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 0% 내지 20%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-1(8.2 g)을 수득하였다.
단계 2: MeOH(100 mL) 중 화합물 90-C-1(8.2 g, 17.6 mmol) 및 Pd(OH)2/C(500 mg, 20%)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소하에 교반한 후, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 0% 내지 40%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-2(6.1 g)를 수득하였다.
단계 3: DMF(20 mL) 중 화합물 90-C-2(3.74 g, 0.01 mol, 1.0 당량) 및 이미다졸(0.81 g, 0.012 mol, 1.2 당량)의 용액에 실온에서 TBSCl(1.65 g, 0.11 mol, 1.1 당량)을 천천히 첨가한 후 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, EA(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 무색 오일로서 화합물 90-C-3(4.4 g)을 수득하였다. MS: 계산치 489(MH+), 측정치 489(MH+).
단계 4: THF(50 mL) 중 화합물 90-C-3(4.4 g, 9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -40℃에서 15 분간에 걸쳐서 CH3MgBr(3.2 M, 15 mL, 5.0 당량)을 적가한 후, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 상기 온도를 이 기간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 생성물을 1 M HCl(50 mL)로 급랭하고, EA(100 mL)로 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 20% 내지 40%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-4(1.9 g)를 수득하였다. MS: 계산치 415(MH+), 측정치 415(MH+).
단계 5: THF(20 mL) 중 화합물 90-C-4(1.86 g, 4.5 mmol, 1.0 당량) 및 TBAF(1 M, 9 mL, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 30% 내지 70%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-5(1.2 g)를 수득하였다. MS: 계산치 301(MH+), 측정치 301(MH+).
단계 6: THF(20 mL) 중 화합물 90-C-5(0.9 g, 3 mmol, 1.0 당량), PPh3(1.57 g, 6 mmol, 2.0 당량) 및 이미다졸(0.41 g, 6 mmol, 2.0 당량)의 용액을 1 시간 동안 환류한 후, 요오드(1.3 g, 4.5 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 2 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 생성물을 EA(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 0% 내지 25%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-6(0.61 g)을 수득하였다. MS: 계산치 411(MH+), 측정치 411(MH+).
단계 7: DMSO(10 mL) 중 화합물 90-C-6(0.61 g, 1.5 mmol, 1.0 당량) 및 KCN(0.195 g, 3 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 EA(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 0% 내지 25%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-7(0.41 g)을 수득하였다. MS: 계산치 310(MH+), 측정치 310(MH+).
단계 8: HCl/MeOH(3 M, 10 mL) 중 화합물 90-C-7(0.41 g, 1.3 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 농축하여 백색 고체로서 화합물 90-C(0.36 g)를 수득하였다. MS: 계산치 243(MH+), 측정치 243(MH+).
실시예 91A 및 91B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00194
실시예 91A 및 91B의 제조
Figure pat00195
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-메틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 91-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 91A(26 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.26(m, 2H), 7.22-7.11(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.30(d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.04(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-3.82(m, 3H), 3.61-3.45(m, 2H), 3.31-3.11(m, 2H), 2.93-2.81(m, 4H), 2.49(br, 1H), 1.13(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC/MS: 계산치 577(MH+), 측정치 577(MH+).
연황색 고체로서 실시예 91B(38 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39-7.25(m, 2H), 7.17(td, J = 2.0, 7.5, 9.1 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 4.24(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98-3.78(m, 3H), 3.60-3.42(m, 2H), 3.31-3.16(m, 2H), 3.04(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.83(s, 3H), 2.61(br, 1H), 1.12(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC/MS: 계산치 577(MH+), 측정치 577(MH+).
30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 91A-1로부터 실시예 91A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 91B-1로부터 실시예 91B를 합성하였다(더 느린 용리).
메틸 2-메틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 91-C)의 제조
사이클로프로필아민 대신에 메틸 아민을 사용하여 화합물 82-C와 유사하게 화합물 91-C를 제조하였다.
실시예 92A 및 92B(분리된 2개의 단일 이성질체)
메틸 (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 및
메틸 (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00196
실시예 92A 및 92B의 제조
Figure pat00197
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-2-t-부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복스아미드(화합물 92-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다. 조질 생성물을 HPLC로 정제하여 2개 이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 SFC로 추가 용해하여 키랄팩 AD-3 컬럼에서 30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2를 사용하여 2개의 단일 이성질체 92A(더 빠른 용리) 및 92B(더 느린 용리)를 수득하였다.
연황색 고체로서 실시예 92A(30 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37-7.21(m, 2H), 7.20-7.08(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.18(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.02(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84-3.72(m, 3H), 3.55(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.14(dt, J = 3.5, 12.7 Hz, 1H), 3.05(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.00-2.89(m, 1H), 2.45(dt, J = 3.5, 11.9 Hz, 1H), 1.40(s, 9H), 1.12(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 618(MH+), 측정치 618(MH+).
연황색 고체로서 실시예 92B(30 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.98(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.23(m, 2H), 7.20-7.09(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.24(d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85-3.68(m, 3H), 3.57(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37-2.35(m, 1H), 3.20-2.99(m, 2H), 2.85-2.69(m, 1H), 2.32(dt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 1.49-1.34(s, 9H), 1.13(t, J = 7.0 Hz, 3H). MS: 계산치 618(MH+), 측정치 618(MH+).
트랜스 - 2- t- 부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복스아미드(화합물 92-C)의 제조
Figure pat00198
단계 1: THF(5 mL) 중 화합물 92-C-1(355 mg, 1 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(124 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 1 N 하이드로클로라이드 용액으로 pH 3.0으로 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 농축하여 백색 고체로서 화합물 92-C-2(340 mg)를 수득하였다. MS: 계산치 356(MH+), 측정치 356(MH+).
단계 2: THF(10 mL) 중 화합물 92-C-2(340 mg, 1 mmol), HATU(380 mg, 1 mmol), NH4Cl(275 mg, 5 mmol) 및 DIPEA(775 mg, 6 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용해되지 않은 물질을 여과 제거하고 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 0% 내지 40%)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 92-C-3(200 mg)을 수득하였다. MS: 계산치 355(MH+), 측정치 355(MH+).
단계 3: DCM/TFA(5 mL, 2:1) 중 화합물 92-C-3(200 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 연황색 오일로서 화합물 92-C(200 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 계산치 255(MH+), 측정치 255(MH+).
트랜스-7- t- 부틸-8-메틸 2- t- 부틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7,8-다이카복실레이트(화합물 92-C-1)의 제조
사이클로프로필아민 대신에 t-부틸아민을 사용하여 화합물 82-C-5와 유사하게 화합물 92-C-1을 제조하였다.
실시예 93
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-프로폭시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00199
실시예 93의 제조
Figure pat00200
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-프로폭시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 C-6) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 93(6 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.21(m, 2H), 7.15(dt, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.19-4.06(m, 1H), 4.03-3.81(m, 5H), 3.51(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.45-3.37(m, 1H), 3.33-3.29(m, 1H), 3.25-3.15(m, 1H), 3.11(dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H), 2.97-2.78(m, 2H), 2.41-2.29(m, 1H), 2.19(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.59-1.47(m, 2H), 1.21(d, J = 2.8 Hz, 6H), 0.76(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: 계산치 633(MH+), 측정치 633(MH+).
프로필 ( 4 R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트 ( 화합물 C-6)의 제조
메틸 아세토아세테이트 대신에 n-프로필 아세토아세테이트를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-6을 제조하였다.
실시예 94
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산
Figure pat00201
실시예 94의 제조
Figure pat00202
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 (3R)-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산 TFA 염(화합물 54-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 57(48 mg)을 수득하였다. 1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02-7.39(m, 3H), 6.24(s, 1H), 3.99-4.16(m, 2H), 3.73-3.95(m, 3H), 3.47(t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.02-3.25(m, 3H), 2.68-2.97(m, 2H), 2.10-2.48(m, 3H), 1.76(br. s., 2H), 1.23(s, 6H), 1.13 ppm(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 633(MH+), 측정치 633(MH+).
실시예 95
5-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]피리딘-2-카복실산
Figure pat00203
실시예 95의 제조
Figure pat00204
헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 5-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)피리딘-2-카복실산 TFA 염(화합물 95-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 95(48 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 9.02(s, 1H), 8.17(s, 2H), 8.01(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.51 내지 7.54(m, 1H), 7.30 내지 7.28(m, 1H), 7.10 내지 7.13(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.41-4.63(m, 2H), 4.17-4.35(m, 3H), 3.51-3.75(m, 7 H), 3.01-3.12(m, 2H). MS: 계산치 626(MH+), 측정치 626(MH+).
5-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)피리딘-2-카복실산(화합물 95-A)의 제조
Figure pat00205
단계 1: MeOH(30 mL) 중 5-브로모피리딘-2-카복실산(5.0 g, 24.75 mmol)의 용액을 0℃에서 티온일 클로라이드(10 mL)에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매 및 티온일 클로라이드 잔사를 제거한 후, 조질 생성물 메틸 5-브로모피리딘-2-카복실레이트를 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 다이옥산(3 mL) 중 메틸 5-브로모피리딘-2-카복실레이트(화합물 95-A-1, 0.72 g, 3.28 mmol), t-부틸 3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(라세미 화합물 M, 0.40 g, 1.64 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤) 팔라듐(94.4 mg, 0.164 mmol), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(196.8 mg, 0.33 mmol) 및 세슘 카보네이트(160.4 mg, 4.92 mmol)의 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 마이크로파에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 생성물 95-A-2를 수득하였다. MS: 계산치 377(MH+), 측정치 377(MH+).
단계 3: 물(2 mL) 및 MeOH(5 mL) 중 화합물 95-A-2(0.24 g, 0.64 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(0.13 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 6으로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 DCM(10 mL) 중 TFA(2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 계산치 263(MH+), 측정치 263(MH+).
실시예 96
(S)-6-[(S)-2-(2-카복시-2,2-다이플루오로-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00206
실시예 96의 제조
Figure pat00207
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-7) 및 2,2-다이플루오로-3-((S)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-2-일)-프로피온산 트라이플루오로아세테이트 염(화합물 96-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 96(15 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.26(m, 1H), 7.07-7.15(m, 1H), 5.94-5.98(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.51(d, 1H), 4.05-4.20(m, 4H), 3.86-3.98(m, 2H), 3.62-3.80(m, 4H), 3.41-3.52(m, 1H), 3.07-3.22(m, 3H), 2.52(d, 3H), 1.15(m, 3H). MS: 계산치 625(MH+), 측정치 625(MH+).
2,2-다이플루오로-3-((S)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-2-일)-프로피온산 트라이플루오로아세테이트 염(화합물 96-A)의 제조
Figure pat00208
단계 1: DCM(5 mL) 중 3-아미노-2,2-다이플루오로-프로피온산 하이드로클로라이드 염(400 mg, 1.10 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DIPEA(142 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, DCM(5 mL) 중 화합물 S(350 mg, 1 mmol)의 용액을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하고 단리하여 화합물 96-A-1(320 mg)을 수득하였다.
단계 2: MeOH(5 mL) 중 화합물 96-A-1(320 mg, 0.70 mmol) 및 Pd/C(30 mg)의 혼합물을 수소 풍선으로 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 조질 생성물 96-A-2(226 mg)를 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 다이클로로메탄(3 ml) 중 화합물 96-A-2(조질, 226 mg, 0.70 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(0.6 mL, 3.50 mmol)를 첨가한 후, 트라이포스겐(103 mg, 0.35 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 조질 생성물 96-A-3의 양은 340 mg이었다.
단계 4: 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 96-A-3(조질, 340 mg, 0.70 mmol)의 용액에 실온에서 트라이플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 조질 생성물 96-A(260 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-7)의 제조
2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 3,4-다이플루오로-2-메틸벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-7을 제조하였다.
실시예 97A 및 97B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00209
실시예 97A 및 97B의 제조
Figure pat00210
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-메틸 2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 97-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 97A(25 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.20-7.11(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.30(s, 1H), 4.10-3.99(m, 2H), 3.95-3.86(m, 2H), 3.81(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.68(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65-3.58(m, 1H), 3.37-3.34(m, 2H), 3.25-3.16(m, 1H), 3.25-3.16(m, 1H), 3.15-3.07(m, 2H), 2.91(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.60-2.49(m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.93(m, 1H), 0.61-0.53(m, 2H), 0.28-0.23(m, 2H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
연황색 고체로서 실시예 97B(19 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.33-7.23(m, 3H), 7.15(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 4.12-4.02(m, 3H), 3.95-3.84(m, 3H), 3.52(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.29(s, 1H), 3.24-3.09(m, 2H), 2.93(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.48(d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.37(dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.18(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21(d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).
30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 97A-1로부터 실시예 97A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 97B-1로부터 실시예 97B를 합성하였다(더 느린 용리).
트랜스 - 메틸 2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 97-C)의 제조
사이클로프로필아민 대신에 사이클로프로필메탄아민을 사용하여 화합물 82-C와 유사하게 화합물 97-C를 제조하였다.
실시예 98
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산
Figure pat00211
실시예 98의 제조
Figure pat00212
(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-8) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 93(60 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.33-7.23(m, 3H), 7.15(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 4.12-4.02(m, 3H), 3.95-3.84(m, 3H), 3.52(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.29(s, 1H), 3.24-3.09(m, 2H), 2.93(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.48(d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.37(dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.18(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21(d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 633(MH+), 측정치 633(MH+).
에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-8)의 제조
티아졸-2-카보니트릴 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 4-메틸티아졸-2-카보니트릴 및 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-8을 제조하였다.
실시예 99
2-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-카복실산(2개 이성질체의 혼합물)
Figure pat00213
실시예 99의 제조
Figure pat00214
2개의 트랜스 이성질체의 키랄 분리 없이 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-6-옥소-2,3,4,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-1-카복실산(화합물 99-A)을 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다. 2개 이성질체의 혼합물로서 실시예 99(연황색 고체, 79 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.95(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.17(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 4.25(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08-4.01(m, 3H), 3.98(s, 2H), 3.20-3.09(m, 3H), 2.61(t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.52-2.42(m, 2H), 2.34-2.23(m, 1H), 2.08-1.97(m, 1H), 1.12(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 562(MH+), 측정치 562(MH+).
트랜스 - 6-옥소-2,3,4,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-1-카복실산(화합물 99-A)의 제조
Figure pat00215
단계 1: DCM(100 mL) 중 화합물 82-C-2(12 g, 32.3 mmol)의 교반된 용액에 TEA(6.6 g, 64.5 mmol) 및 (12.3 g, 35.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼으로 정제하여 화합물 99-A-1(10 g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.90-4.76(m, 1H), 4.71-4.48(m, 1H), 4.24-4.08(m, 2H), 4.03-3.90(m, 1H), 3.85-3.71(m, 5H), 3.21-2.87(m, 2H), 2.31(dq, J = 8.5, 16.5 Hz, 2H), 2.22-2.05(m, 1H), 1.98-1.80(m, 1H), 1.57-1.40(m, 21H), 1.33-1.23(m, 3H).
단계 2: MeOH(600 mL) 중 화합물 99-A-1(20 g, 45.2 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(10 g)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃(50 Psi)에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼으로 정제하여 화합물 99-A-2(17 g, 조질)를 수득하였다.
단계 3: 무수 DCM(90 mL) 중 화합물 99-A-2(17 g, 38.2 mmol)의 교반된 용액에 TFA(180 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물 99-A-3(19 g, 조질)을 수득하였다.
단계 4: 무수 DCM(250 mL) 중 화합물 99-A-3(11 g, 25.1 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(16 g, 125.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류한 후, 용매를 제거하여 조질 생성물 99-A(7 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 101A 및 101B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소부틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소부틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00216
실시예 101A 및 101B의 제조
Figure pat00217
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-메틸 2-이소부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 101-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 101A(10 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.19-7.13(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.31(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.94-3.86(m, 2H), 3.83-3.76(m, 1H), 3.60-3.48(m, 2H), 3.29(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.25-3.16(m, 1H), 3.10-2.98(m, 2H), 2.90(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.57-2.45(m, 1H), 1.99-1.88(m, 1H), 1.13(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95(dd, J = 4.9, 6.7 Hz, 6H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).
연황색 고체로서 실시예 101B(14 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.27(m, 2H), 7.19-7.14(m, 1H), 6.21(s, 1H), 4.24(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.07-3.93(m, 3H), 3.92-3.82(m, 2H), 3.59-3.45(m, 2H), 3.29-3.18(m, 2H), 3.03(dd, J = 7.5, 11.0 Hz, 3H), 2.66-2.56(m, 1H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.12(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).
30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 101A-1로부터 실시예 101A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 101B-1로부터 실시예 101B를 합성하였다(더 느린 용리).
트랜스-메틸 2-이소부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 101-C)의 제조
사이클로프로필아민 대신에 2-메틸프로판-1-아민을 사용하여 화합물 82-C와 유사하게 화합물 101-C를 제조하였다.
실시예 102A 및 102B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00218
실시예 102A 및 102B의 제조
Figure pat00219
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-메틸 3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 102-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 102A(29 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.20-7.13(m, 1H), 6.26(s, 1H), 4.63-4.53(m, 1H), 4.44(dd, J = 6.0, 9.3 Hz, 1H), 4.28(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.15-3.97(m, 4H), 3.77(dd, J = 2.3, 13.3 Hz, 1H), 3.47(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.30(d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.96(dd, J = 2.1, 12.2 Hz, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 564(MH+), 측정치 564(MH+).
연황색 고체로서 실시예 102B(27 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 2H), 7.20-7.14(m, 1H), 6.23(s, 1H), 4.61-4.53(m, 1H), 4.40(dd, J = 6.3, 9.3 Hz, 1H), 4.23-4.17(m, 1H), 4.13-4.02(m, 4H), 3.80(dd, J = 2.5, 13.6 Hz, 1H), 3.46(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.39-3.27(m, 1H), 3.08(dd, J = 2.3, 12.3 Hz, 1H), 2.73(dt, J = 3.6, 12.2 Hz, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 564(MH+), 측정치 564(MH+).
30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 102A-1로부터 실시예 102A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 012B-1로부터 실시예 102B를 합성하였다(더 느린 용리).
트랜스 - 메틸 3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 102-C)의 제조
Figure pat00220
단계 1 : DCM(80 mL) 중 화합물 82-C-1(8.6 g, 23 mmol) 및 피리딘(3.64 g, 46 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DCM(20 mL) 중 (4-니트로페닐) 카보노클로리데이트(6.95 g, 34.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 약 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 DCM(100 mL)으로 희석하고, 혼합물을 0.6 N HCl(50 mL), 수성 NaHCO3(50 mL) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 102-C-1(9.5 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 8.30(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43(t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30-5.09(m, 1H), 4.88-4.71(m, 1H), 4.54-4.23(m, 2H), 4.08-3.93(m, 1H), 3.91-3.77(m, 5H),3.33-2.97(m, 1H), 3.33-2.97(m, 1H), 1.51-1.47(t, 18 H).
단계 2: DCM(70 mL) 중 화합물 102-C-1(9.5 g, 17.6 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(70 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 TFA 염으로서 조질 생성물 102-C-2(10 g 조질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: DCM(160 mL) 중 화합물 102-C-2(조질, 10 g, 17.6 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(28 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 가열하고 약 4 시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 102-C(2 g)를 수득하였다. MS: 계산치 201(MH+), 측정치 201(MH+).
실시예 103A 및 103B(분리된 2개의 단일 이성질체)
에틸 (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-t-부틸-8-(하이드록시메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 및
에틸 (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-t-부틸-8-(하이드록시메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00221
실시예 103A 및 103B의 제조
Figure pat00222
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-2-t-부틸-8-(하이드록시메틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 103-C)을 사용하여 실시예 82A-1 및 82B-1과 유사하세 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 103A(43 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 빠르게 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.19-7.11(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.43(d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.13-4.01(m, 3H), 3.97-3.84(m, 1H), 3.75(dd, J = 4.0, 12.5 Hz, 1H), 3.69-3.60(m, 2H), 3.58-3.51(m, 1H),3.28(dd, J = 7.2, 8.7 Hz, 1H), 3.01(dt, J = 3.1, 12.4 Hz, 1H), 2.81-2.71(m, 1H), 2.53-2.41(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
연황색 고체로서 실시예 103B(25 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 천천히 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98-7.92(m, 1H), 7.77-7.70(m, 1H), 7.33-7.23(m, 2H), 7.19-7.11(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.53(d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.08-3.95(m, 3H), 3.74-3.62(m, 4H), 3.57-3.47(m, 1H), 3.26(dd, J = 7.4, 8.7 Hz, 1H), 3.07-2.99(m, 1H), 2.94(d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.61(dt, J = 3.5, 11.8 Hz, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 1.39(s, 9H), 1.16-1.10(m, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).
트랜스 - 메틸 3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 102-C)의 제조
Figure pat00223
단계 1: H2O(10 mL) 중 LiOHㆍH2O(1.26 g, 30 mmol)를 실온에서 메탄올(40 mL) 중 화합물 92-C-1(3.55 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 메탄올을 감압하에 제거하고 혼합물을 2 N HCl 용액으로 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL, 3회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고 농축하여 조질 생성물 103-C-1(3.14 g)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 342(MH+), 측정치 342(MH+).
단계 2: BH3ㆍTHF(THF 중 1 M, 30 mL)를 실온에서 THF(20 mL) 중 화합물 103-C-1(3 g, 8.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류한 후, 이를 0℃로 냉각하였다. 메탄올을 이전 반응 혼합물에 천천히 첨가하여 반응 생성물을 급랭하였다. 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 103-C-2(2.47 g)를 수득하였다. MS: 계산치 328(MH+), 측정치 328(MH+).
단계 3: TFA(2 mL)를 실온에서 CH2Cl2(20 mL) 중 화합물 103-C-2(2 g, 6.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 3 시간 후, LC-MS는 출발 물질이 소비되었음을나타내었다. 용매를 제거하여 조질 생성물 103-C를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 228(MH+), 측정치 228(MH+).
실시예 104A 및 104B(분리된 2개의 단일 이성질체)
에틸 (4R)-6-[[(8aR)-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 및
에틸 (4R)-6-[[(8aS)-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00224
실시예 104A 및 104B의 제조
Figure pat00225
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 2-이소프로필-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 104-C)을 사용하여 실시예 82A-1 및 82B-1과 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 104A(71 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 빠르게 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.15(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.12-4.01(m, 4H), 3.94-3.85(m, 2H), 3.80(dd, J = 2.0, 13.3 Hz, 1H), 3.51(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.18-3.04(m, 2H), 2.99(dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H), 2.79-2.67(m, 1H), 2.29(t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.25-2.17(m, 1H), 1.20-1.10(m, 9H). MS: 계산치 561(MH+), 측정치 561(MH+).
연황색 고체로서 실시예 104B(77 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 천천히 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33-7.23(m, 2H), 7.15(t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.13-4.00(m, 4H), 3.94-3.83(m, 3H), 3.45(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.22-3.12(m, 1H), 3.00(dd, J = 4.0, 9.3 Hz, 1H), 2.93-2.80(m, 2H), 2.34(dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.15(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.18-1.09(m, 9H). MS: 계산치 561(MH+), 측정치 561(MH+).
2-이소프로필-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 104-C)의 제조
Figure pat00226
t-부틸 2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 104-C-1)(1 mmol)을 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물 104-C를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
t- 부틸 2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 104-C-1)의 제조
2-아미노에탄올 대신에 이소-프로필 아민을 사용하여 화합물 67-D와 유사하게 화합물 104-C-1을 제조하였다.
실시예 105A 및 105B(분리된 2개의 단일 이성질체)
(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산
Figure pat00227
실시예 105A 및 105B의 제조
Figure pat00228
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 2-(2,2-다이플루오로에틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 105-C)을 사용하여 실시예 82A-1 및 82B-1과 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 105A(22 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 빠르게 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 7.19-7.12(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.17-5.83(m, 1H), 4.31(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08-4.00(m, 2H), 3.96-3.86(m, 2H), 3.80(dd, J = 2.0, 13.6 Hz, 1H), 3.74-3.68(m, 1H), 3.66-3.56(m, 3H), 3.28-3.16(m, 1H), 2.95-2.87(m, 2H), 2.53(dt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 627(MH+), 측정치 627(MH+).
연황색 고체로서 실시예 105B(22 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 천천히 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.17(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 6.16-5.83(m, 1H), 4.23(d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.06-4.00(m, 2H), 3.98-3.81(m, 3H), 3.72-3.66(m, 1H), 3.65-3.55(m, 3H), 3.29-3.17(m, 2H), 3.04(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.66-2.54(m, 1H), 1.12(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 627(MH+), 측정치 627(MH+).
2-(2,2-다이플루오로에틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 105-C)의 제조
Figure pat00229
t-부틸 2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 105-C-1)(1 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물 105-C를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
t- 부틸 2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트 ( 화합물 105-C-1)의 제조
2-아미노에탄올 대신에 2,2-다이플루오로에탄아민을 사용하여 화합물 67-D와 유사하게 화합물 105-C-1을 제조하였다.
실시예 106A 및 106B(분리된 2개의 단일 이성질체)
에틸 (4R)-6-[[(8aR)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 및
에틸 (4R)-6-[[(8aS)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00230
실시예 106A 및 106B의 제조
Figure pat00231
트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 106-C)을 사용하여 실시예 82A-1 및 82B-1과 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
연황색 고체로서 실시예 106A(18 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 빠르게 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33-7.24(m, 2H), 7.15(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 4.14-4.01(m, 3H), 3.97-3.88(m, 2H), 3.80(dd, J = 2.0, 13.3 Hz, 1H), 3.75-3.69(m, 1H), 3.36(d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.24-3.15(m, 2H), 3.13-3.07(m, 1H), 3.01(dd, J = 2.9, 10.9 Hz, 1H), 2.76(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.36(t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.22(dt, J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 1.22(s, 6H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 591(MH+), 측정치 591(MH+).
연황색 고체로서 실시예 106B(26 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 천천히 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.16(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.13-4.01(m, 3H), 3.96-3.84(m, 3H), 3.66(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30-3.16(m, 3H), 3.14-3.03(m, 1H), 2.95-2.83(m, 2H), 2.36(dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.22(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21(s, 6H), 1.13(t, J = 7.0 Hz, 3H). MS: 계산치 591(MH+), 측정치 591(MH+).
2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 106-C)의 제조
Figure pat00232
t-부틸 2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 106-C-1)(1 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물 106-C를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
t- 부틸 2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 106-C-1)의 제조
2-아미노에탄올 대신에 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 화합물 67-D와 유사하게 화합물 105-C-1을 제조하였다.
실시예 107: HBV 억제 분석
세포 및 배양 조건
HepG2.2.15 및 HepDE19는 HBV 게놈을 함유하는 안정하게 형질감염된 세포주이다. 두 세포주는 각각 문헌[MA Selles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009] 및 문헌[H Guo et al., Journal of Virology 2007, 81, 12472-12484]에 기재된 공개된 절차에 의해 간모세포종 세포주 Hep G2(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, ATCC(등록상표) HB-8065(상표))로부터 유도된다. 두 세포주를 10% 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 0.5 mg/mL의 G418이 보충된 듈베코 개질된 이글 배지(DMEM)-F12 배지에서 유지하였다.
HepG2.2.15 세포는 본질적으로 HBV 복제 및 바이러스 입자의 생성을 지지하는 반면, HepDE19 세포는 테트라사이클린에 의해 유도가능하다. 배양 배지 중에 1 μg/mL 테트라사이클린을 첨가하면 HepDE19 세포에서 HBV 복제를 억제하는 반면, 테트라사이클린-무함유 배지로 전환하면 이 과정을 재시작한다.
시험관내 항-HBV 활성
HepG2.2.15 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고(웰당 100 μL 배지 중 3 x 104 세포) 밤새 37℃에서 항온처리하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 일련의 반-로그로 희석한 후, 배양 배지 중에 100 배 희석하였다. 희석된 화합물(100 μL)을 플레이트에 첨가하여 모든 웰에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%에 도달하였다. 화합물 처리 5 일 후, 추가 분석을 위해 배양 상청액을 수집하였다.
세포외 HBV DNA의 정량 PCR 검출을 위해, 배양 상청액(100 μL)을 수집하고 바이러스 DNA 추출을 위해 MagNA 퓨어 96 핵산 정제 시스템(로슈 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science))에서 처리하였다. 추출된 샘플을 qPCR에 의해 HBV DNA 정량에 이용하였다. HBV 복제가 50% 억제되는 효과적인 화합물 농도(EC50)를 표 1에 나타낸 바와 같이 측정하였다.
본 발명의 화합물을 본원에 기재된 바와 같이 HBV 활성 및 활성화를 억제하는 이의 능력에 대하여 시험하였다. 실시예를 본원에 기재된 바와 같이 상기 분석에서 시험하고, HepG2.2.15 분석시 EC50이 0.2 μM 미만임이 밝혀졌다. 본 발명의 화학식 I의 특정한 화합물 또는 다른 화합물은 HepG2.2.15 분석시 EC50이 0.02 μM 미만임이 밝혀졌다.
[표 1]
HepG2.2.15 세포에서 특정한 화합물의 항-HBV 활성 데이타
Figure pat00233
Figure pat00234
Figure pat00235
세포독성 및 선택 지수
HepDE19 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고(웰당 5 x 103 세포) EC50 측정을 위해 화합물로 처리하였다. 처리 5 일 후, CCK-8 시약(20 μL)을 첨가하여 세포 생존력을 측정하였다. 37℃에서 2 시간 항온처리 후, 450 nm 및 630 nm의 파장에서의 흡광도(OD450 및 OD630)를 플레이트 판독기로 기록하였다. 각각의 화합물의 숙주 세포의 50% 사멸을 야기하는 농도(CC50)를 측정하였다.
세포 사멸을 유도하는 것과 비교하여 바이러스 복제를 억제하는 화합물의 상대적인 효과를 선택 지수(CC50 값/EC50 값)로서 정의하였다. CC50 및 EC50 데이타에 기초하여, 선택 지수를 측정하였다.
CC50 및 상응하는 선택 지수의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
특정한 화합물의 CC50 및 선택 지수
Figure pat00236
Figure pat00237
실시예 108: 인간 마이크로솜 대사 안정성
인간 마이크로솜(비디 젠테스트(BD Gentest))을 100 mM 포스페이트 완충제(pH 7.4) 중에서 시험 화합물로 10 분 동안 37℃에서 예비항온처리하였다. NADPH 또는 NADPH 재생 시스템을 첨가함으로써 반응을 개시하여 최종 항온처리 용량(400 μL)을 수득하였다. NADPH 시스템의 경우, 최종 항온처리는 100 mM 포스페이트 완충제(pH 7.4) 중에 1 μM 시험 화합물, 0.5 mg/mL 간 마이크로솜 단백질, 1 mM NADPH를 함유하였다. NADPH 재생 시스템의 경우, 최종 항온처리는 100 mM 포스페이트 완충제(pH 7.4) 중에 1 μM 시험 화합물, 0.5 mg/mL 간 마이크로솜 단백질, 3 mM 글루코스 6-포스페이트, 1 mM NADP, 3 mM MgCl2 및 0.05 mg/mL 글루코스 6-포스페이트 데하이드로게나아제를 함유하였다. 37℃에서 0, 3, 6, 9, 15 및 30 분의 항온처리 시간 후, 각각의 시점으로부터 1개의 샘플을 수득하고, 각각의 샘플(50 μL)을 제거하고 메탄올 용액(150 μL)으로 옮기고, 이를 4℃에서 유지하고 내부 표준으로서 2 μM 톨부타미드를 함유하였다. 침전 및 원심분리 후, 샘플 중에 남아있는 화합물의 양을 LC-MS/MS로 측정하였다. 0 및 30 분에서 NADPH가 없거나 NADPH 재생 시스템이 없는 대조군을 또한 제조하고 분석하였다.
인간 마이크로솜에서의 대사 안정성 연구 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
인간 마이크로솜에서의 대사 안정성
Figure pat00238
실시예 109: Lysa 용해도
10 mM DMSO 스톡 용액으로부터 샘플을 이중으로 제조하였다. 원심 진공 증발기로 DMSO를 증발시킨 후, 잔사를 0.05 M 포스페이트 완충제(pH 6.5)에 용해하고, 1 시간 동안 교반하고, 2 시간 동안 진탕하였다. 하룻밤이 지난 후, 용액을 마이크로역가 필터 플레이트를 사용하여 여과하였다. 이어서, 여액 및 이의 1/10 희석액을 직접 UV 측정에 의해 또는 HPLC-UV에 의해 분석하였다. 또한, 10 mM 스톡 용액으로부터 4-점 보정 곡선을 제조하고 화합물의 용해도 측정을 위해 사용하였다. 결과를 μg/mL 단위로 나타내었다. 증발 후 용액 중에서 측정된 샘플의 %를 계산된 최대 샘플 양으로 나눈 %가 80%를 초과하는 경우, 용해도는 이 값보다 큰 것으로 기록하였다.
Lysa 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
특정한 화합물의 용해도 데이타
Figure pat00239
Figure pat00240
실시예 110: 시토크롬 P450(Cyp450) 유도 스크리닝 분석-mRNA 유도
재료
세포 배양
저온보존된 인간 간세포(라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), 미국 칼스배드 소재)를 해동시키고 콜라겐 I 코팅된 96-웰 플레이트에서 52,000 세포/웰의 밀도로 배양하였다. 부착 후, 배지를 교환하고, 세포를 간세포 유지 배지(HMM; 론자(Lonza), 스위스 소재) 중에서 밤새 예비-배양하였다.
시험 화합물을 겐타마이신 및 일정한 0.1% DMSO를 함유하는 HMM 배양 배지 중에서 지시된 농도(10 μM 이하)로 다음날 아침 세포에 투여하였다. 유사하게, 양성 유도제 화합물인 오메프라졸(인간 CYP1A2의 원형 유도제; 최종 농도: 1 및 10 μM), 페노바르비탈(인간 CYP2B6의 원형 유도제; 최종 농도: 100 및 1000 μM) 및 리팜피신(인간 CYP3A4의 원형 유도제; 최종 농도: 1 및 10 μM)의 희석을 겐타마이신을 함유하는 HMM 중에서 1000배 DMSO 스톡 용액으로부터 제조하였다. 이어서, 배지 교환을 수행하고, 세포를 24 시간 동안 각각 시험 화합물, 양성 유도제 화합물, 또는 비히클(0.1% DMSO)에 노출시켰다.
화합물 노출 기간이 끝나면, 배지를 제거하고, 세포를 100 μL/웰 MagNA 퓨어 LC RNA 단리 조직 용해 완충제(로슈 디아그노스틱스 아게(Roche Diagnostics AG), 스위스 로트크로이츠 소재)를 사용하여 용해하였다. 이어서, 플레이트를 밀봉하고, 추가 후처리시까지 -80℃에서 냉동시켰다.
mRNA 단리, 프로세싱 및 qRT-PCR
PBS로 1:1 희석된 해동된 샘플로부터 MagNA 퓨어 96 시스템(로슈 디아그노스틱스 아게, 스위스 로트크로이츠 소재) 및 각각의 세포의 RNA 대용량 키트(로슈 디아그노스틱스 아게, 스위스 로트크로이츠 소재)를 사용하여 mRNA 단리를 수행하였다. 세포 용해 용량 및 100 μL의 용리 용량을 사용하였다. 이어서, 생성된 mRNA 현탁액(20 μL)을, 전사체(20 μL) 또는 제 1 가닥 cDNA 합성 키트(로슈 프라임 서플라이(Roche prime Supply), 독일 만하임 소재)를 사용하는 역 전사에 사용하였다. 생성된 cDNA를, qRT-PCR에 사용하기 전에, H2O(40 μL)로 희석하였다. qRT-PCR을, 정방향 프라이머 및 역방향 프라이머, 상응하는 UPL(모두 마이크로신쓰(Microsynth)로부터 구입가능, 스위스 발가흐 소재) 및 택맨 패스트 어드밴스드 마스터 믹스(Taqman Fast advanced master mix; 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems))를 사용하여 ABI 7900 기계(어플라이드 바이오시스템스)에서 수행하였다.
계산
각각의 P450에 대한 qRT-PCR Ct-값을 동일한 샘플의 RN18S1(마이크로신쓰, 스위스 발가흐 소재)의 Ct-값과 관련하여 표현하였다. 그렇게 하여, 각각의 Δct-값을 계산하였다. 비히클 대조군 샘플에 대한 모든 Δct-값의 평균을 사용하여, 각각의 샘플에 대한 ΔΔct-값을 계산하였다(ΔΔct-값(샘플) = Δct-값(샘플) - 모든 비히클 대조군의 Δct-값의 평균). 각각의 샘플의 배수 유도를 2^(-ΔΔct)로 계산하였다. 이어서, 개별적인 배수 유도 값을 치료 조건당 평균내었다(통상적으로 n=3 생물학적 복제).
이어서, 각각의 양성 유도제 화합물 조건(CYP1A2에 대하여 10 μM 오메프라졸; CYP2B6에 대하여 1000 μM 페노바르비탈; CYP3A4에 대하여 10 μM 리팜피신)에 대한 상대적인 유도 값을 다음과 같이 배수 유도 값으로부터 계산하였다:
상대적인 유도(%) = 100 x (T-V)/(P-V)
상기 식에서,
T는 시험 화합물 조건의 배수 유도이고;
P는 양성 유도제 화합물의 배수 유도이고;
V는 비히클 대조군의 배수 유도이다.
CYP3A4 유도의 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
10 μM 리팜피신에 대한 특정한 화합물의 상대적인 유도 값
Figure pat00241

Claims (3)

  1. 하기 화학식 IAA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체:
    [화학식 IAA]
    Figure pat00242

    상기 식에서,
    R1은 클로로 또는 메틸이고;
    R2는 수소 또는 플루오로이고;
    R3은 수소 또는 플루오로이고;
    R4는 메틸 또는 에틸이고;
    R5는 수소 또는 카복시이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸 또는 카복시페닐이다.
  2. 하기 화학식 IAA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체:
    [화학식 IAA]
    Figure pat00243

    상기 식에서,
    R1은 할로겐 또는 C1- 6알킬이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 C1- 6알킬이고;
    R5는 수소 또는 카복시이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C3- 7사이클로알킬, -CmH2m-COOH, -CmH2m-C3- 7사이클로알킬-COOH 또는 카복시페닐이고;
    m은 1 내지 6이다.
  3. 하기 화학식 IAB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체:
    [화학식 IAB]
    Figure pat00244

    상기 식에서,
    R1은 할로겐 또는 C1- 6알킬이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 C1- 6알킬이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    R8은 -CmH2m-, C3- 7사이클로알킬-CmH2m- 또는 페닐이고;
    m은 1 내지 6이다.
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