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KR20160033726A - 헤테로방향족 고리-벤질-아미드-사이클 코어를 포함하는 오토탁신 억제제 - Google Patents

헤테로방향족 고리-벤질-아미드-사이클 코어를 포함하는 오토탁신 억제제 Download PDF

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KR20160033726A
KR20160033726A KR1020167003766A KR20167003766A KR20160033726A KR 20160033726 A KR20160033726 A KR 20160033726A KR 1020167003766 A KR1020167003766 A KR 1020167003766A KR 20167003766 A KR20167003766 A KR 20167003766A KR 20160033726 A KR20160033726 A KR 20160033726A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
alkyl
phenyl
prop
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
KR1020167003766A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 베티
유르스 베티그
대런 마크 레그란드
앤드류 스튜어트 리스터
제프리 메케너
데이비드 윌리암 피어스
데이비드 앤드류 산드함
올리버 로스 스튜워드
크리스토퍼 톰슨
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20160033726A publication Critical patent/KR20160033726A/ko
Abandoned legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 오토탁신 억제제인 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약, 및 오토탁신에 의해 매개된 질환 및 장애에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

헤테로방향족 고리-벤질-아미드-사이클 코어를 포함하는 오토탁신 억제제 {AUTOTAXIN INHIBITORS COMPRISING A HETEROAROMATIC RING-BENZYL-AMIDE-CYCLE CORE}
본 발명은 오토탁신 억제제인 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약, 및 오토탁신에 의해 매개된 질환 및 장애에서의 그의 용도에 관한 것이다.
오토탁신 (ATX) (엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 (ENPP2)로도 공지됨)은, 리소포스포리파제 D 활성을 보유하는 것으로 공지된 분비된 외효소이며 (Umezu-Goto et al., 2002), 리소포스파티딜콜린 (LPC)의 가수분해에 의한 생물활성 지질 매개체 리소포스파티드산 (LPA)의 생성을 담당한다 (Tokumura et al., 2002). LPA는 암 (Liu et al., 2009; Mills & Moolenaar, 2003), 신경병증성 통증 (Inoue et al., 2004) 및 섬유증 (Tager et al., 2008)을 포함한 다수의 생리-병리학적 질환의 발병기전에 고도로 연루된다. LPA의 생성 후에, 지질은 7종의 공지된 이소형이 존재하는 특이적 G 단백질-커플링된 수용체에 결합한다 (Noguchi et al., 2009). LPA의 결합은 세포 이동 (van Dijk et al., 1998), 증식 및 생존 (Brindley, 2004)을 포함한 다중 신호전달 경로 (Mills & Moolenaar, 2003)를 활성화시킨다. 다른 세포성 반응은 평활근 수축, 아폽토시스 및 혈소판 응집을 포함한다 (Tigyi & Parrill, 2003).
ATX는 원래 인간 A2058 흑색종 세포로부터 단리 후에 세포 운동-자극 인자로서 확인되었다 (Stracke et al., 1992). 효소에 대한 후속 연구는 유방암 및 신암 (Stassar et al., 2001), 호지킨 림프종 (Baumforth et al., 2005), 여포성 림프종 (Masuda et al., 2008), 뿐만 아니라 폐 및 신장의 섬유증 (Hama et al., 2004)을 포함한 많은 암 유형에서의 그의 이상 발현으로 인해 운동 인자로서의 그의 역할에 대해 초점을 맞추었다. ATX는 발견 10년 후에 분비된 리소포스포리파제 (리소PLD)로서 특성화되었다 (Tokumura et al., 2002; Gesta et al., 2002). 그 이래로 ATX 유전자 녹아웃 마우스는 ATX-LPA 신호전달 축이 심혈관계 및 신경계의 배아 발달 동안 중요한 역할을 하여 (Tanaka et al., 2006; van Meeteren et al., 2006), 조기 배아 치사를 초래하는 것 (Bachner et al., 1999)으로 나타났다.
ATX는 유전자 ENPP에 의해 코딩되는, 뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 (NPP)로 칭해지는 단백질의 패밀리에 속한다. 패밀리는 그의 발견에 따라 번호가 매겨진, 척추동물 내에서 보존되는 7종의 구조적으로 관련된 효소 (ENPP 1-7)로 이루어진다. 이들은 처음에, ENPP2 및 콜린 포스페이트 에스테르 (ENPP6 및 7)가 다른 세포외 비-뉴클레오티드 분자에 대한 특이적 활성을 갖지만, 시험관내에서 다양한 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유도체의 피로포스페이트 또는 포스포디에스테르 결합을 가수분해하는 그의 능력에 의해 규정되었다 (Stefan et al., 1999; Goding et al., 1998; Gijsbers et al., 2001). ENPP2 (ATX)는 유일한 분비된 단백질이므로 패밀리 내에서 특유하며, 한편 다른 ENPP 구성원은 막횡단 단백질이다 (Stefan et al., 2005).
따라서, ATX의 강력한 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
WO2004/009588 (화이자(Pfizer))은 CCR1 길항제로서 사용하기 위한 비시클릭 피페리딘 화합물에 관한 것이다.
WO2006/066948 (쉐링(Schering))은 CCR1 길항제로서 사용하기 위한 피페리딘 유도체에 관한 것이다.
WO2005/079769 (쉐링)는 CCR1 길항제로서 사용하기 위한 피페라진 유도체에 관한 것이다.
WO2004/037796 (노파르티스(Novartis))은 CCR1 길항제로서 사용하기 위한 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-페닐프로페논 유도체에 관한 것이다.
WO1998/56771 (쉐링)은 케모카인 길항제로서 사용하기 위한 N-벤질피페라진 유도체에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5는 H이거나; 또는
R3은 할로겐이고, R2, R4 및 R5는 H이거나; 또는
R4는 할로겐이고, R2, R3 및 R5는 H이거나; 또는
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3은 할로겐이고, R4 및 R5는 H이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계이고, 상기 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Q는
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) C1-4 알킬;
(vi) C1-4 알콕시;
(vii) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(viii) C1-4 할로알킬;
(ix) 히드록시 C1-4 알킬;
(x) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) 할로겐;
(xxi) OH;
(xxii) 옥소; 및
(xxiii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd는 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q 및 q1은 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단 화합물은 2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에타논이 아니다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료에 있어서, 제1 측면의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물에 관한 것이다.
실시양태의 설명
실시양태 1: 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
A는
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5는 H이거나; 또는
R3은 할로겐이고, R2, R4 및 R5는 H이거나; 또는
R4는 할로겐이고, R2, R3 및 R5는 H이거나; 또는
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3은 할로겐이고, R4 및 R5는 H이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계이고, 상기 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Q는
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) C1-4 알킬;
(vi) C1-4 알콕시;
(vii) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(viii) C1-4 할로알킬;
(ix) 히드록시 C1-4 알킬;
(x) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) 할로겐;
(xxi) OH;
(xxii) 옥소; 및
(xxiii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd는 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q 및 q1은 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단 화합물은 2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에타논이 아니다.
실시양태 1.1: 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서,
A는
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5는 H이거나; 또는
R3은 할로겐이고, R2, R4 및 R5는 H이거나; 또는
R4는 할로겐이고, R2, R3 및 R5는 H이거나; 또는
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3은 할로겐이고, R4 및 R5는 H이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계이고, 상기 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Q는
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) C1-4 알킬;
(vi) C1-4 알콕시;
(vii) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(viii) C1-4 할로알킬;
(ix) 히드록시 C1-4 알킬;
(x) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) 할로겐;
(xxi) OH;
(xxii) 옥소; 및
(xxiii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd는 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
단 화합물은 2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에타논이 아니다.
화합물 2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에타논은 CCR1 길항제로서 사용하기 위한 비시클릭 피페리딘 화합물에 관한 것인 WO2004/009588 (화이자)에 개시되어 있다.
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계이고, 상기 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Q가
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) C1-4 알킬;
(v) C1-4 알콕시;
(vi) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(vii) C1-4 할로알킬;
(viii) 히드록시 C1-4 알킬;
(ix) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(x) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) 할로겐;
(xx) OH;
(xxi) 옥소; 및
(xxii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q 및 q1이 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단 2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에타논이 아닌
화합물 또는 염.
실시양태 2.1: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계이고, 상기 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Q가
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) C1-4 알킬;
(v) C1-4 알콕시;
(vi) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(vii) C1-4 할로알킬;
(viii) 히드록시 C1-4 알킬;
(ix) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(x) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) 할로겐;
(xx) OH;
(xxi) 옥소; 및
(xxii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
단 2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에타논이 아닌
화합물 또는 염.
실시양태 3: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5는 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가
(1) 피페리딘-1-일,
(2) 피페라진-1-일,
(3) 아제티딘-1-일,
(4) 피롤리딘-1-일,
(5) 모르폴린-4-일,
(6) 1,4-디아제판-1-일,
(7) 티아졸리딘-3-일, 및
(8) 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리 (1) 내지 (8)은 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Q가
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) C1-4 알킬;
(vi) C1-4 알콕시;
(vii) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(viii) C1-4 할로알킬;
(ix) 히드록시 C1-4 알킬;
(x) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) 할로겐;
(xxi) OH;
(xxii) 옥소; 및
(xxiii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q 및 q1이 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 염.
실시양태 3.1: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가
(1) 피페리딘-1-일,
(2) 피페라진-1-일,
(3) 아제티딘-1-일,
(4) 피롤리딘-1-일,
(5) 모르폴린-4-일,
(6) 1,4-디아제판-1-일,
(7) 티아졸리딘-3-일, 및
(8) 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리 (1) 내지 (8)은 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Q가
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) C1-4 알킬;
(vi) C1-4 알콕시;
(vii) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(viii) C1-4 할로알킬;
(ix) 히드록시 C1-4 알킬;
(x) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) 할로겐;
(xxi) OH;
(xxii) 옥소; 및
(xxiii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C1-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C1-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C1-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인
화합물 또는 염.
실시양태 4: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가
(1) 피페리딘-1-일,
(2) 피페라진-1-일,
(3) 아제티딘-1-일,
(4) 피롤리딘-1-일,
(5) 모르폴린-4-일,
(6) 1,4-디아제판-1-일,
(7) 티아졸리딘-3-일, 및
(8) 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리 (1) 내지 (8)은 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Q가
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) C1-4 알킬;
(v) C1-4 알콕시;
(vi) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(vii) C1-4 할로알킬;
(viii) 히드록시 C1-4 알킬;
(ix) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(x) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) 할로겐;
(xx) OH;
(xxi) 옥소; 및
(xxii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q 및 q1이 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 염.
실시양태 4.1: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가
(1) 피페리딘-1-일,
(2) 피페라진-1-일,
(3) 아제티딘-1-일,
(4) 피롤리딘-1-일,
(5) 모르폴린-4-일,
(6) 1,4-디아제판-1-일,
(7) 티아졸리딘-3-일, 및
(8) 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리 (1) 내지 (8)은 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Q가
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) C1-4 알킬;
(v) C1-4 알콕시;
(vi) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(vii) C1-4 할로알킬;
(viii) 히드록시 C1-4 알킬;
(ix) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(x) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) 할로겐;
(xx) OH;
(xxi) 옥소; 및
(xxii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C1-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인
화합물 또는 염.
실시양태 5: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 다음 (1) 내지 (8)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1)
Figure pct00014
(상기 식에서,
(1.1) RB11, RB12, RB13 및 RB14는 H이고; RB15는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB16은 H, OH 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB11은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB12는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.4) RB12, RB13, RB14, RB16은 H이고; RB11은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB15는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(2)
Figure pct00015
(상기 식에서,
(2.1) RB21, RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB25는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB21은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB22는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.4) RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB21은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB25는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(3)
Figure pct00016
(상기 식에서,
(3.1) RB32, RB33 및 RB34는 H이고; RB31은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(3.2) RB31, RB33 및 RB34는 H이고; RB32는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(3.3) RB32 및 RB34는 H이고; RB33은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB31은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(4)
Figure pct00017
(상기 식에서,
RB4는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(5)
Figure pct00018
(상기 식에서,
RB5는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(6)
Figure pct00019
(상기 식에서,
RB6은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(7)
Figure pct00020
(상기 식에서,
RB7은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(8)
Figure pct00021
(상기 식에서,
RB8은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Q가
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) C1-4 알킬;
(vi) C1-4 알콕시;
(vii) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(viii) C1-4 할로알킬;
(ix) 히드록시 C1-4 알킬;
(x) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) 할로겐;
(xxi) OH;
(xxii) 옥소; 및
(xxiii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q 및 q1이 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 염.
실시양태 5.1: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5는 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5는 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 다음 (1) 내지 (8)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1)
Figure pct00023
(상기 식에서,
(1.1) RB11, RB12, RB13 및 RB14는 H이고; RB15는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB16은 H, OH 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB11은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB12는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.4) RB12, RB13, RB14, RB16은 H이고; RB11은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB15는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(2)
Figure pct00024
(상기 식에서,
(2.1) RB21, RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB25는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB21은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB22는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.4) RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB21은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB25는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(3)
Figure pct00025
(상기 식에서,
(3.1) RB32, RB33 및 RB34는 H이고; RB31은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(3.2) RB31, RB33 및 RB34는 H이고; RB32는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(3.3) RB32 및 RB34는 H이고; RB33은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB31은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(4)
Figure pct00026
(상기 식에서,
RB4는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(5)
Figure pct00027
(상기 식에서,
RB5는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(6)
Figure pct00028
(상기 식에서,
RB6은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(7)
Figure pct00029
(상기 식에서,
RB7은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(8)
Figure pct00030
(상기 식에서,
RB8은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Q가
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) C1-4 알킬;
(vi) C1-4 알콕시;
(vii) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(viii) C1-4 할로알킬;
(ix) 히드록시 C1-4 알킬;
(x) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xx) 할로겐;
(xxi) OH;
(xxii) 옥소; 및
(xxiii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인
화합물 또는 염.
실시양태 6: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 다음 (1) 내지 (8)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1)
Figure pct00032
(상기 식에서,
(1.1) RB11, RB12, RB13 및 RB14는 H이고; RB15는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB16은 H, OH 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB11은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB12는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.4) RB12, RB13, RB14, RB16은 H이고; RB11은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB15는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(2)
Figure pct00033
(상기 식에서,
(2.1) RB21, RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB25는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB21은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB22는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.4) RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB21은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB25는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(3)
Figure pct00034
(상기 식에서,
(3.1) RB32, RB33 및 RB34는 H이고; RB31은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(3.2) RB31, RB33 및 RB34는 H이고; RB32는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(3.3) RB32 및 RB34는 H이고; RB33은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB31은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(4)
Figure pct00035
(상기 식에서,
RB4는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(5)
Figure pct00036
(상기 식에서,
RB5는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(6)
Figure pct00037
(상기 식에서,
RB6은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(7)
Figure pct00038
(상기 식에서,
RB7은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(8)
Figure pct00039
(상기 식에서,
RB8은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Q가
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) C1-4 알킬;
(v) C1-4 알콕시;
(vi) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(vii) C1-4 할로알킬;
(viii) 히드록시 C1-4 알킬;
(ix) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(x) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
(xii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) 할로겐;
(xx) OH;
(xxi) 옥소; 및
(xxii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q 및 q1이 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 염.
실시양태 6.1: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 다음 (1) 내지 (8)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1)
Figure pct00041
(상기 식에서,
(1.1) RB11, RB12, RB13 및 RB14는 H이고; RB15는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB16은 H, OH 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB11은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB12는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.4) RB12, RB13, RB14, RB16은 H이고; RB11은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB15는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(2)
Figure pct00042
(상기 식에서,
(2.1) RB21, RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB25는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB21은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB22는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.4) RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB21은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB25는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(3)
Figure pct00043
(상기 식에서,
(3.1) RB32, RB33 및 RB34는 H이고; RB31은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(3.2) RB31, RB33 및 RB34는 H이고; RB32는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(3.3) RB32 및 RB34는 H이고; RB33은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB31은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(4)
Figure pct00044
(상기 식에서,
RB4는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(5)
Figure pct00045
(상기 식에서,
RB5는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(6)
Figure pct00046
(상기 식에서,
RB6은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(7)
Figure pct00047
(상기 식에서,
RB7은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(8)
Figure pct00048
(상기 식에서,
RB8은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
Q가
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) C1-4 알킬;
(v) C1-4 알콕시;
(vi) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
(vii) C1-4 할로알킬;
(viii) 히드록시 C1-4 알킬;
(ix) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
(x) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
(xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBe;
(xii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc;
(xiv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
(xv) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
(xvi) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
(xvii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
(xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
(xix) 할로겐;
(xx) OH;
(xxi) 옥소; 및
(xxii) CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 Q 또는 RBc가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인
화합물 또는 염.
실시양태 7: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00049
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5는 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5는 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5는 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 다음 (1) 및 (2)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1)
Figure pct00050
(상기 식에서,
(1.1) RB11, RB12, RB13 및 RB14는 H이고; RB15는 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB16은 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB11은 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB12는 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.4) RB12, RB13, RB14, RB16은 H이고; RB11은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB15는 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1은
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) C1-4 할로알킬;
(vi) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBc;
(vii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(viii) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc; 및
(ix) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(2)
Figure pct00051
(상기 식에서,
(2.1) RB21, RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB25는 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB21은 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB22는 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.4) RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB21은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB25는 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q2는
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) C1-4 할로알킬;
(iii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBc;
(iv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(v) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc; 및
(vi) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q 및 q1이 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 염.
실시양태 7.1: 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 C1-4 알킬이고;
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 다음 (1) 및 (2)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1)
Figure pct00053
(상기 식에서,
(1.1) RB11, RB12, RB13 및 RB14는 H이고; RB15는 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB16은 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB11은 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB12는 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(1.4) RB12, RB13, RB14, RB16은 H이고; RB11은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB15는 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1은
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) C1-4 할로알킬;
(vi) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBc;
(vii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(viii) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc; 및
(ix) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(2)
Figure pct00054
(상기 식에서,
(2.1) RB21, RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB25는 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.2) RB22, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB21은 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.3) RB21, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB22는 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(2.4) RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB21은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB25는 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q2는
(i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) C1-4 할로알킬;
(iii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBc;
(iv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
(v) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc; 및
(vi) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 Q1, Q2 또는 RBc가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 Q1, Q2 또는 RBc가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인
화합물 또는 염.
실시양태 8: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00055
상기 식에서,
A는
Figure pct00056
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -(CH2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-C(=O)NR8-(CH2)m2- 및 -(CH2)m1-NR8-(CH2)m2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
m, m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는
(i) 5 또는 6원 헤테로아릴 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 페닐 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) 5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q 및 q1은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 8.1: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00057
상기 식에서,
A는
Figure pct00058
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -C(=O)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는
(i) 5 또는 6원 헤테로아릴 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 페닐 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) 5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 E가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 E가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 9: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00059
상기 식에서,
A는
Figure pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -C(=O)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
E는
(i) 5 또는 6원 헤테로아릴 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 페닐 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) 5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 E가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 E가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 A'가 N인 경우에, E는 페닐이 아니다.
실시양태 9.1: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00061
상기 식에서,
A는
Figure pct00062
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -C(=O)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
E는
(i) 5 또는 6원 헤테로아릴 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) 5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 E가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 E가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 10: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00063
상기 식에서,
A는
Figure pct00064
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -(CH2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-C(=O)NR8-(CH2)m2- 및 -(CH2)m1-NR8-(CH2)m2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
m, m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 5 또는 6원 헤테로아릴이고 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q 및 q1은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 10.1: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00065
상기 식에서,
A는
Figure pct00066
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -C(=O)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
E는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 E가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 E가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 11: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00067
상기 식에서,
A는
Figure pct00068
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -(CH2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-C(=O)NR8-(CH2)m2- 및 -(CH2)m1-NR8-(CH2)m2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
m, m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는
(i) 옥사디아졸릴;
(ii) 피라졸릴;
(iii) 옥사졸릴;
(iv) 이속사졸릴;
(v) 피리디닐;
(vi) 티아졸릴;
(vii) 트리아졸릴;
(viii) 피리미디닐;
(ix) 테트라졸릴;
(x) 피라지닐; 및
(xi) 푸라닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q 및 q1은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 11.1: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00069
상기 식에서,
A는
Figure pct00070
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -C(=O)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
E는
(i) 옥사디아졸릴;
(ii) 피라졸릴;
(iii) 옥사졸릴;
(iv) 이속사졸릴;
(v) 피리디닐;
(vi) 티아졸릴;
(vii) 트리아졸릴;
(viii) 피리미디닐;
(ix) 테트라졸릴;
(x) 피라지닐; 및
(xi) 푸라닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 E가
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
여기서 E가
- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 2H-1,2,3-트리아졸-4-일;
- 1H-1,2,3-트리아졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 트리아졸릴은 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 12: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00071
상기 식에서,
A는
Figure pct00072
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -(CH2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-C(=O)NR8-(CH2)m2- 및 -(CH2)m1-NR8-(CH2)m2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
m, m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는
(i) 옥사디아졸-2-일;
(ii) 옥사디아졸-3-일;
(iii) 옥사디아졸-5-일;
(iv) 피라졸-1-일;
(v) 피라졸-3-일;
(vi) 피라졸-4-일;
(vii) 피라졸-5-일;
(viii) 옥사졸-2-일;
(ix) 옥사졸-4-일;
(xi) 이속사졸-3-일;
(xii) 이속사졸-5-일;
(xiii) 피리딘-2-일;
(xiv) 티아졸-2-일;
(xv) 트리아졸-1-일;
(xvi) 트리아졸-2-일;
(xvii) 트리아졸-3-일;
(xviii) 피리미딘-2-일;
(ixx) 피리미딘-5-일;
(xx) 테트라졸-1-일;
(xxi) 테트라졸-2-일;
(xxii) 피라진-2-일; 및
(xxiii) 푸란-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q 및 q1은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 12.1: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00073
상기 식에서,
A는
Figure pct00074
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -C(=O)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
E는
(i) 옥사디아졸-2-일;
(ii) 옥사디아졸-3-일;
(iii) 옥사디아졸-5-일;
(iv) 피라졸-1-일;
(v) 피라졸-3-일;
(vi) 피라졸-4-일;
(vii) 피라졸-5-일;
(viii) 옥사졸-2-일;
(ix) 옥사졸-4-일;
(xi) 이속사졸-3-일;
(xii) 이속사졸-5-일;
(xiii) 피리딘-2-일;
(xiv) 티아졸-2-일;
(xv) 트리아졸-1-일;
(xvi) 트리아졸-2-일;
(xvii) 트리아졸-3-일;
(xviii) 피리미딘-2-일;
(ixx) 피리미딘-5-일;
(xx) 테트라졸-1-일;
(xxi) 테트라졸-2-일;
(xxii) 피라진-2-일; 및
(xxiii) 푸란-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 E가
- 1H-이미다졸-4-일;
- 1H-이미다졸-5-일;
- 1H-테트라졸-5-일;
- 2H-테트라졸-5-일;
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,3-옥사졸-5-일;
- 1,3-티아졸-5-일;
- 1,3-티아졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 이소티아졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 13: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00075
상기 식에서,
A는
Figure pct00076
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -(CH2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-C(=O)NR8-(CH2)m2- 및 -(CH2)m1-NR8-(CH2)m2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
m, m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는
(i) 옥사디아졸-2-일;
(ii) 옥사디아졸-3-일;
(iii) 옥사디아졸-5-일;
(iv) 피라졸-1-일;
(v) 피라졸-3-일;
(vi) 피라졸-4-일;
(ix) 옥사졸-4-일;
(xii) 이속사졸-5-일;
(xiii) 피리딘-2-일;
(xvi) 트리아졸-2-일;
(ixx) 피리미딘-5-일; 및
(xxi) 테트라졸-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q 및 q1은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 13.1: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00077
상기 식에서,
A는
Figure pct00078
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -C(=O)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
E는
(i) 옥사디아졸-2-일;
(ii) 옥사디아졸-3-일;
(iii) 옥사디아졸-5-일;
(iv) 피라졸-1-일;
(v) 피라졸-3-일;
(vi) 피라졸-4-일;
(ix) 옥사졸-4-일;
(xii) 이속사졸-5-일;
(xiii) 피리딘-2-일;
(xvi) 트리아졸-2-일;
(ixx) 피리미딘-5-일; 및
(xxi) 테트라졸-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 E가
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일;
- 피라졸-3-일; 및
- 피라졸-5-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C1-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 14: 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서,
A가
Figure pct00079
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
실시양태 14.1: 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서,
A가
Figure pct00080
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
실시양태 15: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00081
상기 식에서,
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -(CH2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-C(=O)NR8-(CH2)m2- 및 -(CH2)m1-NR8-(CH2)m2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
m, m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는
(i) 옥사디아졸-2-일;
(ii) 옥사디아졸-3-일;
(iii) 옥사디아졸-5-일;
(iv) 피라졸-1-일;
(v) 피라졸-3-일;
(vi) 피라졸-4-일;
(ix) 옥사졸-4-일;
(xii) 이속사졸-5-일;
(xiii) 피리딘-2-일;
(xvi) 트리아졸-2-일;
(ixx) 피리미딘-5-일; 및
(xxi) 테트라졸-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q 및 q1은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 15.1: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00082
상기 식에서,
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -C(=O)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
E는
(i) 옥사디아졸-2-일;
(ii) 옥사디아졸-3-일;
(iii) 옥사디아졸-5-일;
(iv) 피라졸-1-일;
(v) 피라졸-3-일;
(vi) 피라졸-4-일;
(ix) 옥사졸-4-일;
(xii) 이속사졸-5-일;
(xiii) 피리딘-2-일;
(xvi) 트리아졸-2-일;
(ixx) 피리미딘-5-일; 및
(xxi) 테트라졸-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 E가
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일; 및
- 피라졸-3-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 16: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ib>
Figure pct00083
상기 식에서,
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -(CH2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-C(=O)NR8-(CH2)m2- 및 -(CH2)m1-NR8-(CH2)m2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
m, m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는
(i) 옥사디아졸-2-일;
(ii) 옥사디아졸-3-일;
(iii) 옥사디아졸-5-일;
(iv) 피라졸-1-일;
(v) 피라졸-3-일;
(vi) 피라졸-4-일;
(ix) 옥사졸-4-일;
(xii) 이속사졸-5-일;
(xiii) 피리딘-2-일;
(xvi) 트리아졸-2-일;
(ixx) 피리미딘-5-일; 및
(xxi) 테트라졸-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q 및 q1은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 16.1: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
<화학식 Ib>
Figure pct00084
상기 식에서,
R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A'는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Z는 -(CR7aR7b)m-, -C(=O)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
E는
(i) 옥사디아졸-2-일;
(ii) 옥사디아졸-3-일;
(iii) 옥사디아졸-5-일;
(iv) 피라졸-1-일;
(v) 피라졸-3-일;
(vi) 피라졸-4-일;
(ix) 옥사졸-4-일;
(xii) 이속사졸-5-일;
(xiii) 피리딘-2-일;
(xvi) 트리아졸-2-일;
(ixx) 피리미딘-5-일; 및
(xxi) 테트라졸-2-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
q는 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 E가
- 1,3-옥사졸-4-일;
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일;
- 이속사졸-5-일; 및
- 피라졸-3-일
로 이루어진 군으로부터 선택된 5원 헤테로아릴인 경우에,
상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-페닐, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 17: 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 염.
실시양태 18: 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R2가 -CF3, 클로로, -CF2H 또는 -OCF3인 화합물 또는 염.
실시양태 19: 실시양태 18에 있어서, R2가 -CF3 또는 클로로인 화합물 또는 염.
실시양태 20: 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2- 및 -C(CH3)=CH-로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
실시양태 21: 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, Y가 -O-CH2-, -CH2-O- 및 -C(CH3)=CH-, 보다 특히 -O-CH2- 및 -C(CH3)=CH-로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
실시양태 22: 실시양태 8 내지 21 중 어느 하나에 있어서, A'가 CR6이고, R6이 H인 화합물 또는 염.
실시양태 23: 실시양태 8 내지 22 중 어느 하나에 있어서, Z가 -(CR7aR7b)m-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R7a 및 R7b는 H이고, m은 0 또는 1인 화합물 또는 염.
실시양태 24: 실시양태 1에 있어서,
(S,E)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(S,E)-N-메틸-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-2-카르복스아미드;
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-4-((4-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-4-((4-(피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-4-((4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸옥사졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-메틸옥사졸-4-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-메틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-2-카르복실레이트;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-에틸 1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논;
(E)-1-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
(E)-3-(4-플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4,5-디플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(5-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-플루오로-6-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-클로로-6-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 4-(5-메틸옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온;
(E)-tert-부틸 (1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)아제티딘-3-일)메틸카르바메이트;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-3-카르복스아미드;
(E)-에틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일옥시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(3-아세틸피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S,E)-N-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
(E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일옥시)-N-메틸아세트아미드;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실산;
(E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-(디플루오로메톡시)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(5-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(히드록시(4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-tert-부틸 2-(3-메틸-4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-일)아세테이트;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-메틸 1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트;
(E)-tert-부틸 4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트;
(R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(4-메틸-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)페닐)-1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-((2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(3-플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(5-플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-4-(3-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-에닐)-3-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조니트릴;
(E)-3-(4-메톡시-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-3-일옥시)-N-에틸아세트아미드;
(E)-메틸 4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-3-카르복실레이트;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-메틸 3-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)티아졸리딘-2-카르복실레이트;
(E)-2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일옥시)-N-프로필아세트아미드;
(E)-2-메톡시-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-4-플루오로-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(E)-1-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(S,E)-N-메틸-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S,E)-4,4-디플루오로-N-메틸-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(E)-1-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1'-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)-1,4'-비피페리딘-2-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S,E)-1-(2-(메톡시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S,E)-1-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)시클로프로판술폰아미드;
(E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-4-플루오로-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
(E)-1-(4-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-N-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(E)-1-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-메틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((2S,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(S,E)-1-(2-(히드록시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(S,E)-1-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(모르폴리노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-(모르폴리노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(S,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(4-벤질피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((2-모르폴리노피리미딘-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-3-(4-클로로-2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
(E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(E)-N-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미드;
(E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드;
(E)-1-(4-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-2-일)에틸아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온;
(E)-N-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
(E)-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
1-(4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
1-(4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-일)-2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논;
(E)-1-(4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)헥산아미드; 및
(E)-1-(4-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에톡시)에틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
정의:
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
본원에 사용된 "C1-4 알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이, 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C1-4 할로알킬"은 적어도 1개의 수소가 할로겐으로 치환된, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이, 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의가 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 할로알킬"은 적어도 1개의 수소가 할로겐으로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 예컨대 할로겐이 플루오린인 경우에 CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 또는 CF3CF2CF2CF2-를 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C1-4 알콕시"는 C1-4 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인 -O-C1-4 알킬 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 등을 포함한다. 알킬에서와 같이 특정한 구조가 명시되지 않는다면, 용어 프로폭시, 부톡시 등은 적절한 개수의 탄소 원자를 갖는 모든 직쇄 및 분지쇄 형태를 포함하며, 예를 들어 프로폭시는 n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 "C1-4 할로알콕시"는 C1-4 알킬이 본원에 정의된 바와 같고 1개 이상의 할로겐 기로 치환된 것인 -O-C1-4 알킬 기를 지칭하며, 예를 들어 -O-CF3이다.
본원에 사용된 "C1-4 알콕시 C1-4 알킬"은 C1-3 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인 -C1-3 알킬-O-C1-3 알킬 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필을 포함한다.
본원에 사용된 "히드록실 C1-4알킬"은 적어도 1개의 수소가 히드록시 기로 치환된, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이, 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의가 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 히드록시알킬"은 적어도 1개의 수소가 히드록시 기로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 한다.
본원에 사용된 "C3-6 시클로알케닐"은 3 내지 6개의 탄소 원자의 부분 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사-1,4-디에닐을 포함한다. 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 한다.
"옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리"는 화학식 I에 나타내어진 질소 원자에 추가로 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원 포화 또는 부분 포화 고리를 지칭한다. 이러한 고리의 적합한 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 아제티디닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계"는 상기에 정의된 "4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리"로서, 이러한 "4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리"의 2개의 비-인접 탄소 원자 (즉 서로 직접적으로 결합되지 않은 탄소 원자)가 포화 -(CH2)n- 탄소 쇄 (여기서 n은 1, 2 또는 3임)를 통해 연결된 것을 지칭한다. 한 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다.
용어 "5 또는 6원 헤테로아릴"은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리계를 지칭한다. 이 경우에 5-원 헤테로아릴 고리의 예는 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐 또는 피라졸릴을 포함한다. 6-원 헤테로아릴 고리의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐을 포함한다.
용어 "5 또는 6원 헤테로시클릴 고리"는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 고리계를 지칭한다. 이러한 고리계의 적합한 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리닐 또는 옥사졸리닐을 포함한다.
용어 "9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계"는 상기에 정의된 "5 또는 6원 헤테로아릴" 또는 "5 또는 6원 헤테로시클릴 고리"로서, 이러한 "5 또는 6원 헤테로아릴" 또는 "5 또는 6원 헤테로시클릴 고리"의 2개의 인접 원자 (즉 서로 직접적으로 결합된 원자)가 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 제2 고리를 형성한 것을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본원에서 달리 나타나지 않거나 또는 문맥에 의해 분명히 모순되지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나의 발전의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 한 실시양태가 용어 "중 어느 하나에 따른", 예를 들어 "실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른"을 사용함으로써 여러 다른 실시양태를 지칭하는 경우에, 상기 실시양태는 1 및 2와 같은 정수에 의해 나타내어진 실시양태, 뿐만 아니라 1.1, 1.2 또는 2.1, 2.2, 2.3과 같은 소수 성분을 갖는 수에 의해 나타내어진 실시양태도 지칭한다. 예를 들어, "실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른"은 실시양태 1, 1.1, 2, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7 중 어느 하나에 따른을 의미한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각각의 실시양태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
용어 "(본) 발명의 화합물들" 또는 "(본) 발명의 화합물"은 실시양태 1 내지 144 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 또는 실시예에 기재된 경로에 의해 제조될 수 있다.
하기 일반적 방법에서, R4, R2, R3, R5, A, B, X 및 Y는 이전 실시양태에 정의되어 있거나 또는 반응식에 표시된 것으로 제한된다. 달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조된다.
Y가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물은 Y가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물로부터 실온에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상의 수소화에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 예시된 바와 같이, 화학식 II 및 III의 화합물로부터 25℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 25℃에서 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄 중 적합한 커플링 시약, 예컨대 T3P 또는 HATU 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00085
대안적으로, Y가 CH=CH인 경우에, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 예시된 바와 같이, Y1이 할로겐 기, 바람직하게는 브로민인 화학식 IV 및 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 커플링 반응은 60℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 80℃에서 유기 용매, 예컨대 DMF 중 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드, 예컨대 팔라듐 II 아세테이트 및 트리-o-톨릴 포스핀, 및 적합한 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 적합한 "헤크(Heck)" 조건을 요구한다. 통상의 기술자는 다른 촉매/포스핀 조합 및 용매가 또한 적합할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
화학식 V의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 0℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 아크릴로일 클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00086
Y가 CH=CH인 경우에, 화학식 IIa의 화합물은 반응식 3에 예시된 바와 같이, Y1이 할로겐 기, 바람직하게는 브로민인 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 i) 화학식 VI의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 60℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 80℃에서 유기 용매, 예컨대 DMF 중 에틸 아크릴레이트, 예컨대 팔라듐 II 아세테이트 및 트리-o-톨릴 포스핀, 및 적합한 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 하의 "헤크" 커플링 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 다른 촉매/포스핀 조합 및 용매가 또한 적합할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
단계 ii) 화학식 IIa의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 유기 용매, 예컨대 에탄올 중 알칼리성 용액, 예컨대 수산화나트륨 용액을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00087
Y가 -CH2-CH2-인 화학식 II의 화합물은 반응식 3과 유사하게 화학식 IV의 화합물로부터 에틸 아크릴레이트를 아크롤레인 디에틸아세탈로 대체하여 제조될 수 있다.
A가 질소 연결된 테트라졸 또는 트리아졸인 경우에, 화학식 IV의 화합물은 반응식 4에 예시된 바와 같이, Y1이 할로겐, 바람직하게는 브로민 또는 에스테르 기, 바람직하게는 메틸에스테르인 화학식 VII의 화합물로부터 -10℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 헤테로사이클 A는 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 절차에 의해 합성된다.
<반응식 4>
Figure pct00088
상기 식에서, A는
Figure pct00089
이다.
A가 1,2,4 옥사디아졸인 경우에, 화학식 IV의 화합물은 반응식 5에 예시된 바와 같이, Y1이 할로겐, 바람직하게는 브로민인 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 절차에 의해 합성된다. 절차는 100℃ 내지 180℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 히드록실 아미딘, 예컨대 히드록실 아세트아미딘 및 적합한 커플링 시약, 예컨대 T3P 또는 HATU와의 고리화-축합 반응을 따른다. R1a는 C1-4알킬이다.
<반응식 5>
Figure pct00090
A가 화학식 IV의 옥사졸 화합물인 경우는 반응식 6에 예시된 바와 같이, Y1이 할로겐, 바람직하게는 브로민인 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 i) 화학식 IX의 화합물은 화학식 VIII의 화합물로부터 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF, 에틸 아세테이트 또는 DCM 중 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 커플링 시약, 예컨대 T3P 또는 HATU를 사용하여 프로프-2-인-1-아민과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 ii) 화학식 IVb의 화합물은 화학식 IX의 화합물로부터 50℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 90℃에서 적합한 용매, 예컨대 1,4 디옥산 중 강산 조건, 예컨대 트리플산 하에 고리화-축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 다른 환화 방법이 옥사졸 고리의 합성에 대해 공지되어 있다는 것을 인지할 것이다.
<반응식 6>
Figure pct00091
대안적으로, A가 1,3,4 옥사디아졸인 경우에, 화학식 IV의 화합물은 반응식 7에 예시된 바와 같이, Y1이 할로겐, 바람직하게는 브로민인 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 i) 화학식 X의 화합물은 화학식 VIII의 화합물로부터 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF, 에틸 아세테이트 또는 DCM 중 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 커플링 시약, 예컨대 T3P 또는 HATU를 사용하여 아실 히드라지드, 예컨대 아세토히드라지드와의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 ii) 화학식 IVc의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터 적합한 시약, 예컨대 버지스(Burgess) 시약 또는 트리페닐 포스핀과 헥사클로로에탄 및 적합한 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민과의 고리화-축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 25℃ 내지 용매 환류의 온도, 바람직하게는 용매 환류에서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DCM 중에서 수행된다.
<반응식 7>
Figure pct00092
A가 대안적 1,2,4 옥사디아졸인 경우에, 화학식 IV의 화합물은 반응식 8에 예시된 바와 같이, Y1이 할로겐, 바람직하게는 브로민인 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 i. 화학식 XI의 화합물은 화학식 VII의 화합물로부터 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중 시아나이드 시약, 예컨대 시안화칼륨과의 친핵성 치환 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 ii. 화학식 XII의 화합물은 화학식 XI의 화합물로부터 80℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 95℃에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 히드록실아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 iii. 화학식 XIII의 화합물은 화학식 XII의 화합물로부터 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 THF 중 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 커플링 시약, 예컨대 T3P 또는 HATU와 함께 적합한 아세틸화 시약, 예컨대 아세틸 클로라이드 또는 카르복실산과의 아실화 반응에 의해 제조될 수 있다. 아실 할라이드 또는 카르복실산은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 절차로부터 합성된다.
단계 iv. 화학식 IVd의 화합물은 화학식 XIII의 화합물로부터 80℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 100℃에서 산성 용매, 예컨대 아세트산 중 적합한 시약, 예컨대 헥사클로로에탄을 사용하여 고리화-축합 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00093
A가 탄소 연결된 테트라졸인 경우에, 화학식 IV의 화합물은 반응식 9에 예시된 바와 같이, Y1이 할로겐, 바람직하게는 브로민 또는 에스테르 기, 바람직하게는 메틸에스테르인 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 i: 화학식 XV의 화합물은 화학식 XI의 화합물로부터 80℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중 아지드, 예컨대 아지드화나트륨과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 ii. 화학식 IVe의 화합물은 화학식 XV의 화합물로부터 25℃ 내지 100℃, 바람직하게는 80℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 MeCN 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 알킬화제, 예컨대 메틸 아이오다이드를 사용한 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00094
화학식 VII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 절차에 의해 합성되는, Y1이 할로겐, 바람직하게는 브로민 또는 에스테르 기, 바람직하게는 메틸에스테르인 화학식 XVI의 화합물로부터 80℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 90℃에서 적합한 용매, 예컨대 tBuOAc 중 적합한 브로민화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드 및 라디칼 개시제, 예컨대 AIBN을 사용하여 반응식 10에 예시된 브로민화 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00095
Y1이 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르인 경우에, 화학식 XVI의 화합물은 반응식 11에 예시된 바와 같이 화학식 XVII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 1. 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XVII의 화합물로부터 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다 (G.P Lahm et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4898-4906).
단계 ii. 화학식 XVI의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물로부터 환류 온도에서 강산, 예컨대 황산의 존재 하에 적합한 알콜성 용매, 예컨대 메탄올 중 에스테르화에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00096
Y가 CH3CH=CH인 경우에, 화학식 II의 화합물은 반응식 12에 예시된 바와 같이, Y1이 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르인 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 12>
Figure pct00097
단계 i. 화학식 XIX의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 통상의 기술자에게 공지된 표준 비누화 조건에 의해 제조될 수 있다.
단계 ii. 화학식 XX의 화합물은 화학식 XIX의 화합물로부터 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 EtOAc 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 T3P를 사용하여 N,O-디메틸히드록실아민과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 iii. 화학식 XXI의 화합물은 화학식 XX의 화합물로부터 -78℃ 내지 0℃의 온도, 바람직하게는 -78℃에서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중 적합한 그리냐르(Grignard) 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드와의 친핵성 치환 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 iv. 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXI의 화합물로부터 0℃ 내지 60℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF 중 적합한 일리드, 예컨대 트리에틸포스포노아세테이트 및 수소화나트륨과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 v. 화학식 II의 화합물은 화학식 XXII의 화합물로부터 통상의 기술자에게 공지된 표준 비누화 조건에 의해 제조될 수 있다.
Y가 -CH2-O-인 경우에, 화학식 I의 화합물은 반응식 13에 예시된 바와 같이, Y1이 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르인 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 13>
Figure pct00098
단계 i. 화학식 XXIII의 화합물은 화학식 XIX의 화합물로부터 25℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 50℃에서 적합한 용매, 예컨대 THF 중 환원제, 예컨대 보란.THF 착물을 사용하여 카르복실산 기를 환원시켜 제조될 수 있다.
단계 ii. 화학식 I의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물로부터 0℃ 내지 25℃, 바람직하게는 25℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 포스겐 등가물, 예컨대 트리포스겐 또는 카르보닐 디이미다졸, 바람직하게는 카르보닐 디이미다졸을 사용하여 화학식 III의 화합물과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 절차 또는 하기 반응식 (P는 보호기임)에 의해 합성된다. 보호 및 탈보호 전략은 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 그의 예는 공개문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', Green et al.]에서 찾을 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 절차에 의해 합성된다. 하기 반응식에서, RBa 및 RBb는 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되고, n은 이전 실시양태에 정의된 바와 같다.
Q가 -(CRBaRBb)n-1,3,4-옥사디아졸인 화학식 III의 화합물은 반응식 14에 예시된 커플링-고리화-축합 순서에 의해 화학식 XXIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 i) 화학식 XXV의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물로부터 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 EtOAc 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 아실 히드라지드, 예컨대 아세토히드라지드 및 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 T3P와의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 ii) 화학식 XXVI의 화합물은 화학식 XXV의 화합물로부터 적합한 활성화제, 예컨대 버지스 시약 또는 트리페닐 포스핀과 헥사클로로에탄, 및 적합한 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용하여 고리화 축합 단계에 의해 제조될 수 있다. 반응은 25℃ 내지 용매 환류의 온도, 바람직하게는 용매 환류에서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DCM 중에서 수행된다.
단계 iii. 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물로부터 통상의 기술자에게 공지된 표준 탈보호 화학을 사용하여 탈보호 단계에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, P가 tert부톡시카르보네이트 기인 경우에 적합한 탈보호 시약은 강산, 예컨대 트리플루오로아세트산이다.
대안적으로, 화학식 XXIVa의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물로부터 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 DCM 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 커플링 시약, 예컨대 T3P 또는 HATU를 사용하여 히드라진, 예컨대 tert-부틸 히드라진카르복실레이트의 보호된 형태와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XXV의 화합물은 화학식 XXIVa의 화합물로부터 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 DCM 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 커플링 시약, 예컨대 T3P 또는 HATU를 사용하여 카르복실산과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 14>
Figure pct00099
반응식 14와 유사하게, Q가 -(CRBaRBb)n-1,2,4-옥사디아졸 고리인 화학식 III의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물로부터 단계 i에서의 아실 히드라지드를 히드록실 아미딘, 예컨대 히드록실아세트아미딘으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
또한, 화학식 III의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물로부터 적절한 1급 또는 2급 아민과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 25℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 에틸아세테이트 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 T3P 또는 HATU이다.
화학식 III의 화합물은 반응식 15에 예시된 바와 같이, 화학식 XXVII의 화합물로부터 실온에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 THF 중 적합한 알데히드 또는 케톤 및 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드 또는 피콜린 보란을 사용하여 환원성 아미노화 화학에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 화학식 XXVII의 화합물로부터 적절한 카르복실산과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 25℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 에틸 아세테이트 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 T3P 또는 HATU이다.
대안적으로, 화학식 IIIb의 화합물은 화학식 XXVII의 화합물로부터 0℃ 내지 25℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 술포닐 클로라이드, 예컨대 시클로프로필 술포닐 클로라이드 또는 벤젠 술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 15>
Figure pct00100
화학식 IIIc의 화합물은 반응식 16에 예시된 바와 같이, 화학식 XXVIII의 화합물로부터 이탈기 L을 제공하는 활성화 반응에 이어서 SN2 치환 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 i. 화학식 XXIX의 화합물은 화학식 XXVIII의 화합물로부터 0℃ 내지 25℃의 온도, 바람직하게는 0℃에서 적합한 용매, 예컨대 THF 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 시약, 예컨대 메탄 술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔 술포닐 클로라이드를 사용하여 이탈기를 제공하는 활성화에 의해 제조될 수 있다.
단계 ii. 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 XXIX의 화합물로부터 0℃ 내지 120℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재 하에 적합한 친핵체, 예컨대 테트라졸, 트리아졸, 피라졸, 알콕시드 및 락탐, 예컨대 피롤리디논으로 이탈기를 직접 치환시켜 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 다른 활성화 시약, 친핵체 및 염기가 가능하다는 것을 알 것이다. 예를 들어 '미츠노부(Mitsonobu)' 반응은 친핵성 성분으로서 치환된 페놀을 사용하는, 통상의 기술자에게 공지된 대안적 프로토콜이다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 화학식 XXVIII의 화합물로부터 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 알킬 할라이드와의 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 16>
Figure pct00101
화학식 IIId의 화합물은 반응식 17에 예시된 바와 같이, 화학식 XXX의 화합물로부터 E가 친전자성 기, 예컨대 에폭시드, 케톤 또는 알데히드인 적합한 친전자성 기를 사용한 친핵성 첨가 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 친핵체는 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 헤테로사이클, 예컨대 피라졸, 또는 그리냐르 시약, 예컨대 페닐 브로민화마그네슘을 포함한다. 반응은 0℃ 내지 120℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 수행된다. 화학식 XXX의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 절차에 의해 합성된다.
<반응식 17>
Figure pct00102
화학식 IIIc의 화합물은 반응식 18에 예시된 바와 같이 화학식 XXXI의 화합물로부터 적절한 카르복실산과의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 25℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 에틸 아세테이트 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 T3P 또는 HATU이다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 화학식 XXXI의 화합물로부터 0℃ 내지 25℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 술포닐 클로라이드, 예컨대 시클로프로필 술포닐 클로라이드 또는 벤젠 술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 18>
Figure pct00103
화학식 IIIf의 화합물은 반응식 19에 예시된, 화학식 XXXII의 화합물로부터 커플링, 고리화, 축합 순서에 의해 제조될 수 있다.
단계 i. 화학식 XXXIII의 화합물은 화학식 XXXII의 화합물로부터 50℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 용매 환류에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중 적합한 염기, 예컨대 테트라메틸구아니딘의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 ii. 화학식 XXXIV의 화합물은 화학식 XXXIII의 화합물로부터 25℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DCM, DMF 또는 EtOAc 중 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 T3P를 사용하여, 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 절차에 의해 합성되는 카르복실산과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 iii. 화학식 XXVI의 화합물은 화학식 XXXIV의 화합물로부터 환류 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중 탈수 시약, 예컨대 건조된 분자체의 존재 하에 가열하여 제조될 수 있다.
<반응식 19>
Figure pct00104
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
Y가 -O-CH2-인 경우에, 화학식 II의 화합물은 반응식 20에 예시된 바와 같이 화학식 XXXVII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 i. 화학식 XXXVIII의 화합물은 화학식 XXXVII의 화합물로부터 25℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 MeCN 중 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 할로 아세테이트, 예컨대 tert-부틸 2-브로모아세테이트와의 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 ii. 화학식 XXXIX의 화합물은 화학식 XXXVIII의 화합물로부터 25℃ 내지 80℃, 바람직하게는 40℃에서 적합한 용매, 예컨대 MeCN 중 브로민화제, 예컨대 헥사브로모아세톤 및 트리페닐 포스핀을 사용한 브로민화 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 iii. 화학식 II의 화합물은 반응식 4 (여기서 Y1은 -O-CH2-CO2tBu임)에 예시된 화학에 의해 화학식 XXXIX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 20>
Figure pct00105
본문의 범위 내에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기는 "보호기"로 지정된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 대안적으로 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
적어도 1개의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 사용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
다음은 상기 및 하기 본원에 언급된 모든 방법에 일반적으로 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃의 온도 범위 (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃, 또는 환류 온도 포함)에서 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에 가압 하에 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에, 구체적으로 언급된 것을 비롯하여 통상의 기술자에게 공지된 반응 조건 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
임의의 특정한 반응에 적합한 용매가 선택될 수 있는 용매는 구체적으로 언급된 것들, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한 후처리에서, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정은, 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되는 공정, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태로 또는 염의 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 제조되고 그 자리에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 제시된 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 비공지되어 있는 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자의 수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함함을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본 발명의 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 본 발명의 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가, 예를 들어 실시양태 1에서 기 A의 경우, 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못한 것은 아닌, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 본 발명의 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 또는 본 발명의 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실시가능한 경우에 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 본 발명의 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 비표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 본 발명의 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 이전에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 수반되는 일반적 반응식, 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 또는 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 유발되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 문맥에서 중수소가 본 발명의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 발명의 화합물, 즉 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 본 발명의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그로 의해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분할하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
유리 형태 또는 염 형태의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 본원에 제공된 바와 같은 시험관내 시험에서 지시된 바와 같이 유익한 약리학상 특성을 나타내고, 따라서 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위해 또는 요법을 위해 지시된다.
따라서, 실시양태 25에서, 의약에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다.
실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물은 ATX의 강력한 억제제이다 (본원에 개시된 IC50 데이터 참조). 따라서 본 발명의 화합물은 ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 상태의 치료에서 유용하다.
따라서, 실시양태 26에서, ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다. 실시양태 27에서, ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 상태의 치료에 있어서, 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도가 제공된다. 실시양태 28에서, ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도가 제공된다. 실시양태 29에서, 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 추가의 실시양태 30에서, 본 발명의 화합물은 실시양태 26, 27, 28 및 29에 따른 질환 또는 상태의 치료에 유용하며, 여기서 질환 또는 상태는 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환 및 통증으로부터 선택된다.
실시양태 31에서, 본 발명의 화합물은 실시양태 30에 따른 질환 또는 상태의 치료에 유용하며, 여기서 질환 또는 상태는 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 미만성 실질성 간질성 폐 질환, 예를 들어 의인성 약물-유발 섬유증, 직업 및/또는 환경 유발 섬유증 (농부 폐), 방사선 유발 섬유증, 블레오마이신 유발 폐 섬유증, 석면 유발 폐섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 신장 섬유증, 세관간질 섬유증, 장 섬유증, 간 섬유증, 알콜 유발 간 섬유증, 독성/약물 유발 간 섬유증, 감염 유발 간 섬유증, 바이러스 유발 간 섬유증, 피부 섬유증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 신섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증, 이식후 섬유증, 간경변증이 있는 간 섬유증 또는 간경변증이 없는 간 섬유증, 심장 섬유증, 신경병증성 소양증, 신경성 소양증, 심인성 소양증, 담즙정체성 소양증, 원발성 담즙성 간경변증, 간 경변증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 당뇨병, 다낭성 신장 질환, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 신경병증성 통증 및 암성 통증으로부터 선택된다.
실시양태 32에서, 본 발명의 화합물은 실시양태 31에 따른 질환 또는 상태의 치료에 유용하며, 여기서 질환 또는 상태는 특발성 폐 섬유증, 유방암, 췌장암, 전립선암, 담즙정체성 소양증, 원발성 담즙성 간경변증 및 다낭성 신장 질환, 특히 특발성 폐 섬유증으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 조성물로서 제제화될 것이다.
따라서, 본 발명의 실시양태 33에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 직장 투여 및 흡입 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약 작업에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 다음과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어 피부암의 치료를 위해, 예를 들어 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 계량된 용량, 예를 들어 조성물 10 내지 100 μl, 예컨대 25 내지 50 μl를 전달하도록 적합화된 밸브와 함께 제공되는 에어로졸 바이알, 즉 계량 용량 흡입기로 공지된 장치일 수 있다. 적합한 이러한 에어로졸 바이알, 및 가압 하에서 그의 내부에 에어로졸 조성물을 수용하기 위한 절차는 흡입 요법에 대한 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은, 예를 들어 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 분무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산물인 경우에, 흡입 장치는 공지된 네뷸라이저, 예를 들어 통상의 공압 네뷸라이저, 예컨대 에어젯 네뷸라이저, 또는 초음파 네뷸라이저 (이는 예를 들어 분산물 1 내지 50 ml, 통상적으로 1 내지 10 ml를 함유할 수 있음); 또는 때때로 소프트 미스트 또는 소프트 스프레이 흡입기로 지칭되는 수동 네뷸라이저, 예를 들어 전기로 제어되는 장치, 예컨대 AERx (아라다임(Aradigm), 미국) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로겐(Aerogen)), 또는 기계 장치, 예컨대 레스피마트(RESPIMAT) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 네뷸라이저 (이는 통상적인 네뷸라이저보다 훨씬 적은 분무 용량, 예컨대 10 내지 100 μl을 가능하게 함)일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우에, 흡입 장치는, 예를 들어 (A) 및/또는 (B)의 투여 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하도록 적합화된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 작동당 (A) 및/또는 (B)의 투여 단위를 포함하는 건조 분말 3-25 mg을 전달하도록 적합화된 다중용량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 건조 분말 조성물은 바람직하게는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 악화에 대해 보호하도록 보조하는 화합물, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 함유한다. 적합한 이러한 건조 분말 흡입 장치는 US 3991761 (에어로라이저(AEROLIZER)™ 장치 포함), WO 05/113042 (브리즈할러(BREEZHALER)™ 장치 포함), WO 97/20589 (서티할러(CERTIHALER)™ 장치 포함), WO 97/30743 (트위스트할러(TWISTHALER)™ 장치 포함), WO 05/37353 (자이로할러(GYROHALER)™ 장치 포함), US6536427 (디스쿠스(DISKUS)™ 장치 포함), WO 97/25086 (디스크할러(DISKHALER)™ 장치 포함), WO 95/14089 (제미니(GEMINI)™ 장치 포함), WO 03/77979 (프로할러(PROHALER)™ 장치 포함)에 개시된 장치, 및 또한 WO 08/51621, WO 09/117112 및 US 2005/0183724에 개시된 장치를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 (A) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 흡입가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은 물론, 예를 들어 치료할 특정한 상태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 대략 0.0001 내지 30 mg/kg, 전형적으로 환자당 0.01 내지 10 mg이며, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 대략 0.01 내지 100 mg/kg이다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 보관될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물에 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트 형태로 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
따라서, 실시양태 34에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하고, 그 중 적어도 1종이 본 발명의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 실시양태 35에서, 치료 유효량의 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
본 발명의 실시양태 36에서, 실시양태 35에 따른 제약 조성물이 제공되며, 여기서 치료 활성 공동-작용제는 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나제 억제제, 포스포리파제 A1 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 충혈제거제, 항히스타민제, 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제 및 β2 효능제로부터 선택된다.
적합한 항염증성 약물은 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드를 포함한다. 적합한 스테로이드는 부데소니드, 베클라메타손 (예를 들어, 디프로피오네이트), 부틱소코르트 (예를 들어, 프로피오네이트), CHF5188, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루티카손 (예를 들어, 프로피오네이트 또는 푸로에이트), GSK-685698, GSK-870086, LAS40369, 메틸 프레드니솔론, 모메타손 (예를 들어, 푸로에이트), 프레드니솔론, 로플레포니드 및 트리암시놀론 (예를 들어, 아세토니드)을 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 스테로이드는 장기-작용 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트 또는 모메타손 푸로에이트이다.
적합한 β2-효능제는 아르포르모테롤 (예를 들어, 타르트레이트), 알부테롤/살부타몰 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 술페이트), AZD3199, 밤부테롤, BI-171800, 비톨테롤 (예를 들어, 메실레이트), 카르모테롤, 클렌부테롤, 에탄테롤, 페노테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 히드로브로마이드), 플레르부테롤, 포르모테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 부분입체이성질체, 예컨대 R,R-부분입체이성질체, 또는 그의 염, 특히 푸마레이트 또는 푸마레이트 2수화물), GSK-159802, GSK-597901, GSK-678007, 인다카테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 말레에이트, 아세테이트 또는 크시나포에이트), LAS100977, 메타프로테레놀, 밀베테롤 (예를 들어, 히드로클로라이드), 나민테롤, 올로다테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 히드로클로라이드), PF-610355, 피르부테롤 (예를 들어, 아세테이트), 프로카테롤, 레프로테롤, 살메파몰, 살메테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 크시나포에이트), 테르부탈린 (예를 들어, 술페이트) 및 빌란테롤 (또는 그의 염, 특히 트리페나테이트)을 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, β2-효능제는 초-장기-작용 β2-효능제, 예컨대 인다카테롤, 또는 잠재적으로 카르모테롤, LAS-100977, 밀베테롤, 올로다테롤, PF-610355 또는 빌란테롤이다. 바람직한 실시양태에서, 제2 활성 성분 중 하나는 인다카테롤 (즉, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온) 또는 그의 염이다. 이는 특히 긴 작용 지속기간 (즉, 24시간 초과) 및 짧은 작용 개시 (즉, 약 10분)를 갖는 β2-아드레날린수용체 효능제이다. 이 화합물은 국제 특허 출원 WO 2000/75114 및 WO 2005/123684에 기재된 방법에 의해 제조된다. 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는 것이 가능하다. (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 바람직한 염은 말레에이트 염이다. 또 다른 바람직한 염은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트이다. 또 다른 바람직한 염은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 크시나포에이트이다.
적합한 기관지확장 약물은 항콜린제 또는 항무스카린제, 예컨대 아클리디늄 (예를 들어, 브로마이드), BEA-2108 (예를 들어, 브로마이드), BEA-2180 (예를 들어, 브로마이드), CHF-5407, 다리페나신 (예를 들어, 브로마이드), 다로트로피움 (예를 들어, 브로마이드), 글리코피롤레이트 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체 또는 그의 염, 특히 브로마이드), 덱스피로늄 (예를 들어, 브로마이드), iGSK-202405, GSK-203423, GSK-573719, GSK-656398, 이프라트로피움 (예를 들어, 브로마이드), LAS35201, LAS186368, 오틸로늄 (예를 들어, 브로마이드), 옥시트로피움 (예를 들어, 브로마이드), 옥시부티닌, PF-3715455, PF-3635659, 피렌제핀, 레바트로페이트 (예를 들어, 히드로브로마이드), 솔리페나신 (예를 들어, 숙시네이트), SVT-40776, TD-4208, 테로딜린, 티오트로피움 (예를 들어, 브로마이드), 톨테로딘 (예를 들어, 타르트레이트) 및 트로스피움 (예를 들어, 클로라이드)을 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 무스카린성 길항제는 장기-작용 무스카린성 길항제, 예컨대 다로트로피움 브로마이드, 글리코피롤레이트 또는 티오트로피움 브로마이드이다.
적합한 이중 항염증 및 기관지확장 약물은 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 GSK-961081 (예를 들어, 숙시네이트), 및 USP 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 개시된 것들을 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 포함한다.
실험부
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 의도되고, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
일반적 조건:
질량 스펙트럼은 하기 구성의 기기의 범위로부터 전기분무, 화학 및 전자 충격 이온화 방법을 사용하여 LC-MS, SFC-MS 또는 GC-MS 시스템 상에서 획득하였다: 애질런트(Agilent) 6110 질량 분광계가 구비된 애질런트 1100 HPLC 시스템 ([M+H]+는 화학종의 양성자화 분자 이온을 지칭한다).
NMR 스펙트럼은 탑스핀(TopSpin) 프로그램 제어 하에, 아이콘(ICON)-NMR을 사용하여 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400MHz 또는 500MHz NMR 분광계 상에서 실행하였다. 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 298K에서 측정하였고, 용매 공명에 관하여 참조되었다.
기기:
MS 방법: 애질런트 6110 질량 분광계가 구비된 애질런트 1100 HPLC 시스템 사용
2minLowpHv03:
칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/min
구배: 0.0min 5%B, 0.2-1.8min 5-98%B, 1.8-2.1min 98%B, 2.1-2.3min 98%B
2minLowpHv01:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/min
구배: 0.0min 5%B, 0.2-1.55min 5-98%B, 1.55-1.75min 98%B, 1.75-1.8min 98-5%B
8minLowpHv01:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7mL/min
구배: 0.0min 2%B, 0.3-6.5min 2-98%B, 6.5-7.5min 98%B, 7.5-8.0min 5-98%B
2minLowpH:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/min
구배: 0.0min 5%B, 0.2-1.3min 5-98%B, 1.3-1.55min 98%B, 1.55-1.6min 98-5%B
10minLowpH:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7mL/min
구배: 0.0min 2%B, 0.5-8.0min 2-98%B, 8.0-9.0min 98%B, 9.0-9.1min 98-2%B
2minLowpHv02:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% TFA B: 아세토니트릴 +0.1% TFA
유량: 1.0mL/min
구배: 0.0min 5%B, 0.2-1.55min 5-98%B, 1.55-1.75min 98%B, 1.75-1.8min 98-5%B
2minHighpHv03:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 암모니아 B: 아세토니트릴 +0.1% 암모니아
유량: 1.0mL/min
구배: 0.0min 5%B, 0.2-1.8min 5-98%B, 1.8-2.1min 98%B, 2.1-2.3min 98-5%B
8minLowpHv01:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7mL/min
구배: 0.0min 2%B, 0.3-6.5min 2-98%B, 6.5-7.5min 98%B, 7.5-8.0min 5-98%B
약어:
BOC 3급 부틸 카르복시
br 넓음
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디에틸이소프로필아민
DMA N,N-디메틸포름아미드
DME 1,4-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
m 또는 mult 다중선
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
MTBE 메틸 3급-부틸 에테르
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
rac 라세미
Rt 체류 시간
s 단일선
t 삼중선
TBME 메틸 tert-부틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
실시예의 제조
실시예 1:
(S,E)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00106
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (100 mg, 0.320 mmol) 및 (S)-2-메틸-5-(피페리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 B) (59 mg, 0.352 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.28 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.374 mL, 0.641 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00107
실시예 2:
(E)-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00108
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (100 mg, 0.320 mmol) 및 3-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 (58.9 mg, 0.352 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.28 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.374 mL, 0.641 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00109
실시예 3:
(E)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00110
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴산 (중간체 AC) (100 mg, 0.305 mmol) 및 5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 (중간체 E) (68.3 mg, 0.335 mmol)을 건조 EtOAc (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.266 mL, 1.52 mmol)를 현탁액에 첨가하고, 이어서 T3P® (EtOAc 중 50%) (0.356 mL, 0.609 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00111
실시예 4:
(E)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00112
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (100 mg, 0.320 mmol) 및 5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 (72 mg, 0.352 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.28 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.374 mL, 0.641 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00113
실시예 5:
rac-(E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00114
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (200 mg, 0.641 mmol) 및 3-메틸-5-(피페리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드 (143 mg, 0.705 mmol)를 건조 DMF (4 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.559 mL, 3.20 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.748 mL, 1.28 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00115
실시예 5a: (R,E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 또는 실시예 5b: (S,E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00116
(rac)-(E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온을 SFC 키랄 크로마토그래피 (키랄팩(CHIRALPAK) IC 250 x 10 mm 5um, CO2 중 50% 이소프로판올)에 의해 분리하였다;
실시예 5a: (R,E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 또는 (S,E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
제1 용리 피크: SFC Rt = 3.66 min;
Figure pct00117
실시예 5b: (R,E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 또는 (S,E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
제2 용리 피크: SFC Rt = 7.63 min;
Figure pct00118
실시예 6:
(S,E)-N-메틸-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00119
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (100 mg, 0.320 mmol) 및 (S)-N-메틸피페리딘-2-카르복스아미드 (중간체 BC) (50 mg, 0.352 mmol)를 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.28 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.374 mL, 0.641 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00120
실시예 7:
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00121
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (100 mg, 0.359 mmol) 및 (R)-2-메틸-5-(피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BA) (60 mg, 0.395 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.313 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.42 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00122
실시예 8:
(S,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00123
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (100 mg, 0.359 mmol) 및 (S)-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BB) (60 mg, 0.395 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.313 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.42 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00124
실시예 9:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00125
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (100 mg, 0.359 mmol) 및 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘 (중간체 C) (66 mg, 0.395 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.313 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.42 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00126
실시예 10:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00127
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (60 mg, 0.215 mmol) 및 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘 (중간체 CA) (66 mg, 0.237 mmol)을 건조 DMF (1 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.188 mL, 1.08 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.25 mL, 0.431 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00128
실시예 11:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00129
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (80 mg, 0.287 mmol) 및 4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘 (중간체 CB) (88 mg, 0.316 mmol)을 건조 DMF (1 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.25 mL, 1.43 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.335 mL, 0.574 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00130
실시예 12:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00131
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (50 mg, 0.179 mmol) 및 4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘 (중간체 CC) (33 mg, 0.197 mmol)을 건조 DMF (1 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.157 mL, 0.897 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.21 mL, 0.359 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00132
실시예 13:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00133
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AD) (113 mg, 0.406 mmol) 및 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BD) (120 mg, 0.406 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.355 mL, 2.03 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.475 mL, 0.813 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00134
실시예 14:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-4-((4-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00135
단계 1: (E)-에틸 1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (500 mg, 1.79 mmol) 및 에틸 1-((4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 D) (572 mg, 1.97 mmol)를 건조 DMF (10 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (1.57 mL, 8.97 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (2.10 mL, 3.59 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00136
단계 2: (E)-1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
(E)-에틸 1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (단계 1) (600 mg, 1.167 mmol)를 EtOH (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 2M NaOH (2.92 mL, 5.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공 하에 제거하고, 2M HCl (4 mL)로 산성화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00137
단계 3: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-4-((4-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
(E)-1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (단계 2) (100 mg, 0.206 mmol) 및 모르폴린 (53.8 mg, 0.617 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.216 mL, 1.235 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.240 mL, 0.412 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00138
실시예 15:
(E)-1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00139
(E)-1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (실시예 14, 단계 2) (100 mg, 0.206 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (50.3 mg, 0.617 mmol)를 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.216 mL, 1.235 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.240 mL, 0.412 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00140
실시예 16:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-4-((4-(피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00141
(E)-1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (실시예 14, 단계 2) (100 mg, 0.206 mmol) 및 피페리딘 (52.6 mg, 0.617 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.216 mL, 1.235 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.240 mL, 0.412 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00142
실시예 17:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00143
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (100 mg, 0.359 mmol) 및 4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)피페리딘 (중간체 CD) (66 mg, 0.395 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.31 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.42 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00144
실시예 18:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-4-((4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00145
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (150 mg, 0.538 mmol) 및 4-((4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-4-올 (중간체 DA) (154 mg, 0.538 mmol)을 건조 DMF (3 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.47 mL, 2.69 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.63 mL, 1.08 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00146
실시예 19:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00147
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (100 mg, 0.359 mmol) 및 5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 (중간체 E) (66 mg, 0.395 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.31 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.42 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00148
실시예 20:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00149
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (100 mg, 0.359 mmol) 및 2-메틸-5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BE) (105 mg, 0.538 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.31 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.42 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00150
실시예 21:
(E)-3-(4-클로로-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00151
(E)-3-(4-클로로-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AE) (100 mg, 0.359 mmol) 및 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BD) (147 mg, 0.359 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.313 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.419 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00152
실시예 22:
(E)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00153
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (100 mg, 0.359 mmol) 및 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘 (중간체 CE) (65 mg, 0.431 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.31 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.42 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00154
실시예 23:
(rac)-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00155
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (250 mg, 0.897 mmol) 및 3-메틸-5-(피페리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (165 mg, 0.987 mmol)을 건조 DMF (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.783 mL, 4.49 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (1.05 mL, 1.79 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00156
실시예 23a: (R)- 또는 (S)-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 및 실시예 23b: (R)- 또는 (S)-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00157
(rac)-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 23)을 SFC 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 IC 250 x 10 mm 5um, CO2 중 50% 메탄올)에 의해 분리하였다;
실시예 23a: (R)- 또는 (S)-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
제1 용리 피크:
SFC Rt = 4.94 min;
Figure pct00158
실시예 23b: (R)- 또는 (S)-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
제2 용리 피크:
SFC Rt = 6.67 min;
Figure pct00159
실시예 24:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸옥사졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00160
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (150 mg, 0.538 mmol) 및 5-메틸-2-(피페리딘-4-일)옥사졸 (중간체 CI) (131 mg, 0.646 mmol)을 건조 DMF (3 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.47 mL, 2.69 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.63 mL, 1.08 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00161
실시예 25:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00162
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (100 mg, 0.359 mmol) 및 4-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘 (중간체 CJ) (66 mg, 0.395 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.313 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.42 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (2 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00163
실시예 26:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00164
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (100 mg, 0.359 mmol) 및 2-메틸-5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BF) (113 mg, 0.538 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.31 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.42 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00165
실시예 27:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-메틸옥사졸-4-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00166
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (100 mg, 0.359 mmol) 및 2-메틸-4-(피페리딘-4-일)옥사졸 (중간체 F) (98 mg, 0.395 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.31 mL, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.42 mL, 0.718 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00167
실시예 28:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00168
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (150 mg, 0.538 mmol) 및 4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (중간체 CH) (119 mg, 0.592 mmol)을 건조 DMF (3 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.47 mL, 2.69 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.63 mL, 1.08 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00169
실시예 29
(E)-메틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일) 피페리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00170
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (500 mg, 1.79 mmol) 및 메틸 피페리딘-2-카르복실레이트 (283 mg, 1.97 mmol)를 건조 DMF (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (1.57 mL, 8.97 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (2.09 mL, 3.59 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00171
실시예 30:
(rac)-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00172
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (250 mg, 0.897 mmol) 및 3-이소프로필-5-(피페리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (193 mg, 0.987 mmol)을 건조 DMF (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.783 mL, 4.49 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (1.05 mL, 1.79 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00173
실시예 30a: (R 또는 S, E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 실시예 30b: (R 또는 S, E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00174
(rac)-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 SFC 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 IC 250 x 10 mm 5um, CO2 중 50% 메탄올)에 의해 분리하였다;
실시예 30a: (R 또는 S, E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
제1 용리 피크:
SFC Rt = 4.30 min; (키랄팩 IC 250 x 10 mm 5um, CO2 중 50% 메탄올)
Figure pct00175
실시예 30b: (R 또는 S, E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
제2 용리 피크:
SFC Rt = 5.35 min; (키랄팩 IC 250 x 10 mm 5um, CO2 중 50% 메탄올)
Figure pct00176
실시예 31:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00177
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (200 mg, 0.718 mmol) 및 5-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)옥사졸 (중간체 CG) (211 mg, 0.718 mmol)을 THF (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.627 mL, 3.59 mmol)에 이어서 HATU (327 mg, 0.861 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00178
실시예 32:
(E)-에틸 1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00179
표제 화합물의 제조는 실시예 14, 단계 1에 기재되어 있다;
Figure pct00180
실시예 33:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00181
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (133 mg, 0.479 mmol) 및 4-(2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘 (중간체 CF) (110 mg, 0.479 mmol)을 건조 DMF (2 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.42 mL, 2.39 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.63 mL, 1.08 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00182
실시예 34:
(rac)-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00183
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (250 mg, 0.897 mmol) 및 3-이소프로필-5-(피페리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸 (193 mg, 0.987 mmol)을 건조 DMF (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.783 mL, 4.49 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (1.05 mL, 1.79 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00184
실시예 34a: (R 또는 S, E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 실시예 34b: (R 또는 S,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00185
(rac)-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 SFC 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 IC 250 x 10 mm 5um, CO2 중 45% 이소프로판올)에 의해 분리하였다;
실시예 34a: (R 또는 S, E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
제1 용리 피크:
SFC Rt = 7.46 min; (키랄팩 IC 250 x 10 mm 5um, CO2 중 45% 이소프로판올)
Figure pct00186
실시예 34b: (R 또는 S, E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
제2 용리 피크:
SFC Rt = 9.08 min; (키랄팩 IC 250 x 10 mm 5um, CO2 중 45% 이소프로판올)
Figure pct00187
실시예 35:
(E)-1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00188
표제 화합물의 제조는 실시예 14, 단계 2에 기재되어 있다;
Figure pct00189
실시예 36:
1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논
Figure pct00190
단계 1: 2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조산
2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (5.00 g, 22.71 mmol)을 아이오도시클로헥산 (29.4 mL, 227 mmol) 및 DMF (25 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00191
단계 2: 2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페놀
2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (6.50 g, 31.5 mmol)을 THF (50 mL)가 들어있는 플라스크에 넣고, 얼음에서 냉각시켰다. 보란 테트라히드로푸란 착물 (47.3 mL, 47.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl (50 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00192
단계 3: tert-부틸 2-(2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세테이트
2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페놀 (4.70 g, 24.46 mmol)을 건조 MeCN (100 mL)이 들어있는 플라스크에 넣었다. tert-부틸 2-브로모아세테이트 (5.25 g, 26.9 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (16.9 g, 122 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. K2CO3을 여과해내고, MeCN으로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00193
단계 4: tert-부틸 2-(2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세테이트
tert-부틸 2-(2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세테이트 (1.00 g, 3.27 mmol)를 건조 MeCN (25 mL)이 들어있는 플라스크에 넣었다. 트리페닐포스핀 (1.28 g, 4.90 mmol)에 이어서 헥사브로모아세톤 (0.868 g, 1.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00194
단계 5: tert-부틸 2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세테이트
tert-부틸 2-(2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세테이트 (1.20 g, 3.25 mmol)를 건조 DMF (10 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 5-메틸-2H-테트라졸 (0.41 g, 4.88 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (0.90 g, 6.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100mL)와 물 (100mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 및 부산물 tert-부틸 2-(2-((5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세테이트를 수득하였다;
Figure pct00195
단계 6: 2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산
tert-부틸 2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세테이트 (260 mg, 0.70 mmol)를 건조 DCM (2 mL)이 들어있는 플라스크에 넣었다. TFA (0.54 mL, 6.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)과 물 (5 0mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00196
단계 7: 1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논
2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산 (50 mg, 0.158 mmol) 및 5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 (중간체 E) (35.4mg, 0.174mmol)을 건조 EtOAc (1 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.138 mL, 0.79 mmol)를 현탁액에 첨가하고, 이어서 T3P® (EtOAc 중 50%) (0.185 mL, 0.316 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00197
실시예 37:
(E)-1-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00198
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (180 mg, 0.576 mmol) 및 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘 (중간체 CA) (101 mg, 0.605 mmol)을 건조 EtOAc (4mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (0.503 mL, 2.88 mmol)를 현탁액에 첨가하고, 이어서 T3P® (EtOAc 중 50%) (0.673 mL, 1.15 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00199
실시예 38:
(rac)-(E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00200
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 5-메틸-3-(피페리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드로부터 실시예 36, 단계 7과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 38a: (R 또는 S, E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 및 실시예 38b: (R 또는 S, E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00201
(rac)-(E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온을 SFC 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 IC 250 x 10 mm 5um, CO2 중 45% 이소프로판올)에 의해 분리하였다;
실시예 38a: (R 또는 S, E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
제1 용리 피크:
SFC Rt = 3.61 min;
Figure pct00202
실시예 38b: (R 또는 S, E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
제2 용리 피크:
SFC Rt = 6.34 min; (키랄팩 IC 250 x 10 mm 5um, CO2 중 45% 이소프로판올)
Figure pct00203
실시예 39:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
Figure pct00204
단계 1: 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤즈아미드
4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조산 (중간체 AG, 단계 4) (1.50 g, 5.94 mmol)을 THF (30 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 이어서, HATU (2.48 g, 6.53 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.724 g, 7.42 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (5.18 mL, 29.7 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 1M NaOH 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00205
단계 2: 1-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)에타논
4-클로로-N-메톡시-N-메틸-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤즈아미드 (1.70 g, 5.75 mmol)를 THF (25 mL)가 들어있는 플라스크에 넣고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M) (3.83 mL, 11.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 다시 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에테르 (200mL)와 1M HCl (100mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
단계 3: (E)-에틸-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)부트-2-에노에이트,
NaH (오일 중 60%) (299 mg, 7.48 mmol)를 건조 THF (15 mL) 중에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸 포스포노아세테이트 (1.80 mL, 8.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 1-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)에타논 (750 mg, 2.99 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00206
단계 4: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)부트-2-엔산
(E)-에틸 3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)부트-2-에노에이트 (250 mg, 0.78 mmol)를 EtOH (4 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 2M NaOH (1.95 mL, 3.90 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 2M HCl (3 mL)을 사용하여 산성화시키고, DCM (10 mL)과 물 (10mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 상 분리기에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00207
단계 5: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)부트-2-엔산 및 2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BG)로부터 실시예 36, 단계 7과 유사한 방법으로 제조하였다;
Figure pct00208
실시예 40:
1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온
Figure pct00209
표제 화합물을 3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산 (중간체 AF) 및 2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BG)로부터 실시예 36, 단계 7과 유사한 방법으로 제조하였다;
Figure pct00210
실시예 41:
(E)-3-(4-플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00211
단계 1: 2-(2-브로모-5-플루오로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
2-(2-브로모-5-플루오로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸을 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 중간체 A, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (E)-3-(4-플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
2-(2-브로모-5-플루오로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸 (104mg, 0.383mmol), 팔라듐 디아세테이트 (7.16mg, 0.032mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (9.70mg, 0.032mmol)을 플라스크에 넣었다. 건조, 탈기된 DMF (2mL) 중에 용해시킨 1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (중간체 G) (75mg, 0.319mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.133mL, 0.956mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00212
실시예 42:
(E)-3-(4,5-디플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00213
단계 1: 1-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디플루오로벤젠
1-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디플루오로벤젠을 1-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디플루오로벤젠으로부터 중간체 AC, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응 혼합물을 여과하여 숙신이미드 부산물을 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 2-(2-브로모-4,5-디플루오로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
2-(2-브로모-4,5-디플루오로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸을 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 중간체 A, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (E)-3-(4,5-디플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 G) 및 2-(2-브로모-4,5-디플루오로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸로부터 실시예 41, 단계 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00214
실시예 43:
(E)-3-(5-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00215
단계 1: 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠
표제 화합물을 2-브로모-4-클로로-1-메틸벤젠으로부터 중간체 AC, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
단계 2: 2-(2-브로모-4-클로로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
2-(2-브로모-4-클로로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸을 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 중간체 A, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (E)-3-(5-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 G) 및 2-(2-브로모-4-클로로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸로부터 실시예 41, 단계 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00216
실시예 44:
(E)-3-(2-플루오로-6-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00217
단계 1: 2-브로모-1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠
표제 화합물을 2-브로모-1-플루오로-3-메틸벤젠으로부터 중간체 AC, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
단계 2: 2-(2-브로모-3-플루오로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
2-(2-브로모-3-플루오로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸을 2-브로모-1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 중간체 A, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (E)-3-(2-플루오로-6-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 G) 및 2-(2-브로모-3-플루오로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸로부터 실시예 41, 단계 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00218
실시예 45:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00219
단계 1: 2-(2-브로모-5-클로로페닐)-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드
질소 하에 에틸 아세테이트 (160 mL) 중 2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세트산 (23 g, 92 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (40.3 mL, 230 mmol)를 첨가하였다. 용액을 5℃ (빙조)로 냉각시키고, 프로프-2-인-1-아민 (7.09 mL, 111 mmol)을 첨가하였다. 이 교반 현탁액에 T3P® (EtOAc 중 50%) (81 mL, 138 mmol)를 적가하고, 첨가 동안 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물의 첨가에 의해 켄칭하여 농후한 회백색 침전물을 생성하였다. 이것을 진공 하에 여과해내고, 물로 세척하고, 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 침전물을 디에틸 에테르 (300 mL) 중에 현탁시키고, 진공 하에 여과해내고, 이소-헥산으로 세척한 다음, 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(2-브로모-5-클로로벤질)-5-메틸옥사졸
2-(2-브로모-5-클로로페닐)-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드 (22 g, 77 mmol)를 디옥산 (256 mL) 중에 용해시켰다. 트리플산 (6.82 mL, 77 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 2M NaOH로 중화시켰다. 디옥산의 50%를 진공 하에 제거하고, 수성 에멀젼을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (x2) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 G) 및 2-(2-브로모-5-클로로벤질)-5-메틸옥사졸로부터 실시예 41, 단계 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00220
실시예 46:
(E)-3-(2-클로로-6-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00221
단계 1: 2-브로모-1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠
표제 화합물을 2-브로모-1-클로로-3-메틸벤젠으로부터 중간체 AC, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
단계 2: 2-(2-브로모-3-클로로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
2-(2-브로모-3-클로로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸을 2-브로모-1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 중간체 A, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (E)-3-(2-클로로-6-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 G) 및 2-(2-브로모-3-클로로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸로부터 실시예 41, 단계 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00222
실시예 47:
4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00223
2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BG) (77 mg, 0.463 mmol)을 DMF (2 mL) 중 4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (중간체 AG) (140 mg, 0.421 mmol)의 용액에 첨가하였다. DIPEA (0.147 mL, 0.841 mmol)를 첨가하고, RM을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00224
실시예 48:
4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 4-(5-메틸옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00225
표제 화합물을 5-메틸-2-(피페리딘-4-일)옥사졸 (중간체 CI) 및 4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (중간체 AG)로부터 실시예 47과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00226
실시예 49.1:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00227
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (27.9 mg, 0.100 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 HATU (46 mg, 0.120 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (1mL) 중 트리에틸아민 (1mL)을 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (16.4 mg, 0.100 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 활성화된 산을 아민을 함유하는 바이알에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 진탕시켰다. 조 샘플을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00228
실시예 49.2 내지 49.20 및 실시예 49.22 내지 49.30을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 상업적으로 입수가능한 아민으로부터 실시예 49.1의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 49.2:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00229
Figure pct00230
실시예 49.3:
(E)-1-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온
Figure pct00231
Figure pct00232
실시예 49.4:
(E)-tert-부틸 ((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00233
Figure pct00234
실시예 49.5:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00235
Figure pct00236
실시예 49.6:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00237
Figure pct00238
실시예 49.7:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00239
Figure pct00240
실시예 49.8:
(E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00241
Figure pct00242
실시예 49.9:
(E)-에틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00243
Figure pct00244
실시예 49.10:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00245
Figure pct00246
실시예 49.11:
(E)-1-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00247
Figure pct00248
실시예 49.12:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00249
Figure pct00250
실시예 49.13:
(E)-2-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)옥시)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00251
Figure pct00252
실시예 49.14:
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 49.15:
(E)-1-(3-아세틸피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 49.16:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00257
Figure pct00258
실시예 49.17:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00259
Figure pct00260
실시예 49.18:
(S,E)-N-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00261
Figure pct00262
실시예 49.19:
(E)-2-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00263
Figure pct00264
실시예 49.20:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00265
Figure pct00266
실시예 49.21:
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00267
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (49.5 mg, 0.178 mmol) 및 DIPEA (0.155 mL, 0.888 mmol)를 DMF (3 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. HATU (81 mg, 0.213 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, (R)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진 (중간체 H) (32 mg, 0.178 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00268
실시예 49.22:
(E)-2-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-3-일)옥시)-N-에틸아세트아미드
Figure pct00269
Figure pct00270
실시예 49.23:
(E)-메틸 4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-3-카르복실레이트
Figure pct00271
Figure pct00272
실시예 49.24:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00273
Figure pct00274
실시예 49.25:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00275
Figure pct00276
실시예 49.26:
(E)-1-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00277
Figure pct00278
실시예 49.27:
(E)-메틸 3-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)티아졸리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00279
Figure pct00280
실시예 49.28:
(E)-2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00281
Figure pct00282
실시예 49.29:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00283
Figure pct00284
실시예 49.30:
(E)-2-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)옥시)-N-프로필아세트아미드
Figure pct00285
Figure pct00286
실시예 50a: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-((2S, 4R 또는 4S)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 및 실시예 50b: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-((2R, 4R 또는 4S)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00287
단계 1: ((R 또는 S),E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-2-메틸피페리딘-4-온, ((R 또는 S), E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-2-메틸피페리딘-4-온
rac-(E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-2-메틸피페리딘-4-온을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 2 메틸피페리딘-4-온으로부터 실시예 49.21과 유사하게 제조하였다. 라세미체를 SFC 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H 250 x 10 mm 5um, CO2 중 40% 메탄올)에 의해 분리하여 개별 거울상이성질체를 수득하였다:
제1 용리 피크: ((R 또는 S),E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-2-메틸피페리딘-4-온:
SFC Rt = 4.29 min; (키랄팩 AD-H 250 x 10 mm 5um, CO2 중 40% 메탄올)
Figure pct00288
제2 용리 피크: ((R 또는 S),E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-2-메틸피페리딘-4-온:
SFC Rt = 5.62 min; (키랄팩 AD-H 250 x 10 mm 5um, CO2 중 40% 메탄올)
Figure pct00289
단계 2: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-((2S, 4R 또는 4S)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 및 실시예 50b: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-((2R, 4R 또는 4S)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
((R 또는 S),E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-2-메틸피페리딘-4-온 (단계 1로부터의 제2 용리 피크) (199 mg, 0.532 mmol)을 메탄올 (10mL)이 들어있는 플라스크에 넣고, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (40.3 mg, 1.065 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (40 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 SFC 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 ID 250 x 10 mm 5um, CO2 중 30% 이소프로판올)에 의해 분리하여 표제 화합물의 부분입체이성질체를 수득하였다:
피크 3:
SFC Rt = 11.66 min; (키랄팩 ID 250 x 10 mm 5um, CO2 중 30% 이소프로판올)
Figure pct00290
피크 4:
SFC Rt = 16.47 min; (키랄팩 ID 250 x 10 mm 5um, CO2 중 30% 이소프로판올)
Figure pct00291
실시예 51:
(E)-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일) 피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00292
단계 1: (E)-메틸 1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트
에틸 아세테이트 중 T3P® 50% (0.679 mL, 1.153 mmol)를 DCM (3 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (300 mg, 0.961 mmol), 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (138 mg, 0.961 mmol) 및 TEA (0.536 mL, 3.84 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (1 mL)에 부었다. 수성 층을 DCM (3x5 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다;
Figure pct00293
단계 2: (E)-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐) 아크릴로일)피페리딘-4-카르복실산
물 (2.00 mL) 중 수산화리튬 (61.3 mg, 2.56 mmol)의 용액을 THF (2 mL) 중 (E)-메틸 1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐) 아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트 (단계 1) (280 mg, 0.640 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 2mL로 농축시키고, 2M 염산을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다;
Figure pct00294
실시예 52:
(E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00295
에틸 아세테이트 중 T3P® 50% (240 μl, 0.408 mmol)를 DCM (1 mL) 중 (E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AH) (100 mg, 0.340 mmol), 2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BG) (96 mg, 0.340 mmol) 및 TEA (189 μl, 1.359 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 투명한 검을 수득하였다. 검을 MTBE로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00296
실시예 53:
(E)-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00297
단계 1: (E)-tert-부틸 4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐) 아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트
에틸 아세테이트 중 T3P® 50% (2.94 mL, 5.00 mmol)를 DCM (10 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (1.3 g, 4.16 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.775 g, 4.16 mmol) 및 TEA (2.321 mL, 16.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4일 동안 두었다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (100 mL)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 이소-헥산 중 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00298
단계 2: (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
TFA (20 mL)를 DCM (20 mL) 중 (E)-tert-부틸 4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 1) (1.82 g, 3.79 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
톨루엔 (50 mL)을 첨가하고, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00299
단계 3: (E)-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
2-피콜린 보란 착물 (34.6 mg, 0.324 mmol)을 MeOH (1 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (33.4 mg, 0.303 mmol), (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (단계 2) (100 mg, 0.202 mmol) 및 아세트산 (0.1 mL)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 무색 검을 수득하였다. 검을 에테르 (5 mL) 중에 용해시키고, 에테르 용액 중 1M HCl (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00300
(1개의 교환가능한 양성자는 이 온도에서 관찰되지 않음)
실시예 54:
(E)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00301
에틸 아세테이트 중 T3P® 50% (0.215 mL, 0.366 mmol)를 DCM (1 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴산 (중간체 AC) (100 mg, 0.305 mmol), 2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BG) (50.9 mg, 0.305 mmol) 및 TEA (0.170 mL, 1.219 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (1 mL)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x5 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00302
실시예 55:
(E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00303
에틸 아세테이트 중 T3P® 50% (240 μl, 0.408 mmol)를 DCM (1 mL) 중 (E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AH) (100 mg, 0.340 mmol), 5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드 (69.2 mg, 0.340 mmol) 및 TEA (189 μl, 1.359 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (55 mL)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 투명한 검을 수득하였다. 검을 MTBE로 연화처리하고, 생성된 백색 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00304
실시예 56:
(E)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00305
탈기된 DMF (2 mL) 중 1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (중간체 G) (75 mg, 0.319 mmol)의 용액을 2-(2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-5-메틸-2H-테트라졸 (중간체 AB 단계 2) (129 mg, 0.383 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (7.16 mg, 0.032 mmol) 및 트리(o-톨릴) 포스핀 (9.70 mg, 0.032 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 잠시 교반하고, TEA (0.133 mL, 0.956 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/이소-헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00306
실시예 57:
(E)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00307
에틸 아세테이트 중 T3P® 50% 용액 (0.765 mL, 1.299 mmol)을 DCM (5 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (338 mg, 1.082 mmol), 2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BG) (181 mg, 1.082 mmol) 및 TEA (0.604 mL, 4.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL)에 부었다. 유기부를 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/에틸 아세테이트 중 10% MeOH의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 검을 고온 TBME 중에 용해시키고, 시딩하였다. 침전물을 2시간 동안 숙성시키고, 여과에 의해 수집하고, TBME로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00308
실시예 58:
(E)-3-(4-(디플루오로메톡시)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00309
표제 화합물을 (E)-3-(4-(디플루오로메톡시)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AI) 및 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BD)로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00310
실시예 59:
(E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00311
표제 화합물을 (E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AH) 및 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BD)로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00312
실시예 60:
(E)-1-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00313
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (150 mg, 0.480 mmol) 및 3-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (중간체 BH)로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00314
실시예 61:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(5-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00315
단계 1: 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
THF (20 mL) 중 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,6-디온 (100 mg, 0.714 mmol)의 현탁액을 환류 하에 THF 중 1M LiAlH4 (3.57 mL, 3.57 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 물 (0.2 mL)에 이어서 1M NaOH 용액 (1.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)® (필터 물질)를 통해 여과하고, 필터 패드를 THF (3x50 mL)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (E)-1-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (단계 1)으로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00316
단계 3: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(5-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 (E)-1-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (단계 2) 및 2-메틸옥사졸-4-카르브알데히드로부터 실시예 53 단계 3과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00317
실시예 62:
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00318
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 53 (단계 1-3)과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00319
실시예 63:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(히드록시(4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00320
단계 1: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 피페리딘-4-일메탄올로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00321
단계 2: (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르브알데히드
DMSO (2 mL) 중 피리딘 삼산화황 (1.46 g, 9.15 mmol)의 용액을 DCM (20 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (단계 1) (860 mg, 2.29 mmol) 및 DIPEA (1.60 mL, 9.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 1M HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다;
Figure pct00322
단계 3: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(히드록시(4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
헥산 중 부틸 리튬 2.5M 용액 (0.120 mL, 0.300 mmol)을 <-70℃에서 THF (2 mL) 중 2-브로모-4-메틸티아졸 (44.5 mg, 0.250 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 염화란타넘 염화리튬 용액 (THF 중 0.6M, 0.417 mL, 0.250 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중 (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르브알데히드 (단계 2) (93 mg, 0.25 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00323
실시예 64:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00324
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 4-(4-플루오로페닐)피페리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00325
실시예 65:
(R,E)-tert-부틸 2-(3-메틸-4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-일)아세테이트
Figure pct00326
단계 1: (R,E)-tert-부틸 3-메틸-4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (2g, 6.41 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00327
단계 2: (R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
TFA (10 mL)를 DCM (10 mL) 중 (R,E)-tert-부틸 2-(3-메틸-4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-일)아세테이트 (단계 1) (2.7 g, 5.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (100 mL)을 첨가하고, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 검을 디에틸 에테르 (250 mL) 중에 교반하고, 물 (1mL)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다;
Figure pct00328
단계 3: (R,E)-tert-부틸 2-(3-메틸-4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-일)아세테이트
tert-부틸 브로모아세테이트 (0.512 mL, 3.46 mmol)를 DMF (12 mL) 중 (R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 트리플루오로아세테이트 염 (단계 2) (1.6 g, 3.15 mmol) 및 탄산칼륨 (0.957 g, 6.92 mmol)의 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (120 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다;
Figure pct00329
실시예 66
rac-(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00330
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 (4-클로로페닐) (피페리딘-4-일)메탄올 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00331
실시예 66a: ((R 또는 S), E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 및 실시예 66b: ((R 또는 S), E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00332
라세미 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 66)을 SFC 키랄 크로마토그래피 (방법: 키랄팩 AD-H 250 x 10 mm 5um, CO2 중 40% 메탄올)에 의해 분리하였다;
실시예 66a: ((R 또는 S), E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
제1 용리 피크:
SFC Rt = 4.96 min; (LUX A2, 250 x 10 mm, 5 um, 35℃, 10mL/min의 CO2 중 50% 메탄올)
Figure pct00333
실시예 66b: ((R 또는 S), E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
제2 용리 피크:
SFC Rt = 7.74 min; (LUX A2, 250 x 10 mm, 5 um, 35℃, 10mL/min, CO2 중 50% 메탄올)
Figure pct00334
실시예 67:
(E)-메틸 1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐) 아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00335
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00336
실시예 68:
(E)-tert-부틸-4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00337
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00338
실시예 69:
(R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00339
표제 화합물을 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (단계 1)를 (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체하고 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (단계 3)를 2-메틸옥사졸-4-카르브알데히드로 대체하여 실시예 53과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다;
Figure pct00340
실시예 70:
(R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00341
표제 화합물을 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (단계 1)를 (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체하여 실시예 53과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다;
Figure pct00342
실시예 71:
(E)-1-(4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00343
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 5-메틸-3-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00344
실시예 72:
(E)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(4-메틸-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00345
표제 화합물을 (E)-3-(4-메틸-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AJ) 및 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BD)로부터 실시예 52와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00346
실시예 73:
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00347
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트로부터 단계 3에서 적절한 카르브알데히드를 사용하여 실시예 53 (단계 1-3)과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다;
Figure pct00348
실시예 74:
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00349
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 단계 3에서 적절한 카르브알데히드를 사용하여 실시예 53과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다;
Figure pct00350
실시예 75:
(E)-3-(2-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00351
단계 1: 2-(2-브로모-5-클로로벤질)-2H-1,2,3-트리아졸
2H-1,2,3-트리아졸 (0.486 g, 7.03 mmol)을 DMF (15 mL) 중 탄산칼륨 (1.166 g, 8.44 mmol) 및 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (2 g, 7.03 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (150 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 이소-헥산 중 75% 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00352
단계 2: (E)-3-(2-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
탈기된 DMF (2 mL) 중 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 G) (75 mg, 0.319 mmol)의 용액을 2-(2-브로모-5-클로로벤질)-2H-1,2,3-트리아졸 (단계 1) (104 mg, 0.383 mmol), 아세트산팔라듐 (7.16 mg, 0.032 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (9.70 mg, 0.032 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 잠시 교반하고, TEA (0.133 mL, 0.956 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 검을 수득하였다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00353
실시예 76:
(E)-3-(4-클로로-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)페닐)-1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00354
단계 1: 5-(2-브로모-5-클로로벤질)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
TEA (0.833 mL, 6.01 mmol)를 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 DMF (1 mL)의 혼합물 중 2-브로모-5-클로로페닐아세트산 (500 mg, 2.004 mmol) 및 아세트아미드 옥심 (163 mg, 2.205 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, T3P® (EtOAc 중 50%) (2.952 mL, 5.01 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL), 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 이소-헥산 중 20% 에틸 아세테이트로의 구배에 의해 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00355
단계 2: (E)-3-(4-클로로-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)페닐)-1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (중간체 IA) 및 5-(2-브로모-5-클로로벤질)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (단계 1)로부터 실시예 56과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00356
실시예 77-80
이들 실시예는 단계 1에서 적절한 상업적으로 입수가능한 출발 화합물로부터 실시예 75와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 수득된 생성물을 단계 2에서 중간체 G와 커플링시켰다;
실시예 77
(E)-3-(2-((2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00357
Figure pct00358
실시예 78:
(E)-3-(3-플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00359
Figure pct00360
실시예 79:
(E)-3-(5-플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00361
Figure pct00362
실시예 80:
(E)-3-(4-클로로-2-((4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00363
Figure pct00364
실시예 81:
(E)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00365
에틸 아세테이트 중 T3P® 50% (1.132 mL, 1.922 mmol)를 DCM (10 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (0.5 g, 1.601 mmol), 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BD) 및 TEA (0.893 mL, 6.41 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 고온 MTBE로부터 결정화시키고, 침전물을 3시간 동안 숙성시키고, 여과에 의해 수집하고, 소량의 MTBE로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00366
실시예 82:
(E)-4-(3-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00367
단계 1: 4-브로모-3-(브로모메틸)벤조니트릴
NBS (1.482 g, 8.32 mmol), AIBN (0.057 g, 0.347 mmol) 및 4-브로모-3-메틸벤조니트릴 (1.36 g, 6.94 mmol)을 t-부틸 아세테이트 (20 mL) 중에서 합하고, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00368
단계 2: 4-브로모-3-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조니트릴
5-메틸-2H-테트라졸 (0.872 g, 10.37 mmol)을 4-브로모-3-(브로모메틸)벤조니트릴 (단계 1) (1.9 g, 6.91 mmol) 및 탄산칼륨 (1.910 g, 13.82)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다;
Figure pct00369
단계 3: (E)-4-(3-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조니트릴
아세트산팔라듐 (6.68 mg, 0.030 mmol)을 DMF (2 mL) 중 4-브로모-3-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조니트릴 (단계 2) (99 mg, 0.357 mmol), 2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 G) (70 mg, 0.298 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (9.70 mg, 0.032 mmol) 및 TEA (0.124 mL, 0.893 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하였다. 혼합물을 여과하고, 상을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2x20mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다;
Figure pct00370
실시예 83:
(E)-3-(4-메톡시-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00371
표제 화합물을 단계 1에서 적절한 상업적으로 입수가능한 출발 화합물로부터 실시예 75와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 수득된 생성물을 단계 2에서 중간체 G와 커플링시켰다;
Figure pct00372
실시예 84:
(E)-2-메톡시-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00373
단계 1: (E)-tert-부틸 메틸(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)카르바메이트
DCM (10 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (1 g, 3.20 mmol) 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.686 g, 3.20 mmol)에 트리에틸아민 (2.232 mL, 16.01 mmol)에 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (2.244 mL, 3.84 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00374
단계 2: (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
DCM (12 mL) 중 (E)-tert-부틸 메틸(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐) 아크릴로일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.6 g, 3.15 mmol)에 TFA (2.91 mL, 37.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 이솔루트(Isolute)® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고 MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켰다. 생성물에 과량의 디에틸 에테르에 이어서 HCl (디에틸 에테르 중 2M, 6.3 mmol)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure pct00375
단계 3: (E)-2-메톡시-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미드
DCM (2 mL) 중 2-메톡시아세트산 (상업적으로 입수가능함)에 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 84, 단계 2) (100 mg, 0.245 mmol) 및 트리에틸아민 (0.171 mL, 1.224 mmol)을 첨가하였다. T3P® (DMF 중 50%) (0.171 mL, 0.294 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 두었다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00376
실시예 85:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00377
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 2-(아제티딘-3-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BI)로부터 실시예 84, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00378
실시예 86:
(E)-1-(4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00379
DCM (3 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (191 mg, 0.611 mmol) 및 2-시클로프로필-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 IB) (118 mg, 0.611 mmol)에 트리에틸아민 (0.426 mL, 3.05 mmol)에 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (0.428 mL, 0.733 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00380
실시예 87:
(R)-4-플루오로-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00381
DCM 중 4-플루오로벤조산 (상업적으로 입수가능함)에 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 84, 단계 2) (100 mg, 0.245 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.171 mL, 1.224 mmol)을 첨가하였다. T3P® (DMF 중 50%) (0.171 mL, 0.294 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00382
실시예 88:
(E)-1-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00383
단계 1: (E)-tert-부틸 4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐) 아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트
EtOAc 중 T3P® 50% (2.94 mL, 5.00 mmol)를 DCM (10 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (1.3 g, 4.16 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.775 g, 4.16 mmol) 및 트리에틸아민 (2.321 mL, 16.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (100mL)에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x100mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 물 (50mL), 염수 (50mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
TFA (20 mL)를 DCM (20 mL) 중 (E)-tert-부틸 4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.82 g, 3.79 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다;
Figure pct00384
단계 3: (E)-1-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
DCM (5 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (350 mg, 0.708 mmol) 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (상업적으로 입수가능함) (103 mg, 0.779 mmol)에 트리에틸아민 (0.395 mL, 2.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (103 mg, 0.779 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기부를 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00385
실시예 89:
(E)-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00386
메탄올 (2.621 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 88, 단계 2) (110 mg, 0.289 mmol)에 아세트산 (0.262 mL) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함) (47.8 mg, 0.434 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2-피콜린 보란 (49.0 mg, 0.463 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00387
실시예 90:
(S,E)-N-메틸-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00388
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 (S)-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00389
실시예 91:
(S,E)-4,4-디플루오로-N-메틸-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00390
단계 1: (S)-tert-부틸 4,4-디플루오로-2-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (3 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (상업적으로 입수가능함) (442 mg, 1.759 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (상업적으로 입수가능함) (1188 mg, 17.59 mmol)에 트리에틸아민 (1.226 mL, 8.80 mmol)에 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (2.054 mL, 3.52 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 카트리지 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (S)-4,4-디플루오로-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4,4-디플루오로-2-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (446 mg, 1.688 mmol)에 TFA (1.560 mL, 20.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고 MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (S,E)-4,4-디플루오로-N-메틸-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피롤리딘-2-카르복스아미드
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 (S)-4,4-디플루오로-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (단계 2)로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00391
실시예 92:
(E)-1-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00392
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 2-에틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 IC)로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00393
실시예 93:
(E)-1-(4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00394
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 5-메틸-3-(피페라진-1-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00395
실시예 94:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00396
단계 1: (E)-메틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일) 피페리딘-4-카르복실레이트
T3P® (DMF 중 50%) (1.760 mL, 3.01 mmol)를 DCM (7 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (700 mg, 2.51 mmol), 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함) (451 mg, 2.51 mmol) 및 트리에틸아민 (1.400 mL, 10.05 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00397
단계 2: (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실산
THF (8 mL) 중 (E)-메틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트 (829 mg, 2.053 mmol)에 2M 수산화나트륨 (3.08 mL, 6.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 수성 잔류물이 남았다. 잔류물을 최소 부피의 EtOAc로 희석하고, 수층을 1M HCl (수성)을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 생성물을 DCM을 사용하여 추출하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00398
단계 3: (E)-tert-부틸 2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르보닐)히드라진카르복실레이트
T3P® (DMF 중 50%) (1.321 mL, 2.262 mmol)를 DCM (10 mL) 중 (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실산 (735 mg, 1.885 mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함) (249 mg, 1.885 mmol) 및 트리에틸아민 (1.051 mL, 7.54 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물에 붓고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00399
단계 4: (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르보히드라지드
DCM (12 mL) 중 (E)-tert-부틸 2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르보닐)히드라진카르복실레이트 (685 mg, 1.359 mmol)에 TFA (1.257 mL, 16.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다;
Figure pct00400
단계 5: (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-N'-프로피오닐피페리딘-4-카르보히드라지드
T3P® (DMF 중 50%) (0.260 mL, 0.446 mmol)를 DCM (4 mL) 중 (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르보히드라지드 (150 mg, 0.371 mmol), 프로판산 (0.028 mL, 0.371 mmol) 및 트리에틸아민 (0.259 mL, 1.857 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하여 백색 현탁액이 형성되었다. 용액을 진공 하에 여과하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00401
단계 6: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
DCM (5 mL) 중 (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-N'-프로피오닐 피페리딘-4-카르보히드라지드 (80 mg, 0.174 mmol)에 DIPEA (0.182 mL, 1.044 mmol), 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g 로딩) (124 mg, 0.261 mmol) 및 헥사클로로에탄 (124 mg, 0.522 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00402
실시예 95:
(E)-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00403
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 84, 단계 2) 및 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00404
실시예 96:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00405
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 2-시클로프로필-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 IB)로부터 실시예 84와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00406
실시예 97:
(E)-1'-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)-[1,4'-비피페리딘]-2-온
Figure pct00407
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 및 [1,4'-비피페리딘]-2-온 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00408
실시예 98:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-((2R,4R)-2-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00409
표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 2-메틸-5-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 J)로부터 실시예 84와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
하기 조건 하에 키랄 분리하여 표제 화합물을 수득하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 10 mm, 5 um @ 35℃
이동상: 50% 이소프로판올 / 50% CO2
유량: 10 mL/min
검출: UV @ 220 nm
시스템: 베르게르 미니그램(Berger Minigram) SFC1
제2 용리 피크: SFC 체류 시간 = 23.52 min
Figure pct00410
실시예 99:
(E)-1-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00411
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 및 4-(메톡시 메틸)피페리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00412
실시예 100:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00413
단계 1: (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-N'-이소부티릴피페리딘-4-카르보히드라지드
T3P® (DMF 중 50%) (0.260 mL, 0.446 mmol)를 DCM (4 mL) 중 (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르보히드라지드 (실시예 94, 단계 4) (150 mg, 0.371 mmol), 이소부티르산 (0.034 mL, 0.371 mmol) 및 트리에틸아민 (0.259 mL, 1.857 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
THF (6 mL) 중 (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-N'-이소부티릴 피페리딘-4-카르보히드라지드 (176 mg, 0.371 mmol)에 버지스 시약 (221 mg, 0.928 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 3시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 버지스 시약 (221 mg, 0.928 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 진공 하에 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)로의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00414
실시예 101:
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00415
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 88, 단계 2) 및 3-메틸이속사졸-5-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 89와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00416
실시예 102:
(E)-1-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00417
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 1-(에틸술포닐)피페라진으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00418
실시예 103:
(E)-1-(4-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00419
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 2-시클로부틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 ID)로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00420
실시예 104:
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00421
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 (R)-5-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (중간체 K)로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00422
실시예 105:
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00423
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 88, 단계 2) 및 5-메틸이속사졸-3-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 89와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00424
실시예 106:
(S,E)-1-(2-(메톡시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00425
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 (S)-4-((3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸옥사졸 (중간체 L)로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00426
실시예 107:
rac-(E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00427
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 3-메톡시피페리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00428
실시예 108a: ((R 또는 S), E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 및 실시예 108b: ((R 또는 S), E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00429
rac-(E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (실시예 107)을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 키랄 분리함으로써 정제하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 키랄팩 AD-H 250 x 10 mm, 5 um @ 35℃
이동상: 25% 메탄올 / 75% CO2
유량: 10 ml/min
검출: UV @ 220 nm
기기: 베르게르 미니그램 SFC2
실시예 108b: ((R 또는 S), E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
제1 용리 피크:
SFC 체류 시간 2.87 min
Figure pct00430
실시예 108a: ((R 또는 S), E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
제2 용리 피크:
SFC 체류 시간 = 3.68 min
Figure pct00431
실시예 109:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00432
단계 1: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
T3P® (DMF 중 50%) (0.503 mL, 0.861 mmol)를 DCM (3 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (200 mg, 0.718 mmol), 피페리딘-4-일메탄올 (상업적으로 입수가능함) (83 mg, 0.718 mmol) 및 트리에틸아민 (0.400 mL, 2.87 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 및 포화 중탄산나트륨의 혼합물 (1:1, 50 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00433
단계 2: (E)-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트
DCM (10 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (1 g, 2.66 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.445 mL, 3.19 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.249 mL, 3.19 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 추출물을 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00434
단계 3: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
DMF (4 mL) 중 5-메틸-2H-테트라졸 (상업적으로 입수가능함) (148 mg, 1.762 mmol)에 탄산세슘 (574 mg, 1.762 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. DMF (2 mL) 중 (E)-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (400 mg, 0.881 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 이어서 물에 붓고, EtOAc 내로 추출하였다. 수성부를 EtOAc로 역추출하고, 유기 추출물을 합하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00435
실시예 110:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00436
표제 화합물을 (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르보히드라지드 (실시예 94, 단계 4) 및 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 100 (단계 1 및 2)과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00437
실시예 111:
(S,E)-1-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00438
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00439
실시예 112:
(E)-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)시클로프로판술폰아미드
Figure pct00440
DCM (2 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 히드로클로라이드 (실시예 84, 단계 2) (131 mg, 0.294 mmol)에 트리에틸아민 (0.123 mL, 0.883 mmol)에 이어서 시클로프로판술포닐 클로라이드 (상업적으로 입수가능함) (0.060 mL, 0.589 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00441
실시예 114:
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00442
단계 1: (R,E)-tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
T3P® (DMF 중 50%) (12.57 mL, 21.53 mmol)를 DCM (50 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (5 g, 17.94 mmol), (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.64 g, 17.94 mmol) 및 트리에틸아민 (10.00 mL, 71.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (100mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 75% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00443
단계 2: (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
TFA (40 mL)를 DCM (40 mL) 중 (R,E)-tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7.2 g, 15.62 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 검을 디에틸 에테르 중에서 격렬히 교반하여 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00444
단계 3: (R,E)-tert-부틸 2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-일)아세테이트
tert-부틸 브로모아세테이트 (0.685 mL, 4.63 mmol)를 DMF (12 mL) 중 (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2 g, 4.21 mmol) 및 탄산칼륨 (1.281 g, 9.27 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00445
단계 4: (R,E)-2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트산
TFA (25 mL)를 DCM (25 mL) 중 (R,E)-tert-부틸 2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.4 g, 2.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00446
단계 5: (Z)-N'-(2-((R)-4-((E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-일)아세톡시)아세트이미드아미드
T3P® (DMF 중 50%) (0.418 mL, 0.716 mmol)를 DCM (5 mL) 중 (R,E)-2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-일)아세트산 (250 mg, 0.597 mmol), N-히드록시아세트이미드아미드 (상업적으로 입수가능함) (44.2 mg, 0.597 mmol) 및 트리에틸아민 (0.333 mL, 2.387 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00447
단계 6: (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
톨루엔 (5 mL) 중 (Z)-N'-(2-((R)-4-((E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-일)아세톡시)아세트이미드아미드 (140 mg, 0.295 mmol)에 한 스패튤라의 분자체를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00448
실시예 115:
rac-(E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00449
표제 화합물의 라세미 혼합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 3-플루오로피페리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00450
실시예 115a: ((R 또는 S), E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 및 실시예 115b: ((R 또는 S), E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00451
라세미 (E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (실시예 115) (219 mg, 0.551 mmol)을 하기 조건 하에 SFC에 의해 정제하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 10 mm, 5 um @ 35℃
이동상: 50% 이소프로판올 / 50% CO2
유량: 10 mL/min
검출: UV @ 220 nm
시스템: 베르게르 미니그램 SFC1
실시예 115a: ((R 또는 S), E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
제2 용리 피크:
SFC 체류 시간 = 3.16 min
Figure pct00452
실시예 115b: ((R 또는 S), E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
제1 용리 피크:
SFC 체류 시간 = 3.04 min
피크 1 = 103 mg (3.04분)
Figure pct00453
실시예 116:
(E)-1-(4-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00454
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-1,2,5-옥사디아졸 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00455
실시예 117:
(R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00456
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 (R)-2-메틸피롤리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00457
실시예 118:
(E)-4-플루오로-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00458
DCM (2 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 84, 단계 2) (131 mg, 0.294 mmol)에 트리에틸아민 (0.123 mL, 0.883 mmol)에 이어서 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (상업적으로 입수가능함) (115 mg, 0.589 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기부를 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00459
실시예 119:
(E)-1-(4-((4-메톡시벤질) (메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00460
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 84, 단계 2) 및 4-메톡시벤즈알데히드 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 89와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00461
실시예 120:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00462
DMF (5 mL) 중 4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (상업적으로 입수가능함) (128 mg, 1.536 mmol)에 수소화나트륨 (광유 중 60%) (66.5 mg, 1.664 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. (E)-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (실시예 109, 단계 2) (581 mg, 1.280 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 두고, EtOAc에 붓고, 과량의 물, 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 10% 메탄올의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00463
실시예 121:
(S,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00464
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 (S)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00465
실시예 122:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00466
표제 화합물을 (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르보히드라지드 (실시예 94, 단계 4) 및 2-(피페리딘-1-일)아세트산 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 100 (단계 1 및 2)과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00467
실시예 123:
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00468
단계 1: (R,E)-tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
NMP (15 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (1.29 g, 4.63 mmol)에 HATU (2.112 g, 5.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.927 g, 4.63 mmol)에 이어서 DIPEA (1.617 mL, 9.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00469
단계 2: (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
DCM (22 mL) 중 (R,E)-tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.1g, 4.56 mmol)에 TFA (4.21 mL, 54.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00470
단계 3: (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (단계 2) 및 5-메톡시피콜린알데히드 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 89와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다;
Figure pct00471
실시예 124:
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00472
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 2-(트리플루오로메틸)피페리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00473
실시예 125:
(E)-N-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00474
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00475
실시예 126:
(E)-1-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온
Figure pct00476
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 86과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00477
실시예 127:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00478
단계 1: (E)-에틸 2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세테이트
NMP (10 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (700 mg, 2.51 mmol)에 HATU (1146 mg, 3.01 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 에틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트 (상업적으로 입수가능함) (430 mg, 2.51 mmol)에 이어서 DIPEA (1.316 mL, 7.54 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00479
단계 2: (E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트산
THF (9 mL) 중 (E)-에틸 2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세테이트 (813 mg, 1.882 mmol)에 2M 수산화나트륨 (2.82 mL, 5.65 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 2M 수산화나트륨을 사용하여 pH 14로 염기성화시키고, 생성된 수용액을 EtOAc로 세척하였다. 수성부를 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 생성된 고체를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00480
단계 3: (E)-N'-아세틸-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세토히드라지드
NMP (3 mL) 중 (E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트산 (200 mg, 0.495 mmol)에 HATU (226 mg, 0.594 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 아세토히드라지드 (36.7 mg, 0.495 mmol)에 이어서 DIPEA (0.259 mL, 1.486 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 이어서 EtOAc를 첨가하고, 이 지점에서 생성물이 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 여과하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00481
단계 4: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
DCM (10 mL) 중 (E)-N'-아세틸-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세토히드라지드 (150 mg, 0.326 mmol)에 DIPEA (0.342 mL, 1.957 mmol), 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (233 mg, 0.489 mmol) 및 헥사클로로에탄 (232 mg, 0.978 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에서 EtOAc 중 10% 메탄올의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00482
실시예 128:
(E)-메틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00483
표제 화합물을 실시예 123, 단계 1에 대한 프로토콜을 사용하여 제조하였다;
Figure pct00484
실시예 129:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00485
NMP (2 mL) 중 (E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트산 (실시예 127 단계 2) (100 mg, 0.248 mmol)에 HATU (113 mg, 0.297 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 모르폴린 (0.022 mL, 0.248 mmol)에 이어서 DIPEA (0.130 mL, 0.743 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에서 EtOAc 중 10% 메탄올의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00486
실시예 130:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00487
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 123 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00488
실시예 131:
(E)-1-((2S,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00489
NMP (2 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (250 mg, 0.801 mmol)에 HATU (365 mg, 0.961 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. ((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메탄올 (상업적으로 입수가능함) (95 mg, 0.801 mmol)에 이어서 DIPEA (0.420 mL, 2.402 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00490
실시예 132:
(S,E)-1-(2-(히드록시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00491
단계 1: (S,E)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트
NMP (1.5 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (100 mg, 0.320 mmol)에 HATU (146 mg, 0.384 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸) 피페라진-1-카르복실레이트 (69.3 mg, 0.320 mmol)에 이어서 DIPEA (0.168 mL, 0.961 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00492
단계 2: (S,E)-1-(2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
DCM (4 mL) 중 (S,E)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트 (383 mg, 0.750 mmol)에 TFA (0.694 mL, 9.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00493
단계 3: (S,E)-1-(2-(히드록시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
메탄올 (443 μl) 중 (S,E)-1-(2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (487 μl, 0.244 mmol)에 아세트산 (44.3 μl) 및 2-메틸옥사졸-4-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함) (27.1 mg, 0.244 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2-피콜린 보란 (41.3 mg, 0.390 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00494
실시예 133:
(S,E)-1-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00495
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 129와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00496
실시예 134:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(모르폴리노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00497
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트로부터 실시예 127 단계 1-4와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00498
실시예 135:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00499
단계 1: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
NMP (16 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (1 g, 3.59 mmol)에 HATU (1.637 g, 4.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 피페리딘-4-올 (상업적으로 입수가능함) (0.363 g, 3.59 mmol)에 이어서 DIPEA (1.253 mL, 7.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00500
단계 2: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
0℃에서 DCM (5528 μl) 중 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (461 mg, 1.382 mmol)에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (255 mg, 1.106 mmol)에 이어서 5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-올 (상업적으로 입수가능함) (45.1 mg, 0.276 mmol) 및 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (100 mg, 0.276 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. TFA (1 mL)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, HCl (1M)로 세척하였다. 유기부를 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 하기 조건 하에 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
정제용 실행 50-98% 구배 낮은 pH 8.5min UV로만 촉발
워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 150 x 30 mm, 5 mic
A= 물 중 0.1% TFA, B= MeCN 중 0.1% TFA
0.0-0.5min 50%B 30mL/min
0.5-1.0min 50%B 30-50mL/min
1.0-7.25min 50-98%B, 7.25-8.3min 98%B, 8.3-8.5min98-50%B 50mL/min
생성물 분획을 고진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00501
실시예 136:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-(모르폴리노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00502
표제 화합물을 (E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트산 (실시예 127, 단계 2) 및 2-모르폴리노아세토히드라지드 (상업적으로 입수가능함)로부터 실시예 127 (단계 3 및 4)과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00503
실시예 137:
(S,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00504
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 (S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 123, 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00505
실시예 138:
(E)-1-(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 - N
Figure pct00506
DMA (1 mL) 중 4-벤질피페리딘-4-올에 트리에틸아민 (30 μl, 0.200 mmol)에 이어서 DMA (1 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (0.1 mmol) 및 HATU (0.120 mmol)의 예비-교반 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에 건조시켰다. DMSO (1mL)를 잔류물에 첨가하고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00507
실시예 139:
(E)-1-(4-벤질피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00508
표제 화합물을 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) 및 4-벤질피페리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 138과 유사하게 제조하였다;
Figure pct00509
실시예 140.1:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00510
단계 1: tert-부틸 4-아크릴로일피페라진-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 5.37 mmol)에 아크릴로일 클로라이드 (0.512 mL, 6.44 mmol) 및 DIPEA (1.875 mL, 10.74 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (E)-tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일) 피페라진-1-카르복실레이트
질소 하에 DMF (10 mL) 중 2-(2-브로모-5-클로로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸 (중간체 A, 단계 1) (1 g, 3.48 mmol) 및 tert-부틸 4-아크릴로일피페라진-1-카르복실레이트 (0.836 g, 3.48 mmol)에 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.177 g, 0.348 mmol) 및 트리에틸아민 (0.969 mL, 6.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc:Et2O (400 mL:100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00511
단계 3: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
DCM (5 mL) 중 (E)-tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트 (477 mg, 1.067 mmol)에 TFA (0.493 mL, 6.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TFA의 추가 부분 (0.493 mL, 6.40 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 48시간 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00512
단계 4: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
메탄올 (19.700 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (750 mg, 2.163 mmol)에 아세트산 (1.970 mL) 및 5-메톡시피콜린알데히드 (상업적으로 입수가능함) (445 mg, 3.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2-피콜린 보란 (367 mg, 3.46 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00513
실시예 140.2 - 140.9
하기 실시예를 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 140.1 단계 3) 및 적절한 상업적으로 입수가능한 알데히드로부터 실시예 140.1과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
실시예 140.2:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00514
Figure pct00515
실시예 140.3:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00516
Figure pct00517
실시예 140.4:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00518
Figure pct00519
실시예 140.5:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00520
Figure pct00521
실시예 140.6:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00522
Figure pct00523
실시예 140.7:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00524
Figure pct00525
실시예 140.8:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((2-모르폴리노피리미딘-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00526
Figure pct00527
실시예 140.9:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00528
Figure pct00529
실시예 141:
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00530
표제 화합물을 (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르보히드라지드 (실시예 94, 단계 4) 및 3,3,3-트리플루오로프로판산 (상업적으로 입수가능함)으로부터 실시예 100 (단계 1 및 2)과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00531
실시예 142:
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00532
DCM (4 mL) 중 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (200 mg, 0.641 mmol)에 한 방울의 DMF에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.067 mL, 0.769 mmol)를 적가하였다. 용액을 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM (4 mL)으로 희석하고, 과량의 트리에틸아민에 이어서 3-(트리플루오로메틸)모르폴린 (123 mg, 0.641 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기부를 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00533
실시예 143:
(R,E)-3-(4-클로로-2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00534
표제 화합물을 (R)-1-(4-(4-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (중간체 GA) 및 5-(2-브로모-5-클로로벤질)-2-메틸-2H-테트라졸 (중간체 M)로부터 실시예 41, 단계 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00535
실시예 144:
(R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00536
표제 화합물을 3-(2-브로모-5-클로로벤질)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (중간체 N) 및 (R)-1-(4-(4-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (중간체 GA)으로부터 실시예 41, 단계 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00537
실시예 145:
(E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00538
단계 1: (E)-tert-부틸 (2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트
DCM (20 ml) 중 tert-부틸 2-(피페리딘-4-일)에틸카르바메이트 (500 mg, 2.190 mmol), ((E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (600 mg, 2.2 mmol) 및 DIPEA (1.5 ml, 8.6 mmol)의 용액에 EtOAc 중 T3P®, 50% 용액 (2.5 ml, 4.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc 중 추가의 T3P®, 50% 용액 (0.25 ml, 0.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2M NaOH 수용액으로 세척하였다. DCM 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 25-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.03 g)을 수득하였다.
Figure pct00539
단계 2: (E)-1-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
DCM (5 ml) 중 TFA (5 ml, 65 mmol) 중 (E)-tert-부틸 (2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 (실시예 145, 단계 1) (550 mg, 1.13 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 2M NaOH 용액으로 세척하였다. DCM 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (428 mg)을 수득하였다.
Figure pct00540
단계 3: (E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
DMF (2 ml) 중 (E)-1-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (실시예 145, 단계 2) (53 mg, 0.136 mmol), DIPEA (0.095 ml, 0.545 mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (17 mg, 0.150 mmol)의 용액에 EtOAc 중 T3P®, 50% 용액 (0.159 ml, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00541
실시예 146:
(E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00542
실시예 146을 (E)-1-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (실시예 145, 단계 2) 및 상업적으로 입수가능한 산으로부터 실시예 145의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00543
실시예 147:
(E)-N-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미드
Figure pct00544
단계 1: tert-부틸 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (7 mL) 중 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판산 (300 mg, 1.9 mmol)의 용액에 DIPEA (0.667 mL, 3.8 mmol)에 이어서 COMU (1-[(1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노)]우로늄 헥사플루오로포스페이트) (981 mg, 2.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분간 교반하고, 이어서 1-BOC-4-(아미노메틸)피페리딘 (409 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 0.2M 수성 HCl (200 ml) 중에 현탁시켰다. 이것을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 ml) 중에 용해시키고, 2M NaOH (50 ml)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 혼합물을 시트르산을 사용하여 산성화시키고, 유기부를 제거하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 25-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00545
단계 2: 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)프로판아미드
EtOAc (15 mL) 중 tert-부틸 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 147, 단계 1) (539 mg, 1.525 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (15 ml, 60.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00546
단계 3: (E)-N-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미드
DMF (2 mL) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (96 mg, 0.345 mmol) 및 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)프로판아미드 (실시예 147, 단계 2) (100 mg, 0.345 mmol)의 용액에 DIPEA (0.241 mL, 1.380 mmol) 및 DMF 중 50% T3P® (0.403 mL, 0.690 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DIPEA (0.241 mL, 1.380 mmol) 및 DMF 중 50% T3P® (0.403 mL, 0.690 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 물 (10 ml)로 희석하였다. 이것을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 [EtOAc 중 1% AcOH]/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00547
실시예 148:
(E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드
Figure pct00548
단계 1: 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산
THF (5 ml) 중 에틸 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.91 mmol)의 용액에 물 (5 ml) 중 LiOH.H2O (176 mg, 4.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (1 ml) 중 LiOH.H2O (88 mg, 2.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 90분 동안 교반하였다.
물 (1 ml) 중 LiOH.H2O의 추가 부분 (88 mg, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 디옥산 중 4M HCl (6 ml, 24 mmol)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00549
단계 2: 벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (60 ml) 중 tert-부틸 2-(피페리딘-4-일)에틸카르바메이트 (2.965 g, 12.99 mmol) 및 DIPEA (9.07 ml, 51.9 mmol)의 용액에 DCM (15 ml) 중 벤질 클로로포르메이트 (2.326 g, 13.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 사이에 분배하고, DCM으로 희석하였다. DCM 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00550
단계 3: 벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐) (메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 DMF (10 ml) 중 광유 중 수소화나트륨, 60% 분산액 (0.225 g, 5.62 mmol)의 현탁액에 DMF 중 용액 (12 ml)으로서 벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 148, 단계 2) (1.018 g, 2.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 DMF (3 ml) 중 메틸 아이오다이드 (0.439 mL, 7.02 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 밤새 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 물로 3회 세척하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00551
단계 4: tert-부틸 메틸(2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트
EtOH (25 mL) 중 벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐) (메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 148, 단계 3) (1.08 g, 2.87 mmol)의 용액에 펄만(Pearlman) 촉매 (수산화팔라듐, 탄소 상 Pd 20%, 공칭 50% 물, 0.242 g, 0.861 mmol) 및 포름산암모늄 (1.809 g, 28.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 패드를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1M K2CO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, DCM 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: (E)-tert-부틸 (2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)(메틸)카르바메이트
DMF (30 ml) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (0.854 g, 3.07 mmol), tert-부틸 메틸(2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 (tert-부틸 메틸(2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 (실시예 148, 단계 4) (0.743 g, 3.07 mmol) 및 DIPEA (2.142 mL, 12.26 mmol)의 용액에 EtOAc 중 T3P®, 50% 용액 (3.58 mL, 6.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 1M 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. DCM 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00552
단계 6: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
디옥산 중 4M HCl (20 ml, 80 mmol)을 메탄올 (10 ml) 중 (E)-tert-부틸 (2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (0.754 g, 1.499 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 1M 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. DCM 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00553
단계 7: (E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드
DMF (2 ml) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-(메틸 아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (실시예 148, 단계 6) (74 mg, 0.184 mmol), DIPEA (0.257 mL, 1.469 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산 (실시예 148, 단계 1) (DMF 중 0.2 M 용액, 2.75 mL, 0.551 mmol)의 혼합물에 EtOAc 중 T3P®, 50% 용액 (0.429 mL, 0.735 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (0.429 mL, 0.735 mmol) 및 DIPEA 중 T3P®, 50% 용액 (0.257 mL, 1.469 mmol)을 혼합물 뿐만 아니라 추가의 DMF (5 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. EtOAc 중 50% 용액 (0.429 mL, 0.735 mmol), DIPEA (0.257 mL, 1.469 mmol) 및 DMF (2 ml)를 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 물 (1 ml)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하고, DCM 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00554
실시예 149:
(E)-1-(4-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00555
단계 1: (E)-tert-부틸 4-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (60 ml) 중 tert-부틸 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.954 g, 10.97 mmol), DIPEA (7.66 ml, 43.9 mmol) 및 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐) 아크릴산 (중간체 A) (3.21 g, 11.51 mmol)의 용액에 EtOAc 중 T3P®, 50% 용액 (12.80 ml, 21.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1M 탄산나트륨 용액과 DCM 사이에 분배하고, DCM 층을 분리하였다. DCM 층을 물 (3x)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00556
단계 2: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 디히드로클로라이드
디옥산 중 4M HCl (40 ml, 160 mmol)을 (E)-tert-부틸 4-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 149, 단계 1)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure pct00557
단계 3: (E)-1-(4-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 트리플루오로아세테이트
DMF (1.5 ml) 중 (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온, 디히드로클로라이드 염 (실시예 149, 단계 2) (130 mg, 0.259 mmol), DIPEA (0.316 ml, 1.810 mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (38.0 mg, 0.336 mmol)의 혼합물에 EtOAc 중 T3P®, 50% 용액 (0.302 ml, 0.517 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다;
Figure pct00558
실시예 150:
(E)-3-((2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-2-일)에틸)아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00559
단계 1: (E)-tert-부틸 (2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-2-일)에틸)카르바메이트
DMF (20 ml) 중 ((E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (968 mg, 3.47 mmol)에 t-부틸 (2-모르폴린-2-일에틸)카르바메이트 (800 mg, 3.47 mmol) 및 DIPEA (1.820 ml, 10.42 mmol)에 이어서 DMF 중 50% T3P® (4.06 ml, 6.95 mmol)를 첨가하였다. 즉시 형성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (50 ml)로 희석하였다. 이것을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 및 ~5 g 실리카로 처리하였다. 여과한 후, 여과물을 농축시켜 오렌지색 검을 수득하였다. 이것을 진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 (E)-tert-부틸 (2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-2-일)에틸)카르바메이트 (1.46 g)를 수득하였다.
Figure pct00560
단계 2: (E)-1-(2-(2-아미노에틸)모르폴리노)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
DCM (5 ml) 중 (E)-tert-부틸 (2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-2-일)에틸)카르바메이트 (0.73 g, 1.487 mmol) 및 TFA (4.6 ml, 60 mmol)를 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 ml)으로 희석하고, 물에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 (E)-1-(2-(2-아미노에틸)모르폴리노)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (517 mg)을 수득하였다.
Figure pct00561
단계 3: (E)-3-((2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-2-일)에틸)아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온
에탄올 (5 ml) 중 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (196 μl, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (737 μl, 5.3 mmol)을 40℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, (E)-1-(2-(2-아미노에틸)모르폴리노)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (517 mg, 1.323 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 압력 하에 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 10% EtOH/EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 (E)-3-((2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-2-일)에틸)아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (10 mg)을 수득하였다.
Figure pct00562
실시예 151:
(E)-N-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드
Figure pct00563
단계 1: 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산
아세트산구리 (II) (385 mg, 2.118 mmol) 및 L-아스코르브산나트륨 (837 mg, 4.24 mmol)을 t-부탄올 (212 ml) 및 물 (212 ml)의 혼합물 중 벤질 아지드 (2.82 ml, 21.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 헥스-5-인산 (2.337 ml, 21.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주말에 걸쳐 교반하였다. 염화나트륨 및 EtOAc (~100 ml)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00564
단계 2: 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산
EtOH (435ml) 중 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (실시예 151, 단계 1) (5.3396g, 21.77mmol)의 용액을 60℃, 30 bar 압력에서 H-큐브(H-Cube)를 사용하여 수소화시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00565
단계 3: (E)-tert-부틸 (1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)카르바메이트
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산 (중간체 A) (500mg, 1.794mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (359mg, 1.794 mmol)를 DMF (9ml) 중에서 합하였다. DIPEA (1.253ml, 7.18mmol)에 이어서 DMF 중 50% T3P® 용액 (2.095ml, 3.59mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100mL)로 희석하고, 생성된 용액을 10% 시트르산 용액, 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00566
단계 4: (E)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
디옥산 중 4M HCl (4.46ml, 17.83mmol)을 DCM (5ml) 중 (E)-tert-부틸 (1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (실시예 151, 단계 3) (822mg, 1.783mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 최소 부피의 MeOH 중에 가용화시키고, MeOH로 예비-습윤화시킨 10g 이솔루트®SCX-2 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, MeOH 중 7M 암모니아로 용리시켰다. 용리액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00567
단계 5: (E)-N-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드
(E)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (실시예 151, 단계 4) (100 mg, 0.227 mmol) 및 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (실시예 151, 단계 2) (43 mg, 0.277 mmol)을 DMF (1.5 ml) 중에 용해시켰다. DIPEA (194 ul, 1.109 mmol)에 이어서 DMF 중 50% T3P® (324 ul, 0.554 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 시트르산으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00568
실시예 152:
(E)-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드
Figure pct00569
단계 1: (E)-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드
표제 화합물을 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) 및 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (실시예 151, 단계 2)을 사용하여 실시예 151, 단계 5와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00570
실시예 153:
1-(4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온
Figure pct00571
단계 1: tert-부틸 4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃ (빙조)에서 DCM (10 mL) 중 N-BOC-4-피페리딘메탄올 (2 g, 9.29 mmol)에 트리에틸아민 (1.424 mL, 10.22 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.8 mL, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 현탁액을 교반하고, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 현탁액을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 물 (20 ml)로 세척하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 10 g 실리카로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 오일 (2.57 g)로서 수득하였다;
Figure pct00572
단계 2: tert-부틸 4-(아이오도메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
아세톤 (60 mL) 중 tert-부틸 4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.57 g, 8.8 mmol)에 아이오딘화나트륨 (2.63 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 형성된 황색 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 형성된 생성된 오렌지색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (100 ml)과 물 (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 실리카 (10 g)로 처리하였다. 이것을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 (2.19 g)로서 수득하였다;
Figure pct00573
단계 3: ((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)트리페닐포스포늄
DMF (20 mL) 중 tert-부틸 4-(아이오도메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.44 g, 10.58 mmol)에 트리페닐포스핀 (4.16 g, 15.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 점성 오일을 수득하였다. 이것을 DCM (20 ml) 중에 용해시키고, 125 g 실리카 카트리지에 적용하고, 이를 0-10% MeOH/DCM으로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 결정질 물질 4.7 g을 수득하였다. 물질을 디에틸 에테르와 함께 밤새 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 백색 고체 (3.6 g)로서 수득하였다;
Figure pct00574
단계 4: 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-1-올
Figure pct00575
t-BuOH (150 ml) 및 물 (150 ml) 중 5-헥신-1-올 (1.47 g, 15 mmol)에 벤질 아지드 (2 g, 15 mmol) 및 아세트산구리 (II) (0.273 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. L-아스코르브산나트륨 (0.60 g, 3.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 절반 부피로 농축시킨 다음, 고체 NaCl로 처리하고, EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 검을 수득하였다. 이것을 MeOH (100 ml) 중에 용해시키고, 활성탄 (5 g)으로 처리하였다. 현탁액을 50℃로 가온한 다음, 냉각시킨 후에, 셀라이트® (필터 물질)를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (2.86 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00576
단계 5: 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄알
DCM (80ml) 중에 용해시킨 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-1-올 (2.6 g, 11.2 mmol)에 데스-마르틴 퍼아이오단 (4.77 g, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 2.0 M NaOH (100 ml)로 켄칭하였다. 유기부를 진공 하에 제거하였다. 수성 상을 DCM (2 x 50 ml)으로 세척하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 40g 카트리지 및 용리액으로서의 0-100% 이소-헥산/EtOAc 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 (1.65 g)을 수득하였다;
Figure pct00577
단계 6: (E)-tert-부틸 4-(5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (10 ml) 중 ((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)트리페닐포스포늄 아이오다이드 (1.8g, 3.1 mmol)에 헥산 중 1.6 M n-부틸리튬 (3.83 mL, 6.1 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 재냉각시키고, THF (5 ml) 중 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄알 (0.703 g, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 형성된 황색 용액을 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 현탁액을 NH4Cl 용액 (100 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 0-100% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (854 mg)을 수득하였다.
Figure pct00578
단계 7: tert-부틸 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(E)-tert-부틸 4-(5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (854mg, 2.080 mmol)를 EtOH (40 ml) 중에 용해시키고, 2시간 동안 30 bar 및 70℃에서 탄소 상 10% Pd를 사용하여 H-큐브®를 사용하여 유동-수소화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (635 mg)로서 수득하였다;
Figure pct00579
단계 8: 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘
EtOAc (10 ml) 중 tert-부틸 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (635mg, 1.9 mmol)에 디옥산 중 4N HCl (7.4 ml, 29.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 검 (510 mg)으로서 수득하였다;
Figure pct00580
단계 9: 1-(4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온
EtOAc (10 ml) 중에 현탁시킨 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘 (100 mg, 0.386 mmol) 및 3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐) 프로판산 (중간체 AF) (121 mg, 0.386 mmol)을 트리에틸아민 (0.215 ml, 1.546 mmol)에 교반하면서 첨가하였다. 5분 후, EtOAc 중 T3P® 50% (0.299 ml, 0.502 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (100ml)로 희석하고, 10% 시트르산 용액 (100 ml), 염수 (100 ml) 및 중탄산나트륨의 포화 용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% [10%MeOH-EtOAc]/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다;
Figure pct00581
실시예 154:
1-(4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-일)-2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논
Figure pct00582
단계 1: 1-(4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-일)-2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논
EtOAc (10 ml) 중에 현탁시킨 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘 (실시예 153 단계 8) (100 mg, 0.386 mmol) 및 2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산 (실시예 36 단계 6) (122 mg, 0.386 mmol)에 트리에틸아민 (0.215 ml, 1.546 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. DMF (3 ml)를 용해도를 보조하기 위해 첨가하였다. 5분 후, EtOAc 중 T3P® 50% (0.299 ml, 0.502 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50ml)로 희석하고, 10% 시트르산 용액 (30 ml), 염수 (30 ml), 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시킨 후에, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% [10%MeOH-EtOAc]/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (160mg)을 수득하였다;
Figure pct00583
실시예 155:
(E)-1-(4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00584
단계 1: (E)-tert-부틸 (1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)카르바메이트
DMF (7 ml) 중 4-(BOC-아미노)피페리딘 (257 mg, 1.3 mmol) 및 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (중간체 AB) (400 mg, 1.3 mmol)에 DIPEA (0.67 ml, 3.84 mmol) 및 EtOAc 중 50% T3P® (1.53 ml, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디에틸 에테르 (200 ml) 중에 용해시키고, 물 (2 x 50 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색/백색 고체 (536 mg)로서 수득하였다;
Figure pct00585
단계 2: (E)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
EtOAc (10 ml) 중 (E)-tert-부틸 (1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (536 mg, 1.1 mmol)에 디옥산 중 4N HCl (8.1 mL, 32.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 ml)와 1N NaOH (50 ml) 사이에 분배하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 검을 수득하였다. 잔류물을 MeOH/DCM 중에 현탁시키고, 건조물을 실리카 (10 g) 상에 로딩하였다. 이것을 20 g 실리카 카트리지에 적용하고, 이를 1% 수성 880 암모니아를 함유하는 0-10% MeOH/DCM으로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 검 (314 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00586
단계 3: 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠
DMF (40 ml) 중 4-메톡시벤질 클로라이드 (8.5 mL, 62.8 mmol)에 아지드화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에테르 (400 ml)로 희석하고, 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시킨 다음, 블라스트 쉴드 뒤에서 조심스럽게 농축시켰다 (수조 온도 20℃). 표제 화합물을 투명한 오일 (11 g)로서 수득하였다;
Figure pct00587
단계 4: 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-1-올
t-BuOH (120 ml) 및 물 (150 ml) 중 5-헥신올 (1.2 g, 12.3 mmol)에 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠 (2 g, 12.3 mmol) 및 아세트산구리 (II) (0.223 g, 1.23 mmol)를 첨가하였다. L-아스코르브산나트륨 (0.486 g, 2.5 mmol)을 첨가하고, 백색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 절반 부피로 농축시켰다. NaCl을 첨가하고, 형성된 침전물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 고체를 이소-헥산으로 연화처리한 다음, 여과하고, 건조시켰다. 표제 화합물을 황갈색 고체 (3.10 g)로서 단리시켰다;
Figure pct00588
단계 5: 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄알
DCM (40 ml) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-1-올 (1 g, 3.8 mmol)에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.62 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 형성된 연청색/녹색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이때 1N NaOH 용액 (40 ml)으로 켄칭하고 DCM (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (775 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00589
단계 6: (E)-1-(4-((4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
DCM (10 ml) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄알 (206 mg, 0.8 mmol) 및 (E)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (314 mg, 0.8 mmol)에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (337 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N NaOH (30 ml)로 켄칭하고, DCM (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다.
잔류물을 DCM 중 24 g 실리카 카트리지 상에 로딩하고, 1% 수성 880 NH3을 함유하는 0-20% MeOH/DCM으로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 검 (283 mg)으로서 수득하였다;
Figure pct00590
단계 7: (E)-1-(4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
MeCN (5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 (E)-1-(4-((4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (280 mg, 0.44 mmol)에 질산암모늄세륨 (963 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 형성된 오렌지색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3 용액 (50 ml)으로 켄칭하고, 생성된 현탁액을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN (3 ml) 및 물 (300 ul) 중에 용해시킨 다음, 질산암모늄세륨 (963 mg, 1.756 mmol)을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml)으로 희석하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 이것을 12 g 실리카 카트리지에 적용하고, 이를 1% 수성 880 NH3을 함유하는 0-20% MeOH/DCM으로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 검을 수득하였다. 이것을 MeOH 중에 용해시키고, 에테르 중 2N HCl (1 ml)로 처리하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고, 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 밤새 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (82 mg)으로서 단리시켰다;
Figure pct00591
실시예 156:
(E)-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)헥산아미드
Figure pct00592
단계 1: 6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산-1-올
t-BuOH (150 ml) 및 물 (150 mL) 중 7-옥틴-1-올 (2.75 g, 21.6 mmol)에 (아지도메틸)벤젠 (2.88 g, 21.6 mmol)에 이어서 아세트산구리 (II) (0.39 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, L-아스코르브산나트륨 (0.858 g, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. t-BuOH 용매를 진공 하에 제거한 다음, 고체 염화나트륨에 이어서 EtOAc (100ml)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc의 추가 부분 (100ml)으로 세척하였다. 유기부를 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 표제 화합물을 고체 (5.58 g)로서 수득하였다;
Figure pct00593
단계 2: 6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산산
6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산-1-올 (1 g, 3.86 mmol), 과아이오딘산나트륨 (3.30 g, 15.4 mmol) 및 삼염화루테늄 (0.016 g, 0.077 mmol)을 물 (4.3 ml), 에틸 아세테이트 (4.3 ml) 및 아세토니트릴 (4.3 ml) 중에서 혼합하여 녹색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이것을 이솔루트® Si-TMT 수지 카트리지에 적용하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (729 mg)을 수득하였다.
단계 3: 6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산산
6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산산 (300 mg, 1.1 mmol) 및 10% Pd/C (117 mg)를 아세트산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 30 bar의 압력에서 70℃에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00594
단계 4: (E)-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)헥산아미드
EtOAc (1 ml) 중 (E)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (실시예 155, 단계 2) (108 mg, 0.27 mmol) 및 6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)헥산산 (50 mg, 0.27 mmol)에 트리에틸아민 (114 μl, 0.82 mmol) 및 T3P® (376 μl, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 (20 ml)으로 희석하고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 100 mg/ml의 농도로 용해시켰다. 이것을 엑스셀렉트(XSelect) CSH 정제용 C18 칼럼, 30 x 100 mm, 5 um 및 용리액으로서의 30-70% MeCN/0.1% 수성 TFA을 사용하는 질량 지정 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물 (6.8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00595
실시예 157:
(E)-1-(4-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에톡시)에틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00596
단계 1: tert-부틸 4-(2-(부트-3-인-1-일옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
부트-3-인-1-올 (72 mg, 1.03 mmol)을 THF (3.5 ml) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (61.6 mg, 1.54 mmol)을 반응에 첨가하고, 이것을 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.03 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 및 물로 켄칭한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 남아있는 수용액을 DCM (2 x 20 ml)으로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물 (182 mg)을 수득하였다;
Figure pct00597
단계 2: (4-(2-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
물 (25 ml) 중에 현탁시킨 클로로메틸 피발레이트 (18.22 g, 121 mmol)에 아지드화나트륨 (11.8 g, 182 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 유기 층을 분리하고, MgSO4의 패드를 통해 여과하여 조 아지도메틸 피발레이트를 투명한 액체 (15.9 g)로서 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다. Tert-부틸 4-(2-(부트-3-인-1-일옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (182 mg, 0.65 mmol), 아지도메틸 피발레이트 (102 mg, 0.65 mmol) 및 아세트산구리 (II) (2.4 mg, 0.013 mmol)를 tert-부탄올 (1 ml) 및 물 (1 ml) 중에 용해시켜 용액을 수득하였다. 이것을 L-아스코르브산나트륨 (26mg, 0.13 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 t-BuOH를 제거하고, NaCl로 포화시키고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물 (54 mg)을 1,4-디옥산 (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4N HCl (31 μl, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (42 mg)으로서 수득하였다;
Figure pct00598
단계 3: (E)-(5-(2-(2-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
EtOAc (0.5 ml) 중 (5-(2-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 히드로클로라이드 (42 mg, 0.13 mmol) 및 (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐) 아크릴산 (중간체 AB) (39 mg, 0.13 mmol)을 에틸 아세테이트 중 50% T3P® (110 μl, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (35 μl, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 (10 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 100 mg/ml의 농도로 용해시켰다. 이것을 질량 지정 HPLC를 사용하여 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 칼럼, 30 x 100 mm, 5 um 및 용리액으로서의 40-80% MeCN/0.1% 수성 TFA를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다;
Figure pct00599
단계 4: (E)-1-(4-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에톡시)에틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
EtOH (200 μl) 중 (E)-(5-(2-(2-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (35 mg, 0.06 mmol)를 수산화나트륨 (83 μl, 0.17 mmol)으로 처리하여 황색 용액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 물 (1 ml)로 희석하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 검 (3.4 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00600
중간체의 제조
중간체 A
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산
Figure pct00601
단계 1: 2-(2-브로모-5-클로로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
5-메틸-2H-테트라졸 (77 g, 913 mmol)을 빙조를 사용하여 0℃에서 건조 DMF (400 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 탄산칼륨 (168 g, 1217 mmol)에 DMF (400 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (173 g, 608 mmol)을 조금씩 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성된 현탁액을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 이소-헥산으로 연화처리하고, 미용해 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 물 중에 현탁시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00602
단계 2: (E)-에틸 3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴레이트
2-(2-브로모-5-클로로벤질)-5-메틸-2H-테트라졸 (단계 1) (15 g, 52.2 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.794 g, 2.61 mmol) 및 트리에틸아민 (10.56 g, 104 mmol)을 건조, 탈기된 DMF (80 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 에틸 아크릴레이트 (7.83 g, 78 mmol)에 이어서 팔라듐 디아세테이트 (0.586 g, 2.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 여과하여 임의의 침전된 팔라듐 (또한 약간의 불용성 염)을 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 용매의 ~75%가 제거되었을 때, 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00603
단계 3: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산
(E)-에틸 3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (8.75g, 28.5mmol)를 EtOH (100mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 2M NaOH (57.1mL, 114mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 2M HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00604
중간체 AB
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산
Figure pct00605
단계 1: 2-(2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
N2 하에 10℃에서 DMF (154 mL) 중 5-메틸-2H-테트라졸 (19.44 g, 231 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (42.6 g, 308 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 - 2℃ (얼음 염 조)로 냉각시키고, DMF (66 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (49 g, 154 mmol)의 용액을 내부 T가 5℃ 미만이도록 유지하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 시에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 생성된 백색 현탁액을 밤새 교반하였다. 물 (400 mL)을 혼합물에 천천히 첨가한 다음, 이를 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 방치 시에 백색 결정질 고체가 형성되었으며, 이를 무색 오일 중에 현탁시켰다. 이소-헥산 (150 mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 이소-헥산 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00606
단계 2: (E)-에틸 3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트
DMF (76 mL) 중 2-(2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-메틸-2H-테트라졸 (단계 1) (17 g, 52.9 mmol)의 교반 용액에 트리-o-톨릴포스핀 (0.806 g, 2.65 mmol) 및 트리에틸아민 (14.76 mL, 106 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20분 동안 N2를 버블링시켜 탈기시켰다. Pd(OAc)2 (0.594 g, 2.65 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (8.66 mL, 79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 (150 mL)과 EtOAc (250 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 250 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00607
단계 3: (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산
EtOH (212 mL) 중 조 (E)-에틸 3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트 (단계 2) (18.02 g, 추정 53.0 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH (79 mL, 159 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 100 ml의 부피로 진공 하에 농축시킨 다음, 여과하였다. 5M HCl (38 mL)을 천천히 첨가하여 pH를 2로 조정하였으며, 이때 고체가 용액 밖으로 결정화되기 시작하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 완전히 결정화되도록 하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 50% 수성 EtOH (2 x 20 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00608
중간체 AC
(E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴산
Figure pct00609
단계 1: 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠
t-부틸 아세테이트 (3.921 mL) 중 1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (상업적으로 입수가능함) (0.125 mL, 0.784 mmol)의 교반 용액에 NBS (147 mg, 0.823 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 현탁액에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (6.44 mg, 0.039 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한 다음, 70℃로 냉각시키고, 밤새 두었다. 반응물을 포화 NaHCO3 (2 mL) 및 EtOAc (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-(2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
표제 화합물을 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로 메톡시)벤젠으로 대체하여 중간체 AB 단계 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00610
단계 3: (E)-에틸 3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴레이트
표제 화합물을 2-(2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-메틸-2H-테트라졸을 2-(2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-5-메틸-2H-테트라졸 (단계 2)로 대체하여 중간체 AB 단계 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00611
단계 4: (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴산
표제 화합물을 (E)-에틸 3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트를 (E)-에틸 3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴레이트 (단계 3)로 대체하여 중간체 AB 단계 3과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00612
중간체 AD
(E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산
Figure pct00613
단계 1: 2-(2-브로모-5-클로로벤질)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
이 다음의 절차를 문헌 [Augustine et. al., Tetrahedron, 2009, 9989-9996]에 따라 수행하였다.
N2 하에 EtOAc (4mL) 중 2-브로모-5-클로로페닐아세트산 (상업적으로 입수가능함) (500 mg, 2.004 mmol) 및 아세토히드라지드 (148 mg, 2.004 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.556 mL, 4.01 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃로 냉각시키고, T3P® (EtOAc 중 50%) (1.535 mL, 2.61 mmol)를 내부 T가 15℃ 미만이도록 유지하면서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고, 물 (2 mL) 및 EtOAc (2 x 2 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에 40℃에서 2시간 동안 건조시킨 다음, EtOAc (4 mL) 중에 슬러리화하였다. Et3N (0.556 mL, 4.01 mmol)에 이어서 T3P® (1.76 mL, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 추가의 트리에틸아민 (0.28 mL, 1 당량) 및 T3P® (1.18 mL, 1 당량)를 첨가하고, 환류 하의 가열을 총 40시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (10 mL), 포화 NaHCO3 (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00614
단계 2: (E)-에틸 3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)페닐)아크릴레이트
DMF (25 mL) 중 2-(2-브로모-5-클로로벤질)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (5 g, 17.39 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.265 g, 0.869 mmol) 및 트리에틸아민 (4.85 mL, 34.8 mmol)의 용액을 20분 동안 용액을 통해 N2를 버블링시켜 탈기시켰다. 에틸 아크릴레이트 (2.84 mL, 26.1 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.195 g, 0.869 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 천천히 첨가하여 갈색 슬러리가 형성되도록 하였다. 밤새 추가로 냉각시키기 위해, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체를 (3 x 20 mL)로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00615
단계 3: (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산
EtOH (69.6 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)페닐) 아크릴레이트 (단계 2) (5.34 g, 17.4 mmol)의 교반 현탁액에 2M NaOH (43.5 mL, 87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. EtOH를 감압 하에 제거하고, 수성 슬러리를 TBME (2 x 40 mL)로 추출한 다음, 2M HCl (42 mL)을 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00616
중간체 AE
(E)-3-(4-클로로-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)페닐)아크릴산
Figure pct00617
표제 화합물을 아세토히드라지드 (단계 1)를 아세트아미드 옥심으로 대체하여 중간체 AD와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00618
중간체 AF
3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산
Figure pct00619
표제 화합물을 에틸 아크릴레이트 (단계 2)를 아크롤레인 디에틸아세탈 (알드리치(Aldrich))로 대체하여 중간체 A와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00620
중간체 AG
4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00621
단계 1: 메틸 4-클로로-2-메틸벤조에이트
4-클로로-2-메틸벤조산 (25 g, 147 mmol)을 건조 MeOH (250 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 진한 황산 (15.62 mL, 293 mmol)을 현탁액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 혼합물을 EtOAc와 1M NaOH 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 밝은 금색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00622
단계 2: 메틸 2-(브로모메틸)-4-클로로벤조에이트
메틸 4-클로로-2-메틸벤조에이트 (25.7 g, 139 mmol)를 t-부틸 아세테이트 (400 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. NBS (32.2 g, 181 mmol)에 이어서 AIBN (1.14 g, 6.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 19:1 이소-헥산:EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 물질을 최소 부피의 빙냉 이소-헥산으로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00623
단계 3: 메틸 4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조에이트
메틸 2-(브로모메틸)-4-클로로벤조에이트 (단계 2) (15 g, 56.9 mmol)를 건조 DMF (100 mL)가 들어있는 플라스크에 넣고, 냉각시켰다 (빙조). 5-메틸-2H-테트라졸 (7.18 g, 85 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (15.73 g, 114 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00624
단계 4: 4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조산
메틸 4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조에이트 (단계 3) (5.50 g, 20.62 mmol)를 MeOH (100 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 2M NaOH (51.6 mL, 103 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 혼합물을 2M HCl로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00625
단계 5: (4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)메탄올
4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조산 (단계 4) (3.00 g, 11.87 mmol)을 THF (50 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 보란 테트라히드로푸란 착물 (THF) (29.7 mL 중 1M, 29.7 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 2M HCl로 조심스럽게 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00626
단계 6: 4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 1H-이미다졸-1-카르복실레이트
(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)메탄올 (단계 5) (200 mg, 0.838 mmol)을 DMF (4 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. CDI (204 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DMF 중 4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 1H-이미다졸-1-카르복실레이트의 원액으로서 사용하고, 추가 분석을 수행하지 않았다.
중간체 AH
(E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산
Figure pct00627
단계 1: 1-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-메틸벤젠
데옥소플루오르® (비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드) (12.60 mL, 34.2 mmol)를 DCM (12 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤즈알데히드 (4 g, 20.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, pH를 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 8-9로 조정하였다. 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 이소-헥산 중 50% 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00628
단계 2: 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠
아세토니트릴 (81 mL) 및 아세트산 (34.6 mL)의 혼합물 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠 (단계 1) (4 g, 18.10 mmol) 및 NBS (3.86 g, 21.72 mmol)의 탈기된 용액을 광화학적 유동 반응기를 통해 펌핑하고, 125W 중압 수은 램프로 조사하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, DCM (500 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL), 포화 티오황산나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00629
단계 3: 2-(2-브로모-5-(디플루오로메틸)벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
5-메틸-2H-테트라졸 (2.060 g, 24.51 mmol)을 DMF (50 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠 (단계 2) (4.9 g, 16.34 mmol) 및 탄산칼륨 (4.52 g, 32.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (500 mL)에 붓고, 에테르 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다;
Figure pct00630
단계 4: (E)-에틸 3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴레이트
탈기된 DMF (5 mL)를 2-(2-브로모-5-(디플루오로메틸)벤질)-5-메틸-2H-테트라졸 (단계 3) (500 mg, 1.650 mmol), 아세트산팔라듐 (9.26 mg, 0.041 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (25.1 mg, 0.082 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 에틸 아크릴레이트 (0.270 mL, 2.474 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.460 mL, 3.30 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00631
단계 5: (E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산
물 (5.00 mL) 중 수산화리튬 (149 mg, 6.21 mmol)의 용액을 THF (5 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (단계 4) (500 mg, 1.551 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 mL로 농축시키고, pH를 2M 염산을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00632
중간체 AI
(E)-3-(4-(디플루오로메톡시)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산
Figure pct00633
단계 1: 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)-2-메틸벤젠
수산화칼륨 (9.00 g, 160 mmol)을 아세토니트릴 (40 mL) 및 물 (40.0 mL) 중 4-브로모-3-메틸페놀 (1.5 g, 8.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (2.85 mL, 16.04 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 수성 층을 분리하였다. 유기 용액을 물 (5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다;
Figure pct00634
단계 2: 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(디플루오로메톡시)벤젠
아세토니트릴 (26.7 mL) 및 아세트산 (11.46 mL)의 혼합물 중 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)-2-메틸벤젠 (단계 1) (4 g, 18.10 mmol) 및 NBS (1.279 g, 7.19 mmol)의 탈기된 용액을 광화학적 유동 반응기를 통해 펌핑하고, 125W 중압 수은 램프로 조사하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL), 포화 티오황산나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00635
단계 3: 2-(2-브로모-5-(디플루오로메톡시)벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
5-메틸-1H-테트라졸 (0.373 g, 4.43 mmol) 및 탄산칼륨 (0.612 g, 4.43 mmol)을 DMF (10 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(디플루오로메톡시)벤젠 (단계 2) (1.4 g, 4.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 주말에 걸쳐 정치시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00636
단계 4: (E)-에틸 3-(4-(디플루오로메톡시)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴레이트
에틸 아크릴레이트 (0.179 mL, 1.645 mmol) 및 아세트산팔라듐 (12.31 mg, 0.055 mmol)을 DMF (3 mL) 중 2-(2-브로모-5-(디플루오로메톡시)벤질)-5-메틸-2H-테트라졸 (단계 3) (350 mg, 1.097 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (16.69 mg, 0.055 mmol) 및 트리에틸아민 (0.306 mL, 2.194 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 2,4,6-트리메르캅토트리아진 실리카 2g을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00637
단계 5: (E)-3-(4-(디플루오로메톡시)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산
2M 수산화나트륨 용액 (1.005 mL, 2.010 mmol)을 에탄올 중 (E)-에틸 3-(4-(디플루오로메톡시)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 용액 (3 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 잠시 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 2M 염산으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00638
중간체 AJ
(E)-3-(4-메틸-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산
Figure pct00639
단계 1: (2-브로모-5-메틸페닐)메탄올
THF 중 보란 THF 착물 1M의 용액 (13.95 mL, 13.95 mmol)을 THF (20 mL) 중 2-브로모-5-메틸벤조산 (1 g, 4.65 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올에 이어서 2M 염산으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00640
단계 2: 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-메틸벤젠
트리페닐포스핀 (1565 mg, 5.97 mmol)을 MeCN (20 mL) 중 (2-브로모-5-메틸페닐)메탄올 (단계 1) (800 mg, 3.98 mmol) 및 헥사브로모아세톤 (1057 mg, 1.989 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 이소-헥산 중 20% 에틸 아세테이트로의 구배에 의해 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00641
단계 3: 2-(2-브로모-5-메틸벤질)-5-메틸-2H-테트라졸
5-메틸-2H-테트라졸 (430 mg, 5.11 mmol)을 DMF (10 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (단계 2) (900 mg, 3.41 mmol) 및 탄산칼륨 (942 mg, 6.82 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓고, 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00642
단계 4: (E)-에틸 3-(4-메틸-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴레이트
DMF (3 mL)를 2-(2-브로모-5-메틸벤질)-5-메틸-2H-테트라졸 (단계 3) (250 mg, 0.936 mmol), 아세트산팔라듐 (5.25 mg, 0.023 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (14.24 mg, 0.047 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 에틸 아크릴레이트 (0.153 mL, 1.404 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.261 mL, 1.872 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에테르 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00643
단계 5: (E)-3-(4-메틸-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴산
1M 수산화나트륨 용액 (0.880 mL, 0.880 mmol)을 THF (1 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-메틸-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (단계 4) (63 mg, 0.220 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 mL로 농축시키고, 1M 염산으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다;
Figure pct00644
중간체 B
(S)-2-메틸-5-(피페리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00645
단계 1: (S)-tert-부틸 2-(2-아세틸히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (2.00 g, 7.53 mmol) 및 아세토히드라지드 (0.681 g, 8.28 mmol)를 EtOAc (10 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (3.94 mL, 22.58 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (EtOAc 중 50%) (6.59 mL, 11.29 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00646
단계 2: (S)-tert-부틸 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(S)-tert-부틸 2-(2-아세틸히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (2.00 g, 7.01 mmol)를 DCM (75 mL)이 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (7.35 mL, 42.1 mmol)에 이어서 PS-PPh3 (5.13 g, 10.51 mmol) 및 헥사클로로에탄 (4.98 g, 21.03 mmol)을 첨가하였다. 45℃에서 4시간 동안 교반한 후에, PS-PPh3을 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 1M HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/(EtOAc:MeOH 10:1)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 무색 오일을 수득하였으며, 이를 천천히 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00647
단계 3: (S)-2-메틸-5-(피페리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
(S)-tert-부틸 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 2) (500 mg, 1.87 mmol)를 DCM (2 mL)이 들어있는 플라스크에 넣었다. TFA (1.44 mL, 18.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 (2 g, ~2.5 mmol/g 로딩, 거대다공성 중합체 지지된 히드로겐 카르보네이트)로 처리하였다. 10분 동안 스월링한 후에, 모든 TFA가 중화되었음을 보장하기 위해 pH를 시험하였다. 수지를 여과해내고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 추가 정제는 없었다.
중간체 BA
(R)-2-메틸-5-(피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00648
표제 화합물을 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 및 아세토히드라지드로부터 중간체 B 단계 1-3과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 BB
(S)-2-메틸-5-(피롤리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00649
표제 화합물을 Boc-L-Pro-OH 및 아세토히드라지드로부터 중간체 B 단계 1-3과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 BC
(S)-N-메틸피페리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00650
단계 1: (S)-tert-부틸 2-(메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (1.00 g, 4.36 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (2.94 g, 43.6 mmol)를 건조 DMF (3 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (3.81 mL, 21.81 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (5.09 mL, 8.72 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00651
단계 2: (S)-N-메틸피페리딘-2-카르복스아미드
(S)-tert-부틸 2-(메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (700 mg, 2.89 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. TFA (1.11 mL, 14.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 무색 오일을 수득하였다.
잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 (5 g, ~2.5mmol/g 로딩, 거대다공성 중합체 지지된 히드로겐 카르보네이트)로 처리하였다. 10분 동안 스월링한 후에, 모든 TFA가 중화되었음을 보장하기 위해 pH를 시험하였다. 수지를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 추가 정제는 없었다.
중간체 BD
2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00652
표제 화합물을 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산 및 아세토히드라지드로부터 중간체 B 단계 1-3과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00653
중간체 BE
2-메틸-5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00654
표제 화합물을 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)프로판산 및 아세토히드라지드로부터 중간체 B 단계 1-3과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00655
중간체 BF
2-메틸-5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00656
단계 1: tert-부틸 4-(4-(2-아세틸히드라지닐)-4-옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)부탄산 (상업적으로 입수가능함) (2.00 g, 6.50 mmol) 및 아세토히드라지드 (0.588 g, 7.15 mmol)를 EtOAc (10 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (3.40 mL, 19.49 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (EtOAc 중 50%) (5.69 mL, 9.75 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/(EtOAc:MeOH - 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(4-(2-아세틸히드라지닐)-4-옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (2.00 g, 6.11 mmol)를 DCM (75mL)이 들어있는 플라스크에 넣었다. DIPEA (6.40 mL, 36.7 mmol)에 이어서 PS-PPh3 (4.36 g, 9.16 mmol) 및 헥사클로로에탄 (4.34 g, 18.33 mmol)을 첨가하였다. 45℃에서 4시간 동안 교반한 후에, PS-PPh3을 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 1M HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/(EtOAc:MeOH 10:1)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
단계 3: 2-메틸-5-(3-(피페리딘-4-일)프로필)-1,3,4-옥사디아졸
tert-부틸 4-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 2) (530 mg, 1.71 mmol)를 DCM (2 mL)이 들어있는 플라스크에 넣었다. TFA (1.32 mL, 17.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 (2 g, ~2.5 mmol/g 로딩, 거대다공성 중합체 지지된 히드로겐 카르보네이트)로 처리하였다. 10분 동안 스월링한 후에, 모든 TFA가 중화되었음을 보장하기 위해 pH를 시험하였다. 수지를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 추가 정제는 없었다.
Figure pct00657
중간체 BG
2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00658
단계 1: tert-부틸 4-(2-아세틸히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
T3P® (에틸 아세테이트 중 50%) (73.2 ml, 124 mmol)를 EtOAc (500 ml) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (상업적으로 입수가능함) (30 g, 113 mmol), 아세토히드라지드 (9.20 g, 124 mmol) 및 DIPEA (59.2 ml, 339 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/(EtOAc:MeOH - 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00659
단계 2: tert-부틸 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
스모펙스(SMOPEX)®-PPh3, 1mmol/g (19.3 g, 19.28 mmol)을 DCM (50 mL) 중 tert-부틸 4-(2-아세틸히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (5g, 17.52 mmol), 헥사클로로에탄 (12.45 g, 52.6 mmol) 및 DIPEA (3.06 mL, 17.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수지를 DCM (3 x 100 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00660
단계 3: 2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸
TFA (15 mL)를 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 2) (2.3 g, 8.60 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 검을 형성하였다. 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 급속하게 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르 (2 x 50mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00661
중간체 BH
3-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00662
표제 화합물을 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산 및 (Z)-N'-히드록시아세트이미드아미드로부터 중간체 B 단계 1-3과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00663
중간체 BI
2-(아제티딘-3-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00664
단계 1: N'-아세틸-1-벤즈히드릴아제티딘-3-카르보히드라지드
DCM (10 mL) 중 1-벤즈히드릴아제티딘-3-카르복실산 (특허 US2008/214815 A1, 페이지 73 실시예 83에 따라 제조됨)에 아세토히드라지드 (상업적으로 입수가능함) 및 트리에틸아민 (2.321 mL, 16.65 mmol)에 이어서 DMF 중 T3P® 50% (2.92 mL, 5.00 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. T3P® (DMF 중 50%) (2.92 mL, 5.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)로의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 응고되었다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-(1-벤즈히드릴아제티딘-3-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
DCM (8 mL) 중 N'-아세틸-1-벤즈히드릴아제티딘-3-카르보히드라지드 (554 mg, 1.713 mmol)에 DIPEA (1.795 mL, 10.28 mmol), 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g 로딩) (1224 mg, 2.57 mmol) 및 헥사클로로에탄 (1217 mg, 5.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 용액을 진공 하에 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00665
단계 3: 2-(아제티딘-3-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
에탄올 (5 mL) 중 2-(1-벤즈히드릴아제티딘-3-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (186 mg, 0.609 mmol)에 Pd(OH)2/C (10%) (77 mg, 0.055 mmol)를 첨가하고, 수소 분위기 (4 bar) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트® 카트리지 (2.5g)에 이어서 이솔루트® SCX-2 카트리지를 통해, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시키면서 여과하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 C
4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
Figure pct00666
단계 1: tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 12.42 mmol)를 건조 THF (25 mL)가 들어있는 플라스크에 넣고, 빙조를 사용하여 냉각시켰다. 트리에틸아민 (2.60 mL, 18.63 mmol)을 첨가하고, 이어서 메실 클로라이드 (1.16 mL, 14.91 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 1M HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00667
단계 2: tert-부틸 4-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (357 mg, 4.30 mmol)을 건조 DMF (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 수소화나트륨 (186 mg, 4.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (1.00 g, 3.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/(EtOAc:MeOH - 10:1)로 용리시키면서 정제하여 수득하였다:
생성물 단계 2a: tert-부틸 4-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00668
생성물 단계 2b: tert-부틸 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00669
생성물 단계 2c: tert-부틸 4-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00670
단계 3: 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘
tert-부틸 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (생성물 단계 2b) (120 mg, 0.45 mmol)를 DCM (0.5 mL)이 들어있는 플라스크에 넣었다. TFA (0.347 mL, 4.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 (1 g, ~2.5 mmol/g 로딩, 거대다공성 중합체 지지된 히드로겐 카르보네이트)로 처리하였다. 10분 동안 스월링한 후에, 모든 TFA가 중화되었음을 보장하기 위해 pH를 시험하였다. 수지를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 추가 정제는 없었다.
중간체 CA
4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘
Figure pct00671
단계 1: tert-부틸 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (375 mg, 4.51 mmol)을 건조 DMF (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 수소화나트륨 (195 mg, 4.89 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 C, 단계 1) (1.00g, 3.58mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/(EtOAc:MeOH - 10:1)로 용리시키면서 정제하였다:
생성물 단계 1a: tert-부틸 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00672
생성물 단계 1b: tert-부틸 4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00673
단계 2: 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘
표제 화합물을 tert-부틸 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 C 단계 3과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 CB
4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘
Figure pct00674
단계 1: tert-부틸 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 CA (단계 2) 참조
단계 2: 4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘
표제 화합물을 tert-부틸 4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 C 단계 3과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 CC
4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘
Figure pct00675
단계 1: tert-부틸 4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
5-메틸-2H-테트라졸 (181 mg, 2.15 mmol)을 건조 DMF (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 수소화나트륨 (93 mg, 2.33 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 C, 단계 1) (500 mg, 1.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/(EtOAc:MeOH - 10:1)로 용리시키면서 정제하였다:
생성물 단계 1a: tert-부틸 4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00676
생성물 단계 1b: tert-부틸 4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00677
단계 2: 4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘
표제 화합물을 tert-부틸 4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 C 단계 3과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 CD
4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)피페리딘
Figure pct00678
표제 화합물을 4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (단계 2)을 5-메틸-2H-테트라졸로 대체하여 중간체 C와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 두 생성물을 이 단계에서 단리시켰다; tert-부틸 4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. Tert-부틸 4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 단계 3으로 보냈다.
중간체 CE
4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘
Figure pct00679
단계 1: tert-부틸 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
1,2,3-트리아졸 (148 mg, 2.15 mmol)을 건조 DMF (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 수소화나트륨 (93 mg, 2.33 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 C, 단계 1) (500 mg, 1.79 mmol)를 첨가하고, RM을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/(EtOAc:MeOH - 10:1)로 용리시키면서 정제하였다:
생성물 단계 1a: tert-부틸 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00680
생성물 단계 1b: tert-부틸 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
Figure pct00681
단계 2: 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘
표제 화합물을 tert-부틸 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 C 단계 3과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 CF
4-(2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘
Figure pct00682
단계 1: tert-부틸 4-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함) (1.00 g, 4.36 mmol)를 건조 THF (10 mL)가 들어있는 플라스크에 넣고, 빙조를 사용하여 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.53 g, 5.23 mmol)을 첨가하고, 이어서 메실 클로라이드 (0.60 g, 5.23 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00683
단계 2: tert-부틸 4-(2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (500 mg, 1.70 mmol) 및 4-메틸-1H-피라졸 (168 mg, 2.04 mmol)을 건조 DMF (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 탄산칼륨 (471 mg, 3.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/(EtOAc:MeOH - 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00684
단계 3: 4-(2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘
tert-부틸 4-(2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.954 mmol)를 건조 MeOH (1 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 4M HCl/디옥산 (1.19 mL, 4.77 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 CG
5-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)옥사졸
Figure pct00685
단계 1: tert-부틸 4-(2-옥소-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산 (2.00 g, 8.22 mmol) 및 2-아미노프로판-1-올 (3.09 g, 41.1 mmol)을 건조 DMF (10 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. T3P® (DMF 중 50%) (9.60 mL, 16.44 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 수득하였으며 이는 결정화되었다;
Figure pct00686
단계 2: tert-부틸 4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-옥소-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 5.35 mmol)를 건조 DCM (50 mL)이 들어있는 플라스크에 넣었다. 금(III) 클로라이드 (0.325 g, 1.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00687
단계 3: 5-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)옥사졸
Tert-부틸 4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 2) (400 mg, 1.43 mmol)를 건조 DCM (5 mL)이 들어있는 플라스크에 넣었다. TFA (1.00 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00688
중간체 CH
4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘
Figure pct00689
표제 화합물을 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 CF와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
중간체 CI
5-메틸-2-(피페리딘-4-일)옥사졸
Figure pct00690
표제 화합물을 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 및 프로프-2-인-1-아민으로부터 중간체 CG와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
중간체 CJ
4-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘
Figure pct00691
표제 화합물을 tert-부틸 4-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 C 단계 2)로부터 중간체 C 단계 3과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
중간체 D
에틸 1-((4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00692
단계 1: tert-부틸 4-((4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (1.00 g, 4.69 mmol) 및 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.789 g, 5.63 mmol)를 건조 DMF (10 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 탄산칼륨 (1.296 g, 9.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00693
단계 2: 에틸 1-((4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
tert-부틸 4-((4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (1.50 g, 4.24 mmol)를 건조 EtOH (5 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 디옥산 중 4 M HCl (5.31 mL, 21.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00694
중간체 DA
4-((4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-4-올
Figure pct00695
표제 화합물을 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (단계 1)를 4-(트리플루오로메틸 포함)-1H-피라졸로 대체하여 중간체 D와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00696
중간체 E
5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00697
표제 화합물은 히드로클로라이드 염으로서 상업적으로 입수가능하였다.
중간체 F
2-메틸-4-(피페리딘-4-일)옥사졸
Figure pct00698
단계 1: Tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 8.80 mmol)를 질소 분위기 하에 건조 THF (20 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 1M) (9.24 mL, 9.24 mmol)를 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리메틸실릴클로라이드 (1.24 mL, 9.68 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, -78℃로 재냉각시켰다. 브로민 (0.453 mL, 8.80 mmol)을 적가하고, 혼합물이 실온으로 돌아가도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 티오황산나트륨 (20 mL) 및 포화 염화암모늄 (20 mL)의 혼합물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 결정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00699
단계 2: 2-메틸-4-(피페리딘-4-일)옥사졸
tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (500 mg, 1.63 mmol) 및 아세트아미드 (1929 mg, 32.7 mmol)를 플라스크에 넣고, 2시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)에 붓고, 생성된 현탁액을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00700
중간체 G
1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00701
2-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (중간체 BD) (6.00 g, 14.66 mmol) 및 트리에틸아민 (7.42 g, 73.3 mmol)을 건조 DCM (100 mL)이 들어있는 플라스크에 넣고, 빙조를 사용하여 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드 (1.59 g, 17.59 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/(EtOAc:MeOH - 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 금색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00702
중간체 GA
(R)-1-(4-(4-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00703
단계 1: (R)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸피페라진
(R)-2-메틸피페라진 (15.5 g, 155 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠 (23.49 g, 162 mmol)을 건조 MeOH (250 mL)가 들어있는 플라스크에 넣었다. 중탄산나트륨 (39 g, 464 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 염을 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 고체를 EtOAc 중 환류 하에 가열하였다. 고온 용액/현탁액을 고온 여과하여 추가의 염을 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이소-헥산으로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 모액을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (R)-1-(4-(4-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
표제 화합물을 (R)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸피페라진 (단계 1) 및 아크릴로일 클로라이드를 사용하여 중간체 G와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 H
(R)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진
Figure pct00704
단계 1: (R)-tert-부틸 2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
DME (1 mL) 중 디시클로헥실포스피노2'4'6'트리이소프로필 비페닐 (11.46 mg, 0.024 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (22.01 mg, 0.024 mmol)을 3분 동안 교반하였다. 별개의 10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 소듐 tert-부톡시드 (64.7 mg, 0.673 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (0.052 mL, 0.481 mmol)을 DME (1 mL) 중에서 혼합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물에 촉매 현탁액에 이어서 소듐 tert-부톡시드 (64.7 mg, 0.673 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 어두운 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (R)-3-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진
DCM (3 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (73 mg, 0.260 mmol)를 TFA (1 mL, 12.98 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 혼합물을 이솔루트® SCX-2 칼럼에 적용하고 MeOH로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00705
중간체 IA
1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00706
단계 1: tert-부틸 4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.29 g, 10.80 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.68 g, 9.00 mmol) 및 2-메틸옥사졸-4-카르브알데히드 (1.00 g, 9.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 5 mL로 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% (EtOAc 중 10% MeOH)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00707
단계 2: 2-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)옥사졸
TFA (2 mL)를 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 1) (850 mg, 3.02 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시키고, 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 디트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
단계 3: 1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
아크릴로일 클로라이드 (0.262 mL, 3.23 mmol)를 DCM (10 mL) 중 2-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)옥사졸 (단계 2) (1.1 g, 2.69 mmol) 및 TEA (1.873 mL, 13.44 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수용액을 합하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로의 구배로 용리시키면서 기기의 디폴트 설정을 사용하여 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00708
중간체 IB
2-시클로프로필-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00709
단계 1: tert-부틸 4-(2-(시클로프로판카르보닐)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중 시클로프로판카르복실산 (상업적으로 입수가능함) (0.164 mL, 2.055 mmol) 및 tert-부틸 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함) (500 mg, 2.055 mmol)에 트리에틸아민 (1.432 mL, 10.28 mmol)에 이어서 T3P® (DMF 중 50%) (1.440 mL, 2.466 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(시클로프로판카르보닐)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (593 mg, 1.904 mmol)에 버지스 시약 (1135 mg, 4.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 2-시클로프로필-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸
DCM (7 mL) 중 tert-부틸 4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (593 mg, 2.021 mmol)에 TFA (1.869 mL, 24.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 IC
2-에틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00710
표제 화합물을 프로피온산 및 tert-부틸 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함)로부터 중간체 IB와 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00711
중간체 ID
2-시클로부틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00712
표제 화합물을 시클로부탄카르복실산 및 tert-부틸 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 IB와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 J
2-메틸-5-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00713
단계 1: 메틸 2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
에탄올 (10.78 mL) 중 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트 (1 g, 5.39 mmol)에 니시무라(Nishimura) 촉매 (0.052 g, 0.108 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (3 bar) 하에 18시간 동안 교반하였다. 추가의 니시무라 촉매 (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (3 bar) 하에 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 카트리지 (10 g)로 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00714
단계 2: 1-tert-부틸 4-메틸 2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트
DCM (96 mL) 및 메탄올 (16.04 mL) 중 메틸 2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (8.7 g, 44.9 mmol)에 트리에틸아민 (8.14 mL, 58.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (14.60 mL, 62.9 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (8.14 mL, 58.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 실온으로 교반하였다.
반응 혼합물에 0.1 M HCl을 첨가하고, 수성부를 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 유기부를 과량의 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
THF (250 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (12.28 g, 47.7 mmol)에 2M 수산화리튬 (71.6 mL, 143 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 세척하고, 수층을 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성물을 DCM을 사용하여 추출하고, 유기 추출물을 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 4-(2-아세틸히드라진카르보닐)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
DMF 중 T3P® 50% (2.504 mL, 4.29 mmol)를 DCM (15 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산 (1 g, 3.57 mmol), 아세토히드라지드 (상업적으로 입수가능함) (0.265 g, 3.57 mmol) 및 트리에틸아민 (1.993 mL, 14.30 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 메탄올 (10%)로의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 2-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-아세틸히드라진카르보닐)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (780 mg, 2.61 mmol)에 DIPEA (2.73 mL, 15.63 mmol), 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g 로딩) (1861 mg, 3.91 mmol) 및 헥사클로로에탄 (1850 mg, 7.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 45℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 두고, 진공 하에 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 DCM을 첨가하고, 유기부를 1M HCl로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6: 2-메틸-5-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (620 mg, 2.204 mmol)에 TFA (2.037 mL, 26.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 K
(R)-5-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00715
단계 1: (R)-tert-부틸 4-(시아노메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.497 mmol)에 테트라메틸구아니딘 (0.458 mL, 3.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 브로모아세토니트릴 (0.209 mL, 3.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기부를 과량의 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (R)-tert-부틸 4-(2-(히드록시아미노)-2-이미노에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
메탄올 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(시아노메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.045 mmol)에 히드록실아민 히드로클로라이드 (123 mg, 1.776 mmol)에 이어서 테트라메틸구아니딘 (0.225 mL, 1.776 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 추가의 히드록실아민 히드로클로라이드 (123 mg, 1.776 mmol) 및 테트라메틸구아니딘 (0.225 mL, 1.776 mmol)을 첨가하고, 가열을 70℃에서 추가로 18시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기부를 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (R,Z)-tert-부틸 4-(2-(아세톡시이미노)-2-아미노에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
T3P® (DMF 중 50%) (0.617 mL, 1.057 mmol)를 DCM (4 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(2-(히드록시아미노)-2-이미노에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.881 mmol), 아세트산 (0.050 mL, 0.881 mmol) 및 트리에틸아민 (0.614 mL, 4.41 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (R)-tert-부틸 2-메틸-4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
톨루엔 (5 mL) 중 (R,Z)-tert-부틸 4-(2-(아세톡시이미노)-2-아미노에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (277 mg, 0.881 mmol)에 한 스패튤라의 분자체를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 분자체를 진공 하에 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: (R)-5-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸
DCM (1 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-메틸-4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (119 mg, 0.402 mmol)에 TFA (0.371 mL, 4.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 L
(S)-4-((3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸옥사졸
Figure pct00716
단계 1: (S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
MeOH (3 mL) 및 아세트산 (0.300 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.462 mmol)에 2-메틸옥사졸-4-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함) (77 mg, 0.694 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 2-피콜린 보란 (78 mg, 0.740 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (S)-tert-부틸 2-(메톡시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
질소 하에 0℃에서 (S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (111 mg, 0.356 mmol)에 수소화나트륨 (17.11 mg, 0.428 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반되도록 두었다. 아이오도메탄 (0.027 mL, 0.428 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 72시간 동안 계속하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기부를 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 상 분리 칼럼 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (S)-4-((3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)메틸)-2-메틸옥사졸
DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(메톡시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.277 mmol)에 TFA (0.256 mL, 3.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 M
5-(2-브로모-5-클로로벤질)-2-메틸-2H-테트라졸
Figure pct00717
단계 1: 2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세토니트릴
KCN (0.275 g, 4.22 mmol)을 DMF (4 ml) 및 물 (4.00 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (1 g, 3.52 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 수행하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(2-브로모-5-클로로벤질)-2H-테트라졸
2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세토니트릴 (단계 1) (100 mg, 0.434 mmol), 트리에틸아민 히드로클로라이드 (71.7 mg, 0.521 mmol) 및 NaN3 (33.8 mg, 0.521 mmol)을 톨루엔 (2 mL) 중에서 합하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 1M HCl (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성부를 에틸 아세테이트 (2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 2M NaOH (20mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물 (2 x 10mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00718
LISTEAN1-007-EXP026-2를 NVP-AFQ926-NX-3으로서 등록하였다.
단계 3: 5-(2-브로모-5-클로로벤질)-2-메틸-2H-테트라졸
하기 절차를 문헌 [Bioorganic and medicinal chemistry 19, 19, 2011, 5749]에 따라 수행하였다:
MeI (0.022 ml, 0.358 mmol)를 아세토니트릴 (2 ml) 중 5-(2-브로모-5-클로로벤질)-2H-테트라졸 (89 mg, 0.325 mmol) 및 트리에틸아민 (0.054 ml, 0.390 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 EtOAc로 용리시키면서 수행하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00719
제2 위치이성질체를 또한 단리시켰다:
5-(2-브로모-5-클로로벤질)-1-메틸-2H-테트라졸
Figure pct00720
중간체 N
3-(2-브로모-5-클로로벤질)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00721
단계 1: (Z)-2-(2-브로모-5-클로로페닐)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (문헌 [J. Med. Chem. 2008, 51 (11), 3182-3193)]에 따라 제조됨):
NH2OH.HCl (102 mg, 1.464 mmol)을 EtOH (5 mL) 중 2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세토니트릴 (중간체 M, 단계 1) (250 mg, 1.085 mmol) 및 K2CO3 (150 mg, 1.085 mmol)을 포함하는 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 1M HCl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다;
Figure pct00722
단계 2: (Z)-N'-아세톡시-2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세트이미드아미드
아세틸 클로라이드 (0.026 mL, 0.361 mmol)를 DCM (2 mL) 중 (Z)-2-(2-브로모-5-클로로페닐)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (95 mg, 0.361 mmol) 및 TEA (0.050 mL, 0.361 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 검을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00723
단계 3: 3-(2-브로모-5-클로로벤질)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
AcOH (2 mL) 중 (Z)-N'-아세톡시-2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세트이미드아미드 (단계 2) (56 mg, 0.183 mmol) 및 헥사클로로에탄 (130 mg, 0.550 mmol)을 포함하는 혼합물을 잠시 교반하고, 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 가열하였다. 헥사클로로에탄의 추가 부분 (43 mg, 0.183 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 추가 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00724
생물학적 데이터:
본 발명의 화합물은 ATX 억제제로서 적합하며 하기 검정으로 시험할 수 있다.
시약 - LPC (올레오일 (18:1))를 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids) (알라바마주 알라바스터)로부터 구입하고, 메탄올 중에 20 mM로 가용화하였다. 암플렉스 레드(Amplex Red)를 인비트로젠 라이프 테크놀로지스(Invitrogen Life Technologies) (영국 페이즐리)로부터 획득하고, DMSO 중에 10 mM로 용해시켰다. 콜린 옥시다제 및 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)를 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) (영국 도르셋)로부터 획득하고, HBSS 중에 각각 20 U/ml 및 200 U/ml로 용해시켰다. 모든 시약을 단일 사용 분취물로 -20℃에서 보관하였다. 모든 실험 측정을 사용 직전에 제조되는 검정 완충제 (HBSS, 0.01% BSA 본질적으로 지방산 무함유) 중에서 수행하였다.
단백질 - 재조합 인간 ATX를 인간 배아 신장 (HEK) 세포 제제 중에서 노파르티스 (스위스 바젤)에서 제조하고, -80℃에서 보관된 26 mg/ml (26 μM) 스톡의 단일 사용 분취물로 보관하였다.
방법 - 모든 실험 측정을 블랙 384 웰 폴리스티렌 (낮은 부피, 둥근 바닥, 코닝(Corning) (3676)) 플레이트에서 수행하였다. 퍼킨엘머 엔비젼(PerkinElmer EnVision) (형광 강도/흡광도 단색기) 또는 테칸 인피니트(Tecan Infinite) 200 PRO 시리즈 플레이트 판독기를 사용하여 형광 강도에서의 변화를 검출하였다.
ATX 억제 평가 - ATX 활성은 ATX (10 nM), 콜린 옥시다제 (0.1 U/ml), HRP (100 U/ml), 암플렉스 레드 (50 μM) 및 LPC 18:1 (10 μM)을 함유하는 반응물에서 방출된 콜린을 측정함으로써 결정하였다. 본 발명의 화합물을 이중으로 1 μM로부터 10 포인트 연속 희석물로서 제조하고 나머지 시약의 첨가 전에 20분 동안 37℃에서 ATX와 예비-인큐베이션하였다. 유리된 콜린은 40분의 기간에 걸쳐 2분마다 37℃에서 생성물 레조루핀의 형광 강도 (λex 530nm, λem 590nm)에서의 변화로부터 측정하였다. ATX 활성은 전형적으로 14 내지 24분에 진행 곡선의 선형 부분의 기울기로서 측정하였다
데이터 분석 - 기울기 데이터를 그래프패드(Graphpad) 프리즘 (그래프패드 소프트웨어, 캘리포니아주 샌디에고)으로 외삽하고 여기서 데이터를 방정식 1에 피팅시켰다.
방정식 1:
Y=최저 + (최고-최저)/(1+10^((LogIC50-X)*힐기울기))
IC50 값은 총 활성을 50%만큼 감소시킨 화합물의 농도로부터 결정되고 평균 n ≥ 2를 나타낸다.
<표 1> 하기 표는 상기 검정으로 측정된 예시 화합물에 대한 IC50 값을 제공한다.
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00730

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00731

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a는 C1-4 알킬이고;
    R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5는 H이거나; 또는
    R3은 할로겐이고, R2, R4 및 R5는 H이거나; 또는
    R4는 할로겐이고, R2, R3 및 R5는 H이거나; 또는
    R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3은 할로겐이고, R4 및 R5는 H이고;
    Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B는 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계이고, 상기 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 4 내지 8원 질소-함유 헤테로시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    Q는
    (i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (v) C1-4 알킬;
    (vi) C1-4 알콕시;
    (vii) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
    (viii) C1-4 할로알킬;
    (ix) 히드록시 C1-4 알킬;
    (x) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
    (xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
    (xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
    (xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
    (xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
    (xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
    (xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
    (xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
    (xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
    (xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
    (xx) 할로겐;
    (xxi) OH;
    (xxii) 옥소; 및
    (xxiii) CN
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RBa, RBb, RXa, RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RBc, RBe 및 RBf는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    RBd는 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    n 및 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q 및 q1은 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    단 화합물은 2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에타논이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    Figure pct00732

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a가 C1-4 알킬이고;
    R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
    R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
    R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
    R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
    Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B가
    (1) 피페리딘-1-일,
    (2) 피페라진-1-일,
    (3) 아제티딘-1-일,
    (4) 피롤리딘-1-일,
    (5) 모르폴린-4-일,
    (6) 1,4-디아제판-1-일,
    (7) 티아졸리딘-3-일, 및
    (8) 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 각각의 고리 (1) 내지 (8)은 비치환되거나 또는 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    Q가
    (i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (v) C1-4 알킬;
    (vi) C1-4 알콕시;
    (vii) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
    (viii) C1-4 할로알킬;
    (ix) 히드록시 C1-4 알킬;
    (x) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
    (xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
    (xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
    (xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
    (xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
    (xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
    (xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
    (xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
    (xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
    (xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
    (xx) 할로겐;
    (xxi) OH;
    (xxii) 옥소; 및
    (xxiii) CN
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q 및 q1이 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A가
    Figure pct00733

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a가 C1-4 알킬이고;
    R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
    R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
    R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
    R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
    Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B가 다음 (1) 내지 (8)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1)
    Figure pct00734

    (상기 식에서,
    (1.1) RB11, RB12, RB13 및 RB14는 H이고; RB15는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB16은 H, OH 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB11은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB12는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (1.4) RB12, RB13, RB14, RB16은 H이고; RB11은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB15는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (2)
    Figure pct00735

    (상기 식에서,
    (2.1) RB21, RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB25는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (2.2) RB22, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB21은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (2.3) RB21, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB22는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (2.4) RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB21은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB25는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (3)
    Figure pct00736

    (상기 식에서,
    (3.1) RB32, RB33 및 RB34는 H이고; RB31은 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (3.2) RB31, RB33 및 RB34는 H이고; RB32는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (3.3) RB32 및 RB34는 H이고; RB33은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB31은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (4)
    Figure pct00737

    (상기 식에서,
    RB4는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (5)
    Figure pct00738

    (상기 식에서,
    RB5는 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (6)
    Figure pct00739

    (상기 식에서,
    RB6은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (7)
    Figure pct00740

    (상기 식에서,
    RB7은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (8)
    Figure pct00741

    (상기 식에서,
    RB8은 Q로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    Q가
    (i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (v) C1-4 알킬;
    (vi) C1-4 알콕시;
    (vii) C1-4 알콕시 C1-4 알킬;
    (viii) C1-4 할로알킬;
    (ix) 히드록시 C1-4 알킬;
    (x) -(CRBaRBb)nC3-6 시클로알킬;
    (xi) -(CRBaRBb)n-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)RBc;
    (xii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)ORBe;
    (xiii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)RBc;
    (xiv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)ORBc 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(=O)ORBc;
    (xv) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBcRBd;
    (xvi) -(CRBaRBb)n-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe;
    (xvii) -(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf;
    (xviii) -(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe 또는 -(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe;
    (xix) -(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf;
    (xx) 할로겐;
    (xxi) OH;
    (xxii) 옥소; 및
    (xxiii) CN
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q 및 q1이 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    A가
    Figure pct00742

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a가 C1-4 알킬이고;
    R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3, R4 및 R5가 H이거나; 또는
    R3이 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 H이거나; 또는
    R4가 할로겐이고, R2, R3 및 R5가 H이거나; 또는
    R2가 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고, R3이 할로겐이고, R4 및 R5가 H이고;
    Y가 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B가 다음 (1) 및 (2)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1)
    Figure pct00743

    (상기 식에서,
    (1.1) RB11, RB12, RB13 및 RB14는 H이고; RB15는 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB16은 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (1.2) RB12, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB11은 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (1.3) RB11, RB13, RB14, RB15 및 RB16은 H이고; RB12는 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (1.4) RB12, RB13, RB14, RB16은 H이고; RB11은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB15는 Q1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q1은
    (i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (ii) -(CRBaRBb)n-페닐 또는 -O-(CRBaRBb)n-페닐 (상기 페닐은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) -(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 또는 -O-(CRBaRBb)n-9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (상기 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iv) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (v) C1-4 할로알킬;
    (vi) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBc;
    (vii) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
    (viii) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc; 및
    (ix) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (2)
    Figure pct00744

    (상기 식에서,
    (2.1) RB21, RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB25는 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (2.2) RB22, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB21은 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (2.3) RB21, RB23, RB24, RB25는 H이고; RB22는 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (2.4) RB22, RB23 및 RB24는 H이고; RB21은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시 C1-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB25는 Q2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q2는
    (i) -(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 또는 -O-(CRBaRBb)n-5 또는 6원 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (ii) C1-4 할로알킬;
    (iii) -(CRBaRBb)n-C(=O)ORBc 또는 -O-(CRBaRBb)nC(=O)ORBc;
    (iv) -(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc 또는 -O-(CRBaRBb)nNRBd-C(=O)RBc;
    (v) -(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc 또는 -O-(CRBaRBb)n-C(=O)NRBdRBc; 및
    (vi) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    RBa, RBb, RXa, RXb가 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RBc, RBe 및 RBf가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRBaRBb)n1-페닐 및 -(CRBaRBb)n1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    RBd가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    RBc 및 RBd 또는 RBd 및 RBe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    X가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, -(CRBaRBb)n1-C3-6시클로알케닐, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    RXc, RXd 및 RXe가 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    RXd 및 RXe가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6 시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    n 및 n1이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q 및 q1이 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00745

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00746

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a는 C1-4 알킬이고;
    R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
    Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A'는 CR6 또는 N이고;
    R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
    Z는 -(CR7aR7b)m-, -(CH2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-C(=O)NR8-(CH2)m2- 및 -(CH2)m1-NR8-(CH2)m2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
    R8은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    m, m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E는
    (i) 5 또는 6원 헤테로아릴 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (ii) 페닐 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) 9 내지 10원 융합된 비시클릭 고리계 (이는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iv) 5 또는 6원 헤테로시클릴 (상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH, -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    q 및 q1은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00747

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00748

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a는 C1-4 알킬이고;
    R2는 할로겐, -CF3, -CF2H, -OCF3, -OCF2H, -OCH3, -CH3 또는 CN이고;
    Y는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C(CH3)=CH- 및 -C=C(CH3)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A'는 CR6 또는 N이고;
    R6은 H, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
    Z는 -(CR7aR7b)m-, -(CH2)m1-C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2-, -(CH2)m1-NR8C(=O)-(CH2)m2-, -(CH2)m1-C(=O)NR8-(CH2)m2- 및 -(CH2)m1-NR8-(CH2)m2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
    R8은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    m, m1 및 m2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E는
    (i) 옥사디아졸릴;
    (ii) 피라졸릴;
    (iii) 옥사졸릴;
    (iv) 이속사졸릴;
    (v) 피리디닐;
    (vi) 티아졸릴;
    (vii) 트리아졸릴;
    (viii) 피리미디닐;
    (ix) 테트라졸릴;
    (x) 피라지닐; 및
    (xi) 푸라닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 각각의 고리는 비치환되거나 또는 X로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    X는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, -(CRXaRXb)q-C3-6 시클로알킬, 할로겐, CN, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로시클릴, -(CRXaRXb)q-5 또는 6원 헤테로아릴, -(CRXaRXb)q-페닐, 옥소, OH, -(CRXaRXb)q-C(=O)RXc, -(CRXaRXb)q-C(=O)ORXc, -(CRXaRXb)q-NRXdRXe 및 -(CRXaRXb)q-C(=O)NRXdRXe로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    RXa 및 RXb는 독립적으로 H, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RXc, RXd 및 RXe는 독립적으로 H, C1-4알킬, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, OH 및 -(CRXaRXb)q1-5 또는 6원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C3-6시클로알킬 및 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    RXd 및 RXe는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, -(CRXaRXb)q1-C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    q 및 q1은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제1항에 있어서,
    (S,E)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (S,E)-N-메틸-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-2-카르복스아미드;
    (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-4-((4-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-4-((4-(피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-4-((4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸옥사졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-메틸옥사졸-4-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-메틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-2-카르복실레이트;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-에틸 1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
    1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논;
    (E)-1-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
    1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
    (E)-3-(4-플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4,5-디플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(5-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(2-플루오로-6-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(2-클로로-6-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤질 4-(5-메틸옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온;
    (E)-tert-부틸 (1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)아제티딘-3-일)메틸카르바메이트;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-3-카르복스아미드;
    (E)-에틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일옥시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(3-아세틸피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S,E)-N-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피롤리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    (E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일옥시)-N-메틸아세트아미드;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실산;
    (E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-(디플루오로메톡시)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(5-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(히드록시(4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-tert-부틸 2-(3-메틸-4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-일)아세테이트;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-메틸 1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (E)-tert-부틸 4-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(4-메틸-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(2-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)페닐)-1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(2-((2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-클로로페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(3-플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(5-플루오로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-4-(3-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-에닐)-3-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)벤조니트릴;
    (E)-3-(4-메톡시-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-3-일옥시)-N-에틸아세트아미드;
    (E)-메틸 4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-3-카르복실레이트;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-메틸 3-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)티아졸리딘-2-카르복실레이트;
    (E)-2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일옥시)-N-프로필아세트아미드;
    (E)-2-메톡시-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-4-플루오로-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    (E)-1-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (S,E)-N-메틸-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S,E)-4,4-디플루오로-N-메틸-1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (E)-1-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1'-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)-1,4'-비피페리딘-2-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S,E)-1-(2-(메톡시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(3-메톡시피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S,E)-1-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)시클로프로판술폰아미드;
    (E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(2-메틸-4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-4-플루오로-N-메틸-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
    (E)-1-(4-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-N-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (E)-1-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-메틸 1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((2S,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (S,E)-1-(2-(히드록시메틸)-4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (S,E)-1-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(모르폴리노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-(모르폴리노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (S,E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-벤질피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((2-모르폴리노피리미딘-5-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)-1-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-3-(4-클로로-2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (R,E)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)페닐)-1-(4-(4-플루오로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
    (E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (E)-N-((1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미드;
    (E)-N-(2-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드;
    (E)-1-(4-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(2-(4-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)모르폴린-2-일)에틸아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온;
    (E)-N-(1-(3-(4-클로로-2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
    (E)-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
    1-(4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
    1-(4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-일)-2-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논;
    (E)-1-(4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸아미노)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-N-(1-(3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)헥산아미드; 및
    (E)-1-(4-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에톡시)에틸)피페리딘-1-일)-3-(2-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 제약 조합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환 및 통증으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태가 특발성 폐 섬유증인 화합물, 용도, 방법.
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