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KR20160007502A - 디하이드로피라지노-피라진을 사용한 암의 치료 - Google Patents

디하이드로피라지노-피라진을 사용한 암의 치료 Download PDF

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KR20160007502A
KR20160007502A KR1020157029901A KR20157029901A KR20160007502A KR 20160007502 A KR20160007502 A KR 20160007502A KR 1020157029901 A KR1020157029901 A KR 1020157029901A KR 20157029901 A KR20157029901 A KR 20157029901A KR 20160007502 A KR20160007502 A KR 20160007502A
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크리스틴 메이 해게
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시그날 파마소티칼 엘엘씨
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Abstract

본원은 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 갖는 환자에게 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 투여함을 포함하는, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

Description

디하이드로피라지노-피라진을 사용한 암의 치료 {TREATMENT OF CANCER WITH DIHYDROPYRAZINO-PYRAZINES}
본 출원은 2013년 4월 17일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/813,071을 우선권으로 주장하고, 상기 가출원의 전체 내용은 본원에 참조로 도입된다.
1. 분야
O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(glioblastoma multiforme: GBM)을 갖는 환자에게 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 투여함을 포함하는, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
2. 배경
비정상적인 단백질 인산화와 질환의 원인 또는 결과 사이의 연관성은 20년 넘게 알려져 왔다. 따라서, 단백질 키나제는 매우 중요한 약물 표적 그룹이 되었다(참조: Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)). 다양한 단백질 키나제 억제제들이 암, 및 당뇨병 및 뇌졸중을 포함한 만성 염증성 질환과 같은 매우 다양한 질환의 치료에 임상적으로 사용되어 왔다(참조: Cohen, Eur . J. Biochem ., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease : The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)).
단백질 키나제는 단백질 인산화를 촉매작용하는 크고 다양한 패밀리(family)이고 세포 신호전달(signaling)에서 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제는 그의 표적 단백질에 따라 양성(positive) 또는 음성(negative) 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나제는 대사, 세포 주기 진행, 세포 부착, 혈관 기능, 아폽토시스 및 혈관형성과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 세포 기능을 조절하는 특이적 신호전달 경로에 관여한다. 세포 신호전달의 기능장애는 다수의 질환과 관련되어 있고, 이의 가장 특징적인 것에는 암 및 당뇨병이 포함된다. 시토카인에 의한 신호 전달(signaling transduction)의 조절 및 원발암유전자 및 종양 억제 유전자와 신호 분자의 연관성은 잘 기록되어 왔다. 유사하게, 당뇨병 및 관련 상태와 단백질 키나제의 조절장애된(deregulated) 수준 사이의 관련성이 입증되었다(참조: Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)). 바이러스 감염 및 이와 관련된 상태가 또한 단백질 키나제의 조절과 연관이 있어 왔다(참조: Park et al . Cell 101 (7): 777-787 (2000)).
단백질 키나제는 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함한 거의 모든 세포 과정을 조절하기 때문에, 이들은 다양한 질환 상태를 위한 치료적 개입에 매력적인 표적이다. 예를 들면, 단백질 키나제가 중추적 역할을 하는 세포 주기 조절 및 혈관형성은 암, 염증성 질환, 비정상적 혈관형성 및 그와 관련된 질환, 아테롬성동맥경화증, 황반 변성, 당뇨병, 비만 및 통증과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 다수의 질환 상태와 연관된 세포 과정이다.
단백질 키나제는 암 치료에 있어 매력적인 표적이 되어 왔다(참조: Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)). 사람 악성종양의 발달에서 단백질 키나제의 관여는 (1) 게놈(genomic) 재배열(예를 들면, 만성 골수성 백혈병의 BCR-ABL), (2) 구조적으로 활성인 키나제 활성을 야기하는 돌연변이, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 및 위장관 종양, (3) 예를 들어 종양유전자 RAS를 갖는 암에서, 종양유전자의 활성화 또는 종양 억제 기능의 상실에 의한 키나제 작용의 조절장애(deregulation), (4) EGFR의 경우에서와 같이, 과발현에 의한 키나제 활성의 조절장애 및 (5) 신생 표현형(neoplastic phenotype)의 발달 및 유지의 원인이 될 수 있는 성장 인자의 이소성(ectopic) 발현에 의해 일어날 수 있는 것으로 제시되었다(참조: Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)).
단백질 키나제 경로의 복잡한 사항 및 다양한 단백질 키나제와 키나제 경로 사이의 관련성 및 상호작용의 복잡성의 설명은 다수의 키나제 또는 다수의 키나제 경로에 유익한 활성을 갖는 단백질 키나제 조절제, 조절인자 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약제학적 제제의 개발의 중요성을 강조한다. 따라서, 새로운 키나제 조절제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
FRAP, RAFT1 또는 RAPT1로도 불리는 mTOR(mammalian target of rapamycin; 라파마이신의 포유동물 표적)로 명명된 단백질은 2549-아미노산 Ser/Thr 단백질 키나제로서, 세포 성장 및 증식을 조절하는 mTOR/PI3K/Akt 경로에서 가장 중요한 단백질 중 하나로 확인되었다(참조: Georgakis and Younes Expert Rev . Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)). mTOR은 mTORC1 및 mTORC2의 2종의 복합체 내에 존재한다. mTORC1이 라파마이신 동족체(예를 들면, 템시롤리무스(temsirolimus) 및 에베롤리무스(everolimus))에 감수성인 반면, mTORC2는 대개 라파마이신-비감수성이다. 특히, 라파마이신은 TOR 키나제 억제제가 아니다. 몇몇 mTOR 억제제는 암 치료를 위한 임상적 시도에서 평가되었거나 평가되고 있다. 템시롤리무스는 2007년에 신장 세포 암종에서 사용이 승인되었고 시롤리무스(sirolimus)는 1999년에 신장 이식 거부반응의 예방용으로 승인되었다. 에베롤리무스는 2009년에 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제제에 진행된 신장 세포 암종 환자용으로 승인되었고, 2010년에 치료를 요하지만 외과적 절제의 후보는 아닌 환자의 결절성 경화증(TS)과 연관된 뇌실막밑거대세포별아교세포종(SEGA)용으로 승인되었으며, 2011년에 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 질환을 갖는 환자에서 췌장 기원의 진행성 신경내분비종(progressive neuroendocrine tupors of pancreatic origin; PNET)용으로 승인되었다. 추가의 TOR 키나제 억제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK)는 DNA 이중쇄 절단(double strand break; DSB)의 복구에 연관된 세린/트레오닌 키나제이다. DSB는 가장 치명적인 DNA 병변으로 간주되고 내생적으로 또는 이온화 방사선 및 화학요법에 대한 반응으로 일어난다(리뷰를 위해 Jackson, S. P., Bartek, J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature Rev 2009; 461:1071-1078) 참조). DSB가 복구되지 않은 채로 남아 있으면, DSB는 세포 주기 정지(cell cycle arrest) 및/또는 세포 사멸을 초래할 것이다(참조: Hoeijmakers, J. H. J. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001; 411: 366-374; van Gent, D. C., Hoeijmakers, J. H., Kanaar, R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection. Nat Rev Genet 2001; 2: 196-206). 상기 손상에 대한 반응으로, 세포는 이러한 절단을 복구하기 위해 복잡한 메카니즘을 진행하고 이러한 메카니즘은 치료적 내성의 기초를 형성할 수 있다. DSB를 복구하는 데 사용되는 2개의 주요 경로가 있는 데, 비상동 말단 결합(non-homologous end joining; NHEJ) 및 상동 재조합(homologous recombination; HR)이다. NHEJ는 제2 템플릿과 관계없이 DNA의 절단된 말단을 함께 모으고 재결합시킨다(참조: Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961). 대조적으로, HR은 충실한 복구를 중재하기 위해 템플릿을 제공하는 자매 염색분체의 근접성에 좌우된다(참조: Takata, M., Sasaki, M. S., Sonoda, E., Morrison, C., Hashimoto, M., Utsumi, H., et al. Homologous recombination and non-homologous end-joining pathways of DNA double-strand break repair have overlapping roles in the maintenance of chromosomal integrity in vertebrate cells. EMBO J 1998; 17: 5497-5508; Haber, J. E. Partners and pathways repairing a double-strand break. Trends Genet 2000; 16: 259-264)). NHEJ는 대다수의 DSB를 복구한다. NHEJ에서, DSB는 DNA-PK의 촉매적 서브유닛을 결합시킨 다음 활성화시키는 Ku 단백질로 인식된다. 이는 말단 처리 효소, 폴리머라제 및 DNA 리가제 IV의 보충 및 활성화를 야기한다(참조: Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961). NHEJ는 주로 DNA-PK에 의해 조절되고, 따라서 DNA-PK의 억제는 외인성으로 인한 DSB에 대한 복구 반응을 조절하기 위한 매력적인 접근법이다. NHEJ 경로의 성분들이 부족한 세포는 DSB 복구가 불량하고 이온화 방사선 및 국소이성화효소(topoisomerase) 중독에 고도로 민감하다(참조: Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934; Jeggo, P.A., Caldecott, K., Pidsley, S., Banks, G.R. Sensitivity of Chinese hamster ovary mutants defective in DNA double strand break repair to topoisomerase II inhibitors. Cancer Res 1989; 49: 7057-7063). DNA-PK 억제제는 암세포를 감작화(sensitizing)하는 데 치료적으로 유도된 DSB와 동일한 효과를 갖는 것으로 보고되었다(참조: Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934).
본원의 섹션 2에서의 참고 문헌의 인용 또는 표시는 그 참고 문헌이 본원의 선행 기술이라고 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
3. 요약
O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 갖는 환자에게 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 투여함을 포함하는, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, MGMT 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자에서의 완전 반응(complete response), 부분 반응(partial response) 또는 안정한 질환(stable disease)의 다형성아교모세포종에 관한 신경종양학 연구그룹에 대한 반응 평가(Response Assessment for Neuro-Oncology(RANO) Working Group)를 성취하는 방법으로서, 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
몇몇 양태에서, MGMT 촉진자는 저메틸화(hypomethylation)된다. 다른 양태에서, MGMT 단백질이 발현된다.
몇몇 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다.
본 양태들은 비제한적 양태들을 예시하기 위한 상세한 설명 및 실시예들을 참조하여 보다 충분히 이해될 것이다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1: 구 재형성 검정(sphere re-formation assay)은 화합물 1이 환자-유도된 GBM 세포 배양물에서 구-유발 세포(sphere-initiating cell)를 특정적으로 표적으로 삼지 않음을 나타낸다. 종양구주(tumorsphere line) A) 206 B) 217 C) 254 D) 282를 분리하고, T-25 세포 배양물 플라스크당 총 10mL 및 세포주당 5개의 플라스크로 50,000개의 세포/ml(종양구 배지)의 밀도로 단일 세포들로서 플레이팅하였다. 각각의 플라스크를 단일 농도의 화합물 1로 7일 동안 처리하였다. 7일 처리로 생존한 세포들을 세척하여 화합물 1을 제거하고, 단일 세포들로 분리하고, 96 웰 플레이트에 클론 종양구 농도로 플레이팅하였다. 60 웰을 각 세포들의 플라스크로부터 플레이팅하였다. 계수 전 종양구들의 직경이 적어도 60마이크론에 달할 때까지 종양구들이 성장하도록 둔다. 종양구 생성%는 계수된 종양구 개수를 (시딩된 세포수 × 대조군의 플레이팅 효율)로 나눠 계산하였다.
도 2: HF2354 PDX 주에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 분석(연구 종료). 생존을 위한 치료 스케줄(Rx) 및 표적 적중(target hit; TH)가 제시되어 있다.
5. 상세한 설명
5.1 정의
"알킬" 그룹은 탄소원자 1 내지 10개, 일반적으로 탄소원자 1 내지 8개, 또는 몇몇 양태에서는 탄소원자 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 2 내지 6개를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지된 비사이클릭 탄화수소이다. 대표적인 알킬 그룹은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하고, 반면 포화 분지된 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 불포화 알킬의 예는, 그 중에서도, 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C=C(CH2CH3)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기재된 "알킬" 그룹이 "치환된" 것으로 언급되는 경우, 이들은 본원에 기재된 예시적 화합물 및 양태에서 발견되는 것들과 같은 임의의 치환체(들) 뿐만 아니라 할로겐(클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로), 하이드록실, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 니트로, 시아노, 티올, 티오에테르, 이민, 이미드, 아미딘, 구아니딘, 엔아민, 아미노카보닐, 아실아미노, 포스포네이토, 포스핀, 티오카보닐, 설포닐, 설폰, 설폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 우레아, 우레탄, 옥심, 하이드록실 아민, 알콕시아민, 아르알콕시아민, N-옥사이드, 하이드라진, 하이드라지드, 하이드라존, 아지드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 시아네이트, 티오시아네이트, B(OH)2 또는 O(알킬)아미노카보닐로 치환될 수 있다.
"알케닐" 그룹은 탄소원자 2 내지 10개, 일반적으로 탄소원자 2 내지 8개를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 비사이클릭 탄화수소이다. 대표적인 직쇄 및 분지된 (C2-C8)알케닐은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐 및 -3-옥테닐 등을 포함한다. 알케닐 그룹의 이중결합은 비공액되거나 다른 불포화 그룹과 공액될 수 있다. 알케닐 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 그룹은 임의로 1 내지 3개의 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 단일 사이클릭 환, 또는 다중 축합된 또는 브릿지된 환을 갖는, 탄소원자 3 내지 10개의 포화, 부분 포화 또는 불포화 사이클릭 알킬 그룹이다. 몇몇 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개의 환 구성원을 갖고, 반면 다른 양태에서는 환의 탄소원자의 수는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 7개이다. 이러한 사이클로알킬 그룹은 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등과 같은 단환 구조, 또는 아다만틸 등과 같은 다환 또는 브릿지된 환을 포함한다. 불포화 사이클로알킬 그룹의 예는, 그 중에서도, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 치환된 사이클로알킬 그룹은 예로서 사이클로헥산온 등을 포함한다.
"아릴" 그룹은 단환(예를 들면, 페닐) 또는 다중 축합환(예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)을 갖는, 탄소원자 6 내지 14개의 방향족 카보사이클릭 그룹이다. 몇몇 양태에서, 아릴 그룹은 이 그룹의 환 부분에 6 내지 14개의 탄소원자를 함유하고, 다른 양태에서는 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소원자를 함유한다. 특정한 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다, 아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 구(phrase) "아릴 그룹"은 또한 융합 환, 예를 들면, 융합된 방향족-지방족 환 시스템(예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)을 함유하는 그룹도 포함한다.
"헤테로아릴" 그룹은 헤테로방향족 환 시스템에 환 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환 시스템이며, 여기서 나머지 원자들은 탄소원자이다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 이 그룹의 환 부분에 5 내지 6개의 환 원자를 함유하고, 다른 양태에서는 6 내지 9개 또는 심지어 6 내지 10개의 환 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 양태에서, 헤테로아릴 환 시스템은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 비제한적 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐(예를 들면, 이소벤조푸란-1,3-디이민), 인돌릴, 아자인돌릴(예를 들면, 피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴(예를 들면, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 이미다조피리딜(예를 들면, 아자벤즈이미다졸릴, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 그룹과 같은 그룹을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은 1 내지 4개의 환 탄소원자가 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로원자로 독립적으로 대체된 방향족(헤테로아릴이라고도 지칭됨) 또는 비방향족 사이클로알킬이다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 3 내지 10개의 환 원자를 포함하고, 반면 다른 양태에서 이 그룹은 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 8개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴은 또한 임의의 환 원자에서(즉, 헤테로사이클릭 환의 임의의 탄소원자 또는 헤테로원자에서) 다른 그룹들에 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 불포화, 부분 포화 및 포화 환 시스템, 예를 들면, 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐 그룹을 포함한다. 구 헤테로사이클릴은 융합된 방향족 및 비방향족 그룹, 예를 들면, 벤조트리아졸, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함하는 융합 환 종을 포함한다. 상기 구는 또한 헤테로원자를 함유하는 브릿지된 폴리사이클릭 환 시스템, 예를 들면, 퀴누클리딜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 그룹의 대표적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐(예를 들면, 테트라하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티안, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 아자인돌릴(피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤조디티이닐, 벤즈옥사티이닐, 벤조티아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜(아자벤즈이미다졸릴; 예를 들면, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜 및 테트라하이드로퀴놀리닐 그룹을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴 그룹은 일치환되거나 1회를 초과하여 치환될 수 있고, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 다양한 치환체, 예를 들어, 하기 열거된 것들로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환되거나, 이치환된 피리딜 또는 모르폴리닐 그룹일 수 있다.
"사이클로알킬알킬" 그룹은 식 -알킬-사이클로알킬의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 위에서 정의한 바와 같다. 치환된 사이클로알킬알킬 그룹은 이 그룹의 알킬 부분, 사이클로알킬 부분, 또는 알킬 부분과 사이클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알킬알킬 그룹은 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로헥실프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 사이클로알킬알킬 그룹은 일치환되거나 1회를 초과하여 치환될 수 있다.
"아르알킬" 그룹은 식 -알킬-아릴의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 아릴은 위에서 정의한 바와 같다. 치환된 아르알킬 그룹은 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬 부분과 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 그룹은 벤질 및 페네틸 그룹, 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬 그룹, 예를 들면, 4-에틸-인다닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴알킬" 그룹은 식 -알킬-헤테로사이클릴의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴은 위에서 정의한 바와 같다. 치환된 헤테로사이클릴알킬 그룹은 알킬 부분, 헤테로사이클릴 부분, 또는 알킬 부분과 헤테로사이클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴알킬 그룹은 4-에틸-모르폴리닐, 4-프로필모르폴리닐, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸, 테트라하이드로푸란-2-일 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로겐"은 클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로이다.
"하이드록시알킬" 그룹은 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 위에서 기재한 바와 같은 알킬 그룹이다.
"알콕시" 그룹은 -O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
"알콕시알킬" 그룹은 -(알킬)-O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
"아민" 그룹은 식 -NH2의 라디칼이다.
"하이드록실 아민" 그룹은 식 -N(R#)OH 또는 -NHOH의 라디칼이고, 여기서 R#은 위에서 정의한 바와 같은 치환 또는 비치환 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹이다.
"알콕시아민" 그룹은 식 -N(R#)O-알킬 또는 -NHO-알킬의 라디칼이고, 여기서R#은 위에서 정의한 바와 같다.
"아르알콕시아민" 그룹은 식 -N(R#)O-아릴 또는 -NHO-아릴의 라디칼이고, 여기서 R#은 위에서 정의한 바와 같다.
"알킬아민" 그룹은 식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"아미노카보닐" 그룹은 식 -C(=O)N(R#)2, -C(=O)NH(R#) 또는 -C(=O)NH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 위에서 정의한 바와 같다.
"아실아미노" 그룹은 식 -NHC(=O)(R#) 또는 -N(알킬)C(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"O(알킬)아미노카보닐" 그룹은 식 -O(알킬)C(=O)N(R#)2, -O(알킬)C(=O)NH(R#) 또는 -O(알킬)C(=O)NH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"N-옥사이드" 그룹은 식 -N+-O-의 라디칼이다.
"카복시" 그룹은 식 -C(=O)OH의 라디칼이다.
"케톤" 그룹은 식 -C(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 위에서 정의한 바와 같다.
"알데히드" 그룹은 식 -CH(=O)의 라디칼이다.
"에스테르" 그룹은 식 -C(=O)O(R#) 또는 -OC(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 위에서 정의한 바와 같다.
"우레아" 그룹은 식 -N(알킬)C(=O)N(R#)2, -N(알킬)C(=O)NH(R#), -N(알킬)C(=O)NH2, -NHC(=O)N(R#)2, -NHC(=O)NH(R#) 또는 -NHC(=O)NH2 #의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"이민" 그룹은 식 -N=C(R#)2 또는 -C(R#)=N(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"이미드" 그룹은 식 -C(=O)N(R#)C(=O)(R#) 또는 -N((C=O)(R#))2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"우레탄" 그룹은 식 -OC(=O)N(R#)2, -OC(=O)NH(R#), -N(R#)C(=O)O(R#) 또는 -NHC(=O)O(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"아미딘" 그룹은 식 -C(=N(R#))N(R#)2, -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH2, -C(=NH)N(R#)2, -C(=NH)NH(R#), -C(=NH)NH2, -N=C(R#)N(R#)2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, -N(R#)C(R#)=N(R#), -NHC(R#)=N(R#), -N(R#)C(R#)=NH 또는 -NHC(R#)=NH의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"구아니딘" 그룹은 식 -N(R#)C(=N(R#))N(R#)2, -NHC(=N(R#))N(R#)2, -N(R#)C(=NH)N(R#)2, -N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), -NHC(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH2, -N=C(N(R#)2)2, -N=C(NH(R#))2 또는 -N=C(NH2)2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"엔아민" 그룹은 식 -N(R#)C(R#)=C(R#)2, -NHC(R#)=C(R#)2, -C(N(R#)2)=C(R#)2, -C(NH(R#))=C(R#)2, -C(NH2)=C(R#)2, -C(R#)=C(R#)(N(R#)2), C(R#)=C(R#)(NH(R#)) 또는 -C(R#)=C(R#)(NH2)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"옥심" 그룹은 식 -C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)) 또는 -CH(=NOH)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"하이드라지드" 그룹은 식 -C(=O)N(R#)N(R#)2, -C(=O)NHN(R#)2, -C(=O)N(R#)NH(R#), -C(=O)N(R#)NH2, -C(=O)NHNH(R#)2 또는 -C(=O)NHNH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"하이드라진" 그룹은 식 -N(R#)N(R#)2, -NHN(R#)2, -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH2, -NHNH(R#)2 또는 -NHNH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"하이드라존" 그룹은 식 -C(=N-N(R#)2)(R#)2, -C(=N-NH(R#))(R#)2, -C(=N-NH2)(R#)2, -N(R#)(N=C(R#)2) 또는 -NH(N=C(R#)2)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"아지드" 그룹은 식 -N3의 라디칼이다.
"이소시아네이트" 그룹은 식 -N=C=O의 라디칼이다.
"이소티오시아네이트" 그룹은 식 -N=C=S의 라디칼이다.
"시아네이트" 그룹은 식 -OCN의 라디칼이다.
"티오시아네이트" 그룹은 식 -SCN의 라디칼이다.
"티오에테르" 그룹은 식 -S(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 위에서 정의한 바와 같다.
"티오카보닐" 그룹은 식 -C(=S)(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 위에서 정의한 바와 같다.
"설피닐" 그룹은 식 -S(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 위에서 정의한 바와 같다.
"설폰" 그룹은 식 -S(=O)2(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 위에서 정의한 바와 같다.
"설포닐아미노" 그룹은 식 -NHSO2(R#) 또는-N(알킬)SO2(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 위에서 정의한 바와 같다.
"설폰아미드" 그룹은 식 -S(=O)2N(R#)2, -S(=O)2NH(R#) 또는 -S(=O)2NH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"포스포네이트" 그룹은 식 -P(=O)(O(R#))2, -P(=O)(OH)2, -OP(=O)(O(R#))(R#) 또는 -OP(=O)(OH)(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
"포스핀" 그룹은 식 -P(R#)2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다.
알킬 그룹을 제외한 본원에 기재된 그룹들이 "치환된" 것으로 언급되는 경우, 이들 그룹들은 임의의 적합한 치환체 또는 치환체들로 치환될 수 있다. 치환체들의 예는 본원에 기재된 예시적 화합물 및 양태에서 발견되는 것들뿐만 아니라 할로겐(클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로), 알킬, 하이드록실, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 니트로, 시아노, 티올, 티오에테르, 이민, 이미드, 아미딘, 구아니딘, 엔아민, 아미노카보닐, 아실아미노, 포스포네이토, 포스핀, 티오카보닐, 설피닐, 설폰, 설폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 우레아, 우레탄, 옥심, 하이드록실 아민, 알콕시아민, 아르알콕시아민, N-옥사이드, 하이드라진, 하이드라지드, 하이드라존, 아지드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 시아네이트, 티오시아네이트, 산소(=O), B(OH)2, O(알킬)아미노카보닐; 모노사이클릭 또는 융합되거나 비융합된 폴리사이클릭일 수 있는 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 또는 모노사이클릭 또는 융합되거나 비융합된 폴리사이클릭일 수 있는 헤테로사이클릴(예를 들면, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아지닐); 모노사이클릭 또는 융합되거나 비융합된 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들면, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐), 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴알콕시이다.
본원에 기재된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 산 및 염기, 및 유기 산 및 염기를 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터생성된 금속성 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 멜구민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 생성된 유기염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 비독성 산은 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설포산과 같은 무기산 및 유기산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정한 비독성 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄설폰산을 포함한다. 따라서 특정 염의 예는 하이드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 기타의 것들은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995))을 참조한다.
달리 제시되지 않은 한, 본원에 사용된 용어 "클라트레이트(clathrate)"는 내부에 게스트 분자(예를 들면, 용매 또는 물)가 포획되어 있는 공간(예를 들면, 채널들)을 함유하는 결정 격자, 또는 디하이드로피라지노-피라진 화합물이 게스트 분자인 결정 격자 형태의 디하이드로피라지노-피라진 화합물 또는 이의 염이다.
달리 제시되지 않은 한, 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 분자간 비공유결합력에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 디하이드로피라지노-피라진 화합물 또는 이의 염이다. 한 양태에서, 용매화물은 하이드레이트이다.
달리 제시되지 않은 한, 본원에 사용된 용어 "하이드레이트"는 분자간 비공유결합력에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 디하이드로피라지노-피라진 화합물 또는 이의 염이다.
달리 제시되지 않은 한, 본원에 사용된 용어 "프로드럭(prodrug)"은 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내)하에서 가수분해되거나, 산화되거나, 달리 반응하여 활성 화합물, 특히 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 제공할 수 있는 디하이드로피라지노-피라진 화합물 유도체이다. 프로드럭의 예는 생가수분해가능한 아미드, 생가수분해가능한에스테르, 생가수분해가능한카바메이트, 생가수분해가능한 카보네이트, 생가수분해가능한 우레이드 및 생가수분해가능한 포스페이트 동족체와 같은 생가수분해가능한 잔기를 포함하는 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 유도체 및 대사물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 카복실 관능 그룹을 갖는 화합물의 프로드럭은 카복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카복실레이트 에스테르는 분자에 존재하는 임의의 카복실산 잔기의 에스테르화에 의해 편리하게 생성된다. 프로드럭은 일반적으로 널리 공지된 방법, 예를 들면, 문헌(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh))에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
달리 제시되지 않은 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체(stereoisomer)" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 반대 거울상이성질체(opposite enantiomer)가 실질적으로없을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체(diastereomer)가 실질적으로없을 것이다. 일반적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 80중량% 이상 포함하고 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20중량% 이하로 함유하거나, 그 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 90중량% 이상 포함하고 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10중량% 이하으로 함유하거나, 상기 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 95중량% 이상 포함하고 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5중량% 이하으로 함유하거나, 상기 화합물의 하나의 입체이성질체를 약 97중량% 이상 포함하고 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3중량% 이하로 함유한다. 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태들은 이들의 혼합물을 포함하여 본원에 기재된 양태에 포함된다. 이러한 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 용도뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 용도는 본원에 기재된 양태에 포함된다. 예를 들면, 특정한 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 거울상이성질체를 같은 양 또는 상이한 양으로 포함하는 혼합물을 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성하거나 키랄 컬럼 또는 키랄 분할제와 같은 표준 기술을 사용하여 분할할 수 있다(예를 들면, Jacques, J., et al ., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al ., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972 참조).
디하이드로피라지노-피라진 화합물은 E 및 Z 이성질체 또는 이들의 혼합물, 및 시스 및 트란스 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있음을 또한 주목해야 한다. 특정 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 시스 이성질체 또는 트란스 이성질체로 분리된다. 다른 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 시스 이성질체와 트란스 이성질체의 혼합물이다.
"호변이성체(tautomer)"는 서로 평형 상태인 화합물의 이성질체 형태들을 지칭한다. 상기 이성질체 형태들의 농도는 상기 화합물이 발견되는 환경에 좌우될 것이고, 예를 들면, 상기 화합물이 고체인지 유기 용액 또는 수용액 중에 있는지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들면, 수용액 중에서, 피라졸은 서로의 호변이성체로서 지칭되는 다음의 이성질체 형태들을 나타낼 수 있다:
Figure pct00001
당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 매우 다양한 관능 그룹 및 기타 구조들이 호변이성을 나타낼 수 있고 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 모든 호변이성체는 본원 범위 내에 있다.
디하이드로피라지노-피라진 화합물은 하나 이상의 원자에 비천연 비율의 원자성 동위원소를 함유할 수 있음을 또한 주목해야 한다. 예를 들면, 상기 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 황-35(35S) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있거나, 중수소(2H), 탄소-13(13C) 또는 질소-15(15N)로 동위원소농축될 수 있다. 본원에서 사용된 "이소토포로그(isotopologue)"는 동위원소농축 화합물이다. 용어 "동위원소 농축(isotopically enriched)"은 해당 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 상기 원자를 지칭한다. "동위원소 농축"은 또한 적어도 하나의 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 상기 원자를 함유하는 화합물을 지칭한다. 용어 "동위원소 조성"은 제시된 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성 표지된 및 동위원소농축된 화합물은 암 및 염증 치료제와 같은 치료제, 결합 검정 시약과 같은 연구 시약, 생체내 조영제(imaging agent)와 같은 진단제로서 유용하다. 본원에 기재된 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 모든 동위원소 변형체는 방사성이든 아니든 본원 양태의 범위에 포함시키고자 한다. 몇몇 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 이소토포로그가 제공되고, 상기 이소토포로그는 중수소, 탄소-13 또는 질소-15 농축된 디하이드로피라지노-피라진 화합물이다.
도시된 구조와 그 구조에 대한 명칭이 일치하지 않는 경우, 상기 도시된 구조에 더 가중치가 부여됨을 주목해야 한다.
O6-알킬-구아닌은 알킬화 돌연변이 유발 요인에 의해 유도된 DNA에서의 주요 발암성 병변이다. 이 DNA 부가물은 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 유전자에 의해 코드화된 복구 단백질, MGMT에 의해 제거된다. 상기 단백질은 화학량론 반응으로 상기 병변으로부터 알킬 그룹을 수용하고 알킬화 후 상기 활성 효소가 재생되지 않기 때문에 진성 효소가 아니다. 상기 단백질에서 메틸 수용체 잔기는 시스테인이다(참조: Kaina B, Christmann M, Naumann S, Roos WP (August 2007). DNA Repair ( Amst .)　6　(8): 1079-99). MGMT 유전자의 촉진자 영역에서의 CpG 위치의 메틸화로 인한 감소된 MGMT 단백질 발현으로 알킬구아닌 DNA가 축적되고 티민과의 부정확한 염기 쌍화에 이어 DNA 손상 신호화 및 세포사가 촉발된다. MGMT 촉진자 메틸화는 유전자 침묵(gene silencing)의 주요 메카니즘이다.
본원에 사용된 "MGMT 단백질 발현 상태"는 MGMT 단백질의 발현을 지칭한다. 한 양태에서, 상기 MGMT 단백질이 발현된다. 한 양태에서, MGMT 단백질 발현을, 예를 들면, 면역조직화학 또는 웨스턴 블롯(Western Blot)으로 측정한다.
본원에 사용된 "MGMT 촉진자 메틸화 상태"는 GMT 유전자 촉진자의 메틸화를 지칭한다. 한 양태에서, 상기 촉진자가 저메틸화된다. 한 양태에서, 상기 MGMT 촉진자 메틸화 상태는, 예를 들면, 24개의 이웃하는 CpG 위치의 메틸화-특이적 PCR(MSP) 및 바이설파이드 서열화(BiSEQ)로 측정한다.
본원에 사용된 "치료"는 MGMT 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM 또는 이의 증상의 전체 또는 일부의 경감, 또는 MGMT 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM 또는 이의 증상의 추가 진행 또는 악화의 감속 또는 중단을 의미한다. 한 양태에서, 상기 MGMT 단백질이 발현된다.
본원에 사용된 "예방"은 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM 또는 이의 증상의 전체 또는 일부의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다. 한 양태에서, 상기 MGMT 촉진자는 저메틸화된다. 한 양태에서, 상기 MGMT 단백질이 발현된다.
디하이드로피라지노-피라진 화합물과 관련된 용어 "유효량"은 MGMT 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM과 연관된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 경감시키거나, 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화를 저속화 또는 중단시키거나, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다. 예를 들면, 약제학적 조성물에서의 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 유효량은 목적한 효과를 발휘하는 수준; 예를 들면, 경구 및 비경구 투여 둘 다에 대해 약 0.005mg/kg(대상체 체중) 내지 약 100mg/kg(환자 체중)의 단위 투여량일 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 본원에 기재된 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 유효량은 치료될 징후의 중증도에 따라 변할 수 있다.
한 양태에서, 상기 환자는 MGMT 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM을 갖는 사람이다. 한 양태에서, 상기 MGMT 촉진자는 저메틸화된다. 다른 양태에서, 상기 MGMT 단백질이 발현된다.
본원에 사용된 용어 "환자" 및 "대상체"는 암소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그와 같은 동물을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 한 양태에서, 포유동물이고, 다른 양태에서 사람이다. 한 양태에서, "환자" 또는 "대상체"는 MGMT 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM을 갖는 사람이다. 한 양태에서, 환자는 표준 항암 치료에 진전이 있거나(또는 이러한 치료를 용인할 수 없었던) 어떠한 표준 항암 치료도 존재하지 않는 대상체를 포함한, MGMT 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 GBM을 갖는 사람이다. 이러한 한 양태에서, 상기 표준 항암 치료는 토모졸로마이드(tomozolomide)이다.
MGMT 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM에서, 치료는, 그 중에서도, 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성(primary) 및/또는 속발성(secondary) 종양(들)의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 삶의 질의 개선, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 지연된 출현, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 저속화된 발달, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 감소된 발생, 질환의 부차적 영향의저속화 또는 감소된 중증도, 정지된 종양 성장 및/또는 종양의 퇴행에 의해 평가될 수 있다. 특정 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM의 치료는 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 사용한 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후, 순환 혈액 및/또는 종양 세포 및/또는 피부 생검 또는 종양 생검/흡인물(aspirate)로 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제에 의해 평가될 수 있다. 다른 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM의 치료는 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 사용한 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후, 피부 샘플 및/또는 종양 생검/흡인물에서의 DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 활성의 억제에 의해, 예컨대 DNA 손상 경로를 위한 생체마커(biomarker)로서 pDNA-PK S2056의 양의 측정에 의해 평가될 수 있다. 한 양태에서, 상기 피부 샘플에 UV 광이 조사된다. 극도로, 완전 억제는, 본원에서 예방 또는 화학예방으로서 지칭된다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방"은 완전히 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 임상적으로 분명한 GBM의 발증을 완전히 예방하거나 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM 암종의 전임상적으로(preclinically) 분명한 단계의 발증을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 이 정의에 악성 세포로의 형질전환의 예방 또는 전암 세포(premalignant cell)의 악성 세포로의 진행을 정지 또는 역전시키는 것도 포함되는 것으로 의도된다. 이는 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 진행성 GBM이 발생할 위험이 있는 이들의 예방적 치료를 포함한다.
아래에 기재하는 절차, 규약 및 정의는 고악성도(high-grade) 신경아교종의 반응 기준에 관한 신경종양학에 대한 반응 평가(RANO) 연구그릅으로부터의 권장 사항을 시행하기 위한 지침를 제공한다(참조: Wen　P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972). 시점 반응(Time Point Response; TPR)의 기준에 대한 RANO 기준에 대한 주요 변형은 글루코코르티코이드 용량의 변화를 규정하는 운용 규약의 첨가, 및 대상체의 임상적 악화 구성요소의 제거를 포함하여 객관적인 방사선학 평가에 집중할 수 있다. 기준선 MRI 스캔은 화합물 치료의 재개시 전에, 수술 후 휴식기의 종료시에 수행된 평가로서 정의된다. 기준선 MRI 스캔은 완전 반응(CR) 및 부분 반응(PR)을 평가하는 데 참조로서 사용된다. 반면, 기준선에서 또는 추후 평가에서 수득된 최소 SPD(생성물의 수직 직겨의 합)는 최저점 평가로 지정되고, 진행을 측정하는 데 참조로서 사용될 것이다. 임의의 프로토콜-정의된 MRI 스캔에 앞선 5일 동안, 대상체들은 글루코코르티코이드를 투여받지 않거나 안정한 용량의 글루코코르티코이드를 투여받는다. 안정한 용량은 MRI 스캔에 앞선 연속 5일 동안 동일한 일일 용량으로서 정의된다. 처방된 글루코코르티코이드 용량이 기준선 스캔 전 5일 이내에 바뀌는 경우, 상기한 기준을 만족시키는 글루코코르티코이드의 사용과 함께 새로운 기준선 스캔이 필요하다. 다음의 정의가 사용될 것이다.
측정가능한 병변: 측정가능한 병변은 양차원적으로(bidimensionally) 측정될 수 있는 콘트라스트-증강(enhancing) 병변이다. 측정은 최대 증강 종양 직경(최장 직경, LD로도 알려져 있음)으로 이루어진다. 최대 수직 직경은 동일한 영상에 대해 측정된다. 양차원적 측정의 십자선을 교차시켜야 하고 이러한 직경들의 생성물이 계산될 것이다.
최소 직경: T1-가중된(weighted) 영상으로, 여기서 섹션들은 1mm 스킵(skip)으로 5mm이다. 측정가능한 병변의 최소 LD는 5mm × 5mm로 설정한다. 표적 병변으로서 내포(inclusion) 및/또는 지정을 위해 더 큰 직경이 필요할 수 있다. 기준선 이후, 측정을 위한 최소 요건보다 더 작게 되거나 양차원 측정으로 더 이상 처리가능하지 않게 되는 표적 병변이 5mm 이하의 각 직경에 대해 5mm의 디폴트값(default value)으로 기록될 것이다. 소멸되는 병변은 0mm × 0mm로 기록될 것이다.
다중심성 병변(multicentric lesion): 다중심성(연속과는 대조적)으로 간주되는 병변은 두 개(또는 그 보다 많은)의 병변 사이에 개재하는 정상 뇌 조직이 있는 병변이다. 증강하는 이산(discrete) 초점인 다중심성 병변의 경우, 접근법은 시험대상 환자 기준(inclusion criteria)을 만족시키는 각 증강 병변을 개별적으로 측정하는 것이다. 두 개(또는 그 보다 많은)의 병변 사이에 정상 뇌 조직이 없다면, 병변은 동일 병변으로 간주될 것이다.
측정불능 병변: 위에서 정의한 바와 같은 측정가능한 질환의 기준을 만족시지 않는 모든 병변은 측정불능 병변뿐만 아니라 모든 비증강 및 기타 진정하게 측정불능한 병변으로 간주될 것이다. 측정불능 병변은 특정된 최소 직경(즉, 5mm × 5mm), 비증강 병변(예를 들면, T1-가중된 조영후(post-contrast), T2-가중된 또는 액체감쇠역전회복(FLAIR) 영상에서 보이는 것과 같은), 출혈성 또는 대부분 낭성 또는 괴사성 병변, 및 연수막 종양보다 작은 증강 초점을 포함한다. 출혈성 병변은 종종 증강 종양으로 잘못 해석될 수 있는 내재성 T1-가중된 고강도(hyperintensity)를 갖고, 이러한 이유로 조영전(pre-contrast) T1-가중된 영상을 검사하여 기준선 또는 휴지기 아급성(interval sub-acute) 출혈을 제외할 수 있다.
기준선에서, 병변은 다음과 같이 분류될 것이다: 표적 병변: 다섯 개 이하의 측정가능한 병변이 표적 병변으로 선택될 수 있고, 여기서 각각은 적어도 10mm × 5mm로 측정되며, 대상체의 질환의 대표임; 비표적 병변: 모든 측정불능 병변(매스 효과 및 T2/FAIR 연구결과(finding) 포함) 및 표적 병변으로 선택되지 않은 모든 측정가능한 병변을 포함한 모든 기타 병변. 기준선에서, 표적 병변은 측정가능한 병변에 대한 정의에 기재된 바와 같이 측정되고 모든 표적 병변의 SPD가 결정된다. 모든 기타 병변의 존재가 기록된다. 모든 치료후 평가에서, 표적 병변으로서의 병변의 기준선 분류 및 비표적 병변이 유지될 것이고 병변은 시간 경과에 따라 일관된 방식으로 기록되고 기재될 것이다(예를 들면, 공급원 기록 및 eCRF에서 동일한 순서로 기록). 모든 측정가능한 병변 및 측정불가능한 병변은 변화를 해석하는 데 곤란함을 감소시키기 위해 연구 기간 동안 기준선에서와 동일한 기술을 사용하여 평가되어야 한다(예를 들면, 대상체는 동일한 MRI 스캐너로 또는 적어도 동일한 자기 강도로 영상화해야 함). 각 평가에서, 표적 병변이 측정되고 SPD가 계산될 것이다. 비표적 병변은 정성 평가될 것이고, 신규 병변은, 존재한다면, 별도로 기록될 것이다. 각 평가에서, 표적 병변, 비표적 병변 및 신규 병변에 대해 시점 반응이 측정될 것이다. 병변 서브세트만 평가되는 경우라도 종양 진행이 있을 수 있다. 그러나, 진행이 관찰되지 않는 한, 모든 병변이 평가된 경우에 객관적 상태(안정한 질환, PR 또는 CR)만 측정될 수 있다.
CR 및 PR의 전반적인 시점 반응에 대한 확인 평가는 그 다음 계획된 평가에서 수행될 것이나, 스캔 간격이 28일 이하인 경우에는 확인할 수 없다. 확인 요건을 혼입하는 최상의 반응은 일련의 시점들로부터 유도될 것이다.
특정 양태에서, 암의 치료는 TOR 키나제 억제제, 예를 들면, 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 사용한 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후의 순환 혈액 및/또는 종양 세포 및/또는 피부 생검 또는 종양 생검/흡인물에서의 S6RP, 4E-BP1, AKT 및/또는 DNA-PK의 인산화의 억제에 의해 평가될 수 있다. 예를 들면, S6RP, 4E-BP1, AKT 및/또는 DNA-PK의 인산화의 억제는 B 세포, T 세포 및/또는 단핵구에서 평가된다.
다른 양태에서, 암의 치료는 TOR 키나제 억제제, 예를 들면, 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 사용한 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후의 DNA 손상 경로에 대한 생체마커로서의 pDNA-PK S2056의 양의 평가와 같은, 피부 샘플 및/또는 종양 생검/흡인물에서의 DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 활성의 억제에 의해 평가될 수 있다. 한 양태에서, 상기 피부 샘플은 UV 광으로 조사된다.
극도로, 완전 억제는, 본원에서 예방 또는 화학예방으로서 지칭된다. 이러한 맥락에서서, 용어 "예방"은 MGMT 메틸화로 특징지어지는 임상적으로 분명한 GBM의 발증을 완전히 예방하거나 MGMT 메틸화로 특징지어지는 GBM의 전임상적으로 분명한 단계의 발증을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 악성 세포로의 형질전환의 예방 또는 전암 세포의 악성 세포로의 진행의 정지 또는 역전도 이러한 정의에 포함되는 것으로 의도된다. 이는 MGMT 메틸화로 특징지어지는 진행성 GBM이 발생할 위험이 있는 이들의 예방적 치료를 포함한다.
5.2 디하이드로피라지노 -피라진
본원에 제공된 화합물은 TOR 키나제 억제제로서, 일반적으로 "디하이드로피라지노-피라진 화합물(들)"로 지칭된다. 한 측면에서, 상기 TOR 키나제 억제제는 라파마이신 또는 라파마이신 동족체(라팔로그, rapalog)를 포함하지 않는다.
한 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성체, 프로드럭, 대사물 및 이소토포로그를 포함한다:
Figure pct00002
상기 화학식 1에서,
R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬이고,
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬알킬이며,
R3는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
특정 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 하기에 도시한 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이 아니다:
Figure pct00003
화학식 1의 화합물의 몇몇 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 예를 들면, R1은 각각 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-파롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피라졸릴이다. 몇몇 양태에서 R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬(예를 들면, 메틸), 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 트리아졸릴 또는 피라졸릴), 아미노카보닐, 할로겐(예를 들면, 불소), 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬(예를 들면, 메틸), 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 트리아졸릴), 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬(예를 들면, 하이드록시프로필), -OR 및 -NR2(여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 피리딜이다. 몇몇 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬 및 -NR2(여기서, R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸이다.
몇몇 양태에서, R1은
Figure pct00004
여기서 R은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬(예를 들면, 메틸)이고; R'는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬(예를 들면, 메틸), 할로겐(예를 들면, 불소), 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다. 당해 분야의 숙련가는 치환체 R' 중 임의의 것이 융합 환 시스템의 임의의 환들의 모든 적합한 원자에 결합할 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 1의 화합물의 몇몇 양태에서, R1은
Figure pct00005
여기서 R은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이고; R'는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.
화학식 1의 화합물의 몇몇 양태에서, R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-사이클로알킬이다. 예를 들면, R2는 각각 임의로 치환된 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, (C1 -4　알킬)-페닐, (C1 -4 알킬)-사이클로프로필, (C1 -4　알킬)-사이클로부틸, (C1 -4　알킬)-사이클로펜틸, (C1 -4　알킬)-사이클로헥실, (C1 -4　알킬)-피롤리딜, (C1 -4　알킬)-피페리딜, (C1 -4 알킬)-피페라지닐, (C1 -4 알킬)-모르폴리닐, (C1 -4　알킬)-테트라하이드로푸라닐 또는 (C1 -4 알킬)-테트라하이드로피라닐이다.
다른 양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 -4 알킬)(OR),
Figure pct00006
여기서 R은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬(예를 들면, 메틸)이고; R'는 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬(예를 들면, 메틸)이고; p는 0 내지 3이다.
화학식 1의 화합물의 다른 양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 -4 알킬)(OR),
Figure pct00007
여기서 R은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬이고; R'는 각각 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬이고; p는 0 내지 1이다.
화학식 1의 화합물의 다른 양태에서, R3는 H이다.
본원에 기재된 이러한 몇몇 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 예를 들면, R1은 각각 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-파롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피라졸릴이다. 몇몇 양태에서 R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 아미노카보닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, R1은 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시알킬, -OR 및 -NR2(여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 피리딜이다. 또 다른 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬 및 -NR2(여기서, R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸이다.
화학식 1의 화합물의 한 양태에서, R1은 각각 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-파롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴 또는 인돌릴이다. 이러한 몇몇 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 트리아졸릴) 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 이러한 몇몇 다른 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 트리아졸릴), 할로겐, 아미노카보닐, 하이드록시알킬, -OR 및 -NR2(여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 피리딜이다. 이러한 몇몇 다른 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬 및 -NR2(여기서, R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸이다.
화학식 1의 화합물의 몇몇 양태에서, R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-사이클로알킬이다. 이러한 몇몇 양태에서, R2는 각각 임의로 치환된 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로헥실, (C1 -4　알킬)-페닐, (C1 -4　알킬)-사이클로헥실 또는 (C1 -4 알킬)-테트라하이드로피라닐이다.
R2의 이러한 몇몇 양태에서, R1은 각각 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-파롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴 또는 인돌릴이다. 예를 들면, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 트리아졸릴) 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 이러한 몇몇 다른 양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴(예를 들면, 치환 또는 비치환 트리아졸릴), 할로겐, 아미노카보닐, 하이드록시알킬, -OR 및 -NR2(여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 피리딜이다.
특정 양태에서, 화학식 1의 화합물은 본원에 기재된 R1 그룹 및 본원에 기재된 R2 그룹을 갖는다.
화학식 1의 화합물의 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 TOR 키나제를 억제한다. 화학식 1의 화합물의 다른 양태에서, 상기 화합물은 DNA-PK를 억제한다. 화학식 1의 화합물의 특정 양태에서, 상기 화합물은 TOR 키나제 및 DNA-PK 둘 다를 억제한다.
화학식 1의 화합물의 몇몇 양태에서, 10μM 농도의 상기 화합물은 TOR 키나제, DNA-PK, PI3K 또는 이들의 조합을 적어도 약 50% 억제한다. 화학식 1의 화합물들은 임의의 적합한 검정 시스템으로 상기 키나제들의 억제제인 것으로 볼 수 있다.
화학식 1의 대표적인 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 다음 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성체, 프로드럭, 대사물 및 이소토포로그를 포함한다:
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((트란스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트란스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트란스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-에틸-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((트란스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트란스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트란스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(트란스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(트란스-4-하이드록시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-이소프로필-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-인다졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-메틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(8-(트란스-4-메톡시사이클로헥실)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피리딘 1-옥사이드;
4-메틸-5-(7-옥소-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피콜린아미드;
5-(8-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
7-(1H-피라졸-4-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트란스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-((7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
1-((트란스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
5-(8-((트란스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
3-((7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트란스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트란스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(7-옥소-8-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
7-(1H-인다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3S)-3-메톡시사이클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(트란스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((트란스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(7-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-벤질-7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트란스-4-메톡시사이클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(트란스-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트란스-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(사이클로펜틸메틸)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(1-하이드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-디메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(1-하이드록시프로판-2-일)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 및
1-(2-하이드록시에틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온.
5.3 디하이드로피라지노 -피라진 화합물의 제조방법
디하이드로피라지노-피라진 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 통해 수득할 수 있다(예를 들면, 문헌[March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992] 참조). 화학식 1의 화합물 및 중간체를 제조하는 데 유용한 출발 물질은 상업적으로 입수용이하거나 공지된 합성 방법들 및 시약들을 사용하여 상업적으로 입수용이 물질로부터 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 특정한 방법은 2012년 2월 7일에 허여된 미국 특허 제8,110,578호 및 2013년 10월 29일에 허여된 미국 특허 제8,569,494호에 기재되어 있으며, 이들 특허 각각은 그 전문이 본원에 참조로 도입된다.
5.4 사용 방법
MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 갖는 환자에게 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 투여함을 포함하는, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는, 치유적인 외과 절제가 불가능한, 국소적으로 진행되거나, 재발되거나, 전이성인 GBM을 갖는 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM을 갖고 있으며 사전에 적어도 하나의 화학요법제, 예를 들면, 테모졸로마이드를 투여한 환자에게 투여된다. 몇몇 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM을 갖고 있으며 DNA-PK 과발현을 나타내는 환자에게 투여된다.
특정 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM을 갖는 환자에게 투여된다.
이러한 몇몇 양태에서, 상기 MGMT 촉진자는 저메틸화된다. 다른 양태에서, 상기 MGMT 단백질이 발현된다.
특정 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자에서의 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환의 다형성아교모세포종에 관한 신경종양학 연구그룹에 대한 반응 평가(Response Assessment for Neuro-Oncology(RANO) Working Group)를 성취하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
하나의 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법인 것이 본원에 제공된다. 이러한 몇몇 양태에서, 인산화의 억제는 상기 환자의 생물학적 샘플, 예를 들어 순환 혈액 및/또는 종양 세포, 피부 생검 및/또는 종양 생검 또는 흡인물로 평가한다. 이러한 양태에서, 인산화의 억제량은 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전 및 투여 후의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 비교함으로써 평가된다. 특정 양태에서, GMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자에서의 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 인산화의 억제를 측정하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여하고, 상기 환자에서의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 양을 측정하고, 인산화된 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 상기 양을 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전의 상기 환자의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 양과 비교함을 포함하는 방법인 것이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자의 생물학적 샘플에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여하고 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전 및 투여 후에 수득된 상기 환자의 생물학적 샘플에서의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 비교함을 포함하며, 여기서 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전에 수득된 상기 생물학적 샘플에서의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양과 비교해 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 후에 수득된 상기 생물학적 샘플에서의 덜 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT는 억제를 나타내는 것인 방법이 본원에 제공된다.
한 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자에서 DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자에게 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 투여함을 포함하는 것인 방법이 본원에 제공된다. 몇몇 양태에서, DNA-PK 억제는 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자의 피부, 한 예에서 상기 환자의 UV 광 조사된 피부 샘플에서 평가된다. 다른 양태에서, DNA-PK 억제는 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자의 종양 생검 또는 흡인물에서 평가된다. 한 양태에서, 억제는 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전 및 후에 인산화된 DNA-PK S2056(pDNA-PK S2056으로도 공지됨)의 양의 측정에 의해 평가될 수 있다. 특정 양태에서, MGMT 단백질 발현 또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자의 피부 샘플에서의 DNA-PK S2056의 인산화의 억제를 측정하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여하고, 상기 피부 샘플에 존재하는 인산화된 DNA-PK S2056의 양을 측정하고, 인산화된 DNA-PK S2056의 상기 양을 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전의 상기 환자로부터의 피부 샘플 중의 인산화된 DNA-PK S2056의 양과 비교함을 포함하는 것인 방법이 본원에 제공된다. 한 양태에서, 상기 피부 샘플은 UV 광으로 조사된다.
특정 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자의 피부 샘플에서 DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여하고 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전 및 투여 후에 수득된 상기 환자의 생물학적 샘플에서의 인산화된 DNA-PK의 양을 비교함을 포함하며, 여기서 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전에 수득된 상기 생물학적 샘플에서의 인산화된 DNA-PK의 양과 비교해 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 후에 수득된 상기 생물학적 샘플에서의 덜 인산화된 DNA-PK는 억제를 나타내는 것인 방법이 본원에 제공된다.
몇몇 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다. 한 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 화합물 1(분자식 C16H16N8O를 갖는 본원에 기재된 디하이드로피라지노-피라진 화합물)이다. 한 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 화합물 2(분자식 C21H27N5O3를 갖는 본원에 기재된 디하이드로피라지노-피라진 화합물)이다. 한 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 화합물 3(분자식 C20H25N5O3를 갖는 본원에 기재된 디하이드로피라지노-피라진 화합물)이다. 한 양태에서, 화합물 1은 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 이의 호변이성체, 예를 들면, 1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다. 한 양태에서, 화합물 2는 7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노-[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 다른 명칭으로는 7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트란스)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 또는 7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R*,4R*)-4-메톡시사이클로헥실)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다. 다른 양태에서, 화합물 3은 1-((트란스)-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 다른 명칭으로는 1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다. 한 양태에서, 화합물 3은 화합물 2의 대사물이다.
디하이드로피라지노-피라진 화합물은 방사선 치료 또는 수술과 조합될 수 있다. 특정 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 방사선 치료를 받고 있거나, 이전에 방사선 치료를 받았거나, 방사선 치료를 받게 될 환자에게 투여된다. 특정 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 GBM 제거 수술을 받은 환자에게 투여된다.
추가로, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종에 대해 이전에 치료를 받았지만, 표준 치료, 예를 들면, 토모졸로마이드에 비반응성인 환자뿐만 아니라, 이전에 치료받지 않은 환자도 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 추가로, 쟁점이 되는 병태를 치료할 시도로 수술을 받은 환자뿐만 아니라, 수술을 받지 않은 환자도 치료하는 방법이 본원에 제공된다. MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자는 이종(heterogenous) 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 환자에게 제공된 치료는 환자의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험 없이 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 개별 환자를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있는, 구체적인 보조 작용제(secondary agents), 수술의 유형 및 무약물(non-drug)을 기반으로 한 표준 치료를 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 몇몇 양태에서, 본원에 기재된 방법은 토모졸로마이드의 투여를 포함한다. 이러한 몇몇 양태에서, 다형성아교모세포종은 토모졸로마이드 내성이다.
한 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 활성화되어 있는 것이다. 특정 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 ERBB2 돌연변이, PTEN 돌연변이 또는 소실, NF1 돌연변이 또는 소실, PIK3Ca 돌연변이, EGFR 돌연변이 또는 과발현, Met 증폭, PDGFRa 활성화 또는 증폭, AKT 증폭 또는 이들의 조합으로 인해 활성화되어 있다. 한 양태에서, 상기 EGFR 돌연변이는 EGFRviii 돌연변이이다.
5.5 약제학적 조성물 및 투여 경로
유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 몇몇 양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합하다.
상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 제제의 통상의 형태, 예를 들면, 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환제, 좌제, 주사, 현탁액 및 시럽으로 경구로 또는 비경구로 환자에게 투여될 수 있다. 적합한 제제는 통상의 유기 또는 무기 첨가제, 예를 들면, 부형제(예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제(예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제(예를 들면, 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저 치환 하이드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 경(light) 무수 규산, 활석 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 향미제(예를 들면, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 방부제(예를 들면, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들면, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁화제(예를 들면, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리클론 또는 스테아르산알루미늄), 분산화제(예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제(예를 들면, 물) 및 베이스 왁스(예를 들면, 코코아 버터, 백색 페트롤라툼(white petrolatum) 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 통상적으로 사용하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물 중 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 유효량은 목적하는 효과를 발휘할 수준; 예를 들면, 경구 및 비경구 투여 둘 다를 위한 약 0.005mg/kg(환자 체중) 내지 약 10mg/kg(환자 체중)의 단위 투여량일 수 있다.
환자에게 투여되는 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 용량은 다소 폭넓게 가변적이고, 건강-관리 의사의 판단에 따를 수 있다. 일반적으로, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 약 0.005mg/kg(환자 체중) 내지 약 10mg/kg(환자 체중)의 용량으로 1일 1 내지 4회 투여될 수 있으나, 상기 투여량은 환자의 연령, 체중 및 의학적 병태, 및 투여 유형에 따라 적절히 달리할 수 있다. 한 양태에서, 상기 용량은 약 0.01mg/kg(환자 체중) 내지 약 5mg/kg(환자 체중), 약 0.05mg/kg(환자 체중) 내지 약 1mg/kg(환자 체중), 약 0.1mg/kg(환자 체중) 내지 약 0.75mg/kg(환자 체중), 0.25mg/kg(환자 체중) 내지 약 0.5mg/kg(환자 체중) 또는 0.007mg/kg(환자 체중) 내지 약 1.7mg/kg(환자 체중)이다. 한 양태에서, 1회 용량이 하루 단위로 제공된다. 또 다른 양태에서, 2회 용량이 하루 단위로 제공된다. 임의의 소정의 경우에, 투여되는 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제제 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
다른 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 상기 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 약 0.375mg/일 내지 약 750mg/일, 약 0.75mg/일 내지 약 375mg/일, 약 3.75mg/일 내지 약 75mg/일, 약 7.5mg/일 내지 약 55mg/일, 약 18mg/일 내지 약 37mg/일, 약 0.5mg/일 내지 약 60mg/일 또는 약 0.5mg/일 내지 약 128mg/일의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 상기 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 약 0.5mg/일 내지 약 1,200mg/일, 약 10mg/일 내지 약 1,200mg/일, 약 100mg/일 내지 약 1,200mg/일, 약 400mg/일 내지 약 1,200mg/일, 약 600mg/일 내지 약 1,200mg/일, 약 400mg/일 내지 약 800mg/일 또는 약 600mg/일 내지 약 800mg/일의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 개시된 방법은 0.5mg/일, 1mg/일, 2mg/일, 4mg/일, 8mg/일, 10mg/일, 15mg/일, 16mg/일, 20mg/일, 25mg/일, 30mg/일, 45mg/일, 60mg/일, 90mg/일, 120mg/일 또는 128mg/일의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 약 0.1mg 내지 약 2,000mg, 약 1mg 내지 200mg, 약 35mg 내지 약 1400mg, 약 125mg 내지 약 1,000mg, 약 250mg 내지 약 1,000mg, 또는 약 500mg 내지 약 1,000mg의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 약 0.1mg, 0.25mg, 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 30mg, 35mg, 45mg, 50mg, 60mg, 70mg, 75mg, 100mg, 125mg, 140mg, 150mg, 175mg, 200mg, 250mg, 280mg, 300mg, 350mg, 400mg, 500mg, 560mg, 600mg, 700mg, 750mg, 800mg, 1,000mg 또는 1,400mg의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 8mg, 10mg, 15mg, 20mg, 30mg, 45mg, 50mg, 60mg 또는 100mg의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 5mg, 7.5mg 또는 10mg의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.
디하이드로피라지노-피라진 화합물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 이를 초과하여 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 환자에게 주기로 투여된다. 주기 요법은 일정 기간 동안의 활성제의 투여, 뒤이은 일정 기간 동안의 휴약(rest) 및 이러한 순차적 투여의 반복을 포함한다. 주기 요법은 내성의 발달을 저하시킬 수 있고/거나 부작용을 방지하거나 저하시킬 수 있고/거나 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
한 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 약 3일, 약 5일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주(예를 들면, 28일), 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 10주, 약 15주 또는 약 20주 동안 일일 단일 또는 분할 용량으로 투여되고, 뒤이어 약 1일 내지 약 10주 동안 휴약될 수 있다. 한 양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 약 15주 또는 약 20주의 주기적 치료를 예상한다. 몇몇 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 약 3일, 약 5일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주(예를 들면, 28일), 약 5주또는 약 6주 동안 단일 또는 분할 용량으로 투여되고, 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 12일, 14일, 16일, 18일, 20일, 22일, 24일, 26일, 28일, 29일 또는 30일의 휴약 기간을 갖는다. 몇몇 양태에서, 상기 휴약 기간은 1일이다. 몇몇 양태에서, 상기 휴약 기간은 3일이다. 몇몇 양태에서, 상기 휴약 기간은 7일이다. 몇몇 양태에서, 상기 휴약 기간은 14일이다. 몇몇 양태에서, 상기 휴약 기간은 28일이다. 투여 주기의 빈도, 회수 및 기간은 늘이거나 줄일 수 있다.
디하이드로피라지노-피라진 화합물은 편의성의 이유로 경구로 투여될 수 있다. 한 양태에서, 경구로 투여되는 경우, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 물 또는 주스 (예를 들면, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 중에 분산되고, 현탁액으로서 경구로 투여된다. 다른 양태에서, 경구로 투여되는 경우, 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 절식 상태에서 투여된다.
상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 또한 피부내로, 근육내로, 복막내로, 경피로(percutaneously), 비강내로, 경막외로, 설하로, 뇌내로, 질내로, 경피적으로(transdermally), 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소적으로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 의사의 판단에 따르고, 부분적으로 의학적 병태의 부위에 좌우될 수 있다.
한 양태에서, 추가의 담체, 부형제 또는 비히클 없이 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 함유하는 캡슐이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하며, 여기서 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클이 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있는 것인 조성물이 본원에 제공된다. 한 양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
상기 조성물은 정제, 저작성(chewable) 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위에 1일 용량, 또는 1일 용량의 편리한 분획을 함유하도록 제제화될 수 있다. 한 양태에서, 상기 용액은 수용성 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은, 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 채움으로써 제조될 수 있다. 통상의 담체 및 희석제는 불활성 분말화 물질, 예를 들면, 많은 다양한 종류의 전분, 분말화 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예를 들면, 프럭토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
정제는 직접 압축에 의해, 습식 과립화에 의해 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 정제의 제제화는 보통 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제뿐만 아니라 화합물을 혼입한다. 전형적 희석제는, 예를 들면, 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염, 예를 들면, 염화나트륨 및 분말화 당을 포함한다. 분말화 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 한 양태에서, 약제학적 조성물은 무락토스(lactose-free)이다. 전형적인 정제 결합제는, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 및 당, 예컨대 락토스, 프럭토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한, 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 또한 결합제로서의 역할을 할 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀치가 다이(die) 중에 점착되는 것을 방지하기 위해 정제 제형화에서 필요할 수 있다. 윤활제는 미끈거리는 고체, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤화시 팽윤되어 정제를 붕괴시켜 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 구체적으로, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트가 사용될 수 있다. 정제는 향미제 및 실란트로서의 당으로, 또는 정제의 용해 특성을 개질시키기 위한 필름-형성 보호제로 코팅될 수 있다. 상기 조성물은 또한, 예를 들어 제형화에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 저작성 정제로서 제형화될 수 있다.
디하이드로피라지노-피라진 화합물을 좌제로서 투여하는 것이 바람직한 경우에, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 통상의 좌제 베이스이며, 이는 왁스의 첨가에 의해 개질되어 그의 융점을 약간 상승시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 베이스가 폭넓게 사용된다.
디하이드로피라지노-피라진 화합물의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어, 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 저속 가용성 펠릿을 제조하고 정제 또는 캡슐에, 또는 서방성(slow-release) 이식가능한 장치로서 혼입시킬 수 있다. 상기 기술은 또한 여러 다양한 용해 속도의 펠릿을 제조하고 캡슐을 펠릿의 혼합물로 채우는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 시간 기간 동안 용해를 방지하는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어 비경구 제제는 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 혈청 중에서 서서히 분산되게 하는 유성 또는 에멀젼화 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써, 장시간-작용성이 되게 할 수 있다.
특정 양태에서, 화합물 2는 2013년 6월 6일에 공개된 미국 공개특허공보 제2013-0142873호에 제시된 제형으로 투여되고, 상기 공보는 그 전문이 본원에 도입된다(특히 단락 [0323] 내지 단락 [0424] 및 단락 [0636] 내지 단락 [0655] 참조). 다른 양태에서, 화합물 2는 2013년 5월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 61/828,506에 제시된 제형으로 투여되고, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 도입된다(특히 단락 [0246] 내지 단락 [0403] 및 단락 [0571] 내지 단락 [0586] 참조).
특정 양태에서, 화합물 1은 2013년 4월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 61/813,064에 제시된 제형으로 투여되고, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 도입된다(특히 단락 [0168] 내지 단락 [0189] 및 단락 [0262] 내지 단락 [0294] 참조). 다른 양태에서, 화합물 1은 2013년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 61/911,201에 제시된 제형으로 투여되고, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 도입된다(특히 단락 [0170] 내지 단락 [0190] 및 단락 [0264] 내지 단락 [0296] 참조).
5.6 키트
특정 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물 및 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 환자는 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는다. 특정한 양태에서, 측정된 환자 반응은 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 삶의 질의 향상, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 지연된 출현, 원발성 및/또는 속발성 종양들의 저속화된 발달, 원발성 및/또는 속발성 종양들의 감소된 발생, 질환의 부차적 영향의 저속화 또는 감소된 증증도, 정지된 종양 성장 및/또는 종양의 퇴행이다.
다른 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물 및 환자에서의 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제량을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 상기 키트는 환자의 순환 혈액 또는 종양 세포 및/또는 피부 생검 또는 종양 생검/흡인물에서의 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제를 측정하기 위한 수단을 포함한다. 특정 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물 및 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전, 투여 동안 및/또는 투여 후 포스포-S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양의 비교에 의해 평가되는 인산화 억제량을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 상기 환자는 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는다.
다른 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물 및 환자에서의 DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 활성의 억제량을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 상기 키트는 환자의 피부 샘플 및/또는 종양 생검/흡인물에서의 DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 활성의 억제량을 측정하기 위한 수단을 포함한다. 한 양태에서, 상기 키트는 환자의 피부 샘플 및/또는 종양 생검/흡인물에서의 pDNA-PK S2056의 양을 측정하기 위한 수단을 포함한다. 한 양태에서, 상기 피부 샘플은 UV 광으로 조사된다. 특정 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물 및 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전, 투여 동안 및/또는 투여 후 DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 활성의 억제량을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 디하이드로피라지노-피라진 화합물 및 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전, 투여 동안 및/또는 투여 후 DNA-PK S2056의 양을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 상기 환자는 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 키트는 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 양을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 키트는 화합물 1을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 키트는, 예를 들어 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 투여하고/거나 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한 사용 지침서를 추가로 포함한다.
6. 실시예
6.1 화합물 제형
본원에 제공된 방법에 유용한 화합물 1의 예시적 제형들을 하기 표 1에 제시하였다.
Figure pct00008
본원에 제공된 방법에 유용한 화합물 2의 예시적 제형들을 하기 표 2 내지 5에 제시하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
6.2 생물학적 실시예
6.2.1 생화학적 검정
mTOR HTR - FRET 검정 . 다음은 시험 화합물의 TOR 키나제 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 검정의 예이다. 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 DMSO에 용해시키고 10mM 스톡으로서 제조하고 실험 동안 적절히 희석하였다. 시약을 다음과 같이 제조하였다:
"단순 TOR 완충제" (고농도의 글리세롤 TOR 분획을 희석하기 위해 사용됨): 10mM 트리스 pH 7.4, 100mM NaCl, 0.1% 트윈(TWEEN)-20, 1mM DTT. 인비트로젠(Invitrogen) mTOR(카탈로그 번호 PV4753)을 0.200㎍/mL의 검정 농도로 상기 완충제에 희석하였다.
ATP/기질 용액: 0.075mM ATP, 12.5mM MnCl2, 50mM 헤페스(Hepes), pH 7.4, 50mM β-GOP, 250nM 마이크로시스틴(Microcystin) LR, 0.25mM EDTA, 5mM DTT 및 3.5㎍/mL GST-p70S6.
검출 시약 용액: 50mM 헤페스, pH 7.4, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 0.01% BSA, 0.1mM EDTA, 12.7㎍/mL Cy5-GST 아머샴(Amersham)(카탈로그 번호 PA92002V), 9ng/mL α-포스포 p70S6(Thr389)(셀 시그날링 마우스 모노클로날(Cell Signaling Mouse Monoclonal) 번호 9206L), 627ng/mL α-마우스 란스 에우(Lance Eu)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 AD0077).
20L의 단순 mTor 완충제에 DMSO 중 시험 화합물 0.5μL를 첨가하였다. 반응을 개시하기 위해 5μL의 ATP/기질 용액을 20L의 단순 TOR 완충제 용액(대조군) 및 상기에서 제조된 화합물 용액에 첨가하였다. 60mM EDTA 용액 5μL를 첨가하여 60분 후에 검정을 중단한 다음; 10μL의 검출 시약 용액을 첨가하고 혼합물을 란스 에우 TR-FRET(320nm에서 여기 및 495/520nm에서 발산)을 검출하기 위해 설정된 퍼킨 엘머 엔비젼 마이크로플레이트 리더(Perkin Elmer Envision Microplate Reader) 상에서 판독하기 전에 2시간 이상 동안 놓아두었다.
디하이드로피라지노-피라진 화합물을 mTOR HTR-FRET 검정으로 시험하고 검정에서 특정 화합물이 10μM 이하의 IC50, 일부 화합물이 0.005nM내지 250nM의 IC50, 다른 화합물이 250nM 내지 500nM의 IC50, 다른 화합물이 500nM 내지 1μM의 IC50, 다른 화합물이 1μM 내지 10μM의 IC50을 갖는 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
DNA - PK 검정 . DNA-PK 검정을 프로메가(Promega) DNA-PK 검정 키트(카탈로그 번호 V7870)에서 공급된 절차를 사용하여 수행하였다. DNA-PK 효소를 프로메가(프로메가 카탈로그 번호 V5811)로부터 구매하였다.
이 검정에서 선택된 본원에 기재된 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 10μM 이하의 IC50, 일부 본원에 기재된 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 1μM 이하의 IC50, 다른 화합물은 0.10μM 이하의 IC50을 갖거나 갖는 것으로 예상된다.
6.2.2 세포 기반 검정
MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종( GBM )에 대한 성장 억제 검정. 화합물을 다음과 같이 시험할 수 있다: 시험 화합물(본원에 따른 디하이드로피라지노-피라진 화합물)을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 10mM 스톡 용액을 제조한다. 일련의 적정을 수행하여 1.5μM 내지 10mM의 작업 농도 범위를 만든다. 1.5nM 내지 10μM의 최종 농도를 만들기 위한 분취액을 어쿠스틱 디스펜서(acoustic dispenser)(EDC ATS-100)를 통해 비어 있는 384-웰 플레이트 내로 스폿팅한다. 시험 화합물을 플레이트 내에서 2회로 10-포인트 연속 희석 방식(3배 희석)으로 스폿팅한다. DMSO 농도를 0.1% DMSO의 최종 검정 농도로 일정하게 유지한다. 다양한 GBM세포(예를 들어 GBM 세포주 또는 환자로부터 유도된 샘플) 및 시험 기간으로 사용하기 위해 플레이트를 복제한다. 화합물 플레이트 복제 후, 모든 플레이트를 밀폐시키고(애질런트 써모록(Agilent ThermoLoc)), 1개월 이하 동안 -20℃에서 보관한다. 시험 준비가 되었을 때, 냉동고로부터 플레이트를 제거하고, 해동시키고, 시험 세포의 첨가 바로 전에 개봉한다. 시험 이전에, 세포를 배양 플라스크에서 성장시키고 증식시켜 충분한 양의 출발 물질을 제공한다. 그 다음, 세포를 적절한 밀도로 희석하고 시험 화합물 스폿팅된 384-웰 플레이트에 직접 첨가한다. 세포를 37℃/5% CO2에서 72시간 동안 성장시킨다. 화합물 첨가시(t0), 초기 세포수를 생존 세포에 존재하는 ATP에 의해 발생된 발광의 수준을 정량함으로써 생사판별 검정(viability assay, 셀 타이터-글로(Cell Titer-Glo))을 통해 평가한다. 72시간 후, 시험 화합물 처리된 세포의 세포 생존여부를 셀 타이터-글로 및 발광 측정을 통해 평가한다. 적어도 3회의 독립 시험으로 시험 화합물에 의한 성장 억제에 대해 세포주를 검정한다. 대조 세포주를 검정 각각에 포함시킨다. 이러한 대조 세포주에 대한 시험 화합물 반응을 면밀히 모니터링하여 검정 기간에 걸쳐 생성된 데이터의 비교가 가능하도록 한다. 모든 데이터를 정규화하고 DMSO 처리된 세포의 백분율로서 제시한다. 그 다음, 결과를 GI50 값으로서 표기한다. GI50 값은 타임 제로(time zero)에서의 세포 계수로 보정한다. MGMT 촉진자 메틸화 상태는, 예를 들면, 메틸화 특이적 PCR(MSP) 및 24개의 이웃하는 CpG 위치의 바이설파이트 서열화(BiSEQ)에 의해 결정된다. 추가로, MGMT 단백질 발현은, 예를 들면, 면역조직화학 또는 웨스턴 블롯으로 측정할 수 있다.
한 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 MGMT 촉진자의 저메틸화로 특징지어지는 GBM 세포의 성장 억제를 보인다. 다른 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 MGMT 단백질 발현으로 특징지어지는 GBM 세포의 성장 억제를 보인다.
MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM 세포에 대한 아폽토시스 검정. 시험 이전에, GBM 세포를 배양 플라스크에서 성장시키고 증식시켜 충분한 양의 출발 물질을 제공한다. 그 다음, 세포를 그의 목적하는 밀도로 희석하고 시험 화합물 스폿팅된 384-웰 플레이트에 직접 첨가한다. 세포를 37℃에서 5% CO2에서 24시간 동안 성장시킨다. 24-시간 시점에서 처리된 세포 및 대조군 세포에서의 카스파제 3 및 카스파제 7(카스파제 3/7-글로)의 활성을 정량함으로써 아폽토시스 반응을 평가한다. 모든 데이터를 정규화하고 DMSO 처리된 세포에 대해 상대적인 값으로서 나타낸다. 그 다음, 결과를 CalX로서 표기하고, 이는 세포의 처리 기간 동안 DMSO 처리된 세포에 비해 카스파제 3/7의 수준을 2배로 하는데 필요한 최소 화합물 농도이다.
MGMT 촉진자 메틸화 상태는, 예를 들면, 메틸화 특이적 PCR(MSP) 및 24개의 이웃하는 CpG 위치의 바이설파이트 서열화(BiSEQ)에 의해 결정된다. 추가로, MGMT 단백질 발현은, 예를 들면, 면역조직화학 또는 웨스턴 블롯으로 측정할 수 있다.
한 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 MGMT 촉진자의 저메틸화로 특징지어지는 GBM 세포의 아폽토시스를 보인다. 다른 양태에서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 MGMT 단백질 발현으로 특징지어지는 GBM 세포의 아폽토시스를 보인다.
신경아교종구 ( gliomasphere ) 세포수 검정. 원발성 환자 유도된 GBM 종양 샘플을 신경아교종구를 생성하는 배양 조건(즉, B27, 20ng/mL bFGF, 50ng/mL EGF, 페니실린/스트렙토마이신, L-글루타민 및 5㎍/mL의 헤파린으로 보충된 DMEM/F12 배지)하에서 분리하고 플레이팅하였다. 세포를 5,000개의 세포/웰의 농도로 플레이팅하고 37℃에서 밤새 유지시켰다. 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 2일째에 상기 배양액에 가하고 9일이 될 때까지 세포를 배양액 중에 유지시켰다. 9일째에, 세포를 PFA/메탄올로 고정시키고, 다음날, 예를 들어 SYTO-9 형광 DNA 염료를 사용하여 세포수를 검정하였다. 플레이트를 48시간 후에 레이저 스캐닝 이미저(laser scanning imager)로 판독하였다. 화합물 1에 대한 결과를 표 6에 나타냈다. IC50 값은 DMSO 대조군과 비교한 50% 세포수를 나타낸다. 표 6으로부터 알 수 있듯이, 화합물 1은 MGMT 단백질 발현을 갖는 GBM 세포 및 저메틸화된 MGMT 촉진자를 갖는 GBM 세포에 대해 활성을 나타냈다.
Figure pct00013
신경아교종구 형성 검정. 원발성 환자 유도된 GBM 종양 샘플을 신경아교종구를 생성하는 배양 조건(즉, B27, 20ng/mL bFGF, 50ng/mL EGF, 페니실린/스트렙토마이신, L-글루타민 및 5㎍/mL의 헤파린으로 보충된 DMEM/F12 배지)하에서 분리하고 플레이팅하였다. 세포를 50개의 세포/웰의 농도로 플레이팅하고 37℃에서 밤새 유지시켰다. 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 2일째에 상기 배양액에 가하고 7일간격으로 보충하였다. EGF 및 FGF도 7일간격으로 보충하였다. 가장 작은 구가 60마이크론보다 커지면, 대개 3 내지 5주에 세포를 PFA/메탄올로 고정시켰다. 세포를 PFA/메탄올로 고정시키고, 다음날, 예를 들어 SYTO-9 형광 DNA 염료를 사용하여 세포수를 검정하였다. 플레이트를 48시간 후에 레이저 스캐닝 이미저로 판독하였다. IC50 값은 DMSO 대조군과 비교한 50% 세포수를 나타낸다. 표 7로부터 알 수 있듯이, 화합물 1은 MGMT 단백질 발현을 갖는 GBM 세포에 대해 활성을 나타냈다.
Figure pct00014
구 재형성 검정. 종양구 배양 조건하에서 배양된 환자-유도된 GBM 세포주는 구-유발 세포뿐만 아니라 제한된 증식능을 갖는 더 많은 수임 간세포(committed progenitor cell)를 포함한 세포의 고도의 이종 집락을 유지시킨다. 화합물 1이 구체적으로 구-유발 세포 집락을 표적으로 하는지를 측정하기 위해, 화합물 1 전처리 후 구 재형성 검정을 수행하였다. 500,000개의 세포/10mL의 종양구 배지를 제시된 용량의 화합물 1로 7일 동안 처리하였다. 7일 처리로 생존한 세포들을 세척하여 화합물 1을 제거하고, 단일 세포들로 분리하고, 화합물 1 없이 구 형성 검정을 위한 클론 밀도로 플레이팅하였다. 도 1은, 환자-유도된 GBM 세포주 206, 217, 254 및 282의 경우, 다양한 용량의 화합물 1 전처리에서 생존한 세포에 의해 형성된 구의 수가 대조군 미처리 세포에 의해 형성된 구의 수와 크게 다르지 않음을 나타내고 있고, 이는 환자-유도된 GBM 세포주의 전체 세포 집락에서의 구-유발 세포의 백분율이 화합물 1 처리에 의해 달라지지 않았음을 시사한다. 화합물 1은 구-유발 세포뿐만 아니라 더 많은 수임 간세포 둘 다를 표적으로 할 수 있고, 이에 따라 배양액 중의 구-유발 세포의 백분율이 화합물 1 처리 후에 일정하게 유지된다. 세포주 254가 500nM의 화합물 1로 처리된 후 재형성된 종양구가 없다는 사실은 500nM의 화합물 1이 세포주 254의 구-유발 세포에 세포독성임을 시사한다. 세포주 282는 화합물 1의 100nM 또는 500nM 농도에서 시험하지 않았다.
테메졸로마이드 ( TMZ ) 내성 및 TMZ 민감성 환자-유도된 GBM 세포주에 대한 화합물 1과 TMZ 의 조합 효과. TMZ는 메틸 그룹을 DNA(O6-구아닌; N7-구아닌; N3-아데닌)의 퓨린 염기로 전달하는 알킬화제이다. TMZ에 의해 발생하는 세포독성 병변 O6-메틸구아닌(O6-MeG)은 메틸구아니딘 메틸트랜스퍼라제(MGMT)에 의해 직접 복구를 통해 직접 제거될 수 있고, 또한 미스매치 복구(mismatch repair; MMR)의 메카니즘을 활성화할 수 있다. MMR의 무익 회로(futile cycle)는 이중쇄 DNA 절단의 형성 및 이중쇄 DNA 절단 복구의 DNA-PK 중재된 메카니즘의 활성화를 야기한다. 화합물 1이 mTOR1 및 mTOR2, PI3K 키나제 신호전달 경로의 구성요소뿐만 아니라 이중쇄 DNA 복구의 NHEJ 경로를 중재하는 효소인 DNA-PK를 억제하기 때문에, 화합물 1과 TMZ의 조합 치료는 환자-유도된 GBM 세포주의 개선된 TMZ 사멸에 대해 시험하였다.
종양구 배양 조건하에 성장된 종양구를 수확하고, 단일 세포로 분리하고, 96 웰 플레이트에 5,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. TMZ 및 화합물 1을 동시에 투여하고, 세포 계수 전에 투여 조합당 12개의 웰을 7일 동안 처리하였다. [실제 억제율(%)] ÷ [합산(summation)을 근거로 계산된 억제율(%)]의 값이 > 1이면 상승작용, ~ 1이면 부가작용, < 1이면 길항작용이다.
표 7
환자-유도된 GBM 세포주 206에 대한 TMZ와 화합물 1의 동시 조합(concomitant combination)의 분획 생성물 계산
Figure pct00015
MGMT의 높은 mRNA 수준을 발현하는 세포주 206은 세포 생존에 대한 TMZ 50, 100 및 200μM의 최소한의 억제 효과에 의해 증명되는 바와 같이 TMZ 내성이다(표 8). 낮은 투여량, 예를 들어 50nm의 화합물 1과 25μM 또는 50μM의 TMZ의 동시(concomitant) 치료는 GBM 세포 생존을 상승적으로 억제하였다. 보다 다량의 화합물 1로서 화합물 1과 TMZ의 동시 치료는 추가 효과를 발휘했다(표 8). 이 결과는 TMZ와 조합된 화합물 1이 TMZ 내성 GBM에 상승 효과를 갖고 용량 의존적일 수 있음을 시사한다.
Figure pct00016
화합물 1과 TMZ의 조합 치료의 효과를 TMZ 민감성 세포주 217에 대해서도 시험하였다. 각각 69%, 73% 및 77%로 세포 생존을 억제하는 25, 50 및 100μM의 TMZ는 세포주 217이 TMZ 민감성임을 나타낸다(표 9). 세포주 217의 경우, 다양한 용량의 화합물 1과 TMZ의 조합의 동시(concomitant) 치료는 추가 효과를 발휘했으며(표 9), 이 결과는 화합물 1이 TMZ 민감성 세포주에서의 TMZ 유도된 세포 사멸을 증강시키지도 길항하지도 않음을 시사한다.
6.2.3 생체내 검정
이종이식 연구를 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태 및/또는 발현 상태로 특징지어지는 GBM 종양-보유 마우스를 사용하여 수행한다. SCID 또는 누드 마우스에게 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태 및 발현 상태로 특징지어지는 GBM을 우측 뒷다리 위의 측면 영역에 피하 접종한다. 동물의 접종 후, 종양을 무작위화 이전에 약 150 내지 200㎣로 성장시킨다. 시험 화합물은 0.5% CMC 및 물 중 0.25% 트윈 80에서 제형화된다. 동물에게 비히클(CMC-트윈) 또는 시험 화합물을 26 내지 40일 동안 1일 1회(QD)로 경구 투여한다. 시험 화합물의 용량은 1 내지 5mg/kg의 범위일 수 있다. 종양을 캘리퍼를 사용하여 주 2회 측정하고 종양 부피를 식 W2 × L / 2(여기서, "W"는 종양 너비이고 "L"은 종양 길이이다)를 사용하여 계산한다.
환자-유도된 아교모세포종 신경구 ( neurosphere ) 및 이종이식 종양으로 연구된 화합물 1 및 화합물 2 효능. 면역약화된(immunocompromised) 마우스(누드 마우스 NCRNU-M, TACONIC)에 신선한 외과 시료로부터 유도된 GBM 신경구 주(line)를 삽입하였다. 상기 세포주는 다음과 같이 특징화되었다:
Figure pct00017
환자 유도된 이종이식(PDX) 처리는 최초 동물이 징후를 보일 것으로 예상된 시점 4주 전에 개시하였다. 화합물 1 또는 화합물 2는 각각 5mg/kg 및 10mg/kg의 용량으로 경구 가비지(gavage)를 통해 월요일부터 금요일까지 1일 1회 투여했다. 대조군 동물에는 비히클만 투여하였다. 표적 적중 코호트(target hit cohort)는 각 화합물을 하나의 용량으로 사용하여 처리하고 2시간 및 24시간 후에 폐사시켰다(n=3/그룹). 필수품으로서 유액과 보충 음식을 체중 감소를 완화하기 위해 공급했다.
결과. 화합물 1 단일요법은 HF2354 PDX의 생존을 현저히 증가시켰다. 화합물 2에 대해서는 생존 효과가 관찰되지 않았다(도 2 참조).
6.2.4 임상 연구
MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM 을 갖는 대상체에게 경구 투여된 화합물 1의 안전성, 내약성( Tolerability ), 약동학 및 예비 효능( Preliminary Efficacy )을 평가하는 1B 상, 다시설 ( Multi - Center ), 비맹검 , 용량 설정 연구
연구 목적
본 연구의 일차 목적은, 화합물 1을 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM을 갖는 환자에게 경구투여하는 경우, (1) 화합물 1의 안정성 및 내약성, (2) 화합물 1의 비-내약 용량(non-tolerated dose: NTD), (3) 화합물 1의 최대 내약 용량(maximum tolerated dose: MTD) 및 (4) 화합물 1의 약동학을 측정하기 위한 것이다.
본 연구의 이차 목적은 (1) 가능한 경우, 화합물 1을 사용한 치료 전 및 치료 동안 혈액, 피부 및/또는 종양 생검/흡인물에서의 mTORC1 활성에 대한 S6RP 및/또는 4E-BP1, 및 mTORC2 활성에 대한 AKT 및/또는 다른 관련 생체마커의 인산화의 억제 정도를 평가하고, (2) 화합물 1을 사용한 치료 전 및 치료 동안 DNA 손상 경로를 위한 pDNA-PK S2056 및/또는 다른 관련 생체마커를 사용하여 UV 광으로 조사된 피부 샘플, 및/또는 종양 생검/흡인물에서의 DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 활성의 억제를 평가하고, (3) 화합물 1의 효능을 평가하기 위한 것이다.
본 연구의 탐색 목적은 (1) 화합물 1을 사용한 치료 동안 글루코스 항상성을 평가하고, (2) 혈액 및 종양에서의 화합물 1의 노출과 반응(mTOR 및 DNA-PK 생체마커의 억제) 사이의 관계를 탐색하고, (3) 혈액 및 종양에서의 화합물 1의 노출과 임상적 결과 및 부작용(AE) 사이의 관계를 탐색하고, (4) 가능한 경우, 종양 생검의 치료 전 및 치료 동안 생체마커에 대한 아폽토시스 및/또는 증식 억제를 포함한 화합물 1의 효과를 탐색하고, (5) 화합물 1에 대한 반응이 PI3K/AKT/mTOR 경로, DNA 손상 반응 경로 및 유전자의 p53 패밀리의 구성성분의 조사를 포함하는(이제 제한되지 않음) 단백질 발현 또는 유전적 변형에서의 차이에 의해 설명될 수 있는지를 조사하고, (6) 혈장 및 뇨에서의 화합물 1의 주요 대사물을 확인하고, (7) mTOR 및 DNA-PK 생체마커에서 분자 비정상 및 변화에 대해 회수된 CTC를 분석하기 위한 것이다.
연구 설계
본 연구에서, 화합물 1은 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM을 갖는 환자에게 경구투여된다.
대상체는 10mg BID의 화합물 1로 시작될 것이다. 대상체는 매 2회/3회 주기의 치료 후 안전성 및 항종양 활성에 대해 평가될 것이다.
연구 인구
표준 항암 치료에 진전이 있거나(또는 이러한 치료를 용인할 수 없었던) 다른 승인된 치료도 존재하지 않는 대상체를 포함한, MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM을 갖는 18세 이상의 남성 및 여성.
포함 기준
포함 기준은 다음과 같다: (1) 임의의 연구 관련 평가/절차를 수행하기 전에 고지에 입각한 동의서를 이해하고 자발적으로 서명, (2) MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 GBM이 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 18세 이상의 남성 및 여성, (3) 선별 종양 생검에 동의, (4) 0 또는 1의 ECOG PS, (5) 다음의 실험값: (i) 절대 호중구수(ANC) ≥ 1.5 × 109/L; (ii) 헤모글로빈(Hgb) ≥ 9g/dl; (iii) 혈소판(plt) ≥ 100 × 109/L; (iv) 정상 범위 내의 또는 보충물로 보정가능한 칼륨; (v) AST/SGOT 및 ALT/SGPT ≤ 2.5 × 정상의 상한치(ULN) 또는 ≤ 5.0 × ULN(간 종양이 존재하는 경우); (vi) 혈청 전체 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN; (vii) 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN, 또는 24-시간 클리러런스 ≥ 50mL/분; 및 (viii) 가임 여성에서 연구 처치 개시 전 72시간 내에 음성 혈청 또는 뇨 임신 검사, (6) 연구 방문 일정 및 다른 프로토콜 요건에 대해 준수 가능함, (7) 종양 블록이나 구분된/적재된 견본 중, 포르말린-고정, 파라핀-봉입(FFPE) 기록(archival) 종양 조직의 회복(retrieval)에 대한 대상체의 동의, (8) MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는, 조직학적으로 확인된 GBM, (9) 방사선 및/또는 화학요법을 포함한 전치료(prior treatment)를 받았고, 여기서 방사선 조사는 제1일 이전에 > 12주 완료됨, (10) ≥ 300mg 종양 조직을 산출할 것으로 예측되는, 제15일 ± 7일에 계획된 샐비지(salvage) 외과적 종양 절제. 선별 종양 생검은 필요하지 않음, (11) 평가 및 계획된 절제의 영역이 사전에 처치된 영역의 외부에 없는 한, 어떤 이전의 또는 예정된 글리아델(Gliadel®) 웨이퍼 이식정(wafer implant)도 없음, (12) 평가 및 계획된 절제의 영역이 사전에 처치된 영역의 외부에 없는 한, 어떤 이전의 조직내 근접치료(interstitial brachytherapy) 또는 정위 방사선 수술(stereotactic radiosurgery)도 없음, (13) 제1일 전 14일 이내에 어떤 효소-유도 항-간질약(EIAED), 예컨대 카르브아마제핀, 페니토인, 페노바르비탈 또는 프리미돈도 없음, (14) 반복된 자기 공명 영상화(MRI) 스캔을 받을 수 있음. 코호트는 종양을 갖는 최소 5명의 대상체를 DNA-PK 과발현으로 등록하기 위해 확장될 수 있다.
연구 기간
대상체는 10mg BID의 화합물 1로 시작하여 28일 주기로 매일 치료를 받는다. 종양 진행의 증거가 있는 경우 화합물 1을 중단할 수 있으나, 조사자가 유익하다고 판단하는 한 대상체는 연구 약물을 계속 투여받을 수 있다. 허용불가능한 독성이 있고나 대상체가 연구에서 철수할 것을 결정한 경우 치료를 중단한다.
등록은 완료되는 데 약 30개월이 걸릴 것으로 예상된다. 반응하는 대상에 대한 연장된 치료 및 팔로우-업은 추가로 3 내지 6개월 동안 지속될 수 있다.
연구 치료
화합물 1이 적용가능한 경우 경구 투여용 캡슐로서 또는 위내/공장 공급관을 통해 제공될 것이다. 대부분의 대상체들은 화합물 1, 10mg BID로 시작될 것이다.
효능 검정의 개요
모든 치료된 대상체들은 효능 분석에 포함될 것이다. 주요 효능 변수는 신경종양학 연구그룹에 대한 반응 평가(Response Assessment for Neuro-Oncology(RANO) Working Group)을 사용한 조사자 검정을 기반으로 한 종양 반응이다. 보충적인 효능 변수(예를 들면, CTC 정량화)도 조사될 것이다.
안전성 검정의 개요
본 연구의 주요 및 탐색적 안전성 변수는 AE, 임상 실험실 변수의 포괄적 패널(혈액학, 화학, 면역학 및 갑상선 기능, 및 글루코스 항상성을 평가하는 분석물질 포함), 12-리드 삼중 심전도(ECG) 중심 분석된 좌심실 박출률(left ventricle ejection fraction: LVEF), 신체 검사, ECOG 성능 상태(ECOG PS) 및 바이탈 사인을 포함한다.
안전성 평가 위원회(SRC)가 적합한 용량, 용량들 또는 일정을 결정할 것이다. SRC는 안전성 데이터를 계속 정기적으로 평가하고, 타당하다면 연구를 지속할지에 대해 권유할 것이다.
약동학적 검정의 개요
화합물 1의 PK 프로파일 및 검출된 임의의 주요 대사물이, 가능한 경우 종양 조직을 포함한, 일련의 혈액 및 뇨 수집물로부터 측정될 것이고, 가능하다면 PD 결과와 관련될 것이다.
약력학적 검정의 개요
탐색 종결시점(exploratory endpoint)은, 가능한 경우, 혈액 세포, 및 기타 종양 세포 및/또는 조직 및 흡인물에서의 mTOR 및 DNA-PK 생체마커 억제, 피부에서의 UV-자극된 DNA-PK 활성, 병리조직학적 반응 및 게놈약학적 소견과의 연관성을 포함한다. 짝을 이룬(처리 전 및 처리 동안) 종양 생검은, 생검으로 할 수 있다고 조사자가 결정한 종양 병변을 갖는 가장 많은 대상체에서 수행된다. 분석은 또한 아폽토시스 및 가능한 경우 혈액, 피부 및/또는 종양 샘플에서의 증식 생체마커도 포함할 것이다.
예측 생체마커 검정의 개요
PI3K/mTOR, DNA 손상 복구 및 p53 경로를 포함한(이에 제한되지 않음) 관련 경로에서의 구성요소들의 돌연변이 및/또는 당백질 수준이 잠재적 예측 생체마커의 확인을 위해 탐색된다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 임상적 프로토콜이 진행되고 있는 GBM 환자들은 긍정적인 종양 반응, 예를 들어 종양 성장 억제 또는 종양 크기의 감소를 보인다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 임상적 프로토콜이 진행되고 있는 환자들은 신경종양학 연구그룹에 대한 반응 평가(Response Assessment for Neuro-Oncology(RANO) Working Group)에서 개선을 보인다. 이러한 몇몇 양태에서, 환자들의 GBM은 MGMT 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어진다. 이러한 한 양태에서, MGMT 촉진자는 저메틸화된다. 다른 양태에서, MGMT 단백질이 발현된다.
다수의 참고문헌이 인용되었고, 이들 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 개시된 실시양태는 개시된 실시양태의 몇몇 측면의 예시로서 의도된 실시예에 개시된 구체적 실시양태들로 범주가 한정되지 않고, 기능적으로 균등한 임의의 실시양태들도 본 개시내용에 포함된다. 사실상, 본원에 도시되고 개시된 실시양태들 외에도, 본원에 개시된 실시양태의 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이고, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 단백질 발현 또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(glioblastoma multiforme)을 갖는 환자에게 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 투여함을 포함하는, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 단백질 발현 및/또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종의 치료방법으로서, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물이 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성체(tautomer), 프로드럭(prodrug), 대사물 및 이소토포로그(isotopologue)인, 방법.
    화학식 1
    Figure pct00018

    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬이고,
    R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬알킬이며,
    R3는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
    단, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 ERBB2 돌연변이, PTEN 돌연변이 또는 소실, NF1 돌연변이 또는 소실, PIK3Ca 돌연변이, EGFR 돌연변이 또는 과발현, Met 증폭, PDGFRa 활성화 또는 증폭, AKT 증폭 또는 이들의 조합으로 인해 활성화된 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 디하이드로피라지노-피라진 화합물 약 0.5mg/일 내지 약 45mg/일이 투여되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 단백질 발현에 의해 특징지어지는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 촉진자 저메틸화(hypomethylation)에 의해 특징지어지는, 방법.
  7. MGMT 단백질 발현 또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종을 갖는 환자에서의 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환의 다형성아교모세포종에 관한 신경종양학 연구그룹에 대한 반응 평가(Response Assessment for Neuro-Oncology(RANO) Working Group)를 성취하는 방법으로서,
    상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여함을 포함하고,
    상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성체, 프로드럭, 대사물 및 이소토포로그인, 방법.
    화학식 1
    Figure pct00019

    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬이고,
    R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬알킬이며,
    R3는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
    단, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이 아니다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 ERBB2 돌연변이, PTEN 돌연변이 또는 소실, NF1 돌연변이 또는 소실, PIK3Ca 돌연변이, EGFR 돌연변이 또는 과발현, Met 증폭, PDGFRa 활성화 또는 증폭, AKT 증폭 또는 이들의 조합으로 인해 활성화된 것인, 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 단백질 발현에 의해 특징지어지는, 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 촉진자 저메틸화에 의해 특징지어지는, 방법.
  12. MGMT 단백질 발현 또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 갖는 환자의 생물학적 샘플에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화를 억제하는 방법으로서,
    상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여하고 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전 및 투여 후에 수득된 상기 환자의 생물학적 샘플에서의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 비교함을 포함하며, 여기서 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전에 수득된 상기 생물학적 샘플에서의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양과 비교해 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 후에 수득된 상기 생물학적 샘플에서의 덜 인산화된 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT는 억제를 나타내고,
    상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성체, 프로드럭, 대사물 및 이소토포로그인, 방법.
    화학식 1
    Figure pct00020

    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬이고,
    R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬알킬이며,
    R3는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
    단, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이 아니다.
  13. 제10항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 ERBB2 돌연변이, PTEN 돌연변이 또는 소실, NF1 돌연변이 또는 소실, PIK3Ca 돌연변이, EGFR 돌연변이 또는 과발현, Met 증폭, PDGFRa 활성화 또는 증폭, AKT 증폭 또는 이들의 조합으로 인해 활성화된 것인, 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 단백질 발현에 의해 특징지어지는, 방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 촉진자 저메틸화에 의해 특징지어지는, 방법.
  17. GMT 단백질 발현 또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 갖는 환자의 피부 샘플에서 DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 활성을 억제하는 방법으로서,
    상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여하고 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전 및 투여 후에 수득된 상기 환자의 생물학적 샘플에서의 인산화된 DNA-PK의 양을 비교함을 포함하며, 여기서 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전에 수득된 상기 생물학적 샘플에서의 인산화된 DNA-PK의 양과 비교해 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 후에 수득된 상기 생물학적 샘플에서의 덜 인산화된 DNA-PK는 억제를 나타내고,
    상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성체, 프로드럭, 대사물 및 이소토포로그인, 방법.
    화학식 1
    Figure pct00021

    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬이고,
    R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬알킬이며,
    R3는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
    단, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이 아니다.
  18. 제17항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 ERBB2 돌연변이, PTEN 돌연변이 또는 소실, NF1 돌연변이 또는 소실, PIK3Ca 돌연변이, EGFR 돌연변이 또는 과발현, Met 증폭, PDGFRa 활성화 또는 증폭, AKT 증폭 또는 이들의 조합으로 인해 활성화된 것인, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 단백질 발현에 의해 특징지어지는, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 촉진자 저메틸화에 의해 특징지어지는, 방법.
  22. MGMT 단백질 발현 또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 갖는 환자에서의 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 인산화의 억제를 측정하는 방법으로서,
    상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여하고, 상기 환자에서의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 양을 측정하고, 인산화된 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 상기 양을 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전의 상기 환자의 인산화된 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 양과 비교함을 포함하며,
    상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성체, 프로드럭, 대사물 및 이소토포로그인, 방법.
    화학식 1
    Figure pct00022

    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬이고,
    R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬알킬이며,
    R3는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
    단, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이 아니다.
  23. 제22항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 ERBB2 돌연변이, PTEN 돌연변이 또는 소실, NF1 돌연변이 또는 소실, PIK3Ca 돌연변이, EGFR 돌연변이 또는 과발현, Met 증폭, PDGFRa 활성화 또는 증폭, AKT 증폭 또는 이들의 조합으로 인해 활성화된 것인, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 단백질 발현에 의해 특징지어지는, 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 촉진자 저메틸화에 의해 특징지어지는, 방법.
  27. GMT 단백질 발현 또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 갖는 환자의 피부 샘플에서의 DNA-PK S2056의 인산화의 억제를 측정하는 방법으로서,
    상기 방법은 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 상기 환자에게 투여하고, 상기 피부 샘플에 존재하는 인산화된 DNA-PK S2056의 양을 측정하고, 인산화된 DNA-PK S2056의 상기 양을 유효량의 디하이드로피라지노-피라진 화합물의 투여 전의 상기 환자로부터의 피부 샘플 중의 인산화된 DNA-PK S2056의 양과 비교함을 포함하며,
    상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성체, 프로드럭, 대사물 및 이소토포로그인, 방법.
    화학식 1
    Figure pct00023

    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬이고,
    R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬알킬이며,
    R3는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
    단, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이 아니다.
  28. 제27항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 활성화된 것인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 PI3K/mTOR 경로가 ERBB2 돌연변이, 돌연변이 또는 소실, NF1 돌연변이 또는 소실, PIK3Ca 돌연변이, EGFR 돌연변이 또는 과발현, Met 증폭, PDGFRa 활성화 또는 증폭, AKT 증폭 또는 이들의 조합으로 인해 활성화된 것인, 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 단백질 발현에 의해 특징지어지는, 방법.
  31. 제27항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 촉진자 저메틸화에 의해 특징지어지는, 방법.
  32. 디하이드로피라지노-피라진 화합물을 포함하고 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한 수단을 포함하는 키트로서,
    상기 환자는 GMT 단백질 발현 또는 촉진자 메틸화 상태로 특징지어지는 다형성아교모세포종(GBM)을 갖고,
    상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성체, 프로드럭, 대사물 및 이소토포로그인, 방법.
    화학식 1
    Figure pct00024

    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬이고,
    R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬알킬이며,
    R3는 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
    단, 상기 디하이드로피라지노-피라진 화합물은 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이 아니다.
  33. 제32항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 단백질 발현에 의해 특징지어지는, 방법.
  34. 제22항에 있어서, 상기 다형성아교모세포종은 MGMT 촉진자 저메틸화에 의해 특징지어지는, 방법.
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