CN101563340A

CN101563340A - 用作pi3k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物

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Publication number: CN101563340A
Application number: CNA2007800423767A
Authority: CN
Inventors: S·巴特沃思; E·J·格里芬; M·帕斯
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-09-14
Filing date: 2007-09-12
Publication date: 2009-10-21
Also published as: WO2008032072A1; WO2008032072A8; EP2064203A1; JP2010503650A; US20090233926A1

Abstract

本发明涉及式(I)嘧啶衍生物，其中p、R¹、R²、q、R³、r、R⁴、X¹和Q¹中的每一个都具有说明书中定义的任何含义；本发明还涉及所述化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的方法中的用途。

Description

用作PI3K和MTOR抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物

本发明涉及某些具有抗肿瘤活性的新的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，因此可用于人体或动物体的治疗方法。本发明还涉及所述嘧啶衍生物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在治疗方法中的用途，例如在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的药物中的用途。

许多用于细胞增殖疾病(例如癌和银屑病)的现行治疗方案利用抑制DNA合成的化合物。这些化合物通常对细胞有毒性，但是其毒性对快速分裂的细胞(例如肿瘤细胞)的作用则可能是有益的。通过不同于抑制DNA合成的机制起作用的抗肿瘤药物替代性方法具有提高作用选择性的潜力。

近年来发现，细胞可能由于其部分DNA转化成癌基因而发生癌变，基因被激活时导致形成恶性肿瘤细胞(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。若干的这类癌基因产生出作为生长因子受体的肽。生长因子受体复合体的活化继而导致细胞增殖增加。例如，现已知道若干癌基因编码酪氨酸激酶，而且某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。已鉴定出的第一组酪氨酸激酶由这类病毒癌基因(例如pp60^v-Src酪氨酸激酶(另亦称v-Src))和正常细胞中相应的酪氨酸激酶(例如pp60^c-Src酪氨酸激酶(另亦称c-Src))产生。

受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的生化信号传递中十分重要。它们是跨细胞膜的大型酶，具有生长因子(例如表皮生长因子(EGF))的胞外结合域以及起使蛋白质中的酪氨酸氨基酸磷酸化的作用从而影响细胞增殖的胞内部分。根据与不同受体酪氨酸激酶结合的生长因子家族，各种类别的受体酪氨酸激酶是已知的(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。该分类包括I类受体酪氨酸激酶，包括受体酪氨酸激酶的EGF家族，例如EGF、TGFα、Neu和erbB受体。

现还了解到某些酪氨酸激酶属于非受体酪氨酸激酶类别，它们位于细胞内，并参与生化信号的传递，例如影响肿瘤细胞移动、扩散和侵袭以及随后转移肿瘤生长的生化信号。已知各种类别的非受体酪氨酸激酶，包括Src家族，例如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶。

现还了解到某些激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶类别，它们位于细胞内及酪氨酸激酶活化的下游，并参与生化信号的传递，例如影响肿瘤细胞生长的生化信号。这类丝氨酸/苏氨酸信号转导途径包括Raf-MEK-ERK级联和称为PI3K(例如PDK-1、AKT和mTOR)的脂质激酶下游的信号途径(Blume-Jensen和Hunter，Nature，2001，411，355)。

现还了解到属于脂质激酶类别的激酶位于细胞内，同样参与生化信号的传递，例如影响肿瘤细胞生长和侵袭的生化信号。已知各种类别的脂质激酶，包括磷酸肌醇3-激酶(下文简称PI3K)家族，或者亦称磷脂酰肌醇-3-激酶家族。

目前已了解得十分清楚的是，癌基因和肿瘤抑制基因的失调是恶性肿瘤形成的原因之一，例如通过细胞增殖增加或细胞存活延长。现还清楚的是，由PI3K家族介导的信号转导途径在许多细胞过程(包括增殖和存活)中具有重要作用，这些途径的失调是许多种人类癌症和其它疾病的病因(Katso等，Annual Rev.Cell Dev.Biol.，2001，17：615-617和Foster等，J.Cell Science，2003，116：3037-3040)。

脂质激酶的PI3K家族是使磷脂酰肌醇(下文简称PI)的肌醇环3-位磷酸化的一组酶。已知根据其生理底物特异性进行分类的三大组PI3K酶(Vanhaesebroeck等，Trends in Biol.Sci.，1997，22，267)。III类PI3K酶仅使PI磷酸化。相比之下，II类PI3K酶既使PI磷酸化，又使PI 4-磷酸[下文简称PI(4)P]磷酸化。I类PI3K酶使PI、PI(4)P和PI4，5-二磷酸[下文简称PI(4，5)P2]磷酸化，尽管一般认为仅PI(4，5)P2是生理性的细胞底物。PI(4，5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI 3，4，5-三磷酸[下文简称PI(3，4，5)P3]。该超家族中更远源相关的成员是IV类激酶，例如mTOR和依赖DNA的激酶，它们使蛋白质底物内的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。这些脂质激酶中研究和了解得最深入的是I类PI3K酶。

I类PI3K是由p110催化亚基和调节亚基组成的异二聚体，该家族根据调节配偶体和调节机制被进一步分为Ia类酶和Ib类酶。Ia类酶由三种截然不同的催化亚基(p110α、p110β和p110δ)和五种截然不同的调节亚基(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)组成，其中催化亚基与调节亚基二聚化，且所有的催化亚基都能够与所有的调节亚基相互作用形成各种异二聚体。Ia类PI3K一般在响应受体酪氨酸激酶的生长因子刺激时，通过调节亚基SH2结构域与活化受体或衔接蛋白(例如IRS-1)的特定磷酸酪氨酸残基的相互作用而被激活。p110α和p110β两者在所有细胞类型中都进行组成型表达，而p110δ表达则大多限于白细胞群和一些上皮细胞。相比之下，单个Ib类酶由p110γ催化亚基和p101调节亚基组成，其中p110γ催化亚基与p101调节亚基发生相互作用。此外，Ib类酶在响应G蛋白偶联受体(GPCR)系统时被激活，而且它的表达似乎限于白细胞。

目前有大量证据表明，Ia类PI3K酶是多种人类癌症中肿瘤发生的直接或间接原因(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亚基在某些肿瘤内扩增，例如卵巢肿瘤(Shayesteh等，Nature Genetics，1999，21：99-102)和宫颈肿瘤(Ma等，Oncogene，2000，19：2739-2744)。最近有研究表明，p110α催化部位的活化突变与其它多种肿瘤有关，例如结肠直肠区域肿瘤及乳腺肿瘤和肺肿瘤(Samuels等，Science，2004，304，554)。也已在卵巢癌和结肠癌等癌中鉴定出p85α的肿瘤相关性突变(Philp等，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除直接作用以外，一般还认为Ia类PI3K的活化是在信号转导途径上游所发生的肿瘤发生事件的原因，例如通过受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整联蛋白的依赖配体或不依赖配体的活化(Vara等，Cancer Treatment Reviews，2004，30，193-204)。这类上游信号转导途径的实例包括受体酪氨酸激酶Erb2在各种肿瘤中过量表达，导致PI3K介导的途径被激活(Harari等，Oncogene，2000，19，6102-6114)，以及癌基因Ras过量表达(Kauffmann-Zeh等，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia类PI3K可能对由各种下游信号转导事件引起的肿瘤发生产生间接作用。例如，催化PI(3，4，5)P3逆转化为PI(4，5)P2的PTEN肿瘤抑制磷酸酶作用的丧失，由于PI3K介导PI(3，4，5)P3产生的失调而与多种肿瘤有关(Simpson和Parsons，Exp. Cell Res.，2001，264，29-41)。此外，有研究认为其它PI3K介导的信号转导事件(例如通过激活Akt)作用的增强是多种癌症的原因(Nicholson和Anderson，Cellular Signalling，2002，14，381-395)。

除了在肿瘤细胞中介导增殖和存活信号转导的作用以外，还有确凿的证据表明Ia类PI3K酶还可通过其在肿瘤相关的基质细胞中的作用而对肿瘤发生产生影响。例如，已知PI3K信号转导在响应促血管生成因子(例如VEGF)时，在介导内皮细胞的血管生成事件中起着重要作用(Abid等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，24，294-300)。由于I类PI3K酶还参与移动和迁移(Sawyer，Expert Opinion Investig. Drugs，2004，13，1-19)，因此PI3K抑制剂可通过抑制肿瘤细胞侵袭和转移而提供治疗益处。

另外，I类PI3K酶在PI3K活性对免疫细胞的调节中起重要作用，PI3K活性是炎性细胞促肿瘤发生作用的原因之一(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。

这些结果表明，I类PI3K酶的药理抑制剂可能具有治疗各种形式的癌症疾病的治疗价值，所述癌症疾病包括实体肿瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和淋巴恶性肿瘤。具体地讲，I类PI3K酶的抑制剂可能具有治疗例如以下癌症的治疗价值：乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。

研究人员一般采用PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素，对PI3K酶家族的生理和病理作用进行研究。虽然利用这些化合物可以提供PI3K在细胞事件中的作用，但是它们在PI3K家族内的选择性不足以剖析家族成员各自的作用。为此，应使用更有效且更具选择性的药用PI3K抑制剂，以便更全面地了解PI3K的功能并提供有益的治疗药物。

除肿瘤发生以外，有证据显示I类PI3K酶还在其它疾病中起作用(Wymann等，Trends in Pharmacological Science，2003，24，366-376)。Ia类PI3K酶和单Ib类酶都在免疫系统细胞中具有重要作用(Koyasu，Nature Immunology，2003，4，313-319)，因此它们是炎症性和变应性适应症的治疗靶标。抑制PI3K还可通过抗炎作用或者通过直接影响心肌细胞而用于治疗心血管疾病(Prasad等，Trends in Cardiovascular Medicine，2003，13，206-212)。因此，预期I类PI3K酶的抑制剂在预防和治疗除癌症以外的多种疾病中具有价值。

我们预料不到地发现，某些嘧啶衍生物具有有效的抗肿瘤活性，可用于抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。我们并无意表示本发明公开的化合物仅仅通过对一种生物学过程起作用而具有药理活性，但我们认为所述化合物通过抑制I类PI3K酶、特别是通过抑制Ia类PI3K酶和/或Ib类PI3K酶、更特别是通过抑制Ia类PI3K酶来提供抗肿瘤作用。

本发明的化合物还用于抑制由各种非恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖，所述非恶性疾病例如炎症性疾病(例如类风湿性关节炎和炎性肠病)、纤维化疾病(例如肝硬化和肺纤维化)、肾小球性肾炎、多发性硬化、银屑病、良性前列腺增生(BPH)、皮肤超敏反应、血管疾病(例如动脉粥样硬化和再狭窄)、变应性哮喘、胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。

本发明的化合物总的来讲具有有效的针对I类PI3K酶、特别是针对Ia类PI3K酶的抑制活性，而针对酪氨酸激酶例如受体酪氨酸激酶(例如EGF受体酪氨酸激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶)或者针对非受体酪氨酸激酶(例如Src)的抑制活性有效性较低。此外，本发明的某些化合物针对I类PI3K酶、特别是针对Ia类PI3K酶，比针对EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶明显更有效。这些化合物按足以抑制I类PI3K酶、特别是抑制Ia类PI3K酶的量使用时，它们具有足够的针对I类PI3K酶的功效，而针对EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶则几乎不显示活性。

已经观察到，至少一些本发明的化合物还具有有效的针对IV类激酶mTOR的抑制活性。

大环内酯类抗生素雷帕霉素(Rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))的哺乳动物靶标是属于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相关激酶(PIKK)家族的酶mTOR，它包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-1。mTOR像其它PIKK家族成员一样，不具有可检测的脂质激酶活性，但却起丝氨酸/苏氨酸激酶的作用。大多对mTOR信号转导的认识都以使用雷帕霉素为基础。雷帕霉素首先与12kDa抑免蛋白FK506结合蛋白(FKBP12)结合后，由该复合物抑制mTOR信号转导(Tee和Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶结构域、FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域、推定的近C端的阻抑结构域(repressor domain)和N端多达20个串联重复的HEAT基序以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FAT C端结构域组成(Huang和Houghton，Current Opinion in Pharmacology，2003，3，371-377)。

mTOR激酶是细胞生长的关键调节因子，研究显示可调节多种细胞功能，包括翻译、转录、mRNA转换、蛋白质稳定性、肌动蛋白细胞骨架重构和自噬(Jacinto和Hall，Nature Reviews Molecular and Cell Biology，2005，4，117-126)。mTOR激酶整合来自生长因子(例如胰岛素或胰岛素样生长因子)和营养物(例如氨基酸和葡萄糖)的信号以调节细胞生长。mTOR激酶通过PI3K-Akt途径被生长因子激活。哺乳动物细胞中表征得最为充分的mTOR激酶功能是通过两条途径调节翻译，即激活核糖体S6K1以增加携带5’端寡嘧啶段(5’terminaloligopyrimidine tract，TOP)的mRNA的翻译，以及抑制4E-BP1以便使依赖CAP的mRNA进行翻译。

研究人员一般根据雷帕霉素和相关的雷帕霉素类似物对作为胞内靶标的mTOR的特异性，用雷帕霉素和相关的雷帕霉素类似物进行抑制，来研究mTOR的生理和病理作用。然而，最新数据表明，雷帕霉素对mTOR信号转导功能的抑制作用变化不定，且还表明直接抑制mTOR激酶结构域所表现的抗癌活性比通过雷帕霉素获得的抗癌活性明显广泛得多(Edinger等，Cancer Research，2003，63，8451-8460)。为此，对mTOR激酶活性有选择性的有效抑制剂可用来更全面地了解mTOR激酶功能并提供有益的治疗药物。

目前有大量证据表明，癌症中mTOR途径的上游常常被激活(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501；Bjornsti和Houghton，Nature Reviews Cancer，2004，4，335-348；Inoki等，Nature Genetics，2005，37，19-24)。例如，在不同的人类肿瘤中发生突变的PI3K途径的组分包括生长因子受体的活化突变以及PI3K和Akt的扩增和/或过量表达。

另外有证据显示，内皮细胞增殖还可取决于mTOR信号转导。血管内皮细胞生长因子(VEGF)激活的PI3K-Akt-mTOR信号转导途径刺激内皮细胞增殖(Dancey，Expert Opinion on Investigational Drugs，2005，14，313-328)。此外，有研究认为mTOR激酶信号转导通过对低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达的作用而部分控制VEGF合成(Hudson等，Molecular and Cellular Biology，2002，22，7004-7014)。因此，肿瘤血管生成可以在两方面取决于mTOR激酶信号转导，即由肿瘤和基质细胞通过低氧诱导合成VEGF以及经由PI3K-Akt-mTOR信号转导通过VEGF刺激内皮增殖和存活。

这些结果表明，mTOR激酶的药理抑制剂可能具有治疗各种形式的癌症疾病的治疗价值，所述癌症疾病包括实体肿瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和淋巴恶性肿瘤。

除肿瘤发生以外，有证据显示mTOR激酶在一系列错构瘤综合征中起作用。最新研究表明，肿瘤阻抑蛋白(例如TSC1、TSC2、PTEN和LKB1)严密控制mTOR激酶信号转导。这些肿瘤阻抑蛋白的丧失导致由于mTOR激酶信号转导增加而引起的多种错构瘤病症(Tee和Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。具有与mTOR激酶失调有明确分子关联性的综合征包括佩-吉综合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)、考登病(Cowden disease)、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征(BRRS)、Proteus综合征、Lhermitte-Duclos病和TSC(Inoki等，Nature Genetics，2005，37，19-24)。这些综合征的患者在多个器官中特征性地发生良性错构瘤。

最新研究揭示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton和Houghton，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2004，8，551-564)。研究表明，雷帕霉素通过抑制抗原诱导的T细胞、B细胞增殖和抗体产生而成为有效的免疫抑制药(Sehgal，Transplantation Proceedings，2003，35，7S-14S)，因此，mTOR激酶抑制剂还可以是有益的免疫抑制药。抑制mTOR的激酶活性还可用于预防再狭窄，也就是说，控制血管系统正常细胞响应治疗血管系统疾病引入支架而发生的不良增殖(Morice等，New England Journal of Medicine，2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素类似物依维莫司(everolimus)可降低心脏同种异体移植血管病变(cardiac allograft vasculopathy)的严重性和发病率(Eisen等，New England Journal ofMedicine，2003，349，847-858)。mTOR激酶活性升高与心脏肥大有关，心脏肥大作为心力衰竭的主要风险因子具有临床重要性，并且是心肌细胞的细胞尺寸增加的结果(Tee和Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。因此，预期mTOR激酶抑制剂在预防和治疗除癌症以外的多种疾病中具有价值。

欧洲专利申请号1020462中公开了同时被1-苯并咪唑基和吗啉代基团两者取代的某些三嗪和嘧啶衍生物具有抗肿瘤活性并可用于治疗癌症。该申请公开了被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌嗪-1-基中的每一个取代的单嘧啶，即2-苯并咪唑-1-基-6-哌嗪-1-基-4-吗啉代嘧啶(化合物24)。该公开内容的范围不包括任何被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌啶-4-基或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基中的每一个取代的三嗪类或嘧啶类化合物。

国际专利申请WO 00/043385中公开了同时被1-苯并咪唑基和吗啉代基团两者取代的其它三嗪和嘧啶衍生物具有抗肿瘤活性并可用于治疗癌症。该公开内容的范围不包括任何被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌啶-4-基或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基中的每一个取代的三嗪类或嘧啶类化合物。

欧洲专利申请号1389617中公开了同时被1-苯并咪唑基和吗啉代基团两者取代的某些其它三嗪和嘧啶衍生物具有抗肿瘤活性并可用于治疗癌症。还公开了被取代的苯并咪唑-1-基、取代的吗啉代和哌啶子基中的每一个取代的单嘧啶，即4-(顺式-2，3-二甲基吗啉代)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)-6-哌啶子基嘧啶(化合物11)。该公开内容的范围不包括任何被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌啶-4-基或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基中的每一个取代的三嗪类或嘧啶类化合物。

欧洲专利申请号1557415中公开了同时被1-苯并咪唑基和吗啉代基团两者取代的其它三嗪和嘧啶衍生物具有抗肿瘤活性并可用于治疗癌症。该公开内容的范围不包括任何被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌啶-4-基或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基中的每一个取代的三嗪类或嘧啶类化合物。

国际专利申请WO 2005/095389中公开了同时被1-苯并咪唑基和吗啉代基团两者取代的某些其它三嗪和嘧啶衍生物具有抗肿瘤活性并可用于治疗癌症。该公开内容的范围不包括任何被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌啶-4-基或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基中的每一个取代的三嗪类或嘧啶类化合物。

国际专利申请WO 2006/005914中公开了某些嘧啶衍生物具有PI3K酶抑制活性并可用于治疗癌症。该公开内容的重点在于2，4-二芳基-6-吗啉代嘧啶化合物。该公开内容的范围不包括2-苯并咪唑基取代的嘧啶类化合物。

国际专利申请WO 2006/005918中公开了某些嘧啶衍生物具有PI3K酶抑制活性并可用于治疗癌症。该公开内容的重点在于2，4-二芳基-6-吗啉代嘧啶化合物。该公开内容的范围不包括2-苯并咪唑基取代的嘧啶类化合物。

国际专利申请WO 2006/005915中公开了某些嘧啶衍生物具有PI3K酶抑制活性并可用于治疗癌症。该公开内容的重点在于4-杂芳基-6-吗啉代嘧啶化合物，并且还有某些2-杂芳基-6-吗啉代嘧啶类化合物的公开内容。该申请中有2-(1H-苯并咪唑-4-基)-6-吗啉代嘧啶的公开内容。该申请中没有任何2-苯并咪唑-1-基取代的嘧啶类化合物的具体公开内容。该公开内容的范围不包括任何被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌啶-4-基或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基中的每一个取代的嘧啶类化合物。

国际专利申请WO 2004/048365中公开了某些嘧啶衍生物具有PI3K酶抑制活性并可用于治疗癌症。该公开内容的重点在于芳基氨基取代的嘧啶类化合物和杂芳基氨基取代的嘧啶类化合物。该公开内容的范围不包括2-芳基取代的嘧啶化合物。该申请有例如下列化合物的公开内容：

6-(3-羟基苯基)-2-吗啉代-4-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]嘧啶(编号82)；

6-(3-羟基苯基)-2-吗啉代-4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)嘧啶(编号85)；

4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-(3-羟基苯基)-2-吗啉代嘧啶(编号86)和

6-(3-羟基苯基)-2-吗啉代-4-[4-(2-二甲氨基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶(编号128)。

欧洲专利申请1277738中公开了具有PI3K酶抑制活性并可用于治疗癌症的各种结构。该公开内容包括4-吗啉代取代的二环杂芳基化合物(例如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物)和4-吗啉代取代的三环杂芳基化合物(例如称为吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶衍生物的化合物)。该公开内容的范围不包括单环嘧啶衍生物。

国际专利申请WO 2005/007648中公开了被4-芳基哌嗪-1-基取代的或被4-杂芳基哌嗪-1-基取代的某些吡啶、嘧啶和三嗪衍生物可用于治疗急性或慢性疼痛。例如，有许多2-哌嗪-1-基嘧啶化合物的公开内容，例如：

4-(2-氟苯基)-6-吗啉代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)嘧啶(编号87)；

并且还有2-芳基-4-哌嗪-1-基嘧啶化合物的公开内容，例如：

2-(3-氯苯基)-6-吗啉代-4-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶和

4-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(3，4-二氟苯基)-6-吗啉代嘧啶(编号92)。

本发明一方面提供下式I的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中p为0、1、2或3；

每个R¹基团可以相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：

Q²-X²-

其中X²为化学键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R⁵)、CO、CH(OR⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、N(R⁵)CON(R⁵)、SO₂N(R⁵)、N(R⁵)SO₂、OC(R⁵)₂、SC(R⁵)₂和N(R⁵)C(R⁵)₂，其中R⁵为氢或(1-8C)烷基，Q²为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R¹)_p为(1-3C)亚烷基二氧基，

且其中R¹取代基内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：

-X³-Q³

其中X³为化学键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R⁶)、CO、CH(OR⁶)、CON(R⁶)、N(R⁶)CO、N(R⁶)CON(R⁶)、SO₂N(R⁶)、N(R⁶)SO₂、C(R⁶)₂O、C(R⁶)₂S和C(R⁶)₂N(R⁶)，其中R⁶为氢或(1-8C)烷基，Q³为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中R¹上取代基内的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：

-X⁴-R⁷

其中X⁴为化学键或者选自O和N(R⁸)，其中R⁸为氢或(1-8C)烷基，R⁷为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：

-X⁵-Q⁴

其中X⁵为化学键或者选自O、CO和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-8C)烷基，Q⁴为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述基团任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，

且其中R¹上取代基内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基，

且其中R¹取代基内任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团分隔开：O、S、SO、SO₂、N(R¹⁰)、CO、CH(OR¹⁰)、CON(R¹⁰)、N(R¹⁰)CO、N(R¹⁰)CON(R¹⁰)、SO₂N(R¹⁰)、N(R¹⁰)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁰为氢或(1-8C)烷基；

R²为氢、(1-8C)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羟基、氨基、甲酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基氨基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基；

q为0、1、2、3或4；

每个R³基团可以相同或不同，为(1-8C)烷基或下式基团：

-X⁶-R¹¹

其中X⁶为化学键或者选自O和N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-8C)烷基，R¹¹为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，

或者两个R³基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；

键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团；

r为0、1、2、3或4；

每个R⁴基团可以相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，

或者两个R⁴基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；

X¹为化学键或者选自CO、S、SO、SO₂、CON(R¹³)、COC(R¹³)₂O、COC(R¹³)₂S、COC(R¹³)₂N(R¹³)和COC(R¹³)₂N(R¹³)CO，其中R¹³为氢或(1-8C)烷基；且

Q¹为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，

或者Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、甲酰氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：

-X⁷-R¹⁴

其中X⁷为化学键或者选自O和N(R¹⁵)，其中R¹⁵为氢或(1-8C)烷基，R¹⁴为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：

-X⁸-Q⁵

其中X⁸为化学键或者选自O、CO和N(R¹⁷)，其中R¹⁷为氢或(1-8C)烷基，Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述基团任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，

且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基，

且其中Q¹基团内任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团分隔开：O、S、SO、SO₂、N(R¹⁶)、N(R¹⁶)CO、CON(R¹⁶)、N(R¹⁶)CON(R¹⁶)、CO、CH(OR¹⁶)、N(R¹⁶)SO₂、SO₂N(R¹⁶)、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁶为氢或(1-8C)烷基；

且其中嘧啶环上的5位可任选带有(1-8C)烷基。

在本说明书中，通用术语“(1-8C)烷基”包括直链和支链烷基两者，例如丙基、异丙基和叔丁基；还包括(3-8C)环烷基、例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；还包括(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基，例如环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基和2-环己基乙基。然而，提及个别烷基例如“丙基”时，则仅特指直链形式，而提及个别支链烷基例如“异丙基”时，则仅特指支链形式，提及个别环烷基例如“环戊基”时，则仅特指5元环。类似的惯例适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)环烷基氧基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、2-环丁基乙氧基和环戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)环烷基氨基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基、环丙基甲基氨基、2-环丙基乙基氨基、环丁基甲基氨基、2-环丁基乙基氨基和环戊基甲基氨基；二-[(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)环烷基]氨基和二-[(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基]氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基、N-环己基-N-乙基氨基、N-环丙基甲基-N-甲基氨基、N-(2-环丙基乙基)-N-甲基氨基和N-环戊基甲基-N-甲基氨基。

要了解的是，在如上定义的某些式I化合物的范围内，由于一个或多个不对称碳原子而可以存在旋光体或外消旋体，因此本发明在其定义中包括具有上述活性的任何的这类旋光体或外消旋体。可以通过本领域公知的有机化学标准技术进行旋光体的合成，例如由旋光原料合成或通过外消旋体拆分。同样，可以用下述标准实验室技术评价上述活性。

要了解的是，如上定义的某些式I化合物可存在互变异构现象。具体地讲，当R²为羟基或氨基时互变异构可影响苯并咪唑基，或者互变异构可影响带有1或2个氧代或硫代取代基的R¹和Q¹基团内的杂环基。要了解的是，本发明在其定义中包括任何具有上述活性的这类互变异构体或其混合物，而且不仅仅限于结构式中所采用和实例中所命名的任一种互变异构体。

还要了解的是，式I化学结构的

键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团。因此，位于嘧啶环的4位的杂环基具有下列化学结构之一。

要了解的是，存在于苯并咪唑基中苯环部分的任一R¹基团可位于所述苯环的任何有效位置，所述苯并咪唑基位于嘧啶环的2位。当存在多个R¹基团时，则R¹基团可以相同或不同。适宜不存在R¹基团(p＝0)，或者有一个R¹基团(p＝1)。适宜单个R¹基团位于所述苯并咪唑基的4位、5位或6位。适宜单个R¹基团位于所述苯并咪唑基的4位。

还要了解的是，可存在于吗啉基上的任一R³基团可位于所述吗啉基的任何有效位置，所述吗啉基位于嘧啶环的6位。适宜当R³基团为(1-8C)烷基(例如甲基)时，存在多达4个的这类基团。这类基团的任两个可位于所述吗啉基的相同环位置。当两个R³基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基时，所形成的适合基团为例如3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基或8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基。适宜有一个R³基团。更适宜不存在R³基团(q＝0)。

还要了解的是，可存在于哌啶基或四氢吡啶基中的任一R⁴基团可位于所述哌啶基或四氢吡啶基的任何有效位置，包括任何这类4-哌啶环的4-位，所述哌啶基或四氢吡啶基可位于嘧啶环的4位。适宜当R⁴基团为(1-8C)烷基(例如甲基)时，存在多达4个的这类基团。任两个这类基团可位于所述哌啶基或四氢吡啶基的相同环位置。当哌啶-4-基环上的两个R⁴基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基时，所形成的适合基团为例如3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基、6-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基、2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-5-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基或3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基。当1，2，3，6-四氢吡啶-4-基环上的两个R⁴基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基时，所形成的适合基团为例如6-氮杂二环[3.1.1]庚-2-烯-3-基、5-氮杂二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基或5-氮杂二环[2.2.2]辛-2-烯-2-基。适宜有一个R⁴基团。更适宜不存在R⁴基团(r＝0)。

上述通用基团的合适取值包括下述取值。

当‘Q’基团(Q¹-Q⁵)中的任一个为芳基时其合适取值，或者‘Q’基团内芳基的合适取值为例如苯基或萘基，优选苯基。

当‘Q’基团(Q¹-Q³)中的任一个为(3-8C)环烷基时其合适取值，或者‘Q’基团内(3-8C)环烷基的合适取值为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基或环辛基，当‘Q’基团(Q¹-Q³)中的任一个为(3-8C)环烯基时其合适取值，或者‘Q’基团内(3-8C)环烯基的合适取值为例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基。

当‘Q’基团(Q¹-Q⁵)中的任一个为杂芳基时其合适取值，或者‘Q’基团内杂芳基的合适取值为例如含最多5个选自氧、氮和硫环杂原子的5或6元芳族单环或者9或10元芳族二环，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基(1，3，5-triazenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。

当‘Q’基团(Q¹-Q⁵)中的任一个为杂环基时其合适取值，或者‘Q’基团内杂环基的合适取值为例如含最多5个选自氧、氮和硫杂原子的3-10元饱和或部分饱和的非芳族单环或二环，例如氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基或四氢哒嗪基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。带有1或2个氧代或硫代取代基的这类基团的合适取值为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代噁唑烷基、2-氧代噻唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。

当‘Q’基团为杂芳基-(1-6C)烷基时，‘Q’基团的合适取值为例如杂芳基甲基、2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。当不存在例如杂芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基时，本发明包括‘Q’基团的相应的合适取值。

‘R’基团(R¹-R¹⁷)中的任一个的合适取值，或者R¹、R³或R⁴取代基内各种基团的合适取值，或者Q¹的合适取值，或者Q¹内各种基团的合适取值包括：

对于卤素：氟、氯、溴和碘；

对于(1-8C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、

叔丁基、环丁基、环己基、环

己基甲基和2-环丙基乙基；

对于(2-8C)烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和

丁-2-烯基；

对于(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异

丙氧基和丁氧基；

对于(2-6C)烯氧基：乙烯氧基和烯丙氧基；

对于(2-6C)炔氧基：乙炔氧基和2-丙炔氧基；

对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；

对于(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰

基；

对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；

对于(1-6C)烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨

基、异丙基氨基和丁基氨基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基、N-

乙基-N-甲基氨基和二异丙基

氨基；

对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙

氧基羰基和叔丁氧基羰基；

对于(1-6C)烷氧基羰基氨基：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基

氨基和叔丁氧基羰基氨基；

对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基： N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨

基甲酰基和N-丙基氨基甲酰

基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基： N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙

基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-

二乙基氨基甲酰基；

对于(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基和异丁酰基；

对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰氧基；

对于(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基： N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰

氨基；

对于(3-6C)烯酰基氨基：丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基

和巴豆酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基： N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基巴

豆酰氨基；

对于(3-6C)炔酰基氨基：丙炔酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基： N-甲基丙炔酰氨基；

对于N′-(1-6C)烷基脲基： N′-甲基脲基和N′-乙基脲基；

对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基： N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基

-N′-乙基脲基；

对于N-(1-6C)烷基脲基： N-甲基脲基和N-乙基脲基；

对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基： N，N′-二甲基脲基、N-甲基-N′-

乙基脲基和N-乙基-N′-甲基脲

基；

对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基：N，N′，N′-三甲基脲基、N-乙基

-N′，N′-二甲基脲基和N-甲基

-N′，N′-二乙基脲基；

对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基： N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺

酰基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基： N，N-二甲基氨磺酰基；

对于(1-6C)烷磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨

基；

对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基： N-甲基甲磺酰基氨基和N-

甲基乙磺酰基氨基；

对于卤代-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、

1-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-

三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、

3，3-二氟丙基和3，3，3-三氟丙

基；

对于羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基

乙基和3-羟基丙基；

对于巯基-(1-6C)烷基：巯基甲基、2-巯基乙基、1-巯基

乙基和3-巯基丙基；

对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-

甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、

2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙

基；

对于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-

甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和

3-甲硫基丙基；

对于(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基：甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺

酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙

基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-

甲基亚磺酰基丙基；

对于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基：甲磺酰基甲基、乙磺酰基甲基、

2-甲磺酰基乙基、1-甲磺酰基乙

基和3-甲磺酰基丙基；

对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基

乙基和3-氰基丙基；

对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基

乙基、3-氨基丙基、1-氨基丙基

和5-氨基丙基；

对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、

1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙

基、2-乙基氨基乙基和3-甲基

氨基丙基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基

甲基、1-二甲基氨基乙基、2-

二甲基氨基乙基和3-二甲基氨

基丙基；

对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基、

2-乙酰氨基乙基和1-乙酰氨基

乙基；

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：

N-甲基乙酰氨基甲基、N-甲基

丙酰氨基甲基、2-(N-甲基乙酰

氨基)乙基和1-(N-甲基乙酰氨

基)乙基；

对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧

基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰

基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨

基乙基；

对于N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基： N′-甲基脲基甲基、2-(N′-甲基

脲基)乙基和1-(N′-甲基脲基)

乙基；

对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基： N′，N′-二甲基脲基甲基、

2-(N′，N′-二甲基脲基)乙基和

1-(N′，N′-二甲基脲基)乙基；

对于N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基： N-甲基脲基甲基、2-(N-甲基脲

基)乙基和1-(N-甲基脲基)乙

基；

对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基： N，N′-二甲基脲基甲基、

2-(N，N′-二甲基脲基)乙基和

1-(N，N′-二甲基脲基)乙基；

对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基： N，N′，N′-三甲基脲基甲

基、2-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙

基和1-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙

基；

对于(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基：甲磺酰基氨基甲基、2-(甲磺酰

基氨基)乙基和1-(甲磺酰基氨

基)乙基；而

对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基：

N-甲基甲磺酰基氨基甲基、

2-(N-甲基甲磺酰基氨基)乙基

和1-(N-甲基甲磺酰基氨基)乙

基。

当(R¹)_p为(1-3C)亚烷基二氧基时，(R¹)_p的合适取值为例如亚甲二氧基、1，1-亚乙基二氧基、亚异丙二氧基或1，2-亚乙基二氧基，且其氧原子占据相邻的环位置。

当如上文定义的R¹基团形成式Q²-X²-基团，且例如X²为OC(R⁵)₂连接基团时，则是OC(R⁵)₂连接基团中的碳原子而不是氧原子与苯并咪唑基环连接，氧原子则与Q²基团连接。同样，当例如R¹取代基内的CH₃基团带有式-X³-Q³基团时，且例如X³为C(R⁶)₂O连接基团，则是C(R⁶)₂O连接基团中的碳原子而不是氧原子与CH₃基团连接，氧原子则与Q³基团连接。

如上文定义的R¹取代基内任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子可任选被插入链中的基团(例如O、CON(R¹⁰)或C≡C)分隔开。例如，O原子插入4-甲氧基丁氧基内的亚烷基链中得到例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，例如，C≡C基团插入2-羟基乙氧基内的亚乙基链中得到4-羟基丁-2-炔基氧基，又例如，CONH基团插入3-甲氧基丙氧基内的亚乙基链中得到例如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。

当如上文定义的R¹取代基内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基时，则适宜在每个所述CH基团上存在1个卤素或(1-8C)烷基取代基，适宜在每个所述CH₂基团上存在1或2个这类取代基，且适宜在每个所述CH₃基团上存在1、2或3个这类取代基。

当如上文定义的R¹取代基内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有如上文定义的取代基时，所形成的合适的R¹取代基包括例如羟基取代的(1-8C)烷基，例如羟基甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基；羟基取代的(1-6C)烷氧基，例如2-羟基丙氧基和3-羟基丙氧基；(1-6C)烷氧基取代的(1-6C)烷氧基，例如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基；羟基取代的氨基-(2-6C)烷氧基，例如3-氨基-2-羟基丙氧基；羟基取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基，例如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基；羟基取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基，例如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基；羟基取代的氨基-(2-6C)烷基氨基，例如3-氨基-2-羟基丙基氨基；羟基取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基，例如2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基；以及羟基取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基，例如3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基。

还要了解的是，当如上文定义的R¹取代基内的任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选带有如上文定义的取代基时，这类任选的取代基可存在于如上文定义的取代基内的CH、CH₂或CH₃基团上，所述经定义的取代基可存在于R¹取代基内的芳基、杂芳基或杂环基上。例如，如果R¹包括被(1-8C)烷基取代的芳基或杂芳基，则(1-8C)烷基可在其中的CH、CH₂或CH₃基团上被上文定义的取代基中的一个任选取代。例如，如果R¹包括被例如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的杂芳基，则(1-6C)烷基氨基的末端CH₃基团可进一步被例如(1-6C)烷基磺酰基或(2-6C)烷酰基取代。例如，R¹基团可为被N-(2-甲磺酰基乙基)氨基甲基取代的杂芳基，例如被N-(2-甲磺酰基乙基)氨基甲基取代的噻吩基，因此R¹为例如5-[N-(2-甲磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基。再如，如果R¹包括杂环基，例如在其氮原子上被例如(2-6C)烷酰基取代的哌啶基或哌嗪基，则(2-6C)烷酰基的末端CH₃基团可进一步被例如二-[(1-6C)烷基]氨基取代。例如，R¹基团可为N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。

类似的考虑因素适用于-X¹-Q¹基团内的连接和取代。例如，当如上文定义的Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有如上文定义的取代基时，所形成的合适的Q¹基团包括例如羟基取代的氨基-(1-6C)烷基，例如1-氨基-2-羟基乙基或1-氨基-2-羟基丙基；(1-6C)烷氧基取代的氨基-(1-6C)烷基，例如1-氨基-2-甲氧基乙基；(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的杂芳基，例如5-[N-(2-甲磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基；以及(2-6C)烷酰基取代的杂环基，例如N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。

又如上文中规定，Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基可任选带有1、2或3取代基。任何这类的取代基可存在于所述Q¹基团的任何有效位置上。例如，要了解的是，当Q¹基团内有(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基时，取代基可存在于任何有效位置上，包括位于(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基与化学结构其余部分所连接的原子上。例如，Q¹基团内带有氨基取代基的(3-8C)环烷基，例如带有氨基取代基的环丙基，可由此形成1-氨基环丙-1-基；Q¹基团内带有羟基取代基的杂环基，例如带有羟基取代基的哌啶-4-基，可由此形成4-羟基哌啶-4-基。

式I化合物合适的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸等无机酸或有机酸的酸加成盐；或者为例如有足够酸性的式I化合物的盐，例如钙盐或镁盐等碱金属盐或碱土金属盐，或者为铵盐；或者为与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺等有机碱的盐。式I化合物的其它合适的药学上可接受的盐为例如给予式I化合物后在人体或动物体内形成的盐。

还要了解的是，式I化合物合适的药学上可接受的溶剂合物也构成本发明的一个方面。合适的药学上可接受的溶剂合物为例如水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其它数量的水合物。

还要了解的是，式I化合物合适的药学上可接受的前药也构成本发明的一个方面。因此，还可以前药的形式给予本发明的化合物，前药也就是在人体或动物体内分解以释放本发明化合物的化合物。可以使用前药来改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物含有改性基团可与之连接的合适基团或取代基时，便可形成前药。前药的实例包括可在式I化合物的羧基或羟基上形成的体内可裂解的酯衍生物以及可在式I化合物的羧基或氨基上形成的体内可裂解的酰胺衍生物。

因此，本发明包括可以通过有机合成制备以及可以通过人或动物体内裂解其前药而得到的如上文定义的式I化合物。因此，本发明包括通过有机合成方法制备的式I化合物，也包括在人或动物体内通过代谢前体化合物得到的式I化合物，也就是说，式I化合物可以是合成制备的化合物或者代谢产生的化合物。

式I化合物合适的药学上可接受的前药是基于合理的医疗判断，适于给予人或动物体，而且没有不良的药理活性也没有过度毒性的化合物。

在例如下列文献中介绍了各种形式的前药：

a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；

b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drugs Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard主编，第5章，“Design andApplication of Pro-drugs”，H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；

d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；

e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；

f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；

g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.专题论文系列，第14卷；和

h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。

具有羧基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药有例如它的体内可裂解的酯。含羧基的式I化合物的体内可裂解的酯是例如药学上可接受的酯，它在人或动物体内裂解产生母体酸。羧基的合适的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯(例如甲酯、乙酯和叔丁酯)、(1-6C)烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、(1-6C)烷酰基氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、3-苯并[c]呋喃酮基酯(3-phthalidyl ester)、(3-8C)环烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(例如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲基酯(例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯)和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。

具有羟基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药有例如它的体内可裂解的酯或醚。含羟基的式I化合物的体内可裂解的酯或醚是例如药学上可接受的酯或醚，它们在人或动物体内裂解产生母体羟基化合物。羟基的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。羟基的其它合适的药学上可接受的酯形成基团包括(1-10C)烷酰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基、取代的苯乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。羟基的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。

具有羧基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药有例如它的体内可裂解的酰胺，例如与以下化合物形成的酰胺：胺(例如氨)、(1-4C)烷基胺(例如甲胺)、二-(1-4C)烷基胺(例如二甲胺)、N-乙基-N-甲胺或二乙胺、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺(例如2-甲氧基乙胺)、苯基-(1-4C)烷基胺(例如苄胺)和氨基酸(例如甘氨酸)或其酯。

具有氨基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药有例如它的体内可裂解的酰胺衍生物。氨基的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与以下基团形成的酰胺：(1-10C)烷酰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和取代的苯乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。

式I化合物可以部分通过一种或多种代谢物在体内发挥作用，所述代谢物在给予式I化合物后在人体或动物体内形成。如上所述，式I化合物也可以通过前体化合物(前药)代谢后在体内发挥作用。

本发明的新的具体化合物包括例如式I的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中除非另有说明，否则p、R¹、R²、q、R³、r、R⁴、X¹和Q¹中的每一个具有上文定义任何含义，或者具有下列(a)至(uuu)段落中的任何含义：

(a)p为0，或者p为1、2或3，每个R¹基团可以相同或不同，选自：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：

Q²-X²-

其中X²为化学键或者选自O、S、N(R⁵)、CO，其中R⁵为氢或(1-8C)烷基，Q²为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R¹)_p为(1-3C)亚烷基二氧基，

且其中R¹取代基内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，

且其中R¹上的取代基内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且其中R¹上的取代基内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

(b)p为0，或者p为1或2，每个R¹基团可以相同或不同，选自：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，

且其中R¹取代基内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有1、2或3个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；

(c)p为0，或者p为1或2，每个R¹基团可以相同或不同，选自氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基丙基、1，1-二甲基-2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、2-氨基乙基、2-氨基-1-甲基乙基、2-氨基丙基、2-氨基-1，1-二甲基乙基、2-氨基-2-甲基丙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、2-甲基氨基乙基、2-甲氨基-1-甲基乙基、2-甲基氨基丙基、2-甲氨基-1，1-二甲基乙基、2-甲氨基-2-甲基丙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基、1-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-乙酰氨基丙基、2-乙酰氨基-1，1-二甲基乙基和2-乙酰氨基-2-甲基丙基；

(d)p为0，或者p为1，R¹基团位于苯并咪唑基的4、5或6位，且选自氟、氯、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；

(e)p为0，或者p为1，R¹基团位于苯并咪唑基的4位，且选自氟、氯、羟基、氨基、甲氧基、甲基氨基和乙酰氨基；

(f)p为0，或者p为1，R¹基团位于苯并咪唑基的4位，且选自羟基和甲氧基(尤其是甲氧基)；

(g)p为0；

(h)R²为氢、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羟基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羟基甲基或甲氧基甲基；

(i)R²为氢、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、甲酰氨基或乙酰氨基；

(j)R²为二氟甲基、三氟甲基、氨基、甲酰氨基或乙酰氨基；

(k)R²为二氟甲基；

(l)q为0，或者q为1、2或3，每个R³基团可以相同或不同，为甲基、乙基或丙基；

(m)q为2，两个R³基团一起形成亚甲基或亚乙基；

(n)q为0，或者q为1或2，每个R³基团为甲基；

(o)

键表示＞CHCH₂-基团；

(p)

键表示＞C＝CH-基团；

(q)r为0，或者r为1、2、3或4，每个R⁴基团可以相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或者两个R⁴基团一起形成亚甲基或亚乙基；

(r)r为0，或者r为1、2、3或4，每个R⁴基团可以相同或不同，为甲基、乙基或丙基；

(s)r为2，两个R⁴基团一起形成亚甲基或亚乙基；

(t)r为0，或者r为1、2、3或4，每个R⁴基团为甲基；

(u)X¹选自CO、SO₂、CON(R¹³)、COC(R¹³)₂O、COC(R¹³)₂S、COC(R¹³)₂N(R¹³)和COC(R¹³)₂N(R¹³)CO，其中R¹³为氢或(1-8C)烷基；

(v)X¹选自CO、SO₂、CONH、COCH₂O、COCH₂NH和COCH₂NHCO；

(w)X¹选自CO、SO₂、CONH、CON(Me)、COCH₂O、COCH₂NH和COCH₂NHCO；

(x)X¹为CONH或CON(Me)；

(y)X¹为CO；

(z)X¹为SO₂；

(aa)Q¹为(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或者选自下式基团：

-X⁷-R¹⁴

其中X⁷为化学键或者选自O和N(R¹⁵)，其中R¹⁵为氢或(1-8C)烷基，R¹⁴为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，

且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

(bb)Q¹为(1-8C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有1、2或3个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或者选自下式基团：

-X⁷-R¹⁴

其中X⁷为化学键，R¹⁴为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；

(cc)Q¹为(1-8C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；

(dd)Q¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、1-异丙基-1-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲磺酰基乙基、3-甲磺酰基丙基、乙酰氨基甲基或1-乙酰氨基乙基，或者Q¹为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、噁唑基甲基、2-噁唑基乙基、异噁唑基甲基、2-异噁唑基乙基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、2-吡唑基乙基、噻唑基甲基、2-噻唑基乙基、三唑基甲基、2-三唑基乙基、噁二唑基甲基、2-噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、2-噻二唑基乙基、四唑基甲基、2-四唑基乙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、哒嗪基甲基、2-哒嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢吡啶基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢噻喃基甲基、1，3-二氧杂环戊烷基甲基、1，4-二氧杂环己烷基甲基、吡咯啉基甲基、2-(吡咯啉基)乙基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、四氢-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基、2-(高哌嗪基)乙基或2-氮杂二环[2.2.1]庚基甲基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、乙酰氨基、丙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基和2-二甲基氨基乙基；

(ee)Q¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或者Q¹为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、哒嗪基甲基、2-哒嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、1，3-二氧杂环戊烷基甲基、1，4-二氧杂环己烷基甲基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，且Q¹基团内的任何这类芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有选自以下的取代基：羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；

(ff)Q¹为氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基或5-二甲基氨基戊基，或者Q¹为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮杂二环[2.2.1]庚基甲基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，且Q¹基团内任何这类的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有选自以下的其它取代基：氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；

(gg)Q¹为氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；

(hh)X¹-Q¹基团为α-氨基羰基；

(ii)X¹-Q¹基团为天然存在的α-氨基羰基；且

(jj)X¹-Q¹基团选自甘氨酰基、肌氨酰基(sarcosyl)、N-乙基甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、甘氨酰基甘氨酰基、L-丙氨酰基、2-甲基丙氨酰基、N-甲基丙氨酰基、β-丙氨酰基、(2S)-2-氨基丁酰基、L-缬氨酰基、N-甲基-L-缬氨酰基、2-氨基戊-4-炔酰基、2-氨基戊酰基、L-异亮氨酰基、L-亮氨酰基、2-甲基-L-亮氨酰基、N-甲基-L-亮氨酰基、丝氨酰基、O-甲基-L-丝氨酰基、N-甲基-L-丝氨酰基、O-甲基-L-高丝氨酰基、L-苏氨酰基、S-甲基-L-半胱氨酰基、S-甲基-L-高半胱氨酰基、L-甲硫氨酰基、N-甲基-L-赖氨酰基、N-甲基-L-鸟氨酰基、D-天冬酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、L-酪氨酰基、脯氨酰基和组氨酰基；

(kk)X¹为化学键，Q¹为氢；

(ll)X¹为化学键，Q¹为(1-8C)烷基、(2-8C)烯基或(2-8C)炔基；

(mm)X¹为化学键，Q¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或烯丙基；

(nn)嘧啶环上的5位可带有甲基；

(oo)嘧啶环上的5位是未取代的；

(pp)p为1，R¹为(1-6C)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基，尤其是甲氧基)；

(qq)R²为二氟甲基或三氟甲基；

(rr)R²为三氟甲基；

(ss)q为0，或者q为1，R³基团为甲基；

(tt)q为0；

(uu)q为1，R³基团为(1-6C)烷基(例如甲基或乙基，尤其是甲基)；

(vv)r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团可以相同或不同，为(1-4C)烷基，或者r为2，两个R⁴基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；

(ww)r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团可以相同或不同，为(1-4C)烷基(尤其是甲基)，或者r为2，两个R⁴基团一起形成亚乙基；

(xx)r为0；

(yy)X¹为化学键或者选自CO、CON(R¹³)、COC(R¹³)₂N(R¹³)和COC(R¹³)₂N(R¹³)CO，其中R¹³为氢或(1-2C)烷基(例如甲基)；

(zz)X¹为化学键或者选自CO、COC(R¹³)₂N(R¹³)和COC(R¹³)₂N(R¹³)CO，其中R¹³为氢或(1-2C)烷基(例如甲基)；

(aaa)X¹为化学键或者选自CO、CONH、COCH₂NH、COCH₂N(Me)、COCH₂NHCO和COCH₂N(Me)CO；

(bbb)X¹为化学键或者选自CO、COCH₂NH、COCH₂N(Me)和COCH₂NHCO；

(ccc)X¹为化学键或者选自CO和COCH₂NHCO；

(ddd)X¹选自CO、CONH、COCH₂NH、COCH₂N(Me)、COCH₂NHCO和COCH₂N(Me)CO(尤其是CO、COCH₂NH、COCH₂N(Me)和COCH₂NHCO，更尤其是CO和COCH₂NHCO)；

(eee)X¹为化学键；

(fff)X¹为COC(R¹³)₂N(R¹³)CO，其中R¹³为氢或(1-2C)烷基(X¹尤其为COCH₂NHCO)；

(ggg)Q¹为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：

-X⁷-R¹⁴

-X⁸-Q⁵

其中X⁸为化学键或者选自O、CO和N(R¹⁷)，其中R¹⁷为氢或(1-8C)烷基，Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述基团任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基，

(hhh)Q¹为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)炔基、氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为杂环基，

且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：

-X⁷-R¹⁴

-X⁸-Q⁵

(iii)Q¹为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，

(jjj)Q¹为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)炔基、氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为杂环基，

且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，

(kkk)Q¹为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、1-异丙基-1-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，或者Q¹为四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、二氢吲哚基或异二氢吲哚基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基，

且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基，

(lll)Q¹为氢、甲基、氨基甲基或甲基氨基甲基，或者Q¹为吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基和甲基氨基，

且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：氨基、甲基和乙基(尤其是氨基和甲基)；

(mmm)Q¹为氢、氨基甲基、甲基氨基甲基或吡咯烷基；

(nnn)X¹为化学键，Q¹为氢、(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为杂环基，

且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：甲基和乙基(尤其是甲基)；

(ooo)X¹为化学键，Q¹为氢；

(ppp)X¹为CO，Q¹为(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为芳基、(3-8C)环烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：甲基和乙基；

(qqq)X¹为CO，Q¹为氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基(尤其是氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，例如氨基甲基或甲基氨基甲基)；

(rrr)X¹为COC(R¹³)₂N(R¹³)CO，其中R¹³为氢或(1-2C)烷基(例如甲基)，Q¹为杂环基(例如吡咯烷基)，

且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：甲基和乙基；

(sss)X¹为COCH₂NHCO，Q¹为杂环基(例如吡咯烷基)；

(ttt)X¹为COC(R¹³)₂N(R¹³)，其中R¹³为氢或(1-2C)烷基(例如甲基)，Q¹为氢或(1-6C)烷基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基和甲基氨基(尤其是氨基和甲基氨基)；且

(uuu)X¹为COCH₂NH或COCH₂N(Me)和Q¹为氢或(1-6C)烷基。

“Me”在本文中表示甲基。

本发明的具体化合物为式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

p为0，或者p为1，R¹基团位于苯并咪唑基的4、5或6位，且选自氟、氯、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；

R²为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、甲酰氨基或乙酰氨基；

q为0，或者q为1或2，每个R³基团为甲基；

键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1、2、3或4，每个R⁴基团可以相同或不同，为甲基、乙基或丙基；或者r为2，两个R⁴基团一起形成亚甲基或亚乙基；

X¹选自CO、SO₂、CONH、CON(Me)、COCH₂O、COCH₂NH和COCH₂NHCO；且

Q¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或者Q¹为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、哒嗪基甲基、2-哒嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、1，3-二氧杂环戊烷基甲基、1，4-二氧杂环己烷基甲基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，

且嘧啶环上的5位是未取代的。

本发明进一步的具体化合物为式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

p为0，或者p为1，R¹基团位于苯并咪唑基的4位，且选自甲氧基和乙氧基(尤其是甲氧基)；

R²为二氟甲基或三氟甲基；

q为0，或者q为1，R³基团为甲基；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团可以相同或不同，为甲基、乙基或丙基(尤其是甲基)，或者r为2，两个R⁴基团一起形成亚乙基；

X¹为化学键或者选自CO、COCH₂NH、COCH₂N(Me)和COCH₂NHCO；且

且嘧啶环上的5位是未取代的。

p为0；

R²为二氟甲基；

q为0，或者q为1，R³基团为甲基；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0；

X¹为化学键或者选自CO、COCH₂NH、COCH₂N(Me)和COCH₂NHCO(X¹尤其为化学键或者选自CO、COCH₂NH和COCH₂NHCO)；且

Q¹为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、1-异丙基-1-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，或者Q¹为四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、二氢吲哚基或异二氢吲哚基，

且嘧啶环上的5位是未取代的。

p为0；

R²为二氟甲基；

q为0，或者q为1，R³基团为甲基；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0；

Q¹为氢、甲基、氨基甲基或甲基氨基甲基，或者Q¹为吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基(尤其是Q¹为氢、氨基甲基、甲基氨基甲基或吡咯烷基)，

且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：氨基、甲基和乙基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

本发明进一步具体化合物为式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

R²为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基或羟基甲基；

q为0，或者q为1或2，每个R³基团为甲基；

键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1、2、3或4，每个R⁴基团可以相同或不同，为甲基、乙基或丙基；或者r为2，两个R⁴基团一起形成亚甲基或亚乙基；且

X¹-Q¹基团选自甘氨酰基、肌氨酰基、N-乙基甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、甘氨酰基甘氨酰基、L-丙氨酰基、2-甲基丙氨酰基、N-甲基丙氨酰基、β-丙氨酰基、(2S)-2-氨基丁酰基、L-缬氨酰基、N-甲基-L-缬氨酰基、2-氨基戊-4-炔酰基、2-氨基戊酰基、L-异亮氨酰基、L-亮氨酰基、2-甲基-L-亮氨酰基、N-甲基-L-亮氨酰基、丝氨酰基、O-甲基-L-丝氨酰基、N-甲基-L-丝氨酰基、O-甲基-L-高丝氨酰基、L-苏氨酰基、S-甲基-L-半胱氨酰基、S-甲基-L-高半胱氨酰基、L-甲硫氨酰基、N-甲基-L-赖氨酰基、N-甲基-L-鸟氨酰基、D-天冬酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、L-酪氨酰基、脯氨酰基和组氨酰基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

p为0，或者p为1，R¹基团位于苯并咪唑基的4位，且选自羟基和甲氧基；

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团为甲基，或者r为2，两个R⁴基团一起形成亚甲基或亚乙基；

X¹为CO；且

Q¹为2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或者Q¹为苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、噻唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噻吩-3-基甲基、噁唑-4-基甲基、异噁唑-3-基甲基、异噁唑-4-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、吡唑-1-基甲基、吡唑-3-基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、1，2，3-三唑-4-基甲基、1，2，4-噁二唑-3-基甲基、1，2，3-噻二唑-3-基甲基、四唑-1-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、2-吡嗪-2-基乙基、哒嗪-4-基甲基、2-哒嗪-4-基乙基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-4-基甲基、2-嘧啶-2-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、氮杂环丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、异二氢吲哚-1-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基、1，4-二氧杂环己烷-2-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-(哌嗪-1-基)乙基，

且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有选自以下的取代基：羟基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，

且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：氟、氯、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1或2和每个R⁴基团为甲基，或者r为2，两个R⁴基团一起形成亚甲基或亚乙基；

X¹为CO；且

Q¹为羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基-1-三氟甲基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲磺酰基甲基、2-甲磺酰基乙基、甲氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、环丙基、1-羟基环丙-1-基、1-氨基环丙-1-基、环丁基、1-羟基环丁-1-基、1-氨基环丁-1-基、环戊基、1-羟基环戊-1-基、1-氨基环戊-1-基、环己基、1-羟基环己-1-基、1-氨基环己-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、5-氨基吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、N-甲基吡咯烷-3-基、1-氨基吡咯烷-3-基、哌啶子基、哌啶-3-基、N-甲基哌啶-3-基、3-氨基哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、1-氨基哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1，4-二甲基哌嗪-2-基、2-氧代-1，3-噻唑烷-4-基、6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢吡喃4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基甲基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基甲基、苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、苄基、3-羟基苄基、4-甲磺酰基苄基、1-甲酰氨基-1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、1-羟基-3-苯基丙基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-甲基呋喃-2-基、5-甲基呋喃-3-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、2-咪唑基、N-甲基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-甲基噁唑-4-基、5-噁唑基、3-异噁唑基、5-甲基异噁唑-3-基、4-异噁唑基、3-甲基异噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-4-基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-甲基噻唑-5-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基、5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、2，1，3-噻二唑-4-基、5-四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、3-氨基吡嗪-2-基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-羟基-4-甲基嘧啶-5-基、3-噻吩基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基、1H-吡唑-1-基甲基、1H-吡唑-3-基甲基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基、4-噁唑基甲基、3-异噁唑基甲基、5-异噁唑基甲基、1H-1，2，4-三唑-1-基甲基、1H-四唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-(1H-吡唑-1-基)乙基、2(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基、2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-哒嗪基甲基、4-嘧啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、2-哒嗪-4-基乙基、苯氧基甲基、2-甲苯基氧基甲基或哌啶-4-基氧基甲基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团为甲基，或者r为2，两个R⁴基团一起形成亚甲基或亚乙基；且

X¹-Q¹基团为甘氨酰基、肌氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、2-甲基丙氨酰基、N-乙酰基丙氨酰基、β-丙氨酰基、D-缬氨酰基、L-丝氨酰基、N-甲基-L-丝氨酰基、N-乙酰基丝氨酰基、L-高丝氨酰基、甘氨酰基甘氨酰基、N-苯甲酰基甘氨酰基或N-(4-甲苯甲酰基)甘氨酰基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞C＝CH-基团；

X¹为CO；且

Q¹为羟基甲基、2-羟基-2-甲基乙基、甲氧基甲基、环丙基、1-羟基环丙-1-基、四氢吡喃-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌嗪-1-基甲基、苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、3-羟基苄基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、N-甲基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-甲基噁唑-4-基、5-异噁唑基、1H-1，2，3-三唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-吡啶基、4-哒嗪基、3-噻吩基甲基、1H-1，2，4-三唑-1-基甲基、1H-四唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-哒嗪-4-基乙基、2-甲苯基氧基甲基或哌啶-4-基氧基甲基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞CHCH₂-基团；

r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团为甲基；且

X¹-Q¹基团为甘氨酰基、肌氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、N-乙酰基丙氨酰基、2-甲基丙氨酰基、β-丙氨酰基、D-缬氨酰基、L-丝氨酰基、N-甲基-L-丝氨酰基、N-乙酰基丝氨酰基、L-高丝氨酰基或N-(4-甲苯甲酰基)甘氨酰基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团为甲基；且

且嘧啶环上的5位是未取代的。

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团为甲基；

X¹为CO；且

Q¹为氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基(尤其是氨基甲基或甲基氨基甲基)；

且嘧啶环上的5位是未取代的；

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团为甲基；

X¹为CO；且

Q¹为羟基甲基、2-羟基-2-甲基乙基、环丙基、1-羟基环丙-1-基、1-氨基环丙-1-基、1-氨基环丁-1-基、四氢吡喃-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、1-氨基哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-氨基哌啶-4-基、哌嗪-2-基、四氢吡喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌嗪-1-基甲基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、N-甲基咪唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噁唑-4-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-吡啶基、4-哒嗪基、1H-1，2，4-三唑-1-基甲基、1H-四唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-哒嗪-4-基乙基或哌啶-4-基氧基甲基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

p为0；

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞CHCH₂-基团；

r为0；

X¹为CO；且

Q¹为1-氨基环丙-1-基、1-氨基环丁-1-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷-2-基、1-氨基哌啶-3-基、哌嗪-2-基、3-氨基苯基或4-氨基苯基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

p为0；

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0；

X¹为CO；且

且嘧啶环上的5位是未取代的。

p为0；

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞CHCH₂-基团；

r为0；且

X¹-Q¹基团为甘氨酰基或肌氨酰基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

p为0；

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0；且

X¹-Q¹基团为甘氨酰基或肌氨酰基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

本发明的具体化合物为例如诸如下文中实施例1或实施例2中所公开的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。

可通过已知适用于制备化学结构上相关的化合物的任何方法，来制备式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。这些方法当用于制备式I嘧啶衍生物时，被作为本发明的又一特征提供，并通过以下代表性变通方法予以说明，其中除非另有说明，否则p、R¹、R²、q、R³、r、R⁴、X¹和Q¹具有上文中定义的任何含义。可通过标准有机化学方法获取必需原料。结合下列代表性变通方法并在所附实施例中对这些原料的制备进行阐述。或者，可通过普通有机化学技术人员已知的类似方法获取必需原料。

(a)适宜在合适的催化剂存在下，使下式II的嘧啶与下式III的有机硼试剂反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式II中，L为可置换基团，p、R¹、R²、q和R³具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护，

式III中，L¹和L²各自可以相同或不同，是硼原子合适的配体，r、R⁴、X¹和Q¹具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

合适的可置换基团L为例如卤素、烷氧基、芳氧基或磺酰基氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。

存在于芳基-硼试剂硼原子上的配体L¹和L²的合适取值包括例如羟基、(1-4C)烷氧基或(1-6C)烷基配体，例如羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基配体。或者，配体L¹和L²可与它们所连接的硼原子连接在一起从而形成环。可将L¹和L²一起限定为氧基-(2-4C)亚烷基-氧基，例如氧基亚乙基氧基、氧基-1，3-亚丙基-氧基或-O-C(CH₃)₂C(CH₃)₂-O-基团，从而与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯基团。特别合适的有机硼试剂包括例如这样的化合物，其中L¹和L²各自为羟基、异丙氧基或乙基，或者可将L¹和L²一起限定为式-O-C(CH₃)₂C(CH₃)₂-O-。

用于反应的合适的催化剂包括例如钯(0)、钯(II)、镍(0)或镍(II)催化剂等金属催化剂，例如四(三苯基膦)合钯(0)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)、四(三苯基膦)合镍(0)、氯化镍(II)、溴化镍(II)、氯化双(三苯基膦)合镍(II)或二氯·[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)。另外，可适宜加入自由基引发剂，例如偶氮二异丁腈等偶氮化合物。

该反应适宜在合适的碱存在下进行，例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；或者例如碱金属醇盐，例如叔丁醇钠；或者例如碱金属氨基化物，例如六甲基二甲硅烷基氨基钠；或者例如碱金属氢化物，例如氢化钠。

该反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醚，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；芳族溶剂；例如苯、甲苯或二甲苯；或者醇，例如甲醇或乙醇，且该反应适宜在例如10-250℃的温度范围内进行，优选40-150℃的范围内进行。

保护基一般可选自文献资料记载的或化学技术人员已知的适于保护目标基团的任何基团，并且可以用常规方法引入。保护基可以通过任何简便的方法脱去，如文献资料记载的或化学技术人员已知的适于脱去目标保护基的方法，所选择的这些方法应达到脱去保护基的目的而又对分子其余基团的干扰最小。

为了方便起见，下面给出保护基的具体实例，其中“低级”用于例如低级烷基时，表示该基团优选具有1-4个碳原子。应当理解的是，这些实例为非穷尽性实例。下文用于脱去保护基而给出的具体方法实例同样是非穷尽性实例。当然，未特别提及的保护基的使用和脱保护的方法也落入本发明的范围内。

羧基保护基可以是成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇的残基，或者是成酯的甲硅烷醇的残基(所述醇或甲硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰基氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；以及(2-6C)烯基(例如烯丙基)。特别适于脱去羧基保护基的方法包括例如酸、碱、金属或酶的催化裂解。

羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)；低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)以及芳基-低级烷基(例如苄基)。

氨基保护基的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和取代的苄基，4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；烷叉基(例如甲叉基)以及苄叉基和取代的苄叉基。

适于脱去羟基和氨基保护基的方法包括例如适用于2-硝基苄氧基羰基等基团的酸、碱、金属或酶的催化水解法，适用于例如苄基等基团的氢化法以及适用于例如2-硝基苄氧基羰基等基团的光解法。

对于反应条件和试剂的一般指导，读者可参考Advanced OrganicChemistry，第四版，J.March，John Wiley & Sons出版，1992；对于保护基的一般指导，则可参考Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，T.Green等，同样由John Wiley & Son出版。

可通过常规方法，例如下文给出的实施例中所公开的方法，来获得式II的嘧啶原料。

例如，可适宜在如上定义的合适碱存在下，使下式XI的嘧啶与式IX的苯并咪唑反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式XI中，L为如上定义的可置换基团，q和R³具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护，

式IX中，p、R¹和R²具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

或者，可使下式XII的嘧啶与下式VII的吗啉反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式XII中，L为如上定义的可置换基团，p、R¹和R²具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护，

式VII中，q和R³具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

或者，下式XVIII的嘧啶可在适于产生闭环反应的条件下进行反应，例如通过与合适的酸(例如盐酸或三氟乙酸)进行反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

其中L为如上定义的可置换基团，p、R¹、R²、q和R³具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

式III的烯基-硼试剂可通过有机化学普通技术人员所掌握的标准有机化学方法获得，例如通过使其中金属为例如格氏试剂(Grignardreagent)的卤化锂或卤化镁部分的芳基-金属试剂，与其中L为如上文定义的可置换基团的式L-B(L¹)(L²)的有机硼化合物反应，优选式L-B(L¹)(L²)化合物为例如硼酸或硼酸三-(1-4C)烷基酯(例如硼酸三异丙酯)。

(b)对于其中X¹为CO的式I化合物的制备，适宜在合适的碱存在下，将下式IV的嘧啶用下式V的羧酸或其反应性衍生物进行酰化，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式IV中，p、R¹、R²、q、R³、r和R⁴具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护，

HO₂C-Q¹ V

式V中，Q¹具有上文定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

合适的碱为例如有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾；或者例如碱金属氨基化物，例如六甲基二甲硅烷基氨基钠；或者例如碱金属氢化物，例如氢化钠。

式V羧酸合适的反应性衍生物为例如酰卤，例如通过酸与无机酰氯(例如亚硫酰氯)反应形成的酰氯；混合酐，例如通过酸与氯甲酸酯(例如氯甲酸异丁酯)反应形成的酐；活性酯，例如通过酸与苯酚(例如五氟苯酚)、酯(例如三氟乙酸五氟苯酯)或醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑)反应形成的酯；酰基叠氮，例如通过酸与叠氮化物(例如二苯氧基磷酰叠氮)反应形成的叠氮化物；或酰基氰，例如通过酸与氰化物(例如二乙氧基磷酰氰(diethylphosphoryl cyanide))反应形成的氰化物；或者酸与碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺)或与脲鎓化合物(例如六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(V)反应的产物。

该反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯，例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；卤化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，例如四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳族溶剂，例如甲苯。该反应适宜在偶极非质子溶剂存在下进行，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。该反应适宜在0-120℃的温度范围内、优选在环境温度或接近环境温度时进行。

可通过常规方法，例如下文给出的实施例中所公开的方法，来获得式IV的嘧啶原料。

例如，可使下式XIII的嘧啶与下式VII的吗啉反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式XIII中，L为如上定义的可置换基团，p、R¹、R²、r和R⁴具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护，

或者，适宜可在如上定义的合适催化剂存在下，使下式II的嘧啶与下式XIV的有机硼试剂反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式II中，L为如上定义的可置换基团，p、R¹、R²、q和R³具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护，

式XIV中，L¹和L²各自可以相同或不同，是如上定义的合适的配体，r和R⁴具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

或者，可使下式XIX的嘧啶与下式IX的苯并咪唑反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式XIX中，L为如上定义的可置换基团，r、R⁴、q和R³具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护，

式IX中，p、R¹和R²具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。正如本领域技术人员所了解的那样，式XIX嘧啶杂环基中的游离NH基团通常在与式IX苯并咪唑反应之前，被合适的保护基保护起来。

或者，下式XX的嘧啶可在适于产生闭环反应的条件下进行反应，例如在合适的酸(例如盐酸或三氟乙酸)存在下进行反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

其中p、R¹、R²、q、R³、r和R⁴具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

还要了解的是，其中X¹为COC(R¹³)₂O、COC(R¹³)₂S、COC(R¹³)₂N(R¹³)或COC(R¹³)₂N(R¹³)CO(其中R¹³为氢或(1-8C)烷基)的式I化合物，还可通过将式IV嘧啶用选自下式的合适羧酸或其反应性衍生物进行酰化来制备：

HO₂C-C(R¹³)₂O-Q¹

HO₂C-C(R¹³)₂S-Q¹

HO₂C-C(R¹³)₂N(R¹³)-Q¹

HO₂C-C(R¹³)₂N(R¹³)CO-Q¹

其中Q¹和R¹³具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

(c)使下式VI的嘧啶与下式VII的吗啉化合物反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式VI中，L为如上定义的可置换基团，p、R¹、R²、r、R⁴、X¹和Q¹具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护，

该反应可方便地在合适的酸存在下或者在合适的碱存在下进行。合适的酸为例如无机酸，例如氯化氢或溴化氢。合适的碱为例如有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾；或者例如碱金属氨基化物，例如六甲基二甲硅烷基氨基钠；或者例如碱金属氢化物，例如氢化钠。

该反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯，例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；卤化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，例如四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳族溶剂，例如甲苯；或者偶极非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。该反应适宜在例如0-250℃的温度范围、优选在25-150℃的范围内进行。

通常可在例如0-200℃的温度范围、优选在25-150℃的范围内，适宜在合适的碱(例如碳酸钾或六甲基二甲硅烷基氨基钠)存在下，在非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺)存在时，使式VI的嘧啶与式VII的吗啉反应。

可通过与下文中给出的实施例中所公开方法类似的常规方法获得式VI的嘧啶原料。

例如，适宜可在如上定义的合适催化剂存在下，使下式XII的嘧啶与下式III的有机硼试剂反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式III中，L¹和L²各自可以相同或不同，是如上定义的合适的配体，r、R⁴、X¹和Q¹具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

(d)对于其中X¹为CO、Q¹为含有NH基团的杂环基的式I化合物的制备，适宜在如上定义的合适的碱存在下，使光气或其化学等同物与其中必要时任何官能团(除反应性NH基团外)都予以保护的含有NH的杂环基和下式IV的嘧啶偶合，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式IV中，p、R¹、R²、q、R³、r和R⁴具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

光气合适的化学等同物为例如下式XV的化合物：

L-CO-L XV

其中L为如上文定义的合适的可置换基团。例如，合适的可置换基团L为例如烷氧基、芳氧基或磺酰基氧基，例如甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。或者，光气合适的化学等同物为碳酸酯衍生物，例如碳酸二琥珀酰亚氨酯。

该反应适宜在如上定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下，在例如0-120℃的温度范围、优选在环境温度或接近环境温度时进行。

(e)使下式VIII的嘧啶与下式IX的苯并咪唑反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式VIII中，L为如上定义的可置换基团，q、R³、r、R⁴、X¹和Q¹具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护，

该反应可适宜在合适的碱存在下进行，例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；或者例如碱金属醇盐，例如叔丁醇钠；或者例如碱金属氨基化物，例如六甲基二甲硅烷基氨基钠；或者例如碱金属氢化物，例如氢化钠。

该反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醚，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；芳族溶剂，例如苯、甲苯或二甲苯；或者醇例如甲醇或乙醇。该反应适宜在偶极非质子溶剂存在下进行，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。该反应适宜在例如10-250℃的温度范围、优选40-150℃的范围内进行。

可通过与下文中给出的实施例中所公开方法类似的常规方法获得式VIII的嘧啶原料。

例如，对于其中X¹为CO的式VIII化合物的制备，可适宜在如上定义的合适的碱存在下，将下式XVI的嘧啶用下式V的羧酸或其如下定义的反应性衍生物进行酰化，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

式XVI中，L、q、R³、r和R⁴具有上文中定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护，

HO₂C-Q¹ V

(f)对于其中X¹为SO₂的式I化合物的制备，适宜在合适的碱存在下，使下式IV的嘧啶与下式X的磺酸或其反应性衍生物反应，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基：

HO₃S-Q¹ X

式X中，Q¹具有上文定义的任何含义，只是必要时，对任何官能团都予以保护。

式X磺酸合适的反应性衍生物为例如磺酰卤，例如使磺酸与无机酰氯(例如亚硫酰氯)反应所形成的磺酸氯。

该反应适宜在如上定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下，在例如0-120℃的温度范围内、优选在环境温度或接近环境温度时进行。

式I嘧啶衍生物可由上文所述的变通方法以游离碱的形式获得，或者它可以与式H-L酸所形成的盐形式获得，其中L具有上文中定义的含义。当需要从盐中获得游离碱时，该盐可用合适的碱进行处理，例如有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。

当需要式I嘧啶衍生物的药学上可接受的盐(例如酸加成盐)时，可采用常规方法，通过例如使所述嘧啶衍生物与合适的酸进行反应获得。

当需要式I嘧啶衍生物的药学上可接受的前药时，可采用常规方法获得。例如，可通过例如使含有羧基的式I化合物与药学上可接受的醇反应，或者通过使含有羟基的式I化合物与药学上可接受的羧酸反应，获得式I嘧啶衍生物体内可裂解的酯。例如，可通过使含有羧基的式I化合物与药学上可接受的胺反应，或者通过使含有氨基的式I化合物与药学上可接受的羧酸反应，获得式I嘧啶衍生物体内可裂解的酰胺。

本文定义的许多中间体是新的，这些中间体作为本发明的又一特征提供。例如，许多式IV、式VI和式VIII化合物是新的化合物。

生物学实验

下列实验可用于测定本发明化合物在以下方面的作用：作为PI3激酶抑制剂、作为mTOR PI激酶相关激酶抑制剂、作为体外激活PI3激酶信号转导途径的抑制剂、作为MDA-MB-468人乳腺癌细胞体外增殖的抑制剂和作为MDA-MB-468癌组织异种移植物在裸小鼠体内生长的抑制剂。

(a)体外PI3K酶实验

本实验采用AlphaScreen技术(Gray等，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)，测定试验化合物抑制通过脂质PI(4，5)P2的重组I型PI3K酶进行磷酸化的能力。

采用标准分子生物学技术和PCR克隆技术，从cDNA文库分离出编码人PI3K催化亚基和调节亚基的DNA片段。选出的DNA片段用来产生杆状病毒表达载体。具体地讲，将p110α、p110β和p110δIa型人PI3K p110同种型(p110α、p110β和p110δ的EMBL检索号分别为HSU79143、S67334、Y10055)中每一个的全长DNA亚克隆到pDEST10载体(Invitrogen Limited，Fountain Drive，Paisley，UK)中。该载体是门控适应形式(Gateway-adapted version)的含有6-His表位标签的Fastbac1。将与氨基酸残基144-1102(EMBL检索号X8336A)相应的Ib型人PI3K p110γ同种型的截短形式和全长人p85α调节亚基(EMBL检索号HSP13KIN)也亚克隆至含有6-His表位标签的pFastBac1载体中。使Ia型p110构建体与p85α调节亚基共表达。采用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒系统中表达后，采用标准纯化技术，用His表位标签对表达的蛋白质进行纯化。

采用标准分子生物学技术和PCR克隆技术，从cDNA文库分离出与磷酸肌醇(Grp1)PH结构域的人通用受体的氨基酸263-380所对应的DNA。将所得DNA片段亚克隆至含有GST表位标签的pGEX 4T1大肠杆菌(E.coli)表达载体(Amersham Pharmacia Biotech，Rainham，Essex，UK)中，参见Gray等，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)。采用标准技术，使带GST标签的Grp1 PH域表达并进行纯化。

将试验化合物制备成溶于DMSO的10mM母液，并按需要在水中稀释，得到一系列的最终实验浓度。将等分量(2μl)的各化合物稀释液加入到Greiner 384孔低容积(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one，Brunel Way，Stonehouse，Gloucestershire，UK目录号784075)的孔中。将各种选出的纯的重组PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2底物(40μM；Cell Signals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，目录号901)、腺苷三磷酸(ATP；4μM)和缓冲液[包含Tris-HCl(pH 7.6)缓冲液(40mM，10μl)、3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐(CHAPS；0.04％)、二硫苏糖醇(DTT；2mM)和氯化镁(10mM)]的混合物在室温下搅拌20分钟。

用5％DMSO替换试验化合物作为产生对应于最大酶活性的最小信号的对照孔。通过加入渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，目录号681675)替换试验化合物作为产生对应于酶被完全抑制的最大信号的对照孔。同样将这些测定溶液在室温下搅拌20分钟。

通过加入10μl EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045％)和Tris-HCl(pH 7.6)缓冲液(40mM)的混合物，来终止各反应。

加入生物素化DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，目录号107)、纯的重组GST-Grp1 PH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供体珠(donor bead)和接纳珠(acceptor bead)(100ng；Packard BioscienceLimited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，目录号6760603M)，将测定板在室温下避光放置约5-20小时。使用Packard AlphaQuest仪器，读取在680nm激光激发时所产生的信号。

PI3K介导的PI(4，5)P2磷酸化致使原位形成PI(3，4，5)P3。与AlphaScreen抗GST供体珠缔合的GST-Grp1 PH结构域蛋白和与Alphascreen Streptavidn接纳珠缔合的生物素化PI(3，4，5)P3形成复合物。经酶作用产生的PI(3，4，5)P3与生物素化PI(3，4，5)P3竞争结合PH结构域蛋白。在680nm激光激发时，供体珠：接纳珠复合物产生可以测量的信号。因此，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3，而PI(3，4，5)P3随后与生物素化PI(3，4，5)P3竞争，最终使得信号减弱。在PI3K酶抑制剂存在下，信号强度得到恢复。

给定试验化合物对PI3K酶的抑制程度用IC₅₀值表示。

因此，可证实式(I)化合物针对PI3K酶例如Ia类PI3K酶(例如PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)和Ib类PI3K酶(PI3Kγ)的抑制性质。

(b)体外mTOR PI激酶相关激酶实验

本实验采用AlphaScreen技术(Gray等，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)，测定试验化合物抑制通过重组mTOR进行磷酸化的能力。

使包括mTOR氨基酸残基1362-2549的mTOR C端截短物(EMBL检索号L34075)在HEK293细胞中稳定表达成为带FLAG标签的融合物(参见Vilella-Bach等，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272)。将HEK293带FLAG标签的mTOR(1362-2549)稳定细胞系按常规维持在37℃与5％CO₂下，直到在Dulbecco改进的Eagle生长培养基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK目录号41966-029)中达70-90％汇合，所述培养基含有10％热灭活胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F0392)、1％L-谷氨酰胺(Gibco，目录号25030-024)和2mg/ml遗传霉素(G418硫酸盐；Invitrogen Limited，UK目录号10131-027)。在哺乳动物HEK293细胞系中表达后，表达的蛋白采用标准纯化技术并用FLAG表位标签进行纯化。

将试验化合物制备成溶于DMSO的10mM母液，并按需要在水中稀释，得到一系列的最终测定浓度。将等分量(2μl)的各化合物稀释液加入到Greiner 384孔低容积(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。将30μl纯的重组mTOR酶、1μM生物素化肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH₂；Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)和缓冲液[包含Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液(50mM)、EGTA(0.1mM)、牛血清白蛋白(0.5mg/ml)、DTT(1.25mM)和二氯化锰(10mM)]的混合物在室温下搅拌90分钟。

用5％DMSO替换试验化合物作为产生对应于最大酶活性的最大信号的对照孔。通过加入EDTA(83mM)替换试验化合物作为产生对应于酶被完全抑制的最小信号的对照孔。将这些测定溶液在室温下温育2小时。

通过加入10μl EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/ml)和Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液(50mM)的混合物(含有p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(Cell Signalling Technology，目录号9206B))来终止各反应，加入AlphaScreen链霉抗生物素供体珠和A蛋白接纳珠(200ng；Perkin Elmer，目录号分别为6760002B和6760137R)后，将测定板在室温下避光放置大约20小时。使用Packard Envision仪器，读取在680nm激光激发时所产生的信号。

mTOR介导的磷酸化致使原位形成磷酸化生物素化肽。与AlphaScreen链霉抗生物素缔合的磷酸化生物素化肽和与AlphascreenA蛋白接纳珠缔合的p70 S6激酶(T389)1A5单克隆抗体形成复合物。在680nm激光激发时，供体珠：接纳珠复合物产生可以测量的信号。因此，mTOR激酶活性存在时可产生实验信号。在mTOR激酶抑制剂存在时，信号强度减弱。

给定试验化合物对mTOR酶的抑制程度用IC₅₀值表示。

(c)体外磷酸-Ser473 Akt实验

本实验证实了试验化合物抑制Akt中丝氨酸473磷酸化的能力，正如用Acumen Explorer技术(TTP LabTech Limited，Royston，Herts，SG8 6EE，UK)进行的评价一样，可使用读板仪快速定量测定激光扫描所形成图像的特征。

将MDA-MB-468人乳腺癌细胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目录号HTB-132)按常规维持在37℃与5％CO₂下，直到在含有10％FCS和1％L-谷氨酰胺的DMEM中达70-90％汇合。

对于本实验，采用标准组织培养法，用‘Accutase’(Innovative CellTechnologies Inc.，San Diego，CA，USA；目录号AT 104)将细胞从培养瓶中剥离，并重新悬浮于培养基中以达到5.5×10⁴个细胞/ml。将等分量(90μl)接种到黑色‘Costar’96孔板(Corning Inc.，NY，USA；目录号3904)的内层60孔各孔中以达～5000细胞/孔的密度。将等分量(90μl)的培养基接种到外层孔以防止边缘效应。[一个替代性细胞处理方法包括将细胞维持在‘SelecT’自动化装置(The Automation Partnership，Royston，Herts SG85WY，UK)中。将细胞重新悬浮于培养基中以达到5×10⁴个细胞/ml。将等分量(100μl)接种到黑色‘Costar’96孔板各孔中]。将细胞在37℃与5％CO₂下孵育过夜以使之贴壁。

在第二天，细胞用试验化合物处理。将试验化合物制备成溶于DMSO的10mM母液，按需要用DMSO和用生长培养基进行连续稀释，以得到是所需最终试验浓度10倍的一系列浓度。将等分量(10μl)的各化合物稀释液一式两份加入到各孔中，以达到最终需要的浓度。作为最小反应对照，各板包括具有最终浓度为30μM的LY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目录号440202)的孔。作为最大反应对照，在孔中含有0.5％DMSO而不是试验化合物。[一个替代性细胞处理方法包括用‘Echo 550’分液器(liquid dispenser)(Labcyte Inc.，Sunnyvale，CA 94089，USA)将试验化合物转移到各孔中。将试验化合物制备成溶于DMSO的10mM母液，将等分量(40μl)的各化合物分配到384孔板(Labcyte Inc.，目录号P-05525-CV1)四分孔(quadrant of well)的一个孔中。用‘Hydra II’移液管(Matrix Technologies Corporation，HandforthSK93LP，UK)，在384孔板各四分孔中制备每种化合物的4个浓度。采用‘Quadra Tower’移液系统(Tomtec Inc.，Hamden，CT 06514，USA)和‘Echo 550’分液器，将所需浓度的各种化合物一式两份接种到特定孔中]。将处理细胞在37℃与5％CO₂下孵育2小时。

孵育后，通过用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F1635)在室温下处理30分钟，使板内容物固定。

所有后续吸出和洗涤步骤都用Tecan 96孔板洗涤器(吸出速度10mm/秒钟)进行。除去固定溶液后，各板内容物用磷酸缓冲盐溶液(PBS，50μl；例如可得自Gibco的PBS，目录号10010015)洗涤。各板内容物用等量(50μl)的细胞透化/封闭缓冲液在室温下处理1小时，所述缓冲液由PBS、0.5％吐温-20(Tween-20)和5％脱脂奶粉[‘Marvel’(注册商标)；Premier Beverages，Stafford，GB]的混合物组成。透化/封闭缓冲液引起细胞壁部分降解，使得在封闭非特异性结合部位的同时，允许免疫染色能够继续进行。除去缓冲液，并将细胞与兔抗磷酸-Akt(Ser473)抗体溶液(50μl/孔；Cell Signaling Technology Inc.，Hitchin，Herts，U.K.，目录号3787)一起在4℃下孵育16小时，该溶液用由PBS、0.5％吐温-20和5％脱脂奶粉的混合物组成的‘封闭’缓冲液按1∶500稀释。将细胞在PBS和0.05％吐温-20的混合物中洗涤三次。随后，将细胞与在‘封闭’缓冲液中按1∶500稀释的Alexafluor488标记的山羊抗兔IgG(50μl/孔；Molecular Probes，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目录号A11008)一起在4℃下孵育1小时。将细胞用PBS和0.05％吐温-20的混合物洗涤3次。将等量的含有1.6％甲醛水溶液(50μl)的PBS加到各孔中。15分钟后，除去甲醛，各孔用PBS(100μl)洗涤。将等量的PBS(50μl)加到各孔中，各板用黑色板封闭器密封，检测荧光信号并进行分析。

对用各种化合物获得的荧光剂量反应数据进行分析，对Akt的丝氨酸473的抑制程度用IC₅₀值表示。

(d)体外MDA-MB-468人乳腺腺癌增殖实验

本实验证实了试验化合物抑制细胞增殖的能力，正如对通过活细胞四唑鎓染色所表示的代谢程度所进行的评价一样。MDA-MB-468人乳腺癌细胞系(ATCC，目录号HTB-132)按照上述生物学实验(c)中所述方法按常规方法维持，只是生长培养基中不含酚红。

对于增殖实验，用‘Accutase’将细胞从培养瓶中剥离，并在100μl完全生长培养基中按4000个细胞/孔的密度，将细胞接种到‘Costar’96孔组织培养处理板(Corning Inc.，目录号3598)各孔中。将等分量(100μl)/孔的生长培养基加到一些孔中以提供比色测量法的空白值。将细胞在37℃与5％CO₂下孵育过夜以使之贴壁。

将足量的吩嗪硫酸乙酯(PES，Sigma目录号P4544)加到1.9mg/ml3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓盐(MTS；Promega UK，Southampton SO16 7NS，UK；目录号G1111)的溶液中，得到0.3mM PES溶液。将等量(20μl)的所得MTS/PES溶液的加到一块板的各孔中。将细胞在37℃与5％CO₂下孵育2小时后，在读板仪上用492nm波长测定光密度。从而测得开始实验时的相对细胞数。

将试验化合物制备成溶于DMSO的10mM母液，用生长培养基进行连续稀释后，得到一系列试验浓度。将等量(50μl)的各种化合物稀释液加入到96孔板各孔中。每板包括无试验化合物的对照孔。除含有板空白对照(plate blank)的孔外，各96孔板不使用外层孔。将细胞在37℃与5％CO₂下孵育72小时。将等量(30μl)的MTS/PES溶液加到各孔中，再将细胞在37℃与5％CO₂下孵育2小时。在读板仪上用492nm波长测定光密度。

获得每种试验化合物的剂量反应数据，对MDA-MB-468细胞生长的抑制程度用表示IC₅₀值。

(e)体内MDA-MB-468异种移植物生长实验

本实验测定了无胸腺裸小鼠(Alderley Park nu/nu品系)中化合物抑制作为肿瘤生长的MDA-MB-468人乳腺癌细胞生长的能力。将基质胶(matrigel)(Beckton Dickinson目录号40234)中总共约5×10⁶个MDA-MB-468细胞注射到每只试验小鼠左胁皮下，使所得肿瘤生长14天左右。每周两次用测径规测量肿瘤大小，并计算出理论体积。选择动物以提供平均肿瘤体积大致相等的对照组和治疗组。将试验化合物制成1％聚山梨酯溶媒中的球磨混悬液，并每天一次口服给药，持续约28天的时间。对试验化合物对肿瘤生长的作用进行评价。

尽管式I化合物的药理性质如预期一样随结构不同而异，但是在上述试验(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的一个或多个试验中，证实了在下列浓度或剂量下，式I化合物所具有的一般活性。

试验(a)：对于p110αIa型人PI3K，IC₅₀的范围为例如0.01-5μM；

试验(b)：对于mTOR PI激酶相关激酶，IC₅₀的范围为例如，0.1-10μM；

试验(c)：IC₅₀的范围为例如0.01-10μM；

试验(d)：IC₅₀的范围为例如0.05-20μM；

试验(e)：活性范围为例如1-200mg/kg/天。

例如，实施例1中所公开的嘧啶化合物在试验(a)中具有活性，对于p110αIa型人PI3K的IC₅₀约0.1μM，在试验(c)中IC₅₀约为0.1μM；实施例2中所公开的嘧啶化合物具有活性，在试验(a)中IC₅₀约为0.3μM，在试验(c)中IC₅₀约为0.1μM。

预期当按如下定义的剂量范围给予如上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐时，没有不良的毒理作用。

本发明又一方面提供包含如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的组合物。

本发明组合物可以是适用于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；适用于局部使用的形式(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)；适用于经吸入法给药的形式(例如作为微细粉剂或液体气雾剂)；适用于经吹入法给药的形式(例如作为微细粉剂)；适用于胃肠外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂)或者用于直肠给药的形式(例如作为栓剂)。

可以通过常规方法，采用本领域众所周知的常规药用赋形剂，获得本发明的组合物。因此，用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋形剂混合制备单一剂型的活性成分的用量，必将随待治疗对象和具体给药途径而变化。例如，人用口服制剂一般含有例如1mg至1g的活性剂(更适宜为1-250mg，例如1-100mg)和与之相混合的适量的赋形剂，所述赋形剂的用量可以占总组合物的约5％至约98％(重量)。

就治疗或预防目的而言，式I化合物的剂量大小无疑将随疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据公知的医疗原则而变化。

在式I化合物用于治疗或预防目的时，通常可以给药的日剂量范围为例如1mg/kg体重至100mg/kg体重，如有需要，则以分剂量给药。当采用胃肠外途径时，一般给予较低的剂量。因此，例如对于静脉内给药，一般可使用例如1mg/kg-25mg/kg体重的剂量范围。同样，对于吸入法给药，可使用例如1mg/kg-25mg/kg体重的剂量范围。然而优选口服给药，特别是片剂形式。单位剂型通常可包含约10mg-0.5g的本发明化合物。

如上所述，已经了解到PI3K酶通过介导癌细胞和其它细胞增殖、介导血管生成事件和介导癌细胞移动、迁移和侵袭中的一种或多种作用，而对肿瘤发生起作用。我们发现本发明的嘧啶衍生物具有有效的抗肿瘤活性，一般认为这是通过抑制一种或多种I类PI3K酶(例如Ia类PI3K酶和/或Ib类PI3K酶)和/或mTOR激酶(例如mTOR PI激酶相关激酶)而获得的，所述酶参与导致肿瘤细胞增殖和存活以及转移性肿瘤细胞侵袭和迁移能力的信号转导步骤。

因此，本发明的衍生物作为抗肿瘤药物具有价值，特别是作为哺乳动物癌细胞增殖、存活、移动、扩散和侵袭的选择性抑制剂时具有价值，从而抑制肿瘤生长和存活，并抑制转移性肿瘤的生长。本发明的嘧啶衍生物特别是作为抗增殖药和抗侵袭药在控制和/或治疗实体瘤疾病中具有价值。尤其预期本发明化合物可用于预防或治疗对抑制多种PI3K酶(例如Ia类PI3K酶和Ib类PI3K酶)中的一种或多种敏感的肿瘤，所述酶参与导致肿瘤细胞增殖和存活以及转移性肿瘤细胞迁移能力和侵袭的信号转导步骤。此外，还预期本发明的化合物可用于通过抑制PI3K酶(例如Ia类PI3K酶和Ib类PI3K酶)来单独介导或部分介导对肿瘤预防或治疗，也就是说，该化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生PI3K酶抑制作用。

如上所述，PI3K酶抑制剂可具有治疗以下癌症的治疗价值：例如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病[包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性髓细胞白血病(CML)]、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。

本发明又一方面提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，用作温血动物(例如人)的药物。

本发明又一方面提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物(例如人)体内作为控制和/或治疗实体瘤疾病的抗侵袭药。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的用途。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在温血动物(例如人)体内作为控制和/或治疗实体瘤疾病的抗侵袭药的用途。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的药物中的用途。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内作为控制和/或治疗实体瘤疾病的抗侵袭药的药物中的用途。

本发明这一方面的又一个特征提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明这一方面的又一个特征提供通过控制和/或治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的实体瘤疾病来产生抗侵袭作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明又一方面提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗温血动物(例如人)的实体瘤疾病的药物中的用途。

本发明这一方面的又一个特征提供用于预防和治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的实体瘤疾病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗温血动物(例如人)的实体瘤疾病。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗温血动物(例如人)的实体瘤疾病的用途。

本发明又一方面提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗对抑制PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3K酶)和/或mTOR激酶(例如mTOR PI激酶相关激酶)敏感的肿瘤，所述酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3K酶)和/或mTOR激酶(例如mTOR PI激酶相关激酶)敏感的肿瘤的药物中的用途，所述酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤。

本发明这一方面的又一个特征提供用于预防或治疗对抑制PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3K酶)和/或mTOR激酶(例如mTOR PI激酶相关激酶)敏感的肿瘤的方法，所述酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗对抑制PI3K酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3K酶)和/或mTOR激酶(例如mTOR PI激酶相关激酶)敏感的肿瘤中的用途，所述酶参与肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤。

本发明又一方面提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，用于提供PI3K酶抑制作用(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(例如mTOR PI激酶相关激酶抑制作用)。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供PI3K酶抑制作用(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(例如mTOR PI激酶相关激酶抑制作用)的药物中的用途。

本发明这一方面的又一个特征还提供用于还提供PI3K酶抑制作用(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(例如mTOR PI激酶相关激酶抑制作用)的方法，该方法包括给予有效量的如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐用于提供PI3K酶抑制作用(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(例如mTOR PI激酶相关激酶抑制作用)的用途。

如上所述，比起针对EGF受体酪氨酸激酶、VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶，本发明的某些化合物针对Ia类PI3K酶或针对Ib类PI3K酶明显更有效。这些化合物针对Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶的功效足够大，因此它们可按足以抑制PI3K酶而同时对EGF受体酪氨酸激酶、VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶几乎不显示活性的量使用。这些化合物很可能对选择性抑制PI3K酶有用，并很可能对有效治疗例如Ia类PI3K酶驱动的肿瘤有用。

本发明这一方面提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，用于提供选择性PI3K酶抑制作用。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性PI3K酶抑制作用的药物中的用途。

本发明这一方面的又一个特征还提供用于提供选择性PI3K酶抑制作用的方法，该方法包括给予有效量的如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐用于提供选择性PI3K酶抑制作用的用途。

所谓“选择性PI3K酶抑制作用”是指式I的嘧啶衍生物针对PI3K酶比针对其它激酶更有效。具体地讲，本发明的一些化合物针对PI3K酶比针对其它激酶(例如受体或非受体酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶)更有效。例如本发明的选择性PI3K酶抑制剂针对PI3K酶比针对其它激酶更有效，针对PI3K酶的功效是针对其它激酶功效的至少5倍，优选至少10倍，更优选至少100倍。

本发明的又一特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下癌症的药物中的用途：乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下癌症和肿瘤的药物中的用途：胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。

本发明这一方面的又一个特征提供用于治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的以下癌症的方法：乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，该方法包括给予有效量的如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明这一方面的又一个特征提供用于治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的以下癌症和肿瘤的方法：胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，该方法包括给予有效量的如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐用于治疗以下癌症的用途：乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。

本发明这一方面的又一个特征提供如上定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐用于治疗以下癌症和肿瘤的用途：胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。

如上所述，可在给予式I化合物后，通过在人体或动物体所形成的一种或多种代谢物，式I化合物的体内作用得以部分发挥。

如上定义的抗癌治疗可用作单一疗法，或者除本发明嘧啶衍生物外，还可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。该化学疗法可包括一种或多种下列抗肿瘤药物种类：

(i)医学肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂(cis-platin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲(nitrosoureas))；抗代谢药(例如抗叶酸药(antifolate)，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)等氟嘧啶类(fluoropyrimidines)和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和羟基脲(hydroxyurea)和吉西他滨(gemcitabine))；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类(anthracyclines)，如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、放线菌素D(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱(vinca alkaloid)如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇类(taxoids)如泰素(taxol)和泰索帝(taxotere)和polo激酶抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))；

(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素类药(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素类药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗剂或者LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素类药(例如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶抑制剂，例如非那雄胺(finasteride)；

iii)抗侵袭药[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和波舒替尼(bosutinib)(SKI-606)、金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)以及尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂]；

(iv)生长因子功能抑制剂：例如这类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体在内[例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和抗erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)(C225)和帕尼单抗(panitumumab)]；这类抑制剂还包括例如酪氨酸激酶抑制剂[例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefitinib)(ZD1839)、埃罗替尼(erlotinib)(OSI-774)和CI 1033以及erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族抑制剂、胰岛素生长因子受体抑制剂、血小板衍生生长因子家族和/或bcr/abl激酶抑制剂例如伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)和尼洛替尼(nilotinib)(AMN107)、通过MEK、AKT、PI3、c-kit和/或aurora激酶的细胞信号转导抑制剂]；这类抑制剂还包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂包括CDK2和CDK4抑制剂；且这类抑制剂还包括例如丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号转导抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006)、替匹法尼(tipifarnib)(R115777)和氯那法尼(lonafarnib)(SCH66336)；

(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的药物[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin^TM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(sunitinib)(SU11248)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)以及通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)]；

(vi)血管破坏性药例如考布他汀A4(Combretastatin A4)以及国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义疗法，例如靶向上述靶的化合物，例如ISIS 2503，这是一种抗ras反义疗法；

(viii)基因疗法，包括例如置换异常基因(例如异常p53、异常BRCA1或异常BRCA2)的方法、GDEPT(基因导向酶前药疗法)例如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及提高患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法，例如多药耐药性基因疗法；

(ix)免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体(exvivo)法和体内(in vivo)法(例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、减少T细胞无反应性的方法、利用转染免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法、利用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及利用抗独特型抗体的方法。

可以通过同时、序贯或分开给予各治疗组分，来实施这类联合疗法。这类联合制品采用上述剂量范围的本发明化合物以及批准剂量范围内的其它活性药物。

本发明这一方面提供包含如上定义的式I嘧啶衍生物和如上定义的其它抗肿瘤药物用于联合治疗癌症的药物制品。

虽然式I化合物主要在用于温血动物(包括人)的治疗药中具有价值，但是必要时，还可用于抑制PI3K酶的作用。因此，它们可在开展新的生物学试验和探索新的药物的应用中用作药理学标准。

下面用下列实施例对本发明进行说明，其中，一般来讲：

(i)在环境温度(即17-25℃)的范围及惰性气体(例如氮气或氩气)气氛中进行操作，除非另有说明；

(ii)在微波辐射下进行的反应用例如‘Smith Synthesiser’(300千瓦)等仪器调至正常位或高位进行，该仪器利用温度探头自动调节微波功率输出，以维持所需温度；或者，可以使用‘Emrys Optimizer’微波仪器；

(iii)一般而言，反应进程通过薄层色谱法(TLC)和/或分析型高压液相色谱法(HPLC)跟踪；所给出的反应时间不必是可得到的最小值；

(iv)必要时，有机溶液经无水硫酸镁干燥，后处理过程在经过滤除去残余固体后进行，蒸发通过真空旋转蒸发进行；

(v)产量，当给出产量时，不一定是可得到的最大值，而且必要时，如果需要较大量的反应产物，则重复进行反应；

(vi)一般而言，用核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实式I最终产物的结构；采用获取阳离子和阴离子数据两者的Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪，来获取电喷雾质谱数据，一般仅报告与母体结构有关的离子；采用Bruker Spectrospin DPX300分光计在场强度300MHz下进行操作，或者采用Bruker Avance分光计在场强度400MHz下进行操作，测量δ标度的质子NMR化学位移值；一直使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；

(vii)除非另有说明，否则含有不对称碳原子和/或硫原子的化合物未经拆分；

(viii)中间体不一定进行严格纯化，但其结构和纯度用TLC、分析型HPLC、红外线(IR)和/或NMR分析进行评价；

(ix)除非另有说明，否则柱色谱法(通过快速方法)和中压液相色谱法(MPLC)用Merck Kieselgel硅胶(商品号9385)进行；

(x)制备型HPLC用C18反相硅胶进行，例如Waters‘Xterra’制备型反相柱(硅胶为5微米，直径19mm，长度100mm)，用极性递减的混合物作为洗脱液，例如极性递减的水(含有1％乙酸或1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)和乙腈的混合物；

(xi)采用由下面所列方法中选出的分析型HPLC方法；一般而言，使用流速约为1ml/分钟的反相硅胶，使用二极管阵列检测器在220-300nm波长下，用电喷雾质谱法和紫外吸收法进行检测；对于每种方法，溶剂A为水，溶剂B为乙腈：

方法A1：Phenomenex Synergi MAX-RP

柱(硅胶为4微米，直径2.1mm，长度50mm)，使用含0.1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)/去离子水的溶剂C，4分钟内的溶剂梯度自各溶剂A、B、C的混合物(90∶5∶5)到溶剂B、C的混合物(95∶5)；

方法A2：Phenomenex‘Gemini’RP

柱(硅胶为5微米，直径2mm，长度50mm)，使用含0.1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)的溶剂C，4分钟内的溶剂梯度为自溶剂B、C的混合物(5∶95)到溶剂B、C的混合物(95∶5)；

方法B1：Phenomenex Synergi MAX-RP

柱(硅胶为4微米，直径2.1mm，长度50mm)，用含有水和乙腈混合物(1∶1)的溶剂C(混合物含有1％甲酸)，4分钟内的溶剂梯度自各溶剂A、B、C的混合物(90∶5∶5)到溶剂B、C的混合物(95∶5)；

方法B2：Phenomenex Synergi MAX-RP

柱(硅胶为4微米，直径2.1mm，长度50mm)，用含有水和乙腈混合物(1∶1)的溶剂C(混合物含有1％甲酸)，4分钟内的溶剂梯度自溶剂A、C的混合物(95∶5)到各溶剂A、B、C的混合物(58∶37∶5)；

(xii)当获得的某些化合物为酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)时，盐的化学计量以化合物中碱性基团的数量和性质计，一般没有(例如通过元素分析数据)测定盐的精确化学计量；

(xiii)使用一个或多个下列缩写：

DMSO 二甲亚砜

THF 四氢呋喃

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMA N，N-二甲基乙酰胺

实施例1

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(N-甘氨酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-吗啉代嘧啶

4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.22g)、N-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.192g)和1，4-二噁烷(7.2ml)的混合物用干燥的氮气流吹扫10分钟。将碳酸钠(0.256g)溶于水(2.4ml)后加入，接着加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.036g)。在氮气氛下，将密封容器中的所得反应混合物用微波炉加热至110℃达30分钟。加入乙酸乙酯(40ml)，使溶液经硫酸镁干燥后蒸发。反应产物用硅胶柱色谱法纯化(依次用8％乙酸乙酯/二氯甲烷溶液和5％甲醇/乙酸乙酯溶液为洗脱液)。由此得到4-[N-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶，无需进一步纯化便可使用。

将所得产物、三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物在环境温度下搅拌20分钟。使所得混合物蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(10ml)、乙酸乙酯(20ml)和甲醇(10ml)的混合物中，该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥后蒸发。反应产物用硅胶柱色谱法纯化(极性递增的1.75M氨的甲醇溶液和二氯甲烷的混合物用作洗脱液)。由此得到标题化合物(0.095g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.59(s，1H)，2.67(d，1H)，3.44(s，1H)，3.48-3.52(m，1H)，3.60-3.63(m，1H)，3.75-3.77(m，9H)，4.24(m，2H)，6.91(s，1H)，7.06(s，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.76(s，1H)，7.86(d，1H)，8.34(d，1H)；质谱：M+H⁺470。

用作原料的4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶如下制备：

将二异丙基乙胺(6.3g)加到已冷却至0℃的含2，4，6-三氯嘧啶(10g)的二氯甲烷(100ml)搅拌溶液中。慢慢加入吗啉(4.3g)，将所得反应混合物在环境温度搅拌3小时。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离出有机层，经硫酸镁干燥后蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用极性递增的异己烷与二氯甲烷混合物的溶剂梯度)。收集极性较大的异构产物。由此得到2，4-二氯-6-吗啉代嘧啶(7.8g，固体)；NMR谱：(DMSOd₆)3.60-3.74(m，8H)，6.96(s，1H)；质谱：M+H⁺234。

将2-二氟甲基-1H-苯并咪唑(2.22g)、2，4-二氯-6-吗啉代嘧啶(2.81g)、碳酸钾(6.63g)和DMF(50ml)的混合物在氮气氛下搅拌并加热至90℃达16小时。使所得混合物冷却，过滤后使滤液蒸发。所得产物用硅胶柱色谱法纯化(用极性递增的乙酸乙酯/二氯甲烷混合物为洗脱液)。所得固体用1∶1异己烷和乙醚混合物洗涤。由此得到4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(3.17g)；NMR谱：(DMSOd₆)3.75(s，8H)，7.09(s，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.57-7.83(t，1H)，7.87(d，1H)，8.31(d，1H)；质谱：M+H⁺366。

用作原料的N-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶如下制备：

将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶三氟乙酸盐(国际专利申请WO 01/090101，其中的实施例17内；1.94g)的DMA(10ml)溶液加到N-叔丁氧基羰基甘氨酸(1.27g)、六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(2.29g)、二异丙基乙胺(5ml)和DMA(10ml)的搅拌混合物中，将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。加入二氯甲烷(150ml)，所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤两次，经硫酸镁干燥后蒸发。所得产物用硅胶柱色谱法纯化(极性递增的二氯甲烷和乙醚混合物用作洗脱液)。由此得到N-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(1.22g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.22(s，12H)，1.39(s，9H)，2.09(m，1H)，2.16(m，1H)，3.41(t，1H)，3.48(t，1H)，3.75-3.77(m，1H)，3.80-3.81(m，1H)，3.98-4.01(m，2H)，6.38-6.43(m，1H)，6.7(m，1H)。

用作原料的2-二氟甲基-1H-苯并咪唑如下制备：

将1，2-苯二胺(54.1g)、二氟乙酸乙酯(57.8ml)和甲苯(350ml)的混合物在氮气氛下搅拌并加热至87℃达41小时。趁热将所得混合物过滤。使滤液蒸发。将二氯甲烷(200ml)和THF(200ml)的混合物加到残余物中，将该溶液经硅胶过滤纯化(30g)。使溶剂蒸发后，得到固体，将其用2∶1异己烷和二氯甲烷混合物洗涤。由此得到2-二氟甲基-1H-苯并咪唑(64.8g)；NMR谱：(DMSOd₆)7.28(t，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.66-7.68(m，2H)，13.3(s，1H)；质谱：M+H⁺169。

实施例2

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(N-甘氨酰基哌啶-4-基)-6-吗啉代嘧啶

将二异丙基乙胺(0.1ml)加到六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(V)(0.115g)、N-叔丁氧基羰基甘氨酸(0.051g)和DMA(5ml)的搅拌混合物中，将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶(0.1g)的DMA(5ml)溶液，将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。使DMA蒸发。由此得到4-[N-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰基)哌啶-4-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶，无需进一步纯化便可使用。

将所得产物溶于二氯甲烷(4ml)和三氟乙酸(1ml)的混合物中，将该溶液在环境温度下搅拌18小时。所得混合物经蒸发浓缩后，将残余物溶于甲醇，并将该溶液加载到Isolute SCX阳离子交换柱体(5g；International Sorbent Technology Limited，Mid-Glamorgan，UK)。柱用甲醇(50ml)洗涤后，产物用3M氨的甲醇溶液洗脱。所得产物用Waters‘Xterra’制备型反相柱(硅胶为5微米，直径19mm，长度100mm)再进一步纯化，并用极性递减的1％氢氧化铵溶液(d＝0.88)/水和乙腈的混合物为洗脱液。由此得到标题化合物(0.064g)；NMR谱：(CDCl₃)1.72-1.84(m，2H)，2.0-2.05(m，2H)，2.71-2.88(m，2H)，3.14(t，1H)，3.47-3.56(m，2H)，3.71-3.74(m，4H)，3.84-3.91(m，5H)，4.82(d，1H)，6.3(s，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.6(t，1H)，7.91(d，1H)，8.29(d，1H)；质谱：M+H⁺472。

用作原料的2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶如下制备：

4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.3g)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(Tetrahedron Letters；2000，41，3705；0.28g)和1，4-二噁烷(9ml)的混合物用干燥的氮气流吹扫10分钟。将碳酸钠(1.35g)溶于水(3ml)后加入，接着加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.048g)。在氮气氛下，将密封容器中的所得反应混合物在微波炉中加热至120℃达15分钟。使所得混合物冷却后，蒸发溶剂。加入乙酸乙酯后，溶液经硫酸镁干燥后蒸发。由此得到4-(N-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.4g)；NMR谱：(CDCl₃)1.5(s，9H)，2.57-2.6(m，2H)，3.68(t，2H)，3.73-3.75(m，4H)，3.84-3.86(m，4H)，4.19(q，2H)，6.43(s，1H)，6.94(s，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.59(t，1H)，8.3-8.32(m，1H)；质谱：M+H⁺513。

将所得产物、10％披钯碳(0.02g)和甲醇(40ml)的混合物在氢气压下搅拌3天。将所得混合物通过硅藻土过滤后，使滤液蒸发。由此得到4-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶，无需进一步纯化便可使用。

将所得产物溶于二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(5ml)的混合物中，将该溶液在环境温度下搅拌3小时。所得混合物经蒸发浓缩。将残余物溶于甲醇，并将该溶液加载到Isolute SCX阳离子交换柱体(5g)。柱用甲醇(50ml)洗涤后，产物用3M氨的甲醇溶液洗脱。由此得到2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶(0.285g)；NMR 谱：(CDCl₃)1.54(s，9H)，1.73-1.82(m，2H)，1.93(d，2H)，2.71-2.87(m，3H)，3.72-3.74(m，4H)，3.84-3.86(m，4H)，4.3(s，9H)，6.31(s，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，7.63(t，1H)，7.9(d，1H)，8.33(d，1H)；质谱：M+H⁺415。

实施例3

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(N-甘氨酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶

将二异丙基乙胺(0.1ml)加到2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶(0.08g)、N-叔丁氧基羰基甘氨酸(0.054g)、六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(V)(0.115g)和DMA(10ml)的搅拌混合物中，将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。使DMA蒸发。由此得到4-[N-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，无需进一步纯化便可使用。

将所得产物溶于二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中，将该溶液在环境温度下搅拌3小时。所得混合物经蒸发浓缩后，将残余物溶于甲醇，并将该溶液加载到Isolute SCX阳离子交换柱体(5g)。柱用甲醇(50ml)洗涤后，产物用3M氨的甲醇溶液洗脱。所得产物用Waters‘Xterra’制备型反相柱(硅胶为5微米，直径19mm，长度100mm)再进一步纯化，并用极性递减的1％氢氧化铵溶液(d＝0.88)/水和乙腈的混合物为洗脱液。由此得到标题化合物(0.01g)；质谱：M+H⁺498；HPLC：方法B1，保留时间1.36分钟。

用作原料的2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶如下制备：

将三乙胺(0.804ml)滴加到2，4，6-三氯嘧啶(1g)、(3S)-3-甲基吗啉(0.475ml)和二氯甲烷(15ml)的搅拌混合物中，将所得混合物在环境温度下搅拌17小时。使混合物在二氯甲烷(30ml)和水(50ml)之间分配。有机溶液经硫酸镁干燥后蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(极性递增的异己烷和乙酸乙酯用作洗脱液)。由此得到2，4-二氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.61g)。

将所得产物、2-二氟甲基-1H-苯并咪唑(0.435g)、碳酸钾(1.36g)和DMF(15ml)的混合物在氮气氛下搅拌并加热至110℃达24小时。使所得混合物冷却，过滤后使滤液蒸发。由此得到4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.76g)，无需进一步纯化便可使用。

将部分(0.1g)所得产物、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.09g)和1，4-二噁烷(7.6ml)的混合物用干燥的氮气流吹扫10分钟。将碳酸钠(0.112g)溶于水(2.4ml)后加入，接着加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.016g)。在氮气氛下，将密封容器中的所得反应混合物在微波炉中加热至85℃达18小时。混合物经蒸发浓缩。加入水(20ml)。分离出所得析出物，使之溶于二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中，将该溶液在环境温度下搅拌3小时。所得混合物经蒸发浓缩后，将残余物溶于甲醇，并将该溶液加载到Isolute SCX阳离子交换柱体(10g)。柱用甲醇(50ml)洗涤，产物用3M氨的甲醇溶液洗脱。由此得到2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶(0.08g)。

实施例4

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶

4-氯-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.6g)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.558g)和1，4-二噁烷(15ml)的混合物用干燥的氮气流吹扫10分钟。将碳酸钠(0.7g)溶于水(5ml)后加入，接着加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.095g)。在氮气氛下，将密封容器中的所得反应混合物在微波炉中加热至120℃达15分钟。使所得混合物冷却后，蒸发溶剂。使残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机萃取物用盐水洗涤后蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯用作洗脱液)。由此得到4-(N-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶，无需进一步纯化便可使用。

将所得产物、三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(4ml)的混合物在环境温度下搅拌30分钟。使所得混合物蒸发浓缩。将残余物溶于甲醇后，将该溶液加载到Isolute SCX阳离子交换柱体(10g)。柱用甲醇洗涤后，产物用3M氨的甲醇溶液洗脱。产物用硅胶柱色谱法进一步纯化(9∶1二氯甲烷和1M氨的甲醇溶液的混合物用作洗脱液)。由此得到标题化合物(0.566g)；NMR谱：(CDCl₃)2.49-2.55(m，2H)，3.15(t，2H)，3.65(q，2H)，3.73-3.77(m，4H)，3.84-3.88(m，4H)，6.43(s，1H)，7.04(m，1H)，7.36-7.46(m，2H)，7.48-7.75(t，1H)，7.9(d，1H)，8.32(d，1H)；质谱：M+H⁺413。

实施例5

2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-{N-[N-(2S)-吡咯烷-2-基羰基甘氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}嘧啶

将二异丙基乙胺(0.13ml)加到N-[(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基羰基]甘氨酸(0.128g)、六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(V)(0.186g)和DMA(3ml)的搅拌混合物中，将所得混合物在环境温度下搅拌20分钟。加入后2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶(0.161g)，将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。使混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后蒸发。由此得到4-(N-{N-[(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基羰基]甘氨酰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶，无需进一步纯化便可使用。将所得产物溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中，将该溶液在环境温度下搅拌1小时。将所得混合物蒸发浓缩后，残余物用Waters‘XBridge’制备型反相柱(硅胶为5微米，直径19mm，长度100mm)纯化，并用极性递减的1％氢氧化铵溶液(d＝0.88)/水和乙腈的混合物为洗脱液。由此得到标题化合物(0.114g)；NMR谱：(DMSOd₆，100℃下)1.63-1.67(m，2H)，1.75-1.82(m，1H)，1.94-2.01(m，1H)，2.67-2.71(m，2H)，2.84-2.93(m，2H)，3.61-3.64(m，1H)，3.73(t，2H)，3.79(s，8H)，4.07(t，2H)，4.26-4.29(m，2H)，6.87(s，1H)，7.01(t，1H)，7.41-7.44(t，1H)，7.48-7.52(t，1H)，7.62-7.84(t，1H)，7.84(d，1H)，7.99-8.03(br.s，1H)，8.33(d，1H)；质谱：M+H⁺567。

Claims

1.下式I的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中p为0、1、2或3；

Q²-X²-

-X³-Q³

-X⁴-R⁷

-X⁵-Q⁴

q为0、1、2、3或4；

每个R³基团可以相同或不同，为(1-8C)烷基或下式基团：

-X⁶-R¹¹

或者两个R³基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；

键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团；

r为0、1、2、3或4；

或者两个R⁴基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；

-X⁷-R¹⁴

-X⁸-Q⁵

且其中嘧啶环上的5位可任选带有(1-8C)烷基。

2.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

q为0，或者q为1或2，每个R³基团为甲基；

键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团；

X¹选自CO、SO₂、CONH、CON(Me)、COCH₂O、COCH₂NH和COCH₂NHCO；且

且嘧啶环上的5位是未取代的。

3.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

q为0，或者q为1或2，每个R³基团为甲基；

键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

4.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团；

X¹为CO；且

Q¹为羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基-1-三氟甲基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲磺酰基甲基、2-甲磺酰基乙基、甲氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、环丙基、1-羟基环丙-1-基、1-氨基环丙-1-基、环丁基、1-羟基环丁-1-基、1-氨基环丁-1-基、环戊基、1-羟基环戊-1-基、1-氨基环戊-1-基、环己基、1-羟基环己-1-基、1-氨基环己-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、5-氨基吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、N-甲基吡咯烷-3-基、1-氨基吡咯烷-3-基、哌啶子基、哌啶-3-基、N-甲基哌啶-3-基、3-氨基哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、1-氨基哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1，4-二甲基哌嗪-2-基、2-氧代-1，3-噻唑烷-4-基、6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基甲基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基甲基、苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、苄基、3-羟基苄基、4-甲磺酰基苄基、1-甲酰氨基-1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、1-羟基-3-苯基丙基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-甲基呋喃-2-基、5-甲基呋喃-3-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、2-咪唑基、N-甲基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-甲基噁唑-4-基、5-噁唑基、3-异噁唑基、5-甲基异噁唑-3-基、4-异噁唑基、3-甲基异噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-4-基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-甲基噻唑-5-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基、5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、2，1，3-噻二唑-4-基、5-四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、3-氨基吡嗪-2-基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-羟基-4-甲基嘧啶-5-基、3-噻吩基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基、1H-吡唑-1-基甲基、1H-吡唑-3-基甲基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基、4-噁唑基甲基、3-异噁唑基甲基、5-异噁唑基甲基、1H-1，2，4-三唑-1-基甲基、1H-四唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-(1H-吡唑-1-基)乙基、2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基、2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-哒嗪基甲基、4-嘧啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、2-哒嗪-4-基乙基、苯氧基甲基、2-甲苯基氧基甲基或哌啶-4-基氧基甲基；

且嘧啶环上的5位是未取代的。

5.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞C＝CH-基团；

X¹为CO；且

且嘧啶环上的5位是未取代的。

6.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞CHCH₂-基团；

r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团为甲基；且

且嘧啶环上的5位是未取代的。

7.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

R²为二氟甲基；

q为0；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团为甲基；且

且嘧啶环上的5位是未取代的。

8.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

p为0，或者p为1，R¹基团位于苯并咪唑基的4位，且选自甲氧基和乙氧基；

R²为二氟甲基或三氟甲基；

q为0，或者q为1，R³基团为甲基；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0，或者r为1或2，每个R⁴基团可以相同或不同，为甲基、乙基或丙基，或者r为2，两个R⁴基团一起形成亚乙基；

X¹为化学键或者选自CO、COCH₂NH、COCH₂N(Me)和COCH₂NHCO；且

且嘧啶环上的5位是未取代的。

9.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

p为0；

R²为二氟甲基；

q为0，或者q为1，R³基团为甲基；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0；

X¹为化学键或者选自CO、COCH₂NH、COCH₂N(Me)和COCH₂NHCO；且

且嘧啶环上的5位是未取代的。

10.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

p为0；

R²为二氟甲基；

q为0，或者q为1，R³基团为甲基；

键表示＞C＝CH-基团；

r为0；

X¹为化学键或者选自CO、COCH₂NH、COCH₂N(Me)和COCH₂NHCO；且

Q¹为氢、甲基、氨基甲基或甲基氨基甲基，或者Q¹为吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，

且嘧啶环上的5位是未取代的。

11.权利要求1-8中任一项的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中p为0，或者p为1，R¹基团位于苯并咪唑基的4位，且为甲氧基。

12.权利要求1-3中任一项或多项的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R²为二氟甲基。

13.权利要求1-3中任一项或多项的式I嘧啶衍生物，其中q为0，或者q为1，R³基团为甲基。

14.权利要求1-8中任一项或多项的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中r为0。

15.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中X¹为化学键或者选自CO、CON(R¹³)、COC(R¹³)₂N(R¹³)和COC(R¹³)₂N(R¹³)CO，其中R¹³为氢或(1-2C)烷基。

16.权利要求1或15的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q¹为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

-X⁷-R¹⁴

-X⁸-Q⁵

且其中Q¹基团内任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团分隔开：O、S、SO、SO₂、N(R¹⁶)、N(R¹⁶)CO、CON(R¹⁶)、N(R¹⁶)CON(R¹⁶)、CO、CH(OR¹⁶)、N(R¹⁶)SO₂、SO₂N(R¹⁶)、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁶为氢或(1-8C)烷基。

17.式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，所述式I嘧啶衍生物选自以下的一种或多种化合物：

(1)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(N-甘氨酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-吗啉代嘧啶；

(2)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(N-甘氨酰基哌啶-4-基)-6-吗啉代嘧啶；

(3)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(N-甘氨酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶；

(4)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶；和

(5)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-{N-[N-(2S)-吡咯烷-2-基羰基甘氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}嘧啶。

18.制备权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：

(a)使下式II的嘧啶与下式III的有机硼试剂反应，随后脱去存在的任何保护基：