CN101595103A - 嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的嘧啶衍生物，其中p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1和Q1的每一个具有在说明书中定义的任何意义；它们的制备方法，含有它们的药用组合物和它们在温血动物如人中产生抗增殖作用的方法中的用途。
Description
本发明涉及某些新的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗癌活性，因而可用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法、含它们的药用组合物和它们在治疗方法中的用途，例如在制备用于在温血动物例如人中产生抗增生作用的药物中的用途。
目前许多用于细胞增殖性疾病如癌症和银屑病的治疗方案采用抑制DNA合成的化合物。这样的化合物一般对细胞具有毒性，但它们对快速分裂的细胞如肿瘤细胞的毒性作用可以是有益的。可选择的途径是通过不同于抑制DNA合成的机理起作用的抗肿瘤剂具有显示增强的选择作用的可能性。
近年来，已经发现细胞由于其DNA的一部分转化为致癌基因可变为癌性的，即为激活后导致恶性肿瘤细胞形成的基因(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。几种这样的基因导致为生长因子受体的肽的产生。随后生长因子受体复合物的激活导致细胞增殖的增加。已知例如，几种致癌基因编码酪氨酸激酶并且某些生长因子受体也为酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等，Ann. Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13)。被鉴定的第一组酪氨酸激酶来自这样的病毒致癌基因，例如pp60v-Src酪氨酸激酶(或者称为v-Src)，以及正常细胞中的相应的酪氨酸激酶，例如pp60c-Src酪氨酸激酶(或者称为c-Src)。
受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的生物化学信号的传送中是重要的。它们是跨越细胞膜的大酶并且具有对生长因子如表皮生长因子(EGF)的胞外结合域和作为激酶起作用使蛋白中的酪氨酸氨基酸磷酸化的细胞内部分，因而影响细胞增殖。根据结合不同的受体酪氨酸激酶的生长因子的家族，已知各种类型的受体酪氨酸激酶(Wilks，癌症研究进展(Advances in Cancer Research)，1993，60，43-73)。该分类包括I型受体酪氨酸激酶，其包含受体酪氨酸激酶的EGF如EGF、TGFα、Neu和erbB受体。
也已知某些酪氨酸激酶属于非-受体酪氨酸激酶类型，其位于细胞内并参与生物化学信号如影响肿瘤细胞迁移、播散和侵袭，以及随后的转移性肿瘤生长的那些生物化学信号的传送。已知包括Src家族如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶的各种类型的非-受体酪氨酸激酶。
也已知某些激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶类型，其位于细胞内和酪氨酸激酶激活的下游，并且参与生物化学信号如影响肿瘤细胞生长的那些生物化学信号的传送。这样的丝氨酸/苏氨酸信号传导途径包括Raf-MEK-ERK级联和已知为PI3K如PDK-1、AKT和mTOR的脂质激酶的下游的那些(Blume-Jensen和Hunter，Nature，2001，411，355)。
也已知属于脂质激酶类型的某些激酶为位于细胞内的并还参与生物化学信号如影响肿瘤细胞生长和侵袭的那些信号的传导。已知各种类型的脂质激酶包括磷酸肌醇3-激酶(以下简称为PI3K)家族，其也被称为磷脂酰肌醇-3-激酶家族。
现在已经充分理解，致癌基因和肿瘤-抑制基因的失调导致恶性肿瘤形成，例如通过增加细胞增殖或增加细胞存活。现在也已充分认识到，由PI3K家族介导的传导途径在一些细胞过程，包括增殖和存活中起重要作用，并且这些途径的失调是广泛种类的人类癌症和其它疾病谱的致病因素(Katso等，Annual Rev.Cell Dev.Biol.，2001，17：615-617和Foster等，J.Cell Science，2003，116：3037-3040)。
脂质激酶的PI3K家族是一组使磷脂酰肌醇(以下简称为PI)的肌醇环3位磷酸化的酶。根据PI3K酶的生理学底物特异性，将其分类为已知的PI3K酶的3个大组(Vanhaesebroeck等，Trends in Biol.Sci.，1997，22，267)。III型PI3K酶仅使PI磷酸化。相反，II型PI3K酶使PI和PI 4-磷酸[以下简称为PI(4)P]两者磷酸化。I型PI3K酶使PI、PI(4)P和PI 4，5-二磷酸[以下简称为PI(4，5)P2]磷酸化，虽然只有PI(4，5)P2被认为是生理学的细胞底物。PI(4，5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI3，4，5-三磷酸[以下简称为PI(3，4，5)P3]。这类超家族的更疏远的相关成员为IV型激酶如mTOR和DNA-依赖激酶，其使蛋白质底物中的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。这些脂质激酶中研究最多和了解最多的为I型PI3K酶。
I型PI3K是由p110催化亚单位和调节亚单位组成的杂二聚体，并且该家族还根据调节的配体调节机制被进一步细分为Ia型和Ib型酶。Ia型酶由3种不同的催化亚单位(p110α、p110β和p110δ)组成，其为与5个不同的调节亚单位(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)组成的二聚体，而所有的催化亚单位能够与所有的调节亚单位相互作用以形成各种杂二聚体。Ia型PI3K通过调节亚单位SH2域与激活的受体或连接蛋白如IRS-1的特异性磷酸-酪氨酸残基的相互作用被激活，以响应受体酪氨酸激酶的生长因子-刺激作用。p110α和p110β两者在所有类型的细胞中组成性表达，其中p110δ表达受到白细胞群体和某些上皮细胞的很大的限制。作为对照，单一的Ib型酶由与p101调节亚单位相互作用的p110γ催化亚单位组成。而且，Ib型酶因对G-蛋白偶联的受体(GPCR)系统的响应而被激活，且其表达似乎受白细胞的限制。
目前有大量的证据表明，Ia型PI3K酶或者直接地或者间接地促使人类癌症的肿瘤发生(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亚单位在某些肿瘤如卵巢肿瘤(Shayesteh等，Nature Genetics，1999，21：99-102)和子宫颈瘤(Ma等，致 癌基因，2000，19：2739-2744)中扩增。晚近，p110α的催化位点中的激活突变与各种其它的肿瘤如结肠直肠部位和乳腺和肺的肿瘤有关(Samuels等，Science，2004，304，554)。p85α中的与肿瘤-相关的突变已在癌症如卵巢和结肠癌中被鉴定出来(Philp等，癌症研究(Cancer Research)，2001，61，7426-7429)。除了直接的作用外，相信Ia型PI3K的激活是在信号传导途径上游发生的肿瘤发生事件的原因，例如通过受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整联蛋白的配体-依赖的或配体-独立的激活(Vara等，癌症治疗综述(Cancer Treatment Reviews)，2004，30，193-204)。这样的上游信号传导途径的实例包括受体酪氨酸激酶Erb2在导致PI3K-介导的途径激活的各种肿瘤中的过度表达(Harari等，致 癌基因，2000，19，6102-6114)和致癌基因Ras的过度表达(Kauffmann-Zeh等，Nature，1997，385，544-548)。此外，Ia型PI3Ks可间接地导致由各种下游信号传导事件引起的肿瘤发生。例如，PTEN肿瘤-抑制催化PI(3，4，5)P3转化回到PI(4，5)P2的磷酸酶的作用的丧失与通过PI3K-介导的PI(3，4，5)P3产生的失调的极广泛范围的肿瘤有关(Simpson和Parsons，Exp.Cell Res.，2001，264，29-41)。而且，相信其它PI3K-介导的信号传导事件的作用的增加导致各种癌症，例如通过激活Akt(Nicholson和Anderson，Cellular signalling，2002，14，381-395)。
除了调节肿瘤细胞中的增殖和存活信号传导的作用外，还有可靠的证据显示，Ia型PI3K酶通过其在肿瘤-相关的基质细胞中的功能，也将对肿瘤发生起作用。例如，已知PI3K信号传导在介导内皮细胞对前-血管生成因子如VEGF的响应的血管生成事件中起重要作用(Abid等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，24，294-300)。因为I型PI3K酶也参与移动和迁移(Sawyer，Expert Opinion Investig.Drugs，2004，13，1-19)，PI3K抑制剂将通过抑制肿瘤细胞侵袭和转移而提供治疗益处。
此外，I型PI3K酶在免疫细胞与引起炎性细胞的前-肿瘤发生作用的PI3K活性的调节中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。
这些结果提示，I型PI3K酶的药理学抑制剂应具有治疗各种形式癌症疾病，包括实体肿瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴恶性肿瘤的治疗价值。特别是，I型PI3K酶的抑制剂应具有治疗，例如乳房、结肠直肠、肺的癌症(包括小细胞肺癌、非-小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管，骨、膀胱、头和颈、肾、肝、胃肠组织、食管、卵巢、胰腺、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、子宫颈和外阴的癌症，以及白血病(包括ALL和CML)、多骨髓瘤和淋巴瘤的治疗价值。
一般来说，研究者使用PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素已发现PI3K酶家族的生理学和病理学作用。虽然那些化合物的使用可表明PI3K在细胞事件中的作用，但它们在PI3K家族中还没有足够的选择性，使得能够分析所述家族成员的各自的作用。为此，更有效的和更具选择性的药用PI3K抑制剂对于更全面地了解PI3K功能和提供有用的治疗剂方面将是有用的。
除了肿瘤发生外，有证据显示，I型PI3K酶在其它的疾病中起作用(Wymann等，Trends in Pharmacological Science，2003，24，366-376)。两种Ia型PI3K酶和单一的Ib型酶在免疫系统的细胞中具有重要作用(Koyasu，Nature Immunology，2003，4，313-319)，因此它们为炎性和过敏性适应症的治疗靶标。抑制PI3K也用于通过抗炎作用或直接通过影响心肌细胞治疗心血管疾病(Prasad等，Trends in Cardiovascular Medicine，2003，13，206-212)。因此期望I型PI3K酶的抑制剂在预防和治疗包括癌症在内的各种疾病中具有价值。
我们现在惊奇地发现，某些嘧啶衍生物具有有效的抗-肿瘤活性，用于抑制因恶性疾病所致的不受控制的细胞增殖。不希望暗示本发明公开的化合物仅由于对单一的生物学过程的作用而具有药理学活性，相信所述化合物通过抑制I型PI3K酶，特别是通过抑制Ia型PI3K酶和/或Ib型PI3K酶，更特别是通过抑制Ia型PI3K酶提供抗-肿瘤作用。
本发明的化合物也用于抑制不受控制的细胞增殖，细胞增殖因各种非-恶性疾病如炎性疾病(例如类风湿性关节炎和炎性肠道疾病)、纤维变性疾病(例如肝硬化和肺纤维化)、肾小球性肾炎、多发性硬化、银屑病、良性前列腺肥大(BPH)、皮肤的超敏反应、血管疾病(例如动脉粥样硬化和再狭窄)、过敏性哮喘、胰岛素-依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病而发生。
一般来说，本发明的化合物具有针对I型PI3K酶，特别是针对Ia型PI3K酶的有效的抑制活性，而具有针对酪氨酸激酶如受体酪氨酸激酶，例如EGF受体酪氨酸激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶，或针对非-受体酪氨酸激酶如Src的较少有效的抑制活性。而且，某些本发明的化合物抑制I型PI3K酶，特别是抑制Ia型PI3K酶比对EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非-受体酪氨酸激酶明显更加有效。这样的化合物具有足够的效力抑制I型PI3K酶，它们可以以足够的量用于抑制I型PI3K酶，特别是抑制Ia型PI3K酶，而对抑制EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非-受体酪氨酸激酶显示出很少的活性。
已注意到，至少某些本发明的化合物也具有针对IV型激酶mTOR的有效的抑制活性。
大环内酯抗生素雷帕霉素(西罗莫司)的哺乳动物靶标为酶mTOR，该酶属于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶-相关激酶(PIKK)家族，其包括s ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-1。mTOR与其它的PIKK家族成员类似，不具有可检测的脂质激酶活性，但代之以作为丝氨酸/苏氨酸激酶的功能。mTOR信号传导的许多知识都是基于雷帕霉素的使用。雷帕霉素首先结合于12kDa抑免蛋白FK506-结合蛋白(FKBP12)，而这种复合物抑制mTOR信号传导(Tee和Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶域、FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)域、推测的near the接近C-末端的阻遏物(repressor)域和在N-末端的至多20个衔接的重复的HEAT基序，以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FAT C-末端域组成(Huang和Houghton，Current Opinion in Pharmacology，2003，3，371-377)。
mTOR激酶是细胞生长的关键调节剂并已显示调节广泛范围的细胞功能，包括转译、转录、mRNA周转、蛋白稳定性、肌动蛋白细胞骨架重组和自体吞噬(Jacinto和Hall，Nature Reviews Molecular and Cell Biology，2005，4，117-126)。mTOR激酶整合来自生长因子(如胰岛素或胰岛素-样生长因子)和营养素(如氨基酸和葡萄糖)的信号以调节细胞生长。mTOR激酶由生长因子通过PI3K-Akt路径激活。哺乳动物细胞中的mTOR激酶的最好的特征性功能是调节通过两条路径的转译，即核糖体S6K1的激活以促进携带5’-末端寡嘧啶(oligopyrimidine)通道(TOP)的mRNAs的转译和抑制4E-BP1以使CAP-依赖的mRNA转译。
一般来说，研究者使用雷帕霉素和相关雷帕霉素类似物(基于它们对作为细胞内靶标的mTOR的特异性)的抑制作用，已经查明mTOR的生理学和病理学作用。然而，最近的资料提示雷帕霉素表现出对mTOR信号传导功能的可变化的抑制作用并提示直接抑制mTOR激酶域可显示出比使用雷帕霉素获得的抗-癌活性明显更广泛的抗-癌活性(Edinger等，Cancer Research，2003，63，8451-8460)。为此，mTOR激酶活性的有效的和选择性的抑制剂对于更全面地了解mTOR激酶功能和提供有用的治疗剂方面将是有用的。
目前有大量的证据显示mTOR的上游途径在癌症中被频繁激活(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501；Bjornsti和Houghton，Nature Reviews Cancer，2004，4，335-348；Inoki等，Nature Genetics，2005，37，19-24)。例如，在不同的人类肿瘤突变的PI3K路径的成分包括激活生长因子受体的突变和PI3K和Akt的扩增和/或过度表达。
此外，有证据显示，内皮细胞增殖也可依赖于mTOR信号传导。通过PI3K-Akt-mTOR信号传导路径的血管内皮细胞生长因子(VEGF)激活来刺激内皮细胞增殖(Dancey，Expert Opinion on Investigational Drugs，2005，14，313-328)。而且，相信mTOR激酶信号传导通过对缺氧-诱导性因子-1α(HIF-1α)的表达的作用，部分控制VEGF合成(Hudson等，负责和细胞生物学(Molecular and Cellular Biology)，2002，22，7004-7014)。因此，肿瘤血管发生可以以下两种方式依赖于mTOR激酶信号传导：通过由肿瘤细胞和基底细胞缺氧-诱导的VEGF合成，以及通过内皮增殖的VEGF刺激和通过PI3K-Akt-mTOR信号传导的存活。
这些结果提示mTOR激酶的药理学抑制剂应具有治疗各种形式癌症疾病包括实体肿瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴恶性肿瘤的治疗价值。
除了肿瘤发生，有证据显示，mTOR激酶在错构瘤综合征的排列中起作用。最近的研究已经显示肿瘤抑制蛋白如TSC1、TSC2、PTEN和LKB1牢固地控制mTOR激酶信号传导。这些肿瘤抑制蛋白的丧失导致作为升高的mTOR激酶信号传导的结果的错构瘤病症的范围扩大(Tee和Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。与建立的与mTOR激酶失调的分子有关的综合征包括普-杰综合征(Peutz-Jeghers syndrome)(PJS)、Cowden病、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征(BRRS)、变性综合征(Proteussyndrome)、Lhermitte-Duclos病和TSC(Inoki等，Nature Genetics，2005，37，19-24)。患有这些综合征的患者典型地发展为多器官的良性异位错构瘤性肿瘤。
最近的研究揭示mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton &Houghton，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2004，8，551-564)。已证实雷帕霉素为有效的免疫抑制剂，其机理是抑制抗原-诱导的T细胞、B细胞增殖和抗体产生(Sehgal，Transplantation Proceedings，2003，35，7S-14S)，因此mTOR激酶抑制剂也可以是有用的免疫抑制剂。mTOR的激酶活性抑制作用也可用于预防再狭窄，即控制因治疗脉管系统病而导入的支架引起的脉管系统中正常细胞的不需要的增殖(Morice等，New England Journal of Medicine，2002，346，1773-1780)。而且，雷帕霉素类似物，依维莫司，可减轻心脏同种异体移植性血管病(vasculopathy)的严重性和发病率(Eisen等，New England Journal of Medicine，2003，349，847-858)。升高的mTOR激酶活性与心脏肥大有关，其作为心力衰竭的主要危险因子具有临床意义并且为心肌细胞(cardiomyocytes)的细胞大小增加的后果(Tee & Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。因此期望mTOR激酶抑制剂在预防和治疗包括癌症在内的各种疾病中具有价值。
欧洲专利申请号1020462公开某些被1-苯并咪唑基和吗啉代基团两者取代的三嗪和嘧啶衍生物，其具有抗-肿瘤活性并用于治疗癌症。还公开了被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌嗪-1-基的每一个取代的单一嘧啶，即2-苯并咪唑-1-基-4-吗啉代-6-哌嗪-1-基嘧啶(化合物24)。
国际专利申请WO 00/043385公开某些被1-苯并咪唑基和吗啉代基团两者取代的其它三嗪和嘧啶衍生物，其具有抗-肿瘤活性并用于治疗癌症。还公开了被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和4-(吗啉代羰基)哌嗪-1-基的每一个取代的单一三嗪，即2-苯并咪唑-1-基-4-吗啉代-6-[4-(吗啉代羰基)哌嗪-1-基]三嗪。但没有具体公开被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌嗪-1-基的每一个取代的任何嘧啶类。
欧洲专利申请号1389617公开某些被1-苯并咪唑基和吗啉代基团两者取代的其它三嗪和嘧啶衍生物，其具有抗-肿瘤活性并用于治疗癌症。公开的范围没有包括被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌嗪-1-基的每一个取代的任何三嗪或嘧啶。
欧洲专利申请号1557415公开某些被1-苯并咪唑基和吗啉代基团两者取代的其它三嗪和嘧啶衍生物，其具有抗-肿瘤活性并用于治疗癌症。公开的范围没有包括被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌嗪-1-基的每一个取代的任何三嗪或嘧啶。
国际专利申请WO 2005/095389公开某些被1-苯并咪唑基和吗啉代基团两者取代的其它三嗪和嘧啶衍生物，其具有抗-肿瘤活性并用于治疗癌症。公开的范围没有包括被苯并咪唑-1-基、吗啉代基团和哌嗪-1-基的每一个取代的任何三嗪或嘧啶。
国际专利申请WO 2006/005914公开某些具有PI3K酶抑制活性并用于治疗癌症的嘧啶衍生物。该公开集中在2，4-二芳基-6-吗啉代嘧啶上。公开的范围没有包括2-苯并咪唑基取代的嘧啶。
国际专利申请WO 2006/005918公开某些具有PI3K酶抑制活性并用于治疗癌症的嘧啶衍生物。该公开集中在2，4-二芳基-6-吗啉代嘧啶上。公开的范围没有包括2-苯并咪唑基取代的嘧啶。
国际专利申请WO 2006/005915公开某些具有PI3K酶抑制活性并用于治疗癌症的嘧啶衍生物。该公开集中在4-杂芳基-6-吗啉代嘧啶上并且还公开某些2-杂芳基-6-吗啉代嘧啶。还公开2-(1H-苯并咪唑-4-基)-6-吗啉代嘧啶。但没有具体公开任何2-苯并咪唑-1-基取代的嘧啶。
欧洲专利申请1277738公开具有PI3K酶抑制活性并用于治疗癌症的各种结构。该公开包括提及的4-吗啉代-取代的二环杂芳基化合物如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物和4-吗啉代-取代的三环杂芳基化合物如公开为吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶衍生物的化合物。公开的范围没有包括单环嘧啶衍生物。
国际专利申请WO 2004/048365公开某些具有PI3K酶抑制活性并用于治疗癌症的嘧啶衍生物。该公开集中在芳基氨基-和杂芳基氨基-取代的嘧啶上。公开的范围没有包括2-杂芳基取代的嘧啶。还公开这样的化合物如：-
6-(3-羟基苯基)-2-吗啉代-4-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]嘧啶(no.82)；
6-(3-羟基苯基)-2-吗啉代-4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)嘧啶(no.85)；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-(3-羟基苯基)-2-吗啉代嘧啶(no.86)和
6-(3-羟基苯基)-2-吗啉代-4-[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶(no.128)。
国际专利申请WO 2005/007648公开被4-芳基哌嗪-1-基或被4-杂芳基哌嗪-1-基取代的某些吡啶、嘧啶和三嗪衍生物，其用于治疗急性或慢性疼痛。例如，还公开许多2-哌嗪-1-基嘧啶化合物如：-
4-(2-氟代苯基)-6-吗啉代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)嘧啶(no.87)；
并且还公开2-芳基-4-哌嗪-1-基嘧啶化合物如：-
2-(3-氯代苯基)-6-吗啉代-4-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶和
4-[4-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(3，4-二氟苯基)-6-吗啉代嘧啶(no.92)。
根据本发明的一个方面，提供式I的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐
其中p是0、1、2或3；
各R1基团，其可以是相同或不同的，选自卤代(halogeno)、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基(alkenoyl)氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
Q2-X2-
其中X2为直接的键或选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5为氢或(1-8C)烷基，和Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
或(R1)p为(1-3C)亚烷基二氧基，
和其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
-X3-Q3
其中X3为直接的键或选自O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6为氢或(1-8C)烷基，和Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中R1上的取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
-X4-R7
其中X4为直接的键或选自O和N(R8)，其中R8为氢或(1-8C)烷基，和R7为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或形成下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接的键或选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-8C)烷基，和Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
和其中R1上的取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
和其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R10为氢或(1-8C)烷基；
R2为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羟基、氨基、甲酰胺基、(1-6C)烷氧基羰基氨基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基；
q是0、1、2、3或4；
各R3基团，其可以是相同或不同的，为(1-8C)烷基或下式的基团：
-X6-R11
其中X6为直接的键或选自O和N(R12)，其中R12为氢或(1-8C)烷基，和R11为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，
或者两个R3基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；
r是0、1、2、3或4；
各R4基团，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
或者两个R4基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；
X1为直接的键或选自CO、S、SO、SO2、CON(R13)、COC(R13)2O、COC(R13)2S、COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-8C)烷基；和
Q1为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，
或Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
-X7-R14
其中X7为直接的键或选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基，和R14为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或形成下式的基团：
-X8-Q5
其中X8为直接的键或选自O、CO和N(R17)，其中R17为氢或(1-8C)烷基，和Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
和其中Q1基团中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16为氢或(1-8C)烷基；
和其中嘧啶环上的5-位可任选携带(1-8C)烷基。
在本说明书中，通用术语“(1-8C)烷基”包括直链和支链烷基两者，如丙基、异丙基和叔丁基，且还包括(3-8C)环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，且还包括(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基如环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基和2-环己基、乙基。然而，提及单个烷基如“丙基”时，仅特指直链形式，提及单个支链烷基如“异丙基”时，仅特指支链形式，和提及单个环烷基如“环戊基”时，仅特指5-元环。类似的规定适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)环烷基氧基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、2-环丁基乙氧基和环戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)环烷基氨基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环己基、氨基、环丙基甲基氨基、2-环丙基乙基氨基、环丁基甲基氨基、2-环丁基乙基氨基和环戊基甲基氨基；和二-[(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)环烷基]氨基和二-[(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基]氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基、N-环己基-N-乙基氨基、N-环丙基甲基-N-甲基氨基、N-(2-环丙基乙基)-N-甲基氨基和N-环戊基甲基-N-甲基氨基。
应该理解，上文定义范围内的某些式I化合物可以由于一个或多个不对称碳原子而以光学活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何这样的光学活性或外消旋形式。光学活性形式的合成可通过本领域熟知的有机化学的标准技术进行，例如通过从光学活性起始原料来合成或通过拆分外消旋形式进行。类似地，上述活性可采用下文提出的标准实验室技术评价。
应该理解，上文定义的某些式I化合物可显示出互变异构现象。特别是，当R2为羟基或氨基时，互变异构现象可影响苯并咪唑基或互变异构现象可影响携带1或2个氧代或硫代取代基的R1和Q1基团中的杂环基。应该理解，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何这样的互变异构形式，或其混合物，且不仅仅限于结构式图或在实施例中命名的任何一种互变异构形式。
应该理解，任何存在于位于嘧啶环上2-位的苯并咪唑基的苯环部分上的R1基团可位于所述苯环上的任何可利用的位置。当多个R1基团存在时，各R1基团可以是相同的或不同的。有利的是，没有R1基团存在(p＝0)或有单一的R1基团存在(p＝1)。便利地，单一的R1基团位于所述苯并咪唑基上的4-、5-或6-位。有利的是，单一的R1基团位于所述苯并咪唑基上的4-位。
还应该理解，任何可存在于位于嘧啶环6-位的吗啉基上的R3基团可位于所述吗啉基上的任何可利用的位置。有利的是，当R3基团为(1-8C)烷基如甲基时，至多存在4个这样的基团。任何两个这样的基团可位于所述吗啉基上的相同环位置。当两个R3基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基时，如此形成的合适的基团为，例如，3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。有利的是，存在单一的R3基团。更有利的是，R3基团不存在(q＝0)。
还应该理解，任何可存在于位于嘧啶环上4-位的哌嗪基上的R4基团可位于所述哌嗪基团上的任何可利用的位置。有利的是，当R4基团为(1-8C)烷基如甲基时，至多存在4个这样的基团。任何两个这样的基团可位于所述哌嗪基团上的相同环位置。当两个R4基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基时，如此形成的合适的基团为，例如，3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基或3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基。有利的是，存在单一的R4基团。更有利的是，不存在R4基团(r＝0)。
上文提及的通用基团的合适的值包括下文提出的那些。
对于任何一个‘Q’基团(Q1-Q5)，当其为芳基时，或对于‘Q’基团中的芳基而言，其合适的值为，例如，苯基或萘基，优选为苯基。
对于任何一个‘Q’基团(Q1-Q3)，当其为(3-8C)环烷基时，或对于‘Q’基团中的(3-8C)环烷基而言，其合适的值为，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基或环辛基，以及对于任何一个‘Q’基团(Q1-Q3)，当其为(3-8C)环烯基时，或对于‘Q’基团中的(3-8C)环烯基而言，其合适的值为，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基。
对于任何一个‘Q’基团(Q1-Q5)，当其为杂芳基时，或对于‘Q’基团中的杂芳基而言，其合适的值为，例如，芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，其具有至多5个选自氧、氮和硫的环杂原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。
对于任何一个‘Q’基团(Q1-Q5)，当其为杂环基时，或对于‘Q’基团中的杂环基而言，其合适的值为，例如，非-芳族饱和的或部分饱和的3-10元单环或双环，其具有至多5个选自氧、氮和硫的环杂原子，例如氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基或四氢哒嗪，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。对于携带1或2个氧代或硫代取代基的这样的基团而言，其合适的值为，例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代噁唑烷基、2-氧代噻唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
对于‘Q’基团，当其为杂芳基-(1-6C)烷基时，其合适的值为，例如，杂芳基甲基、2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。本发明包括‘Q’基团的相应的合适值，当例如存在杂芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基时。
任何‘R’基团(R1-R17)，或对于R1、R3或R4取代基中的各种基团，或对于Q1，或对于Q1中的各种基团，其合适的值包括：-
对于卤代：氟代、氯代、溴代和碘代；
对于(1-8C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、环己基甲基和2-环丙基乙基；
对于(2-8C)链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
对于(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
对于(2-6C)链烯基氧基：乙烯基氧基和烯丙基氧基；
对于(2-6C)炔基氧基：乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；
对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；
对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；
对于(1-6C)烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；
对于(1-6C)烷氧基羰基氨基：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；
对于(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基和异丁酰基；
对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰基氧基；
对于(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；
对于(3-6C)链烯酰基氨基：丙烯酰氨基(acrylamido)、甲基丙烯酰氨基和巴豆酰氨基(crotonamido)；
对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基：N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基巴豆酰氨基；
对于(3-6C)炔酰基氨基：丙炔酰氨基(propiolamido)；
对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基：N-甲基丙炔酰氨基；
对于N′-(1-6C)烷基脲基：N′-甲基脲基和N′-乙基脲基；
对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基：N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基脲基；
对于N-(1-6C)烷基脲基：N-甲基脲基和N-乙基脲基；
对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基：N，N′-二甲基脲基、N-甲基-N′-乙基脲基和N-乙基-N′-甲基脲基；
对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基：N，N′，N′-三甲基脲基、N-乙基-N′，N′-二甲基脲基和N-甲基-N′，N′-二乙基脲基；
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；
对于(1-6C)链烷磺酰基氨基：甲烷磺酰基氨基和乙烷磺酰基氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基：N-甲基甲烷磺酰基氨基和N-甲基乙烷磺酰基氨基；
对于卤代-(1-6C)烷基：氯代甲基、2-氟代乙基、2-氯代乙基、1-氯代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟代丙基、3-氯代丙基、3，3-二氟丙基和3，3，3-三氟丙基；
对于羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；
对于巯基-(1-6C)烷基：巯基甲基、2-巯基乙基、1-巯基乙基和3-巯基丙基；
对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；
对于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基：甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺酰基丙基；
对于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基：甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；
对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；
对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、1-氨基丙基和5-氨基丙基；
对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；
对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基和1-乙酰氨基乙基；
对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基乙酰氨基甲基、N-甲基丙酰氨基甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和1-(N-甲基乙酰氨基)乙基；
对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔-丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；
对于N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基：N′-甲基脲基甲基、2-(N′-甲基脲基)乙基和1-(N′-甲基脲基)乙基；
对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基：N′，N′-二甲基脲基甲基、2-(N′，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N′，N′-二甲基脲基)乙基；
对于N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基：N-甲基脲基甲基、2-(N-甲基脲基)乙基和1-(N-甲基脲基)乙基；
对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基：N，N′-二甲基脲基甲基、2-(N，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N，N′-二甲基脲基)乙基；
对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基：N，N′，N′-三甲基脲基甲基、2-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙基和1-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙基；
对于(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基：甲烷磺酰基氨基甲基、2-(甲烷磺酰基氨基)乙基和1-(甲烷磺酰基氨基)乙基；和
对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基甲烷磺酰基氨基甲基、2-(N-甲基甲烷磺酰基氨基)乙基和1-(N-甲基甲烷磺酰基氨基)乙基.
对于(R1)p，当其为(1-3C)亚烷基二氧基时，其合适的值为，例如，亚甲基二氧基、1，1-亚乙基二氧基、亚异丙基二氧基或1，2-亚乙基二氧基且其氧原子占据相邻环位置。
如前文所定义，当R1基团形成式Q2-X2-的基团，并且例如，X2为OC(R5)2连接基团时，是OC(R5)2连接基团的碳原子，而不是氧原子，连接于苯并咪唑基环而氧原子连接于Q2基团。类似地，当例如R1取代基中的CH3基团携带式-X3-Q3的基团，且例如，X3为C(R6)2O连接基团时，是C(R6)2O连接基团的碳原子，而不是氧原子连接于CH3基团而氧原子连接于Q3基团。
如前文所定义，R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子可任选被插入该链的基团如O、CON(R10)或C≡C隔开。例如，将O原子插入4-甲氧基丁氧基中的亚烷基链中产生，例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，例如，将C≡C基团插入2-羟基乙氧基中的亚乙基链中产生4-羟基丁-2-炔基氧基，以及例如，将CONH基团插入3-甲氧基丙氧基中的亚乙基链中产生，例如，2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。
如前文所定义，当R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基时，适合有1个卤代或(1-8C)烷基取代基存在于每个所述CH基团上，适合有1或2个这样的取代基存在于在每个所述CH2基团上，以及适合有1、2或3个这样的取代基存在于每个所述CH3基团上。
如前文所定义，当R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团携带前文所定义的取代基时，如此形成的合适的R1取代基包括，例如，羟基-取代的(1-8C)烷基如羟基甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基、羟基-取代的(1-6C)烷氧基如2-羟基丙氧基和3-羟基丙氧基、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基如3-氨基-2-羟基丙氧基、羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基、羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基如3-氨基-2-羟基丙基氨基、羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基如2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基和羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基如3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基。
还应该理解，如前文所定义，当R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团携带前文所定义的取代基时，这样的任选的取代基可存在于前文所定义的取代基中的CH、CH2或CH3基团上，所述取代基可存在于R1取代基中的芳基、杂芳基或杂环基上。例如，如果R1包括被(1-8C)烷基取代的芳基或杂芳基，则(1-8C)烷基可任选在CH、CH2或CH3基团上被一个前文所定义的取代基取代。例如，如果R1包括被例如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的杂芳基，则(1-6C)烷基氨基的末端CH3基团可被例如(1-6C)烷基磺酰基或(2-6C)烷酰基进一步取代。例如，R1基团可以是被N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基取代的杂芳基如噻吩基，以便R1为例如5-[N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基。而且，例如，如果R1包括在其氮原子上被例如(2-6C)烷酰基取代的杂环基如哌啶基或哌嗪基，(2-6C)烷酰基的末端CH3基团可被例如二-[(1-6C)烷基]氨基进一步取代。例如，R1基团可以是N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。
类似的考虑适用于-X1-Q1基团的附属基团(attachments)和取代基。例如，如前文所定义，当Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带前文所定义的取代基时，如此合适的Q1基团包括，例如，羟基-取代的氨基-(1-6C)烷基如1-氨基-2-羟基乙基或1-氨基-2-羟基丙基、(1-6C)烷氧基-取代的氨基-(1-6C)烷基如1-氨基-2-甲氧基乙基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基-取代的杂芳基如5-[N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基，和(2-6C)烷酰基-取代的杂环基如N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。
而且，例如，在前文已定义Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基可任选携带1、2或3个取代基。任何这样的取代基可存在于所述Q1基团上的任何可利用的位置。例如，应该理解，当Q1基团中存在(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基时，取代基可存在于任何可利用的位置，包括这样的原子，即通过该原子，(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基连接于化学结构的其余部分。例如，Q1基团中的(3-8C)环烷基如环丙基携带氨基取代基时，可由此形成1-氨基环丙-1-基，以及Q1基团中的杂环基如哌啶-4-基携带羟基取代基时，可由此形成4-羟基哌啶-4-基。
式I化合物的合适的药学上可接受的盐为，例如，式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸所成的酸加成盐；或，例如，为足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐如钙或镁盐，或铵盐，或与有机碱如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三(tris)-(2-羟基乙基)胺所成的盐。其它的式I化合物的合适的药学上可接受的盐为例如，在给予式I化合物后在人体或动物体内形成的盐。
还应该理解，合适的式I化合物的药学上可接受的溶剂合物也形成本发明的一个方面。合适的药学上可接受的溶剂合物为例如，水合物如半-水合物、一-水合物、二-水合物或三-水合物或其交替选择的量。
还应该理解，合适的式I化合物的药学上可接受的前药也形成本发明的一个方面。因此，本发明的化合物可以以前药的形式给予，其为在人体或动物体内分解以释放本发明的化合物的化合物。前药可用于改变本发明的化合物的物理特性和/或药代动力学特性。当本发明的化合物含有特性-修饰基团可以连接的合适基团或取代基时，可形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物(其可在式I化合物的羧基或羟基处形成)和体内可裂解的酰胺衍生物(其可在式I化合物的羧基或氨基处形成)。
因此，本发明包括如前文所定义的式I的那些化合物，它们可通过有机合成制得和可通过在人体或动物体内裂解其前药而获得。因此，本发明包括通过有机合成方法制备的那些式I化合物，并且还包括这样的化合物，其通过使前体化合物在人体或动物体内代谢而产生，为式I化合物的这些化合物可以是合成-产生的化合物或代谢-产生的化合物。
合适的式I化合物的药学上可接受的前药为基于合理的医学判断，适合给予人或动物体，而无不需要的药理学活性并且无过度的毒性的前药。
各种形式前药已经在例如以下文献中描述：-
a)酶学方法(Methods in Enzymology)，Vol.42，p.309-396，由K.Widder，等编辑(Academic Press，1985)；
b)前药的设计(Design of Pro-drugs)，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c)药物设计和开发教科书(A Textbook ofDrug Design andDevelopment)，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“前药的设计和应用(Design和Application of Pro-drugs)”，由H.Bundgaard编辑，p.113-191(1991)；
d)H.Bundgaard，当代药物传递评述(Advanced Drug Delivery Reviews)，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
f)N.Kakeya，等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“作为新传递系统的前药(Pro-Drugs as NovelDelivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，14卷；和
h)E.Roche(编辑)，“药物设计中的生物可逆型载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)”，Pergamon Press，1987.
合适的具有羧基的式I化合物的药学上可接受的前药为例如，其体内可裂解的酯。含有羧基的式I化合物的体内可裂解的酯为例如，在人体或动物体内裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。对于羧基而言，合适的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯如甲基、乙基和叔丁基、(1-6C)烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯，(1-6C)烷酰基氧基甲基酯如新戊酰基氧基甲基酯，3-酞基酯，(3-8C)环烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯如环戊基羰基氧基甲基和1-环己基、羰基氧基乙基酯、2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯基(dioxolenyl)甲基酯如5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯如甲氧基羰基氧基甲基和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。
合适的具有羟基的式I化合物的药学上可接受的前药为例如，其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式I化合物的体内可裂解的酯或醚为例如，在人体或动物体内裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基而言，合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。对于羟基的其它的合适的药学上可接受的酯形成基团包括(1-10C)烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基，(1-10C)烷氧基羰基如乙氧基羰基、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。对于羟基而言，合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-乙酰氧基烷基如乙酰氧基甲基和新戊酰基氧基甲基。
合适的具有羧基的式I化合物的药学上可接受的前药为例如，其体内可裂解的酰胺，例如与以下胺形成的酰胺：例如氨、(1-4C)烷基胺如甲基胺、二-(1-4C)烷基胺如二甲基胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙基胺、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺如2-甲氧基乙基胺、苯基-(1-4C)烷基胺如苄基胺和氨基酸如甘氨酸或其酯。
合适的具有氨基的式I化合物的药学上可接受的前药为例如，其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适的药学上可接受的酰胺包括，例如与(1-10C)烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基形成的酰胺。苯基乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
式I化合物的体内作用可通过一种或多种代谢物来发挥，所述代谢物是给予式I化合物后在人体或动物体内形成的。如前文所述的，式I化合物的体内作用也可通过前体化合物(前药)的代谢作用而发挥。
本发明的特殊的新化合物包括，例如，式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其中，除非另外指明，p，R1、R2、q、R3、r、R4、X1和Q1中的每一个具有前文定义的或在以下段落(a)-(uuu)中定义的任何含义：-
(a)p为0或p为1、2或3，和各R1基团，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
Q2-X2-
其中X2为直接的键或选自O、S、N(R5)、CO，其中R5为氢或(1-8C)烷基，和Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或(R1)p为(1-3C)亚烷基二氧基，
和其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
和其中R1的取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，和其中R1的取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
(b)p为0或p为1或2，和各R1基团，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、
和其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带1、2或3个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；
(c)p为0或p为1或2，和各R1基团，其可以是相同或不同的，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基，乙炔基、2-丙炔基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰氨基，丙酰氨基，N-甲基乙酰氨基，N-甲基丙酰氨基，羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基丙基、1，1-二甲基-2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、2-氨基乙基、2-氨基-1-甲基乙基、2-氨基丙基、2-氨基-1，1-二甲基乙基、2-氨基-2-甲基丙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、2-甲基氨基乙基、2-甲基氨基-1-甲基乙基、2-甲基氨基丙基、2-甲基氨基-1，1-二甲基乙基、2-甲基氨基-2-甲基丙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基、1-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-乙酰氨基丙基、2-乙酰氨基-1，1-二甲基乙基和2-乙酰氨基-2-甲基丙基；
(d)p为0或p为1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-、5-或6-位并选自氟代、氯代、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；
(e)p为0或p为1和R1基团位于苯并咪唑基的4-位并选自氟代、氯代、羟基、氨基、甲氧基、甲基氨基和乙酰氨基；
(f)p为0或p为1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基(特别是甲氧基)；
(g)p为0；
(h)R2为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羟基、氨基、甲酰胺基，乙酰氨基，丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羟基甲基或甲氧基甲基；
(i)R2为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、甲酰胺基，乙酰氨基或羟基甲基；
(j)R2为二氟甲基、三氟甲基、氨基、甲酰胺基、乙酰氨基或羟基甲基；
(k)R2为二氟甲基；
(l)q为0或q为1、2或3和各R3基团，其可以是相同或不同的，为甲基、乙基或丙基；
(m)q为2和两个R3基团一起形成亚甲基或亚乙基；
(n)q为0或q为1或2和各R3基团为甲基；
(o)r为0或r为1、2、3或4和各R4基团，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；
(p)r为0或r为1、2、3或4和各R4基团，其可以是相同或不同的，为甲基、乙基或丙基；
(q)r为2和两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；
(r)r为0或r为1、2、3或4和各R4基团为甲基；
(s)X1选自CO、SO2、CON(R13)、COC(R13)2O、COC(R13)2S、COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-8C)烷基；
(t)X1选自CO、SO2、CONH、COCH2O、COCH2NH和COCH2NHCO；
(u)X1选自CO、SO2、CONH、CON(Me)、COCH2O、COCH2NH和COCH2NHCO；
(v)X1为CONH或CON(Me)；
(w)X1为CO；
(x)X1为SO2；
(y)Q1为(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，
或Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或形成下式的基团：
-X7-R14
其中X7为直接的键或选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基，和R14为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
(z)Q1为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基、
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带1，2或3个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或形成下式的基团：
-X7-R14
其中X7为直接的键和R14为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；
(aa)Q1为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；
(bb)Q1为2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、1-异丙基-1-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲基磺酰基乙基、3-甲基磺酰基丙基、乙酰氨基甲基或1-乙酰氨基乙基，或Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、噁唑基甲基、2-噁唑基乙基、异噁唑基甲基、2-异噁唑基乙基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、2-吡唑基乙基、噻唑基甲基、2-噻唑基乙基、三唑基甲基、2-三唑基乙基、噁二唑基甲基、2-噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、2-噻二唑基乙基、四唑基甲基、2-四唑基乙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、哒嗪基甲基、2-哒嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢吡啶基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢噻喃基甲基、1，3-二氧戊环基甲基、1，4-二氧六环基甲基、吡咯啉基甲基、2-(吡咯啉基)乙基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、四氢-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基、2-(高哌嗪基)乙基或2-氮杂双环[2.2.1]庚基甲基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、乙酰氨基，丙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基和2-二甲基氨基乙基；
(cc)Q1为2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲基磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或
Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、哒嗪基甲基、2-哒嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、1，3-二氧戊环基甲基、1，4-二氧六环基甲基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，以及Q1基团中的任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自以下的取代基：羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；
(dd)Q1为氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基或5-二甲基氨基戊基，或Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮杂双环[2.2.1]庚基甲基、
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自以下的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基以及Q1基团中的任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基的其它取代基；
(ee)Q1为氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；
(ff)X1-Q1基团为α-氨基羰基；
(gg)X1-Q1基团为天然存在的α-氨基羰基；
(hh)X1-Q1基团选自甘氨酰基、肌氨酰基(sarcosyl)、N-乙基甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、甘氨酰甘氨酰基、L-丙氨酰基、2-甲基丙氨酰基、N-甲基丙氨酰基、β-丙氨酰基、(2S)-2-氨基丁酰基、L-缬氨酰基、N-甲基-L-缬氨酰基、2-氨基戊-4-炔酰基、2-氨基戊酰基、L-异亮氨酰基、L-亮氨酰基、2-甲基-L-亮氨酰基、N-甲基-L-亮氨酰基、丝氨酰基、O-甲基-L-丝氨酰基、N-甲基-L-丝氨酰基、O-甲基-L-高丝氨酰基、L-苏氨酰基、S-甲基-L-半胱氨酰基、S-甲基-L-高半胱氨酰基、L-甲硫氨酰基、N-甲基-L-赖氨酰基、N-甲基-L-鸟氨酰基、D-天冬酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、L-酪氨酰基、脯氨酰基和组氨酰基；
(ii)X1为直接的键和Q1为氢；
(jj)X1为直接的键和Q1为(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；
(kk)X1为直接的键和Q1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或烯丙基；
(ll)嘧啶环上的5-位可携带甲基；
(mm)嘧啶环上的5-位为未取代的；
(nn)p为1和R1为(1-6C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基、特别是甲氧基)；
(oo)R2为二氟甲基或三氟甲基；
(pp)R2为三氟甲基；
(qq)q为0或q为1和R3基团为甲基；
(rr)q为0；
(ss)q为1和R3基团为(1-6C)烷基(如甲基或乙基，特别是甲基)；
(tt)r为0，或r为1或2和各R4基团，其可以是相同或不同的，为(1-4C)烷基，或r为2和两个R4基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；
(uu)r为0，或r为1或2和各R4基团，其可以是相同或不同的，为(1-4C)烷基(特别是甲基)，或r为2和两个R4基团一起形成亚乙基；
(vv)r为0；
(ww)X1为直接的键或选自CO。CON(R13)。COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基(如甲基)；
(xx)X1为直接的键或选自CO。COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基(如甲基)；
(yy)X1为直接的键或选自CO。CONH。COCH2N(R13)，其中R13表示氢、甲基或乙基(特别是氢或甲基)，COCH(Me)N(R13)，其中R13表示氢或甲基、COC(Me)2N(R13)，其中R13表示氢或甲基，和COCH2N(Me)CO；
(zz)X1为直接的键或选自CO、CONH、COCH2NH、COCH(Me)NH、COC(Me)2NH和COCH2N(Me)CO；
(aaa)X1选自CO、COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基(如甲基)；
(bbb)X1选自CO、CONH、COCH2N(R13)、其中R13表示氢、甲基或乙基(特别是氢或甲基)；COCH(Me)N(R13)，其中R13表示氢或甲基；COC(Me)2N(R13)，其中R13表示氢或甲基；和COCH2N(Me)CO；
(ccc)X1选自CO、CONH、COCH2NH、COCH(Me)NH、COC(Me)2NH和COCH2N(Me)CO；
(ddd)X1为直接的键；
(eee)X1为COC(R13)2N(R13)，其中R13为氢或(1-2C)烷基(特别是X1为COCH2NH，COCH(Me)NH或COC(Me)2NH，更特别是COCH2NH)；
(fff)X1为COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基(特别是X1为COCH2NHCO或COCH2N(Me)CO，更特别是COCH2N(Me)CO)；
(ggg)Q1为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
-X7-R14
其中X7为直接的键或选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基，和R14为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或形成下式的基团：
-X8-Q5
其中X8为直接的键或选自O、CO和N(R17)，其中R17为氢或(1-8C)烷基，和Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
和其中Q1基团中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16为氢或(1-8C)烷基；
(hhh)Q1为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为芳基、(3-8C)环烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基、
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
-X7-R14
其中X7为直接的键或选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基，和R14为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或形成下式的基团：
-X8-Q5
其中X8为直接的键或选自O、CO和N(R17)，其中R17为氢或(1-8C)烷基，和Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
和其中Q1基团中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16为氢或(1-8C)烷基；
(iii)Q1为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
(jjj)Q1为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为芳基、(3-8C)环烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基、
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
(kkk)Q1为氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、新戊基、戊基、烯丙基，2-丙炔基，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、1-异丙基-1-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，
或Q1为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢吡啶基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢噻喃基甲基、1，3-二氧戊环基甲基、1，4-二氧六环基甲基、吡咯啉基甲基、2-(吡咯啉基)乙基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、四氢-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基、2-(高哌嗪基)乙基或2-氮杂双环[2.2.1]庚基甲基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特别是氨基和甲基)，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
(lll)Q1为氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、新戊基、戊基、2-丙炔基，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基或2-二乙基氨基乙基、
或Q1为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-(高哌嗪基)乙基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特别是氨基和甲基)，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
(mmm)Q1为氢、甲基、乙基、丙基、异丁基、新戊基、2-丙炔基，2-羟基乙基、2-氟代乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基或二甲基氨基甲基、
或Q1为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、2-(吡咯烷基)甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基或哌嗪基甲基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特别是氨基和甲基)，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
(nnn)X1为直接的键和Q1为氢、(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为杂环基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基(特别是羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自甲基和乙基(特别是甲基)；
(ooo)X1为直接的键和Q1为氢；
(ppp)X1为CO和Q1为(1-8C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为芳基、(3-8C)环烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特别是氨基和甲基)；
(qqq)X1为CO和Q1为(1-8C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)；
(rrr)X1为CO和Q1为芳基、(3-8C)环烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特别是氨基和甲基)；
(sss)X1为COC(R13)2N(R13)，其中R13为氢或(1-2C)烷基，和Q1为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基，或Q1为(3-8C)环烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氰基和甲氧基)，
和其中Q1基团中的任何(3-8C)环烷基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自氨基和甲基；
(ttt)X1为COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基，和Q1为(1-8C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基、
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基)，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自氨基和甲基；
(uuu)X1为COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基，和Q1为(1-8C)烷基或氨基-(1-6C)烷基，或Q1为杂环基。
“Me”在此表示甲基。
特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-、5-或6-位并选自氟代、氯代、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；
R2为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、甲酰胺基，乙酰氨基或羟基甲基；
q是0或q是1或2和各R3基团为甲基；
r是0，或r是1、2、3或4和各R4基团，其可以是相同或不同的，为甲基、乙基或丙基；或r是2和两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；
X1选自CO、SO2、CONH、CON(Me)、COCH2O、COCH2NH和COCH2NHCO；和
Q1是2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲基磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或
Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、哒嗪基甲基、2-哒嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、1，3-二氧戊环基甲基、1，4-二氧六环基甲基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基和Q1基团中的任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自以下的取代基：羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自甲氧基和乙氧基(特别是甲氧基)；
R2为二氟甲基或三氟甲基；
q是0或q是1和R3基团为甲基；
r是0，或r是1或2和各R4基团，其可以是相同或不同的，为甲基、乙基或丙基(特别是甲基)，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基；
X1为直接的键或X1选自CO、CON(R13)，COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基；和
Q1为氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、新戊基、戊基、烯丙基、2-丙炔基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、1-异丙基-1-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，
或Q1为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢吡啶基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢噻喃基甲基、1，3-二氧戊环基甲基、1，4-二氧六环基甲基、吡咯啉基甲基、2-(吡咯啉基)乙基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、四氢-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基、2-(高哌嗪基)乙基或2-氮杂双环[2.2.1]庚基甲基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特别是氨基和甲基)，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并为甲氧基；
R2为二氟甲基或三氟甲基(特别是二氟甲基)；
q是0或q是1和R3基团为甲基；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基；
X1为直接的键或X1选自CO、CON(R13)、COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基；和
Q1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、新戊基、戊基、2-丙炔基，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基或2-二乙基氨基乙基，
或Q1为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-(高哌嗪基)乙基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特别是氨基和甲基)，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并为甲氧基；
R2为二氟甲基或三氟甲基(特别是二氟甲基)；
q是0或q是1和R3基团为甲基；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基；
X1为直接的键或X1选自CO、CON(R13)、COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基；和
Q1为氢，甲基、乙基、丙基、异丁基、新戊基、2-丙炔基，2-羟基乙基、2-氟代乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基或二甲基氨基甲基，
或Q1为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、2-(吡咯烷基)甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基或哌嗪基甲基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特别是氨基和甲基)，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-、5-或6-位并选自氟代、氯代、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；
R2为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、甲酰胺基，乙酰氨基或羟基甲基；
q是0或q是1或2和各R3基团为甲基；
r是0，或r是1、2、3或4和各R4基团，其可以是相同或不同的，为甲基、乙基或丙基；或r是2和两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；和
X1-Q1基团选自甘氨酰基、肌氨酰基、N-乙基甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、甘氨酰甘氨酰基、L-丙氨酰基、2-甲基丙氨酰基、N-甲基丙氨酰基、β-丙氨酰基、(2S)-2-氨基丁酰基，L-缬氨酰基、N-甲基-L-缬氨酰基、2-氨基戊-4-炔酰基、2-氨基戊酰基、L-异亮氨酰基、L-亮氨酰基、2-甲基-L-亮氨酰基、N-甲基-L-亮氨酰基、丝氨酰基、O-甲基-L-丝氨酰基、N-甲基-L-丝氨酰基、O-甲基-L-高丝氨酰基、L-苏氨酰基、S-甲基-L-半胱氨酰基、S-甲基-L-高半胱氨酰基、L-甲硫氨酰基、N-甲基-L-赖氨酰基、N-甲基-L-鸟氨酰基、D-天冬酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、L-酪氨酰基、脯氨酰基和组氨酰基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；
X1为CO；和
Q1是2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或Q1为苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、噻唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噻吩-3-基甲基、噁唑-4-基甲基、异噁唑-3-基甲基、异噁唑-4-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、吡唑-1-基甲基、吡唑-3-基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、1，2，3-三唑-4-基甲基、1，2，4-噁二唑-3-基甲基、1，2，3-噻二唑-3-基甲基、四唑-1-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、2-吡嗪-2-基乙基、哒嗪-4-基甲基、2-哒嗪-4-基乙基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-4-基甲基、2-嘧啶-2-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、氮杂环丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、异二氢吲哚-1-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、1，3-二氧戊环-2-基甲基、1，4-二氧六环-2-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-(哌嗪-1-基)乙基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：羟基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自氟代、氯代、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；
X1为CO；和
Q1为羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基-1-三氟甲基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、甲氧基羰基甲基、叔-丁氧基羰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、环丙基、1-羟基环丙-1-基、1-氨基环丙-1-基、环丁基、1-羟基环丁-1-基、1-氨基环丁-1-基、环戊基、1-羟基环戊-1-基、1-氨基环戊-1-基、环己基、1-羟基环己-1-基、1-氨基环己-1-基，四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、5-氨基吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、N-甲基吡咯烷-3-基、1-氨基吡咯烷-3-基、哌啶子基、哌啶-3-基、N-甲基哌啶-3-基、3-氨基哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、1-氨基哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1，4-二甲基哌嗪-2-基、2-氧代-1，3-噻唑烷-4-基、6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基甲基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基甲基、苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、苄基、3-羟基苄基、4-甲磺酰基苄基、1-甲酰胺基-1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、1-羟基-3-苯基丙基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-甲基呋喃-2-基、5-甲基呋喃-3-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、2-咪唑基、N-甲基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-甲基噁唑-4-基、5-噁唑基、3-异噁唑基、5-甲基异噁唑-3-基、4-异噁唑基、3-甲基异噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-4-基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-甲基噻唑-5-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基、5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、2，1，3-噻二唑-4-基、5-四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、3-氨基吡嗪-2-基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-羟基-4-甲基嘧啶-5-基、3-噻吩基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基、1H-吡唑-1-基甲基、1H-吡唑-3-基甲基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基、4-噁唑基甲基、3-异噁唑基甲基、5-异噁唑基甲基、1H-1，2，4-三唑-1-基甲基、1H-四唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-(1H-吡唑-1-基)乙基、2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基、2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-哒嗪基甲基、4-嘧啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、2-哒嗪-4-基乙基、苯氧基甲基、2-甲苯氧基甲基或哌啶-4-基氧基甲基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；和
X1-Q1基团为甘氨酰基、肌氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、2-甲基丙氨酰基、N-乙酰基丙氨酰基、β-丙氨酰基、D-缬氨酰基、L-丝氨酰基、N-甲基-L-丝氨酰基、N-乙酰基丝氨酰基、L-高丝氨酰基、甘氨酰甘氨酰基、N-苯甲酰基甘氨酰或N-(4-甲苯甲酰基)甘氨酰；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；
X1为CO；和
Q1为羟基甲基、2-羟基-2-甲基乙基、甲氧基甲基、环丙基、1-羟基环丙-1-基、四氢吡喃-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌嗪-1-基甲基、苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、3-羟基苄基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、N-甲基咪唑-2-基、3-吡唑基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-吡唑基、2-甲基噁唑-4-基、5-异噁唑基、1H-1，2，3-三唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-吡啶基、4-哒嗪基、3-噻吩基甲基、1H-1，2，4-三唑-1-基甲基、1H-四唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-哒嗪-4-基乙基、2-甲苯氧基甲基或哌啶-4-基氧基甲基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基；和
X1-Q1基团为甘氨酰基、肌氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、N-乙酰基丙氨酰基、2-甲基丙氨酰基、β-丙氨酰基、D-缬氨酰基、L-丝氨酰基、N-甲基-L-丝氨酰基、N-乙酰基丝氨酰基、L-高丝氨酰基或N-(4-甲苯甲酰基)甘氨酰；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基；
X1为CO；和
Q1为氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基；
X1为CO；和
Q1为羟基甲基、2-羟基-2-甲基乙基、环丙基、1-羟基环丙-1-基、1-氨基环丙-1-基、1-氨基环丁-1-基、四氢吡喃-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、1-氨基哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-氨基哌啶-4-基、哌嗪-2-基、四氢吡喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌嗪-1-基甲基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、N-甲基咪唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噁唑-4-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-吡啶基、4-哒嗪基、1H-1，2，4-三唑-1-基甲基、1H-四唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-哒嗪-4-基乙基或哌啶-4-基氧基甲基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0；
X1为CO；和
Q1是1-氨基环丙-1-基、1-氨基环丁-1-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷-2-基、1-氨基哌啶-3-基、哌嗪-2-基、3-氨基苯基或4-氨基苯基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0；和
X1-Q1基团为甘氨酰或肌氨酰基(sarcosyl)；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并为甲氧基；
R2为二氟甲基或三氟甲基(特别是二氟甲基)；
q是0或q是1和R3基团为甲基；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基；
X1为CO；
Q1为(1-8C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为芳基、(3-8C)环烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特别是氨基和甲基)；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并为甲氧基；
R2为二氟甲基或三氟甲基(特别是二氟甲基)；
q是0或q是1和R3基团为甲基；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基；
X1为CO；
Q1为(1-8C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并为甲氧基；
R2为二氟甲基或三氟甲基(特别是二氟甲基)；
q是0或q是1和R3基团为甲基；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基；
X1为CO；
Q1为芳基、(3-8C)环烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基(特别是氨基和甲基)；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
P是0，或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并为甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0；
X1为直接的键；
Q1为氢、(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为杂环基(特别是Q1为氢)，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基(特别是羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基)，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自甲基和乙基(特别是甲基)；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并为甲氧基(特别是p是0)；
R2为二氟甲基或三氟甲基(特别是二氟甲基)；
q是0或q是1和R3基团为甲基(特别是q是0)；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基(特别是r是0)；
X1为COC(R13)2N(R13)，其中R13为氢或(1-2C)烷基；
Q1为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基，或Q1为(3-8C)环烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氟代、羟基、氰基和甲氧基)，
和其中Q1基团中的任何(3-8C)环烷基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自氨基和甲基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是2和各R4基团为甲基；
X1为COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基；
Q1为(1-8C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基(特别是氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基)，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自氨基和甲基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
更特殊的本发明化合物为式I的嘧啶衍生物，其中：-
p是0；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是2和各R4基团为甲基；
X1为COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基；
Q1为(1-8C)烷基或氨基-(1-6C)烷基，或Q1为杂环基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的；
或其药学上可接受的盐。
特殊的本发明化合物为例如，在以下任何实施例中公开的式I的嘧啶衍生物。
更特殊的本发明化合物为例如，在以下作为实施例1、作为实施例3或作为在实施例5中的化合物1、2或5号中公开的式I的嘧啶衍生物；或其药学上可接受的盐。
式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，可通过已知应用于制备化学上-相关化合物的任何方法制备。这样的方法，当用于制备式I的嘧啶衍生物时，作为本发明的另外的特征提供并通过以下的代表性方法的变化方法举例说明，其中，除非另外指明，p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1和Q1具有前文定义的任何含义。必需的起始原料可通过有机化学的标准方法获得。这样的起始原料的制备结合以下的代表性方法的变化方法加以描述并且在所附的实施例范围内。或者，必需的起始原料通过与那些举例说明的方法类似的方法获得，其在有机化学普通技术人员的知识范围内。
(a)式II嘧啶
其中p、R1、R2、q和R3具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，与式III哌嗪的反应便利地在合适的碱存在下进行
其中r、R4、X1和Q1具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
合适的可置换基团L为例如，卤代、烷氧基、芳基氧基或磺酰基氧基，例如氯代、溴代、甲氧基、苯氧基，五氟苯氧基，甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
便利地，该反应可在合适的碱存在下进行，如在碱或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，或例如，碱金属醇盐，例如叔丁醇钠，或例如，碱金属氨化物，例如六甲基二硅氮烷钠，或例如，碱金属氢化物，例如氢化钠的存在下。
该反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，例如在醚如四氢呋喃、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷，芳族溶剂如苯，甲苯或二甲苯，或醇如甲醇或乙醇的存在下。便利地，该反应在偶极质子惰性溶剂的存在下进行，如在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜存在下。便利地，该反应在例如，10-250℃的温度范围内，优选在40-150℃的范围内进行。
保护基团一般可从文献中描述的或有经验的化学家已知的适合保护所述基团的基团中选择并可通过常规方法引入。保护基团可通过文献中描述的或有经验的化学家已知的适合除去所述保护基团的任何常规方法除去，选择这样的方法以便在最小干扰该分子中别处的基团的情况下除去保护基团。
为方便起见，保护基团的具体实例给出如下，其中″低级″，如在例如低级烷基中，表示该术语应用的基团优选具有1-4个碳原子。应该理解，最些实例不是穷举的。在下文给出用于除去保护基团的方法的具体实例时，它们同样不是穷举的。当然没有特别提及的保护基团的使用和去保护的方法在本发明的范围内。
羧基保护基团可以是形成酯的脂族或芳基脂族醇或形成酯的硅烷醇(所述醇或硅烷醇优选含有1-20碳原子)的残基。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基，和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级乙酰氧基-低级烷基，(例如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[C]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(例如烯丙基)。用于除去羧基保护基团的特别适合的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶促-催化的裂解。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级链烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基和4-硝基苄基氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如苄基)基团。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基、和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基和4-硝基苄基氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；烷叉基(alkylidene)(例如亚甲基)和苄叉基和取代的苄叉基。
适合于除去羟基和氨基保护基团的方法包括，例如，酸-、碱-、金属-或酶促-催化的对基团如2-硝基苄基氧基羰基的水解，对基团如苄基的氢化和对基团如2-硝基苄基氧基羰基的光解。
读者参考当代有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第4版，由J.March编辑，John Wiley & Sons出版1992，以对反应条件和试剂进行总的指导并且参考有机合成的保护基团，第2版，由T.Green等编辑，也由John Wiley & Son出版，以对保护基团进行总的指导。
式II的嘧啶起始原料可通过常规方法如在下文给出的实施例中公开的方法获得。
例如，式XII的嘧啶
其中L为如前文所定义的可置换基团和q和R3具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，可以与式XI的苯并咪唑
其中p、R1和R2具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，便利地在如前文所定义的合适的碱存在下反应，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
或者，式XIII的嘧啶
其中L为如前文所定义的可置换基团和p、R1和R2具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，可以与式VII的吗啉反应
其中q和R3具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
或者，式XVII的嘧啶
其中L为如前文所定义的可置换基团和p、R1、R2、q和R3具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，可以在适用于影响闭环反应的条件下反应，例如通过与合适的酸(如盐酸或三氟乙酸)反应，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
(b)对于其中X1为CO的那些式I化合物的制备，可便利地在合适的碱存在下，用式V的羧酸
HO2C-Q1 V
或其反应性衍生物，其中Q1具有前文定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，酰化式IV的嘧啶
其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有前文定义的任何含义，除在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
合适的碱为例如有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或例如碱金属氨化物，例如六甲基二硅氮烷钠，或例如碱金属氢化物，例如氢化钠。
式V的羧酸的合适的反应性衍生物为例如，酰卤，例如酸与无机酰氯，例如亚硫酰氯反应所形成的酰氯；混合酐，例如酸与氯代甲酸酯如氯代甲酸异丁基酯反应所形成的酐；活性酯，例如酸与苯酚如五氟苯酚，与酯如三氟乙酸五氟苯基酯或与醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑反应所形成的酯；酰基叠氮化物，例如酸与叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应所形成的叠氮化物；酰基氰，例如酸与氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应所形成的氰化物；或酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或与脲鎓化合物如2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)反应所形成的产物。
该反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，例如醇或酯如甲醇、乙醇、异丙醇或乙基乙酸酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳族溶剂如甲苯。便利地，该反应在偶极质子惰性溶剂的存在下进行，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。该反应便利地在例如0-120℃的温度范围内，优选在或接近室温下进行。
式IV的嘧啶起始原料可通过常规方法如在下文给出的实施例中公开的方法获得。
例如，式XIV的嘧啶
其中L为如前文所定义的可置换基团和p、R1、R2、r和R4具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，可以与式VII的吗啉反应
其中q和R3具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
或者，式XV的嘧啶
其中L为如前文所定义的可置换基团和q、R3、r和R4具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，可以与式XI的苯并咪唑反应
其中p、R1和R2具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。如技术人员应能理解的，式XV嘧啶的杂环基中的游离-NH基团在与式XI的苯并咪唑反应之前，通常用合适的保护基团加以保护。
或者，式XVIII的嘧啶
其中L为如前文所定义的可置换基团和p、R1、R2、q和R3具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，可以与式XIX的哌嗪反应
其中r和R4具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
或者，式XX的嘧啶
其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，可以在适用于影响闭环反应的条件下反应，例如通过在合适的酸(如盐酸或三氟乙酸)存在下反应，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
还应该理解，式I化合物，其中X1为COC(R13)2O、COC(R13)2S、COC(R13)2N(R13)或COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-8C)烷基，也可通过用适宜的选自下式的羧酸或其反应性衍生物酰化式IV的嘧啶来制备：-
HO2C-C(R13)2O-Q1
HO2C-C(R13)2S-Q1
HO2C-C(R13)2N(R13)-Q1
HO2C-C(R13)2N(R13)CO-Q1
其中Q1和R13具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外。或者，可采用两步骤的方法，其中式IV的嘧啶与乙酸，或其反应性衍生物反应，即用如前文所定义的离去基团进行2-位的取代。合适的这样的乙酸衍生物为例如，2-氯代乙酰氯。在第二个步骤中，使如此获得的产物与选自下式的适宜的醇、硫醇或胺反应：-
HO-Q1
HS-Q1
HN(R13)-Q1
其中Q1和R13具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外。当X1为COC(R13)2NH基团时，这样的两步骤方法的实例在下文给出的实施例中公开。
(c)使式VI的嘧啶
其中L为如前文所定义的可置换基团和p、R1、R2、r、R4、X1和Q1具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，与式VII的吗啉化合物反应
其中q和R3具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
该反应可便利地在合适的酸存在下或在合适的碱存在下进行。合适的酸为例如，无机酸，例如盐酸或氢溴酸。合适的碱为例如，有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或例如碱金属氨化物，例如六甲基二硅氮烷钠，或例如碱金属氢化物，例如氢化钠。
该反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，例如醇或酯如甲醇、乙醇、异丙醇或乙基乙酸酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳族溶剂如甲苯，或偶极质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。该反应便利地在例如，0-250℃的温度范围内，优选在25-150℃范围内进行。
通常，式VI的嘧啶可以与式VII的吗啉在质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的存在下，便利地在合适的碱存在下，例如碳酸钾或六甲基二硅氮烷钠，和在例如0-200℃的温度范围内，优选在例如25-150℃范围内反应。
式VI的嘧啶起始原料可通过与如在下文给出的实施例中公开的方法类似的常规方法获得。
例如，式XIII的嘧啶
其中L为如前文所定义的可置换基团和p、R1和R2具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，可以与式III哌嗪反应
其中r、R4、X1和Q1具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
(d)对于其中X1为CO和Q1为含有NH基团的杂环基的那些式I化合物的制备，可便利地在如前文所定义的合适的碱存在下，使光气或其化学等价物，与含有NH的杂环基，如果必要保护其中任何官能团(不是反应性NH基团)，和与式IV的嘧啶偶联
其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
光气的合适的化学等价物为例如，式XVI化合物
L-CO-L XVI
其中L为合适的如前文所定义的可置换基团。例如，合适的可置换基团L为例如，烷氧基、芳基氧基或磺酰基氧基，例如甲氧基、苯氧基、甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。或者，光气的合适的化学等价物为碳酸酯衍生物如碳酸二琥珀酰亚胺基酯(disuccinimidocarbonate)。
该反应在如前文所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下，以及在例如，0-120℃的温度范围内，优选在或接近室温下方便地进行。
(e)对于其中X1为CON(R13)的那些式I化合物的制备，可便利地在如前文所定义的合适的碱存在下，使光气或其如前文所定义的化学等价物，与式IV的嘧啶
其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，和与式VIII的胺偶联
R13NH-Q1 VIII
其中R13和Q1具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
该反应在如前文所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下，和在例如，0-120℃的温度范围内，优选在或接近室温下方便地进行。
(f)对于其中X1为SO2的那些式I化合物的制备，可便利地在合适的碱存在下，使式IV的嘧啶
其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，与式IX的磺酸或其反应性衍生物反应
HO3S-Q1 IX
其中Q1具有前文定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
式IX的磺酸的合适的反应性衍生物为例如，磺酰卤，例如磺酸与无机酰氯，例如亚硫酰氯反应所形成的磺酰氯。
该反应在如前文所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下方便地进行，和在例如，0-120℃的温度范围内，优选在或接近室温下方便地进行。
(g)使式X的嘧啶
其中L为如前文所定义的可置换基团和q、R3、r、R4、X1和Q1具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，与式XI的苯并咪唑反应
其中p，R1和R2具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
便利地，该反应可在合适的碱存在下进行，如碱或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，或例如碱金属醇盐，例如叔丁醇钠，或例如碱金属氨化物，例如六甲基二硅氮烷钠，或例如碱金属氢化物，例如氢化钠。
该反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，例如醚如四氢呋喃、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷，芳族溶剂如苯、甲苯或二甲苯，或醇如甲醇或乙醇。便利地，该反应在偶极质子惰性溶剂的存在下进行，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。便利地，该反应在例如10-250℃的温度范围内，优选在40-150℃的范围内进行。
式X的嘧啶起始原料可通过与如在下文给出的实施例中公开的方法类似的方法获得。
例如，对于其中X1为CO的式X的那些化合物的制备，可将式XV的嘧啶
其中L为如前文所定义的可置换基团和q，R3，r和R4具有前文定义的任何含义，除了在必要时保护任何官能团外，便利地在如前文所定义的合适的碱存在下，用式V的羧酸或其如上定义的反应性衍生物进行酰化
HO2C-Q1 V
其中Q1具有前文定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，此后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
式I的嘧啶衍生物可以由前述方法的修改方法，以游离碱的形式获得或者作为选择，其可以与式H-L的酸所成的盐形式获得，其中L具有前文定义的意义。当需要从盐获得游离碱时，可用合适的碱，例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾处理所述盐。
当需要式I的嘧啶衍生物的药学上可接受的盐，例如酸加成盐时，其可通过例如采用常规方法，使所述嘧啶衍生物与合适的酸反应而获得。
当需要式I嘧啶衍生物的药学上可接受的前药时，其可采用常规方法获得。例如，式I嘧啶衍生物的体内可裂解的酯可通过例如，含有羧基的式I化合物与药学上可接受的醇的反应或通过含有羟基的式I化合物与药学上可接受的羧酸的反应而获得。例如，式I嘧啶衍生物的体内可裂解的酰胺，可通过例如含有羧基的式I化合物与药学上可接受的胺的反应或含有氨基的式I化合物与药学上可接受的羧酸的反应而获得。
本文定义的许多中间体是新的且它们作为本发明的另外的特征提供。例如，式VI化合物是新的化合物。例如，式IV和X的许多化合物也是新的化合物。
生物学测定
可使用下面的测定法测定本发明的化合物作为PI3激酶抑制剂、作为mTOR PI激酶-相关激酶抑制剂、作为PI3激酶信号传导途径激活的体外抑制剂、作为PI3激酶信号传导途径激活的体外抑制剂、作为MDA-MB-468人乳腺癌细胞增殖的体外抑制剂和作为MDA-MB-468癌组织的异种移植物在裸鼠中生长的体内抑制剂的作用。
(a)PI3K酶的体外测定
使用AlphaScreen技术的测定法(Gray等，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)测定试验化合物通过脂质PI(4，5)P2的重组I型PI3K酶抑制磷酸化的能力。
采用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库分离编码人PI3K催化和调节亚单位的DNA片段。使用选择的DNA片段生成杆状病毒表达载体。特别是，p110α、p110β和p110δIa型人PI3K p110同种型中的每一个的全长DNA(EMBL索取号HSU79143、S67334、Y10055分别对应于p110α、p110β和p110δ)被亚克隆到pDEST10载体(Invitrogen Limited，Fountain Drive，Paisley，UK)中。所述载体为含有6-His抗原决定部位标记物的Fastbac1的适合途径(Gateway-adapted)的形式。对应于氨基酸残基144-1102的Ib型人PI3K p110γ同种型的截短形式(EMBL索取号X8336A)和全长人p85α调节亚单位(EMBL索取号HSP13KIN)也被亚克隆到含有6-His抗原决定部位标记物的pFastBac1载体中。Ia型p110构件与p85α调节亚单位共表达。使用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒系统中表达后，使用His抗原决定部位标记物，采用标准纯化技术纯化表达的蛋白。
对于磷酸肌醇(Grp1)PH域，使用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库分离对应于人的一般受体的氨基酸263-380的DNA。如Gray等，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)所述，将生成的DNA片段亚克隆到含有GST抗原决定部位标记物的pGEX 4T1大肠杆菌(E.coli)表达载体(Amersham Pharmacia Biotech，Rainham，Essex，UK)中。采用标准技术表达和纯化GST-标记的Grp1 PH域。
将试验化合物制备为在DMSO中的10mM储备液并在需要时在水中稀释得到最终测定浓度的范围。将每一化合物稀释液的等分试样(2μl)置于Greiner 384-孔低容量(LV)白色聚苯乙烯测定板中的孔中(Greiner Bio-one，Brunel Way，Stonehouse，Gloucestershire，UKCatalogue No.784075)。将各选择的重组体纯化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2底物(40μM；Cell Signals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，分类号901)，三磷酸腺苷(ATP；4μM)和缓冲液[包括Tris-HClpH7.6缓冲液(40mM，10μl)、3-[(3-胆酰胺(cholamido)丙基)二甲基胺基(ammonio)]-1-丙磺酸酯(CHAPS；0.04％)，二硫苏糖醇(DTT；2mM)和氯化镁(10mM)]的混合物于室温下搅拌20分钟。
产生对应于最大酶活性的最小信号的对照孔通过使用5％DMSO代替试验化合物来建立。产生对应于完全抑制的酶的最大信号的对照孔通过加入渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/Merck Bioscience，PadgeRoad，Beeston，Nottingham，UK，分类号681675)代替试验化合物来建立。这些测定溶液也于室温下搅拌20分钟。
通过加入EDTA(100mM)、胎牛血清(BSA，0.045％)和Tris-HClpH7.6缓冲液(40mM)的10μl混合物终止各反应。
加入生物素化的-DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，分类号107)、重组体纯化的GST-Grp1PH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗-GST供体和受体珠(100ng；Packard Bioscience Limited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，分类号6760603M)并将测定板于室温下阴暗处放置约5-20小时。用Packard AlphaQuest仪器读出来自激光于680nm处激发产生的信号。
作为PI3K介导PI(4，5)P2的磷酸化结果，原位形成PI(3，4，5)P3。与AlphaScreen抗-GST供体珠有关的GST-Grp1 PH域蛋白与Alphascreen链霉抗生物素(Streptavidn)受体珠有关的生物素化的PI(3，4，5)P3形成复合物。酶促-产生的PI(3，4，5)P3与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争结合于PH域蛋白。于680nm处激光激发时，供体珠：受体珠复合物产生可被测量的信号。因此，形成PI(3，4，5)P3，随后与生物素化的PI(3，4，5)P3竞争的PI3K酶活性导致减少的信号。在PI3K酶抑制剂的存在下，信号强度恢复。
给定试验化合物的PI3K酶抑制作用表示为IC50值。
因此，可证实式(I)化合物对PI3K酶，如Ia型PI3K酶(如PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)和Ib型PI3K酶(PI3Kγ)的抑制特性。
(b)体外mTOR PI激酶-相关激酶测定
采用AlphaScreen技术(Gray等，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)测定试验化合物通过重组mTOR抑制磷酸化的能力的测定法。
如Vilella-Bach等，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272所述的，包含mTOR的氨基酸残基1362-2549的mTOR的C-末端平截形式(EMBL索取号L34075)被稳定地表达为FLAG-标记在HEK293细胞中的融合。HEK293FLAG-标记的mTOR(1362-2549)稳定的细胞系被常规维持在37℃及5％CO2下直至在Dulbecco′s改良Eagle′s生长培养基出现70-90％的融合(confluency)(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK分类号41966-029)，该培养基含有10％热灭活胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，分类号F0392)、1％L-谷氨酰胺(Gibco，分类号25030-024)和2mg/ml遗传霉素(G418sulphate；InvitrogenLimited，UK分类号10131-027)。哺乳动物HEK293细胞系中表达后，使用FLAG抗原决定部位标记物，使用标准纯化技术。纯化表达的蛋白。
将试验化合物制备为在DMSO中的10mM储备液并在需要时在水中稀释，得到最终测定浓度的范围。将每一化合物稀释液的等分试样(2μl)置于Greiner 384-孔低容量(LV)白色聚苯乙烯测定板中的孔(Greiner Bio-one)中。将重组体纯化的mTOR酶、1μM生物素化的肽底物(生物素
-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)和缓冲液[包括Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)、EGTA(0.1mM)、胎牛血清(0.5mg/ml)、DTT(1.25mM)和氯化镁(10mM)]的30μl混合物于室温下搅拌90分钟。
产生对应于最大酶活性的最大信号的对照孔通过使用5％DMSO代替试验化合物来建立。产生对应于完全抑制的酶的最小信号的对照孔通过加入EDTA(83mM)代替试验化合物来建立。将这些测定溶液于室温下温育2小时。
通过加入10μl EDTA(50mM)、胎牛血清(BSA；0.5mg/ml)和Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)的混合物停止各反应，所述缓冲液含有p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(Cell Signalling Technology，Catalogue No.9206B)和AlphaScreen链霉抗生物素供体，加入蛋白A受体珠(200ng；Perkin Elmer，分类号分别为6760002B和6760137R)并将测定板于室温下阴暗处放置约20小时。用Packard Envision仪器读出来自激光于680nm处激发产生的信号。
作为mTOR介导的磷酸化结果，原位形成磷酸化的生物素化的肽。与AlphaScreen链霉抗生物素供体珠有关的磷酸化的生物素化的肽和与Alphascreen蛋白A受体珠有关的p70 S6激酶(T389)1A5单克隆抗体形成复合物。于680nm处激光激发时，供体珠：受体珠复合物产生可被测量的信号。因此，mTOR激酶活性的存在产生测定信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度减弱。
给定试验化合物的mTOR酶抑制作用表示为IC50值。
(c)体外磷酸-Ser473 Akt测定
该测定采用如Acumen Explorer技术所评价的(TTP LabTechLimited，Royston，Herts，SG8 6EE，UK)，测定试验化合物抑制Akt中丝氨酸473的磷酸化的能力，可使用测定板读出仪快速定量通过激光扫描生成的图像的特征。
MDA-MB-468人乳房腺癌细胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，分类号HTB-132)被常规维持在37℃及5％CO2下直至在含有10％FCS和1％L-谷氨酰胺的DMEM中出现70-90％的融合。
为了测定，采用标准组织培养方法，使用‘Accutase’(InnovativeCell Technologies Inc.，San Diego，CA，USA；分类号AT104)将细胞从培养烧瓶中分离并再悬浮于培养基中，得到每ml 5.5x104个细胞。将等分试样(90μl)接种到黑色‘Costar’96-孔板(Corning Inc.，NY，USA；分类号3904)的60个内孔的每一孔中，得到每孔～5000个细胞的密度。将培养基的等分试样(90μl)置于外孔中，以防止边缘效应。[一种备选的细胞处理方法包括将细胞在‘SelecT’机器人装置中维持(TheAutomation Partnership，Royston，Herts SG8 5WY，UK)。使细胞再悬浮于培养基中得到每ml 5x104个细胞。将等分试样(100μl)接种到黑色‘Costar’96-孔板的各孔中]。将细胞于37℃及5％CO2下温育过夜以使细胞粘附。
在第2天，用试验化合物处理细胞。将试验化合物制备为在DMSO中的10mM储备液并在需要时用DMSO和用生长培养基进行系列稀释，得到为10-倍所需最终试验浓度的浓度范围。将各化合物稀释液的等分试样(10μl)按照一式两份置于各孔中，得到最终的所需浓度。作为最小的应答对照，每一测定板包含具有最终浓度为30μMLY294002的孔(Calbiochem，Beeston，UK，分类号440202)。作为最大的应答对照，各孔含有0.5％DMSO以代替试验化合物。[一种备选的细胞处理方法包括使用‘Echo 550’液体分配器(Labcyte Inc.，Sunnyvale，CA 94089，USA)将试验化合物转移至各孔中。试验化合物制备为在DMSO中的10mM储备液并将每一化合物的等分试样(40μl)分配于384-孔板(Labcyte Inc.，分类号P-05525-CV1)中的四分之一象限的孔中。使用‘Hydra II’吸移管管理器(Matrix Technologies Corporation，Handforth SK9 3LP，UK)，在384-孔板中的孔的各四分之一象限中制备每一化合物的4个浓度。使用‘Quadra Tower’液体移液操作系统(Tomtec Inc.，Hamden，CT 06514，USA)和‘Echo 550’液体分配器，将所需浓度的每一化合物按照一式两份置于各孔中]。将已处理的细胞于37℃及5％CO2下温育2小时。
温育后，通过用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，分类号F1635)于室温下处理30分钟，使所述板的内容物固定。
使用Tecan 96-孔板洗涤器(抽吸速度10mm/sec)进行所有随后的抽吸和洗涤步骤。除去固定溶液并用磷酸缓冲盐水(PBS；50μl；如从Gibco获得的缓冲盐水，分类号10010015)洗涤板的内容物。由PBS、0.5％吐温-20和5％无水脱脂乳[‘Marvel’(注册商标)；Premier Beverages，Stafford，GB]的混合物组成的细胞透化/封闭缓冲液的等分试样(50μl)于室温下处理所述板的内容物1小时。透化/封闭缓冲液引起细胞壁部分降解以进行免疫染色，同时阻断非-特异性结合位点。除去缓冲液并将细胞与兔抗-磷酸-Akt(Ser473)抗体溶液(50μl每孔；Cell SignalingTechnology Inc.，Hitchin，Herts，U.K.，分类号3787)一起于4℃温育16小时，该抗体溶液已由PBS、0.5％吐温-20和5％无水脱脂乳的混合物组成的‘封闭’缓冲液中以1∶500稀释。将细胞在PBS和0.05％吐温-20的混合物中洗涤3次。随后，将细胞与已在1∶500在‘封闭’缓冲液中以1∶500稀释的Alexafluor488标记的山羊抗-兔IgG(50μl每孔；Molocular Probes，Invitrogen Limited，Paisley，UK，分类号A11008)一起于4℃温育1小时。将细胞用PBS和0.05％吐温-20的混合物中洗涤3次。将含有1.6％甲醛水溶液(50μl)的PBS的等分试样加入到各孔中。15分钟后，除去甲醛并用PBS(100μl)洗涤各孔。将等分试样的PBS(50μl)加入到各孔中并用黑色测定板密封胶密封各板并检测和分析荧光信号。
分析用每一化合物获得的荧光剂量反应数据，而在Akt中的丝氨酸473的抑制作用的程度表示为IC50值。
(d)体外MDA-MB-468人乳腺癌增殖测定
该测定法确定试验化合物抑制细胞增殖的能力，如通过四唑鎓染色的活细胞的代谢程度所评价的。如在前文生物学测定(c)中所述常规维持MDA-MB-468人乳腺癌细胞系(ATCC，分类号HTB-132)，但生长培养基不含苯酚红。
对于增殖测定，使用‘Accutase’将细胞从培养烧瓶中分离，以在100μl完全生长培养基中的每孔4000个细胞的密度，将细胞置于‘Costar’96-孔组织培养物-处理的测定板(Corning Inc.，分类号3598)的各孔中。将每孔等分试样(100μl)的生长培养基加入到某些孔中以提供用于比色(colorometric)测定的空白值。将细胞于37℃及5％CO2下温育过夜以使它们粘附。
将足够的吩嗪硫酸乙酯(ethosulphate)(PES，Sigma分类号P4544)加入到1.9mg/ml的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓盐溶液(MTS；Promega UK，SouthamptonSO16 7NS，UK；分类号G1111)中，得到0.3mM PES溶液。将生成的MTS/PES溶液的等分试样(20μl)加入到一块板的各孔中。将细胞于37℃及5％CO2下温育2小时并使用492nm的波长，在测定板读出仪上测量光密度。从而测量在测定开始时的相对细胞数。
将试验化合物制备为在DMSO中的10mM储备液并用生长培养基进行系列稀释，得到为10-倍所需最终验浓度的范围。将各化合物稀释液的等分试样(50μl)置于96-孔板的各孔中。每一测定板含无试验化合物的对照孔。不使用每一96-孔板的外孔，含有测定板空白的孔除外。使细胞于37℃及5％CO2下温育72小时。将等分试样(30μl)的MTS/PES溶液加入到各孔中并将细胞于37℃及5％CO2下温育2小时。使用492nm的波长，在测定板读出仪上测量光密度。
获得每一试验化合物的剂量反应数据，而MDA-MB-468细胞生长的抑制作用的程度表示为IC50值。
(e)体内MDA-MB-468异种移植生长测定
该试验测定化合物抑制MDA-MB-468人乳腺癌细胞在无胸腺的裸小鼠肿瘤生长的生长的能力(Alderley Park nu/nu品系)。将总共在膜基质(matrigel)(Beckton Dickinson分类号40234)中的约5x106个MDA-MB-468细胞经皮下注射进入每一试验小鼠的左侧腹中并使生成的肿瘤生长约14天。使用测径规每两周测量肿瘤大小并计算理论体积。选择动物以提供具有大致相等的平均肿瘤体积的对照和治疗组。将试验化合物制备为在1％聚山梨醇酯溶媒中的球磨悬浮液并且每日口服给予一次，持续约28天的时间。评价对肿瘤生长的作用。
虽然式I化合物的药理学特性如所期望的那样随结构改变而变化，一般来说，式I化合物具有的活性可在以上一或多项试验(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中，在以下浓度或剂量下得到证实：-
试验(a)：-IC50对比p110αIa型人PI3K在例如0.01-5μM范围内；
试验(b)：-IC50对比mTOR PI激酶-相关激酶在例如0.1-10μM范围内；
试验(c)：-IC50在，例如，0.01-5μM范围内；
试验(d)：-IC50在，例如，0.05-20μM范围内；
试验(e)：-活性在，例如，1-200mg/kg/day范围内。
例如，实施例1中公开的嘧啶化合物在使用IC50对比p110αIa型人PI3K的试验(a)中具有约0.1μM的活性，而在试验(c)中具有约0.01μM的IC50；和在实施例5中作为化合物5号公开的嘧啶化合物在使用IC50对比p110αIa型人PI3K的试验(a)中具有约0.02μM的活性，而在试验(c)具有约0.06μM的IC50。
当将如前文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐以下文限定的剂量范围给药时，预期将没有麻烦的毒性作用。
根据本发明的其它方面，提供包含如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明的组合物可以为适合于口服使用(例如作为片剂、糖锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适于局部使用(例如作为霜剂、乳膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液或悬浮液)，适于吸入给药(例如作为细分散的粉末或液体气雾剂)，适于吹入给药(例如作为细分散的粉末)，适于胃肠外给药(例如作为用于静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药的灭菌水性或油性溶液)或适于直肠给药(例如作为栓剂)的形式。
本发明的组合物可通过常规方法，使用本领域熟知的常规药用赋形剂而获得。因此，意欲口服使用的组合物可包含，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂组合以制备单一剂型的活性成分的量将必然取决于所治疗的宿主和特定的给药途径而变化。例如，意欲用于口服给予人的制剂通常含有与适宜的和常规量的赋形剂混合的例如1mg-1g的活性成分(更适合为1-250mg，例如1-100mg)化合物，所述赋形剂可在总组合物的约5-约98％重量范围内变化。
用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小将自然根据疾病状态的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据医学熟知的原理而变化。
在使用式I化合物进行治疗或预防时，一般将给药以便接受的日剂量将为，例如1mg/kg-100mg/kg体重，如果需要时，以多个分剂量给予。一般来说，当采用胃肠外途径时，将给予较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，一般将使用例如，1mg/kg-25mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于吸入给药，将使用例如，1mg/kg-25mg/kg体重范围内的剂量。然而优选口服给药，特别是以片剂形式。通常，单位剂型将含有约10mg-0.5g的本发明化合物。
如上所述，已知PI3K酶通过介导癌症和其它的细胞的增殖，介导肿瘤发生事件和介导癌细胞的移动、迁移和侵袭的一种或多种作用导致肿瘤发生。我们已发现本发明的嘧啶衍生物具有有效的抗-肿瘤活性，这种活性被认为是通过抑制一种或多种参与信号转导步骤的I型PI3K酶(如Ia型PI3K酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTORPI激酶-相关激酶)而获得的，所述信号转导步骤导致肿瘤细胞的增殖和存活以及肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。
因此，本发明的衍生物具有作为抗-肿瘤剂，特别是作为哺乳动物癌细胞的增殖、存活、迁移、扩散和侵袭的选择性抑制剂的价值，从而抑制肿瘤生长和存活和抑制转移型肿瘤生长。特别是，本发明的嘧啶衍生物在封闭和/或治疗实体肿瘤疾病中具有作为抗-增殖剂和抗-侵袭剂的价值。特别是，期望本发明的化合物在预防或治疗那些对抑制一种或多种多重PI3K酶如Ia型PI3K酶和Ib型PI3K酶敏感的肿瘤中是有用的，这些酶参与导致肿瘤细胞的增殖和存活和转移性肿瘤细胞的迁移能力和侵袭的信号转导步骤。而且，期望本发明的化合物在预防或治疗那些单独或部分被PI3K酶如Ia型PI3K酶和Ib型PI3K酶的抑制所介导的肿瘤是有用的，即所述化合物可用于在需要这样的治疗的温血动物中产生PI3K酶抑制作用。
如前文所述，PI3K酶抑制剂应具有治疗，例如乳房、结肠直肠、肺(包括小细胞肺癌，非-小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺的癌症，和胆管、骨、膀胱、头和颈、肾、肝、胃肠组织、食管、卵巢、胰腺、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、子宫颈和外阴的癌症，以及白血病[包括急性淋巴性(lymphoctic)白血病(ALL)和慢性骨髓性白血病(CML)]、多骨髓瘤和淋巴瘤的治疗价值。
根据本发明的另外的方面，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其用作在温血动物如人中使用的药物。
根据本发明的另外的方面，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物如人中产生抗增殖作用。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其在温血动物如人中用作抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭剂。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生抗增殖作用的用途。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，在温血动物如人中作为抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭剂的用途。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，在制备用于在温血动物如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，在制备用于在温血动物如人中作为抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭剂的药物中的用途。
根据本发明该方法的其它特征，提供在需要这样的治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，其包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
根据本发明该方法的其它特征，提供在需要这样的治疗的温血动物如人中通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病产生抗-侵袭作用的方法，其包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另外的方面，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，在制备用于在温血动物如人中预防或治疗实体肿瘤疾病的药物中的用途。
根据本发明该方法的其它特征，提供在需要这样的治疗的温血动物如人中预防或治疗实体肿瘤疾病的方法，其包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于在需要这样的治疗的温血动物如人中预防或治疗实体肿瘤疾病。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐在温血动物如人中预防或治疗实体肿瘤疾病中的用途。
根据本发明的另外的方面，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗那些对抑制PI3K酶(如Ia型酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶-相关激酶)敏感的肿瘤，这些酶参与导致肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，在制备用于预防或治疗那些对抑制PI3K酶(如Ia型酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶-相关激酶)敏感的肿瘤的药物中的用途，这些酶参与导致肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤。
根据本发明该方法的其它特征，提供预防或治疗那些对抑制PI3K酶(如Ia型酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶-相关激酶)敏感的肿瘤的方法，这些酶参与导致肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，在用于预防或治疗那些对抑制PI3K酶(如Ia型酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶-相关激酶)敏感的肿瘤中的用途，这些酶参与导致肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤。
根据本发明的另外的方面，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTORPI激酶-相关激酶抑制作用)。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTOR PI激酶-相关激酶抑制作用)的药物中的用途。
根据本发明该方法的其它特征，还提供用于提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTOR PI激酶-相关激酶抑制作用)的方法，其包括给予有效量的如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐在提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTOR PI激酶-相关激酶抑制作用)中的用途。
如前文所述的，某些本发明的化合物具有抑制Ia型PI3K酶或抑制Ib型PI3K酶比抑制EGF受体酪氨酸激酶、VEGF受体酪氨酸激酶或Src非-受体酪氨酸激酶明显更好的效力。这样的化合物具有抑制Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶的足够的效力，它们可以以有效量使用以抑制PI3K酶，而对抑制EGF受体酪氨酸激酶，VEGF受体酪氨酸激酶或Src非-受体酪氨酸激酶显示很少的活性。这样的化合物可用于选择性抑制PI3K酶并可用于有效治疗，例如Ia型PI3K酶驱动的肿瘤。
根据本发明的该方面，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于提供选择性PI3K酶抑制作用。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性PI3K酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明该方法的其它特征，还提供用于提供选择性PI3K酶抑制作用的方法，其包括给予有效量的如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐在提供选择性PI3K酶抑制作用中的用途。
“选择性PI3K酶抑制作用”意指式I的嘧啶衍生物更有效地抑制PI3K酶超过抑制其它的激酶。特别是，根据本发明的某些化合物更有效的抑制PI3K酶超过抑制其它的激酶如受体或非-受体酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。例如，与抑制其它的激酶比较，根据本发明的选择性PI3K酶抑制剂至少5倍有效的，优选至少10倍有效的，更优选至少100倍有效的抑制PI3K酶。
根据本发明的另外的特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗乳房、结肠直肠、肺(包括小细胞肺癌、非-小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺的癌症。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗胆管、骨、膀胱、头和颈、肾、肝、胃肠组织、食管、卵巢、胰腺、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、子宫颈和外阴，以及白血病(包括ALL和CML)、多骨髓瘤和淋巴瘤的癌症。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗乳房、结肠直肠、肺(包括小细胞肺癌、非-小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺的癌症的药物中的用途。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗胆管、骨、膀胱、头和颈、肾、肝、胃肠组织、食管、卵巢、胰腺、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、子宫颈和外阴，以及白血病(包括ALL和CML)、多骨髓瘤和淋巴瘤的癌症的药物中的用途。
根据本发明该方法的其它特征，提供在需要这样的治疗的温血动物如人中治疗乳房、结肠直肠、肺(包括小细胞肺癌、非-小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺的癌症的方法，其包括给予有效量的如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
根据本发明该方法的其它特征，提供在需要这样的治疗的温血动物如人中治疗胆管、骨、膀胱、头和颈、肾、肝、胃肠组织、食管、卵巢、胰腺、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、子宫颈和外阴的癌症，以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的方法，其包括给予有效量的如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐在治疗乳房、结肠直肠、肺(包括小细胞肺癌，非-小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺的癌症中的用途。
根据本发明该方法的其它特征，提供如前文所定义的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐在治疗胆管，骨、膀胱、头和颈、肾、肝、胃肠组织、食管、卵巢、胰腺、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、子宫颈和外阴的癌症，以及白血病(包括ALL和CML)、多骨髓瘤和淋巴瘤中的用途。
如前文所述的，式I化合物的体内作用可部分通过一种或多种代谢物发挥作用，所述代谢物是在给予式I化合物后在人或动物体内形成的。
前文定义的抗-癌症治疗可作为单一疗法应用或(除了本发明的嘧啶衍生物外)还可包括常规的外科或放射疗法或化学疗法。这样的化学疗法可包括一种或多种以下类型的抗-肿瘤剂：-
(i)如用于医学肿瘤的其它抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸药如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲喋呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨、紫杉酚类(taxoids)如紫杉酚和泰素帝和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮酯)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抗-侵袭剂[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯代-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和波舒替尼(bosutinib)(SKI-606)、和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂]；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体[例如抗-erbB2抗体曲妥单抗和抗-erbB1抗体西妥昔单抗(C225)和帕尼单抗(panitumumab)]；这样的抑制剂还包括、例如、酪氨酸激酶抑制剂[例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(ZD1839)、埃罗替尼(OSI-774)和CI 1033、以及erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼)、肝细胞生长因子家族抑制剂、胰岛素生长因子受体抑制剂、血小板-衍化生长因子家族和/或bcr/abl激酶如伊马替尼、达沙替尼(BMS-354825)和尼洛替尼(AMN107)、细胞信号传导通过MEK、AKT、PI3、c-kit和/或极光激酶的抑制剂]；这样的抑制剂还包括细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂包括CDK2和CDK4抑制剂；和这样的抑制剂还包括、例如、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法呢基转移酶抑制剂、例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替匹法尼(R115777)和氯那法尼(SCH66336)；
(v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的那些药物[例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)和4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、和通过其它机理发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)]；
(vi)血管损伤剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法、例如涉及上述靶标的那些疗法，如ISIS 2503，抗-ras反义；
(viii)基因疗法，包括例如替换畸形基因如畸形p53或畸形BRCA1或BRCA2的疗法；GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法；和增加患者对化疗或放疗耐受性的方法例如广谱抗药基因疗法；和
(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无变应性的方法；用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树突细胞的方法；用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和用抗特应抗体的方法。
可通过同时、序贯或分别给予治疗的各个成分实现这种协同治疗。此类联合产物使用前述剂量范围内的本发明化合物和在其认可的剂量范围内的其它药物活性物质。
按照本发明的该方面，提供包含如前文所定义的式I的嘧啶衍生物和用于协同治疗癌症的如前文所定义的其它抗-肿瘤剂的药物产品。
尽管式(I)化合物具有作为用于温血动物(包括人)的治疗药物的重要价值，但当需要抑制PI3K酶的作用时，它们也有效。因此，它们可用作开发新的生物学试验和寻找新药物的药理学标准。
现通过以下实施例进一步阐述本发明，其中，一般来说：
(i)除非另外指明，在室温，即在17-25℃范围内和在惰性气体如氮气或氩气气氛下进行操作；
(ii)在微波照射下进行的反应使用仪器如‘Smith合成仪’(300千瓦)在正常或高设置下进行，该仪器使用温度探针自动调节微波的功率输出以维持所需温度；或者可使用‘Emrys Optimizer’微波仪；
(iii)一般来说，反应过程经薄层层析(TLC)和/或分析型高压液相层析(HPLC)跟踪；给出的反应时间不必是可达到的最小数；
(iv)必要时，有机溶液经无水硫酸镁干燥，后处理程序在过滤除去残余的固体后进行，蒸发经真空旋转蒸发进行；
(v)当存在收率时，其不必是可达到的最大值，如果需要更大数量的反应产物，可重复进行反应；
(vi)一般来说，式I的最终产物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实；电喷雾质谱数据使用Waters ZMD或获得阳离子和阳离子数据的Waters ZQ LC/质谱仪获得，一般来说，仅报道与母体结构有关的离子；质子NMR化学位移值使用或者在300MHz的场强下操作的Bruker Spectrospin DPX300光谱仪或者在400MHz的场强下操作的Bruker Avance光谱仪，以δ标度测量；使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vii)除非另外指明，未拆分含有不对称碳和/或硫原子的化合物；
(viii)中间体不必是完全纯化的，但它们的结构和纯度通过TLC、分析型HPLC、红外线(IR)和/或NMR分析评价；
(ix)除非另外指明，柱层析(经快速方法)和中压液相层析(MPLC)在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行；
(x)制备型HPLC在C18反相硅胶上进行，例如在Waters‘Xterra’制备型反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)上使用极性递减混合物作为洗脱剂，例如水(含有1％乙酸或1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)和乙腈的极性递减混合物；
(xi)采用选自以下所列的那些分析型HPLC方法；一般来说，使用流速约1ml每分钟的反相硅胶并通过电喷雾质谱和通过UV吸光度使用二极管阵列检测器在220-300nm波长下检测，对于每种方法：溶剂A是水和溶剂B是乙腈：-
方法A1：Phenomenex Synergi MAX-RP 80
柱(4微米硅胶，2.1mm直径，50mm长度)，使用溶剂C，其包含在去离子水中的0.1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)和溶剂梯度经4分钟形成溶剂A、B和C分别为90∶5∶5混合物至溶剂B和C的95∶5的混合物；
方法A2：Phenomenex‘Gemini’RP 110柱(5微米硅胶，2mm直径，50mm长度)，使用溶剂C，其包含0.1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88))和溶剂梯度经4分钟形成溶剂B和C的5∶95的混合物至溶剂B和C的95∶5的混合物；
方法B1：Phenomenex Synergi MAX-RP 80
柱(4微米硅胶，2.1mm直径，50mm长度)使用溶剂C，其包含水和乙腈的1∶1混合物(混合物含有1％甲酸)和溶剂梯度经4分钟形成溶剂A、B和C分别为90∶5∶5的混合物至溶剂B和C的95∶5混合物；
方法B2：Phenomenex Synergi MAX-RP 80
柱(4微米硅胶，2.1mm直径，50mm长度)使用溶剂C，其包含水和乙腈的1∶1混合物(混合物含有1％甲酸)和溶剂梯度经4分钟形成溶剂A和C的95∶5混合物至溶剂A、B和C分别为58∶37∶5的混合物；
(xii)当某些化合物作为酸加成盐获得时，例如一-盐酸盐或二-盐酸盐，所述盐的化学计量基于化合物中的碱性基团的数量和性质计算，一般未测定所述盐的精确化学计量，例如通过元素分析数据；
(xiii)使用一种或多种以下缩写：-
DMSO 二甲亚砜
THF 四氢呋喃
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
NMP N-甲基吡咯烷-2-酮
实施例1
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甘氨酰哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶
在氮气下，将在密封管中的4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.183g)、1-(N-叔-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪(0.153g)、碳酸氢钠(0.169g)和DMF(4ml)的混合物在微波炉中加热至110℃20分钟。使反应混合物冷却至室温。加入乙醚(10ml)和二氯甲烷(10ml)并用水洗涤该混合物，经硫酸镁干燥并蒸发。反应产物经硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得4-[4-(N-叔-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.161g)；NMR谱：(DMSOd6)1.4(s，9H)，3.59(s，6H)，3.65(t，5H)，3.73(t，7H)，3.86-3.88(m，2H)，4.04(d，1H)，6.02(s，1H)，7.41(m，1H)，7.49(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+573。
将如此获得的物质、三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物于室温下搅拌30分钟。滴加入碳酸钠水溶液(2M，10ml)，接着加入甲醇(1ml)。分离各层，含水溶液用二氯甲烷(5ml)洗涤。合并的有机溶液经无水硫酸镁干燥并经硅胶柱层析纯化，使用1.75M甲醇制氨溶液和二氯甲烷的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得为固体的标题化合物(0.08g)；NMR谱：(DMSOd6)3.4(s，2H)，3.5(s，2H)，3.57-3.67(m，8H)，3.69-3.73(m，6H)，6.0(s，1H)，7.41(m，1H)，7.48(m，1H)，7.69(t，1H)，7.84(m，1H)，8.24(d，1H)；质谱：M+H+473。
用作起始原料的4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶如下制备：-
将二异丙基乙胺(6.3g)加入到2，4，6-三氯嘧啶(10g)在二氯甲烷(100ml)中的已冷却至0℃的搅拌溶液中。缓慢加入吗啉(4.3g)并将得到的反应混合物于室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物。分离有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，使用异己烷和二氯甲烷的混合物的极性渐增的溶剂梯度液。收集更大极性的同分异构产物。如此获得为固体的2，4-二氯-6-吗啉代嘧(7.8g)；NMR谱：(DMSOd6)3.60-3.74(m，8H)，6.96(s，1H)；质谱：M+H+234。
将2-二氟甲基-1H-苯并咪唑(2.22g)、2，4-二氯-6-吗啉代嘧啶(2.81g)、碳酸钾(6.63g)和DMF(50ml)的混合物在氮气下搅拌并加热至90℃16小时。冷却得到的混合物，过滤并蒸发滤液。生成的产物经硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯在二氯甲烷中的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得的固体用异己烷和乙醚的1∶1混合物洗涤。如此获得4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(3.17g)；NMR 谱：(DMSOd6)3.75(s，8H)，7.09(s，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.57-7.83(t，1H)，7.87(d，1H)，8.31(d，1H)；质谱：M+H+366。
如下制备用作起始原料的1-(N-叔-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪：-
将N-叔-丁氧基羰基甘氨酸(2.45g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(5.31g)和DMA(60ml)的混合物于室温下搅拌20分钟。加入哌嗪(3g)，将生成的溶液于室温下搅拌17小时。蒸发反应混合物，使残留物溶于乙腈(35ml)。加入7M氨的检测溶液(20ml)。过滤得到的混合物以除去沉淀物，蒸发滤液得到一油状物，其经硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷和甲醇的5∶1混合物作为洗脱剂。如此获得1-(N-叔-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪(2.23g)；NMR 谱：(DMSOd6)1.4(s，9H)，3.06(d，4H)，3.6(s，4H)，3.83(d，2H)，6.8(t，1H)，8.35(s，1H)；质谱：M+H+244。
如下制备用作起始原料的2-二氟甲基-1H-苯并咪唑：-
将1，2-苯二胺(54.1g)、二氟乙酸乙基酯(57.8ml)和甲苯(350ml)的混合物在氮气下搅拌并加热至87℃41小时。过滤得到的热的混合物。蒸发滤液。将二氯甲烷(200ml)和THF(200ml)的混合物加入到残留物中，该溶液通过硅胶(30g)过滤进行纯化。蒸发溶剂得到固体，将其用异己烷和二氯甲烷的2∶1混合物洗涤。如此获得2-二氟甲基-1H-苯并咪唑(64.8g)；NMR谱：(DMSOd6)7.28(t，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.66-7.68(m，2H)，13.3(s，1H)；质谱：M+H+169。
实施例2
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-哌嗪-1-基嘧啶
将4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(5.85g)、哌嗪(13.45g)和碳酸氢钠(8.85g)在DMF(50ml)中的悬浮液搅拌并加热至90℃20分钟。使该混合物冷却至75℃并于此温度加热15分钟。使得到的混合物冷却至室温。加入水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)并搅拌混合物5分钟。分离各层，含水层用乙酸乙酯洗涤(50ml)。合并有机溶液，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。反应产物经硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷和甲醇和浓氢氧化铵水溶液的10∶1混合物的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(5.42g)；NMR 谱：(DMSOd6)2.8(t，4H)，3.6-3.66(m，8H)，3.69-3.73(m，4H)，5.94(s，1H)，7.4-7.42(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.69(t，1H)，7.84(d，1H)，8.24(d，1H)；质谱：M+H+416。
实施例3
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[8-甘氨酰-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-6-吗啉代嘧啶
将二异丙基乙胺(0.15ml)加入到2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.151g)、N-叔-丁氧基羰基甘氨酸(0.067g)和DMA(5ml)的搅拌的混合物中并将得到的混合物于室温下搅拌30分钟。加入4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(J&W PharmLab LLC，1300W Steel Road，Morrisville，宾夕法尼亚州PA 19067-3620，USA；0.14g)的DMA(5ml)溶液并将得到的混合物于室温下搅拌3小时。蒸发DMA。如此获得2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-
4-[8-(N-叔-丁氧基羰基甘氨酰)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-6-吗啉代嘧啶，其无须进一步纯化而使用。
使如此获得的物质溶于二氯甲烷(4ml)和三氟乙酸(1ml)的混合物中并将溶液于室温下搅拌3天。通过蒸发浓缩得到的混合物，使残留物溶于甲醇并将该溶液载荷到Isolute SCX阳离子交换柱(5g；International Sorbent Technology Limited，Mid-Glamorgan，UK)。用甲醇(50ml)洗涤柱并用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得的产物使用Waters‘Xterra’制备型反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)进一步纯化并用1％氢氧化铵(d＝0.88)的水溶液和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.022g)；NMR谱：(CDCl3)1.76-1.81(m，1H)，1.86-2.08(m，3H)，3.15(d，1H)，3.28(d，1H)，3.52(q，2H)，3.62-3.65(m，4H)，3.82-3.91(m，4H)，4.22-4.3(m，2H)，4.9(s，1H)，5.46(s，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.5(t，1H)，7.89(d，1H)，8.2(d，1H)；质 谱：M+H+499.
如下制备用作起始原料的4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶：-
在氮气下、密封管中，将4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.15g)、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(0.109g)，碳酸钠(0.071g)和DMF(4ml)的混合物在微波炉中加热至100℃40分钟。使反应混合物冷却至室温并用水(50ml)稀释。生成的固体通过过滤分离。如此获得4-(8-叔-丁氧基羰基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶，其无须进一步纯化而使用。
使如此获得的物质溶于二氯甲烷(7.5ml)和三氟乙酸(2.5ml)的混合物中并将溶液于室温下搅拌18小时。通过蒸发浓缩得到的混合物，使残留物溶于甲醇并将该溶液载荷到Isolute SCX阳离子交换柱(5g)上。用甲醇(50ml)洗涤柱，用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.14g)；质谱：M+H+442；HPLC：方法B1，保留时间1.28分钟。
实施例4
4-[4-(β-丙氨酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶
将2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-哌嗪-1-基嘧啶(0.133g)的DMF溶液(0.5ml)加入到N-叔-丁氧基羰基-β-丙氨酸(0.073g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.147g)、三乙胺(0.224ml)和DMF(1ml)的搅拌的混合物中并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。蒸发DMF。如此获得4-[4-(N-叔-丁氧基羰基-β-丙氨酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶，其无须进一步纯化而使用。
使如此获得的物质溶于二氯甲烷(1.5ml)和三氟乙酸(1ml)的混合物中并将该溶液于室温下搅拌1小时。通过蒸发浓缩得到的混合物。使残留物溶于甲醇(2ml)并将该溶液载荷到Isolute SCX阳离子交换柱(5g)上。用甲醇(15ml)洗涤柱，用2M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得的产物用Waters‘Xterra’制备型反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)进一步纯化，用1％氢氧化铵(d＝0.88)的水溶液和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.121g)；NMR 谱：(DMSOd6)2.55(t，2H)，2.85(t，2H)，3.52-3.73(m，20H)，6.01(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.47-7.5(t，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+487。
实施例5
采用与实施例4中描述的那些方法类似的方法，使适宜的6-吗啉代-4-哌嗪-1-基嘧啶与合适的羧酸反应，得到表I中描述的化合物。
应当指出，当羧酸携带不连接于羰基的伯氨基或仲氨基或为杂环基环的环成员的仲氨基时，所述伯氨基或仲氨基被N-叔-丁氧基羰基保护，该基团可如实施例4中所述，随后通过用三氟乙酸处理脱去。
除非另外指明，各种所需羧酸为可市售获得的。除非另外指明，当-X1-Q1基团为α-氨基羰基时，使用天然存在的α-氨基羧酸(其中在伯氨基或仲氨基上携带N-叔-丁氧基羰基保护基团)。因此，根据Cahn，Ingold & Prelog RS系统，一般来说，在对应S构型的α-碳原子上存在L-构型。
表I
| No.&注释 | (R1)p | (R4)r | X1-Q1 |
| [1] | 氢 | 3，3-二甲基 | 甘氨酰 |
| [2] | 氢 | 氢 | 肌氨酰基 |
| [3] | 氢 | 氢 | N-甲基丙氨酰基 |
| [4] | 氢 | 氢 | 2-甲基丙氨酰基 |
| [5] | 4-甲氧基 | 氢 | 甘氨酰 |
| [6] | 氢 | 氢 | 4-氨基丁酰基 |
| [7] | 氢 | 氢 | 1-氨基环丙-1-基羰基 |
| [8] | 氢 | 氢 | 哌啶-4-基羰基 |
| [9] | 氢 | 氢 | 脯氨酰基 |
| [10] | 氢 | 氢 | 4-氨基苯甲酰基 |
| [11] | 氢 | 氢 | 2-乙基氨基乙酰基 |
| [12] | 氢 | 氢 | 缬氨酰基 |
| [13] | 氢 | 氢 | 叔-亮氨酰基 |
| [14] | 氢 | 氢 | 2-甲基-2-甲基氨基丙酰基 |
| [15] | 氢 | 氢 | 天冬酰胺酰基 |
| [16] | 氢 | 氢 | β-天冬氨酰基-1-酰胺 |
| [17] | 氢 | 氢 | 1-氨基环丁-1-基羰基 |
| [18] | 氢 | 氢 | 1-氨基哌啶-3-基羰基 |
| [19] | 氢 | 氢 | 吗啉-2-基羰基 |
| [20] | 氢 | 氢 | 吗啉-3-基羰基 |
| [21] | 氢 | 氢 | 哌嗪-2-基羰基 |
| [22] | 氢 | 氢 | 3-氨基苯甲酰基 |
| [23] | 氢 | 氢 | 2-氨基苯甲酰基 |
| [24] | 氢 | 氢 | 2-哌嗪-1-基乙酰基 |
| [25] | 氢 | 氢 | 哌啶-3-基羰基 |
| [26] | 氢 | 氢 | 2-(2-氰基乙基氨基)乙酰基 |
| [27] | 氢 | 氢 | 2-[(2S)-吡咯烷-2-甲酰胺基]乙酰基 |
注释 产物给出下文所示的特征数据。
[1]N-叔-丁氧基羰基甘氨酸用作所需羧酸，DMA用于代替DMF和二异丙基乙胺用于代替三乙胺。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.53-1.6(m，6H)，3.45(s，2H)，3.62-3.66(m，6H)，3.74-3.77(m，2H)，3.83-3.85(m，6H)，5.34(s，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.52(t，1H)，7.9(d，1H)，8.26(d，1H)；质谱：M+H+501。
如下制备用作起始原料的2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶：-
将4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.3g)、2，2-二甲基哌嗪(0.117g)、碳酸钠(0.142g)和DMF(4ml)的混合物在微波炉中加热至100℃30分钟。使该混合物冷却至室温。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)并搅拌混合物5分钟。分离各层，含水层用乙酸乙酯洗涤(50ml)。合并有机溶液，用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。反应产物经硅胶柱层析纯化，使用异己烷和乙酸乙酯的极性渐增的混合物的溶剂梯度液作为洗脱剂。如此获得2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.225g)；NMR谱：(DMSOd6)0.83-0.89(m，1H)，1.21(d，6H)，1.93(s，1H)，3.04-3.06(m，2H)，3.48(m，2H)，3.62(m，5H)，3.83(m，4H)，5.49(s，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.51(t，1H)，7.88-7.9(m，1H)，8.23-8.25(m，1H)；质谱：M+H+444。
[2]N-叔-丁氧基羰基肌氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)2.36(s，3H)，3.51(s，2H)，3.57-3.73(m，16H)，6.02(s，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.46-7.5(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+487。
[3]N-叔-丁氧基羰基-N-甲基丙氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.21(d，3H)，3.59-3.8(m，16H)，3.93(d，1H)，6.03(s，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.71(t，1H)，7.85(d，1H)，7.97(s，1H)，8.25(d，1H)；质 谱：M+H+501。
[4]N-叔-丁氧基羰基-2-甲基丙氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.31(s，6H)，2.01(s，1H)，3.64-3.74(m，12H)，3.94(s，4H)，6.0(s，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.47-7.5(m，1H)，7.72(t，1H)，7.83-7.85(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+501。
[5]N-叔-丁氧基羰基甘氨酸用作所需羧酸和二异丙基乙胺用于代替三乙胺.酰胺形成后，N-叔-丁氧基羰基保护的产物经硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯和异己烷和二氯甲烷的1∶1混合物的极性渐增的混合物作为洗脱剂，得到以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.4(s，9H)，3.5-3.8(m，16H)，3.87(d，2H)，3.99(s，3H)，6.0(s，1H)，6.77(t，1H)，6.92(d，1H)，7.48(t，1H)，7.66(t，1H)，7.78(d，1H)；质谱：M+H+603。除去保护基团后，产物经硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷和甲醇的极性渐增的混合物作为洗脱剂，得到以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6+CD3COOD)3.45-3.85(m，16H)，3.93(s，2H)，3.97(s，3H)，6.0(s，1H)，6.91(d，1H)，7.38(t，1H)，7.65(t，1H)，7.8(d，1H)；质谱：M+H+503。
用作起始原料的2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-哌嗪-1-基嘧啶描述于下文实施例10中。
[6]4-(N-叔-丁氧基羰基氨基)丁酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.56-1.64(m，2H)，2.41(t，2H)，2.57(t，2H)，3.61(s，4H)，3.66(d，8H)，3.73(t，8H)，6.01(s，1H)，7.42(m，1H)，7.48(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+501。
[7]1-(N-叔-丁氧基羰基氨基)环丙烷-1-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)0.68-0.71(m，2H)，0.89(m，2H)，2.33(d，2H)，3.65(m，5H)，3.73(s，11H)，6.02(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.72(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+499。
[8]N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.68-1.75(m，4H)，2.79-2.86(m，2H)，2.9-2.97(m，1H)，3.19(d，2H)，3.6-3.73(m，16H)，6.02(s，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.71(t，1H)，7.85(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+527。
[9]N-叔-丁氧基羰基脯氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.57-1.71(m，3H)，1.99-2.02(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，3.0(m，1H)，3.6-3.68(m，8H)，3.73(t，8H)，3.87-3.9(m，1H)，6.02(s，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+513。
[10]4-叔-丁氧基羰基氨基苯甲酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)3.65(t，8H)，3.73(t，8H)，5.52-5.54(m，2H)，6.01(s，1H)，6.57-6.61(m，2H)，7.19-7.22(m，2H)，7.4-7.42(m，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.71(t，1H)，7.83-7.85(d，1H)，8.24(d，1H)；质谱：M+H+535。
[11]2-(N-乙基-N-叔-丁氧基羰基氨基)乙酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.05(t，3H)，2.6(q，2H)，3.4-3.73(m，20H)，6.01(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.49(d，1H)，7.7(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+501。
[12]N-叔-丁氧基羰基缬氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)0.84(d，3H)，0.91(d，3H)，1.59(s，2H)，1.72-1.77(m，1H)，3.49-3.51(m，1H)，3.59(s，1H)，3.64-3.67(m，8H)，3.73(m，7H)，6.01(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+515。
[13]N-叔-丁氧基羰基-叔-亮氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)0.93(s，9H)，1.64(s，2H)，3.54(s，1H)，3.57-3.81(m，16H)，6.01(s，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+529。
[14]2-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-2-甲基丙酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.27(s，6H)，1.92(s，1H)，2.2(s，3H)，3.64-3.74(s，16H)，6.0(s，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.72(t，1H)，7.83(s，1H)，7.85(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+515。
[15]N-叔-丁氧基羰基天冬氨酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.78(s，2H)，2.15-2.21(m，1H)，2.35-2.4(m，1H)，3.65(t，8H)，3.73(t，7H)，4.02-4.06(m，1H)，6.02(s，1H)，6.81(s，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.47-7.49(m，1H)，7.72(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+530。
[16]-X1-Q1基团的可选择命名为(3S)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基。
N-叔-丁氧基羰基天冬氨酸-1-酰胺用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.88(s，2H)，2.55-2.61(m，1H)，2.69(m，1H)，3.5-3.74(m，16H)，6.01(s，1H)，6.97(s，1H)，7.34(s，1H)，7.41(t，1H)，7.49(t，1H)，7.71(t，1H)，7.84(t，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+530。
[17]1-(N-叔-丁氧基羰基氨基)环丁烷-1-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.54(m，1H)，1.83-1.94(m，2H)，2.25(s，2H)，2.55-2.61(m，2H)，3.6-3.73(m，16H)，6.01(s，1H)，7.41(t，1H)，7.48(t，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.24(d，1H)；质谱：M+H+513。
[18]3-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-1-叔-丁氧基羰基哌啶-3-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR 谱：(DMSOd6)1.41(m，1H)，1.66-1.74(m，2H)，1.97(m，1H)，2.57(1H，d)，2.66-2.8(m，2H)，3.15(d，1H)，3.66-3.74(m，16H)，3.9(s，1H)，6.01(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.49(t，1H)，7.72(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+542。
[19]N-叔-丁氧基羰基吗啉-2-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)2.66-2.7(m，2H)，2.74-2.86(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，3.62-3.66(m，8H)，3.73-3.77(m，8H)，4.2-4.23(m，1H)，6.02(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+529。
[20]N-叔-丁氧基羰基吗啉-3-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)2.28(s，1H)，2.81(s，2H)，3.3(m，4H)，3.53-3.54(m，1H)，3.6-3.8(m，16H)，6.01(s，1H)，7.41(t，1H)，7.48(t，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质 谱：M+H+529。
[21]1，4-二-叔-丁氧基羰基哌嗪-2-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)2.43-2.44(m，2H)，2.61-2.7(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.56-3.74(m，17H)，6.01(s，2H)，7.41(m，1H)，7.48(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，2H)；质谱：M+H+528。
[22]3-叔-丁氧基羰基氨基苯甲酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)3.55-3.74(m，16H)，5.26(d，2H)，6.02(s，1H)，6.55(d，1H)，6.61-6.66(m，2H)，7.1(t，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.46-7.5(m，1H)，7.7(t，1H)，7.84(d，1H)，8.24(d，1H)；质谱：M+H+535。
[23]2-叔-丁氧基羰基氨基苯甲酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)3.59(s，3H)，3.65(t，5H)，3.72(d，3H)，3.74-3.76(m，5H)，5.22(d，2H)，6.02(s，1H)，6.58-6.62(m，1H)，6.74(d，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.38-7.4(m，1H)，7.48(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.24(d，1H)；质 谱：M+H+535。
[24]2-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)乙酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)2.34(s，4H)，2.7(t，4H)，3.17(s，2H)，3.58-3.73(m，16H)，6.03(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.49(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.24(d，1H)；质谱：M+H+542。
[25]N-叔-丁氧基羰基哌啶-3-羧酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)1.44-1.6(m，3H)，2.56(m，1H)，2.77(d，1H)，2.92(m，1H)，2.98(m，1H)，3.59-3.73(m，16H)，6.01(s，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.72(t，1H)，7.83(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+527。
[26]2-[N-叔-丁氧基羰基-N-(2-氰基乙基)氨基]乙酸用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6)2.28(s，1H)，2.63(t，2H)，2.79(t，2H)，3.3(m，2H)，3.49(s，2H)，3.57-3.76(m，16H)，6.01(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+526。
[27]N-[(2S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-基羰基]甘氨酸(？？BOC-脯氨酰基甘氨酸)用作所需羧酸。酰胺形成和除去保护基团后，产物给出以下特征数据：-NMR谱：(DMSOd6于100℃)1.64-1.67(m，2H)，1.77-1.8(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)，2.83-2.91(m，2H)，3.62-3.68(m，9H)，3.75-3.77(m，8H)，4.05(t，2H)，5.94(s，1H)，7.41(t，1H)，7.47(t，1H)，7.57-7.78(t，1H)，7.83(d，1H)，8.01(s，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+570。
实施例6
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-{4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基}-6-吗啉代嘧啶
2-氯代乙酰氯(0.031ml)加入到2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-哌嗪-1-基嘧啶(0.146g)、三乙胺(0.096ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物中并将得到的混合物于室温下搅拌2小时。加入另一份(0.01ml)2-氯代乙酰氯并将该混合物搅拌20分钟。加入2-氨基乙醇(0.131g)的二氯甲烷(1ml)溶液并将该混合物搅拌9小时。蒸发生成的溶液，产物经使用Waters‘Xterra’制备型反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)的HPLC纯化，并用水[含有1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)]和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.058g)；质谱：M+H+517；HPLC：方法A1，保留时间1.75分钟。
实施例7
采用与实施例6中描述的那些方法类似的方法，使适宜的6-吗啉代-4-哌嗪-1-基嘧啶与2-氯代乙酰氯(acertyl chloride)反应，和使如此获得的物质与适宜的胺反应，得到表II中描述的化合物。
除非另外指明，各种所需的胺是可市售获得的。
表II
| No.&注释 | (R1)p | (R4)r | X1-Q1 |
| [1] | 氢 | 氢 | 2-(2-甲氧基乙基氨基)乙酰基 |
| [2] | 氢 | 氢 | 2-氰基甲基氨基乙酰基 |
| [3] | 氢 | 氢 | 2-(N-甲基-N-炔丙基氨基)乙酰基 |
| [4] | 氢 | 氢 | 2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰基 |
| [5] | 氢 | 氢 | 2-吗啉代乙酰基 |
| [6] | 氢 | 氢 | 2-二甲基氨基乙酰基 |
| [7] | 氢 | 氢 | 2-环丙基氨基乙酰基 |
| [8] | 氢 | 氢 | 2-环戊基氨基乙酰基 |
| [9] | 氢 | 氢 | 2-(N-环戊基-N-甲基氨基)乙酰基 |
| [10] | 氢 | 氢 | 2-哌啶子基乙酰基 |
| [11] | 氢 | 氢 | 2-(N-氰基甲基-N-甲基氨基)乙酰基 |
| [12] | 氢 | 氢 | 2-(炔丙基氨基)乙酰基 |
| [13] | 氢 | 氢 | 2-(2-氟代乙基氨基)乙酰基 |
注释 产物给出下文所示的特征数据。
[1]NMR谱：(DMSOd6)3.14-3.16(m，2H)，3.32(s，3H)，3.54(m，2H)，3.62-3.67(m，8H)，3.73-3.75(m，6H)，3.8-3.81(m，2H)，4.14(s，2H)，6.04(s，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.72(t，1H)，7.85(d，1H)，8.25(d，1H)，8.84(s，1H)；质谱：M+H+531。
[2]在该反应程序的第二步中，使用氨基乙腈盐酸盐(0.162g)。还加入四丁基碘化铵(0.002g)和加入DMF(2ml)作为另外的溶剂。将反应混合物搅拌15小时。生成的产物给出以下特征数据：-质谱：M+H+512；HPLC：方法B1，保留时间1.78分钟。
[3]NMR谱：(DMSOd6)2.69(s，3H)，3.18(s，1H)，3.58-3.79(m，14H)，3.9(s，2H)，4.02(s，2H)，6.03(s，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.72(t，1H)，7.85(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+525。
[4]NMR谱：(DMSOd6)0.91-0.93(m，3H)，1.3(m，2H)，1.47(m，1H)，1.66-1.7(m，2H)，3.05(m，2H)，3.33(m，2H)，3.66-3.76(m，18H)，6.04(s，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.72(t，1H)，7.85(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+555。
[5]NMR谱：(DMSOd6)3.13(m，2H)，3.56(s，2H)，3.67-3.9(m，20H)，6.04(s，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.72(t，1H)，7.85(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+543。
[6]NMR谱：(DMSOd6)2.23(s，6H)，3.16(s，2H)，3.59(m，2H)，3.65-3.74(m，14H)，6.02(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.71(t，1H)，7.84(t，1H)，8.24(d，1H)；质谱：M+H+501。
[7]NMR谱：(DMSOd6)0.49-0.52(m，2H)，1.92(s，4H)，2.38(m，1H)，3.57(s，3H)，3.65(m，5H)，3.73(m，7H)，3.78(s，3H)，6.02(s，1H)，7.4-7.42(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.71(t，1H)，7.85(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+513。
[8]质谱：M+H+541；HPLC：方法B1，保留时间1.4分钟。
[9]NMR谱：(DMSOd6)1.39-1.43(m，2H)，1.5-1.53(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，2.19(s，3H)，2.74(m，1H)，3.24(s，2H)，3.58(s，2H)，3.65-3.73(m，14H)，6.02(s，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.46-7.5(m，1H)，7.72(t，1H)，7.84(t，1H)，8.24(d，1H)；质谱：M+H+555。
[10]质谱：M+H+541；HPLC：方法A1，保留时间2.5分钟。
[11]在该反应程序的第二步中，使用2-(N-甲基氨基)乙腈。加入四丁基碘化铵(0.002g)并加入和DMF(2ml)作为另外的溶剂.将反应混合物搅拌15小时。生成的产物给出以下特征数据：-质谱：M+H+526；HPLC：方法B1，保留时间2.07分钟。
[12]NMR谱：(DMSOD6)3.49(t，1H)，3.56(s，2H)，3.65-3.67(m，6H)，3.71-3.76(m，10H)，3.92(s，2H)，6.03(s，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.71(t，1H)，7.85(d，1H)，8.25(d，1H)；质谱：M+H+511。
[13]质谱：M+H+519；HPLC：方法A1，保留时间1.75分钟。
实施例8
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶
将二异丙基乙胺(0.261ml)加入到2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-哌嗪-1-基嘧啶(0.208g)、4-甲基哌嗪-1-基碳酰氯(0.122g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中并将得到的混合物于室温下搅拌1小时。蒸发反应混合物，反应产物使用Waters‘Sunfire’制备型反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)纯化并用0.1％三氟乙酸的水溶液和0.1％三氟乙酸的乙腈溶液的极性递减的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.085g)；NMR谱：(CDCl3)2.85(s，3H)，3.35-3.43(m，2H)，3.45-3.5(m，4H)，3.5-3.62(m，4H)，3.63-3.73(m，8H)，3.75-3.88(m，6H)，5.53(s，1H)，7.35-7.5(m，3H)，7.9-7.94(d，1H)，8.18-8.22(d，1H)；质谱：M+H+542。
实施例9
4-(4-甘氨酰哌嗪-1-基)-6-吗啉代-2-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-基)嘧啶
在氮气下，在密封管中，将4-氯代-6-吗啉代-2-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-基)嘧啶(0.054g)、1-(N-叔-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪(0.166g)、碳酸氢钠(0.076g)和DMF(4ml)的混合物在微波炉中加热至100℃1小时。使反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液装填到Isolute SCX阳离子交换柱(5g)上并用甲醇洗柱。如此获得4-[4-(N-叔-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪-1-基]-6-吗啉代-2-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-基)嘧啶，其无须进一步纯化而使用。
使如此获得的物质溶于二氯甲烷(7ml)和三氟乙酸(3ml)的混合物中并将溶液于室温下搅拌16小时。通过蒸发浓缩得到的混合物，使残留物溶于甲醇并将该溶液载荷到Isolute SCX阳离子交换柱(5g)上。用甲醇(50ml)洗涤柱，产物用3M甲醇制氨溶液洗脱。如此获得的产物用Waters‘Xterra’制备型反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)进一步纯化并用1％氢氧化铵(d＝0.88)的水溶液和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.059g)；NMR谱：(CDCl3)3.61-3.88(m，18H)，5.53(s，1H)，7.35-7.48(m，2H)，7.88-7.93(d，1H)，8.18-8.22(d，1H)；质谱：M+H+491。
如下制备用作起始原料的4-氯代-6-吗啉代-2-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-基)嘧啶：-
在氮气下，在密封管中，将2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(0.358g)、2，4-二氯-6-吗啉代嘧啶(0.5g)、碳酸氢钠(0.718g)和DMA(5ml)的混合物在微波炉中加热至160℃5小时。冷却得到的混合物和过滤并蒸发滤液。生成的产物经硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯和甲醇的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得4-氯代-6-吗啉代-2-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-基)嘧啶(0.21g)；质谱：M+H+384。
实施例10
2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-哌嗪-1-基嘧啶
在氮气氛下，将吗啉(1ml)加入到4-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-6-氯代-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶、碳酸钾(0.34g)和DMA(5ml)的混合物中并将得到的混合物加热至90℃18小时.
过滤反应混合物并蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，使用通过加入乙酸乙酯至异己烷和二氯甲烷的1∶1混合物中获得的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得4-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶，为白色泡沫物(0.202g)；NMR谱：(DMSOd6)1.45(s，9H)，3.4-3.51(m，4H)，3.6-3.78(m，12H)，3.99(s，3H)，6.0(s，1H)，6.92(d，1H)，7.48(t，1H)，7.65(t，1H)，7.78(d，1H)；质谱：M+H+546。
将三氟乙酸(10ml)加入到一部分(0.175g)如此获得的物质的二氯甲烷(2ml)溶液中并将生成的溶液于室温下搅拌1小时。蒸发反应混合物并使残留物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发。如此获得为固体的标题化合物(0.169g)；NMR 谱：(DMSOd6)2.75-2.92(m，4H)，3.54-3.67(m，8H)，3.67-3.8(m，4H)，3.98(s，3H)，5.95(s，1H)，6.92(d，1H)，7.48(t，1H)，7.65(t，1H)，7.79(d，1H)；质谱：M+H+446。
如下制备用作起始原料的4-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-6-氯代-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶：-
在氮气氛下，将3-甲氧基苯-1，2-二胺(5g)、二氟乙酸乙基酯(4.2ml)和甲苯(25ml)的混合物搅拌并加热至100℃18小时。加入在甲苯(5ml)中的第二份二氟乙酸乙基酯(1.0ml)并将得到的混合物加热至110℃经另外18小时。使反应混合物冷却至室温并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯的极性渐增的混合物作为洗脱剂。将如此获得的物质在异己烷和乙醚的混合物下研磨。分离生成的固体并用异己烷洗涤。如此获得2-二氟甲基-4-甲氧基-1H-苯并咪唑，为固体(6.14g)；NMR谱：(CDCl3)4.00(s，3H)，6.76-7.03(t，1H)，6.78(s，1H)，7.28(t，1H)，7.09-7.52(s，1H)，9.81-10.31(s，1H)；质谱：(M+H)+199。
在氮气氛下，将一部分(1.98g)如此获得的物质分批加入到氢化钠(0.4g)在无水NMP(15ml)的搅拌的悬浮液中，该悬浮液已在冰浴上冷却，以确保反应混合物的温度维持在10℃以下。将生成的溶液于约5℃搅拌30分钟，然而滴加入2，4，6-三氯嘧啶(3.67g)在NMP(15ml)中的搅拌溶液中，该溶液已在冰浴上冷却，以确保反应混合物的温度维持在5℃以下。将该反应混合物于约5℃搅拌1小时。使该混合物温热至室温并搅拌18小时。使生成的混合物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯之间。有机溶液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯和异己烷和二氯甲烷的1∶1混合物的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得2，4-二氯-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶，为固体(2.39g)；NMR谱：(CDCl3)4.07(m，3H)，6.88(d，1H)，7.35(s，1H)，7.43(t，1H)，7.6(t，1H)，8.3(d，1H)；质谱：(M+H)+345。
在氮气氛下，将哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.092g)加入到2，4-二氯-6-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶(0.17g)、碳酸钾(0.34g)和DMA(5ml)的搅拌的混合物中并将反应混合物于室温下搅拌2小时。如此获得含有4-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-6-氯代-2-(2-二氟甲基-4-甲氧基苯并咪唑-1-基)嘧啶的反应混合物，其无须进一步纯化而用于溶液中。
实施例11
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[(3S)-4-甘氨酰-3-甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶
在氮气下，密封管中，将4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.365g)、(2S)-1-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-2-甲基哌嗪(0.366g)、碳酸氢钠(0.11g)和DMF(10ml)的混合物在微波炉中加热至100℃40分钟。使反应混合物冷却至室温并分配于乙酸乙酯和水之间。有机溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。如此获得4-[(3S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.36g)；质谱：M+H+622；HPLC：方法B1，保留时间2.61分钟。
将如此获得的物质、5％披钯碳催化剂(0.025g)和甲醇(20ml)的混合物在氢气氛下搅拌18小时。生成的反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液直接装填到Isolute SCX-2阳离子交换柱(10g)上。用甲醇(50ml)洗涤柱，使用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得的物质经硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷和甲醇的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.01g)；质谱：M+H+488；HPLC：方法B1，保留时间1.33分钟。
如下制备用作起始原料的(2S)-1-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-2-甲基哌嗪：-
将N-苄基氧基羰基甘氨酸(0.317g)加入到(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.25g；得自Parkway Scientific，109 Lafayette Street，Suite 304，New York 10013-4138，USA)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.594g)、二异丙基乙胺(0.43ml)和DMA(15ml)的混合物中并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。蒸发反应混合物，使残留物溶于三氟乙酸(1.5ml)和二氯甲烷(4.5ml)的混合物中。将该混合物于室温下搅拌1小时。蒸发得到的混合物。将甲醇加入到残留物中并将该溶液载荷到Isolute SCX-2阳离子交换柱(20g)上。用甲醇洗涤柱并用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得(2S)-1-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-2-甲基哌嗪(0.37g)；质谱：
M+H+292；HPLC：方法B1，保留时间2.25分钟。
实施例12
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[(3S)-4-甘氨酰-3-甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶
在氮气下，在密封管中，将4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.365g)、(2S)-1-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-2-甲基哌嗪(0.366g)、碳酸氢钠(0.11g)和DMF(10ml)的混合物在微波炉中加热至110℃45分钟。使反应混合物冷却至室温并分配于乙酸乙酯和水之间。有机溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。如此获得4-[(3S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.39g)；质谱：M+H+622；HPLC：方法B1，保留时间2.63分钟。
将如此获得的物质、5％披钯碳催化剂(0.025g)和甲醇(20ml)的混合物在氢气氛下搅拌18小时。生成的反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液直接装填到Isolute SCX-2阳离子交换柱(10g)上。用甲醇(50ml)洗涤柱，用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得的物质经硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷和甲醇的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.01g)；质谱：M+H+488；HPLC：方法B1，保留时间1.34分钟。
如下制备用作起始原料的(2S)-1-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-2-甲基哌嗪：-
将N-苄基氧基羰基甘氨酸(0.317g)加入到(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.25g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.594g)、二异丙基乙胺(0.43ml)和DMA(15ml)的搅拌的混合物中并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。蒸发反应混合物，使残留物溶于三氟乙酸(1.5ml)和二氯甲烷(4.5ml)的混合物中。将该混合物于室温下搅拌1小时。蒸发得到的混合物。将甲醇加入到残留物并将该溶液载荷到Isolute SCX-2阳离子交换柱(20g)上。用甲醇洗涤柱并用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得(2S)-1-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-2-甲基哌嗪(0.37g)；质谱：M+H+292；
HPLC：方法B1，保留时间2.25分钟。
实施例13
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[(3R，5S)-4-甘氨酰-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶
在氮气下，在密封管中，将4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.456g)、(2R，6S)-1-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-2，6-二甲基哌嗪(0.476g)、碳酸氢钠(0.13g)和DMF(10ml)的混合物在微波炉中加热至110℃45分钟。使反应混合物冷却至室温并分配于乙酸乙酯和水之间。有机溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。如此获得4-[(3R，5S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.46g)；质谱：M+H+636；HPLC：方法B1，保留时间2.74分钟。
将如此获得的物质、5％披钯碳催化剂(0.025g)和甲醇(20ml)的混合物在氢气氛下搅拌18小时。生成的反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液直接装填到Isolute SCX-2阳离子交换柱(10g)上。用甲醇(50ml)洗涤柱，用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得的物质经硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷和甲醇的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.02g)；质谱：M+H+502；HPLC：方法B1，保留时间1.38分钟。
如下制备用作起始原料的(2R，6S)-1-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-2，6-二甲基哌嗪：-
将二异丙基乙胺(0.4ml)加入到(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.25g；得自Atlantic SciTech Group，Inc.，601 East LindenAvenue，Linden，New Jersey 07036，USA))、N-苄基氧基羰基甘氨酸(0.296g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.555g)和DMA(15ml)的混合物中并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。蒸发反应混合物，使残留物溶于三氟乙酸(1.5ml)和二氯甲烷(4.5ml)的混合物中。将该混合物于室温下搅拌1小时。蒸发得到的混合物。将甲醇加入到残留物中并将该溶液载荷到Isolute SCX-2阳离子交换柱(20g)上。用甲醇洗涤柱，用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得(2R，6S)-1-(N-苄基氧基羰基甘氨酰)-2，6-二甲基哌嗪(0.46g)；质谱：M+H+306；HPLC：方法B1，保留时间2.37分钟。
实施例14
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甘氨酰哌嗪-1-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶
将4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.28g)、1-(N-叔-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪(0.23g)、碳酸氢钠(0.25g)和DMF(8ml)的混合物在微波炉中加热至120℃16分钟。使反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。如此获得4-[4-(N-叔-丁氧基羰基甘氨酰)哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶，其无须进一步纯化而使用。
将如此获得的物质、三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(9ml)的混合物于室温下搅拌20分钟。蒸发混合物。将甲醇加入到残留物中并将该溶液载荷到Isolute SCX-2阳离子交换柱(20g)上。用甲醇洗涤柱，用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得的物质经硅胶柱层析进一步纯化，使用二氯甲烷和甲醇的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.058g)；质谱：M+H+487；HPLC：方法B1，保留时间1.29分钟。
如下制备用作起始原料的4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶：-
将三乙胺(0.804ml)滴加入2，4，6-三氯嘧啶(1g)、(3S)-3-甲基吗啉(0.475ml)和二氯甲烷(15ml)的搅拌的混合物中并将得到的混合物于室温下搅拌17小时。使混合物分配于二氯甲烷(30ml)和水(50ml)之间。有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，使用异己烷和乙酸乙酯的极性渐增的混合物作为洗脱剂。如此获得2，4-二氯-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.61g)。
将如此获得的物质、2-二氟甲基-1H-苯并咪唑(0.435g)、碳酸钾(1.36g)和DMF(15ml)的混合物在氮气下搅拌并加热至110℃24小时。冷却得到的混合物，过滤并蒸发滤液。如此获得4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶(0.76g)，其无须进一步纯化而使用。
实施例15
2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[(2RS，5SR)-4-甘氨酰肌氨酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶
将二异丙基胺(0.1ml)加入到2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[(2RS，5SR)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶(0.08g)，N-叔-丁氧基羰基肌氨酸(0.054g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.115g)和DMF(10ml)的搅拌的混合物中并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。蒸发DMF。如此获得
4-[(2RS，5SR)-4-(N-叔-丁氧基羰基肌氨酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶，其无须进一步纯化而使用。
使如此获得的物质溶于二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中并将溶液于室温下搅拌3小时。通过蒸发浓缩得到的混合物。使残留物溶于甲醇(10ml)并将该溶液载荷到Isolute SCX阳离子交换柱(10g)上。用甲醇(50ml)洗涤柱并用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[(2RS，5SR)-2，5-二甲基-4-肌氨酰基哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶(0.2g)。
将二异丙基乙胺(0.167ml)加入到2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[(2RS，5SR)-2，5-二甲基-4-肌氨酰基哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶(0.2g)、N-叔-丁氧基羰基甘氨酸(0.103g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.231g)和DMF(15ml)的混合物中并将得到的混合物于室温下搅拌18小时。蒸发DMF。如此获得
4-[(2RS，5SR)-4-(N-叔-丁氧基羰基甘氨酰肌氨酰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶，其无须进一步纯化而使用。
使如此获得的物质溶于二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中并将溶液于室温下搅拌3小时。通过蒸发浓缩得到的混合物。使残留物溶于甲醇(10ml)并将该溶液载荷到Isolute SCX阳离子交换柱(10g)上。用甲醇(50ml)洗涤柱并用3M甲醇制氨溶液洗脱产物。如此获得的产物使用Waters‘Xterra’制备型反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)进一步纯化，使用1％氢氧化铵(d＝0.88)的水溶液和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱剂。如此获得标题化合物(0.02g)；质谱：M+H+572；HPLC：方法B1，保留时间1.4分钟。
如下制备用作起始原料的2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[(2RS，5SR)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶：-
在氮气下，在密封管中，将4-氯代-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(0.3g)、(2RS，5SR)-2，5-二甲基哌嗪(0.47g)、碳酸氢钠(0.09g)和DMF的混合物(10ml)在微波炉中加热至120℃1.5小时。使反应混合物冷却至室温并分配于乙酸乙酯和水之间。有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发。如此获得2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[(2RS，5SR)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶(0.363g)；质 谱：M+H+445；HPLC：方法B1，保留时间1.32分钟。
Claims (25)
1.式I的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐
其中p是0、1、2或3；
各R1基团，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
Q2-X2-
其中X2为直接的键或选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5为氢或(1-8C)烷基，和Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
或(R1)p为(1-3C)亚烷基二氧基，
和其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
-X3-Q3
其中X3为直接的键或选自O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6为氢或(1-8C)烷基，和Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中R1上的取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
-X4-R7
其中X4为直接的键或选自O和N(R8)，其中R8为氢或(1-8C)烷基，和R7为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或形成下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接的键或选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-8C)烷基，和Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它们任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
和其中R1上的取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
和其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R10为氢或(1-8C)烷基；
R2为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羟基、氨基、甲酰胺基、(1-6C)烷氧基羰基氨基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基；
q是0、1、2、3或4；
各R3基团，其可以是相同或不同的，为(1-8C)烷基或下式的基团：
-X6-R11
其中X6为直接的键或选自O和N(R12)，其中R12为氢或(1-8C)烷基，和R11为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，
或者两个R3基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；
r是0、1、2、3或4；
各R4基团，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
或者两个R4基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；
X1为直接的键或选自CO、S、SO、SO2、CON(R13)、COC(R13)2O、COC(R13)2S、COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-8C)烷基；和
Q1为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，
或Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
-X7-R14
其中X7为直接的键或选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基，和R14为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或形成下式的基团：
-X8-Q5
其中X8为直接的键或选自O、CO和N(R17)，其中R17为氢或(1-8C)烷基，和Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，这些基团任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
和其中Q1基团中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16为氢或(1-8C)烷基；
和其中嘧啶环上的5-位可任选携带(1-8C)烷基。
2.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-、5-或6-位并选自氟代、氯代、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；
R2为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、甲酰胺基，乙酰氨基或羟基甲基；
q是0或q是1或2和各R3基团为甲基；
r是0，或r是1、2、3或4和各R4基团，其可以是相同或不同的，为甲基、乙基或丙基；或r是2和两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；
X1选自CO，SO2，CONH，CON(Me)，COCH2O、COCH2NH和COCH2NHCO；和
Q1是2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲基磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或
Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、哒嗪基甲基、2-哒嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、1，3-二氧戊环基甲基、1，4-二氧六环基甲基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基和Q1基团中的任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自以下的取代基：羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的。
3.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-、5-或6-位并选自氟代、氯代、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基和乙酰氨基；
R2为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、甲酰胺基，乙酰氨基或羟基甲基；
q是0或q是1或2和各R3基团为甲基；
r是0，或r是1、2、3或4和各R4基团，其可以是相同或不同的，为甲基、乙基或丙基；或r是2和两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；和
X1-Q1基团选自甘氨酰基、肌氨酰基、N-乙基甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、甘氨酰甘氨酰基、L-丙氨酰基、2-甲基丙氨酰基、N-甲基丙氨酰基、β-丙氨酰基、(2S)-2-氨基丁酰基，L-缬氨酰基、N-甲基-L-缬氨酰基、2-氨基戊-4-炔酰基、2-氨基戊酰基、L-异亮氨酰基、L-亮氨酰基、2-甲基-L-亮氨酰基、N-甲基-L-亮氨酰基、丝氨酰基、O-甲基-L-丝氨酰基、N-甲基-L-丝氨酰基、O-甲基-L-高丝氨酰基、L-苏氨酰基、S-甲基-L-半胱氨酰基、S-甲基-L-高半胱氨酰基、L-甲硫氨酰基、N-甲基-L-赖氨酰基、N-甲基-L-鸟氨酰基、D-天冬酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、L-酪氨酰基、脯氨酰基和组氨酰基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的。
4.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚甲基或亚乙基；
X1为CO；和
Q1是2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或Q1为苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、噻唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噻吩-3-基甲基、噁唑-4-基甲基、异噁唑-3-基甲基、异噁唑-4-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、吡唑-1-基甲基、吡唑-3-基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、1，2，3-三唑-4-基甲基、1，2，4-噁二唑-3-基甲基、1，2，3-噻二唑-3-基甲基、四唑-1-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、2-吡嗪-2-基乙基、哒嗪-4-基甲基、2-哒嗪-4-基乙基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-4-基甲基、2-嘧啶-2-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、氮杂环丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、异二氢吲哚-1-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、1，3-二氧戊环-2-基甲基、1，4-二氧六环-2-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-(哌嗪-1-基)乙基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：羟基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自氟代、氯代、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的。
5.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基；和
X1-Q1基团为甘氨酰基、肌氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基、N-乙酰基丙氨酰基、2-甲基丙氨酰基、β-丙氨酰基、D-缬氨酰基、L-丝氨酰基、N-甲基-L-丝氨酰基、N-乙酰基丝氨酰基、L-高丝氨酰基或N-(4-甲苯甲酰基)甘氨酰基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的。
6.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自羟基和甲氧基；
R2为二氟甲基；
q是0；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基；
X1为CO；和
Q1为羟基甲基、2-羟基-2-甲基乙基、环丙基、1-羟基环丙-1-基、1-氨基环丙-1-基、1-氨基环丁-1-基、四氢吡喃-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、1-氨基哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-氨基哌啶4-基、哌嗪-2-基、四氢吡喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌嗪-1-基甲基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、N-甲基咪唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噁唑-4-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-吡啶基、4-哒嗪基、1H-1，2，4-三唑-1-基甲基、1H-四唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-哒嗪-4-基乙基或哌啶-4-基氧基甲基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的。
7.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并选自甲氧基和乙氧基；
R2为二氟甲基或三氟甲基；
q是0或q是1和R3基团为甲基；
r是0，或r是1或2和各R4基团，其可以是相同或不同的，为甲基、乙基或丙基，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基；
X1为直接的键或X1选自CO、CON(R13)，COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基；和
Q1为氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、新戊基、戊基、烯丙基、2-丙炔基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、1-异丙基-1-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，
或Q1为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢吡啶基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢噻喃基甲基、1，3-二氧戊环基甲基、1，4-二氧六环基甲基、吡咯啉基甲基、2-(吡咯啉基)乙基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、四氢-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基、2-(高哌嗪基)乙基或2-氮杂双环[2.2.1]庚基甲基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的。
8.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并为甲氧基；
R2为二氟甲基或三氟甲基；
q是0或q是1和R3基团为甲基；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基；
X1为直接的键或X1选自CO、CON(R13)，COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基；和
Q1为氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、新戊基、戊基、2-丙炔基，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基或2-二乙基氨基乙基，
或Q1为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、2-(高哌啶基)乙基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-(高哌嗪基)乙基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的。
9.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：-
p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并为甲氧基；
R2为二氟甲基或三氟甲基；
q是0或q是1和R3基团为甲基；
r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基；
X1为直接的键或X1选自CO、CON(R13)，COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基；和
Q1为氢，甲基、乙基、丙基、异丁基、新戊基、2-丙炔基，2-羟基乙基、2-氟代乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基或二甲基氨基甲基，
或Q1为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、2-(吡咯烷基)甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基或哌嗪基甲基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带选自以下的取代基：氟代、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂环基任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲基氨基和二甲基氨基，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；
和嘧啶环上的5-位为未取代的。
10.依据权利要求1-8中任何一项或多项的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中p是0或p是1和R1基团位于苯并咪唑基上的4-位并为甲氧基。
11.依据权利要求1-3中任何一项或多项的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2为二氟甲基。
12.依据权利要求1-3中任何一项或多项的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中q是0或q是1和R3基团为甲基。
13.依据权利要求1-4中任何一项或多项的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中r是0，或r是1或2和各R4基团为甲基，或r是2和两个R4基团一起形成亚乙基。
14.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中X1为直接的键或选自CO、COC(R13)2N(R13)和COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-2C)烷基。
15.依据权利要求1或14的式I嘧啶衍生物，其中Q1为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
和其中Q1基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
和其中Q1基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或形成下式的基团：
-X7-R14
其中X7为直接的键或选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基，和R14为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或形成下式的基团：
-X8-Q5
其中X8为直接的键或选自O、CO和N(R17)，其中R17为氢或(1-8C)烷基，和Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，这些基团任选携带1或2个取代基，其可以是相同或不同的，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
和其中Q1基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
和其中Q1基团中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16为氢或(1-8C)烷基；1；或其药学上可接受的盐。
16.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物，其作为实施例1、作为实施例3或作为实施例5中的1、2或5号化合物被公开；或其药学上可接受的盐。
17.选自以下一个或多个化合物的式I的嘧啶衍生物：
1)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(4-甘氨酰哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
2)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-4-哌嗪-1-基嘧啶；
3)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[8-甘氨酰-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-6-吗啉代嘧啶；
4)4-[4-(β-丙氨酰基)哌嗪-1-基]-2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
5)2-氨基-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基]乙酮；
6)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-甲基氨基-乙酮；
7)(2S)-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-甲基氨基-丙-1-酮；
8)2-氨基-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
9)2-氨基-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮；
10)4-氨基-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]丁-1-酮；
11)(1-氨基环丙基)-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲酮；
12)[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-(4-哌啶基)甲酮；
13)[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-[(2S)-吡咯烷-2-基]甲酮；
14)(4-氨基苯基)-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲酮；
15)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-乙基氨基-乙酮；
16)(2S)-2-氨基-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-3-甲基-丁-1-酮；
17)2-氨基-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-3，3-二甲基-丁-1-酮；
18)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-2-甲基氨基-丙-1-酮；
19)(3R)-3-氨基-4-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酰胺；
20)(2R)-2-氨基-4-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酰胺；
21)(1-氨基环丁基)-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲酮；
22)(3-氨基-3-哌啶基)-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲酮；
23)[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-吗啉-2-基-甲酮；
24)[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-吗啉-3-基-甲酮；
25)[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-哌嗪-2-基-甲酮；
26)(3-氨基苯基)-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲酮；
27)(2-氨基苯基)-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲酮；
28)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-哌嗪-1-基-乙酮；
29)[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-(3-哌啶基)甲酮；
30)3-[[2-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]丙腈；
31)(2S)-N-[2-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-2-甲酰胺；
32)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-{4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶；
33)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基乙基氨基)乙酮；
34)2-[[2-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]乙腈；
35)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(甲基-丙-2-炔基-氨基)乙酮；
36)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)乙酮；
37)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-吗啉-4-基-乙酮；
38)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-二甲基氨基-乙酮；
39)2-(环丙基氨基)-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮；
40)2-(环戊基氨基)-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮；
41)2-(环戊基-甲基-氨基)-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮；
42)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(1-哌啶基)乙酮；
43)2-[[2-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]乙腈；
44)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(丙-2-炔基氨基)乙酮；
45)1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-2-(2-氟代乙基氨基)乙酮；
46)2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-基]-6-吗啉代嘧啶；
47)4-(4-甘氨酰哌嗪-1-基)-6-吗啉代-2-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-基)嘧啶；
48)2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)苯并咪唑；
49)2-氨基-1-[(2S)-4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]乙酮；
50)2-氨基-1-[(2R)-4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]乙酮；
51)2-氨基-1-[(2R，6S)-4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-基]乙酮；
52)2-氨基-1-[4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮；
53)2-氨基-N-[2-[(2S，5R)-4-[2-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
18.一种制备依据权利要求1的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：-
(a)使式II嘧啶
其中p、R1、R2、q和R3具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，与式III哌嗪反应
其中r、R4、X1和Q1具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，此后脱去存在的任何保护基团；
(b)为制备其中X1为CO那些式I化合物，用式V的羧酸
HO2C-Q1 V
或其反应性衍生物，其中Q1具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，酰化式IV的嘧啶
其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，此后脱去存在的任何保护基团；
(c)使式VI的嘧啶
其中L为可置换基团和p、R1、R2、r、R4、X1和Q1具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，与式VII的吗啉化合物反应
其中q和R3具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，此后脱去存在的任何保护基团；
(d)为制备其中X1为CO和Q1为含有NH基团的杂环基的那些式I化合物，使光气，或其化学等价物与含有NH的杂环基，如果必要保护其中任何官能团(不是反应性NH基团)和与式IV的嘧啶偶合
其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，此后脱去存在的任何保护基团；
(e)为制备其中X1为CON(R13)的那些式I化合物，使光气，或其化学等价物与式IV的嘧啶
其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，和与式VIII的胺偶合
R13NH-Q1 VIII
其中R13和Q1具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，此后脱去存在的任何保护基团；
(f)为制备其中X1为SO2的那些式I化合物，使式IV的嘧啶
其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，与式IX的磺酸或其反应性衍生物反应
HO3S-Q1 IX
其中Q1具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，此后脱去存在的任何保护基团；或
(g)使式X的嘧啶
其中L为可置换基团和q、R3、r、R4、X1和Q1具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，与式XI的苯并咪唑反应
其中p、R1和R2具有权利要求1中定义的任何意义，除了在必要时保护任何官能团外，此后脱去存在的任何保护基团；
且当需要式I嘧啶衍生物的药学上可接受的盐如酸加成盐时，其可通过所述嘧啶衍生物与合适的酸的反应而获得。
19.药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的依据权利要求1的式I嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
20.依据权利要求1的式I嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其用作药物。
21.一种在需要这样的治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，其包括给予所述动物有效量的依据权利要求1的式I嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
22.一种在需要这样的治疗的温血动物如人中通过抑制和/或治疗实体肿瘤疾病产生抗-侵袭作用的方法，其包括给予所述动物有效量的依据权利要求1的式I嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
23.一种预防或治疗对抑制PI3K酶和/或mTOR激酶敏感的那些肿瘤的方法，所述酶参与导致肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的依据权利要求1的式I嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
24.一种在需要这样的治疗的温血动物如人中治疗乳房、结肠直肠、肺和前列腺的癌症的方法，其包括给予有效量的依据权利要求1的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
25.一种在需要这样的治疗的温血动物如人中治疗胆管、骨、膀胱、头和颈、肾、肝、胃肠组织、食管、卵巢、胰腺、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、子宫颈和外阴的癌症，以及白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤的方法，其包括给予有效量的依据权利要求1的式I的嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐。
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| KR102459285B1 (ko) | 2013-04-17 | 2022-10-27 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 약학 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법 |
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| AU727013B2 (en) * | 1997-07-24 | 2000-11-30 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compound and antitumor agent comprising the same as effective component |
| AU2002253619B2 (en) * | 2001-04-27 | 2007-05-17 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same active ingredients |
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103025725A (zh) * | 2010-08-10 | 2013-04-03 | 安斯泰来制药有限公司 | 杂环化合物 |
| CN103025725B (zh) * | 2010-08-10 | 2015-09-16 | 安斯泰来制药有限公司 | 杂环化合物 |
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| CN104487424A (zh) * | 2012-02-20 | 2015-04-01 | 罗地亚经营管理公司 | 用于生产dfmb衍生物的方法 |
| CN107428730A (zh) * | 2014-11-20 | 2017-12-01 | 科学与工业研究会 | 作为抗癌试剂的新型1,3,5‑三嗪基pi3k抑制剂及其制备方法 |
| CN107428730B (zh) * | 2014-11-20 | 2020-10-16 | 科学与工业研究会 | 作为抗癌试剂的1,3,5-三嗪基pi3k抑制剂及其制备方法 |
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