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CN101484438A - 吡唑衍生物及其作为p13k抑制剂的用途 - Google Patents

吡唑衍生物及其作为p13k抑制剂的用途 Download PDF

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CN101484438A CNA2007800252049A CN200780025204A CN101484438A CN 101484438 A CN101484438 A CN 101484438A CN A2007800252049 A CNA2007800252049 A CN A2007800252049A CN 200780025204 A CN200780025204 A CN 200780025204A CN 101484438 A CN101484438 A CN 101484438A
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Abstract

本发明涉及式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐，其中每个R、环A、m、R1、R2和R3具有上述说明书中定义的任何意义；制备其的方法，包含其的药用组合物及其在治疗中的用途，如在治疗由PI3K酶和/或mTOR激酶介导的疾病中的用途。

Description

吡唑衍生物及其作为PI3K抑制剂的用途
本发明涉及新型吡唑衍生物或其药学可接受盐，其具有抗肿瘤活性，因此可用于治疗人或动物的治疗方法。本发明还涉及生产所述吡唑衍生物、包含它们的药用组合物的方法，以及它们在治疗方法中的用途，如在治疗由PI3K酶和/或mTOR激酶介导的疾病中的用途，如在生产用于预防或治疗温血动物如人的药物包括产生抗增殖作用的药物和预防或治疗实体瘤的药物中的用途。
目前许多细胞增殖疾病如癌症和牛皮癣的治疗方案都是采用抑制DNA合成的化合物。这些化合物通常对细胞有毒性，但它们对快速分裂细胞如肿瘤细胞的毒性作用为有益的。通过其它机制而不是抑制DNA合成起作用的抗肿瘤药物的其它方法具有增强的选择性作用的潜力。
近年来已发现通过将细胞的一部分DNA转化为致癌基因，该基因在活化状态下可导致恶性肿瘤细胞的形成，细胞可变为癌细胞(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。几种所述致癌基因可引起作为生长因子受体的肽类的生成。而生长因子受体复合物的活化会导致细胞增殖增多。例如，已知几种致癌基因编码酪氨酸激酶，且某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden et al.，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen et al.，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13)。首组被鉴定出的酪氨酸激酶来自这种病毒致癌基因，如pp60v-Src酪氨酸激酶(也叫做v-Src)，和正常细胞中相应的酪氨酸激酶，如pp60c-Src酪氨酸激酶(也叫做c-Src)。
受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的生物信号的传导中非常重要。它们是可跨越细胞膜的较大的酶，具有对生长因子如表皮生长因子(EGF)的细胞外结合区和作为对蛋白质中的酪氨酸进行磷酸化的激酶的细胞内部分，因此其可影响细胞增殖。根据结合不同受体酪氨酸激酶的生长因子家族来划分各种类型的受体酪氨酸激酶(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。所述类型包括包含受体酪氨酸激酶EGF家族的I型受体酪氨酸激酶如EGF、TGFα、Neu和erbB受体。
大家还知道，某些酪氨酸激酶属于非受体酪氨酸激酶，其位于细胞内，参与生物信号如影响肿瘤细胞运动性、传播和侵袭力的生物信号的传导，从而转移肿瘤生长。已知各种类型的非受体酪氨酸激酶包括Src家族如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶。
大家还知道，某些激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶类型，其位于细胞内和酪氨酸激酶活化作用下游，参与生物信号如影响肿瘤细胞生长的生物信号的传导。这种丝氨酸/苏氨酸信号传导途径包括Raf-MEK-ERK级联和被称为PI3K如PI3K如PDK-1、AKT和mTOR的脂质激酶的下游(Blume-Jensen and Hunter，Nature，2001，411，355)。
大家还知道，属于脂质激酶的类型位于细胞内，也参与生物信号如影响肿瘤细胞生长和侵袭力的生物信号的传导。已知各种类型的脂质激酶包括磷酯酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase)(下面简称PI3K)家族，或者被称为磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase)家族。
现在，众所周知致癌基因和肿瘤抑制基因的脱调控促进恶性肿瘤的形成，如通过细胞增殖加速或细胞存活率增加的方式。目前，大家还了解由PI3K介导的信号传导途径在许多细胞过程包括增殖和存活中起着重要的作用，这些途径的脱调控为许多人类癌症和其它疾病的起因(Katso et al.，Annual Rev.Cell Dev.Biol.，2001，17：615-617和Foster et al.，J.Cell Science，2003，116：3037-3040)。
脂质激酶PI3K家族为可磷酸化磷脂酰肌醇(下面简称为PI)的肌醇环3-位的一系列酶。已知三组主要的PI3K酶根据其生理学底物特异性分类(Vanhaesebroeck et al.，Trends in Biol.Sci.，1997，22，267)。III型PI3K酶只磷酸化PI。相反，II型PI3K酶可磷酸化PI和PI-4磷酸酯[下面简称PI(4)P]。I型PI3K酶可磷酸化PI、PI(4)P和PI4，5-二磷酸酯[下面简称PI(4，5)P2]，但是据信只有PI(4，5)P2为生理学细胞底物PI(4，5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI 3，4，5-三磷酸酯[下面简称PI(3，4，5)P3]。该超家族的更多远缘相关的成员为IV型激酶如mTOR和DNA-依赖型激酶，其可磷酸化蛋白底物的丝氨酸/苏氨酸残基。研究最多、最透彻的此类脂质激酶为I型PI3K酶。
I型PI3K为由p110催化亚单位和调控亚单位组成的异源二聚体，根据调控配偶体(regulatory partners)和调控机制，该家族还被划分为Ia型Ib型酶。Ia型酶由与五种不同的调控亚单位(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)发生二聚作用的三种不同的催化亚单位(p110α，p110β和p110δ)组成，所有催化亚单位可与所有调控亚单位相互作用形成各种异源二聚体。Ia型PI3K通常通过调控亚单位SH2区与活化受体或接头蛋白如IRS-1的特定磷酸酪氨酸残基的相互作用，应答受体酪氨酸激酶生长因子-刺激作用而被激活。p110α和p110β可在所有细胞类型中组成型表达，而p110δ的表达更局限于白细胞群和一些上皮细胞。相反，单独的Ib型酶由与p101调控亚单位相互作用的p110γ催化亚单位组成。此外，Ib型酶应答G-蛋白偶联受体(GPCR)系统而被活化，其表达局限于白细胞。
目前，大量的证据表明Ia型PI3K酶可直接或间接促使多种人类癌症的肿瘤发生(Vivanco and Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亚单位在一些肿瘤中扩增，如卵巢肿瘤(Shayesteh et al.，Nature Genetics，1999，21：99-102)和宫颈肿瘤(Ma etal.，Oncogene，2000，19：2739-2744)。最近发现p110α催化位点中的活化突变与各种其它肿瘤有关，如结肠直肠区以及乳腺和肺部肿瘤(Samuels et al.，Science，2004，304,554)。在癌症如卵巢癌和结肠癌中已鉴定出D85α中的肿瘤相关性突变(Philp et al.，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除直接影响外，据信Ia型PI3K的活化会促使在信号传导途径上游发生的肿瘤发生事件，如通过受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整合素的配体-依赖型或非配体-依赖型方式(Vara etal.，Cancer Treatment Reviews，2004，30，193-204)。这种上游信号传导途径的实例包括可导致PI3K-介导的途径活化的各种肿瘤中的受体酪氨酸激酶Erb2的过度表达(Harari et al.，Oncogene，2000，19，6102-6114)和致癌基因Ras的过度表达(Kauffmann-Zeh et al.，Nature，1997，385，544-548)。此外，Ia型PI3K可间接促使由各种下游信号传导事件引起的肿瘤发生。例如，可催化PI(3，4，5)P3转化回PI(4，5)P2的PTEN肿瘤抑制剂磷酸酯酶功效的缺失通过PI3K-介导的PI(3，4，5)P3生成的脱调控而与许多种肿瘤有关(Simpson and Parsons，Exp.Cell Res.，2001，264，29-41)。此外，其它PI3K-介导的信号传导事件的功效的增强据信可促使各种癌症的发生，如通过Akt的活化(Nicholsonand Anderson，Cellular Signalling，2002，14，381-395)。
除了在肿瘤细胞中介导增殖和存活信号传导中起作用以外，还有有力的证据表明Ia型PI3K酶还通过其在肿瘤相关性基质细胞中的功能促使肿瘤发生。例如，已知PI3K信号传导应答前血管生成因子(pro-angiogenic)如VEGF时在介导上皮细胞中的血管生成事件中起着重要的作用(Abid et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，24，294-300)。由于I型PI3K酶还与运动性和迁移有关(Sawyer，ExDert Opinion Investig.Drugs，2004，13，1-19)，PI3K抑制剂应通过抑制肿瘤细胞的侵袭和转移而提供治疗益处。
此外，I型PI3K酶在调控具有PI3K活性的可促使炎性细胞的促肿瘤生成效力(pro-tumourigenic effects)的免疫细胞中起着重要的作用(Coussens and Werb，Nature，2002，420，860-867)。
这些发现表明，I型PI3K酶的药理学抑制剂应对各种形式的癌症具有治疗价值，所述癌症包括实体瘤如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤。特别地，I型PI3K酶应对以下癌症具有治疗价值，如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺癌以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰脏癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
最终证明在小鼠中缺乏由GPCR活化的PI3Kγ、Ib型PI3K酶。因此，从PI3Kγ-缺陷的动物中取得的嗜中性细胞和巨噬细胞无法应答各种趋化性物质(如IL-8、C5a、fMLP和MIP-1a)的刺激而产生PI(3，4，5)P3，但是通过蛋白酪氨酸激酶偶联的受体到Ia型PI3K的信号转导是完整的(Hirsch et al.，Science，2000，287(5455)，1049-1053；Li et al.，Science，2002，287(5455)，1046-1049；Sasaki et al.，Science2002，287(5455)，1040-1046)。此外，PI(3，4，5)P3-介导的PKB的磷酸化作用不通过PI3Kγ-无效细胞中的这些GPCR配体引发。总的来说，这些结果表明至少在静止期造血细胞中，PI3Kγ为唯一的在体内被GPCR活化的PI3K亚型。当得自鼠类骨髓的嗜中性细胞和得自野生型和PI3Kγ-/-小鼠的腹膜巨噬细胞在体外测试时，在趋化性和吸附性测定中观察到降低但并不完全消失的现象。但是，这翻译为IL-8驱动的嗜中性细胞浸入组织的重大损伤(Hirsch et al.，Science，2000，287(5455)，1049-1053.)。最近的数据表明，PI3Kγ与领航(path-finding)过程而不是与运动性机械力的产生有关，因为缺乏PI3Kγ的细胞中的随机迁移并未受损(Hannigan et al.，Proc.Nat.Acad.of Sciences of U.S.A.，2002，99(6)，3603-8)。PI3Kγ与呼吸系统疾病病理学有关的数据证明PI3Kγ在调控内毒素诱导的肺浸润和嗜中性细胞活化导致的急性肺损伤中具有重要的作用(Yum et al.，J.Immunology，2001，167(11)，6601-8)。尽管存在PI3Kγ在白细胞中高度表达的事实，但其缺失似乎并不干扰造血作用，并且无PI3Kγ的小鼠也能生存和繁殖的事实进一步表明这种PI3K亚型为潜在的药物靶。有关基因敲除小鼠的工作也证明了PI3Kγ为重要的肥大细胞活化作用的放大器(Laffargue et al.，Immunity，2002，16(3)，441-451)。
因此，除肿瘤生成之外，有证据表明I型PI3K酶在其它疾病中也起一定作用(Wymann et al.，Trends in Pharmacological Science，2003，24，366-376)。Ia型PI3K酶和单纯Ib型酶在免疫系统细胞中具有重要作用(Koyasu，Nature Immunology，2003，4，313-319)，因此，它们为炎症和过敏症状的治疗靶位。PI3K的抑制也可通过抗炎作用或直接影响心肌细胞来有效治疗心血管疾病(Prasad et al.，Trends in Cardiovascular Medicine，2003，13，206-212)。因此I型PI3K酶抑制剂预计具有预防和治疗除癌症之外的其它多种疾病的价值。
通常，研究者们采用PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)来研究PI3K酶家族的生理学和病理学作用。尽管那些化合物的使用可说明PI3K在细胞事件中的作用，但它们在PI3K家族中的选择性不足以解析其家族成员的个别作用。因此，更多有效的并具选择性的药用PI3K抑制剂将有效用于对PI3K的功能进行更完全的了解并提供有效的治疗药物。
因此，需要提供更有效的PI3K抑制剂用于治疗癌症、炎性或阻塞性呼吸道疾病、免疫或心血管疾病。
国际专利申请WO 03/072557、WO 2004/078754和WO2005/021519描述了作为PI3K抑制剂的5-苯基噻唑衍生物。国际专利申请WO 2004/096797描述了作为PI3K抑制剂的特定5-杂芳基取代的噻唑衍生物。噻唑环5-位的杂芳基为吡啶-4-基或嘧啶-4-基。
国际专利申请WO 2005/068444描述了作为PI3K抑制剂的特定2-酰基氨基-5-噻唑-4-基噻唑衍生物。
目前发现一系列的吡唑衍生物具有PI3K酶和IV型激酶mTOR的抑制活性。
目前已明确了解致癌基因和肿瘤抑制基因的脱调控会促使恶性肿瘤的形成，如通过细胞增殖增强或细胞存活增加的方式。目前还知道由PI3K/mTOR家族介导的信号传导途径在许多细胞过程包括增殖和存活中都起着重要的作用，这些传导途径的脱调控为多种人类癌症和其它疾病的诱发因素。
大环内酯类抗生素雷帕霉素(西罗莫司)的哺乳动物靶位为隶属于蛋白激酶家族的磷脂酰肌醇(PI)激酶相关性激酶(PIKK)的mTOR酶，所述家族包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-1。象其它PIKK家族成员一样，mTOR不具有可检测的脂质激酶活性，但具有象丝氨酸/苏氨酸激酶那样的功能。许多有关mTOR信号传导的认识都以雷帕霉素的使用为基础。雷帕霉素首先与12kDa亲免素FK506-结合蛋白(FKBP12)结合，然后该复合物抑制mTOR信号传导(Tee and Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶域、FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)域、羧基端附近的推定抑制域(putative repressor domain)和至多20个串联-重复的氨基端HEAT基序以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FAT羧基端域构成(Huang and Houghton，Current Opinion in Pharmacology，2003，3，371-377)。
mTOR激酶为细胞生长的关键调控剂，据显示其可调控多种细胞功能，所述功能包括翻译、转录、mRNA更新、蛋白稳定性、肌动蛋白细胞骨架重组和自噬作用(Jacinto and Hall，Nature Reviews Molecular and Cell Biology，2005，4，117-126)。mTOR激酶整合来自生长因子(如胰岛素或胰岛素样生长因子)和营养素(如氨基酸和葡萄糖)的信号来调控细胞生长。mTOR激酶通过PI3K-Akt途径被生长因子活化。哺乳动物细胞中的mTOR激酶的最具特征性的功能为通过两个途径调控翻译，即活化核糖体S6K1以增强带有5’-末端寡嘧啶束(tract)(TOP)的mRNA的翻译和抑制4E-BP1以促使CAP-依赖性mRNA的翻译。
通常，研究者采用与雷帕霉素和相关雷帕霉素类似物有关的抑制作用根据它们对作为细胞内靶位的mTOR的特异性来研究mTOR的生理学和病理学作用。但是，最近的数据表明雷帕霉素在mTOR信号传导功能中的抑制作用是可变的，也表明mTOR激酶域的直接抑制作用实际上比雷帕霉素所能达到的效果具有更光谱的抗癌活性(Edinger et al.，Cancer Research，2003，63，8451-8460)。因此，mTOR激酶活性的有效的并具选择性的抑制剂将有效促使对mTOR激酶功能的更完全的了解，并提供有效的治疗药物。
目前，大量的证据表明mTOR途径上游在癌症中通常被活化(Vivanco and Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501；Bjornsti and Houghton，Nature Reviews Cancer，2004，4，335-348；Inokiet al.，Nature Genetics，2005，37，19-24)。例如，在不同的人类肿瘤中发生突变PI3K途径的组成部分包括生长因子受体的活化突变和PI3K和Akt的放大和/或过度表达。
此外，还有证据表明上皮细胞增殖也可能依赖于mTOR信号传导。上皮细胞增殖由PI3K-Akt-mTOR信号传导途径的血管上皮细胞生长因子(VEGF)活化作用刺激(Dancey，Expert Opinion on Investigational Drugs，2005，14，313-328)。另外，mTOR激酶信号传导据信可通过影响缺氧诱导因子-1(HIF-1)的表达而部分控制VEGF合成(Hudson et al.，Molecular and Cellular Biology，2002，22，7004-7014)。因此，肿瘤血管发生可通过两种方式依赖mTOR激酶信号传导，通过肿瘤和基质细胞VEGF的缺氧诱导合成，以及通过PI3K-Akt-mTOR信号传导的上皮细胞增殖和存活的通过VEGF刺激作用。
这些发现表明mTOR激酶的药理学抑制剂具有治疗各种形式的癌症的价值，所述癌症包括实体瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴样恶性瘤。
除肿瘤发生外，还有证据表明mTOR激酶在错构瘤综合征的排列中也起一定作用。最近的研究显示，肿瘤抑制蛋白如TSC1、TSC2、PTEN和LKB1可紧密控制mTOR激酶的信号传导。这些肿瘤抑制蛋白的缺失会导致一系列错构瘤症状，这是mTOR激酶信号传导提高的结果(Tee and Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。与mTOR激酶失调有确定分子关联的综合征包括Peutz-Jeghers综合征(PJS)、Cowden病、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征(BRRS)、Proteus综合征、Lhermitte-Duclos病和TSC(Inoki et al.，Nature Genetics，2005，37，19-24)。具有这些综合征的患者会特征性地在多个器官中发生良性错构瘤。
最近的研究揭示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton&Houghton，ExDert Opinion on Therapeutic Targets，2004，8，551-564)。雷帕霉素被证明为有效的免疫抑制剂，其可抑制抗原诱导的T细胞、B细胞增殖和抗体生成(Sehgal，Transplantation Proceedings，2003，35，7S-14S)，因此，mTOR激酶抑制剂还是有效的免疫抑制剂。mTOR激酶活性的抑制还可用于预防再狭窄，即控制应答治疗血管系统疾病中支架导入引起的不希望的血管系统中正常细胞的增殖(Morice et al.，New England Journal of Medicine，2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素类似物，依维莫司，可降低心脏移植物血管病变的严重性和发生率(Eisen et al.，New England Journal of Medicine，2003，349，847-858)。mTOR激酶活性的升高与心脏肥厚有关，其在临床上为心衰的主要危险因素，也是心肌细胞大小增加的结果(Tee& Blenis，Seminars in Cell and DeveloDmental Biology，2005，16，29-37)。因此mTOR激酶抑制剂预计具有预防和治疗多种除癌症以外的疾病的价值。
已发现，本发明的特定吡唑衍生物具有对mTOR PI激酶相关性激酶家族以及PI3K酶的抑制活性。
我们惊奇地发现，某些吡唑衍生物具有强效的抗肿瘤活性，可用于抑制由恶性病引起的不受控制的细胞增殖。不想仅仅由于对单个生物学过程作用就暗示本发明公开的化合物具有药理学活性，但据信所述化合物通过抑制I型PI3K酶的方式，特别地，通过抑制Ia型PI3K酶和/或Ib型PI3K酶的方式，更特别地，通过抑制Ia型PI3K酶的方式来提供抗肿瘤作用。
本发明的化合物还可有效用于抑制由各种非恶性病如炎性疾病(如类风湿性关节炎和肠炎)、纤维变性疾病(如肝硬化和非纤维化)、肾小球肾炎、多发性硬化症、牛皮癣、良性前列腺肥大(BPH)、皮肤超敏反应、血管病(如动脉粥样硬化和再狭窄)、过敏性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病变而引起的不受控制的细胞增殖。
通常，本发明的化合物对I型PI3K酶，特别是对Ia型PI3K酶具有强效抑制活性，同时对酪氨酸激酶如受体酪氨酸激酶，如EGF受体酪氨酸激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶，或对非受体酪氨酸激酶如Src具有较小的抑制活性。此外，本发明的某些化合物实际上对I型PI3K酶，特别是对Ia型PI3K酶比对EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非-受体酪氨酸激酶具有更强的效力。所述化合物对I型PI3K酶具有足够的效力，足量的它们可用于抑制I型PI3K酶，特别是抑制Ia型PI3K酶，同时证明它们对EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非-受体酪氨酸激酶具有较小活性。
本发明提供了式I的吡唑衍生物
Figure A200780025204D00241
其中：
R基团为氢、(1-6C)烷基或(3-8C)环烷基，
或R基团为带有选自下列的取代基的(1-3C)烷基：氰基、羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、苯氧基、苄氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基，
且其中R基团中的任何苯基带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
环A为2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基或4-哒嗪基；
m为0、1或2；
每个存在的R1基团，可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基；
R2基团选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X2-Q2
其中X2为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S和C(R5)2N(R5)，其中每个R5基团为氢、(1-8C)烷基或(2-6C)烷酰基，Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基氧基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-X3-Q3
其中X3为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R6)和CO，其中R6为氢或(1-8C)烷基，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基上任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X4-R7
其中X4为直接键或选自O和N(R8)，其中R8为氢或(1-8C)烷基，R7为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接键或选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-8C)烷基，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q4基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、羟基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基，
且其中R2基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；和
R3基团选自甲酰基、羧基、氨甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(3-8C)环烷基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基，或选自下式的基团：
Q5-X6-
其中X6选自CO、N(R10)CO和N(R10)SO2，其中R10为氢或(1-8C)烷基，Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R3基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中R3基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、三氟甲氧基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中R3基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
或其药学可接受盐。
在该说明书中，常用术语“(1-8C)烷基”包括直链和支链烷基如丙基、异丙基和叔丁基，也包括(3-8C)环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，还包括(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基如环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基和2-环己基乙基。但单独提到的烷基如“丙基”特指直链形式，单独提到的支链烷基如“异丙基”特指支链形式，单独提到的环烷基如“环戊基”特指5-元环。类似的常规也用于其它常用术语，如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)环烷基氧基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、2-环丁基乙氧基和环戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)环烷基氨基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基、环丙基甲基氨基、2-环丙基乙基氨基、环丁基甲基氨基、2-环丁基乙基氨基和环戊基甲基氨基；二-[(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)环烷基]氨基和二-[(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基]氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基、N-环己基-N-乙基氨基、N-环丙基甲基-N-甲基氨基、N-(2-环丙基乙基)-N-甲基氨基和N-环戊基甲基-N-甲基氨基。
应了解，由于一个或多个不对称碳原子的存在，上面定义的某些式I化合物可为旋光活性或外消旋形式，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何这些旋光活性或外消旋形式。可用本领域中众所周知的标准有机化学技术合成旋光活性形式，如通过从旋光活性的起始原料合成或通过外消旋形式的拆分。同样，上述活性可采用下面提到的标准实验室技术来评价。
应了解，上面定义的某些式I化合物可展现出互变异构现象。特别的，互变异构可影响带有1或2个氧代或硫代取代基的R2和R3基团上的杂环基。应了解，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何这些互变异构形式或其混合物，而不仅仅限于式中画出的或实施例中命名的任何一种互变异构形式。
还应了解，例如，当环A为3-吡啶基时，所述位标是指与吡唑环上的5-位连接的位置(从带有R基团的N原子数起)。
还应了解环A上的任何R1基团可位于任何所述6-元环上的任何可能的位置。当存在多个R1基团时，R1基团可相同或不同。方便地，m为0，环A上无R1基团。方便地，具有单个R1基团。方便地，单个R1基团位于环A的2-、3-或4-位(该位标从与吡唑环上5-位连接的环A位置数起)。
还应了解环A上的R2基团可位于任何所述6-元环上的任何可能的位置。方便地，R2基团位于环A的3-或4-位(该位标从与吡唑环5-位连接的环A位置数起)。更方便地，R2基团位于环A的3-位。
上面提到的常用基团的合适的值包括下面所述的值。
当其为芳基或‘Q’基团中有芳基时，任何一个‘Q’基团(Q2-Q5)或‘Q’基团中所具有的上述基团的合适值为，如，苯基或萘基，优选为苯基。
当其为(3-8C)环烷基或‘Q’基团中有(3-8C)环烷基时，任何一个‘Q’基团(Q2-Q5)或‘Q’基团中所具有的上述基团的合适值为，如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基或环辛基，或苯并稠合的(3-8C)环烷基如茚满基或四氢萘基。
当其为芳基或‘Q’基团中有杂芳基时，任何一个‘Q’基团(Q2-Q5)或‘Q’基团中所具有的上述基团的合适值为，如，具有最多5个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳香5-或6-元单环或9-或10-元双环，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。
当其为杂环基或‘Q’基团中有杂环基时，任何一个‘Q’基团(Q2-Q5)或‘Q’基团中所具有的上述基团的合适值为，如，具有最多5个选自氧、氮和硫的杂原子的非芳香性饱和或部分饱和的3-10元单环或双环，如环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧庚烷基、四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基(tetrahydrothiopyranyl)、1，1-二氧代四氢硫代吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷、噻唑烷、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、奎宁环基、色满基、异色满基、吲哚满基、异吲哚满基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基或四氢哒嗪，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。带有1或2个氧代或硫代取代基的基团的合适的值为，如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代噁唑烷基、2-氧代噻唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
当其为杂芳基-(1-6C)烷基时，‘Q’基团的合适的值为，如，杂芳基甲基、2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。当不为杂芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基时，本发明包括相应的‘Q’基团的合适值。
任何‘R’基团(R、R1-R3和R5-R10)或R、R1、R2或R3基团中的各种基团或任何‘Q’基团(Q2-Q5)中的各种基团的合适的值包括：
(1-6C)烷基：  甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；
(3-8C)环烷基：环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
(1-3C)烷基：  甲基、乙基、丙基和异丙基；
卤素          氟、氯、溴和碘；
(2-8C)烯基：  乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
(2-8C)炔基：  乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
(2-6C)烯氧基：乙烯基氧基和烯丙基氧基；
(2-6C)炔氧基：乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；
(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；
(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；
(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；
(1-6C)烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基；
二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基；
(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
N-(1-6C)烷基氨甲酰基：N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基和N-丙基氨甲酰基；
N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基：N，N-二甲基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基和N，N-二乙基氨甲酰基；
(2-6C)烷酰基氧基：      乙酰氧基和丙酰基氧基；
(2-6C)烷酰基氨基：      乙酰胺基和丙酰胺基；
N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰胺基和N-甲基丙酰胺基；
N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；
N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；
(1-6C)烷磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；
N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基：N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；
(1-8C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、环己基甲基和2-环丙基乙基；
(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基和异丁酰基；
卤素-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、1-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3，3-二氟丙基和3，3，3-三氟丙基；
羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；
(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；
(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；
(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基：甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺酰基丙基；
(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基：甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；
氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；
氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、1-氨基丙基和5-氨基丙基；
(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；
二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；
(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰胺基甲基、丙酰胺基甲基、2-乙酰胺基乙基和1-乙酰胺基乙基；
N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：
N-甲基乙酰胺基甲基、N-甲基丙酰胺基甲基、2-(N-甲基乙酰胺基)乙基和1-(N-甲基乙酰胺基)乙基；和
(3-8C)环烷基羰基：环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基。
如上所定义，当R2为式-X2-Q2的基团，如X2为C(R5)2O连接基团时，是C(R5)2O连接基团中的碳原子而不是氧原子与环A相连，而氧原子与Q2基团连接。
同样，如，当R3为下式的基团Q5-X6-，且，如X6为N(R10)CO连接基团时，是N(R10)CO连接基团中的碳原子而不是氮原子与吡唑环3-位(从带有R基团的N原子数起)上的NH基团连接，而N(R10)CO连接基团上的氮原子与Q5基团连接。
如上所定义，当R2基团或R3基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选带有如上定义的取代基，应了解所述CH和CH2基团形成非环状R2或R3基团的组成部分，即所述CH和CH2基团不形成芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基环中的环原子。
如上所定义，如，当R2或R3基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基时，在每个所述CH基团上适当存在1个卤素或(1-8C)烷基，在每个所述CH2基团上适当存在1或2个这样的取代基，在每个所述CH3基团上适当存在1、2或3个这样的取代基。
如上所定义，如，当R2或R3基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选带有如上定义的取代基时，如此形成的R2或R3基团包括，如羟基-取代的(1-8C)烷基如羟基甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基、羟基-取代的(1-6C)烷氧基如2-羟基丙氧基和3-羟基丙氧基、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基如3-氨基-2-羟基丙氧基、羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基、羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基如3-氨基-2-羟基丙基氨基、羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基如2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基和羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基如3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基。
还应了解，如上定义，当R2或R3基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选带有如上定义的取代基时，所述任选取代基可存在于上面定义的可存在于R2或R3基团中的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基的取代基中的CH、CH2或CH3基团上。例如，如果R2包括被(1-8C)烷基取代的芳基或杂芳基，则该(1-8C)烷基可任选在其CH、CH2或CH3基团上被一个上面定义的取代基取代。例如，当R2包括被如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的杂芳基时，则该(1-6C)烷基氨基的末端CH3基团可进一步被如(1-6C)烷基磺酰基或(2-6C)烷酰基取代。例如，R2基团可为杂芳基如被N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基取代的噻吩基，这样的话R2就为5-[N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基。另外，例如，如果R2包括杂环基如在氮原子上被(2-6C)烷酰基取代的哌啶基或哌嗪基，则所述(2-6C)烷酰基的末端CH3基团可进一步被二-[(1-6C)烷基]氨基取代。例如，R2基团可为N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。
式I化合物的合适的药学可接受盐为，如，式I化合物的酸加成盐，如与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐；或，如，足够酸性的式I化合物的盐，如碱金属或碱土金属盐如钙或镁盐，或铵盐，或与有机碱如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。其它式I化合物的合适的药学可接受盐为，如，给予式I化合物后在人或动物体内形成的盐。
还应了解，式I化合物的合适的药学可接受溶剂合物也是本发明的一个方面。合适的药学可接受溶剂合物为，如，水合物如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其它量的水合物。
还应了解，式I化合物的合适的药学可接受前药也是本发明的一个方面。因此，本发明化合物可以前药形式给药，即在人或动物体内分解释放出本发明化合物的化合物。前药可用于改善本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明化合物包含改善性质的基团可连接的合适的基团或取代基时，即可形成前药。前药的实例包括在式I化合物的羧基或羟基上形成的体内可裂解酯衍生物和在式I化合物的羧基或氨基上形成的体内可裂解酰胺衍生物。
因此，本发明包括上面定义的可通过有机合成得到的和可在人或动物体内通过其前药裂解方式得到的的式I化合物。因此，本发明包括通过有机合成方式制备的式I化合物，也包括通过前体化合物代谢的方式在人或动物体内产生的化合物，即式I化合物可为合成制备的化合物或代谢得到的化合物。
合适的式I化合物的药学可接受前药为根据合理医学判断适合给予人或动物而没有不希望的药理学活性并没有过度毒性的化合物。
以下的文献中描述了各种形式的前药：
a)Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5“Design andApplication of Pro-drugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
f)N.Kakeya，et al.，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi and V.Stella，“Pro-Drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.Symposium Series，Volume 14；and
h)E.Roche(editor)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。
合适的带有羧基式I化合物的药学可接受前药为，如其在体内可裂解的酯。包含羧基的式I化合物在体内可裂解的酯为，如，在人或动物体内可裂解生成母体酸的药学可接受酯。羧基的合适的药学可接受酯包括(1-6C)烷基酯如甲基、乙基和叔丁基、(1-6C)烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯、(1-6C)烷酰基氧基甲基酯如特戊酰氧基甲基酯、3-酞基酯、(3-8C)环烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯如环戊基羰基氧基甲基和1-环己基羰基氧基乙基酯、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲基酯如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯如甲氧基羰基氧基甲基和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。
合适的具有羟基的式I化合物的药学可接受前药为，如其体内可裂解的酯或醚。含羟基的体内可裂解的式I化合物的酯或醚为，如在人或动物体内裂解生成母体羟基化合物的药学可接受酯或醚。羟基的合适的药学可接受酯形成基团包括无机酯如磷酸酯(包括环状氨基磷酸酯(phosphoramidic cyclic ester))。羟基的更合适的药学可接受酯形成基团包括(1-10C)烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基如乙氧基羰基、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。羟基的合适的药学可接受醚形成基团包括α-酰基氧基烷基如乙酰氧基甲基和特戊酰氧基甲基。
具有羧基的式I化合物的合适的药学可接受前药为，如其体内可裂解的酰胺，如与胺形成的酰胺，所述胺如氨(ammonia)、(1-4C)烷基胺如甲基胺、二-(1-4C)烷基胺如二甲基胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙基胺、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺如2-甲氧基乙基胺、苯基-(1-4C)烷基胺如苄基胺和氨基酸如甘氨酸或其酯。
具有氨基的式I化合物的合适的药学可接受前药为，如其体内可裂解的酰胺衍生物。从氨基形成的合适的药学可接受酰胺包括，如与(1-10C)烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基形成的酰胺。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
式I化合物的体内效果可部分通过给予式I化合物后人或动物体内形成的一个或多个代谢物产生。如上所述，式I化合物的体内效果还可通过前体化合物(前药)代谢的方式产生。
在本发明的另一方面，提供了式II的吡唑衍生物
Figure A200780025204D00381
其中每个R、m、R1、R2和R3具有上面定义的任何意义。
在本发明的另一方面，提供了式II的吡唑衍生物，其中R2为(1-6C)烷基氨基或下式的基团：
-NH-Q2
其中Q2具有上面定义的任何意义，每个R、m、R1和R3具有上面定义的任何意义。
在本发明的另一方面，提供了式II的吡唑衍生物，其中R2为(1-6C)烷磺酰基氨基或下式的基团：
-NHSO2-Q2
其中Q2具有上面定义的任何意义，每个R、m、R1和R3具有上面定义的任何意义。
在本发明的另一方面，提供了式III的吡唑衍生物
Figure A200780025204D00382
其中每个R、m、R1、R2和R3具有上面定义的任何意义。
在本发明的另一方面，提供了式IV的吡唑衍生物
Figure A200780025204D00391
其中每个R、m、R1、R2和R3具有上面定义的任何意义。
在本发明的另一方面，提供了式V的吡唑衍生物
其中每个R、m、R1、R2和R3具有上面定义的任何意义。
在本发明的另一方面，提供了式VI的吡唑衍生物
Figure A200780025204D00393
其中每个R、m、R1、R2和R3具有上面定义的任何意义。
本发明特定的新型化合物包括，如，式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐，其中，除非另有说明，每个R、环A、m、R1、R2和R3具有上面或下面的段落(a)-(hh)中定义的任何意义。本发明的特定的新型化合物还包括，如，任何式II-式VI的吡唑衍生物或其药学可接受盐，其中，除非另有说明，每个R、m、R1、R2和R3具有上面或选自下面的段落(a)-(hh)的合适的段落中定义的任何意义：
(a)R具有除氢以外的上面定义的任何意义；
(b)R基团为(1-6C)烷基(方便地，为(1-3C)烷基如甲基、乙基或丙基，特别是甲基)；
(c)R基团为(3-8C)环烷基(方便地，为环丙基)；
(d)R为带有选自下列取代基的乙基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
(e)R为带有选自下列取代基的乙基：羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基氨基和二甲基氨基；
(f)R为2-羟基乙基；
(g)环A为2-吡啶基、3-吡啶基或2-吡嗪基；
(h)环A为3-吡啶基；
(i)环A为5-嘧啶基；
(j)环A为4-哒嗪基；
(k)m为0；
(l)m为1或2，每个存在的R1基团，可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基和(1-6C)烷氧基；
(m)m为1，R1基团选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基和(1-6C)烷氧基；
(n)m为1，R1基团选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
(o)m为1，R1基团选自氟、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基；
(p)m为0或m为1，R1基团选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
(q)m为0或m为1，R1基团选自氟、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基；
(r)R2基团选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X2-Q2
其中X2选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)和N(R5)SO2，其中每个R5基团为氢、(1-8C)烷基或(2-6C)烷酰基，Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基氧基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-X3-Q3
其中X3为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R6)和CO，其中R6为氢或(1-8C)烷基，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-X4-R7
其中X4为直接键或选自O和N(R8)，其中R8为氢或(1-8C)烷基，R7为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接键或选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-8C)烷基，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q4基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、羟基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基，
且其中R2基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
(s)R2基团选自(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基氨磺酰基，或选自下式的基团：
-X2-Q2
其中X2选自O、SO2、NH、CONH、NHCO、SO2NH和NHSO2，Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何CH2或CH3在每个所述CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：
-X3-Q3
其中X3为直接键或选自O和NH，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-X4-R7
其中X4为O，R7为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接键或O，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q4基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、羟基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基；
(t)R2基团选自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X2-Q2
其中X2选自NH、NHCO和NHSO2，Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：
-X3-Q3
其中X3为直接键或选自O和NH，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-X4-R7
其中X4为O，R7为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接键或O，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q4基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、羟基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基；
(u)R2为(1-6C)烷基氨基或下式的基团：
-NH-Q2
其中Q2为芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-O-R7
其中R7为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接键或O，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q4基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基；
(v)R2为(1-6C)烷磺酰基氨基或下式的基团：
-NHSO2-Q2
其中Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-O-R7
其中R7为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接键或O，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q4基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基；
(w)R2为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、2，2-二氟乙磺酰基氨基、2，2，2-三氟乙磺酰基氨基、2-氯乙磺酰基氨基、3-氯丙磺酰基氨基、2-羟基乙磺酰基氨基、3-羟基丙磺酰基氨基、3-甲基氨基丙磺酰基氨基、3-二甲基氨基丙磺酰基氨基、3-乙基氨基丙磺酰基氨基、3-二乙基氨基丙磺酰基氨基、3-环戊基氨基丙磺酰基氨基、3-环己基氨基丙磺酰基氨基、3-(环戊基甲基氨基)丙磺酰基氨基、3-(环己基甲基氨基)丙磺酰基氨基、3-吗啉代丙磺酰基氨基、3-吡咯烷-1-基丙磺酰基氨基、3-哌啶并丙磺酰基氨基、3-哌嗪-1-基丙磺酰基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙磺酰基氨基或3-苄基氨基丙磺酰基氨基，或R2为下式的基团：
-N(R5)SO2-Q2
其中R5为氢、甲基、乙基或乙酰基，Q2为苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、乙酰胺基、N-甲基乙酰胺基、丙酰胺基、N-甲基丙酰胺基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基和吡啶基氧基，每种上述最后7种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和甲基磺酰基；
(x)R2为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基或丙磺酰基氨基，或下式的基团：
-NHSO2-Q2
其中Q2为苯基、苄基、环丙基、环丙基甲基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基、4-吡唑基、5-噁唑基、4-异噁唑基、5-噻唑基、4-异噻唑基或3-吡啶基，每个所述基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙酰基、乙酰胺基和吗啉代；
(y)R2为氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基或3-二乙基氨基丙基氨基，或R2为下式的基团：
-N(R5)-Q2
其中R5为氢、甲基或乙基，Q2为苄基、吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基或哒嗪基甲基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、乙酰胺基、N-甲基乙酰胺基、丙酰胺基、N-甲基丙酰胺基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基和吡啶基氧基，每种上述最后7种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和甲基磺酰基；
(z)R2为下式的基团：
-NH-Q2
其中Q2为苄基、2-吡咯基甲基、3-吡咯基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-咪唑基甲基、4-吡唑基甲基、5-噁唑基甲基、4-异噁唑基甲基、5-噻唑基甲基、4-异噻唑基甲基、1，2，3-三唑-4-基甲基和3-吡啶基甲基，每个所述基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙酰基和乙酰胺基；
(aa)R3基团选自甲酰基、羧基、氨甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(3-8C)环烷基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基，或选自下式的基团：
Q5-X6-
其中X6选自CO、N(R10)CO和N(R10)SO2，其中R10为氢或(1-6C)烷基，Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R3基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中R3基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、三氟甲氧基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中R3基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
(bb)R3基团选自氨甲酰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基和(2-6C)烷酰基，或选自下式的基团：
Q5-X6-
其中X6选自CO和N(R10)CO，其中R10为氢或(1-6C)烷基，Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R3基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(2-6C)烷酰基，
且其中R3基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
(cc)R3基团选自氨甲酰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基和(2-6C)烷酰基；
(dd)R3基团选自氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、乙酰基和丙酰基；
(ee)R3基团选自乙酰基和丙酰基；
(ff)R3为下式的基团：
Q5-NHCO-
其中Q5为芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基或杂芳基-(1-6C)烷基，
且其中R3基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基或杂芳基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
(gg)R3为氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-丙基氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨甲酰基、N-(3-羟基丙基)氨甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨甲酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、苄基羰基、N-苯基氨甲酰基、N-苄基氨甲酰基、N-环丙基氨甲酰基、N-(呋喃基甲基)氨甲酰基、N-(噻吩基甲基)氨甲酰基和N-(异噁唑基甲基)氨甲酰基，每种上述最后11种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；和
(hh)R3为乙酰基。
本发明的特定化合物为式II的吡唑衍生物
Figure A200780025204D00501
其中R为甲基、乙基或丙基；
m为0或m为1，R1基团选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R2为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、2，2-二氟乙磺酰基氨基、2，2，2-三氟乙磺酰基氨基、2-氯乙磺酰基氨基、3-氯丙磺酰基氨基、2-羟基乙磺酰基氨基、3-羟基丙磺酰基氨基、3-甲基氨基丙磺酰基氨基、3-二甲基氨基丙磺酰基氨基、3-乙基氨基丙磺酰基氨基、3-二乙基氨基丙磺酰基氨基、3-环戊基氨基丙磺酰基氨基、3-环己基氨基丙磺酰基氨基、3-(环戊基甲基氨基)丙磺酰基氨基、3-(环己基甲基氨基)丙磺酰基氨基、3-吗啉代丙磺酰基氨基、3-吡咯烷-1-基丙磺酰基氨基、3-哌啶并丙磺酰基氨基、3-哌嗪-1-基丙磺酰基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙磺酰基氨基或3-苄基氨基丙磺酰基氨基，或R2为下式的基团：
-N(R5)SO2-Q2
其中R5为氢、甲基、乙基或乙酰基，Q2为苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、乙酰胺基、N-甲基乙酰胺基、丙酰胺基、N-甲基丙酰胺基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基和吡啶基氧基，每种上述最后7种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和甲基磺酰基；和
R3为氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-丙基氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨甲酰基、N-(3-羟基丙基)氨甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨甲酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、苄基羰基、N-苯基氨甲酰基、N-苄基氨甲酰基、N-环丙基氨甲酰基、N-(呋喃基甲基)氨甲酰基、N-(噻吩基甲基)氨甲酰基和N-(异噁唑基甲基)氨甲酰基，每种上述最后11种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
或其药学可接受盐。
本发明的另外的特定化合物为式II的吡唑衍生物，其中：
R为甲基或乙基；
m为0或m为1，R1基团选自氟、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基；
R2为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基或丙磺酰基氨基，或下式的基团：
-NHSO2-Q2
其中Q2为苯基、苄基、环丙基、环丙基甲基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基、4-吡唑基、5-噁唑基、4-异噁唑基、5-噻唑基、4-异噻唑基或3-吡啶基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基和乙酰胺基；
且R3为乙酰基；
或其药学可接受盐。
本发明的另外的特定化合物为式II的吡唑衍生物，其中：-
R为甲基；
m为0或m为1，R1基团选自氯和甲基；
R2为甲磺酰基氨基，或下式的基团：
-NHSO2-Q2
其中Q2为苯基、5-噻唑基或4-吡唑基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯和甲基；和
R3为乙酰基；
或其药学可接受盐。
本发明的另外的特定化合物为式II的吡唑衍生物
Figure A200780025204D00531
其中：-
R为甲基、乙基或丙基；
m为0或m为1，R1基团选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R2为氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基或3-二乙基氨基丙基氨基，或R2为下式的基团：
-N(R5)-Q2
其中R5为氢、甲基或乙基，Q2为苄基、吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基或哒嗪基甲基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、乙酰胺基、N-甲基乙酰胺基、丙酰胺基、N-甲基丙酰胺基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基和吡啶基氧基，每种上述最后7种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和甲基磺酰基；和
R3为氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-丙基氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨甲酰基、N-(3-羟基丙基)氨甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨甲酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、苄基羰基、N-苯基氨甲酰基、N-苄基氨甲酰基、N-环丙基氨甲酰基、N-(呋喃基甲基)氨甲酰基、N-(噻吩基甲基)氨甲酰基和N-(异噁唑基甲基)氨甲酰基，每种上述最后11种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
或其药学可接受盐。
本发明的另外的特定化合物为式II的吡唑衍生物，
其中：
R为甲基或乙基；
m为0或m为1，R1基团选自氟、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基；
R2为下式的基团：
-NH-Q2
其中Q2为苄基、2-吡咯基甲基、3-吡咯基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-咪唑基甲基、4-吡唑基甲基、5-噁唑基甲基、4-异噁唑基甲基、5-噻唑基甲基、4-异噻唑基甲基、1，2，3-三唑-4-基甲基和3-吡啶基甲基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基和乙酰胺基；和
R3为乙酰基；
或其药学可接受盐。
本发明的另外的特定化合物为式II的吡唑衍生物，其中：
R为甲基；
m为0或m为1，R1基团选自氯和甲基；
R2为下式的基团：
-NH-Q2
其中Q2为4-吡唑基甲基，其任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯和甲基；和
R3为乙酰基；
或其药学可接受盐。
本发明的特定化合物为，如，下面的实施例中公开的式I的吡唑衍生物。
例如，本发明特定的化合物为实施例1、2、3或4中公开的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐可通过任何可用于制备化学相关化合物的已知方法制备。所述方法，当用于制备式I的吡唑衍生物时，为本发明的另一特征，并通过下面的代表性方法变型示例，其中，除非另有说明，每个R、环A、m、R1、R2和R3具有上面定义的任何意义。必需的起始原料可通过有机化学的标准方法获得。这些起始原料的制备在下面的代表性方法变型中和随附的实施例中有描述。另外，必需的起始原料可通过有机化学普通技术人员了解的类似方法获得。
(a)方便地，在合适的催化剂存在下，将式VII的吡唑，
Figure A200780025204D00561
其中L为可置换基团，R和R3具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与式VIII的有机硼试剂反应，
Figure A200780025204D00562
其中每个L1和L2可相同或不同，为合适的配基，环A、m、R1和R2具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，然后除去任何存在的保护基团。
合适的可置换基团L为，如卤素、烷氧基、芳基氧基或磺酰基氧基，如氯、溴、碘、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。方便地，可置换基团为碘基团。
存在于有机硼试剂的硼原子上的配基L1和L2的合适的值包括，如羟基、(1-4C)烷氧基或(1-6C)烷基配基，如羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基配基。或者配基L1和L2可与连接它们的硼原子连接在一起形成环。例如，L1和L2一起可定义氧基-(2-4C)亚烷基-氧基如氧基亚乙基氧基、氧基三亚甲基氧基或-O-C(CH3)2C(CH3)2-O-，其可与连接它们的硼原子一起形成环状硼酸酯基团。特别地，合适的有机硼试剂包括，如其中每个L1和L2为羟基、异丙氧基或乙基或L1和L2一起定义式-O-C(CH3)2C(CH3)2-O-的基团的化合物。
该反应合适的催化剂包括，如，金属催化剂如钯(O)、钯(II)、镍(O)或镍(II)催化剂，如四(三苯基膦)钯(O)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)镍(O)、氯化镍(II)、溴化镍(II)、二(三苯基膦)氯化镍(II)或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁]二氯钯(II)。此外，可方便地加入自由基引发剂，如偶氮化合物如偶氮二异丁腈。方便地，该反应可在合适的碱存在下进行，如碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，或者，如碱金属醇盐如叔丁醇钠，或者，如碱金属胺(alkali metal amide)如六甲基二甲硅基胺，或者，如碱金属氢化物如氢化钠。
方便地，所述反应可在合适的溶剂或稀释剂存在下进行，如醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷，芳香族溶剂如苯、甲苯或二甲苯，或醇如甲醇或乙醇，方便地，所述反应可在如下温度范围内进行，如10-250℃，优选40-120℃。
式VIII的杂芳基-硼试剂可通过有机化学普通技术范围内的有机化学标准方法获得。如，其中金属为，如锂的杂芳基-金属试剂或Grignard试剂中的金属卤化物部分可与式L-B(L1)(L2)的有机硼化合物反应，其中L为可置换基团，如上所定义。式L-B(L1)(L2)的化合物优选为，如硼酸或三-(1-4C)烷基硼酸酯如三-异丙基硼酸酯。
或者，如，式VIII的杂芳基-硼试剂可被式杂芳基-M的有机金属化合物置换，其中M为金属原子或含金属的基团(即带有合适的配基的金属原子)。金属原子的合适的值包括，如锂和铜。含金属的基团的合适的值包括，如包含锡、硅、锆、铝、镁、汞或锌原子的基团。所述含金属基团的合适的配基包括，如羟基，(1-6C)烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基，卤素如氯、溴和碘，(1-6C)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。式杂芳基-M的特定的有机金属化合物为，如有机锡化合物如式杂芳基-SnBu3的化合物、有机硅化合物如式杂芳基-Si(Me)F2的化合物、有机锆化合物如式杂芳基-ZrCl3的化合物、有机铝化合物如式杂芳基-AlEt2的化合物、有机镁化合物如式杂芳基-MgBr的化合物、有机汞化合物如式杂芳基-HgBr的化合物或有机锌化合物如式杂芳基-ZnBr的化合物。
保护基团通常可从文献中描述的或化学技术人员已知的适于保护应保护基团的任何基团中选择，并可通过常规方法导入。保护基团可用文献中描述的或化学技术人员已知的适于除去所述保护基团的任何常规方法除去，所选择的方法要有效除去保护基团而对分子中的其它基团影响最小。
为了方便，下面给出了保护基团的特定的实例，其中在如低级烷基中的“低级”表示其所应用于的基团具有1-4个碳原子。应了解这些实例并非穷举。在此下面给出的除去保护基团的方法的特定实例也同样并非穷举。当然，未明确提到的保护基团的用途和脱保护方法也在本发明的范围内。
羧基保护基团可为酯形成脂肪族或芳香族醇的残基或酯形成硅醇的残基(所述醇或硅醇优选包含1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰基氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基和特戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(如烯丙基)。特别适于除去羧基保护基团的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的裂解。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(如叔丁基)、低级烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)和苄叉基和取代苄叉基。
适于除去羟基和氨基保护基团的合适的方法包括如对如下基团的酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解作用：2-硝基苄氧基羰基，对如下基团的氢化作用：苄基和对如下基团的光解作用：2-硝基苄氧基羰基。
读者请参照John Wiley & Sons 1992出版的J.March的Advanced Organic Chemistry，第四版来了解反应条件和试剂的通用指导方针，参照也是由John Wiley & Son出版的T.Green等的Protective Groups in Organic Synthesis，第二版来了解保护基团的通用指导方针。
式VII的吡唑起始原料可通过常规方法获得，如在后面的实施例中公开的方法。
(b)方便地，在过渡金属催化剂存在下，并在合适的碱存在下，将式IX的化合物
Figure A200780025204D00591
其中R和R3具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与式X的化合物反应
Figure A200780025204D00601
其中L为可置换基团，如上所定义，环A、m、R1和R2具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，然后除去任何存在的保护基团。
所述反应的合适的过渡金属催化剂为，如催化剂如钯(O)、钯(II)、镍(O)或镍(II)催化剂，如四(三苯基膦)钯(O)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二(三苯基膦)氯化钯(II)、三(二苄叉丙酮)二钯(O)四(三苯基膦)镍(O)、氯化镍(II)、溴化镍(II)或二(三苯基膦)氯化镍(II)。方便地，过渡金属催化剂为钯催化剂，如乙酸钯(II)。
方便地，存在过渡金属的膦配基，如三苯基膦、三丁基膦或4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基夹氧杂蒽(xanthene)。更方便地，膦配基为三-叔丁基膦。
所述反应的合适的碱为碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾。方便地，所述反应在氟化铯存在下进行。
方便地，该过程可在有机溶剂中进行，如DMSO，反应温度可从约60℃-200℃，方便地，在约130℃-150℃。
式IX的吡唑起始原料可通过常规方法如科学文献中或下面提到的实施例中公开的方法获得。同样，式X的化合物可通过常规方法如科学文献中或下面提到的实施例中公开的方法获得。
(c)对于其中R2为(1-6C)烷磺酰基氨基的式I化合物的制备，方便地，在合适的碱存在下，将式XI的化合物
其中R、环A、m、R1和R3具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与(1-6C)烷磺酸或其衍生物反应，然后通过常规手段除去任何存在的保护基团。
进行该烷磺酰化反应的合适的碱为，如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙基胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或者，如碱金属胺如六甲基二甲硅基胺，或者，如碱金属氢化物如氢化钠。
合适的(1-6C)烷磺酸的反应性衍生物为，如烷磺酰基卤化物如通过将磺酸与无机酸氯化物如亚硫酰氯反应形成的烷磺酰氯，或磺酸与碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺反应的产物。
方便地，所述反应在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，如醇或酯如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香族溶剂如甲苯。方便地，所述反应在双极性疏质子溶剂存在下进行，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。方便地，所述反应在以下温度范围内进行，如0-120℃，优选为室温或接近室温。
式XI的吡唑起始原料可通过常规方法获得，如通过上面所描述的方法变型(a)或(b)的方法和/或采用下面的实施例中公开的方法。
(d)对于其中R2为下式的基团的式I化合物的制备：
-X2-Q2
其中X2为N(R5)SO2基团，Q2具有上面定义的任何意义，方便地，在如上所定义的合适的碱存在下，将式XII的化合物，
Figure A200780025204D00621
其中R、环A、m、R1、R3和R5具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与下式的磺酸或其反应性衍生物反应：
HO-SO2-Q2
其中Q2具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，然后除去任何存在的保护基团。
具式HO-SO2-Q2的磺酸的合适的反应性衍生物为，如磺酰基卤化物，如通过所述磺酸与无机酸氯化物如亚硫酰氯反应形成的磺酰氯，或所述磺酸与碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺反应的产物。
方便地，所述反应在如上所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行。方便地，所述反应在以下温度范围内进行，如0-120℃，优选为室温或接近室温。
式XII的吡唑起始原料可通过常规方法获得，如通过如上所描述的方法变型(a)或(b)的方式和/或采用后面的实施例中公开的方法。
(e)为生产其中R2为下式的基团的式I化合物：
-X2-Q2
其中X2为SO2N(R5)基团，Q2具有上面定义的任何意义，方便地，在如上定义的合适的碱存在下，将式XIII的磺酸或如上所定义的其反应性衍生物
Figure A200780025204D00631
其中R、环A、m、R1和R3具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与下式的胺反应：
R5NH-Q2
其中R5和Q2具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，然后除去任何存在的保护基团。
方便地，所述反应在如上所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行。方便地，所述反应在以下温度范围内进行，如0-120℃，优选为室温或接近室温。
式XIII的吡唑起始原料可通过常规方法获得，如通过如上描述的方法变型(a)或(b)的方式和/或采用类似于下面的实施例中公开的方法。
(f)对于其中R2为(2-6C)烷酰基氨基的式I化合物的制备，方便地，在如上定义的合适的碱存在下，将式XI的化合物
Figure A200780025204D00632
其中R、环A、m、R1和R3具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与(2-6C)烷酸或其反应性衍生物反应，然后除去任何存在的保护基团。
(2-6C)烷酸的合适的反应性衍生物为，如酰基卤化物，如通过酸与无机酸氯化物如亚硫酰氯反应形成的酰氯；混合酸酐如通过酸与氯甲酸酯如异丁基氯甲酸酯反应形成的酸酐；活性酯如通过酸与苯酚如五氟苯酚，与酯如五氟苯基三氟乙酸酯或与醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑反应形成的酯；酰基叠氮化合物，如通过酸与叠氮化合物如二苯基磷酰基叠氮化合物反应形成的叠氮化合物；酰基氰化物，如通过酸与氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物；或酸与碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺或与脲阳离子化合物如2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)反应的产物。
方便地，所述反应在如上定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行。方便地，所述反应在以下温度范围内进行，如0-120℃，优选为室温或接近室温。
(g)对于其中R2为下式的基团的式I化合物的制备：
-X2-Q2
其中X2为N(R5)CO基团，Q2具有上面定义的任何意义，方便地，在如上定义的合适的碱存在下，将式XII的化合物
Figure A200780025204D00641
其中R、环A、m、R1、R3和R5具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与下式的羧酸或其反应性衍生物反应
HO2C-Q2
其中Q2具有上面定义的任何意义只不过如果需要的话要保护任何官能团，然后除去任何存在的保护基团。
式HO2C-Q2的羧酸的合适的反应性衍生物为，如所述酸与无机酸氯化物如亚硫酰氯反应形成的酰氯；或所述酸与碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺或与脲阳离子化合物如2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)反应的产物。
方便地，所述反应在如上所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行。方便地，所述反应在以下温度范围内进行，如0-120℃，优选为室温或接近室温。
(h)对于其中R2为下式的基团的式I化合物的制备：
-X2-Q2
其中X2为CON(R5)基团，Q2具有上面定义的任何意义，方便地，在如上所定义的合适的碱存在下，将式XIV的羧酸或其反应性衍生物
Figure A200780025204D00651
其中R、环A、m、R1和R3具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与下式的胺反应：
R5NH-Q2
其中R5和Q2具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，然后除去任何存在的保护基团。
方便地，所述反应在如上所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行。方便地，所述反应在以下温度范围内进行，如0-120℃，优选为室温或接近室温。
式XIV的吡唑起始原料可通过常规方法获得，如通过如上描述的方法变型(a)或(b)的方式和/或采用类似于下面的实施例中公开的方法。
(i)对于其中R3为(2-6C)烷酰基的式I化合物的制备，方便地，在如上定义的合适的碱的存在下，将式XV的2-氨基吡唑
Figure A200780025204D00652
其中R、环A、m、R1和R2具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与(2-6C)烷酸或其如上所定义的反应性衍生物进行酰化反应，然后除去任何存在的保护基团。
方便地，所述反应在如上所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行。方便地，所述反应在以下温度范围内进行，如0-120℃，方便地为50℃或接近50℃，更方便地，为室温或接近室温。
式XV的吡唑起始原料可通过常规方法获得，如通过如上描述的方法变型(a)或(b)的方式和/或采用类似于下面的实施例中公开的方法。
(j)对于其中R3为N-(1-6C)烷基氨甲酰基的式I化合物的制备，方便地，在如上所定义的合适的碱存在下，将光气或其化学等价物与式XV的2-氨基吡唑进行偶合反应
其中R、环A、m、R1和R2具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，然后与(1-6C)烷基胺反应，然后除去任何存在的保护基团。
光气的合适化学等价物为，如下式的化合物
L′-CO-L＂
其中L’和L”为如上所定义的离去基团。如合适的离去基团L’或L”为，如卤素、烷氧基、芳基氧基或磺酰基氧基，如氯、甲氧基、苯氧基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。如，光气的合适的化学等价物为甲酸衍生物如苯基氯甲酸酯。或者，光气的合适的化学等价物为碳酸酯衍生物如二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidocarbonate)。
如，所述过程可采用制备氨基甲酸酯的已知方法通过将式XV的2-氨基吡唑与苯基氯甲酸酯反应来进行。方便地，反应步骤在如上所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下，在如下温度范围内如0-120℃，优选在室温或接近室温下进行。采用制备脲基衍生物的已知方法，所得氨基甲酸酯可与(1-6C)烷基胺反应。方便地，所述反应步骤在合适的如上所定义的惰性溶剂或稀释剂存在下，在如下温度范围内如0-120℃，优选在室温或接近室温下进行。
(k)对于其中R3为下式的基团的式I化合物的制备：
Q5-X6-
其中X6为N(R10)CO基团，Q5具有上面定义的任何意义，方便地，在如上定义的合适的碱存在下，将光气或如上所定义的其化学等价物与式XV的2-氨基吡唑偶合
其中R、环A、m、R1和R2具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，再与式Q5NHR10的胺反应，其中Q5和R10具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，然后除去任何存在的保护基团。
如，所述过程可采用制备氨基甲酸酯的已知方法，通过式XV的2-氨基吡唑与苯基氯甲酸酯反应来进行。方便地，所述反应步骤在合适的如上所定义的惰性溶剂或稀释剂存在下，在如下温度范围内如0-120℃，优选在室温或接近室温下进行。采用制备脲基衍生物的已知方法，所得氨基甲酸酯可与式Q5NHR10的胺反应。方便地，所述反应步骤在合适的如上所定义的惰性溶剂或稀释剂存在下，在如下温度范围内如0-120℃，优选在室温或接近室温下进行。
(1)对于其中R2为下式的基团的式I化合物的制备：
-X2-Q2
其中X2为N(R5)基团，Q2为芳基-(1-6C)烷基、芳基氧基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基，方便地，在如上所定义的合适的碱存在下，将式XII的化合物
Figure A200780025204D00681
其中R、环A、m、R1、R3和R5具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与下式的化合物进行烷基化反应：
L-Q2
其中L具有上面定义的任何意义，Q2为芳基-(1-6C)烷基、芳基氧基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基，只不过如果需要的话要保护任何官能团，然后除去任何存在的保护基团。
方便地，所述反应在如上所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行。方便地，所述反应在以下温度范围内进行，如0-150℃，优选为50℃或接近50℃。
(m)对于其中R2为下式的基团的式I化合物的制备：
-X2-Q2
其中X2为N(R5)基团，Q2为芳基-甲基、(3-8C)环烷基-甲基、杂芳基-甲基或杂环基-甲基，方便地，在合适的还原剂存在下，将式XII的化合物
Figure A200780025204D00682
其中R、环A、m、R1、R3和R5具有上面定义的任何意义，只不过如果需要的话要保护任何官能团，与下式的醛反应：
OHC-Q2
其中Q2为芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基，只不过如果需要的话要保护任何官能团，然后除去任何存在的保护基团。
方便地，所述反应采用醛还原胺化的已知方法进行，如采用还原剂如氰基硼氢化钠或聚合物结合的(polymer-bound)氰基硼氢化钠在羧酸如乙酸存在下进行。方便地，所述反应在如上所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下，在以下温度范围内如0-100℃，方便地在约室温下进行。
其它用于还原胺化反应的合适的还原剂包括，如氢化物还原剂，如碱金属氢化铝如氢化铝锂，或优选碱金属硼氢化物如硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。方便地，所述反应在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，如对于更强效的还原剂如氢化铝锂，在四氢呋喃和乙醚中进行，对于不太强的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠，在二氯甲烷或极性溶剂如甲醇和乙醇中进行。
可从如上所描述的方法变型获得游离碱形式的式I的吡唑衍生物，或者，可得到其与式H-L的酸形成的盐的形式，其中L具有如上定义的意义。当需要从盐中得到游离碱时，可将所述盐用合适的有机胺碱处理，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙基胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。
当需要式I的吡唑衍生物的药学可接受盐时，如酸加成盐，可通过将所述吡唑衍生物与合适的酸采用常规方法反应来获得。
当需要式I的吡唑衍生物的药学可接受前药时，可采用常规方法获得。例如，式I的吡唑衍生物的体内可裂解酯可通过如下方法获得：将含羧基的式I化合物与药学可接受醇反应，或者，将含羟基的式I化合物与药学可接受羧酸反应。例如，式I的吡唑衍生物的体内可裂解酰胺可通过如下反应获得：将含羧基的式I化合物与药学可接受胺反应，或者，将含氨基的式I化合物与药学可接受羧酸反应。
本文定义的许多中间体都是新型的，这也是本发明的另一特征。例如，许多式XI，XII，XIII，XIV和XV的化合物为新型化合物。
生物学测定
下面的测定可用于检测本发明化合物作为PI3激酶抑制剂、作为mTOR PI激酶-相关性激酶抑制剂、作为PI3激酶信号传导途径活化作用的体外抑制剂、作为MDA-MB-468人类乳腺癌细胞增殖作用的体外抑制剂、作为MDA-MB-468癌症组织的异种移植物在裸小鼠中生长的体内抑制剂的功效。
(a)体外PI3K酶测定
该测定采用AlphaScreen技术(Gray et al.，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)通过脂质PI(4，5)P2的重组体I型PI3K酶来检测试验化合物抑制磷酸化作用的能力。
采用标准分子生物学和PCR克隆技术从cDNA库中分离出编码人PI3K催化和调控亚单位的DNA片段。所选择的DNA片段用于产生杆状病毒表达载体。特别地，每个p110α、p110β和p110δ Ia型PI3K p110亚型(EMBL检索号：HSU79143、S67334、Y10055分别代表p110α、p110β和p110δ)的全长DNA被亚克隆入pDEST10载体(Invitrogen Limited，Fountain Drive，Paisley，UK)。该载体为包含6-His附加表位的Fastbacl的门-适应版本(Gateway-adapted version)。相应于氨基酸残基144-1102(EMBL检索号：X8336A)的Ib型人PI3Kp110γ亚型的缩短形式和全长人p85α调控亚单位(EMBL检索号：HSP13KIN)也被亚克隆入包含6-His附加表位的pFastBacl载体。Ia型p110构建体与p85α调控亚单位共表达。以下在杆状病毒系统中的表达采用标准杆状病毒表达技术，被表达蛋白采用His附加表位用标准纯化技术纯化。
采用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库中分离相应于磷酸肌醇(Grpl)PH域的人通用受体氨基酸263-380的DNA。所得的DNA片段被亚克隆入包含GST附加表位的pGEX 4T1大肠杆菌表达载体(Amersham Pharmacia Biotech，Rainham，Essex，UK)，如Gray et al.，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)中所描述。GST-标记的Grp1 PH域采用标准技术表达和纯化。
试验化合物被制成10mM在DMSO中的母液，然后根据需要稀释到水中得到一系列最终测定浓度。将每种化合物的等份(2μl)稀释液置入Greiner 384-孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平板的孔中(GreinerBio-one，Brunel Way，Stonehouse，Gloucestershire，UK目录号784075)。将每种所选的重组纯化PI3K酶(15ng)、二C8-PI(4，5)P2底物(40μM；Cell Signals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，目录号901)、三磷酸腺苷(ATP；4μM)和缓冲液[包含Tris-HCl pH7.6缓冲液(40mM，10μl)、3-[3-(胆固醇酰氨基(cholamido)丙基)二甲基铵]-1-丙磺酸盐(CHAPS；0.04％)、二硫苏糖醇(DTT；2mM)和氯化镁(10mM)]的混合物在室温下搅拌20分钟。
采用5％ DMSO代替试验化合物来制备产生与最大酶活性相应的最小信号的对照孔。通过加入渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/Merck Bioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，目录号681675)代替试验化合物制备产生与完全抑制的酶相应的最大信号的对照孔。这些测定溶液液在室温下搅拌20分钟。
通过加入10μl EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045％)和Tris-HCl pH7.6缓冲液(40mM)混合物来停止每个反应。
加入生物素酰化的(biotinylated)-二C8-PI(3，4，5)P3(50nM；CellSignals Inc.，目录号107)、重组纯化的GST-Grp1 PH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen Anti-GST供体和受体珠(donor and acceptor beads)(100ng；Packard Bioscience Limited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，目录号6760603M)，将测定平板在黑暗中在室温下放置5-20小时。采用Packard AlphaQuest仪器读取从在680nm处的激光激发得到的信号。
作为PI3K介导的PI(4，5)P2的磷酸化作用的结果，PI(3，4，5)P3在原位形成。和AlphaScreen Anti-GST供体珠有关的GST-Grp1 PH域蛋白与和Alphascreen Streptavidn受体珠有关的生物素酰化的PI(3，4，5)P3形成复合物。酶法产生的PI(3，4，5)P3和生物素酰化的PI(3，4，5)P3竞争与PH域蛋白的结合。在680nm处的激光激发下，供体珠：受体珠复合物产生可检测信号。因此，形成PI(3，4，5)P3的PI3K酶活性以及随后与生物素酰化的PI(3，4，5)P3的竞争导致信号降低。在PI3K酶抑制剂存在下，恢复信号强度。
PI3K酶对所给试验化合物的抑制作用用IC50值表示。
因此，可证明式(I)化合物对PI3K酶如Ia型PI3K酶(如PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)和Ib型PI3K酶(PI3Kγ)的抑制特性。
(b)mTOR PI激酶-相关性激酶体外测定
该测定用AlphaScreen技术(Gray et al.，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)来检测试验化合物抑制重组mTOR磷酸化作用的能力。
包含mTOR的氨基酸残基1362-2549的mTOR羧基端截断(truncation)(EMBL检索号：L34075)在HEK293细胞中被稳定表达为FLAG-标记的融合蛋白(fusion)，如Vilella-Bach et al.，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272中所描述。HEK293FLAG-标记的mTOR(1362-2549)稳定细胞系通常在37℃与5％ CO2保持在包含10％热灭活的胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F0392)、1％ L-谷氨酰胺(Gibco，目录号25030-024)和2mg/ml遗传霉素(Geneticin)(G418 sulphate；Invitrogen Limited，UK目录号10131-027)的Dulbecco′s改良的Eagle′s生长培养基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK目录号41966-029)中，直到融合度为70-90％。在哺乳动物HEK293细胞系中表达后，被表达蛋白采用FLAG附加表位用标准纯化技术纯化。
试验化合物被制成10mM在DMSO中的母液，并按需要在水中稀释成一系列终测定浓度。将每种化合物的等份(2μl)稀释液置入Greiner 384-孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平板的孔中(Greiner Bio-one)。将30μl重组纯化的mTOR酶、1μM生物素酰化的肽底物(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；BachemUKLtd)、ATP(20μM)和缓冲溶液[包含Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)、EGTA(0.1mM)、牛血清白蛋白(0.5mg/ml)、DTT(1.25mM)和氯化锰(10mM)]的混合物在室温下搅拌90分钟。
采用5％ DMSO代替试验化合物来制备产生相应于最大酶活性的最大信号的对照孔。通过加入EDTA(83mM)代替试验化合物来制备产生相应于完全抑制的酶的最小信号的对照孔。将这些测定溶液在室温下孵育2小时。
通过加入包含p70 S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(Cell SignallingTechnology，目录号9206B)的10μl EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/ml)和Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)的混合物来停止每个反应。然后加入AlphaScreen Streptavidin供体和A蛋白受体珠(200ng；Perkin Elmer，分别为目录号6760002B和6760137R)，将测定平板在黑暗中在室温下放置20小时。采用Packard Envision仪器读取于680nm处的激光激发得到的信号。
作为mTOR介导的磷酸化作用的结果，磷酸化生物素酰化肽在原位形成。与AlphaScreen Streptavidin供体珠有关的磷酸化生物素酰化肽和与Alphascreen A蛋白受体珠有关的p70 S6激酶(T389)1A5单克隆抗体形成复合物。在680nm处的激光激发下，供体珠：受体珠复合物产生可检测信号。因此，mTOR激酶活性的存在产生测定信号。在mTOR激酶抑制剂存在下，信号强度降低。
mTOR酶对所给试验化合物的抑制作用用IC50值表示。
磷酸基-Ser473 Akt体外测定
该测定检测试验化合物抑制Akt中丝氨酸473的磷酸化作用的能力，采用Acumen Explorer技术(TTP LabTech Limited，Royston，Herts，SG8 6EE，UK)、可用于快速定量激光扫瞄产生的影像特征的平板读数器来进行评价。
将MDA-MB-468人乳腺癌细胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目录号HTB-132)在37℃与5％ CO2在含10％ FCS和1％ L-谷氨酰胺的DMEM中常规保持，直到融合度为70-90％。
对于该测定，用‘Accutase’(Innovative Cell Technologies Inc.，SanDiego，CA，USA；目录号AT104)采用标准组织培养方法将所需细胞从培养瓶中分离出，然后将其再悬浮于培养基中得到5.5 x 104细胞/ml的浓度。将等分部分(90μl)接种在黑色‘Costar’96-孔平板(CorningInc.，NY，USA；目录号3904)的60个内部孔的每个孔中，得到的密度为～5000细胞/孔。将培养基的等分试样(90μl)置于外部孔中以避免边缘效应。[另外的细胞处理程序包括将细胞保持在‘SelecT’机器人装置中(The Automation Partnership，Royston，Herts SG8 5WY，UK)。将细胞再悬浮于培养基得到5 x 104细胞/ml的浓度。将等分部分(100μl)接种到黑色‘Costar’96-孔平板的孔中。]将所得细胞在37℃与5％ CO2孵育过夜使它们黏附。
在第二天，将细胞用试验化合物处理。将试验化合物制成10mM在DMSO中的母液，按需要用DMSO和生长培养基连续稀释，得到一系列浓度，为10-倍所需终试验浓度。将每个化合物的稀释液的等分试样(10μl)置于复制孔中，得到终所需浓度。作为最小应答对照，每个平板包含具有终浓度为30μM的LY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目录号440202)的孔。作为最大应答对照，所述孔包含0.5％ DMSO代替试验化合物。[另外的细胞处理程序包括用‘Echo 550’液体分配器(Labcyte Inc.，Sunnyvale，CA94089，USA)将试验化合物转移到孔中。试验化合物被制成10mM在DMSO中的母液，将每个化合物的等分试样(40μl)分配到384-孔平板(Labcyte Inc.，目录号P-05525-CV1)中的四分体孔的一个孔中。采用‘Hydra II’吸管操控器(Matrix Technologies Corporation，HandforthSK9 3LP，UK)在384-孔平板的每个四分体孔中配制每个化合物的四种浓度。采用‘Quadra Tower’液体移液系统(Tomtec Inc.，Hamden，CT06514，USA)和‘Echo 550’液体分配器，将所需浓度的每种化合物置于特定的复制孔中。]所处理的细胞在37℃与5％ CO2孵育2小时。
孵育后，通过在室温下用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F1635)处理30分钟固定平板内容物。
随后的所有抽吸和洗涤步骤均采用Tecan 96-孔平板洗涤器(抽吸速度10mm/sec)进行。除去固定液，将平板中的内容物用磷酸盐缓冲盐水(PBS；50μl；如得自Gibco的目录号10010015)洗涤。将平板内容物在室温下用由PBS、0.5％ Tween-20和5％脱脂奶粉[‘Marvel’(注册商标)；Premier Beverages，Stafford，GB]混合物组成的细胞透化/阻滞缓冲液的等分试样(50μl)处理1小时。透化/阻滞缓冲液使细胞壁部分退化，既可使免疫染色得以进行，同时又阻滞特异性结合位点。除去缓冲液，将所得细胞在4℃下与在由PBS、0.5％Tween-20和5％脱脂奶粉组成的‘阻滞’缓冲液中按1:500稀释的兔抗-磷酸基-Akt(Ser473)抗体溶液(50μl/孔；Cell Signaling TechnologyInc.，Hitchin，Herts，U.K.，目录号3787)一起孵育16小时。所得细胞在PBS和0.05％ Tween-20混合物中洗涤3次。然后，将细胞在4℃下与在‘阻滞’缓冲液中按1:500稀释的Alexafluor488标记的山羊抗兔IgG(50μl/孔；Molecular Probes，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目录号A11008)一起孵育1小时。所得细胞用PBS和0.05％ Tween-20混合物洗涤3次。将含1.6％甲醛水溶液(50μl)的PBS的等分试样加入到每个孔中。15分钟后，除去甲醛，将每个孔用PBS(100μl)洗涤。将等分部分的PBS(50μl)加入到每个孔中，将平板用黑色平板密封器密封，检测并分析荧光信号。
分析从每个化合物得到的荧光剂量响应数据，Akt中的丝氨酸473抑制作用的程度用IC50值表示。
(d)MDA-MB-468人乳腺癌增殖作用体外测定
该测定检测了试验化合物抑制细胞增殖的能力，通过四唑盐染色的活细胞的代谢程度评价。细胞系将MDA-MB-468人乳腺癌(ATCC，目录号HTB-132)象上面的生物测定(c)中所描述的那样常规保持，只不过生长培养基不包括酚红。
对于增殖测定，采用‘Accutase’将细胞从培养瓶种分离出，在密度为4000细胞/孔的100μl完全培养基中，将所述细胞置于‘Costar’96-孔组织培养基处理过的平板(Coming Inc.，目录号3598)中的孔。将等分部分(100μl)/孔生长培养基加入到一些孔中以提供颜色计量测定的空白值。将细胞在37℃与5％ CO2孵育过夜使它们黏附。
将足量的吩嗪硫酸乙酯(PES，Sigma目录号P4544)加入到1.9mg/ml3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑盐(MTS；Promega UK，Southampton SO16 7NS，UK；目录号G1111)的溶液中，得到0.3mM PES溶液。将等分部分的(20μl)所得MTS/PES溶液加入到一个平板的每个孔中。将细胞在37℃与5％ CO2孵育2小时，用492nm波长在平板读数器上测定光密度。从而测得测定开始时的相对细胞数。
将试验化合物制成在DMSO中的10mM母液，然后用生长培养基连续稀释得到一系列试验浓度。将每种化合物稀释液的等分试样(50μl)置于96-孔平板的孔中。每个平板包含没有试验化合物的对照孔。除了含有平板空白的孔之外，不使用每个96-孔平板上的外部孔。将细胞在37℃与5％ CO2孵育72小时。将等分部分(30μl)的MTS/PES溶液加入到每个孔中，将细胞在37℃与5％ CO2孵育2小时。用492波长在平板读数器上测定光密度。
剂量响应数据从每个试验化合物获得，MDA-MB-468细胞生长的抑制程度用IC50值表示。
(e)体内MDA-MB-468异种移植物生长测定
该试验检测化合物抑制MDA-MB-468人乳腺癌细胞作为肿瘤在无胸腺裸小鼠(Alderley Park nu/nu strain)中生长的能力。将总量约5x 106的在基质胶(Beckton Dickinson目录号40234)中的MDA-MB-468细胞皮下注射到每个试验小鼠的左侧腹部，使所得肿瘤生长14天。每周两次用测径器测量肿瘤大小，计算理论体积。选择平均肿瘤体积基本相等的动物作为对照和处理组。将试验化合物制成在1％聚山梨醇酯载体中的球磨混悬液，口服每天给药一次，共给药28天。评价肿瘤生长效果。
尽管式I化合物的药理学特性象预计那样随结构改变而变化，但许多式I化合物的会保持大部分活性，这可在以下浓度或剂量用一个或多个上述试验(a)、(b)、(c)、(d)和(e)来证明：
试验(a)：-对p110α Ia型人PI3K的IC50的IC50范围为，如0.1-20μM；；
试验(b)：-对mTOR PI激酶相关性激酶的IC50范围为，如0.1-40μM；
试验(c)：-IC50的范围为，如0.1-50μM；
试验(d)：-IC50的范围为，如0.1-50μM；
试验(e)：-活性范围为，如1-200mg/kg/天。
例如，实施例1中公开的吡唑化合物的活性为：在试验(a)中对p110α Ia型人PI3K的IC50约为5μM，在试验(b)中对mTOR PI激酶相关性激酶的IC50约为40μM。
例如，在实施例3中被公开的吡唑化合物的活性为：在试验(a)中对p110α Ia型人PI3K的IC50约为0.5μM，在试验(b)中对mTORPI激酶相关性激酶的IC50约为2μM。
当给予以下限定的剂量范围内的如上定义的式I化合物或其药学可接受盐时，预计没有不利的毒理学作用。
本发明的另一方面提供了包含如上面所定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐和药学可接受稀释剂或载体的药用组合物。
本发明组合物可为合适的口服给药形式(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油性混悬液、乳液、散剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)、局部给药形式(如乳膏、软膏、凝胶或水或油性溶液或混悬液)、吸入给药(如形式超细粉末或液体气雾剂(liquid aerosol))、吹入剂形式(如超细粉末)或胃肠外给药形式(如用于静脉给药、皮下给药、腹膜内给药或肌内给药的注射用无菌水或油性溶液)或直肠给药形式(如栓剂)。
本发明组合物可通过本领域众所周知的常规方法采用常规药用赋形剂制得。因此，用于口服给药的组合物可包含，如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
根据所治疗的宿主和特定的给药途径，与一种或多种赋形剂混合产生单个剂量形式的活性成分的量也必然有所不同。例如，用于口服给予人类的制剂通常包含，如1mg-1g的活性成分(更合适为1-250mg，如1-100mg)与适当和方便量的赋形剂混合，赋形剂可为总组合物重量的约5-约98％。
根据疾病状态的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，再根据众所周知的医药原理，用于治疗或预防目的式I化合物的剂量大小自然也有所不同。
将式I化合物用于治疗或预防目的时，通常的给药日剂量范围为，如1mg/kg-100mg/kg体重，如果需要以分开的剂量给药。通常，当采用胃肠外给药途径时，要给予低剂量。因此，例如，对于静脉给药，通常采用的剂量范围为1mg/kg-25mg/kg体重。同样，对于吸入给药途径，将采用的剂量范围为1mg/kg-25mg/kg体重。但优选口服给药，特别是片剂形式。通常，本发明的单位剂量形式包含约10mg-0.5g。
如上所述，已知PI3K酶可通过介导癌症和其它细胞增殖、介导血管生成事件和介导癌细胞的运动性、迁移和侵袭力中的一种或多种效果来促使肿瘤发生。我们发现本发明的吡唑衍生物具有强效的抗肿瘤活性，据信这是通过抑制一种或多种参与可导致肿瘤细胞增殖和存活以及转移肿瘤细胞的侵袭力和迁移能力的信号转导步骤的I型PI3K酶(如Ia型PI3K酶和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关性激酶)而达到的。
因此，本发明的衍生物为有价值的抗肿瘤药物，特别是可抑制肿瘤生长和存活并抑制肿瘤生长转移的哺乳动物癌细胞增殖、存活、运动性传播和侵袭力的选择性抑制剂。特别地，本发明的吡唑衍生物在抑制和/或治疗实体瘤中为有价值的抗增殖和抗侵袭药物。特别地，本发明的化合物预计可有效用于预防或治疗对抑制与导致肿瘤细胞增殖和存活以及迁移中的肿瘤细胞的迁移能力和侵袭力的信号传导步骤有关的多种PI3K酶中的一种或多种如Ia型PI3K酶和Ib型PI3K酶敏感的肿瘤。另外，本发明的化合物预计可有效用于预防或治疗单独或部分由抑制PI3K酶如Ia型PI3K酶Ib型PI3K酶而介导的肿瘤，即所述化合物可用于在需要所述治疗的温血动物中产生PI3K酶抑制作用。
如上所述，PI3K酶抑制剂可有效治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌，以及白血病[包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性髓细胞性白血病(CML)]、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
本发明另外的方面提供了用作温血动物如人的药物的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了用于在温血动物如人中产生抗增殖作用的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了在温血动物如人中用作抑制和/或治疗实体瘤的抗侵袭药物的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了在温血动物如人中产生抗增殖作用的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐的用途。
本发明另外的方面提供了如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐在生产用于在温血动物如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。
本发明另外的方面提供了如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐在生产用于在温血动物如人中用作抑制和/或治疗实体瘤的药物中的用途。
本发明另外的方面提供了在需要该治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了在需要该治疗的温血动物如人中通过抑制和/或治疗实体瘤产生抗侵袭作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明的另外的方面提供了如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐在生产用于预防或治疗温血动物如人的实体瘤中的药物中的用途。本发明另外的方面提供了在需要该治疗的温血动物如人中预防或治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明的另外的方面提供了用于预防或治疗对抑制与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭力和迁移能力的信号传导步骤有关的PI3K酶(如Ia型和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关性激酶)敏感的肿瘤的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐在生产用于预防或治疗对抑制与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭力和迁移能力的信号传导步骤有关的PI3K酶(如Ia型和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关性激酶)敏感的肿瘤的药物中的用途。
本发明另外的方面提供了预防或治疗对抑制与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭力和迁移能力的信号传导步骤有关的PI3K酶(如Ia型和/或Ib型PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关性激酶)敏感的肿瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了用于提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTOR PI激酶相关性激酶抑制作用)的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐在生产用于提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTOR PI激酶相关性激酶抑制作用)的药物中的用途。
本发明另外的方面提供了提供PI3K酶抑制作用(如Ia型PI3K酶或Ib型PI3K酶抑制作用)和/或mTOR激酶抑制作用(如mTOR PI激酶相关性激酶抑制作用)的方法，所述方法包括给予有效量的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
如上所述，本发明的特定化合物对Ia型PI3K酶和mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关性激酶)比对EGF受体酪氨酸激酶、VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶具有更强的效力。所述化合物对Ia型PI3K酶和mTOR激酶具有足够的效力，足够量的它们可用于抑制Ia型PI3K酶和mTOR激酶，同时证明对EGF受体酪氨酸激酶/VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶具有很小的活性。所述化合物很可能可有效选择性抑制Ia型PI3K酶和mTOR激酶，并很可能可有效治疗如Ia型PI3K酶导致的肿瘤。
本发明的这个方面提供了用于提供选择性Ia型PI3K酶和/或mTOR激酶抑制作用的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐在生产用于提供选择性Ia型PI3K酶和/或mTOR激酶抑制作用的药物中的用途。
本发明另外的方面提供了提供选择性Ia型PI3K酶和/或mTOR激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予有效量的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
“选择性Ia型PI3K酶抑制作用”是指比起许多其它激酶，式I的吡唑衍生物可更有效地抑制Ia型PI3K酶和/或mTOR激酶。特别地，比起其它激酶如其它受体或非-受体酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶，本发明的一些化合物可更有效地抑制Ia型PI3K酶和/或mTOR激酶。例如，本发明选择性Ia型PI3K酶抑制剂有效抑制Ia型PI3K酶的作用比抑制其它激酶如EGF受体酪氨酸激酶、VEGF受体酪氨酸激酶或Src非-受体酪氨酸激酶的作用至少可强5倍，优选至少强10倍，更优选至少强100倍。
本发明的另外的方面提供了用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺癌的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌，以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐在生产用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺癌的药物中的用途。
本发明另外的方面提供了如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐在生产用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌，以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的药物中的用途。
本发明另外的方面提供了治疗需要该治疗的温血动物如人的乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，所述方法包括给予有效量的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
本发明另外的方面提供了治疗需要该治疗的温血动物如人的胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌，以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的方法，所述方法包括给予有效量的如上定义的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐。
如上所述，式I化合物的体内作用可部分通过给予式I化合物后在人或动物体内产生的一种或多种代谢物来发挥。
上面定义的抗肿瘤治疗可作为单独疗法使用，或除了本发明的吡唑衍生物以外，还可包括常规手术或放疗或化疗。所述化疗可包括一种或多种以下抗肿瘤药物：
(i)其它用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药物及其混合物，如烷化剂(如，顺铂、奥沙利铂、卡铂、卡铂、氮芥、美法兰、苯丁酸氮芥、白消安、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(如抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、雷替曲塞、胞嘧啶阿糖胞苷、羟基脲和2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷)；抗肿瘤抗生素(如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、阿霉素(doxorubicin)、道诺霉素、表柔比星、去甲氧正定霉素、丝裂霉素C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂药(如长春药属生物碱如长春新碱、长春碱、长春花碱酰胺和长春瑞滨，紫杉烷类如紫杉醇和紫杉特尔，以及polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼乙叉甙类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抗侵袭剂[如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)，以及博舒替尼(SKI-606)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和马立马司他受体功能抑制剂]；
(iv)生长因子功能抑制剂：如所述抑制剂包括生长因子抗体和生长因袭受体抗体[如抗-erbB2抗体曲妥单抗和抗-erbB1抗体西妥昔单抗(C225)和panitumumab]；所述抑制剂还包括如酪氨酸激酶抑制剂[如上皮生长因袭家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(ZD1839)、erlotinib(OSI-774)和CI1033，以及erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼)，肝细胞生长因子家族抑制剂，胰岛素生长因子受体抑制剂，血小板源生长因子家族抑制剂和/或bcr/abl激酶如伊马替尼、达沙替尼(BMS-354825)和尼罗替尼(AMN107)、通过MEK、AKT、PI3、c-kit、Flt3、CSF-1R和/或aurora激酶的细胞信号传导抑制剂]；所述抑制剂还包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂包括CDK2和CDK4抑制剂；所述抑制剂还包括如丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂如索拉非尼(BAY 43-9006)、tipifarnib(R115777)和lonafarnib(SCH66336)；
(v)抗血管生成药如可抑制血管上皮生长因子作用的药物[如抗血管上皮细胞生长因子抗体如贝伐单抗(AvastinTM)，或者，如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(ZD6474)、vatalanib(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)，或者，如通过其它机制起作用的化合物(如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管他丁)]；
(vi)血管破坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗药如直接针对上面所列的靶的药物如ISIS2503，一种抗ras反义药物；
(viii)基因治疗方法如代替异常基因如异常p53或异常BRCA1的方法或BRCA2、GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法如采用胞嘧啶脱氨酶胸腺嘧啶核苷激酶或细菌硝基还原酶的方法以及增加患者对化疗或放疗的耐受性的方法如多元抗药基因疗法；和
(ix)免疫疗法如增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T-细胞无能的方法，采用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树状突细胞的方法，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及采用抗个体基因型抗体的方法。
所述联合治疗可通过同时、相继或分开给予单个治疗成分来完成。所述联用产品采用上述剂量范围内的本发明化合物和其它在其已批准剂量范围内的药学活性药物。
本发明的这个方面提供了药用产品，所述产品包含如上定义的I的吡唑衍生物和用于联合治疗癌症的如上定义的另外的抗肿瘤药物。
尽管式I化合物主要价值是作为温血动物(包括人)的治疗药物，但当需要时也可用于抑制PI3K酶和/或mTOR激酶的作用。因此，它们可作为用于新型生物学试验的发展和新型药理学试剂研究的药理学标准。
现在，本发明将在下面的实施例中举例说明，其中，通常：
(i)操作在室温下进行，即在17-25℃下进行，除非另有说明，在惰性气体如氮气或氩气下进行；
(ii)在微波辐射下进行的反应可采用在正常或高设置(normal orhigh setting)仪器如‘Smith Synthesiser’(300 KWatts)，该所述仪器使用温度探针来自动调节微波输出功率以保持所需温度；或者采用‘EmrysOptimizer’微波仪器；
(iii)通常，反应过程用薄层色谱(TLC)和/或分析高压液相色谱(HPLC)监控；所给出的反应时间未必为最低可达到的时间；
(iv)当需要时，有机溶液用无水硫酸镁干燥，后处理程序在通过过滤除去残留固体后进行，蒸发通过真空旋转蒸发进行；
(v)当存在产率时，未必为最大可达到的，当需要时，当需要大量的反应产物时，反应可被重复；
(vi)通常，式I的终产物的结构通过质子核磁共振(1H NMR)和/或质谱技术确定；电喷射质谱数据通过可俘获阳离子和阴离子数据的Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪获得，通常只记录与母体结构有关的离子；质子NMR化学位移值以δ规模采用Bruker SpectrospinDPX300光谱仪在300MHz的场强下或Bruker Avance光谱仪在400MHz场强下测定；采用下面的缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m多重峰；br，宽峰；
(vii)除非另有说明，包含不对称碳原子和/或硫原子的化合物未被拆分；
(viii)中间体不必完全纯化，但它们的结构和纯度由TLC、分析HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评定；
(ix)除非另有说明，柱色谱(通过快速色谱法)和中压液相色谱(MPLC)用Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)进行；
(x)制备HPLC在C18反相硅胶如Phenomenex‘Gemini’C18柱(5微米硅胶，直径20mm，长100mm)或Waters‘Xterra’C18柱(5微米硅胶，直径19mm，长100mm)上采用极性递减的溶剂混合物作为洗脱剂，如极性递减的水(包含0.05％-2％甲酸的水溶液)和乙腈的混合物，或，如极性递减的水(包含0.05％-2％氨水溶液)和乙腈的混合物；
(xi)分析HPLC方法选自下面使用的方法，通常，采用反相硅胶，流速为1ml/分钟，通过电喷射质谱采用二极管阵列检测器在220-300nm波长的UV吸收度来测定；对于每种方法，溶剂A为水(任选包含少量的甲酸或乙酸或少量的氨水溶液)，溶剂B为乙腈：
方法A1：Phenomenex‘Gemini’C18柱(5微米硅胶，直径2mm，长50mm)，溶剂A为包含0.1％甲酸的水溶液，溶剂B为乙腈，经4分钟，溶剂梯度为从19:1的溶剂A和B的混合物到1:19的溶剂A和B的混合物，流速为1.2ml/分钟；
方法B1：Phenomenex‘Gemini’C18柱(5微米硅胶，直径2mm，长50mm)，溶剂A为0.1％的氨水溶液，溶剂B为乙腈，经4分钟，溶剂梯度为从19:1的溶剂A和B的混合物到1:19的溶剂A和B的混合物，流速为1.2ml/分钟；
(xii)其中某些化合物为酸加成盐，如一盐酸盐或二盐酸盐，盐的化学计量根据化合物中碱基的数量和性质，通常不测定盐的确切化学计量，如通过元素分析数据；
(xiii)采用了下面的缩写：DMSO二甲基亚砜；THF四氢呋喃
实施例1
N-[5-(5-甲磺酰胺基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺
将甲磺酰氯(0.047ml)加入到搅拌的N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺(0.1g)、三乙基胺(0.084ml)和THF(2ml)的混合物中，所得混合物在室温下搅拌30分钟。再分批加入甲磺酰氯(0.047ml)和三乙基胺(0.084ml)，将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。加入吡咯烷(1ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发混合物，残留物用硅胶柱色谱法纯化，用10:1的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。所得物质用乙醚研磨。分离所得固体，用乙醚洗涤，真空干燥。从而得到标题化合物(0.102g)；1 H NMR光谱：(DMSOd6)2.02(s，3H)，3.14(s，3H)，3.79(s，3H)，6.72(s，1H)，7.72(t，1H)，8.49(d，1H)，8.51(d，1H)，10.17(s，1H)，10.46(s，1H)；质谱：M+H+ 310。
作为起始原料的N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺按下面的方法制备：
将3-乙酰基-5-溴吡啶(0.6g)分批加入到搅拌的甲醇钠(0.324g)和二甲基草酸(0.708g)的甲醇(10ml)溶液中。所得混合物在室温下搅拌2小时。分离沉淀物，依次用甲醇和乙醚洗涤，真空干燥。从而得到4-(5-溴吡啶-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯，钠盐(0.730g)；质谱：M+H+ 286。
搅拌所得物质、甲基肼(0.139ml)和冰醋酸(10ml)的混合物，并加热至110℃反应2小时。蒸发乙酸，残留物用水(30ml)处理，用17:3的二氯甲烷和甲醇混合物萃取。用水洗涤有机溶液，无水硫酸镁干燥，蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化，用50-60％的乙酸乙酯的异己烷溶液作为洗脱剂。从而得到5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.391g)；1 H NMR光谱：(DMSOd6)3.81(s.3H).3.97(s，3H)，7.1(s，1H)，8.35(t，1H)，8.79(t，2H)。
重复上述步骤后，将5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.6g)、2N氢氧化钠水溶液(2.5ml)和甲醇(10ml)的混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至50℃反应10分钟。将所得混合物冷至室温，加入稀盐酸水溶液酸化至pH4。分离所得沉淀物，用水洗涤，高度真空下干燥。从而得到5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.425g)；质谱：M+H+ 282。
重复上述步骤后，搅拌5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.7g)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.36ml)、三乙基胺(0.918ml)、叔丁醇(3.2ml)和1，4-二噁烷(10ml)的混合物，并加热至100℃反应1小时。用乙酸乙酯(40ml)稀释混合物，依次用10％柠檬酸水溶液和水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机溶液，蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化，用49:1的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。从而得到[5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.53g)；1 H NMR光谱：(DMSOd6)1.47(s，9H)，3.76(s，3H)，6.55(s，1H)，8.28(t，1H)，8.74(d，1H)，8.77(d，1H)，9.61(br s，1H)。
将所得物质、三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌1小时。蒸发混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)碱化残留物，用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取。用无水硫酸镁干燥有机溶液，蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化，用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。从而得到5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.14g)；1 H NMR光谱：(DMSOd6)3.64(s，3H)，4.69(s，2H)，5.74(s，1H)，8.19(t，1H)，8.69(d，1H)，8.73(d，1H)；质谱：M+H+ 253。
搅拌所得物质和乙酸酐(5ml)的混合物，加热至50℃反应30分钟。将混合物冷至室温，用乙醚(40ml)稀释。分离所得固体，用乙醚洗涤，干燥，得到N-[5-(5-溴吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺(1.04g)；1 H NMR光谱：(DMSOd6)2.02(s，3H)，3.8(s，3H)，6.76(s，1H)，8.29(t，1H)，8.75(d，1H)，8.78(d，1H)，10.46(s，1H)；质谱：M+H+ 295。
在氮气下，搅拌一部分所得物质(0.819g)、二苯甲酮亚胺(dipheny1methanimine)(二苯甲酮亚胺；0.604g)、叔丁醇钠(0.801g)、三(二苄叉丙酮)二钯(O)(0.077g)、外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基(0.078g)和1，4-二噁烷(15ml)，并加热至100℃反应40分钟。将混合物冷至室温，用10％甲醇的二氯甲烷溶液(40ml)稀释，过滤。浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。从而得到N-{5-[5-(二苯基亚甲基氨基)吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}乙酰胺(0.975g)；质谱：M+H+ 396。
将所得物质、2N盐酸水溶液(2ml)和THF(16ml)的混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化所得混合物，用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取。用无水硫酸镁干燥有机溶液，蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化，用极性递增的二氯甲烷和甲醇(含0-2％氨的甲醇溶液)的混合物作为洗脱剂。在乙醚中研磨所得物质。分离所得固体，用乙醚洗涤，干燥，得到N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺(0.492g)；1 H NMR光谱：(DMSOd6)2.01(s，3H)，3.75(s，3H)，5.5(s，2H)，6.59(s，1H)，7.03(t，1H)，7.88(d，1H)，7.99(d，1H)，10.4(s，1H)；质谱：M+H+ 232。
实施例2
N-[5-(5-苯磺酰胺基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺
将苯磺酰氯(0.111ml)滴加到搅拌的N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺(0.1g)在吡啶(2ml)中的混悬液中，所得混合物在室温下搅拌40分钟。用二氯甲烷(20ml)稀释混合物，蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化，用5-7％的甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。所得物质在乙醚中研磨。分离所得固体，用乙醚洗涤，真空干燥。从而得到标题化合物(0.078g)；1 H NMR光谱：(DMSOd6)2.02(s，3H)，3.67(s，3H)，6.62(s，1H)，7.53-7.69(m，4H)，7.80-7.84(m，2H)，8.35(d，1H)，8.44(d，1H)，10.45(s，1H)，10.76(s，1H)；质谱：M+H+372。
实施例3
N-{5-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰胺基)吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}乙酰胺
将5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰氯(0.157m1)在室温下加入到搅拌的N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺(0.1g)和吡啶(2ml)的混合物中。所得混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物加热至50℃反应20分钟。将混合物冷至室温，加入吡咯烷(0.5ml)。所得混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发混合物，残留物用硅胶柱色谱法纯化，用5-7％的甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。所得物质在乙醚中研磨。分离所得固体，用乙醚洗涤，真空干燥。从而得到标题化合物(0.16g)；1 H NMR光谱：(DMSOd6)2.02(s，3H)，2.28(s，3H)，3.73(s，3H)，3.75(s，3H)，6.64(s，1H)，7.56(t，1H)，8.37(d，1H)，8.49(d，1H)，10.46(s，1H)，10.86(s，1H)；质谱：M+H+ 424和426。
起始原料5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰氯为购买得到，并在J.Chem.Research Synopses，1986，388中也有描述。
实施例4
N-{5-[5-(2，4-二甲基噻唑-5-基磺酰胺基)吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}乙酰胺
将2，4-二甲基噻唑-5-基磺酰氯(0.153ml)在室温下加入到搅拌的N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺(0.1g)和吡啶(2ml)混合物中。所得混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物加热至50℃反应20分钟。冷却混合物至室温，加入吡咯烷(0.5ml)。所得混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发混合物，残留物用硅胶柱色谱法纯化，用5-7％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。所得物质在乙醚中研磨。分离所得固体，用乙醚洗涤，真空干燥。从而得到标题化合物(0.102g)；1 H NMR光谱：(DMSOd6)2.02(s，3H)，2.41(s，3H)，2.62(s，3H)，3.73(s，3H)，6.66(s，1H)，7.62(t，1H)，8.39(d，1H)，8.55(d，1H)，10.47(s，1H)，11.06(s，1H)；质谱：M+H+ 407。
起始原料2，4-二甲基噻唑-5-基磺酰氯为购买得到，并在J.Het.Chem.，1981，18，997.中也有描述。该物质还可如下制备：
将氯磺酸(20ml)在冰/甲醇浴中冷至15℃。经45分钟滴加2，4-二甲基噻唑(11.32g)，加入过程中放出氯化氢。所得混合物加热至140-150℃反应16小时。所得混合物冷至110-120℃，小份小份地加入五氯化磷细粉(41.6g)，加入过程中还有氯化氢放出。所得混合物加热至120℃反应1小时。将混合物冷至室温，缓缓倒入剧烈搅拌的冰(200g)和水(200ml)混合物中。所得混合物搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取混合物。用硫酸镁干燥有机萃取液，用硅胶色谱法纯化，用极性递增的异己烷和乙醚混合物作为洗脱剂。从而得到2，4-二甲基噻唑-5-基磺酰氯，为黄色油状物(18.4g)；1 H NMR光谱：(CDCl3)2.76(3H，s)，2.77(3H，s)。
实施例5
N-{5-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基氨基)吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}乙酰胺
将N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺(0.1g)、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.072g)、聚合物结合的氰基硼氢化钠(polymer-bound)(MP-氰基硼氢化钠，得自Argonaut TechnologiesInc.；2.04mmol/g；0.3g)、冰醋酸(0.075ml)和甲醇(3ml)在室温下搅拌8小时。过滤混合物，滤液蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。所得物质在乙醚中研磨，分离所得固体，用乙醚洗涤，真空干燥。从而得到标题化合物(0.071g)；1 H NMR光谱：(DMSOd6)2.02(s，3H)，2.11(s，3H)，2.21(s，3H)，3.64(s，3H)，3.75(s，3H)，4.0(d，2H)，6.02(t，1H)，6.61(s，1H)，7.02(t，1H)，7.89(d，1H)，8.06(d，1H)，10.4(s，1H)；质谱：M+H+ 354。
起始原料1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛为购买得到。

Claims (15)

1.一种式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐，
Figure A200780025204C00021
其中R基团为氢、(1-6C)烷基或(3-8C)环烷基，
或R基团为带有选自下列的取代基的(1-3C)烷基：氰基、羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、苯氧基、苄氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基，
且其中R基团中的任何苯基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
环A为2-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基或4-哒嗪基；
m为0、1或2；
每个存在的R1基团，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基；
R2基团选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X2-Q2
其中X2为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S和C(R5)2N(R5)，其中每个R5基团为氢、(1-8C)烷基或(2-6C)烷酰基，Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基氧基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-X3-Q3
其中X3为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R6)和CO，其中R6为氢或(1-8C)烷基，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X4-R7
其中X4为直接键或选自O和N(R8)，其中R8为氢或(1-8C)烷基，R7为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接键或选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-8C)烷基，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且Q4基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、羟基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基，
且其中R2基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；和
R3基团选自甲酰基、羧基、氨甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(3-8C)环烷基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基，或选自下式的基团：
Q5-X6-
其中X6选自CO、N(R10)CO和N(R10)SO2，其中R10为氢或(1-8C)烷基，Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R3基团中的任何CH、CH2或CH3基团任选在每个所述CH、CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中R3基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、三氟甲氧基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中R3基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
2.一种式II的吡唑衍生物或其药学可接受盐，
Figure A200780025204C00051
其中每个R、m、R1、R2和R3具有权利要求1中定义的任何意义。
3.一种式II的吡唑衍生物或其药学可接受盐，
Figure A200780025204C00061
其中R2为(1-6C)烷基氨基或下式的基团：
-NH-Q2
其中Q2具有权利要求1中定义的任何意义；
且每个R、m、R1和R3具有权利要求1中定义的任何意义。
4.一种式II的吡唑衍生物或其药学可接受盐，
Figure A200780025204C00062
其中R2为(1-6C)烷磺酰基氨基或下式的基团：
-NHSO2-Q2
其中Q2具有权利要求1中定义的任何意义；
且每个R、m、R1和R3具有权利要求1中定义的任何意义。
5.权利要求1的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐，
其中R为(1-3C)烷基；
且每个m、R1、R2和R3具有权利要求1中定义的任何意义。
6.权利要求1的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐，
其中R2基团选自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X2-Q2
其中X2选自NH、NHCO和NHSO2，Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：
-X3-Q3
其中X3为直接键或选自O和NH，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-X4-R7
其中X4为O，R7为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接键或O，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且Q4基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、羟基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基；
且每个R、m、R1和R3具有权利要求1中定义的任何意义。
7.权利要求1的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐，
其中R2为(1-6C)烷基氨基或下式的基团：
-NH-Q2
其中Q2为芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-O-R7
其中R7为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接键或O，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且Q4基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基；
且每个R、m、R1和R3具有权利要求1中定义的任何意义。
8.权利要求1的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐，
其中R2为(1-6C)烷磺酰基氨基或下式的基团：
-NHSO2-Q2
其中Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R2基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-O-R7
其中R7为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X5-Q4
其中X5为直接键或O，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且Q4基团任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自卤素、氰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基和(2-6C)烷酰基；
且每个R、m、R1和R3具有权利要求1中定义的任何意义。
9.一种式II的吡唑衍生物或其药学可接受盐，
其中：
R为甲基、乙基或丙基；
m为0或m为1，且R1基团选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R2为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、2，2-二氟乙磺酰基氨基、2，2，2-三氟乙磺酰基氨基、2-氯乙磺酰基氨基、3-氯丙磺酰基氨基、2-羟基乙磺酰基氨基、3-羟基丙磺酰基氨基、3-甲基氨基丙磺酰基氨基、3-二甲基氨基丙磺酰基氨基、3-乙基氨基丙磺酰基氨基、3-二乙基氨基丙磺酰基氨基、3-环戊基氨基丙磺酰基氨基、3-环己基氨基丙磺酰基氨基、3-(环戊基甲基氨基)丙磺酰基氨基、3-(环己基甲基氨基)丙磺酰基氨基、3-吗啉代丙磺酰基氨基、3-吡咯烷-1-基丙磺酰基氨基、3-哌啶并丙磺酰基氨基、3-哌嗪-1-基丙磺酰基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙磺酰基氨基或3-苄基氨基丙磺酰基氨基，或R2为下式的基团：
-N(R5)SO2-Q2
其中R5为氢、甲基、乙基或乙酰基，Q2为苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，每个所述基团带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、乙酰胺基、N-甲基乙酰胺基、丙酰胺基、N-甲基丙酰胺基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基和吡啶基氧基，且每个上述最后7种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和甲基磺酰基；和
R3为氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-丙基氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨甲酰基、N-(3-羟基丙基)氨甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨甲酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、苄基羰基、N-苯基氨甲酰基、N-苄基氨甲酰基、N-环丙基氨甲酰基、N-(呋喃基甲基)氨甲酰基、N-(噻吩基甲基)氨甲酰基和N-(异噁唑基甲基)氨甲酰基，且每个上述最后11种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
10.权利要求9的式II的吡唑衍生物或其药学可接受盐，其中：
R为甲基或乙基；
m为0或m为1，且R1基团选自氟、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基；
R2为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基或丙磺酰基氨基，或下式的基团：
-NHSO2-Q2
其中Q2为苯基、苄基、环丙基、环丙基甲基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基、4-吡唑基、5-噁唑基、4-异噁唑基、5-噻唑基、4-异噻唑基或3-吡啶基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基和乙酰胺基；
且R3为乙酰基。
11.权利要求9的式II的吡唑衍生物或其药学可接受盐，其中：
R为甲基；
m为0或m为1，且R1基团选自氯和甲基；
R2为甲磺酰基氨基，或下式的基团：
-NHSO2-Q2
其中Q2为苯基、5-噻唑基或4-吡唑基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯和甲基；和
R3为乙酰基。
12.权利要求9的式II的吡唑衍生物或其药学可接受盐，其中：
R为甲基、乙基或丙基；
m为0或m为1，且R1基团选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R2为氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基或3-二乙基氨基丙基氨基，或R2为下式的基团：
-N(R5)-Q2
其中R5为氢、甲基或乙基，且Q2为苄基、吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基或哒嗪基甲基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、三氟甲氧基、羧基、氨甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、乙酰胺基、N-甲基乙酰胺基、丙酰胺基、N-甲基丙酰胺基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基和吡啶基氧基，且每个上述最后7种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和甲基磺酰基；和
R3为氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-丙基氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨甲酰基、N-(3-羟基丙基)氨甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨甲酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、苄基羰基、N-苯基氨甲酰基、N-苄基氨甲酰基、N-环丙基氨甲酰基、N-(呋喃基甲基)氨甲酰基、N-(噻吩基甲基)氨甲酰基和N-(异噁唑基甲基)氨甲酰基，且每个上述最后11种取代基任选带有1或2个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
13.权利要求9的式II的吡唑衍生物或其药学可接受盐，其中：
R为甲基或乙基；
m为0或m为1，且R1基团选自氟、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基；
R2为下式的基团：
-NH-Q2
其中Q2为苄基、2-吡咯基甲基、3-吡咯基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-咪唑基甲基、4-吡唑基甲基、5-噁唑基甲基、4-异噁唑基甲基、5-噻唑基甲基、4-异噻唑基甲基、1，2，3-三唑-4-基甲基和3-吡啶基甲基，每个所述基团任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基和乙酰胺基；和
R3为乙酰基。
14.权利要求9的式II的吡唑衍生物或其药学可接受盐，其中：
R为甲基；
m为0或m为1，且R1基团选自氯和甲基；
R2为下式的基团：
-NH-Q2
其中Q2为4-吡唑基甲基，其任选带有1、2或3个取代基，其可相同或不同，选自氟、氯和甲基；和
R3为乙酰基。
15.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的式I的吡唑衍生物或其药学可接受盐和药学可接受稀释剂或载体。
CNA2007800252049A 2006-05-03 2007-05-02 吡唑衍生物及其作为p13k抑制剂的用途 Pending CN101484438A (zh)

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