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KR20140007929A - 호흡기 환자의 수면의 질을 개선하는데 사용되는 아클리디늄 - Google Patents

호흡기 환자의 수면의 질을 개선하는데 사용되는 아클리디늄 Download PDF

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KR20140007929A
KR20140007929A KR1020137025417A KR20137025417A KR20140007929A KR 20140007929 A KR20140007929 A KR 20140007929A KR 1020137025417 A KR1020137025417 A KR 1020137025417A KR 20137025417 A KR20137025417 A KR 20137025417A KR 20140007929 A KR20140007929 A KR 20140007929A
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KR
South Korea
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aclidinium
sleep
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respiratory
patient
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KR1020137025417A
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English (en)
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길 마리아 에스터 가르시아
미켈 세라 곤잘로 데
페이나도 마리아 호세 살라
Original Assignee
알미랄, 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 호흡기 환자의 수면의 질을 개선하기 위한, 아클리디늄, 또는 임의의 그 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.

Description

호흡기 환자의 수면의 질을 개선하는데 사용되는 아클리디늄 {ACLIDINIUM FOR USE IN IMPROVING THE QUALITY OF SLEEP IN RESPIRATORY PATIENTS}
본 발명은 호흡기 환자의 수면의 질을 개선하는데 유리하게 사용될 수 있는 아클리디늄의 신규 용도에 관한 것이다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 과 같은 호흡기 질환은 전세계적으로 발병률의 증가와 함께 중요한 세계 보건 프로그램이다. 이들은 통상적으로 기관지수축을 야기하는 기도의 염증성 기능장애를 특징으로 한다.
천식에서, 염증은 선천적 및 후천적 면역 반응 둘 모두의 성분을 활성화하는, 알레르겐 및 바이러스를 포함해 각종 촉발물에 노출됨으로 야기된다. COPD 에서, 염증은 주로 유독 입자 및 가스, 특히 담배 연기에의 노출로 인해 발생한다. 단일 병리학적 병태라기보다는, COPD 는 만성 기관지염 또는 기종과 같은 수개의 장애를 포함하는 용어이다.
천식 및 COPD 는 호흡곤란 (숨이 참), 피로, 기침, 천명, 흉통 또는 울혈 및 객담 생성과 같은 폐 증상의 결과로서 신체적 기능의 극심한 손상과 통상 관련이 있다. 호흡기 질환을 앓는 수많은 환자들은 이들 증상의 그 수면 질에 있어서 심한 영향에 통증을 호소한다.
COPD 환자에 있어서, 수면-관련 통증 호소는 호흡곤란 및 피로 이후에 세 번째로 가장 통상적으로 보고되는 증상이다 (Kinsman et al, Chest, 1983, 83, 755-761). 천식의 경우에, 80% 의 환자가 야행성 천명 및 기침에 의해 적어도 가끔 깨어나고, 심한 안정적 천식을 앓는 수많은 환자들은 사실상 매일 밤 깨어난다 (Turner-Warwick, M.; Am . J. Med., 1988, 85 (suppl. 1B), 6-8).
호흡기 환자에 의해 빈번히 보고되는 수면 통증 호소는, 예를 들어 수면에 빠지기까지의 보다 긴 잠재기, 수면을 취하기 어려움, 빈번한 경성 및 각성, 표면적 수면, 총 수면 시간의 감소, 너무 이르게 깨어남 및 수면으로 다시 돌아갈 수 없음, 일반적 불면증 및 전체적으로 훨씬 더 불량한 수면의 질이다. 아침에의 숨이 참으로 인해 낮 동안의 과잉의 주행성 졸림 및 제한된 신체적 활동이 또한 손상된 수면의 질의 통상적 결과이다.
이들 수면 교란은 질환 발증으로 더 심해지는 경향이 있고, 실질적으로 호흡기 환자의 삶의 질을 감소시킨다.
콜린 무스카린성 수용체의 베타-아드레날린성 아고니스트 또는 안타고니스트와 같은 기관지확장제 (항콜린제 또는 항무스카린제로서 통상 공지됨) 는 천식 또는 COPD 와 같은 폐쇄성 기도 질환을 앓는 호흡기 환자에 흡입용으로 통상 처방된다. 모든 시판용 항콜린제는 합성 트로판 유도체이고, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸 및 티오트로퓸을 포함한다. 티오트로퓸은 현재 시판되는 유일한 장시간-작용하는 항콜린제이다.
기도 반응성 및 기도 저항성에 대한 일주기성 리듬의 영향이 정상 대상체보다 호흡기 환자에서 훨씬 더 큰 것으로 익히 공지되어 있다. 그 결과, 호흡기 환자는 저녁 및 이른 아침 시간에는 특히 기관지수축 경향이 있고, 상기는 그 수면의 질에 영향을 미치는 주요 인자이다. 따라서, 밤 동안의 기관지수축의 극복 또는 방지를 목표로 하는 치료가 매우 요망된다. 그러나, [Calverley et al., in Thorax, 2003, 58 (10), 855-860] 에 의한 연구는, 저녁에 장시간-작용하는 기관지확장제 티오트로퓸의 투여가 단지 아침에 투여되는 경우보다 밤 동안 더 큰 기관지확장을 생성하지는 않는 것으로 나타낸다.
현재, 놀랍게도, 아클리디늄이 호흡기 환자에게 통상 보이는 수면 교란의 발생을 상당히 감소시킴으로써 수면의 질 및 전체적으로 삶의 질을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
아클리디늄은 3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2] 옥탄, 호흡기 질환, 특히 천식 및 COPD 의 치료에서 흡입에 의한 투여를 위한 Almirall 에 의해 개발된 장시간-작용하는 무스카린성 수용체 안타고니스트이다. 처음으로는, WO 01/04118 에 기재되어 있었다.
아클리디늄은 인간 혈장에서 2 개의 불활성 대사물로 급격히 가수분해됨으로써 전신적 부작용에 대한 감소된 잠재성 및 현재 이용가능한 흡입성 항콜린제 치료보다 더 넓은 안정역을 갖는다. 수면의 질의 개선에 있어서 그 추가적 효과는 본 발명의 예상 밖의 발견이다.
본 발명은 호흡기 환자의 수면의 질을 개선하는데 사용되는, 아클리디늄, 또는 임의의 그 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
바람직하게는, 아클리디늄은 음이온 X- 를 갖는 염의 형태이다. 가장 바람직하게는, 음이온 X- 는 브로마이드이다.
바람직한 구현예에서, 호흡기 환자는 급성 또는 만성 기관지염, 기종, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 바람직하게는 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 가장 바람직하게는 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택되는 질환을 앓는다.
또 다른 구현예에서, 아클리디늄은 흡입에 적합한 약학 조성물로서, 바람직하게는 건조 분말의 형태로 투여된다. 조성물을 임의의 흡입기, 더 바람직하게는 Genuair® 로 투여할 수 있다.
전형적으로, 건조 분말 제형물은 단당류, 이당류 또는 다당류 및 당 알코올로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 바람직하게는, 담체는 락토오스이다.
아클리디늄을 1 일 1 회 이상, 바람직하게는 아침 또는 저녁에 투여한다. 더 바람직하게는, 아클리디늄을 1 일 2 회 투여한다. 가장 바람직한 구현예에서, 아클리디늄을 1 일 2 회, 아침에 한 번 및 저녁에 또 다른 한번으로 투여한다.
흡입 당 사용되는 아클리디늄의 유효 투여량은 흡입을 위한 건조 분말의 아클리디늄 브로마이드 100 내지 1000 마이크로그램, 더 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드 200 또는 400 마이크로그램으로 명목상 계량적 투여량과 동일하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 아클리디늄은, 예를 들어 하나 이상의 하기로부터 선택되는 호흡기 질환의 치료에 적합한 추가적 약제와 함께 공-투여된다: 코르티코스테로이드, 베타-아드레날린성 아고니스트, PDE4 억제제, 항히스타민제, 항-IgE 항체, 류코트리엔 D4 억제제, egfr-키나아제 억제제, p38 키나아제 억제제 및/또는 NK1-수용체 안타고니스트. 추가적 약제는 아클리디늄과 동일한 약학 조성물로 또는 개별적 약학 조성물로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 추가적 약제는 코르티코스테로이드, 베타-아드레날린성 아고니스트 및/또는 PDE4 억제제로부터 선택된다.
아클리디늄에 의한 호흡기 환자의 수면의 질의 개선을, 하나 이상의 하기의 감소:
a) 수면에 빠지기까지의 잠재기
b) 총 각성 수
c) 이른 각성
d) 수면을 취하기 어려움
e) 표면적 수면
f) 불면증
g) 주행성 졸림 또는 피로
h) 아침 동안의 활동 제한,
및/또는 총 수면 시간의 증가에 의해 관찰할 수 있다.
아클리디늄에 의한 수면의 질의 개선에 기여할 수 있는 임상적 인자들 중에서, 수면 시간 동안의 하나 이상의 하기 호흡기 통증 호소의 감소가 존재한다:
a) 기침 경중도 및/또는 빈도
b) 가래 생성
c) 천명
d) 흉통
e) 가슴 울혈
f) 기관지수축
g) 숨이 참
h) 구제 약제의 필요성.
본 발명은 호흡기 환자의 수면의 질을 개선하기 위한 아클리디늄을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 호흡기 환자의 수면의 질을 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의 아클리디늄의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 호흡기 환자의 수면의 질의 개선 방법으로, 상기 방법이 상기 정의된 바와 같은 유효량의 아클리디늄을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 추가로 제공한다.
전형적으로, 아클리디늄을 음이온 X- 를 갖는 염의 형태로 투여하며, 이때 X- 는 1 가 또는 다가 산의 약학적으로 허용가능한 음이온이다. 더 전형적으로, X- 는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 또는 메탄술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 유기산 유래의 음이온이다. 가장 바람직하게는, 아클리디늄은 아클리디늄 브로마이드의 형태이다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 용어 용매화물은 본 발명의 화합물 및 특정량의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자를 포함하는 분자 착물을 기재하는데 본원에서 사용된다. 용어 수화물은, 상기 용매가 물인 경우 활용된다. 용매화물 형태의 예는 물, 아세톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 그 혼합물과 관련해 본 발명의 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특별하게는, 본 발명에서, 하나의 용매 분자가 수화물과 같은 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 결합될 수 있는 것이 간주된다.
용어 "치료" 및 "치료하는" 은 질환 또는 병태의 증상의 개선, 및/또는 질환 또는 병태의 원인의 제거 또는 감소, 및/또는 질환 또는 그 증상의 출현 예방을 포함하는 것으로 여겨진다.
용어 "치료적 유효량" 은 치료를 필요로 하는 환자에 투여시 치료에 영향을 미치기에 충분한 양을 지칭한다.
아클리디늄을 또한 상기 지시된 질환 또는 장애의 치료에 유효한 것으로 공지된 기타 약물과 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 아클리디늄을 코르티코스테로이드 또는 글르코코르티코이드, 베타-아드레날린성 아고니스트, PDE4 억제제, 항히스타민제, 항-IGE 항체, 류코트리엔 D4 안타고니스트, egfr 키나아제 억제제, p38 키나아제 억제제 및/또는 NK-1 수용체 아고니스트와 조합할 수 있다.
본 발명에서 아클리디늄과 조합될 수 있는 코르티코스테로이드는 호흡기 질환 또는 병태의 치료에서 흡입에 의해 투여하기 적합한 것들, 예를 들어 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트를 포함한다. 부데소니드 및 모메타손이 특히 바람직하다.
본 발명에서 아클리디늄과 조합될 수 있는 베타-아드레날린성 아고니스트는 특히 예를 들어 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소프레날린, 마부테롤, 멜루아드린, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리토드린, 리모테롤, 살부타몰, 살메테롤, 시베나데트, 술폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 빌란테롤, 올로다테롤, KUL-1248, LAS-100977, 카르모테롤 및 인다카테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 호흡기 질환 또는 병태의 치료에 유용한 β2 아드레날린성 아고니스트를 자유 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 포함한다. 바람직하게는, β2 아드레날린성 아고니스트는 자유 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, 예를 들어 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤 , 빌란테롤, 올로다테롤, LAS-100977 및 인다카테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 장시간-작용하는 β2 아드레날린성 아고니스트이다.
본 발명에서 아클리디늄과 조합될 수 있는 PDE4 억제제는 덴부필린, 롤리프람, 시팜필린, 아로필린, 필라미나스트, 피클라밀라스트, 메소프람, 드로타베린 히드로클로라이드, 리리밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드, 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드, N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복사미드, 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드, 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온, 시스 [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557), 및 PCT 특허 출원 번호 WO03/097613 및 PCT/EP03/14722, 및 스페인 특허 출원 번호 P200302613 에 청구된 화합물을 포함한다.
본 발명에 사용되는 아클리디늄을 국소적 항무스카린성 작용을 제공하는 임의의 적합한 경로에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들어 분말, 스프레이 또는 에어로졸로서, 바람직하게는 건조 분말로서 흡입에 의해 투여된다. 아클리디늄을 포함하는 약학 조성물을, 종래적 희석제 또는 부형제 및 갈레노스식 기술로 공지된 기법을 사용해 제조할 수 있다.
흡입용 건조 분말의 투여를 위한 약제는 바람직하게는 조절된 입자 크기를 갖는다. 기관지계 내의 흡입을 위한 최적의 입자 크기는 통상적으로 1-10 μm, 바람직하게는 2-5 μm 이다. 20 μm 초과의 크기를 갖는 입자는 일반적으로 흡입시 소형 기도에 도달하기에는 너무 크다. 이들 입자 크기를 달성하기 위해, 제조된 바와 같은 활성 성분의 입자는 종래적 수단에 의해, 예를 들어 원자화 또는 초임계 유체 기법에 의해 크기가 감소될 수 있다. 목적하는 분획을 공기 선별 또는 시빙 (sieving) 에 의해 분리시킬 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정성일 것이다.
미분화 분말로 고투여량 재생성에 도달하는 것은, 그 불량한 유동성 및 극심한 응집 경향으로 인해 곤란하다. 건조 분말 조성물의 효율을 개선하기 위해, 입자는 흡입기에 있는 동안은 커야하지만, 호흡기도 내로 방출시에는 작아야 한다. 따라서, 부형제, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 또는 당 알코올, 예컨대 락토오스, 만니톨 또는 글루코오스를 일반적으로 활용한다. 부형제의 입자 크기는 통상적으로 본 발명 내에서 흡입성 약제보다 훨씬 더 클 것이다. 부형제가 락토오스인 경우, 전형적으로 락토오스 입자, 바람직하게는 예를 들어 평균 입자 크기가 20-1000 μm 범위, 바람직하게는 90-150 μm 범위인 결정성 알파 락토오스 1 수화물로서 존재할 것이다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 제형물에 사용되는 락토오스 입자는 90 - 160 μm 의 d10, 170 - 270 μm 의 d50 및 290 - 400 μm 의 d90 을 갖는다.
본 발명에 사용되는 적합한 락토오스 물질은, 예를 들어 DMW Internacional (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV-003); Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Capsulac 60 INH); 및 Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300 및 Lactohale 100-300) 로부터 시판된다.
락토오스 입자 및 아클리디늄의 중량비는 사용되는 흡입기에 따라 다를 것이지만, 전형적으로 예를 들어 5:1 내지 200:1, 예를 들어 50:1 내지 150:1, 예를 들어 60-70:1 이다.
바람직한 구현예에서, 아클리디늄을, 아클리디늄 대 락토오스의 중량비가 1:50 내지 1:150 으로 건조 분말 흡입기를 통해 투여하기에 적합한 락토오스와 부가혼합된 아클리디늄 브로마이드의 건조 분말 제형물의 형태로 투여되며, 이때 아클리디늄 입자는 직경이 2 내지 5 μm, 예를 들어 직경이 3 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖고, 락토오스 입자는 90 - 160 μm 의 d10, 170 - 270 μm 의 d50 및 290 - 400 μm 의 d90 을 갖는다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물은, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용되는 적층형 알루미늄 호일의 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 (blister) 의 캡슐 및 카트리지로 제시될 수 있다. 각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 0.001-50 mg, 더 바람직하게는 0.01-5 mg 의 활성 성분 또는 등가량의 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들) 이 부형제 없이 제시될 수 있다.
제형물의 패키징은 단일 투여 또는 다중-투여 전달에 적합할 수 있다. 다중-투여 전달의 경우에, 제형물을 사전-계량 또는 사용시에 계량할 수 있다. 따라서, 건조 분말 흡입기는 3 개의 군으로 분류된다: (a) 단일 투여, (b) 다중 단위 투여 및 (c) 다중 투여 장치.
아클리디늄을 바람직하게는 다중-투여 흡입기로, 더 바람직하게는 하기 특허 출원 번호: WO97/000703, WO03/000325 및 WO2006/008027 에 기재되어 있는 Genuair® (이전에는, Novolizer SD2FL 로 공지됨) 로 투여한다.
투여량은, 예를 들어 개인, 투여 모드 및 빈도, 및 치료되는 병태의 성질 및 경중도에 따라 가변적일 것이다. 70 kg 성인에 대한 1 일 투여량은, 전형적으로 예를 들어 흡입을 위한 건조 분말 형태의 활성제 대략 100-1000 마이크로그램일 수 있다.
실시예 1
단계 IIa 랜덤화, 이중-블라인드, 교차 시험에서, 적당한 내지 극심한 COPD 를 앓는 환자는 1 일 2 회 (아침 9 am 및 저녁 9 pm) 아클리디늄 400 마이크로그램 및 플라시보 (placebo) 를 15 일 동안 투여받았다 (치료 기간 사이에 9-15 일 워시아웃 (washout)).
하기 기준에 따라 0-4 점수를 사용해 환자 다이어리 카드 상의 일지로 수면 질을 평가하였다:
Figure pct00001
아클리디늄으로 치료받은 환자는 치료받지 않은 환자와 비교시 상당히 개선된 수면의 질을 나타냈다.
실시예 2
이중-블라인드, 랜덤화, 플라시보-조절된 단계 III 시험에서, 수면의 질 및 구제 약제의 사용을 COPD 환자에서 아클리디늄 브로마이드의 1 일 2 회 치료 동안 평가하였다.
FEVl/FVC <70% 인 COPD 환자들을 아클리디늄 200 마이크로그램, 400 마이크로그램 또는 플라시보로 랜덤화하였다 (1:1:1). 수면의 질은 증상 빈도 및 경중도, 및 아침 활동에 대한 그 영향을 평가하는 전자 다이어리 및 설문지를 사용해 매일 보고되었다. 구제 약제 사용을 또한 평가하였다.
12 주에, 아클리디늄은 플라시보와 비교시 수면의 질을 상당히 개선시켰다.
아클리디늄 200 mcg 및 400 mcg 는 밤에 숨이 참 및 기침의 경중도, 각성 빈도 및 수면에 다시 빠지기 어려움을 상당히 감소시켰다. 추가로, 객담 생성 및 구제 약제의 사용 또한 감소되었다.
둘 모두의 아클리디늄 투여는 또한 이른 아침의 숨이 참의 경중도, 및 숨이 참 및 기침이 아침 활동에 대한 영향을 상당히 감소시켰다.
실시예 3
단계 IIa 랜덤화, 이중-블라인드, 이중-더미, 교차 시험에서, 적당한 내지 극심한 COPD 를 앓는 환자는 흡입성 아클리디늄 400 μg BID, 티오트로퓸 18 μg QD 및 플라시보를 15 일 동안 투여받았다 (치료 기간 사이에 9-15 일 워시아웃).
수면 어려움의 발생이 환자 다이어리 카드에 매일 보고되었다. 실시예 1 에서와 같이, 그 점수는 수면 어려움의 경중도가 없는 경우에는 0 내지 경중도 증가에 대해서는 1-4 범위였다. 이후, 기준선에 대하여 각 치료에 의해 생성되는 점수의 변화를 측정하였다.
티오트로퓸으로 치료받은 환자의 평균 점수 (+/- SEM) 는 -0.011 (0.091) 이었으며, 이는 기준선과 사실상 동일하고, 플라시보로 치료받은 환자에서 관찰되는 점수 0.061 (0.088) 과 매우 유사하다. 이들 2 개의 점수 사이에는 통계적으로 유의한 차이는 없다 (p>0.05). 그에 반해서, 아클리디늄으로 치료받은 환자의 점수는 -0.123 (0.089) 이었다. 상기 경우에, 플라시보와 비교시 통계적으로 유의한 차이가 존재한다 (p<0.05).
이들 단계 IIa 결과는, 환자가 티오트로퓸, 현재 시판되는 참조 항콜린제 약물로 치료받는 경우 아클리디늄에 의해 생성된 수면 질의 주목할만한 개선이 관찰되지는 않는 것으로 나타낸다. 따라서, 아클리디늄의 상기 예상 밖의 영향은 명백하지 않고, 진보성을 가진다.

Claims (15)

  1. 호흡기 환자에서의 수면의 질을 개선하는데 사용되는, 아클리디늄, 또는 임의의 그 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서, 아클리디늄이 아클리디늄 브로마이드의 형태인 아클리디늄.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 호흡기 환자가 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 을 앓는 아클리디늄.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 아클리디늄이 흡입에 적합한 건조 분말 제형물의 형태인 아클리디늄.
  5. 제 4 항에 있어서, 흡입 당 100 내지 1000 마이크로그램의 아클리디늄 브로마이드, 바람직하게는 200 또는 400 마이크로그램의 아클리디늄 브로마이드와 동등한 명목상 계량적 투여량의 아클리디늄을 제공하는, 건조 분말 제형물로 사용되는 아클리디늄.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 아클리디늄을 1 일 1 회 이상, 바람직하게는 1 일 2 회 투여하는 아클리디늄.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 아클리디늄을 치료적 유효량의 코르티코스테로이드, 베타-아드레날린성 아고니스트 및/또는 PDE4 억제제와 함께 공-투여하는 아클리디늄.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 수면의 질이 하나 이상의 하기의 감소 및/또는 총 수면 시간의 증가에 의해 개선되는 아클리디늄:
    a) 수면에 빠지기까지의 잠재기
    b) 총 각성 수
    c) 이른 각성
    d) 수면을 취하기 어려움
    e) 표면적 수면
    f) 불면증
    g) 주행성 졸림 또는 피로
    h) 아침 동안의 활동 제한.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같이 호흡기 환자에서의 수면의 질을 개선하는데 사용되는, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 아클리디늄을 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같이 호흡기 환자에서의 수면의 질을 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 아클리디늄의 용도.
  11. 호흡기 환자에서의 수면의 질의 개선 방법으로, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 아클리디늄을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 2 항에 있어서, 수면 손상을 앓는 환자에서의 호흡기 장애, 바람직하게는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 사용되는 아클리디늄.
  13. 제 12 항에 있어서, 수면 손상이 하나 이상의 하기를 포함하는 아클리디늄:
    a) 수면에 빠지는데 있어서의 지연,
    b) 밤 동안의 1 회 이상, 바람직하게는 2 회 이상, 더 바람직하게는 3 회 이상의 각성,
    c) 이른 각성,
    d) 수면을 취하기 어려움,
    e) 표면적 수면,
    f) 불면증,
    g) 주행성 졸림 또는 피로, 및
    h) 아침 동안의 활동의 제한.
  14. 수면 손상을 앓는 환자에서의 호흡기 장애, 바람직하게는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 아클리디늄의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 수면 손상이 하나 이상의 하기를 포함하는 용도:
    a) 수면에 빠지는데 있어서의 지연,
    b) 밤 동안의 1 회 이상, 바람직하게는 2 회 이상, 더 바람직하게는 3 회 이상의 각성,
    c) 이른 각성,
    d) 수면을 취하기 어려움,
    e) 표면적 수면,
    f) 불면증,
    g) 주행성 졸림 또는 피로, 및
    h) 아침 동안의 활동의 제한.
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