TW201302195A - 阿地銨（ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ）之新用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供了阿地銨或其任意立體異構體或立體異構體的混合物，或其藥學上可接受鹽或溶劑合物，用於改善呼吸疾病患者的睡眠品質。

Description

阿地銨(aclidinium)之新用途

本發明涉及阿地銨(aclidinium)的新用途，其能夠有利地用於提高呼吸疾病患者的睡眠品質。

例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸疾病是重大的全球性健康問題，並且全世界的發病率漸增。其通常的特徵是氣道的炎性功能障礙，其會導致支氣管狹窄。

在哮喘中，炎症是由於暴露於多種觸發因素引起的，所述觸發因素包括過敏原和病毒，其啟動先天性和獲得性免疫應答中的組分。在COPD中，炎症主要是由於暴露於有害顆粒和氣體(尤其是香煙煙霧)而發生。COPD這一術語包括多種疾病(例如慢性支氣管炎或肺氣腫)而不是單一病症。

哮喘和COPD通常會伴隨著嚴重的身體功能損傷，其是由例如呼吸困難(呼吸急促)、疲勞、咳嗽、喘鳴、胸悶或充血以及生痰的肺部症狀引起的。許多呼吸疾病的患者抱怨這些症狀嚴重影響他們的睡眠品質。

在COPD患者中，睡眠相關的症狀是繼呼吸困難和疲勞之後的處於第三位的最常報告的症狀(Kinsman et al,Chest,1983,83,755-761)。在哮喘中，80%的患者至少偶爾地會因為夜間喘鳴和咳嗽而醒來，許多患有嚴重的持續性哮喘的患者事實上每晚都會醒來(Turner-Warwick,M.； Am.J.Med.,1988,85(suppl.1B),6-8)。

呼吸疾病患者經常報告的睡眠症狀是，例如，入睡的等待時間長、難以保持在睡眠狀態、經常激醒和覺醒、睡眠淺、總的睡眠時間縮短、醒來過早並且不能再入睡、普遍性失眠以及(總體來說)非常差的睡眠品質。由上午的呼吸困難引起的白天極度瞌睡和白天身體活力受限也是睡眠品質下降的常見結果。

這些睡眠失調會隨著病情的發展而更加嚴重，並且會嚴重降低呼吸疾病患者的生活品質。

支氣管擴張劑(例如β-腎上腺素激動劑或膽鹼能毒蕈鹼受體拮抗劑(通常稱為抗膽鹼能劑或抗毒蕈鹼劑))通常會被醫生開給患有例如哮喘和COPD的阻塞性氣道疾病的患者用於吸入。目前所有可市購的抗膽鹼能劑都是合成的托烷衍生物，包括異丙托銨(ipratropium)、氧托銨(oxitropium)和噻托銨(tiotropium)。噻托銨是目前市場上唯一的長效抗膽鹼能劑。

眾所周知，晝夜節律對呼吸疾病患者的氣道反應性和氣道抗性的影響遠遠大於對正常受試者的影響。因此，呼吸疾病患者在夜間和早晨更易於發生支氣管狹窄，這是影響他們睡眠品質的主要因素。所以，非常需要旨在克服或者阻止夜間發生支氣管狹窄的治療。然而，Thorax 2003,58(10),855-860上Calverley等人的研究表明與僅在早晨給藥相比，在晚上投服長效支氣管擴張劑噻托銨並沒有使得在夜間產生更多的支氣管擴張效果。

現在本發明人意外地發現阿地銨能夠顯著減少呼吸疾病患者中常見的睡眠失調的發生，從而能夠提高睡眠品質和整體生活品質。

阿地銨是(3R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷，是一種由阿爾米雷爾公司(Almirall)開發的長效毒蕈鹼受體拮抗劑，用於在呼吸疾病(尤其是哮喘和COPD)的治療中通過吸入給藥。其首次公開於WO 01/04118中。

阿地銨在人血漿中會被迅速水解為兩種無活性的代謝物，所以與目前市場上的其他吸入性抗膽鹼能治療劑相比，其引起全身副作用的可能性降低，並且具有更寬的安全邊界。其提高睡眠品質的額外效果是本發明的一個意料之外的發現。

本發明提供了阿地銨或其立體異構體或立體異構體的混合物，或者其藥學上可接受鹽或溶劑合物，用於提高呼吸疾病患者的睡眠品質。

較佳地，阿地銨是與陰離子X^-形成的鹽的形式。最佳地，所述陰離子X^-是溴。

在一個較佳的實施方案中，所述呼吸疾病患者患有選自以下的疾病：急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘和慢性阻塞性肺病；較佳地哮喘和慢性阻塞性肺病，最佳地慢性阻塞性肺病。

在另一個實施方案中，阿地銨作為一種適於吸入的藥物組合物被投服，較佳地以乾粉的形式。這種組合物可通過任意吸入設備投服，更佳地通過Genuair®投服。

乾粉製劑一般包含選自單糖、二糖、多糖和糖醇的藥學上可接受載體，所述載體較佳地是乳糖。

至少每天投服一次阿地銨，較佳地在早晨或者晚上投服。更佳地，每天投服2次阿地銨。在一個最佳的實施方案中，一天投服2次阿地銨，一次在早晨，另一次在晚上。

每次吸入所使用的阿地銨的有效劑量等同於在用於吸入的乾粉中阿地溴銨乾粉的100至1000微克，更佳200或400微克的計量標稱劑量。

在另一個較佳的實施方案中，阿地銨與另外的適於治療呼吸疾病的藥物共同給藥，所述藥物選自：皮質類固醇、β-腎上腺素能激動劑、PDE4抑制劑，抗組胺劑、抗-IgE抗體、白細胞三烯D4抑制劑、egfr激酶抑制劑、p38激酶抑制劑和/或NK1-受體拮抗劑。所述另外的藥物與阿地銨可以存在於相同的藥物組合物中或者存在於不同的藥物組合物中。較佳地，所述另外的藥物選自皮質類固醇、β-腎上腺素能激動劑和/或PDE4抑制劑。

阿地銨對呼吸疾病患者睡眠品質的改善可以通過觀察以下一種或多種因素的降低和/或通過總體睡眠時間的增加來測量：a)入睡前的等待時間； b)總的覺醒次數；c)早醒；d)難以保持睡眠；e)淺睡眠；f)失眠；g)白天瞌睡或疲勞程度；h)上午時活力受限。

可能促進阿地銨提高呼吸疾病患者睡眠品質的臨床因素中，主要是下述的睡眠過程中的一種或者幾種呼吸症狀的降低：a)咳嗽的嚴重程度和/或頻率；b)生痰；c)喘鳴；d)胸悶；e)胸部充血；f)支氣管狹窄；g)呼吸急促；h)對急救藥品(rescue medication)的需要；本發明還提供了一種用於改善呼吸疾病患者睡眠品質的包含阿地銨的藥物組合物。

本發明還提供了阿地銨用於製備用於改善呼吸疾病患者睡眠品質的藥劑的用途。

本發明還提供了一種用於改善呼吸疾病患者睡眠品質的方法，所述方法包括使所述患者投服有效量的如上所述 的阿地銨。

具體實施方式

阿地銨一般以與陰離子X^-形成的鹽的形式被投服，其中X^-是單價或多價酸的藥學上可接受陰離子。更常見地，X^-陰離子是源自無機酸或有機酸的陰離子，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，所述有機酸例如甲基磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸或順丁烯二酸。最佳地，阿地銨是阿地溴銨形式。

本發明的化合物可以非溶劑化形式或溶劑化形式存在。本文使用的術語“溶劑合物”用於描述包含本發明的化合物和一定量的一種或多種藥學上可接受溶劑分子的分子複合物。當所述溶劑為水時，使用術語“水合物”。溶劑合物形式的實例包括但不限於，與水、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或它們的混合物締合的本發明化合物。尤其考慮在本發明中的是，一個溶劑分子可與本發明化合物的一個分子相締合，例如水合物。

術語“治療”或“處理”可以理解為包括減輕疾病或病症的症狀，和/或消除所述疾病或病症的病因，和/或防止所述疾病或其症狀的出現。

術語“治療有效量”是指當被投服需要治療的患者時足以達到治療效果的劑量。

阿地銨還可以與已知能夠有效治療上述疾病和病症的其他藥物聯合使用。例如，阿地銨可以與皮質類固醇或糖皮質激素、β-腎上腺素能激動劑、PDE4抑制劑、抗組胺劑、抗IgE抗體、白細胞三烯D4拮抗劑、egfr激酶抑制劑、p38激酶抑制劑和/或NK-1受體激動劑結合。

在本發明中可與阿地銨結合的皮質類固醇具體地包括適於在呼吸疾病或病症的治療中通過吸入給藥的那些，例如：潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松、來諾可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、雙醋溴氟龍(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、氯地米松雙丙酸酯(beclomethasone dipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟輕鬆(fluocinonide)、氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、軟脂酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋酸丙酸氫可的松(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸別氯地米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法尼基潑尼松龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德 (ciclesonide)、地潑羅酮丙酸酯(deprodone propionate)、丙酸氟地松(fluticasone propionate)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、培他米松丁酯丙酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉、氟羥潑尼松龍(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸酯(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、氫潑尼松磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)和丙丁酸氫化可的松(hydrocortisone probutate)。特別佳為布地奈德(budesonide)和莫美達松(mometasone)。

可與本發明的阿地銨結合的β-腎上腺素能激動劑具體地包括可用於治療呼吸疾病或病症的β 2-腎上腺素能激動劑，例如選自游離或藥學上可接受鹽形式的阿福特羅(arformoterol)、間羥舒喘靈酯(bambuterol)、雙甲苯苄醇(bitolterol)、溴噁特羅(broxaterol)、脲基叔丁腎上腺素(carbuterol，)、克侖特羅(clenbuterol)、多培沙明(dopexamine)、酚間羥異丙腎上腺素(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、叔丁喘甯雙異丁酯(ibuterol)、異 丙腎上腺素(isoprenaline)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、諾洛米羅(nolomirole)、間羥異丙腎上腺素(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、羥苄羥麻黃鹼(ritodrine)、利米特羅(rimoterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、西貝奈迪(sibenadet)、甲磺醯叔丁腎上腺素(sulfonterol)、間羥叔丁腎上腺素(terbutaline)、妥洛特羅(tulobuterol)、維蘭特羅(vilanterol)、歐達特羅(olodaterol)、KUL-1248、LAS-100977、卡莫特羅(carmoterol)和茚達特羅(indacaterol)。β 2-腎上腺素能激動劑較佳地是長效β 2-腎上腺素能激動劑，例如選自游離或藥學上可接受鹽形式的福莫特羅、沙美特羅、卡莫特羅、維蘭特羅、歐達特羅、LAS-100977和茚達特羅。

能夠與本發明的阿地銨結合使用的PDE4抑制劑包括：登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、美索普蘭(mesopram)、羥戊丁胺酯(drotaverine hydrochloride)、利米司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶、N-(3,5-二氯-4-吡 啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺、N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3,4,6,7-四氫吡咯[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮雜卓-3(R)-基]吡啶-4-甲醯胺、3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽、4-[6,7-二乙氧基-2,3-二(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇、ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(Suppl.45)：Abst 2557)、PCT專利申請案WO03/097613和PCT/EP03/14722以及西班牙專利申請案P200302613中所申請專利的化合物。

可通過任意合適路徑來投服本發明中所使用的阿地銨以提供局部的抗毒蕈鹼作用。其較佳地通過吸入投服，例如，作為粉末、噴霧或者氣霧劑形式，較佳地作為乾粉形式投服。含有阿地銨的藥物組合物可以使用醫學領域(galenic art)中已知的習知稀釋劑或賦形劑來製備。

用於以乾粉形式通過吸入投服的藥物需要具有受控的粒徑。其中吸入到支氣管系統的粒徑通常是1-10 μm，較佳2-5 μm。粒徑超過20 μm的顆粒被吸入時通常太大以致於不能達到小的氣道。為了達到這些粒徑，可以通過習知方法(例如通過微粉化或超臨界流體技術)來減小所生產的活性成分顆粒的粒徑。所需要的級分可以通過風選或 者風篩來分離。所述顆粒較佳地是晶體。

用微粉化粉末得到高劑量的重複性很困難，因為它們的流動性差並且極容易聚結。為了提高乾粉組合物的效能，這些顆粒在吸入器中時應該比較大，而在進入呼吸道時比較小。因此，一般使用賦形劑，例如單糖、二糖、多糖或者糖醇，例如乳糖、甘露醇或葡萄糖。所述賦形劑的粒徑一般比本發明的吸入藥劑大很多。當所述賦形劑為乳糖時，其一般以乳糖顆粒的形式存在，較佳晶體α-乳糖一水合物，例如平均粒徑為20-1000 μm、較佳90-150 μm的晶體α-乳糖一水合物。在一個實施方案中，用於本發明製劑中的乳糖顆粒的d10為90-160 μm，d50為170-270 μm和d90為290-400 μm。

適合用於本發明的乳糖材料是市售的，例如，可購自MW Internacional(Respitose GR-001,Respitose SV-001,Respitose SV-003)；Meggle(Capsulac 60,Inhalac 70,Capsulac 60 INH)和Borculo Domo(Lactohale 100-200,Lactohale 200-300和Lactohale 100-300)。

乳糖顆粒和阿地銨的重量比取決於所使用的吸入設備，但是一般為，例如，5：1至200：1，例如50：1至150：1，例如60-70：1。

在一個較佳的實施方案中，阿地銨以適於通過乾粉吸入器投服的、與乳糖混合的阿地溴銨乾粉製劑的形式被投服，其中阿地銨與乳糖的重量比為1：50至1：150，其中阿地銨顆粒的平均粒徑為直徑2-5 μm，例如：直徑小於3 μm，而乳糖顆粒的d10為90-160 μm，d50為170-270 μm和d90為290-400 μm。

通過吸入局部遞送至肺的乾粉組合物可以存在於例如明膠或泡罩(blister)(例如鋁箔薄片)的膠囊和藥筒中，以用於在吸入器或吹入器中使用。每粒膠囊或藥筒一般可含有0.001-50 mg，更佳0.01-5 mg的活性成分或者等同量的其藥學上可接受鹽。或者，所述活性成分也可以以無賦形劑的形式存在。

所述製劑的包裝可適用於單位劑量或者多劑量遞送。在多劑量遞送的情況下，所述製劑可以被預計量或在使用時計量。因此乾粉吸入器分成三類設備：(a)單劑量；(b)多個單位劑量；(c)多劑量。

阿地銨較佳地用多劑量吸入器投服，更佳地用Genuair®(正式名稱為Novolizer SD2FL)，其記載於以下專利申請案中：WO97/000703、WO03/000325和WO2006/008027。

劑量會隨著不同個體、給藥方式和頻率以及待治療病症的性質和嚴重程度而變化。70 kg成年人的每日劑量一般可以是，例如，100-1000微克用於吸入的乾粉形式的活性試劑的量級。

實施例1

在IIa期的隨機、雙盲、交叉試驗中，患有中度至嚴重COPD的患者一天兩次接受400微克阿地銨(上午9點 和晚上9點)或安慰劑共15天，在治療期之間有9至15天的清洗期(washout)。

睡眠品質根據患者日記卡的每日記錄，按照如下標準使用0到4分進行評估：

用阿地銨進行治療的患者的睡眠品質與未治療患者相比有顯著改善。

實施例2

在雙盲、隨機和安慰劑對照的III期試驗中，在對COPD患者一天兩次進行阿地溴銨治療期間，評估了睡眠品質和急救藥品的使用。

FEV1/FVC<70%的COPD患者隨機(1：1：1)接受200微克阿地銨、400微克阿地銨或者安慰劑。使用電子日誌和調查問卷的方式每日報告睡眠品質，其評估了症狀頻率和嚴重程度及其對上午活力的影響。對急救藥品的使用也進行了評估。

在第12周時，與安慰劑相比，阿地銨顯著改善了睡眠品質。200微克和400微克阿地銨顯著降低了夜間呼吸急促和咳嗽的嚴重程度，以及夜間醒來的頻率和入睡困難 程度。另外，痰液的產生和急救藥品的使用也減少了。

兩種阿地銨劑量還顯著降低清晨呼吸急促的嚴重程度，以及呼吸急促和咳嗽對上午活力的影響。

實施例3

在IIa期的隨機、雙盲、雙模擬、交叉試驗中，患有中度至嚴重COPD的患者接受吸入性阿地銨400 μg BID、噻托銨18 μg QD和安慰劑共15天，在治療期之間有9至15天的清洗期。

在患者日誌卡上每日記錄睡眠困難的發生率。如實施例1中所述，評分從代表無睡眠困難的0分至代表睡眠困難程度逐步提高的1-4分。然後測量每種治療所產生的相對於本底值的評分變化。

用噻托銨治療的患者的平均分值(+/- SEM)是-0.011(0.091)，其實際上與本底值相同，並且與用安慰劑治療的患者中觀察到的分值0.061(0.088)非常接近。這兩組分值在統計學上沒有顯著差異(p>0.05)。相比而言，用阿地銨治療的患者的分值為-0.123(0.089)。在此情況下，與安慰劑相比存在統計學顯著差異(p<0.05)。

這些IIa期結果證明，用目前市場上的參考抗膽鹼能藥物噻托銨治療患者時，並沒有觀察到類似於阿地銨所產生的睡眠品質顯著改善。因此，阿地銨的這種意想不到的效果不是顯而易見的，具備進步性。

Claims (14)

1. 阿地銨或其任意立體異構體或立體異構體的混合物，或其藥學上可接受鹽或溶劑合物，可用於提高呼吸疾病患者的睡眠品質。
2. 如申請專利範圍第1項之阿地銨，其中該阿地銨是呈阿地溴銨的形式。
3. 如申請專利範圍第1或2項之阿地銨，其中該呼吸疾病患者患有哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
4. 如申請專利範圍第1或2項之阿地銨，其中該阿地銨是呈適於吸入的乾粉製劑形式。
5. 如申請專利範圍第4項之阿地銨，其可用於乾粉製劑中，該乾粉製劑於每次吸入提供等同於100至1000微克阿地溴銨、較佳為200至400微克阿地溴銨的阿地銨的計量標稱劑量。
6. 如申請專利範圍第1或2項之阿地銨，其中該阿地銨可被每天一次或多次，較佳每天兩次投服。
7. 如申請專利範圍第1或2項之阿地銨，其中阿地銨可與治療有效量的皮質類固醇、β-腎上腺素能激動劑和/或PDE4抑制劑共同投服。
8. 如申請專利範圍第1或2項之阿地銨，其中通過減少以下一種或多種因素和/或通過增加總體睡眠時間來改善睡眠品質：a)入睡前的等待時間，b)總覺醒次數， c)早醒，d)難以保持睡眠，e)淺睡眠，f)失眠，g)白天瞌睡或疲勞，以及h)上午時活力受限。
9. 一種包含如申請專利範圍第1至7項中任一項所定義的阿地銨之藥學組合物，可用於改善如申請專利範圍第1至7項中任一項所定義的呼吸疾病患者的睡眠品質。
10. 一種如申請專利範圍第1或2項所定義的阿地銨在用於製備可改善如申請專利範圍第1至9項中任一項所定義的呼吸疾病患者睡眠品質的藥劑上之用途。
11. 如申請專利範圍第1或2項所定義之阿地銨，可用於治療睡眠不佳患者的呼吸疾病，較佳哮喘或慢性阻塞性肺病。
12. 如申請專利範圍第11項之阿地銨，其中該睡眠不佳包括以下一種或多種：a)入睡延遲，b)夜間覺醒一次或多次，較佳2次或更多次，更佳3次或更多次，c)早醒，d)難以保持睡眠，e)淺睡眠，f)失眠， g)白天瞌睡或疲勞，以及h)上午時活力受限。
13. 一種如申請專利範圍第1或2項所定義之阿地銨在用於製備治療睡眠不佳患者的呼吸疾病的藥劑上之用途，該呼吸疾病較佳為哮喘或慢性阻塞性肺病。
14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該睡眠不佳包括以下一種或多種：a)入睡延遲，b)夜間覺醒一次或多次，較佳2次或更多次，更佳3次或更多次，c)早醒，d)難以保持睡眠，e)淺睡眠，f)失眠，g)白天瞌睡或疲勞，以及h)上午時活力受限。