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KR20130027039A - 5―ｈｔ2ａ 세로토닌 수용체의 조절제로서 이와 관련된 장애의 치료에 유용한 3―페닐―피라졸 유도체 - Google Patents

5―ｈｔ2ａ 세로토닌 수용체의 조절제로서 이와 관련된 장애의 치료에 유용한 3―페닐―피라졸 유도체 Download PDF

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KR20130027039A
KR20130027039A KR1020137001609A KR20137001609A KR20130027039A KR 20130027039 A KR20130027039 A KR 20130027039A KR 1020137001609 A KR1020137001609 A KR 1020137001609A KR 20137001609 A KR20137001609 A KR 20137001609A KR 20130027039 A KR20130027039 A KR 20130027039A
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KR
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carboxamide
alkoxy
phenyl
cycloalkyl
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KR1020137001609A
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English (en)
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브래들리 티가든
위펭 지옹
손자 스트라흐-플레이네트
혼나파 자야쿠마
피터 아이. 도사
콘라드 페이히팅거
마틴 캐스퍼
위르크 레만
로버트 엠. 존스
데이비드 제이. 유네트
진 선 캐롤린 최
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아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 5-HT2A 세로토닌 수용체의 활성을 조절하는 화학식 Ia의 특정한 3-페닐-피라졸 유도체 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물 및 그의 제약 조성물은 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 심방세동, 혈전 형성의 위험 감소, 천식 또는 이의 증상, 초조 또는 이의 증상, 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애, 수면 장애, 당뇨병-관련 장애, 진행성 다발성 백색질뇌증 등의 치료에 유용한 방법에 관련된다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 함께 투여되는 다른 제제와 조합하여 5-HT2A 세로토닌 수용체 매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pat00239

Description

5―ＨＴ2Ａ 세로토닌 수용체의 조절제로서 이와 관련된 장애의 치료에 유용한 3―페닐―피라졸 유도체 {3-PHENYL-PYRAZOLE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5―HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO}
본 발명은 5-HT2A 세로토닌 수용체의 활성을 조절하는 화학식 Ia의 특정한 3-페닐-피라졸 유도체 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물 및 그의 제약 조성물은 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 심방세동, 혈전 형성의 위험 감소, 천식 또는 이의 증상, 초조 또는 이의 증상, 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛(Gilles de la Tourette) 증후군, 조증 장애, 기질성 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애, 수면 장애, 당뇨병-관련 장애, 진행성 다발성 백색질뇌증 등의 치료에 유용한 방법에 관련된다.
본 발명은 또한 개별적으로 또는 함께 투여되는 다른 제제와 조합하여 5-HT2A 세로토닌 수용체 매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
G 단백질 커플링 수용체
G 단백질 커플링 수용체는 공통의 구조적 모티프를 공유한다. 이들 모든 수용체는 7개의 알파 나선구조를 형성하는 22 내지 24개의 소수성 아미노산 서열을 7개 가지며, 이들 각각은 세포막을 관통한다. 이 막횡단 나선들은 막의 세포외측 상에서 4번째 및 5번째 막횡단 나선 사이에 보다 큰 고리를 갖는 아미노산 가닥에 의해 연결된다. 주로 친수성 아미노산으로 구성된 또다른 보다 큰 고리는 막의 세포내측 상에서 5번째 및 6번째 막횡단 나선을 연결한다. 수용체의 카르복시 말단은 세포내에 있으며, 아미노 말단은 세포외 공간에 있다. 5번째 및 6번째 나선뿐만 아니라 카르복시 말단을 연결하는 고리는 G 단백질과 상호작용하는 것으로 여겨진다. 현재, Gq, Gs, Gi 및 Go가 확인된 G 단백질이다.
생리적 조건 하에서, G 단백질 커플링 수용체는 세포막에서 2가지의 상이한 상태 또는 입체형태인 "불활성" 상태 및 "활성" 상태가 평형을 이루어 존재한다. 불활성 상태의 수용체는 생물학적 반응 생성을 위한 세포내 신호 전달 경로에 연관될 수 없다. 수용체의 입체형태가 활성 상태로 변하면 신호 전달 경로에 연관되어 생물학적 반응을 생성하게 된다.
수용체는 내인성 리간드 또는 외인성 효능제 리간드에 의해 활성 상태로 안정화될 수 있다. 예컨대 수용체의 아미노산 서열 변형을 비롯하여 이에만 제한되지 않는 최근의 발견은 활성 상태의 입체형태를 안정화시키는 데 리간드 이외의 다른 수단을 제공한다. 이 수단은 수용체에 결합하는 리간드의 효과를 모방함으로써 수용체를 활성 상태로 효과적으로 안정화시킨다. 이러한 리간드와 무관한 수단에 의한 안정화는 "구성적 수용체 활성화"라고 지칭된다.
세로토닌 수용체
세로토닌 (5-히드록시트립트아민, 5-HT)에 대한 수용체는 G 단백질 커플링 수용체의 중요한 부류이다. 세로토닌은 학습 및 기억, 수면, 온도조절, 기분, 운동성 활동, 통증, 성적 및 공격적 행동, 식욕, 신경변성 조절 및 생물학적 리듬에 관련된 과정에서 역할을 하는 것으로 여겨진다. 짐작한 대로, 세로토닌은 병태생리학적 상태, 예컨대 불안, 우울증, 강박 반응성 장애, 정신분열증, 자살, 자폐증, 편두통, 구토, 알코올중독 및 신경변성 장애와 연관되어 있다. 세로토닌 수용체에 초점을 둔 항-정신병 치료 접근의 면에서, 이들 치료법의 유형은 일반적으로 "정형" 및 "비정형"의 두 부류로 나뉠 수 있다. 둘 다 항-정신병 효과를 가지나, 정형은 수반 운동-관련 부작용 (추체외로 증후군, 예컨대, 입맛 다심, 혀 낼름거림, 이동성 동작 등)을 또한 포함한다. 이러한 부작용은 다른 수용체, 예컨대 흑질-줄무늬체 경로에서 인간 도파민 D2 수용체와 상호작용하는 화합물과 연관있는 것으로 여겨진다. 따라서, 비정형적 치료가 바람직하다. 할로페리돌은 정형적 항-정신병제로 간주되고, 클로자핀은 비정형적 항-정신병제로 간주된다.
세로토닌 수용체는 5-HT1 내지 5-HT7로서 지칭되는 7개의 아과로 나뉜다. 이들 아과는 추가로 아형으로 나뉜다. 예를 들어, 5-HT2 아과는 3개의 수용체 아형인 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C로 나뉜다. 인간 5-HT2C 수용체는 1987년에 처음 단리되어 클로닝되었고, 인간 5-HT2A 수용체는 1990년에 처음 단리되어 클로닝되었다. 이 2개의 수용체는 환각제의 작용 부위인 것으로 여겨진다. 추가로, 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 길항제는 우울증, 불안, 정신병 및 섭식 장애를 치료하는데 유용한 것으로 간주된다.
미국 특허 제4,985,352호에는 완전 인간 5-HT1C 수용체 (현재 5-HT2C 수용체로서 공지됨)를 코딩하는 기능적 cDNA 클론의 단리, 특성 및 발현이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,661,024호 및 동 제6,541,209호에는 완전 인간 5-HT2A 수용체를 코딩하는 기능적 cDNA 클론의 단리, 특성 및 발현이 기재되어 있다.
래트 5-HT2A 및 래트 5-HT2C 수용체의 내인성 형태의 돌연변이가 이들 수용체의 구성적 활성화를 유도하는 것으로 보고되어 있다 (5-HT2A: 문헌 [Casey, C. et al. (1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22: 699.10], 이하 "카세이(Casey)"; 5-HT2C: 문헌 [Herrick-Davis, K., and Teitler, M. (1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22: 699.18], 이하 "헤릭-데이비스(Herrick-Davis) 1"; 및 문헌 [Herrick-Davis, K. et al. (1997) J. Neurochemistry 69(3): 1138], 이하 "헤릭-데이비스 2"). 카세이에는 보고에 의하면 구성적 활성화를 유도하는, 리신 (C322K), 글루타민 (C322Q) 및 아르기닌 (C322R)에 대한 래트 5-HT2A 수용체의 322 위치에서 시스테인 잔기의 돌연변이가 기재되어 있다. 헤릭-데이비스 1 및 헤릭-데이비스 2에는 보고에 의하면 구성적 활성화를 유도하는, 페닐알라닌 (S312F) 및 리신 (S312K)에 대한 래트 5-HT2C 수용체의 312 위치에서 세린 잔기의 돌연변이가 기재되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명의 한 국면은 화학식 Ia로 제시된 바와 같은 특정한 3-페닐-피라졸 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pat00001
상기 식에서,
V는 O, S, S(=O), S(=O)2 또는 NR10이고;
W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 포함하고 F, Cl 또는 Br로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이며;
단, 상기 화합물은 N-[4-옥시라닐메톡시-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 이외의 다른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 5-HT2A 세로토닌 수용체를 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시킴으로써 상기 수용체의 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 5-HT2A 매개 장애의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 5-HT2A 매개 장애의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 혈소판 응집의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈소판 응집의 치료 방법을 포함한다. 혈소판 응집의 치료는 혈소판 응집과 연관된 병태생리학적 상태의 개선을 야기하는 임의의 혈소판 응집의 감소를 지칭하는 것으로 이해되어진다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 혈소판 응집과 연관된 하나 이상의 증상의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈소판 응집과 연관된 하나 이상의 증상의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중 및 심방세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT2A 매개 장애의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중 및 심방세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT2A 매개 장애의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 혈전 형성 위험의 감소가 필요한 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈전 형성 위험의 감소 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 혈전 형성 위험의 감소가 필요한 심방세동을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈전 형성 위험의 감소 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 천식의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 천식의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 천식의 증상의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 천식의 증상의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 초조 또는 이의 증상의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 초조 또는 이의 증상의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인지적으로 온전한 노인이다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 초조 또는 이의 증상의 치료가 필요한 치매를 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 초조 또는 이의 증상의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치매는 신경계의 퇴행성 질환이 원인이다. 일부 실시양태에서, 치매는 알츠하이머병, 루이소체(Lewy Body), 파킨슨병 또는 헌팅톤병이다. 일부 실시양태에서, 치매는 혈관에 영향을 미치는 질환이 원인이다. 일부 실시양태에서, 치매는 뇌졸중 또는 다발-경색 치매가 원인이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 도파민 D2 수용체 길항제, 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약 조성물을 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 징후의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 징후 중 적어도 하나를 앓는 개체의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 도파민 D2 수용체 길항제, 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약 조성물을 유아자폐증, 헌팅톤 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 유아자폐증, 헌팅톤 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토를 앓는 개체의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 도파민 D2 수용체 길항제, 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약 조성물을 정신분열증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 정신분열증의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 음성 증상의 치료가 필요한 정신분열증을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 음성 증상의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제 또는 할로페리돌, 및 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 개별 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제 또는 할로페리돌, 및 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 단일 투여 형태로 투여된다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 수면 장애의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 수면 장애의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수면 장애는 이상수면증이다. 일부 실시양태에서, 이상수면증은 정신생리학적 불면증, 수면 상태 오인, 특발성 불면증, 폐쇄성 수면무호흡 증후군, 중추성 수면무호흡 증후군, 중추성 폐포저환기 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 하지 불편 증후군, 부적절한 수면 위생, 환경성 수면 장애, 고산불면증, 적응 수면 장애, 수면부족 증후군, 제한-설정 수면 장애, 수면-개시 연관 장애, 야간 식사 또는 음주 증후군, 수면제-의존성 수면 장애, 흥분제-의존성 수면 장애, 알코올-의존성 수면 장애, 독소-유도된 수면 장애, 비행시차 (시차피로) 증후군, 교대근무 수면 장애, 불규칙한 수면-각성 양상, 지연성 수면위상 증후군, 진행성 수면위상 증후군 및 비-24시간 수면-각성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 수면 장애는 사건수면증이다. 일부 실시양태에서, 사건수면증은 혼돈성 각성, 몽유병 및 수면야경증, 율동성 운동 장애, 수면 놀라움, 잠꼬대 및 야간성 다리 경련으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 수면 장애는 의학적 또는 정신과 장애와 연관이 있다. 일부 실시양태에서, 의학적 또는 정신과 장애는 정신병, 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애, 알코올중독, 대뇌 퇴행성 장애, 치매, 파킨슨증, 치명적 가족성 불면증, 수면-관련 간질, 수면의 전기적 간질지속증, 수면-관련 두통, 수면병, 야간성 심장 허혈, 만성 폐쇄성 폐질환, 수면-관련 천식, 수면-관련 위식도 역류, 소화궤양 질환, 섬유조직염 증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근육통 및 수술후 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 당뇨병-관련 장애의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 당뇨병-관련 장애의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 말초 신경병증이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 신장병증이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 망막병증이다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 진행성 다발성 백색질뇌증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 진행성 다발성 백색질뇌증의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 림프증식성 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 암종증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 면역손상되어 있다. 일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 HIV로 감염되어 있다. 일부 실시양태에서, HIV-감염 개체는 mm3 당 200 이하의 CD4+ 세포수를 갖는다. 일부 실시양태에서, HIV-감염 개체는 AIDS를 갖는다. 일부 실시양태에서, HIV-감염 개체는 AIDS-관련 복합증 (ARC)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 면역억제요법을 받고 있다. 일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 장기 이식 후에 면역억제요법을 받고 있다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 고혈압의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 고혈압의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 통증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 통증의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 혈소판 응집인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 혈소판 응집과 연관된 하나 이상의 증상을 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중 및 심방세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술한 개체에서 혈전 형성인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 심방세동을 앓는 개체에서 혈전 형성인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 본원에 개시된 것과 같은 수면 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 이상수면증을 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 사건수면증을 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 당뇨병-관련 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 천식인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 천식의 증상인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 개체에서의 초조 또는 이의 증상인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인지적으로 온전한 노인이다.
본 발명의 한 실시양태는 치매를 앓는 개체에서의 초조 또는 이의 증상인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 치매는 신경계의 퇴행성 질환이 원인이다. 일부 실시양태에서, 치매는 알츠하이머병, 루이소체, 파킨슨병 또는 헌팅톤병이다. 일부 실시양태에서, 치매는 혈관에 영향을 미치는 질환이 원인이다. 일부 실시양태에서, 치매는 뇌졸중 또는 다발-경색 치매가 원인이다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 유아자폐증, 헌팅톤 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 정신분열증인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 음성 증상 또는 증상인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌, 및 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물이 개별 투여 형태로 투여되는, 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌, 및 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물이 단일 투여 형태로 투여되는, 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 진행성 다발성 백색질뇌증인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 고혈압을 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 통증을 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 본원에 기재된 바와 같은 5-HT2A 매개 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 본원에 기재된 바와 같은 수면 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 혈소판 응집의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 혈소판 응집과 연관된 하나 이상의 증상의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 진행성 다발성 백색질뇌증의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 고혈압의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 통증의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본원에 개시된 본 발명의 상기 및 기타 국면은 본 특허 기재내용이 진행됨에 따라 보다 상세하게 기술될 것이다.
[발명의 상세한 설명]
[정의]
수용체에 대해 관련된 과학 문헌은 수용체에 다양한 영향을 미치는 리간드를 지칭하는데 있어 다수의 용어를 채택하고 있다. 명료성 및 일관성을 위해, 하기 정의가 본 특허 명세서 전반에 걸쳐 사용될 것이다.
효능제는 수용체, 예컨대 5-HT2A 수용체와 상호작용하고 이를 활성화시키며, 상기 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특성을 개시하는 잔기를 의미한다. 예를 들어, 잔기가 수용체에 결합하면서 세포내 반응을 활성화시키거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 증진시키는 경우이다.
용어 길항제는 효능제 (예를 들어, 내인성 리간드)와 같은 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지는 않고, 이로써 효능제 또는 부분 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 잔기를 의미하는 것으로 한다. 길항제는 효능제 또는 부분 효능제의 부재시의 기저선 세포내 반응을 감소시키지는 못한다.
화학기 , 잔기 또는 라디칼 :
용어 "C 1 -6 아실"은 카르보닐에 부착된 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 알킬의 정의는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖고; 일부 예로는 아세틸, 프로피오닐, n-부타노일, iso-부타노일, sec-부타노일, t-부타노일 (즉, 피발로일) 및 펜타노일이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 1 -12 아실옥시"는 산소 원자에 부착된 아실 라디칼을 나타내며, 여기서, 아실은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖고; 일부 실시양태는 아실옥시가 C1-11 아실옥시인 경우이고, 일부 실시양태는 아실옥시가 C1 -10 아실옥시인 경우이고, 일부 실시양태는 아실옥시가 C1 -8 아실옥시인 경우이고, 일부 실시양태는 아실옥시가 C1 -6 아실옥시인 경우이고, 일부 실시양태는 아실옥시가 C1 -5 아실옥시인 경우이고, 일부 실시양태는 아실옥시가 C1 -4 아실옥시인 경우이고, 일부 실시양태는 아실옥시가 C10 -12 아실옥시인 경우이고, 일부 실시양태는 아실옥시가 C8 -10 아실옥시인 경우이다. 일부 예로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, iso-부타노일옥시, sec-부타노일옥시, t-부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시, 옥타노일옥시, 노나노일옥시, 데카노일옥시, 운데카노일옥시, 도데카노일옥시, 트리데카노일옥시 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 2 -6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 라디칼을 나타내고, 일부 실시양태는 2 내지 4개의 탄소이고, 일부 실시양태는 2 또는 3개의 탄소이고, 일부 실시양태는 2개의 탄소를 갖는다. E 및 Z 이성질체 둘 다 용어 "알케닐"에 포함된다. 추가로, 용어 "알케닐"은 디- 및 트리-알케닐을 포함한다. 따라서, 1개 이상의 이중 결합이 존재하는 경우, 상기 결합은 모두 E 또는 Z일 수 있거나, 또는 E 및 Z의 혼합물일 수 있다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2,4-헥사디에닐 등이 있다.
본원에 사용되는 용어 "C 1 -6 알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 등이 있다.
용어 "C 1 -6 알콕시카르보닐아미노"는 화학식
Figure pat00002
(여기서, C1 -6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 가짐)로 나타내어지는 기를 나타낸다. C1 -6 알콕시카르보닐아미노의 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등이 있다.
용어 "C 1 -8 알킬"은 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄소 라디칼을 나타내고, 일부 실시양태는 1 내지 6개의 탄소이고, 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소이고, 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소이고, 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소이다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, t-부틸, 펜틸, iso-펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, 1-메틸부틸 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-헥실 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 1 -6 알킬카르복스아미도" 또는 "C 1 -6 알킬카르복스아미드"는 아미드기의 질소에 부착된 단일 C1 -6 알킬기를 나타내며, 여기서, 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. C1 -6 알킬카르복스아미도는
Figure pat00003
,
Figure pat00004
로 나타내어질 수 있다. 예로는 N-메틸카르복스아미드, N-에틸카르복스아미드, N-n-프로필카르복스아미드, N-iso-프로필카르복스아미드, N-n-부틸카르복스아미드, N-sec-부틸카르복스아미드, N-iso-부틸카르복스아미드, N-t-부틸카르복스아미드 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 1 -4 알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 C1 -4 2가 직쇄 탄소기를 지칭하고, 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소이고, 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소이다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 지칭한다.
용어 "C 1 -6 알킬술피닐"은 화학식 -S(O)-의 술폭시드 라디칼에 부착된 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, iso-프로필술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, iso-부틸술피닐, t-부틸술피닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 1 -6 알킬술폰아미드"는
Figure pat00005
,
Figure pat00006
(여기서, C1 -6 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 가짐)로 제시되는 기를 지칭한다.
용어 "C 1 -6 알킬술포닐"은 화학식 -S(O)2-의 술폰 라디칼에 부착된 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, iso-프로필술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, iso-부틸술포닐, t-부틸술포닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 1 -6 알킬티오"는 화학식 -S-의 술피드에 부착된 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예로는 메틸술파닐 (즉, CH3S-), 에틸술파닐, n-프로필술파닐, iso-프로필술파닐, n-부틸술파닐, sec-부틸술파닐, iso-부틸술파닐, t-부틸술파닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 1 -6 알킬티오카르복스아미드"는 화학식
Figure pat00007
,
Figure pat00008
(여기서, C1 -4 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 가짐)의 티오아미드를 나타낸다.
용어 "C 1 -6 알킬우레일"은 화학식 -NC(O)N-의 기를 나타내며, 여기서, 질소들 중 하나 또는 둘 다는 동일 또는 상이한 C1 -6 알킬기로 치환되고, 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 알킬우레일의 예로는 CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2NC(O)NH-, (CH3)2NC(O)NH-, (CH3)2NC(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 2 -6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 라디칼을 나타내고, 일부 실시양태는 2 내지 4개의 탄소이고, 일부 실시양태는 2 또는 3개의 탄소이고, 일부 실시양태는 2개의 탄소를 갖는다. 알키닐의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 용어 "알키닐"은 디- 및 트리-인을 포함한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 나타낸다.
용어 "C 1 -6 알킬아미노"는 아미노 라디칼에 부착된 1개의 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, iso-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, iso-부틸아미노, t-부틸아미노 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태는 "C 1 -2 알킬아미노"이다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소를 함유하는 방향족 고리 라디칼을 나타낸다. 예로는 페닐 및 나프틸이 있다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기로 추가로 치환된 C1-C4 알킬렌, 예컨대 -CH2-, -CH2CH2- 등을 의미한다. "아릴알킬"의 예로는 벤질, 페네틸렌 등이 있다.
용어 "아릴카르복스아미도"는 아미드기의 질소에 부착된 단일 아릴기를 나타내며, 여기서, 아릴은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 N-페닐카르복스아미드이다.
용어 "아릴우레일"은 질소들 중 하나가 아릴로 치환된 기 -NC(O)N-를 나타낸다.
용어 "벤질"은 기 -CH2C6H5를 나타낸다.
용어 "비시클릭"은 2개의 고리 탄소를 공유하여 융합 또는 가교된 고리를 형성하는 2개의 C4 -7 사이클알킬기를 지칭한다. 비시클릭의 예로는 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "카르보 - C 1 -6 -알콕시"는 카르복실산의 C1 -6 알킬 에스테르를 지칭하며, 여기서, 알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. 예로는 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보프로폭시, 카르보이소프로폭시, 카르보부톡시, 카르보-sec-부톡시, 카르보-iso-부톡시, 카르보-t-부톡시, 카르보-n-펜톡시, 카르보-iso-펜톡시, 카르보-t-펜톡시, 카르보-neo-펜톡시, 카르보-n-헥실옥시 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "카르복스아미드"는 기 -CONH2를 지칭한다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 기 -CO2H를 나타내며; 또한 카르복실산 기라고 지칭된다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 나타낸다.
용어 "C 4 -7 시클로알케닐"은 4 내지 7개의 고리 탄소 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 비-방향족 고리 라디칼을 나타내고; 일부 실시양태는 4 내지 6개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 4 또는 5개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 4개의 탄소를 함유한다. 예로는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 있다.
용어 "C 3 -7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 포화된 고리 라디칼을 나타내고; 일부 실시양태는 3 내지 6개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 5 내지 7개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 3 또는 4개의 탄소를 함유한다. 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 있다.
용어 "C 3 -7 시클로알킬카르보닐"은 카르보닐기 (즉, -C(=O)-)의 탄소에 결합된, 본원에 기재된 바와 같은 C3 -7 시클로알킬기를 나타낸다. C3 -7 시클로알킬카르보닐기의 예로는 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 3 -6 시클로알킬렌"은 3 내지 6개의 탄소를 함유하는 2가 시클로알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서, 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같고; 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 3 또는 4개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태에서, C3 -6 시클로알킬렌기는 동일한 고리 탄소 상에 2개의 결합기를 갖는 기, 예를 들어
Figure pat00009
이다. 일부 실시양태에서, C3 -6 시클로알킬렌기는 상이한 고리 탄소 상에 2개의 결합기를 갖는다. C3-6 시클로알킬렌기의 2개의 기가 상이한 고리 탄소 상에 있는 경우에 이들은 서로에 대해 시스 또는 트랜스, 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "C 2 -8 디알킬아미노"는 동일 또는 상이한 2개의 C1 -4 알킬 라디칼로 치환된 아미노를 나타내며, 여기서, 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 일부 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 프로필이소프로필아미노 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태는 "C 2 -4 디알킬아미노"이다.
용어 "C 2 -8 디알킬카르복스아미도" 또는 "C 2 -8 디알킬카르복스아미드 "는 아미드기에 부착된 동일 또는 상이한 2개의 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. C2 -8 디알킬카르복스아미도는
Figure pat00010
,
Figure pat00011
(여기서, C1 -4 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 가짐)로 나타내어질 수 있다. 디알킬카르복스아미드의 예로는 N,N-디메틸카르복스아미드, N-메틸-N-에틸카르복스아미드, N,N-디에틸카르복스아미드, N-메틸-N-이소프로필카르복스아미드 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 2 -8 디알킬술폰아미드"는
Figure pat00012
,
Figure pat00013
(여기서, C1 -4 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등이 있으나 이에 제한되지 않음)로 제시되는 기 중 하나를 지칭한다.
용어 "C 2 -8 디알킬티오카르복스아미도" 또는 "C 2 -8 디알킬티오카르복스아미드"는 티오아미드기에 부착된 동일 또는 상이한 2개의 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. C2 -8 디알킬티오카르복스아미도 또는 C2 -8 디알킬티오카르복스아미드는
Figure pat00014
,
Figure pat00015
로 나타내어질 수 있다. 디알킬티오카르복스아미드의 예로는 N,N-디메틸티오카르복스아미드, N-메틸-N-에틸티오카르복스아미드 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "포르밀"은 기 -CHO를 지칭한다.
용어 "C 1 -6 할로알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6 할로알킬을 나타낸다. 예로는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 1 -6 할로알킬"은 알킬이 1개의 할로겐으로 치환 내지 완전 치환된, 본원에 정의된 C1 -6 알킬기를 나타내며, 완전 치환된 C1 -6 할로알킬은 화학식 CnL2n +1 (여기서, L은 할로겐이고, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)로 나타내어질 수 있고; 1개 이상의 할로겐이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 F이다. 할로알킬기의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 1 -6 할로알킬카르복스아미드 "는 알킬이 1개의 할로겐으로 치환 내지 화학식 CnL2n +1 (여기서, L은 할로겐이고, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)로 나타내어지는 완전 치환된, 본원에 정의된 C1 -6 알킬카르복스아미드기를 나타낸다. 1개 이상의 할로겐이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 F이다.
용어 "C 1 -6 할로알킬술피닐"은 화학식 -S(O)-의 술폭시드기에 부착된 C1 -6 할로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 할로알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예로는 트리플루오로메틸술피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐, 2,2-디플루오로에틸술피닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 1 -6 할로알킬술포닐"은 화학식 -S(O)2-의 술폰기에 부착된 C1 -6 할로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 할로알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예로는 트리플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐, 2,2-디플루오로에틸술포닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C 1 -6 할로알킬티오"는 황에 직접 부착된 C1 -6 할로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 할로알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예로는 트리플루오로메틸티오 (즉, CF3S-, 트리플루오로메틸술파닐이라고도 지칭됨), 1,1-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 탄소가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이에 제한되지 않는 헤테로원자로 대체되며, 여기서, N은 H, C1 -4 아실 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환될 수 있는 단일 고리, 2개의 융합된 고리 또는 3개의 융합된 고리일 수 있는 방향족 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 O, S, 및 H로 치환된 N (즉, NH)으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이에 제한되지 않으며, 예로는 피롤릴, 인돌릴, 1H-벤조이미다졸-2-일 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 예로는 표 1, 표 2 등에 제시된 것이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로비시클릭"은 1, 2 또는 3개의 고리 탄소가 O, S, S(=O), S(=O)2 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되나 이에 제한되지 않는 헤테로원자로 대체되며, 여기서, 질소는 임의로 치환될 수 있고, 1 또는 2개의 고리 탄소는 옥소 또는 티오옥소로 임의로 치환되어 함께 각각 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 형성할 수 있는, 본원에 기재된 바와 같은 비-방향족 비시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로비시클릭기의 예로는 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클릭"은 1, 2 또는 3개의 고리 탄소가 O, S, S(=O), S(=O)2 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되나 이에 제한되지 않는 헤테로원자에 의해 대체되며, 여기서, N은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있고, 일부 실시양태에서, 질소는 C1 -4 아실 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환되고, 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 임의로 치환되어 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 형성할 수 있는 비-방향족 탄소 고리 (즉, 본원에 정의된 바와 같은 C3 -7 시클로알킬 또는 C4 -7 시클로알케닐)를 나타낸다. 헤테로시클릭기는 임의의 이용가능한 고리 원자, 예를 들어 고리 탄소, 고리 질소 등에 부착/결합될 수 있다. 헤테로시클릭기는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 함유 고리이다. 헤테로시클릭기의 예로는 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 피페르진-1-일, 피페르진-2-일, 피페르진-3-일, 피페르진-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, [1,3]-디옥솔란-2-일, 티오모르폴린-4-일, [1,4]-옥사제판-4-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
용어 "니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "옥소"는 치환체 =O를 지칭하므로, 탄소가 옥소기에 의해 치환된 경우, 탄소 및 옥소로부터 함께 생성된 새로운 기는 카르보닐기이다.
용어 "페녹시"는 기 C6H5O-를 지칭한다.
용어 "페닐"은 기 C6H5-를 지칭한다.
용어 "술폰산"은 기 -SO3H를 지칭한다.
용어 "티올"은 기 -SH를 나타낸다.
조성물은 2개 이상의 화합물 또는 2개의 성분을 포함하는 물질을 의미하며; 예를 들어, 비제한적으로, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
접촉 또는 접촉시키는은 시험관내 시스템에서든지 생체내 시스템에서든지 제시된 잔기를 함께 연결하는 것을 의미한다. 따라서, 5-HT2A 수용체를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는 것"은 5-HT2A 수용체를 갖는 개체, 바람직하게는 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것뿐만 아니라, 예를 들어 본 발명의 화합물을 5-HT2A 수용체를 함유하는 세포 또는 보다 정제된 제조물을 함유하는 샘플 안에 주입하는 것을 포함한다.
본원에 사용되는 치료가 필요한은 개체 또는 동물이 치료를 바라거나 또는 그로부터 이익을 얻을 것으로 의료인 (예를 들어, 인간의 경우에는 의사, 간호사, 견습 간호사 등; 인간이 아닌 포유동물을 비롯한 동물의 경우에는 수의사)에 의해 내려진 판단을 지칭한다. 이러한 판단은 의료인의 경험 범위 내에서의 다양한 요인을 기준으로 하여 이루어지지만, 이는 본 발명의 화합물로써 치료할 수 있는 질환, 증상 또는 장애의 결과로서 개체 또는 동물이 병에 걸려있거나, 또는 병에 걸릴지에 대한 지식을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 보호 또는 예방 방식으로 사용될 수 있거나; 또는 질환, 증상 또는 장애를 완화, 억제 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 개체는 포유동물을 비롯한 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 지칭하며, 가장 바람직하게는 인간이다.
용어 "반응"에 관련된 "억제하다" 또는 "억제하는"은 화합물의 부재시와는 반대로 화합물의 존재시에 반응이 감소되거나 또는 저해되는 것을 의미한다.
"역효능제"는 수용체의 내인성 형태 또는 수용체의 구성적으로 활성화된 형태에 결합하여 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 기저 반응을 효능제 또는 부분 효능제의 부재시에 관찰되는 활성의 정상 기준 수준 미만으로 억제하거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 감소시키는 잔기를 의미한다. 바람직하게는, 세포내 기저 반응은 역효능제의 부재시의 기저 반응과 비교하여 역효능제의 존재시에 30％ 이상, 보다 바람직하게는 50％ 이상, 가장 바람직하게는 75％ 이상 억제된다.
본원에 사용되는 용어 조절하다 또는 조절하는은 특정 활성, 기능 또는 분자의 양, 질, 반응 또는 효과를 증가시키거나 또는 감소시키는 것을 지칭하는 것으로 한다.
제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미하며; 여기서, 상기 조성물은 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로, 인간)에서의 특이적이고 효율적인 결과에 대한 연구를 따른다. 당업자는 당업자의 필요성에 근거해 활성 성분이 목적하는 효율적인 결과를 가지는지를 측정하기 위한 적절한 기법을 이해 및 인지할 것이다.
본원에 사용되는 치료 유효량은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사된, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서의 하기 중 하나 이상을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 제약 제제의 양을 지칭한다:
(1) 질환의 예방; 예를 들어, 질환, 증상 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환을 경험하거나 또는 질환의 병변 또는 징후를 보이지 않는 개체에서의 질환, 증상 또는 장애의 예방,
(2) 질환의 억제; 예를 들어, 질환, 증상 또는 장애를 경험하거나 또는 질환의 병변 또는 징후를 보이는 개체에서의 질환, 증상 또는 장애의 억제 (즉, 병변 및/또는 징후의 추가 발병의 저지), 및
(3) 질환의 경감; 예를 들어, 질환, 증상 또는 장애를 경험하거나 또는 질환의 병변 또는 징후를 보이는 개체에서의 질환, 증상 또는 장애의 경감 (즉, 병변 및/또는 징후의 역전).
[본 발명의 화합물]
본 발명의 한 국면은 화학식 Ia로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
<화학식 Ia>
Figure pat00016
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, V, W, X, Y 및 Z는 본원 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 정의를 가지며,
단, 상기 화합물은 하기의 N-[4-옥시라닐메톡시-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 이외의 다른 화합물이다:
Figure pat00017
.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R4 기가 N-옥시드를 함유하는 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 V가 O, S, S(=O), S(=O)2 또는 NR10이고;
W가 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W가 부재이고;
X가 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
Y가 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
Z가 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 Z가 부재이고;
R1이 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드 및 카르보-C1 -6-알콕시는 각각 C1 -5 아실, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R5, R6 및 R7이 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8이 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 포함하고 F, Cl 또는 Br로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이며;
단, 상기 화합물은 N-[4-옥시라닐메톡시-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 이외의 다른 화학식 Ia로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
명료성을 위해 개별적 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 특정한 특징은 또한 조합하여 단일 실시양태로 제공될 수 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 일반적 화학식 [예컨대, Ia, Ic, Ie 등] 내에 함유되는 변수 (예컨대, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z 등)로 나타내어지는 화학기에 관한 실시양태의 모든 조합은 구체적으로, 이들이 명확하게 개시되어 있는 것처럼, 이러한 조합이 안정한 화합물 (즉, 단리되고, 특성화되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)을 야기하는 화합물을 포함하는 정도까지 본 발명에 포함된다. 또한, 상기 변수를 기재한 실시양태에서 열거되는 화학기의 모든 하위조합뿐만 아니라 본원에 기재된 용도 및 의학적 적용증의 모든 하위조합은, 화학기의 상기 하위조합, 및 용도 및 의학적 적용증의 하위조합 각각이 본원에 명확하게 개시되어 있는 것처럼 또한 구체적으로 본 발명에 포함된다.
본원에 사용되는 "치환된"은 화학기의 1개 이상의 수소 원자가 수소가 아닌 치환체 또는 기로 대체됨을 나타내고, 수소가 아닌 치환체 또는 기는 1가 또는 2가일 수 있다. 치환체 또는 기가 2가인 경우, 이 기는 추가로 다른 치환체 또는 기로 치환되는 것으로 이해된다. 본원의 화학기가 "치환"되는 경우, 전체 이하의 치환가를 가질 수 있고; 예를 들어, 메틸기는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 메틸렌기는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 나프틸기는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 치환체로 치환될 수 있다. 마찬가지로, "하나 이상의 치환체로 치환되는"은 1개의 치환체 내지 기에 의해 물리적으로 허용되는 치환체의 총 개수로의 기의 치환을 지칭한다. 추가로, 기가 하나 이상의 기로 치환되는 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태, 예컨대 케토-엔올 호변이성질체 등을 포함할 수 있다. 호변이성질체 형태는 평형을 이루거나, 또는 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정될 수 있다. 다양한 호변이성질체 형태는 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 및/또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자번호를 가지지만 상이한 질량수를 갖는 원자들을 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있어서, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 이해되고 인지된다. 본 발명은 모든 이러한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이들의 혼합물까지 확장하여 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 일부 실시양태는 R 거울상이성질체인 본 발명의 화합물이다. 또한, 본 발명의 일부 실시양태는 S 거울상이성질체인 본 발명의 화합물이다. 1개 이상의 키랄 중심이 존재하는 예에서, 본 발명의 일부 실시양태는 RS 또는 SR 거울상이성질체인 화합물을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 RR 또는 SS 거울상이성질체이다. 달리 제시되거나 나타내지 않는다면, 본 발명의 화합물은 각각이 제공되는 구조에 대해 개별적으로 명명되어 있는 것처럼, 모든 가능한 개별적 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 의미인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체를 포함한다.
[화학식 Ic]
Figure pat00018
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 Ie로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체를 포함한다.
[화학식 Ie]
Figure pat00019
일부 실시양태에서, V는 O이다.
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 Ig로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체를 포함한다:
[화학식 Ig]
Figure pat00020
상기 식에서, 화학식 Ig의 각각의 변수는 본원 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, W는 옥소로 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, W는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=O)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2- 또는 -CH2C(CH3)2-이다.
일부 실시양태에서, W는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)- 또는 -CH2CH2CH2-이다.
일부 실시양태에서, W는 -CH2CH2-이다.
일부 실시양태에서, W는 부재이다.
일부 실시양태에서, X는 C(=O)이다.
일부 실시양태에서, X는 부재이다.
일부 실시양태에서, Y는 NH, O이거나, 또는 부재이다.
일부 실시양태에서, Y는 NH이거나 또는 부재이다.
일부 실시양태에서, Y는 NH이다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다.
일부 실시양태에서, Y는 부재이다.
일부 실시양태에서, Z는 C1 -3 알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 또는 C3-6 시클로알킬렌이다.
일부 실시양태에서, Z는 부재이거나, 또는 -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-시클로프로필, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(=O)-이다.
일부 실시양태에서, Z는 부재이거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(OH)-이다.
일부 실시양태에서, Z는 부재이거나 또는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, Z는 부재이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1 -6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH3이다.
일부 실시양태에서, R1은 H이다.
R1이 H인 경우에 호변이성질체가 가능한 것으로 이해된다. 당업계에서는 피라졸이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 잘 이해되고 인지된다. 2개의 가능한 호변이성질체 형태는 하기에 예시된다:
Figure pat00021
호변이성질체 형태는 또한 각각의 대표적인 호변이성질체에 대한 상응하는 명명을 가질 수 있는 것으로, 예를 들어, 화학식 Ii 및 화학식 Ii'의 피라졸-3-일기는 각각 일반적인 화학명 1H-피라졸-3-일 및 2H-피라졸-3-일로 나타내어질 수 있는 것으로 추가로 이해된다. 따라서, 본 발명은 모든 호변이성질체 및 다양한 명명의 명칭을 포함한다.
일부 실시양태에서, R2는 H이다.
일부 실시양태에서, R3은 H 또는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R3은 H, F, Cl 또는 Br이다.
일부 실시양태에서, R3은 H, Cl 또는 Br이다.
일부 실시양태에서, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이다.
일부 실시양태에서, R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1-6 알킬, C1 -5 아실, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 헤테로아릴, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 C1 -5 아실, C1-5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알킬, 헤테로아릴, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드 및 카르보-C1 -6-알콕시는 각각 C1 -5 아실, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복시 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드 및 카르보-C1 -6-알콕시는 각각 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복시 및 페닐로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리의 임의의 이용가능한 위치에서 결합된 5-원 헤테로아릴, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 5-원 헤테로아릴이며, 예를 들어, 이미다졸릴 고리는 고리 질소 중 하나에서 결합될 수 있거나 (즉, 이미다졸-1-일 기) 또는 고리 탄소 중 하나에서 결합될 수 있다 (즉, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 기).
Figure pat00022
일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 헤테로아릴기가 임의의 고리 탄소에서 결합된 6-원 헤테로아릴, 예를 들어 표 2에 제시된 바와 같은 6-원 헤테로아릴이다.
Figure pat00023
일부 실시양태에서, R4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제티디닐, 티오모르폴리닐, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸, [1,4]옥사제파닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 아제파닐 및 3-옥소-피페라지닐, 아자-비시클로[2.2.1]헵틸 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알킬, 헤테로아릴, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제티디닐, 티오모르폴리닐, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸, [1,4]옥사제파닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 아제파닐, 3-옥소-피페라지닐, 7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3, C(=O)OCH2-페닐, C(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH2CH2C(=O)OH, F, 페닐, CH2C(=O)OCH3, S(=O)2CH3, OCH2-페닐, CH2-페닐, C(=O)NH2, CHO, -NH2, NHC(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, NHS(=O)2CH3, -CF3, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, [1,4]옥사제판-4-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일, 피페리딘-2-일, 아제판-1-일, 피롤리딘-3-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일 및 이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3, C(=O)OCH2-페닐, C(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH2CH2C(=O)OH, F, 페닐, CH2C(=O)OCH3, S(=O)2CH3, OCH2-페닐, CH2-페닐, C(=O)NH2, CHO, -NH2, NHC(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, NHS(=O)2CH3, -CF3, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제티디닐, 티오모르폴리닐 및 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복시 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드 및 카르보-C1 -6-알콕시는 각각 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복시 및 페닐로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제티디닐, 티오모르폴리닐 및 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3 및 C(=O)OCH2-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 티오모르폴린-4-일 및 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3 및 C(=O)OCH2-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일 및 7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 피페라진-1-일은 C(=O)CH3 또는 C(=O)NH2로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 4-아세틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-1-일이다.
일부 실시양태에서, R5, R6 및 R7은 모두 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, R6은 H이다.
일부 실시양태에서, R7은 H이다.
일부 실시양태에서, R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술포닐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술포닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C(=O)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3, 히드록실, OCF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C(=O)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 메틸, iso-프로필, iso-부틸, n-프로필, n-부틸, 2-메틸-프로페닐, 3-메틸-부틸, 페닐, 나프탈레닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피리디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C(=O)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3, 히드록실, OCF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 페닐과 함께, 2개의 산소 원자를 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 메틸, iso-프로필, iso-부틸, n-프로필, n-부틸, 2-메틸-프로페닐, 페닐, 피리디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C(=O)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 페닐과 함께, 2개의 산소 원자를 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 메틸, iso-프로필, iso-부틸, n-프로필, n-부틸, 2-메틸-프로페닐, 페닐, 나프탈렌-1-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 벤조티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 이속사졸-3-일 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C(=O)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3, 히드록실, OCF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 페닐과 함께, 2개의 산소 원자를 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 메틸, iso-프로필, iso-부틸, n-프로필, n-부틸, 2-메틸-프로페닐, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일 및 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C(=O)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 페닐과 함께, 2개의 산소 원자를 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R8은 4-클로로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4-히드록시-페닐, 4-클로로-2-히드록시-페닐, 페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-아세틸-페닐, 4-메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 나프탈렌-1-일, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-시아노-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4,5-트리플루오로-페닐, 2,3,4-트리플루오로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 4-시아노-페닐 및 2,5-디클로로-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 4-클로로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4-히드록시-페닐, 4-클로로-2-히드록시-페닐, 페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-아세틸-페닐, 4-메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 나프탈렌-1-일, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-시아노-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4,5-트리플루오로-페닐, 2,3,4-트리플루오로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 4-시아노-페닐, 2,5-디클로로-페닐 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 4-클로로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4-히드록시-페닐, 4-클로로-2-히드록시-페닐, 페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-아세틸-페닐, 4-메틸-페닐 및 3-트리플루오로메틸-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 메틸, iso-프로필, iso-부틸, n-프로필, n-부틸, 2-메틸-프로페닐, 3-메틸-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 메틸, iso-프로필, iso-부틸, n-프로필, n-부틸 및 2-메틸-프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 표 1에 제시된 기로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R8은 표 2에 제시된 기로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R8은 피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 벤조티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-이속사졸-3-일 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일 및 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R9는 H이다.
일부 실시양태에서, R9는 C1 -8 알킬이다.
일부 실시양태에서, R10은 H이다.
일부 실시양태에서, R10은 C1 -8 알킬이다.
일부 실시양태에서, R11은 H이다.
일부 실시양태에서, R11은 C1 -8 알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 Ik로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Ik]
Figure pat00024
상기 식에서,
W는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=O)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2- 또는 -CH2C(CH3)2-이거나; 또는 W는 부재이고;
X는 C(=O)이거나, 또는 부재이고;
Y는 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z는 부재이거나, 또는 -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-시클로프로필, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(=O)-이고;
R1은 C1 -6 알킬이고;
R3은 H 또는 할로겐이고;
R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알킬, 헤테로아릴, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술포닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)- 또는 -CH2CH2CH2-이거나, 또는 W가 부재이고;
X가 C(=O)이거나, 또는 부재이고;
Y가 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z가 -CH2-, -CH(OH)-이거나, 또는 부재이고;
R1이 C1 -6 알킬이고;
R3이 H 또는 할로겐이고;
R4가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드 및 카르보-C1 -6-알콕시는 각각 C1 -5 아실, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로 임의로 치환되고;
R8이 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술포닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 임의로 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬을 형성하는 상기 화학식 Ik로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=O)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2- 또는 -CH2C(CH3)2-이거나; 또는 W가 부재이고;
X가 C(=O)이거나, 또는 부재이고;
Y가 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z가 부재이거나, 또는 -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-시클로프로필, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(=O)-이고;
R1이 C1 -6 알킬이고;
R3이 H 또는 할로겐이고;
R4가 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알킬, 헤테로아릴, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R8이 4-클로로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4-히드록시-페닐, 4-클로로-2-히드록시-페닐, 페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-아세틸-페닐, 4-메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 나프탈렌-1-일, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-시아노-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4,5-트리플루오로-페닐, 2,3,4-트리플루오로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 4-시아노-페닐, 2,5-디클로로-페닐 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 Ik로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 Im으로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Im]
Figure pat00025
상기 식에서,
W는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=O)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2- 또는 -CH2C(CH3)2-이거나; 또는 W는 부재이고;
Y는 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z는 부재이거나, 또는 -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-시클로프로필, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(=O)-이고;
R1은 C1 -6 알킬이고;
R3은 H 또는 할로겐이고;
R4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제티디닐, 티오모르폴리닐, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸, [1,4]옥사제파닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 아제파닐, 3-옥소-피페라지닐, 아자-비시클로[2.2.1]헵틸 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알킬, 헤테로아릴, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R8은 메틸, iso-프로필, iso-부틸, n-프로필, n-부틸, 2-메틸-프로페닐, 3-메틸-부틸, 페닐, 나프탈레닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피리디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C(=O)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3, 히드록실, OCF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 페닐과 함께, 2개의 산소 원자를 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 시클로알킬을 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)- 또는 -CH2CH2CH2-이거나, 또는 W가 부재이고;
Y가 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z가 부재이거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(OH)-이고;
R1이 C1 -6 알킬이고;
R3이 H 또는 할로겐이고;
R4가 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제티디닐, 티오모르폴리닐 및 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복시 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 상기 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드 및 카르보-C1 -6-알콕시는 각각 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복시 및 페닐로 임의로 치환되고;
R8이 메틸, iso-프로필, iso-부틸, n-프로필, n-부틸, 2-메틸-프로페닐, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일 및 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C(=O)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 페닐과 함께, 2개의 산소 원자를 포함하고 F로 임의로 치환된 C5 시클로알킬을 형성하는 상기 화학식 Im으로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=O)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2- 또는 -CH2C(CH3)2-이거나; 또는 W가 부재이고;
Y가 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z가 부재이거나, 또는 -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-시클로프로필, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(=O)-이고;
R1이 C1 -6 알킬이고;
R3이 H 또는 할로겐이고;
R4가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, [1,4]옥사제판-4-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일, 피페리딘-2-일, 아제판-1-일, 피롤리딘-3-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일 및 이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3, C(=O)OCH2-페닐, C(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH2CH2C(=O)OH, F, 페닐, CH2C(=O)OCH3, S(=O)2CH3, OCH2-페닐, CH2-페닐, C(=O)NH2, CHO, -NH2, NHC(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, NHS(=O)2CH3, -CF3, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R8이 4-클로로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4-히드록시-페닐, 4-클로로-2-히드록시-페닐, 페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-아세틸-페닐, 4-메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 나프탈렌-1-일, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-시아노-페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4,5-트리플루오로-페닐, 2,3,4-트리플루오로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 4-시아노-페닐 및 2,5-디클로로-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 Im으로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)- 또는 -CH2CH2CH2-이거나; 또는 W가 부재이고;
Y가 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z가 부재이거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(OH)-이고;
R1이 C1 -6 알킬이고;
R3이 H 또는 할로겐이고;
R4가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 티오모르폴린-4-일 및 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3 및 C(=O)OCH2-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R8이 4-클로로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4-히드록시-페닐, 4-클로로-2-히드록시-페닐, 페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-아세틸-페닐, 4-메틸-페닐 및 3-트리플루오로메틸-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 Im으로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=O)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2- 또는 -CH2C(CH3)2-이거나; 또는 W가 부재이고;
Y가 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z가 부재이거나, 또는 -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-시클로프로필, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(=O)-이고;
R1이 C1 -6 알킬이고;
R3이 H 또는 할로겐이고;
R4가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, [1,4]옥사제판-4-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일, 피페리딘-2-일, 아제판-1-일, 피롤리딘-3-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일 및 이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3, C(=O)OCH2-페닐, C(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH2CH2C(=O)OH, F, 페닐, CH2C(=O)OCH3, S(=O)2CH3, OCH2-페닐, CH2-페닐, C(=O)NH2, CHO, -NH2, NHC(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, NHS(=O)2CH3, -CF3, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R8이 메틸, iso-프로필, iso-부틸, n-프로필, n-부틸, 2-메틸-프로페닐, 3-메틸-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 Im으로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)- 또는 -CH2CH2CH2-이거나; 또는 W가 부재이고;
Y가 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z가 부재이거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(OH)-이고;
R1이 C1 -6 알킬이고;
R3이 H 또는 할로겐이고;
R4가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 티오모르폴린-4-일 및 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3 및 C(=O)OCH2-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R8이 메틸, iso-프로필, iso-부틸, n-프로필, n-부틸 및 2-메틸-프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 Im으로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 -CH2CH2-이고;
Y가 NH이거나, 또는 부재이고;
R1이 CH3이고;
R4가 4-아세틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-1-일이고;
R8이 C(=O)CH3, OCH3, CH3, F, Cl, Br, CF3 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 C3-7 시클로알킬인 상기 화학식 Im으로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2C(=O)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2- 또는 -CH2C(CH3)2-이거나; 또는 W가 부재이고;
X가 C(=O)이거나, 또는 부재이고;
Y가 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z가 부재이거나, 또는 -CH2-, -CH(OH)-, -CF2-, -C(CH3)2-, 1,1-시클로프로필, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(=O)-이고;
R1이 C1 -6 알킬이고;
R3이 H 또는 할로겐이고;
R4가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일, [1,4]옥사제판-4-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일, 피페리딘-2-일, 아제판-1-일, 피롤리딘-3-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일 및 이미다졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3, C(=O)OCH2-페닐, C(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH2CH2C(=O)OH, F, 페닐, CH2C(=O)OCH3, S(=O)2CH3, OCH2-페닐, CH2-페닐, C(=O)NH2, CHO, -NH2, NHC(=O)CH3, C(=O)N(CH3)2, NHS(=O)2CH3, -CF3, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R8이 피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 벤조티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-이속사졸-3-일 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 Ik로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C(=O)- 또는 -CH2CH2CH2-이거나; 또는 W가 부재이고;
X가 C(=O)이거나, 또는 부재이고;
Y가 NH, O이거나, 또는 부재이고;
Z가 부재이거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(OH)-이고;
R1이 C1 -6 알킬이고;
R3이 H 또는 할로겐이고;
R4가 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일 또는 피리딘-4-일이며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3 및 C(=O)OCH2-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R8이 피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 3-히드록시-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일 및 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 Ik로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 Io로 제시된 바와 같은 특정 3-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Io]
Figure pat00026
상기 식에서,
W는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2C(=O)-이고;
R1은 C1 -6 알킬이고;
R3은 H 또는 할로겐이고;
R4는 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일 또는 피리딘-4-일이며, 각각은 CH3, C(=O)O-t-부틸, C(=O)OH, C(=O)OEt, NHC(=O)O-t-부틸, OH, C(=O)NHCH2C(=O)OCH3, NHC(=O)CH2C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C(=O)OH, NHC(=O)CH2C(=O)OH, C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH3, CH2C(=O)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=O)OH, OC(=O)CH2CH2C(=O)OCH3, CH2CH2C(=O)OCH3, C(=O)CH3 및 C(=O)OCH2-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R8은 1H-벤조이미다졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일 및 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 (화학명 바로 앞의 진한 숫자는 본원의 다른 곳에서 사용되는 화합물 번호를 지칭함)의 모든 조합물을 포함한다:
#1: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #2: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #3: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #4: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #5: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #6: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #7: [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #8: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #9: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #10: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #11: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #12: [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #13: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #14: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #15: 1-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #16: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #17: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #18: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #19: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #20: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #21: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #22: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(3-클로로-페닐)-우레아; #23: [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르; #24: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-우레아; #25: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-히드록시-페닐)-우레아; #26: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-2-히드록시-페닐)-우레아; #27: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #28: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-우레아; #29: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-우레아; #30: [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #31: (R)-3-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #32: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #33: [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #34: [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르; #35: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-페닐-아세트아미드; #36: 4-[4-아세틸아미노-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #37: (R)-3-[4-이소프로폭시카르보닐아미노-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #38: (S)-3-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #39: (S)-3-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #40: (S)-2-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #41: (S)-2-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #42: (R)-2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #43: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #44: 1-벤질-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #45: 1-(4-클로로-벤질)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #46: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #47: 1-(3-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #48: 4-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #49: 4-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #50: 4-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #51: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-우레아; #52: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-우레아; #53: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-우레아; #54: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-우레아; #55: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-우레아; #56: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-우레아; #57: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-우레아; #58: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-우레아; #59: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-우레아; #60: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-우레아; #61: (2R,4R)-4-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르; #62: (2R,4R)-4-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르; #63: (2R,4R)-4-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-2-카르복실산; #64: (2R,4R)-4-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-2-카르복실산; #65: 1-(2-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #66: 1-(3-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #67: 1-(2-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #68: 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-페닐-우레아; #69: 1-(4-브로모-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #70: 1-(3,5-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #71: 1-(4-메톡시-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #72: 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #73: 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #74: 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #75: 1-(3-메톡시-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #76: 1-(3-아세틸-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #77: (2S,4S)-4-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르; #78: (2S,4S)-4-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르; #79: (2S,4S)-4-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-2-카르복실산; #80: 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-p-톨릴-우레아; #81: 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #82: (2S,4S)-4-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-2-카르복실산; #83: 1-[4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #84: 1-[4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #85: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #86: 1-[4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #87: 1-[4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-우레아; #88: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #89: 4-[4-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸아미노]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #90: 4-[4-이소부톡시카르보닐아미노-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #91: 4-[4-이소프로폭시카르보닐아미노-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #92: [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #93: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-아세트아미드; #94: [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르; #95: 2-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #96: 3-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부티르아미드; #97: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #98: 1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; #99: (1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; #100: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-((S)-3-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #101: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #102: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #103: 1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산; #104: 1-[4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #105: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #106: 3-메틸-부트-2-엔산 [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #107: [(1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르; #108: N-(1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-말로남산 메틸 에스테르; #109: [(1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-아세트산; #110: N-(1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-말로남산; #111: (S)-1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르; #112: 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #113: [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #114: (S)-1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산; #115: 1-(3-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #116: 1-(3-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #117: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #118: [((S)-1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르; #119: [((S)-1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산; #120: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #121: 1-(2-{2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; #122: 1-{2-[4-(3-메틸-부티릴아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; #123: 1-{2-[4-부티릴아미노-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; #124: 1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-펜타노일아미노-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; #125: 1-{2-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르; #126: 1-{2-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르; #127: 4-[4-[3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #128: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #129: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #130: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #131: 1-(4-클로로-벤질)-3-[4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #132: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #133: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #134: 1-(2-{2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; #135: 숙신산 1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일 에스테르 메틸 에스테르; #136: 헥산산 1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일 에스테르; #137: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #138: (1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르; #139: 1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-우레아; #140: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #141: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #142: (1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산; #143: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #144: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-메틸-부티르아미드; #145: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피리딘-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #146: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #147: [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르; #148: 숙신산 (S)-1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-일 에스테르 메틸 에스테르; #149: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #150: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-메틸-부티르아미드; #151: 3-(1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; #152: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #153: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #154: [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #155: [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르; #156: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #157: (1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르; #158: 4-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #159: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-((S)-3-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #160: 2-(4-플루오로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #161: 2-(4-메톡시-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #162: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #163: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-[2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #164: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-((R)-3-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #165: 2-(2,4-디플루오로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #166: N-[4-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #167: 1-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #168: 펜탄산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #169: 3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #170: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드; #171: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-6-메틸-니코틴아미드; #172: 5-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #173: 2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 벤질 에스테르; #174: 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-페닐-우레아; #175: (1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세트산; #176: 4-(4-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르; #177: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #178: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-6-히드록시-니코틴아미드; #179: 펜탄산 {3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-아미드; #180: 펜탄산 {3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-아미드; #181: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-6-메틸-니코틴아미드; #182: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-[2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #183: 1-[4-[2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #184: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #185: 1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-펜타노일아미노-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산; #186: 4-클로로-N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #187: 4-(5-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르; #188: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #189: 1-[4-[2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아; #190: 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-[2-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #191: 4-(4-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-4-옥소-부티르산; #192: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #193: [4-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #194: [(1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-펜타노일아미노-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르; #195: [(1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-펜타노일아미노-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-아세트산; #196: (1H-벤조이미다졸-2-일)-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민; #197: 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산; #198: 벤조티아졸-2-일-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민; #199: 벤조옥사졸-2-일-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민; #200: [(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르; #201: 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; #202: [(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-아세트산; #203: 펜탄산 [4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아미드; #204: 3-(4-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-펜타노일아미노-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-프로피온산 에틸 에스테르; #205: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-우레아; #206: (4-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-펜타노일아미노-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-아세트산; #207: 3-(4-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-펜타노일아미노-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-프로피온산; #208: N-[4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드; #209: (4-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-아세트산 메틸 에스테르; #210: 4-(5-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-부티르산; #211: 3-(1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-프로피온산; #212: (4-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-아세트산; #213: 펜탄산 [4-[2-(3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아미드; #214: [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #215: [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #216: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #217: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #218: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #219: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #220: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #221: 3-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-부티르아미드; #222: N-[4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #223: 4-메틸-펜탄산 {3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-아미드; #224: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #225: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #226: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #227: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #228: 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #229: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아; #230: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2-플루오로-페닐)-우레아; #231: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-클로로-페닐)-우레아; #232: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-페닐-우레아; #233: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3,5-디플루오로-페닐)-우레아; #234: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디클로로-페닐)-우레아; #235: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #236: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-p-톨릴-우레아; #237: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-우레아; #238: (1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-펜타노일아미노-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르; #239: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #240: (1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-펜타노일아미노-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산; #241: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #242: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #243: [4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #244: [4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-카르밤산 부틸 에스테르; #245: 1-(3-플루오로-페닐)-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #246: 1-(2-플루오로-페닐)-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #247: 1-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #248: 1-(3-클로로-페닐)-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #249: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #250: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #251: 1-[4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #252: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #253: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #254: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #255: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-페닐}-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #256: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #257: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #258: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아; #259: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #260: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-메톡시-페닐)-우레아; #261: 1-(3-아세틸-페닐)-3-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #262: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2,5-디플루오로-페닐)-우레아; #263: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2,6-디플루오로-페닐)-우레아; #264: 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #265: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-나프탈렌-1-일-우레아; #266: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-아세트아미드; #267: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #268: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #269: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #270: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #271: 시클로프로판카르복실산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #272: 티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #273: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #274: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #275: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-메틸-부티르아미드; #276: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-메틸-부티르아미드; #277: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-메틸-부티르아미드; #278: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-아세트아미드; #279: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #280: 4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #281: 2,4-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #282: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #283: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드; #284: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #285: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #286: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(2-플루오로-페닐)-우레아; #287: 푸란-2-카르복실산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #288: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-플루오로-벤즈아미드; #289: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #290: 1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-p-톨릴-우레아; #291: 1-(3-시아노-페닐)-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #292: 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #293: N-[4-[2-((2R,6S)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #294: 시클로프로판카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #295: 티오펜-2-카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #296: 푸란-2-카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #297: 4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #298: 1-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #299: 1-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #300: [1-(2-{2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르; #301: [1-(2-{2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-아세트산; #302: 3-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #303: 2-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #304: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #305: [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-(4-클로로-페닐)-아민; #306: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-시클로프로필-아세트아미드; #307: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-시클로펜틸-아세트아미드; #308: 시클로프로판카르복실산 [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #309: 시클로부탄카르복실산 [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #310: 시클로펜탄카르복실산 [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #311: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-페닐]-우레아; #312: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-페닐]-우레아; #313: 2-(4-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #314: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #315: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-우레아; #316: 1-(4-브로모-페닐)-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #317: 1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아; #318: 1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #319: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #320: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #321: 1-[4-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #322: 4-(2-{2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-페녹시}-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #323: 4-{2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-페녹시메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #324: 1-[4-[2-((2R,6S)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-우레아; #325: 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #326: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-메틸-부티르아미드; #327: 티오펜-2-카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #328: 2-(4-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #329: 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-우레아; #330: 3-메틸-N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-부티르아미드; #331: (R)-2-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #332: 4-{2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #333: 5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #334: 1-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #335: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #336: 티오펜-2-카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #337: 티오펜-2-카르복실산 [4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아미드; #338: 티오펜-2-카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #339: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-2-피페리딘-2-일-에톡시)-페닐]-우레아; #340: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #341: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #342: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-아세트아미드; #343: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #344: 티오펜-2-카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-아미드; #345: 티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #346: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,5-디플루오로-페닐)-우레아; #347: 티오펜-2-카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-아미드; #348: 티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #349: (R)-4-벤질옥시-2-{2-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; #350: 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #351: 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #352: [4-(2-아제판-1-일-에톡시)-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르; #353: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-((R)-1-메틸-피페리딘-2-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #354: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-아세트아미드; #355: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #356: 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아; #357: 티오펜-2-카르복실산 [4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아미드; #358: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #359: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #360: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #361: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #362: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-시클로펜틸-아세트아미드; #363: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #364: (R)-3-[4-[2-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #365: (R)-3-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #366: (R)-3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #367: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-아세트아미드; #368: 2-(4-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-아세트아미드; #369: 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #370: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #371: 2-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-아세트아미드; #372: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-우레아; #373: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #374: 4-[4-아세틸아미노-2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #375: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #376: 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #377: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #378: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #379: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,3-디플루오로-페닐)-우레아; #380: 티오펜-2-카르복실산 [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-아미드; #381: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #382: 티오펜-2-카르복실산 [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-아미드; #383: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #384: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레아; #385: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-우레아; #386: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #387: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4-클로로-벤즈아미드; #388: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #389: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #390: 4-클로로-N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #391: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #392: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #393: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-우레아; #394: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #395: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-4-클로로-벤즈아미드; #396: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #397: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #398: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-아세트아미드; #399: 4-플루오로-N-[3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #400: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #401: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #402: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-3-일옥시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #403: 1-[4-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #404: 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #405: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #406: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #407: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #408: 3,4-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #409: 2,4-디클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #410: 3,4-디클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #411: 3-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #412: 5-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #413: 3,5-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #414: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #415: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이소부티르아미드; #416: 1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #417: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-이소부티르아미드; #418: 1-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #419: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-아세트아미드; #420: 1-[4-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #421: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #422: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피페리딘-3-일옥시)-페닐]-우레아; #423: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피페리딘-3-일옥시)-페닐]-아세트아미드; #424: 2,4-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #425: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #426: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #427: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #428: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아; #429: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2,5-디플루오로-페닐)-우레아; #430: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-클로로-벤즈아미드; #431: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #432: 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #433: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-피페리딘-3-일옥시)-페닐]-아세트아미드; #434: 2-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-피페리딘-3-일옥시)-페닐]-아세트아미드; #435: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #436: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-아세트아미드; #437: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온아미드; #438: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아; #439: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아; #440: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #441: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3,4-디플루오로-벤즈아미드; #442: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-메틸-2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #443: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-메틸-2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-아세트아미드; #444: 3,4-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-벤즈아미드; #445: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #446: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-메틸-2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #447: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-아세트아미드; #448: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-아세트아미드; #449: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #450: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #451: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #452: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #453: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3,4-디플루오로-벤즈아미드; #454: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #455: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #456: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3,4-디플루오로-벤즈아미드; #457: N-[4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #458: 3-플루오로-N-[4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #459: 3,4-디플루오로-N-[4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #460: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #461: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-프로피온아미드; #462: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드; #463: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-티아졸-2-일-프로피온아미드; #464: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드; #465: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드; #466: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온아미드; #467: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드; #468: 2,4-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #469: 3,4-디클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #470: N-[4-[2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #471: N-[4-[2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #472: N-[4-[2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드; #473: 3-플루오로-N-[4-[2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #474: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-4-플루오로-벤즈아미드; #475: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-플루오로-벤즈아미드; #476: 4-클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-메틸-2-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤즈아미드; #477: 2-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #478: 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #479: 4-클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #480: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #481: N-[4-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #482: N-[4-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #483: 3,4-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #484: 3-클로로-4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #485: 4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #486: 4-플루오로-3-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #487: 3-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #488: 3-플루오로-4-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #489: 4-클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #490: 3,4-디클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #491: 4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #492: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #493: 3-클로로-4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #494: 4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #495: 3-플루오로-4-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #496: 4-플루오로-3-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #497: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #498: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-클로로-벤즈아미드; #499: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-메틸-벤즈아미드; #500: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #501: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-클로로-벤즈아미드; #502: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #503: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #504: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-클로로-벤즈아미드; #505: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-메틸-벤즈아미드; #506: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #507: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-클로로-벤즈아미드; #508: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #509: 4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #510: 4-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #511: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드; #512: 3-클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #513: 3-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #514: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #515: N-[4-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #516: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #517: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #518: N-[4-(2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #519: 4-클로로-3-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #520: 4-클로로-N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #521: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온아미드; #522: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드; #523: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-프로피온아미드; #524: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #525: 3,4-디클로로-N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #526: 3-클로로-N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #527: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #528: 3-클로로-N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #529: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드; #530: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드; #531: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-메톡시-벤즈아미드; #532: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-메틸-벤즈아미드; #533: N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #534: 2,4-디플루오로-N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드; #535: 3-클로로-4-플루오로-N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드; #536: N-[4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #537: 4-플루오로-N-[4-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드; #538: 3-클로로-4-플루오로-N-[4-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #539: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #540: 3-클로로-4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-벤즈아미드; #541: 4-클로로-3-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #542: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드; #543: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-티오펜-2-일-프로피온아미드; #544: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-티아졸-2-일-프로피온아미드; #545: 3-클로로-N-[4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #546: N-[4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드; #547: 4-플루오로-3-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-벤즈아미드; #548: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #549: 5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #550: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드; #551: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2-클로로-페닐)-프로피온아미드; #552: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(2,6-디클로로-페닐)-프로피온아미드; #553: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온아미드; #554: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드; #555: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #556: 3-클로로-4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤즈아미드; #557: 5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-아미드; #558: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #559: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드; #560: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #561: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드; #562: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이소니코틴아미드; #563: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-니코틴아미드; #564: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #565: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-시아노-벤즈아미드; #566: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #567: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드; #568: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #569: 3,4-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #570: 4-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #571: 4-플루오로-3-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #572: N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #573: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #574: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드; #575: N-[4-[2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #576: 3-클로로-4-플루오로-N-[4-[2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #577: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #578: 3-클로로-4-플루오로-N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드; #579: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3,4-디플루오로-벤즈아미드; #580: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #581: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #582: 4-플루오로-N-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #583: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #584: N-[4-[2-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #585: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-3,4-디플루오로-벤즈아미드; #586: N-[4-[2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #587: N-[4-((S)-4-벤질-모르폴린-3-일메톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #588: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #589: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #590: 1-[4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #591: 1-[4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #592: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-1-모르폴린-3-일메톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #593: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-1-모르폴린-3-일메톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #594: N-[4-((R)-4-벤질-모르폴린-3-일메톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #595: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #596: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #597: 3-플루오로-N-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #598: 3,4-디플루오로-N-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #599: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #600: N-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #601: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-클로로-벤즈아미드; #602: N-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #603: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-클로로-벤즈아미드; #604: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #605: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #606: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #607: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드; #608: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #609: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #610: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #611: 1-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #612: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #613: 1-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #614: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #615: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #616: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-4-클로로-벤즈아미드; #617: 1-[4-((R)-4-벤질-모르폴린-3-일메톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #618: 4-클로로-N-[4-[2-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #619: 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-[2-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #620: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #621: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #622: N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #623: 2-(4-클로로-페닐)-N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-아세트아미드; #624: 4-플루오로-3-메틸-N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드; #625: N-[4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #626: N-[4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #627: N-[4-{2-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #628: 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-{2-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #629: 4-플루오로-3-메틸-N-[4-{2-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #630: 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #631: 1-(4-클로로-벤질)-3-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #632: 1-(4-플루오로-벤질)-3-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #633: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #634: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #635: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3,4-디플루오로-벤즈아미드; #636: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-4-플루오로-벤즈아미드; #637: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-플루오로-벤즈아미드; #638: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #639: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3,4-디클로로-벤즈아미드; #640: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #641: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3,4-디플루오로-벤즈아미드; #642: 1-(4-클로로-벤질)-3-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-우레아; #643: 1-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-플루오로-벤질)-우레아; #644: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #645: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3,4-디플루오로-벤즈아미드; #646: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-플루오로-벤질)-우레아; #647: 4-클로로-N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드; #648: 1-(4-클로로-벤질)-3-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레아; #649: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아; #650: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-플루오로-벤질)-우레아; #651: 4-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르; #652: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-4-플루오로-벤즈아미드; #653: 4-{2-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르; #654: 4-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르; #655: (1-{2-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; #656: (1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; #657: (1-{2-[4-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸아미노]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; #658: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-벤질-우레아; #659: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #660: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #661: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #662: (1-{2-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 에틸 에스테르; #663: (1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 에틸 에스테르; #664: 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #665: 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; #666: 1-(4-클로로-벤질)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #667: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-아세트아미드; #668: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #669: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #670: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-클로로-벤즈아미드; #671: 1-(3-플루오로-벤질)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #672: 4-클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤즈아미드; #673: 3,4-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-벤즈아미드; #674: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #675: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #676: 1-(4-플루오로-벤질)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #677: N-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-플루오로-벤즈아미드; #678: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #679: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #680: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #681: 4-클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤즈아미드; #682: 3,4-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-벤즈아미드; #683: 2-(4-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-아세트아미드; #684: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #685: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #686: 1-(4-클로로-벤질)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-우레아; #687: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #688: N-[4-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #689: N-[4-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #690: 2-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드; #691: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아; #692: 1-[4-((S)-4-벤질-모르폴린-3-일메톡시)-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #693: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-1-모르폴린-3-일메톡시)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #694: N-[4-((S)-4-벤질-모르폴린-3-일메톡시)-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #695: 3-클로로-N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드; #696: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-1-모르폴린-3-일메톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #697: 4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-4-메틸-모르폴린-4-윰; #698: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2-플루오로-벤질)-우레아; #699: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(3-플루오로-벤질)-우레아; #700: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아; #701: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2,4-디클로로-벤질)-우레아; #702: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(1-페닐-에틸)-우레아; #703: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #704: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #705: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-클로로-벤즈아미드; #706: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-클로로-4-플루오로-벤즈아미드; #707: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #708: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-클로로-벤즈아미드; #709: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-우레아; #710: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-우레아; #711: 1-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아; #712: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-클로로-벤질)-우레아; #713: (S)-1-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 아미드; #714: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-포르밀-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #715: 1-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; #716: 4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 아미드; #717: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드; #718: (1-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; #719: N-[4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #720: N-[4-[2-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #721: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2-클로로-벤질)-우레아; #722: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2-플루오로-벤질)-우레아; #723: 4-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드; #724: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #725: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #726: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #727: 3-클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #728: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #729: 3-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #730: 3,4-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #731: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #732: 3-플루오로-4-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #733: 3-메톡시-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #734: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-벤질)-우레아; #735: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #736: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(3-플루오로-벤질)-우레아; #737: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2-플루오로-벤질)-우레아; #738: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아; #739: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #740: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #741: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-플루오로-벤즈아미드; #742: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드; #743: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4-메틸-벤즈아미드; #744: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드; #745: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드; #746: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-벤질-우레아; #747: 1-{2-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; #748: 4-{2-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 아미드; #749: 1-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-벤조일-우레아; #750: N-[4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #751: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #752: 3-플루오로-N-[4-[2-(4-포르밀-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #753: 3-플루오로-N-[4-[2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #754: 3-플루오로-N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드; #755: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드; #756: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #757: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메탄술포닐아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #758: N-[4-[2-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #759: 2,5-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #760: 3,5-디메톡시-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #761: 3,5-디플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #762: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-페닐-아세트아미드; #763: 2-(2-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #764: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드; #765: 2-(2-메톡시-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #766: 2-(3-플루오로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #767: 2-(3-클로로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #768: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드; #769: 2-(3-메톡시-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #770: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-m-톨릴-아세트아미드; #771: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-p-톨릴-아세트아미드; #772: 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #773: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-o-톨릴-아세트아미드; #774: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]디아제판-1-일-에톡시)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #775: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-에톡시]-페닐}-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #776: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #777: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-플루오로-벤질)-우레아; #778: N-[4-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #779: 시클로부탄카르복실산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #780: 시클로펜탄카르복실산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #781: 시클로헥산카르복실산 [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아미드; #782: N-{3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-포르밀-[1,4]디아제판-1-일)-에톡시]-페닐}-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #783: 1-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(3-플루오로-벤질)-우레아; #784: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #785: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-메틸-벤즈아미드; #786: 4-{2-[4-(2,4-디플루오로-벤조일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 아미드; #787: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-2-플루오로-벤즈아미드; #788: 1-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; #789: 3-메톡시-N-{3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드; #790: N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-2,4-디플루오로-벤즈아미드; #791: 4-{2-[4-(3-메톡시-벤조일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 아미드; #792: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-피리딘-3-일-아세트아미드; #793: 2-(2-플루오로-페닐)-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드; #794: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드; #795: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-티오펜-2-일-아세트아미드; #796: 3-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #797: N-[4-[2-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #798: 3-플루오로-N-[4-[2-(4-이소부티릴-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-벤즈아미드; #799: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2-피리딘-2-일-아세트아미드; #800: (R)-1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 아미드; #801: (R)-1-{2-[4-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 아미드; #802: (S)-1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 아미드; #803: (S)-1-{2-[4-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 아미드; #804: (S)-1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 아미드; #805: N-[4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #806: N-[4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #807: N-[4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #808: [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민; #809: [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-(4-클로로-페닐)-아민; #810: [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-(4-플루오로-페닐)-아민; #811: [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-(3-플루오로-페닐)-아민; #812: [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민; #813: [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-(4-플루오로-페닐)-아민; #814: [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-(3-클로로-페닐)-아민; #815: [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-(3-플루오로-페닐)-아민; #816: [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-(3,4-디플루오로-페닐)-아민; #817: [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민; #818: [3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일-아민; #819: 1-{3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아; #820: 티오펜-2-카르복실산 [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드; #821: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-플루오로-벤즈아미드; #822: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드; #823: 3,4-디클로로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드; #824: N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #825: N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #826: 4-플루오로-N-[4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; #827: N-[4-[2-(8-아세틸-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #828: N-[4-[2-(3-아세틸-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드; #829: N-[4-[2-(8-아세틸-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드; #830: N-[4-[2-(3-아세틸-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드; #831: (S)-3-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #832: (R)-3-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #833: (R)-2-[4-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #834: (R)-2-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; #835: 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-우레아; 및 #836: 1-(4-플루오로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-우레아.
또한, 본 발명의 개별적 화합물 및 화학적 분류, 예컨대 화학식 Ia와 이로부터의 관련 화학식의 화합물은 그의 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 특히 수화물을 포함한다.
본 발명은 본원에 개시된 각각의 화합물 및 일반적 화학식이 각각 개별적으로 각각의 키랄 원자, 예를 들어 탄소에 대한 특정 입체화학 명칭으로 개시되는 경우, 이들의 각각의 부분입체이성질체, 각각의 거울상이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화학식 Ia의 화합물은 도 1 내지 도 12에서의 일반적인 합성 반응식뿐만 아니라, 당업자에 의해 사용되는 공개된 관련 문헌의 절차에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응에 대한 예시적인 시약 및 절차는 본원 하기의 실시예에 나타내었다. 보호 및 탈보호는 당업계에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 참고로 전문이 본원에 도입되어 있는 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 (Wiley)] 참조).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 및 광학 이성질체, 예컨대 라세미 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조적 비대칭의 결과로서 생성되는 개별적 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별적 이성질체의 분리 (예컨대, 부분입체이성질체 혼합물의 키랄 HPLC, 재결정화 등) 또는 개별적 이성질체의 선택적 합성 (예컨대, 거울상이성질체성 선택적 합성 등)은 당업자에게 익히 공지된 다양한 방법을 적용함으로써 달성된다.
[ 적용증 및 치료 방법]
본원에 개시된 5-HT2A 수용체 활성의 조절제에 대한 상기 유익한 용도 이외에, 본원에 개시된 화합물은 다수의 추가 질환 및 장애의 치료, 및 이의 증상의 개선에 유용한 것으로 간주된다. 이는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
1. 항혈소판 요법 (혈소판 응집과 관련된 상태):
항혈소판제 (항혈소판약)는 다양한 상태에 대해 처방된다. 예를 들어, 관상 동맥 질환에서 이들은 폐쇄성 혈전 발생 (예컨대, 관상동맥 혈전증)의 위험이 있는 환자에서 심근경색증 또는 뇌졸중의 예방을 돕는데 사용된다.
심근경색증 (심장 마비)에서, 심근은 관상 혈관내 차단의 결과로서 산소-풍부한 혈액을 충분히 받지 못한다. 마비가 진행되는 도중에 또는 그 직후에 (바람직하게는 30분 이내) 투여될 경우, 항혈소판제는 심장에 대한 손상을 감소시킬 수 있다.
일과성 허혈 발작 ("TIA" 또는 "미세-뇌졸중")은 동맥을 통한 혈류의 감소, 일반적으로는 혈전의 폐쇄로 인한 뇌로의 산소 흐름의 단기 차단이다. 항혈소판 약물은 TIA를 예방하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
협심증은 심장의 일부로의 부적합한 산소-풍부한 혈류 (허혈)에 의해 야기되는 일시적 및 종종 반복적 흉통, 압력 또는 불편함이다. 협심증이 있는 환자에서, 항혈소판 요법은 협심증의 영향 및 심근경색증의 위험을 감소시킬 수 있다.
뇌졸중은 뇌가 산소-풍부한 혈액을 충분히 받지 못한, 일반적으로는 혈전에 의한 뇌혈관의 차단으로 인한 경우이다. 고위험 환자에서, 정기적으로 항혈소판제를 투여하는 것은 1차 또는 2차 뇌졸중을 일으키는 혈전의 형성을 예방하는 것으로 밝혀졌다.
혈관성형술은 혈전에 의해 폐쇄된 동맥을 개방시키기 위해 사용되는 카테터 기재 기술이다. 동맥 개방을 유지시키는 이러한 절차 직후에 스텐팅이 수행되든지 수행되지 않든지, 항혈소판제는 상기 절차 후 추가 혈전 형성의 위험을 감소시킬 수 있다.
관상동맥 우회로 수술은 동맥 또는 정맥을 신체 내 어딘가로부터 취하고, 차단된 관상 동맥에 이식하여 차단부 주위 및 새롭게 부착된 혈관을 통해 혈액을 수송하는 수술 절차이다. 상기 절차 후, 항혈소판제는 2차 혈전의 위험을 감소시킬 수 있다.
심방세동은 지속적인 불규칙 심장 박동 (부정맥)의 가장 통상적인 유형이다. 매년 약 2백만 명의 미국인들이 심방세동을 겪고 있다. 심방세동에서, 심방 (심장의 상부 공간)은 이들이 정상적으로 수축하기보다는 오히려 진동을 야기하는 전기 신호를 빠르게 점화한다. 그 결과가 비정상적으로 빠르고 고도로 불규칙한 심장박동이다. 항혈소판제가 심방세동의 경련 후에 투여되는 경우, 심장에서 형성되어 뇌로 이동하는 혈전 (색전증)의 위험을 감소시킬 수 있다.
5-HT2A 수용체는 혈관의 평활근 상에서 발현되고, 활성화된 혈소판에 의해 분비된 5-HT는 혈관수축뿐만 아니라 응고 동안에 추가 혈소판의 활성화를 일으킨다. 5-HT2A 역효능제가 혈소판 응집을 억제하므로, 이는 항혈소판 요법으로서 잠재적인 치료가 될 것이라는 증거가 있다 (문헌 [Satimura, K, et al., Clin Cardiol 2002 Jan. 25 (1): 28-32] 및 [Wilson, H. C. et al., Thromb Haemost 1991 Sep 2; 66(3): 355-60] 참조).
5-HT2A 역효능제는 예를 들어, 절뚝거림 또는 말초 동맥 질환뿐만 아니라 심혈관 합병증 (문헌 [Br. Med. J. 298: 424-430, 1989] 참조), 동맥 혈전증 (문헌 [Pawlak, D. et al. Thrombosis Research 90: 259-270, 1998] 참조), 죽상동맥경화증 (문헌 [Hayashi, T. et al. Atherosclerosis 168: 23-31, 2003] 참조), 세로토닌에 의해 야기된 혈관수축 (문헌 [Fujiwara, T. and Chiba, S. Journal of Cardiovascular Pharmacology 26: 503-510, 1995] 참조), 혈관성형술 또는 스텐트 배치 후에 동맥의 재협착 (문헌 [Fujita, M. et al. Am Heart J. 145:e16 2003] 참조)을 치료하는데 사용될 수 있다. 이는 또한 단독으로 또는 혈전용해 요법, 예를 들어, tPA (문헌 [Yamashita, T. et al. Haemostasis 30: 321-332, 2000] 참조)와 조합하여 사용되어, MI 또는 허혈후 심근기능장애 후의 심장보호 (문헌 [Muto, T. et al. Mol. Cell. Biochem. 272: 119-132, 2005] 참조) 또는 경피 관상동맥 시술 동안의 허혈 손상 및 이로부터 생성되는 합병증으로부터의 보호 (문헌 [Horibe, E. Circulation Research 68: 68-72, 2004] 참조) 등을 제공할 수 있다.
5-HT2A 역길항제는 환자에서 아디포넥틴의 순환을 증가시킬 수 있으며, 이는 또한 아디포넥틴과 연관된 징후, 예를 들어 심근 허혈 재관류 손상 및 죽상동맥경화증 (문헌 [Nomura, Shosaku, et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2005, 16, 423-428] 참조)에 대해 환자를 보호하는데 유용할 것임을 제시한다.
본원에 개시된 5-HT2A 역효능제는, 예를 들어 상기 기재된 징후에 제한되지 않는 증상에서 응집된 혈소판의 혈관수축성 생성물을 길항시킴으로써 항혈소판 요법이 필요한 환자에게 미세순환에서의 유익한 개선을 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 포함하는 조성물을 혈소판 응집의 감소가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 혈소판 응집의 감소 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 포함하는 조성물을 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 심방세동, 또는 이 중 어느 하나의 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 심방세동, 또는 이 중 어느 하나의 증상의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 포함하는 조성물을 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술한 환자, 또는 심방세동을 앓는 환자에게 혈전 형성 위험이 나타날 때 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 혈전 형성 위험의 감소 방법을 제공한다.
2. 천식
5-HT (5-히드록시트립트아민)는 급성 천식의 병리생리학과 연관되어 있다 (문헌 [Cazzola, M. and Matera, M. G., TIPS, 2000, 21, 13] 및 [De Bie, J. J. et al., British J. Pharm., 1998, 124, 857-864] 참조). 본원에 개시된 본 발명의 화합물은 천식의 치료, 및 이의 증상의 치료에 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 포함하는 조성물을 천식의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 천식의 치료 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 포함하는 조성물을 천식의 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 천식의 증상의 치료 방법이 제공된다.
3. 초조
초조는 적개심, 극한 흥분, 충동 조절 불량, 긴장 및 비협조를 비롯한 다양한 증상을 갖는 널리 인지된 행동 증후군이다 (문헌 [Cohen-Mansfield J, and Billig, N., (1986), Agitated Behaviors in the Elderly. I. A Conceptual Review. J Am Geriatr Soc 34 (10): 711-721] 참조).
초조는 통상적으로 노년에 발생하고, 종종 신경계의 퇴행성 질환인 알츠하이머병, 루이소체, 파킨슨병 및 헌팅톤병, 및 혈관에 영향을 미치는 질환, 예컨대 뇌졸중 또는 다발-경색 치매 (뇌에서 치매를 유도할 수 있는 다발성 뇌졸중에 의해 야기됨)에 의해 야기되는 것과 같은 치매와 연관이 있다. 알츠하이머병은 모든 치매의 대략 50 내지 70％를 차지한다 (문헌 [Koss E, et al., (1997), Assessing patterns of agitation in Alzheimers disease patients with the Cohen-Mansfield Agitation Inventory. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 11 (suppl 2): S45-S50] 참조).
65세 이상 노인의 약 5％ 및 80세 이상 노인의 20％ 정도가 치매를 겪고 있고, 이들 중 거의 절반이 행동 장애, 예컨대 초조, 방황 및 폭력성 분출을 나타낸다.
초조한 행동은 또한 인지적으로 온전한 노인 및 치매 이외의 정신과 장애가 있는 개체에서 나타날 수 있다.
초조는 종종 가정 간호 및 다른 보조 진료 환경에서 할로페리돌과 같은 항정신성 약물로 치료된다. 뇌의 5-HT2A 수용체에서 작용하는 작용제는 알츠하이머 치매를 가진 환자에서 초조를 감소시키는 효과가 있다는 명백한 증거가 있다 (문헌 [Katz, I. R., et al., J Clin Psychiatry 1999 Feb., 60(2): 107-115] 및 [Street, J. S., et al., Arch Gen Psychiatry 2000 Oct., 57(10): 968-976] 참조).
본원에 개시된 본 발명의 화합물은 초조 및 이의 증상을 치료하는데 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 포함하는 조성물을 초조의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 초조의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 초조는 치매 이외의 정신과 장애가 원인이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 포함하는 조성물을 치매를 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 초조 또는 이의 증상의 치료 방법을 제공한다. 이러한 방법의 일부 실시양태에서, 치매는 신경계의 퇴행성 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 루이소체, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것이 원인이거나, 또는 뇌졸중 및 다발-경색 치매를 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관에 영향을 미치는 질환이 원인이다. 일부 실시양태에서, 상기 환자가 인지적으로 온전한 노인 환자인 경우, 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 포함하는 조성물을 초조 또는 이의 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 초조 또는 이의 증상의 치료 방법이 제공된다.
4. 정신분열증 및 다른 장애의 치료시 할로페리돌로의 추가 요법
정신분열증은 일반적으로 성인기 초기에 처음 나타나는 기원이 알려지지 않은 정신병성 장애이며, 정신병적 증상, 진행, 위상 발생 및 사회 행동 악화, 및 전에 달성했던 최고 수준 미만 범위의 전문 능력인 다수의 특성으로 표지된다. 특성 정신병적 증상은 사고 내용의 장애 (다발성, 단편적, 모순적, 이상한 또는 단순한 망상 내용 또는 학대 관념) 및 지능 장애 (관련성 상실, 공상 비약, 불가해성 모순)뿐만 아니라 지각 장애 (환각), 감성 장애 (피상적 또는 부적합한 감성), 자아-인지 장애, 의도 및 충동 장애, 인간 관계 장애 및 마지막으로 정신운동 장애 (예컨대 긴장)이다. 또한, 다른 증상이 이러한 장애와 연관된다 (문헌 [American Statistical and Diagnostic Handbook] 참조).
할로페리돌 (할돌)은 효능있는 도파민 D2 수용체 길항제이다. 이는 급성 정신분열 증상에 대해 널리 처방되고, 정신분열증의 양성 증상에 매우 효과적이다. 그러나, 할돌은 정신분열증의 음성 증상에는 효과적이지 않고, 실질적으로 음성 증상 및 인지적 기능장애를 유도할 수 있다. 본 발명의 일부 방법에 따르면, 5-HT2A 역효능제 및 할돌의 동시 첨가는 보다 적은 양의 할돌을 사용할 수 있다는 점을 비롯하여, 양성 증상에 대한 이의 효과를 손실시키지 않는 반면 음성 증상에 대한 이의 유도 효과를 줄이거나 제거하여 환자의 다음 정신분열 사건의 재발을 지연시킨다는 이점을 제공할 것이다.
할로페리돌은 다양한 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 정신병 (기질성 및 NOS), 정신병적 장애, 정신병, 정신분열증 (급성, 만성 및 NOS)의 치료에 사용된다. 추가 용도는 유아 자폐증, 헌팅톤 무도병, 및 화학요법 및 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토의 치료에 포함된다. 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제와 할로페리돌의 투여는 또한 이러한 징후에 이점을 제공할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 정신병 (기질성 및 NOS), 정신병적 장애, 정신병, 정신분열증 (급성, 만성 및 NOS)의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 정신병 (기질성 및 NOS), 정신병적 장애, 정신병, 정신분열증 (급성, 만성 및 NOS)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 할로페리돌 및 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 정신병 (기질성 및 NOS), 정신병적 장애, 정신병, 정신분열증 (급성, 만성 및 NOS)의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 정신병 (기질성 및 NOS), 정신병적 장애, 정신병, 정신분열증 (급성, 만성 및 NOS)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 유아 자폐증, 헌팅톤 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 유아 자폐증, 헌팅톤 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 할로페리돌 및 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 유아 자폐증, 헌팅톤 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 유아 자폐증, 헌팅톤 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 정신분열증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 정신분열증의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
도파민 D2 수용체 길항제의 투여는 5-HT2A 역효능제와 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 당업자는 유해한 할로페리돌 효과를 가장 효과적으로 감소 또는 제거하기 위한 적절한 투약 계획을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 일부 실시양태에서, 할로페리돌 및 5-HT2A 역효능제는 단일 투여 형태로 투여되고, 다른 실시양태에서, 이들은 개별 투여 형태로 투여된다.
본 발명은 추가로 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 음성 증상의 완화가 필요한 정신분열증을 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 음성 증상의 완화 방법을 제공한다.
5. 수면 장애
미국 국립 수면 재단의 2002년 수면 여론 조사에서, 작년에 일주일에 수회 이상 밤에 불면증의 하나 이상의 증상을 경험한 것으로 조사된 성인이 반 이상 (58％)인 것으로 보고되었다. 또한, 약 십분의 삼 (35％)은 매일 밤 또는 거의 매일 밤에 불면증-유사 증상을 경험하였다고 말했다.
통상적인 수면 주기 및 수면 구조는 다양한 기관 원인 및 환경적 영향에 의해 방해될 수 있다. 수면 장애의 국제 분류에 따르면, 80개 이상의 인지된 수면 장애가 있다. 이 중, 본 발명의 화합물은 예를 들어 임의의 하나 이상의 하기 수면 장애에서 효과적이다 (ICSD- 수면 장애의 국제 분류: 진단 및 코드 매뉴얼. 문헌 [Diagnostic Classification Steering Committee, American Sleep Disorders Association, 1990]):
A. 이상수면증
a. 내인성 수면 장애:
정신생리학적 불면증, 수면 상태 오인, 특발성 불면증, 폐쇄성 수면무호흡 증후군, 중추성 수면무호흡 증후군, 중추성 폐포저환기 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 하지 불편 증후군 및 NOS 내인성 수면 장애.
b. 외인성 수면 장애:
부적절한 수면 위생, 환경성 수면 장애, 고산불면증, 적응 수면 장애, 수면부족 증후군, 제한-설정 수면 장애, 수면-개시 연관 장애, 야간 식사 (음주) 증후군, 수면제 의존성 수면 장애, 흥분제 의존성 수면 장애, 알코올 의존성 수면 장애, 독소-유도된 수면 장애 및 NOS 외인성 수면 장애.
c. 하루주기 리듬 수면 장애:
비행시차 (시차피로) 증후군, 교대 근무 수면 장애, 불규칙한 수면-각성 양상, 지연성 수면위상 증후군, 진행성 수면위상 증후군, 비-24시간 수면-각성 장애 및 NOS 하루주기 리듬 수면 장애.
B. 사건수면증
a. 각성 장애:
혼돈성 각성, 몽유병 및 수면야경증.
b. 수면-각성 이행 장애:
율동성 운동 장애, 수면 놀라움, 잠꼬대 및 야간성 다리 경련.
C. 의학적/정신병적 장애와 연관된 수면 장애
a. 정신성 장애와 관련:
정신병, 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애 및 알코올중독.
b. 신경성 장애와 관련:
대뇌 퇴행성 장애, 치매, 파킨슨증, 치명적 가족성 불면증, 수면-관련 간질, 수면의 전기적 간질지속증 및 수면-관련 두통.
c. 기타 의학적 장애와 관련:
수면병, 야간성 심장 허혈, 만성 폐쇄성 폐질환, 수면-관련 천식, 수면-관련 위식도 역류, 소화궤양 질환, 섬유조직염 증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근육통 및 수술 후유증.
수면 부족의 영향은 과다한 주간 수면보다 크다. 만성 불면증은 스트레스, 불안, 우울증 및 의학적 질병의 수준을 높이는 것으로 보고되었다 (문헌 [National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, Insomnia Facts Sheet, Oct. 1995] 참조). 예비 증거는 상당한 수면 부족을 야기하는 수면 장애를 갖는 것이 면역억제, 심혈관 합병증, 예컨대 고혈압, 심장 부정맥, 뇌졸중 및 심근경색증, 손상된 포도당 내성, 증가된 비만도 및 대사 증후군으로 인한 감염에 더욱 걸리기 쉬운 원인일 수 있다고 제시한다. 본 발명의 화합물은 수면 질을 개선함으로써 이러한 합병증을 예방 또는 경감시키는데 유용하다.
대부분의 수면 장애에 대한 가장 통상적인 부류의 약물은 벤조디아제핀이지만, 벤조디아제핀의 역효과 측면으로는 주간 진정, 감소된 운동 조정 및 인지 장애가 있다. 추가로, 1984년의 수면제 및 불면증에 대한 국립 건강원 컨퍼런스는 약물 오용, 의존성, 금단 및 반발 불면증을 증가시키는 관련성 때문에 4 내지 6주 초과 동안 상기 진정성 수면제 사용을 억제하는 지침을 개발하였다. 따라서, 불면증의 치료에 현재 사용되는 것보다 더 효과적이고/거나 더 적은 부작용을 갖는 약리학적 제제를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 벤조디아제핀은 수면을 유도하는데 사용되지만, 수면 유지, 수면 강화 또는 느린 눈운동 수면에 대해서는 거의 효과가 없다. 따라서, 수면 유지 장애는 현재 잘 치료되지 않는다.
본 발명의 화합물과 유사한 작용 메카니즘의 작용제를 사용한 임상 연구는 일반적으로 건강한 자원자뿐만 아니라 수면 장애 및 기분 장애를 갖는 환자에서 객관적 및 주관적인 수면 기준의 상당한 개선을 입증하였다 (문헌 [Sharpley AL, et al. Slow Wave Sleep in Humans: Role of 5HT2A and 5HT2C Receptors. Neuropharmacology, 1994, Vol. 33(3/4): 467-71], [Winokur A, et al. Acute Effects of Mirtazapine on Sleep Continuity and Sleep Architecture in Depressed Patients: A Pilot Study. Soc of Biol Psych, 2000, Vol. 48: 75-78] 및 [Landolt HP, et al. Serotonin-2 Receptors and Human Sleep: Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra. Neuropsychopharmacology, 1999, Vol. 21(3): 455-66] 참조).
일부 수면 장애는 때때로 다른 증상과 함께 발견되므로, 이러한 증상은 화학식 Ia의 화합물로 치료될 수 있다. 예를 들어, 기분 장애를 앓는 환자는 전형적으로 화학식 Ia의 화합물로 치료될 수 있는 수면 장애를 앓고 있지만 이에 제한되지 않는다. 2개 이상의 현존 또는 잠재적 증상을 치료하는, 본 발명과 같은 1종의 약리학적 제제를 복용하는 것은 2종 이상의 작용제를 복용하는 것보다 더 비용 효율적이고, 더 나은 상보작용을 유도하며, 더 적은 부작용을 갖는다.
본 발명의 목적은 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 치료제를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 하나의 증상이 수면 장애인 2가지 이상의 증상을 치료하는데 유용할 수 있는 1종의 제약 제제를 제공하는 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약한 수면 유도제 (즉, 항히스타민제)와 조합하여 사용될 수 있다.
수면 구조:
수면은 2가지 생리 상태: 비-급속 안구 운동 (NREM) 및 급속 안구 운동 (REM) 수면을 포함한다. NREM 수면은 보다 느린 패턴이 보다 깊은 수면을 나타내는 4 단계로 이루어지며, 이들 각각은 점진적으로 느려지는 뇌 파동 패턴을 특징으로 한다. 소위 델타 수면인 NREM 수면의 단계 3 및 4는 가장 깊고 가장 상쾌한 수면의 유형이다. 수면 장애를 갖는 많은 환자는 단계 3 및 4의 회복적 수면을 적절하게 달성할 수 없다. 임상 용어에서, 단편화된 것으로서 기재된 환자의 수면 패턴은 환자들이 단계 1 및 2 (반-각성) 사이에서 교대로 많은 시간을 보내고, 깊은 수면에서는 깨어 있거나 또는 매우 짧은 시간 있음을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "단편화된 수면 구조"는 개체, 예컨대 수면 장애 환자가 NREM 수면 단계 1 및 2에서 수면 시간의 대부분을 보내는, 상기 개체가 제한된 외부 자극에 의해 각성 상태로 쉽게 깰 수 있는 선잠 기간을 의미한다. 그 결과, 개체는 수면 기간에 걸쳐 자주 깨어남으로써 방해되는 빈번한 선잠을 반복한다. 많은 수면 장애는 단편화된 수면 구조를 특징으로 한다. 예를 들어, 수면 불만을 가진 많은 노인 환자들은 장시간의 깊은 상쾌한 수면 (NREM 단계 3 및 4)을 달성하기가 어렵고, 대신 NREM 수면 단계 1 및 2에서 수면 시간의 대부분을 보낸다.
단편화된 수면 구조와는 반대로, 본원에 사용되는 용어 "수면 강화"는 NREM 수면 경우, 특히 단계 3 및 4의 수 및 상기 수면 경우의 길이가 증가하는 반면, 기상 경우의 수 및 길이는 감소되는 상태를 의미한다. 본질적으로, 수면 장애 환자의 구조는 밤 동안 증가된 수면 기간 및 더 적은 기상을 갖는 수면 상태로 확고히 되어, 보다 적은 진동의 단계 1 및 2 수면과 함께 느린 눈운동 수면 (단계 3 및 4)에서 더 많은 시간을 보낸다. 본 발명의 화합물은 수면 패턴을 확고히 하는데 효과적일 수 있어 이전에 단편화된 수면을 가진 환자가 현재에 보다 장시간의 보다 지속적인 기간 동안 회복적인 델타-파 수면을 달성할 수 있다.
수면이 단계 1에서 후의 단계로 이동함에 따라, 심장 박동률 및 혈압은 떨어지고, 대사율 및 글루코스 소모량이 저하되며, 근육은 이완된다. 통상적인 수면 구조에서, NREM 수면은 총 수면 시간의 약 75％를 이루며; 단계 1은 총 수면 시간의 5 내지 10％, 단계 2는 약 45 내지 50％, 단계 3은 대략 12％, 및 단계 4는 13 내지 15％이다. 수면 개시 약 90분 후, NREM 수면은 밤의 제1 REM 수면 에피소드로 진입한다. REM은 총 수면 시간의 대략 25％를 이룬다. NREM 수면과는 반대로, REM 수면은 높은 맥박, 호흡 및 혈압뿐만 아니라 활성 각성 상태에서 보여지는 것과 유사한 다른 생리적인 패턴을 특징으로 한다. 따라서, REM 수면은 또한 "모순 수면"으로 알려져 있다. 수면 개시는 NREM 수면 동안 발생하고, 건강한 젊은 성인의 경우 10 내지 20분이 걸린다. REM 상과 함께 NREM 수면의 4 단계는 수면 지속기간에 걸쳐, 일반적으로 4 또는 5회 반복되는 하나의 완성된 수면 주기를 형성한다. 수면의 주기 특성은 규칙적이고 의존적이며; REM 기간은 밤 동안 약 매 90분마다 발생한다. 그러나, 제1 REM 기간은 가장 짧은 경향이 있어 종종 10분 미만으로 지속되는 반면, 후기 REM 기간은 40분 정도 지속될 수 있다. 나이가 들면서, 수면 유지 및 수면 질을 손상시키는 수면 구조의 변화 때문에, 휴식과 수면 개시 사이의 시간이 증가하고 밤-시간 수면의 총 양이 감소한다. NREM (특히 단계 3 및 4) 및 REM 수면 둘 다 감소된다. 그러나, 가장 적은 수면인 단계 1 NREM 수면은 나이가 들수록 증가한다.
본원에 사용되는 용어 "델타 파워"는 NREM 수면 동안 0.5 내지 3.5 Hz 범위에서 EEG 활성의 지속기간의 측정을 의미하고, 보다 깊고 보다 상쾌한 수면의 측정인 것으로 사료된다. 델타 파워는 과정 S라 불리는 이론적 과정을 측정한 것으로 가정하고, 주어진 수면 기간 동안 개체가 겪는 수면의 양에 대해 역인 것으로 사료된다. 수면은 항상성 메카니즘에 의해 제어되므로, 수면이 줄어들수록 수면의 구동은 커진다. 과정 S는 각성 기간에 걸쳐 구축되고, 델타 파워 수면 동안 가장 효율적으로 배출되는 것으로 간주된다. 델타 파워는 수면 기간 전의 과정 S의 규모의 측정이다. 각성이 오래 지속될수록 과정 S 또는 수면으로의 구동은 커지므로, NREM 수면 동안 델타 파워는 더 커진다. 그러나, 수면 장애를 갖는 개체는 델타 파 수면을 달성하고 유지하기가 어려우므로, 제한된 능력으로 과정 S를 크게 축적하여 수면 동안 이 축적을 배출한다. 전임상적으로 및 임상적으로 시험된 5-HT2A 효능제는 델타 파워 상의 수면 부족 효과와 유사하여, 5-HT2A 역효능제 또는 길항제로 치료되는 수면 장애를 갖는 대상체가 보다 깊고 상쾌한 수면을 달성할 수 있을 것이라고 제시한다. 이러한 동일한 효과는 현재 시판되는 약물요법으로는 관찰되지 않는다. 또한, 수면에 대해 현재 시판되는 약물요법은 부작용, 예컨대 후유증 또는 GABA 수용체와 연관된 중독성을 갖는다. 5-HT2A 역효능제는 GABA 수용체를 표적으로 하지 않아서 이러한 부작용은 나타나지 않는다.
수면 장애의 주관적 및 객관적 측정:
수면의 개시, 지속 또는 질 (예컨대 비-회복적 또는 회복적 수면)이 악화되는지 또는 개선되는지를 측정하는 다수의 방법이 있다. 한 방법은 환자의 주관적 측정, 예컨대 깨어 있는 동안 졸리는 듯하거나 평온한지를 느끼는 것이다. 다른 방법은 수면 동안 타인에 의한 환자의 관찰, 예컨대 환자가 얼마나 오래 수면을 취하는지, 환자가 얼마나 자주 밤 동안 깨는지, 환자가 수면 동안 얼마나 불편해 하는지 등을 포함한다. 다른 방법은 수면다원검사를 사용하여 수면의 단계를 객관적으로 측정하는 것이다.
수면다원검사는 수면 동안 다발성 전기생리적 기준의 모니터링이며, 일반적으로 EEG 활성, 전기안구도 활성 및 근전도 활성의 측정뿐만 아니라 다른 측정도 포함한다. 관찰에 따른 이러한 결과는 수면의 질의 표시가 될 수 있는 수면 지연 (수면에 빠지는데 필요한 시간의 양)뿐만 아니라, 수면 지속성 (수면 및 각성의 전반적인 균형) 및 수면 강화 (델타파 또는 회복적 수면에 소비되는 수면 시간의 백분율)를 측정할 수 있다.
수면다원검사로 측정될 수 있는 5가지 구별되는 수면 단계: 급성 안구 운동 (REM) 수면 및 4 단계의 비-급성 안구 운동 (NREM) 수면 (단계 1, 2, 3 및 4)이 있다. 단계 1 NREM 수면은 각성에서 수면으로의 전이이고 건강한 성인에서 수면 소비 시간의 약 5％를 차지한다. 특정 EEG 파 형태 (수면축 및 K 복합체)를 특징으로 하는 단계 2 NREM 수면은 수면 소비 시간의 약 50％를 차지한다. 단계 3 및 4 NREM 수면 (통칭하여 저속파 수면 및 델타파 수면으로도 공지됨)은 수면의 가장 깊은 수준이고, 수면 시간의 약 10 내지 20％를 차지한다. 생생한 꿈의 대부분이 일어나는 REM 수면은 총 수면의 약 20 내지 25％를 차지한다.
이들 수면 단계는 밤 동안 특징적인 일시적 구조를 갖는다. NREM 단계 3 및 4는 밤의 처음 1/3 내지 1/2을 차지하며 수면 부족에 대한 반응으로 지속기간이 증가하는 경향이 있다. REM 수면은 밤 동안 주기적으로 발생한다. 약 매 80 내지 100분마다 NREM 수면으로 전환된다. REM 수면 기간은 아침에 가까워지면 지속기간이 증가한다. 또한, 인간 수면은 수명 동안 특징적으로 변화한다. 유아기 및 사춘기 초기에는 다량의 저속파 수면으로의 상대적 안정 후, 성인기 동안 수면 지속성 및 깊이가 악화된다. 이러한 악화는 증가된 각성 및 단계 1 수면, 및 감소된 단계 3 및 4 수면에 의해 야기된다.
또한, 본 발명의 화합물은 기면증과 같은 과다한 주간 수면을 특징으로 하는 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다. 세로토닌 5-HT2A 수용체에서의 역효능제는 과량의 주간 수면을 감소시킬 수 있는 밤 시간의 수면의 질을 개선시킨다.
따라서, 본 발명의 또다른 국면은 수면 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT2A 수용체의 효능있는 역효능제이고, 수면 개시 지연 기간의 감소 (수면 유도의 측정), 밤시간에 깨어있는 횟수의 감소, 및 REM 수면의 영향 없이 델타파 수면에서의 시간의 지속 (수면 질 증진 및 수면 강화의 측정) 중 하나 이상을 촉진시킴으로써 수면 장애의 치료에 효과적일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 단일요법으로서, 또는 예를 들어 항히스타민제가 있으나 이에 제한되지 않는 수면 유도제와 조합되어 효과적일 수 있다.
6. 당뇨병-관련 병변
고혈당증이 당뇨병 합병증, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증 (DPN), 당뇨병성 신장병증 (DN) 및 당뇨병성 망막병증 (DR)의 발병기전에 대한 주요 원인이지만, 당뇨병 환자에서의 증가된 혈장 세로토닌 농도 또한 질환 진행에 있어 역할을 하는 것으로 생각되어진다 (문헌 [Pietraszek, M. H., et al. Thrombosis Res. 1992, 66(6), 765-74] 및 [Andrzejewska-Buczko J, et al., Klin Oczna. 1996; 98(2), 101-4] 참조). 세로토닌은 혈관경련 및 혈소판 응집능력의 증가에서 역할을 하는 것으로 사료된다. 미세혈관 혈류의 개선은 당뇨병 합병증에 유익할 수 있다.
문헌 [Cameron and Cotter, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003 Jun; 367(6): 607-14]에 의한 최근 연구는 5-HT2A 길항제 실험 약물인 AT-1015, 및 리탄세린 및 사르포그렐레이트를 비롯한 다른 비-특이적 5-HT2A 길항제를 사용하였다. 이러한 연구는 모든 3개의 약물이 당뇨병에 걸린 래트에서 19.8％의 좌골 운동 전도 결손이 현저한 보정 (82.6-99.7％)을 생성할 수 있다는 것을 발견하였다. 유사하게, 좌골 신경섬유막 혈류 및 복재 신경 전도 속도에서 44.7％ 및 14.9％의 감소가 완전히 역행되었다.
개별 환자 연구에서, 사르포그렐레이트는 당뇨병성 신장병증의 발병 또는 진행의 예방에 대해 평가되었다 (문헌 [Takahashi, T., et al., Diabetes Res Clin Pract. 2002 Nov; 58(2): 123-9] 참조). 24개월의 치료 시도에서, 사르포그렐레이트는 뇨 알부민 분비 수준을 상당히 감소시켰다.
7. 녹내장
녹내장과 연관된 안구 고혈압의 치료시 5-HT2A 역효능제와 같은 유사 화합물에 대한 효용성을 나타내는 5-HT2 수용체 길항제의 국소적 안구 투여로 원숭이 (문헌 [Chang et al., J. Ocul Pharmacol 1: 137-147 (1985)]) 및 인간 (문헌 [Mastropasqua et al., Acta Ophthalmol Scand Suppl 224: 24-25 (1997)])에서 안압(IOP)을 감소시켰다. 5-HT2 수용체 길항제인 케탄세린 (상기 문헌 마스트로파스쿠아(Mastropasqua)) 및 사르포그렐레이트 (문헌 [Takenaka et al., Investig Ophthalmol Vis Sci 36: S734 (1995)])는 녹내장 환자에서 상당히 저하된 IOP를 보여준다.
8. 진행성 다발성 백색질뇌증
진행성 다발성 백색질뇌증 (PML)은 면역손상된 환자에서 희소돌기아교세포의 바이러스성 기회감염에 의해 야기된 치명적인 탈수초성 질환이다. 병원체는 집단의 대다수를 성인기 전에 감염시키고 신장에서의 잠복 감염을 나타내는 편재성 파포바바이러스인 JC 바이러스이다. 면역손상된 숙주에서, 바이러스는 재활성화되어 희소돌기아교세포를 생산적으로 감염시킬 수 있다. 근본적인 림프증식성 장애를 가진 환자에서 최초로 보고된 1984년까지는, 이러한 이전에는 드문 증상이 AIDS를 가진 환자의 4％에서 발생하기 때문에 현재 더 흔하다. 환자는 일반적으로 무자비하게 진행성인 국소적 신경 결손, 예컨대 편측부전마비 또는 시야 결핍, 또는 정신 상태의 변화를 나타낸다. 뇌 MRI 상에서, 하나 이상의 백색 물질 병터가 존재하며; 이는 T2-강조 영상 상의 고신호 및 T1-강조 영상 상의 저신호이다. 질량 효과는 없으며, 조영 증강은 희미하다. 진단은 in situ 하이브리다이제이션 또는 면역세포화학에 의해 바이러스를 증명하는 뇌생검으로 확증될 수 있다. CSF로부터의 JC 바이러스 서열의 중합효소 연쇄 반응 증폭은 생검을 할 필요없이 진단을 확인할 수 있다 (예컨대, 문헌 [Antinori et al., Neurology (1997) 48:687-694], [Berger and Major, Seminars in Neurology (1999) 19:193-200] 및 [Portegies, et al., Eur. J. Neurol. (2004) 11:297-304] 참조). 현재, 효과적인 치료법은 없다. 진단 후의 생존 기간은 AIDS 환자의 경우 약 3 내지 5개월이다.
JC 바이러스는 수용체-매개 클라트린-의존성 세포내이입에 의해 세포로 들어간다. 인간 아교 세포 (예컨대, 희소돌기아교세포)에의 JC 바이러스의 결합은 리간드-유발가능 클라트린-의존성 메카니즘에 의한 개시 및 감염에 대한 임계인 세포내 신호를 유도한다 (문헌 [Querbes et al., J Virology (2004) 78:250-256] 참조). 최근, 5-HT2A는 클라트린-의존성 세포내이입에 의한 JC 바이러스의 감염 개시를 매개하는 인간 아교 세포 상의 수용체인 것으로 제시되었다 (문헌 [Elphick et al., Science (2004) 306:1380-1383] 참조). 케탄세린 및 리탄세린을 비롯한 5-HT2A 길항제는 인간 아교 세포의 JC 바이러스 감염을 억제한다. 케탄세린 및 리탄세린은 5-HT2A에서 역효능제 활성을 보유한다.
역효능제를 비롯한 5-HT2A 길항제는 PML의 치료에 유용한 것으로 고려되고 있다 (문헌 [Elphick et al., Science (2004) 306:1380-1383] 참조). 5-HT2A 길항제로의 HIV-감염 환자의 예방학적 치료는 중추 신경계로의 JC 바이러스의 확산 및 PML의 진행을 저지하는 것으로 사료된다. PML을 가진 환자의 적극적인 치료학적 치료는 중추 신경계 내로의 바이러스의 확산을 감소시키고 탈수초의 추가 에피소드를 저지하는 것으로 사료된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 5-HT2A 역효능제를 포함하는 조성물을 진행성 다발성 백색질뇌증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 진행성 다발성 백색질뇌증의 치료 방법이 제공된다.
9. 고혈압
세로토닌은 혈관긴장도, 혈관수축 및 폐동맥 고혈압의 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 관찰되었다 (문헌 [Deuchar, G. et al. Pulm. Pharmacol. Ther. 18(1):23-31. 2005] 및 [Marcos, E. et al. Circ. Res. 94(9):1263-70 2004] 참조). 5-HT2A 역효능제인 케탄세린은 순환성 쇼크, 두개내압상승, 및 열사병 동안의 뇌경색으로부터 보호하고 (문헌 [Chang, C. et al. Shock 24(4): 336-340 2005] 참조), 자발적으로 고혈압이 생긴 래트에서 혈압을 안정화시키는 것으로 입증되었다 (문헌 [Miao, C. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 30(3): 189-193] 참조). 5-HT2A 역효능제인 마인세린은 래트에서 DOCA-염 유도된 고혈압을 예방하는 것으로 제시되었다 (문헌 [Silva, A. Eur, J. Pharmacol. 518(2-3): 152-7 2005] 참조).
10. 통증
5-HT2A 역효능제는 또한 통증의 치료에 효과적이다. 사르포그렐레이트는 복강내 투여 후에 래트에서의 열-유도 통증 및 수막강내 또는 복강내 투여 후에 래트에서의 염증성 통증 둘 다에 상당한 진통 효과를 제공하는 것으로 관찰되었다 (문헌 [Nishiyama, T. Eur. J. Pharmacol. 516:18-22 2005] 참조). 이러한 상기 5-HT2A 역효능제는 인간에서 요통, 하지통, 및 허리간반이탈에 의해 초래된 좌골신경통과 연관된 저림에 대한 효과적인 치료인 것으로 제시되었다 (문헌 [Kanayama, M. et al. J. Neurosurg: Spine 2:441-446 2005] 참조).
본 발명의 대표적 방법:
본 발명의 한 국면은 5-HT2A 세로토닌 수용체를 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시킴으로써 상기 수용체의 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 혈소판 응집의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈소판 응집의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중 및 심방세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 징후의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중 및 심방세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 징후의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 혈전 형성의 위험을 감소시키는 치료가 필요한 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈전 형성의 위험을 감소시키는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 혈전 형성의 위험을 감소시키는 치료가 필요한 심방세동을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈전 형성의 위험을 감소시키는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 천식의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 천식의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 천식의 증상의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 천식의 증상의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 초조 또는 이의 증상의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 초조 또는 이의 증상의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인지적으로 온전한 노인이다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 초조 또는 이의 증상의 치료가 필요한 치매를 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 초조 또는 이의 증상의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치매는 신경계의 퇴행성 질환이 원인이다. 일부 실시양태에서, 치매는 알츠하이머병, 루이소체, 파킨슨병 또는 헌팅톤병이다. 일부 실시양태에서, 치매는 혈관에 영향을 미치는 질환이 원인이다. 일부 실시양태에서, 치매는 뇌졸중 또는 다발-경색 치매가 원인이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 도파민 D2 수용체 길항제, 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물을 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 징후의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 징후 중 적어도 하나를 앓는 개체의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 도파민 D2 수용체 길항제, 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물을 유아자폐증, 헌팅톤 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 유아자폐증, 헌팅톤 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토를 앓는 개체의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 치료 유효량의 도파민 D2 수용체 길항제, 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물을 정신분열증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 정신분열증의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 음성 증상을 경감시키는 치료가 필요한 정신분열증을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 음성 증상을 경감시키는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 할로페리돌 및 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 개별 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 할로페리돌 및 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 단일 투여 형태로 투여된다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 수면 장애의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 수면 장애의 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 이상수면증이다. 일부 실시양태에서, 이상수면증은 정신생리학적 불면증, 수면 상태 오인, 특발성 불면증, 폐쇄성 수면무호흡 증후군, 중추성 수면무호흡 증후군, 중추성 폐포저환기 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 하지 불편 증후군, 부적절한 수면 위생, 환경성 수면 장애, 고산불면증, 적응 수면 장애, 수면부족 증후군, 제한-설정 수면 장애, 수면-개시 연관 장애, 야간 식사 또는 음주 증후군, 수면제-의존성 수면 장애, 흥분제-의존성 수면 장애, 알코올-의존성 수면 장애, 독소-유도된 수면 장애, 비행시차 (시차피로) 증후군, 교대근무 수면 장애, 불규칙한 수면-각성 양상, 지연성 수면위상 증후군, 진행성 수면위상 증후군 및 비-24시간 수면-각성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 사건수면증이다. 일부 실시양태에서, 사건수면증은 혼돈성 각성, 몽유병 및 수면야경증, 율동성 운동 장애, 수면 놀라움, 잠꼬대 및 야간성 다리 경련으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 수면 장애는 기면증과 같은 과다한 주간 수면을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 의학적 또는 정신과 장애와 연관이 있다. 일부 실시양태에서, 의학적 또는 정신과 장애는 정신병, 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애, 알코올중독, 대뇌 퇴행성 장애, 치매, 파킨슨증, 치명적 가족성 불면증, 수면-관련 간질, 수면의 전기적 간질지속증, 수면-관련 두통, 수면병, 야간성 심장 허혈, 만성 폐쇄성 폐질환, 수면-관련 천식, 수면-관련 위식도 역류, 소화궤양 질환, 섬유조직염 증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근육통 및 수술후 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 당뇨병-관련 장애의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 당뇨병-관련 장애의 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 말초 신경병증이다.
일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 신장병증이다.
일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 망막병증이다.
본 발명의 한 국면은 비정상 안압을 갖는 녹내장 또는 눈의 다른 질환의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 치료 유효량의 화합물 또는 제약 조성물을 진행성 다발성 백색질뇌증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 진행성 다발성 백색질뇌증의 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 림프증식성 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 림프증식성 장애는 백혈병 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 백혈병 또는 림프종은 만성 림프성 백혈병, 호지킨병 등이다.
일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 골수증식성 장애를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 암종증을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 육아종성 또는 염증성 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 육아종성 또는 염증성 질환은 결핵 또는 사르코이드증이다.
일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 면역손상되어 있다. 일부 실시양태에서, 면역손상된 개체는 세포면역부전을 갖는다. 일부 실시양태에서, 세포면역부전은 T-세포면역부전을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 HIV로 감염되어 있다. 일부 실시양태에서, HIV-감염 개체는 mm3 당 200 이하의 CD4+ 세포수를 갖는다. 일부 실시양태에서, HIV-감염 개체는 AIDS를 갖는다. 일부 실시양태에서, HIV-감염 개체는 AIDS-관련 복합증 (ARC)을 갖는다. 특정 실시양태에서, ARC는 2개의 연속적인 mm3 당 200 미만의 CD4+ 세포수의 존재로서 정의되며, 구강 모백반증, 재발성 구강 칸디다증, 최근 6개월내 2.5 kg 이상의 체중 감소 또는 체중의 10％ 감소, 복합피부성 대상포진, 14일 이상 연속 또는 30일 기간 동안 15일 이상 38.5℃ 초과의 온도, 또는 30일 이상 동안 일일 3회 이상의 묽은 변을 갖는 설사와 같은 징후 또는 증상 중 2개 이상으로서 정의된다.
일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 면역억제요법을 받고 있다. 일부 실시양태에서, 면역억제요법은 면역억제제를 투여하는 것을 포함한다 (예컨대, 문헌 [Mueller, Ann Thorac Surg (2004) 77: 354-362] 및 [Krieger and Emre, Pediatr Transplantation (2004) 8: 594-599] 참조). 일부 실시양태에서, 면역억제요법은 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손 등), 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 시클로스포린, 타크롤리무스 등), 항증식제 (예를 들어, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 시롤리무스, 에베롤리무스 등), T-세포 제거제 (예를 들어, OKT?3 단일클론성 항체 (mAb), 항-CD3 면역독소 FN18-CRM9, 캄파트-1H (항-CD52) mAb, 항-CD4 mAb, 항-T 세포 수용체 mAb 등), 항-IL-2 수용체 (CD25) mAb (예를 들어, 바실릭시맵, 다클리주맵 등), 공-자극의 억제제 (예를 들어, CTLA4-Ig, 항-CD154 (CD40 리간드) mAb 등), 데옥시스페르구알린 및 이의 유사물질 (예를 들어, 15-DSG, LF-08-0299, LF14-0195 등), 레플루노마이드 및 이의 유사물질 (예를 들어, 레플루노마이드, FK778, FK779 등), FTY720, 항-알파-4-인테그린 단일클론성 항체, 및 항-CD45 RB 단일클론성 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역억제제 및 상기 화합물 또는 제약 조성물은 개별 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역억제제 및 상기 화합물 또는 제약 조성물은 단일 투여 형태로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 장기 이식 후에 면역억제요법을 받고 있다. 일부 실시양태에서, 장기는 간, 신장, 폐, 심장 등이다 (예컨대, 문헌 [Singh et al., Transplantation (2000) 69: 467-472] 참조).
일부 실시양태에서, 상기 치료가 필요한 개체는 류마티스 질환에 대한 치료를 받고 있다. 일부 실시양태에서, 류마티스 질환은 전신성 홍반 루푸스 등이다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 인간 아교 세포의 JC 바이러스 감염을 억제한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 혈소판 응집인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중 및 심방세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술한 개체에서 혈전 형성인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 심방세동을 앓는 개체에서 혈전 형성인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 천식인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 천식의 증상인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 개체에서의 초조 또는 이의 증상인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인지적으로 온전한 노인이다.
본 발명의 한 실시양태는 치매를 앓는 개체에서의 초조 또는 이의 증상인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 치매는 신경계의 퇴행성 질환이 원인이다. 일부 실시양태에서, 치매는 알츠하이머병, 루이소체, 파킨슨병 또는 헌팅톤병이다. 일부 실시양태에서, 치매는 혈관에 영향을 미치는 질환이 원인이다. 일부 실시양태에서, 치매는 뇌졸중 또는 다발-경색 치매가 원인이다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 행동 장애, 약물 유발 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 유아자폐증, 헌팅톤 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법적 항체로 인한 구역질 및 구토인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 정신분열증인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 음성 증상 또는 증상인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌, 및 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물이 개별 투여 형태로 투여되는, 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌, 및 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물이 단일 투여 형태로 투여되는, 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 진행성 다발성 백색질뇌증인 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 유용한 약제 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 본원에 기재된 바와 같은 5-HT2A 매개 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 본원에 기재된 바와 같은 수면 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 혈소판 응집의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 진행성 다발성 백색질뇌증의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
[제약 조성물]
본 발명의 추가 국면은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 일부 실시양태는 1종의 본 발명의 화합물 및 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
제제는 임의의 적합한 방법, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 함께 요구되는 비율로 균일하게 혼합한 다음, 필요하다면 상기 생성된 혼합물을 목적하는 형상으로 형성함으로써 제조할 수 있다.
통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용가능한 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제가 경구 투여용 정제 및 캡슐제에 사용될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액제, 유탁액제, 수성 또는 유성 현탁액제 및 시럽제 형태일 수 있다. 별법으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 또다른 적합한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분말제의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁화제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제, 및 향미제 및 착색제를 상기 액체 제제에 첨가할 수 있다. 비경구 투여 형태는 적합한 액체 비히클 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 이 용액을 필터 멸균한 후에 적절한 바이알 또는 앰플에 채우고 밀봉함으로써 제조할 수 있다. 이들은 당업계에 익히 공지된 투여 형태의 제조에 대한 많은 적절한 방법 중 단지 일부의 예이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 기술을 이용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 언급된 것 이외에, 적합한 제약상 허용되는 담체가 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R., et al.)] 참조).
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 선택적 용도로 원료 또는 순수한 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제제 또는 제약 조성물로서의 화합물 또는 활성 성분으로 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 예방 성분을 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 상용성이라는 관점에서 "허용가능"해야 하고, 그의 수혜자에게 과도하게 유해하지 않아야 한다.
제약 제제는 경구, 직장, 비내, 국소 (구강 및 설하 포함), 질, 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 형태, 또는 흡입, 취입, 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한다. 경피 패치는 흡수용 약물을 약물의 분해를 최소화하는 효율적인 방식으로 존재시킴으로써 제어된 속도로 약물을 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 후면층, 한방향 감압성 접착제, 및 방출 라이너를 갖는 제거가능한 보호층을 포함한다. 당업자는 당업자의 필요에 따라 목적하는 효율적인 경피 패치를 제작하는데 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 종래 아쥬번트, 담체 또는 희석제와 함께 제약 제제 및 그의 단위 투여 형태로 제조될 수 있고, 상기 형태에서 모든 경구용 고체 (예를 들어, 정제 또는 충전된 캡슐제) 또는 액체 (예를 들어, 용액제, 현탁액제, 유탁액제, 엘리시르제, 겔제, 또는 이들로 충전된 캡슐제)로서, 직장 투여용 좌약 형태로; 또는 (피하를 비롯한) 비경구용 멸균 주사액제 형태로 사용될 수 있다. 상기 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원소와 함께 또는 이들 없이 통상의 성분을 통상의 비율로 포함할 수 있고, 상기 단위 투여 형태는 의도되는 사용될 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐제, 현탁액제 또는 액제의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정량의 활성 성분을 함유한 투여량 단위의 형태로 제조된다. 상기 투여 단위의 예는 통상의 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 함유한 캡슐제, 정제, 분말제, 과립제 또는 현탁액제이다. 또한, 활성 성분은 예를 들어, 염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 생리적으로 작용하는 유도체는 제약 조성물 중의 활성 성분, 구체적으로는 5-HT2A 수용체 조절제로서 사용될 수 있다. 용어 "활성 성분"이란 "제약 조성물"의 내용물로 정의되고, 일반적으로 제약적인 이익을 제공하지 않는 것으로 인정되는 "불활성 성분"과 반대로 주요 약리 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분을 의미한다.
본 발명의 화합물의 사용시 투여량은 관습적이며 외과의사에게 공지되어 있는 것을 따르면서 광범위한 한계 내에서 달라질 수 있고, 각각 개별 경우에 개체 상태에 맞추어야 한다. 이는 예를 들어, 치료될 질병의 특성 및 중증도, 환자의 증상, 사용되는 화합물, 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료 또는 예방되는지의 여부, 또는 본 발명의 화합물 이외에 추가의 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 달라진다. 본 발명의 대표적인 투여량으로는 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 0.001 mg 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg, 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg이 있으나 이에 제한되지 않는다. 다중 투여량은 1일 동안 투여될 수 있고, 특히 비교적 다량을 필요로 하는 경우, 예를 들어 2, 3 또는 4회의 투여가 필요한 것으로 여겨진다. 개체에 따라 달라지고, 환자의 주치의 또는 의료인에 의해 적절하다고 여겨지는 바에 따라, 본원에 기재된 투여량 초과 또는 미만으로 벗어나는 것을 필요로 할 수 있다.
치료에 사용하기 위한 활성 성분, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 증상의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라서 달라질 것이고, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상학자의 재량에 따를 것이다. 일반적으로, 당업자는 전형적으로 동물 모델 내지 인간과 같은 다른 모델계에서 획득된 생체내 데이터를 외삽하는 방법을 이해한다. 일부 경우, 이러한 외삽은 단지 다른 것, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간과 비교한 동물 모델의 체중을 기초로 할 수 있으나, 더욱 자주 이러한 외삽은 단순히 체중을 기초로 하지 않고 다양한 요인을 혼입한다. 대표적인 요인으로는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의료 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려사항 (예컨대 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독물학 프로파일), 약물 전달계가 사용되는지, 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료 또는 예방되는지의 여부, 또는 본 발명의 화합물 이외에 추가의 활성 화합물이 약물 조합물의 부분으로서 투여되는지의 여부가 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위한 투약 계획은 상기 인용된 바와 같은 다양한 요인에 따라 선택된다. 따라서, 사용되는 실제 투약 계획은 광범위하게 달라질 수 있으므로 바람직한 투약 계획에서 벗어날 수 있고, 당업자는 상기 전형적인 범위 외의 투여량 및 투약 계획이 시험될 수 있으며, 적절하다면 본 발명의 방법에 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
목적하는 투여량은 편리하게 단일 투여량으로, 또는 적절한 간격, 예를 들어 일일 2, 3, 4회 이상의 하위 투여량으로 투여되는 분할 투여량으로서 나타낼 수 있다. 하위-투여량 자체는 예컨대 여러 번의 별개의 넓은 간격의 투여량으로 추가로 분할될 수 있다. 일일 투여량은 특히 비교적 다량이 적절하게 투여되는 경우에 수 회, 예를 들어 2, 3 또는 4회의 부분 투여로 분할될 수 있다. 적절하다면, 개체의 거동에 따라, 제시된 일일 투여량 초과 또는 미만으로 벗어나는 것을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 적합한 제약상 허용되는 담체로 고체, 액체, 또는 이들의 혼합물이 선택될 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌약제 및 분산성 과립제가 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말제 중의 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다.
정제 중의 활성 성분은 필요한 결합능을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형상 및 크기로 압착된다.
분말제 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말제 또는 정제 중의 대표량은 0.5 내지 약 90％의 활성 화합물을 함유할 수 있지만; 당업자는 상기 범위 외의 양이 필요한 경우를 인지할 것이다. 분말제 및 정제용으로 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 활성 화합물과 캡슐제를 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질의 제형을 포함하는 것으로 하며, 여기서, 담체가 있거나 또는 담체가 없는 활성 성분은 담체에 의해 둘러싸여져서 담체와 합쳐진다. 유사하게, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 분말제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌약의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반함으로써 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상의 규격화된 주형에 붓고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당업계에 적절한 것으로 공지된 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 분무제로 존재할 수 있다.
액체 형태 제제로는 용액제, 현탁액제 및 유탁액제, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액제가 있다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액제는 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 종래 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액으로서의 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발성유는 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 자극성이 적은 임의의 불휘발성유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용되는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의함)용으로 제제화될 수 있고, 앰플, 예비-충전된 주사기, 소부피 주입기, 또는 첨가된 보존제를 함유한 다중-투여량 컨테이너의 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유탁액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의하거나 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 얻어지는, 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 멸균 피로겐-무함유 물로 구성되는 분말 형태일 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 제제는 물 중에 활성 성분을 용해시키거나 현탁시키고, 필요한 경우, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액제는 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 익히 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물 중에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되는 경향이 있는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태로는 용액제, 현탁액제 및 유탁액제가 있다. 이들 제제는 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 합성 및 천연 감미제, 분산화제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다.
연고 및 크림은 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기재와 함께 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제제화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강내 국소 투여에 적합한 제형으로는 향미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중의 활성제를 포함하는 로젠지제; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중의 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함하는 구강세정제가 있다.
용액제 또는 현탁액제는 통상의 수단, 예를 들어 적하기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 도포된다. 이러한 제제는 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 적하기 또는 피펫 각각의 경우, 이는 적절한 소정량의 용액제 또는 현탁액제를 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량식 세분화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
호흡관으로의 투여는 또한 활성 성분이 적합한 추진체와 함께 압축된 팩에 제공되는 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물이 에어로졸, 예를 들어 비내 에어로졸로서, 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 이는 예를 들어 스프레이, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 이용하여 수행될 수 있다. 에어로졸로서의 본 발명의 화합물의 제약 투여 형태는 당업자에게 익히 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이의 제조를 위해, 예를 들어, 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중의 본 발명의 화합물의 용액 또는 분산액이 통상의 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산화제 등을 이용하여 사용될 수 있고, 적절하다면 통상의 추진체, 예를 들어 이산화탄소, CFC류, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등이 포함될 수 있다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브의 장착에 의해 제어될 수 있다.
비내 제형을 비롯한 호흡관 투여로 의도된 제형에서, 화합물은 일반적으로 작은 입도, 예를 들어 10 마이크로미터 이하의 차수를 갖는다. 상기 입도는 당업계에 공지된 방식, 예를 들어 초미세화에 의해 획득될 수 있다. 필요한 경우, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 고안된 제형이 사용될 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어, 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있도록, 젤라틴 또는 블리스터 팩과 같은 것의 캡슐제 또는 카트리지로 존재할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 하위 분할된다. 단위 투여 형태는 분할된 양의 제제를 함유하는 패키징된 제제, 예컨대 충전된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 임의의 패키징된 형태일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐제 및 정맥내 투여용 액체가 바람직한 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로는 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 무독성 산으로부터 제조된 제약상 허용되는 산 부가염을 비롯한 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산으로는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 술피르산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 있으나 이에 제한되지 않으며, 제약상 허용되는 염은 참고로 전문이 본원에 도입되어 있는 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66,2 (1977)]에 열거된 바와 같다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 획득될 수 있다. 별법으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유한 적합한 용매 중에 용해시키고, 용매를 증발시키거나 또는 달리 염 및 용매를 분리함으로써 상기 염을 단리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 표준 저분자량 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 "전구약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구약물"은 당업계에 공지된 특정 화학기로 변형된 화합물을 지징하며, 개체 내로 투여되는 경우에 이들 기는 생체내변환되어 모 화합물을 제공한다. 따라서, 전구약물은 화합물의 특성을 변화 또는 제거하도록 일시적인 방식으로 사용되는 하나 이상의 특성화된 무독성 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물로서 나타낼 수 있다. 한 일반적인 국면에서, "전구약물" 접근법은 경구 흡수를 촉진시키는데 유용하다. 전반적 논의는 둘 다 참고로 전문이 본원에 도입되어 있는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물을 본원에 기재된 하나 이상의 공지된 제약 제제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "병용요법"용 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
5-HT2A 수용체 조절제가 제약 조성물 중의 활성 성분으로서 사용되는 경우, 이는 인간에서뿐만 아니라 다른 인간이 아닌 포유동물에서도 사용된다는 것이 주목된다. 사실, 동물 건강-관리 분야의 최근 진보는 가축 (예컨대, 고양이 및 개) 및 다른 가축 (예컨대, 소, 닭, 생선 등)에서의 5-HT2A 매개 질환 또는 장애의 치료를 위해, 5-HT2A 수용체 조절제와 같은 활성제의 사용이 고려된다는 것을 제시하고 있다. 당업자는 이러한 설정으로 상기 화합물의 효용성을 이해하는 것이 용이하다고 믿는다.
[병용요법]
본 발명의 화합물이 오직 하나의 활성 제약 제제로서 (즉, 단일-요법) 투여될 수 있지만, 이는 또한 본원에 기재된 질환/증상/장애의 치료를 위해 다른 제약 제제와 조합하여 (즉, 병용-요법) 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 국면은 본 발명의 치료 유효량의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 제약 제제와 조합하여 5-HT2A 세로토닌 수용체 매개 장애 질환의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT2A 세로토닌 수용체 매개 장애 질환의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 제약 제제로는 다른 항혈소판제, 항혈전제 또는 항응고제, 항부정맥제, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제, 니아신 또는 니아신 유사물질, 아데노신 또는 아데노신 유사물질, 니트로글리세린 또는 니트레이트, 전혈전용해제 등이 있다. 하기 기술되는 작용제를 비롯한 다른 제약 제제는 당업자에게 익히 공지되어 있거나, 또는 본 명세서에 비추어 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 항혈소판제, 항혈전제 또는 항응고제, 예컨대 트롬빈 억제제, 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린, 클로피도그렐 (플라빅스?(Plavix?)), 티클로피딘 또는 CS-747 {즉, 아세트산 5-[2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일 에스테르 및 이의 활성 대사물 R-99224, (Z)-2-[1-[2-시클로프로필-1(S)-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4(R)-술파닐피페리딘-3-일리덴]아세트산}, 압식시맵 (레오프로?(ReoPro?)), 엡티피바티드 (인테그릴린?(Integrilin?)), 티로피반 (아그래스타트?(Aggrastat?)), 와파린, 저분자량 헤파린 (예컨대, 로베녹스(LOVENOX)), GPIIb/GPIIIa 차단제, PAI-1 억제제, 예컨대 XR-330 [즉, (3Z,6Z)-3-벤질리덴-6-(4-메톡시벤질리덴)-1-메틸피페라진-2,5-디온] 및 T-686 [즉, 3(E)-벤질리덴-4(E)-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)피롤리딘-2,5-디온], α-2-항플라스민 억제제, 예컨대 항-α-2-항플라스민 항체 및 트롬복산 수용체 길항제 (예컨대, 이페트로반), 프로스타시클린 모방제, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 디피리다몰 (페르산틴?(Persantine?)) 또는 실로스타졸, 트롬복산 수용체 길항제/트롬복산 A 합성효소 억제제와 조합된 PDE 억제제 (예컨대, 피코타미드), 세로토닌-2-수용체 길항제 (예컨대, 케탄세린), 피브리노겐 수용체 길항제, 지질강하제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예컨대, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, AZ4522 및 이타바스타틴 (닛산/코와(Nissan/Kowa))); 미세소체 트리글리세리드 수송 단백질 억제제 (예컨대, 미국 특허 제5,739,135호, 제5,712,279호 및 제5,760,246호에 개시되어 있는 것), 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신-전환효소 억제제 (예컨대, 캅토프릴, 리시노프릴 또는 포시노프릴); 안지오텐센-II 수용체 길항제 (예컨대, 이르베사르탄, 로사르탄 또는 발사르탄); 및/또는 ACE/NEP 억제제 (예컨대, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트); β-차단제 (예컨대, 프로프라놀롤, 나돌롤 및 카르베딜롤), 아스피린, 이페트로반, 피코타미드, 케탄세린 또는 클로피도그렐 (플라빅스?)과 조합된 PDE 억제제 등과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예컨대 심방세동에 대해 항부정맥제, 예를 들어 아미오다론 또는 도페틸리드와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이상지혈증 및 죽상동맥경화증에 대해 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제와, 이상지혈증 및 죽상동맥경화증에 대해 니아신 또는 니아신 유사물질과, 혈관확장에 대해 아데노신 또는 아데노신 유사물질과, 혈관확장에 대해 니트로글리세린 또는 니트레이트와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전혈전용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제 (천연 또는 재조합), 스트렙토키나제, 레테플라제, 액티바제, 라노테플라제, 유로키나제, 프로유로키나제, 애니솔화 스트렙토키나제 플라스미노겐 활성화제 복합체 (ASPAC), 동물 침샘 플라스미노겐 활성화제 등과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 β-아드레날린성 효능제, 예컨대 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 살메테롤, 비톨테롤, 필부테롤 또는 페노테롤; 항콜린성 작용제, 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드; 항염증성 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 플루니솔리드 또는 덱사메타손; 및 항염증제, 예컨대 크로몰린, 네도크로밀, 테오필린, 질루톤, 자피를루카스트, 몬텔루카스트 및 프라늘루카스트와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 제약 제제로는 항레트로바이러스제가 있다 (예컨대, 문헌 [Turpin, Expert Rev Anti Infect Ther (2003) 1:97-128] 참조). 본 발명의 일부 실시양태는 본 발명의 치료 유효량의 화합물을 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (예를 들어, 레트로비르?(Retrovir?), 에피비르?(Epivir?), 콤비비르?(Combivir?), 히비드?(Hivid?), 비덱스?(Videx?), 트리즈비르?(Trizvir?), 제리트?(Zerit?), 지아겐?(Ziagen?), 비레드?(Vired?), 엠트리시타빈(Emtricitabine), DAPD 등), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (예를 들어, 비람문?(Virammune?), 레스크립터?(Rescriptor?), 수스티바?(Sustiva?), GW687, DPC083, TMC 125, 에미비린(Emivirine), 카프라비린(Capravirine), BMS 561390, UC-781 및 기타 옥사티인 카르복시아닐리드, SJ-3366, 알케닐디아릴메탄 (ADAM), 티비라핀(Tivirapine), 칼라놀리드(Calanolide) A, HBY097, 로비리드(Loviride), HEPT족 유도체, TIBO 유도체 등), 단백질분해효소 억제제 (예를 들어, 포르토바세?(Fortovase?), 인비라세?(Invirase?), 노비르?(Novir?), 크릭시반?(Crixivan?), 비라셉?(Viracep?), 아게베라세?(Ageberase?), 칼레트라?(Kaletra?), 아타자나비르(Atazanavir), 티프라나비르(Tipranavir), DMP450 등), HIV-세포 상호작용 억제제 (예를 들어, 가용성 CD4, 독소-결합 CD4, CD4 또는 gp120에의 단일클론성 항체, PRO 542, 덱스트란 술페이트, 레소벤(Rersobene), FP-23199, 시아노비린(Cyanovirin)-N, 진테비르(Zintevir) (T30177, AR177), L-키코르산 및 유도체 등), 공-수용체 억제제 리간드 (예를 들어, R5, X4, 변형된 리간드 (R5), 변형된 리간드 (X4) 등), 공-수용체 억제제 X4 (예를 들어, T22, T134, ALX40-4C, AMD3100, 비시클람 유도체 등), 공-수용체 억제제 R5 (예를 들어, TAK-779, SCH-C (SCH-351125), SCH-D (SCH-350634), NSC 651016, 오노 파마슈티칼(ONO Pharmaceutical), 머크(Merck) 등), 융합 억제제 (예를 들어, 푸제온?(Fuzeon?) (T-20, DP 178, 엔푸브리티드 트리메리스, T-1249, TMC125 등), 인테그라제 억제제 (예를 들어, 5CITEP, L731,988, L708,906, L-870,812, S-1360 등), NCp7 뉴클레오캅시드 Zn 핑거 억제제 (예를 들어, NOBA, DIBA, 디티아네스, PD-161374, 피리디니오알카노일 티오에스테르 (PATE), 아조디카르본아미드 (ADA), 시클릭 2,2-디티오비스벤즈아미드 등), RNase H 억제제 (예를 들어, BBHN, CPHM PD-26388 등), 타트 억제제 (예를 들어, 우성 네가티브 돌연변이체, Ro24-7429, Ro5-3335 등), Rev 억제제 (예를 들어, 우성 네가티브 돌연변이체, 렙토마이신 B, PKF050-638 등), 전사 억제제 (예를 들어, 테마크라진(Temacrazine), K-12 및 K-37, EM2487 등), HIV 조립/성숙 억제제 (예를 들어, CAP-1 및 CAP-2 등), 및 세포성 항-HIV 표적에 관한 제약 제제 (예를 들어, LB6-B275 및 HRM1275, Cdk9 억제제 등)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제약 제제와 조합하여 본원에 기재된 바와 같은 진행성 다발성 백색질뇌증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 진행성 다발성 백색질뇌증의 치료 방법을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 고도의 활성 항레트로바이러스요법 (HAART)과 함께 사용될 수 있다. 항레트로바이러스 약물이 3개 또는 4개의 약물과 조합되어 사용되는 경우, 이러한 치료를 HAART라고 일컫는다 (예컨대, 문헌 [Portegies, et al., Eur. J. Neurol. (2004) 11:297-304] 참조).
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물 및 제약 제제의 조합은 각각의 활성 성분을 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 모두 함께 또는 개별적으로 혼합하여 제조한 다음, 상기 혼합물(들)을 제약 조성물(들)로서 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 혼합물이 또다른 활성 화합물과 함께 병용요법으로서 투여되는 경우, 각각은 동시에 또는 상이한 시간에 제공되는 개별적 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 별법으로, 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 단일 제약 조성물로서 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 혼합물, 및 제약 제제(들)을 포함한다.
[기타 효용성]
본 발명의 또다른 목적은 방사성-영상화에 유용할 뿐만 아니라, 인간을 비롯한 조직 샘플에서의 5-HT2A 수용체의 편재화 및 정량화, 및 방사성-표지된 화합물의 결합 억제에 의한 5-HT2A 수용체 리간드의 식별에 대한 시험관내 및 생체내 분석법에 유용한 방사성-표지된 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 이러한 방사성-표지된 화합물을 포함하는 신규 5-HT2A 수용체 분석법을 개발하는 것이다.
본 발명은 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 본원에 개시된 화합물과 동일한 화합물이지만, 사실 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 천연 발생의) 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체 또는 치환된 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종으로는 2H (중수소의 경우, D로서도 기재함), 3H (삼중수소의 경우, T로서도 기재함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I가 있으나 이에 제한되지 않는다. 해당 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 5-HT2A 수용체 표지 및 경쟁 분석법에 대해, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 혼입시킨 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상화 용도에 대해, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 1개 이상의 방사성 핵종이 혼입되어 있는 화학식 Ia의 화합물인 것으로 이해되며; 일부 실시양태에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 일부 실시양태에서, 방사성 핵종 3H 및/또는 14C 동위원소가 이러한 연구에 유용하다. 추가로, 중수소 (즉, 2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예컨대, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량)을 초래하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 환경에 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 상기 반응식 및 하기 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다. 유용한 다른 합성 방법이 하기에서 논의된다. 또한, 본 발명의 화합물에서 나타나는 모든 원자는 가장 일반적으로 발생하는 상기 원자의 동위원소이거나, 또는 보다 부족한 방사성-동위원소 또는 비방사성-동위원소일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
유기 화합물 내로 방사성-동위원소를 혼입시키는 합성 방법을 본 발명의 화합물에 적용할 수 있으며, 이는 당업계에 익히 공지되어 있다. 이 합성 방법, 예를 들어 표적 분자에 활성 수준의 삼중수소를 혼입시키는 것은 다음과 같다:
A. 삼중수소 기체로의 촉매적 환원 - 이 절차는 일반적으로 고도의 특이적 활성 생성물을 수득하고, 할로겐화 또는 불포화 전구체를 필요로 한다.
B. 나트륨 보로히드라이드 [3H]로의 환원 - 이 절차는 저렴하며, 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원가능한 관능기를 함유하는 전구체를 필요로 한다.
C. 리튬 알루미늄 히드라이드 [3H]로의 환원 - 이 절차는 거의 이론적인 특이적 활성의 생성물을 제공한다. 또한, 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원가능한 관능기를 함유하는 전구체를 필요로 한다.
D. 삼중수소 기체 노출 표지화 - 이 절차는 적합한 촉매의 존재 하에, 삼중수소 기체로 교환가능한 양성자를 함유하는 전구체를 노출시키는 것을 포함한다.
E. 메틸 요오다이드 [3H]를 사용한 N-메틸화 - 이 절차는 일반적으로 적절한 전구체를 고도의 특이적 활성의 메틸 요오다이드 (3H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸 (3H) 생성물을 제조하는데 사용된다. 이 방법은 일반적으로 고도의 특이적 활성, 예를 들어 약 70 내지 90 Ci/mmol을 허용한다.
활성 수준의 125I를 표적 분자에 혼입시키는 합성 방법은 하기를 포함한다:
A. 샌드마이어(Sandmeyer) 및 유사 반응 - 이 절차는 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄 염, 예컨대 테트라플루오로보레이트 염으로 전환시킨 후, Na125I를 사용하여 125I 표지된 화합물로 전환시킨다. 대표적인 절차는 주, 디.지.(Zhu, D.G.) 및 공동연구자에 의해 문헌 [J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948]에 보고되어 있다.
B. 페놀의 오르토 125요오드화 - 이 절차는 콜리에, 티.엘.(Collier, T.L.) 및 공동연구자에 의해 문헌 [J. Labelled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266]에 보고된 바에 따라, 페놀의 오르토 위치에 125I를 혼입시킨다.
C. 125I로의 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드 교환 - 이 방법은 일반적으로 2 단계 방법이다. 제1 단계는 예를 들어 Pd 촉매화 반응 [즉, Pd(Ph3P)4]을 사용하거나, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해, 트리-알킬주석할라이드 또는 헥사알킬이주석 [예컨대, (CH3)3SnSn(CH3)3]의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 상응하는 트리-알킬주석 중간체로 전환시킨다. 대표적인 절차는 바스, 엠.디.(Bas, M.D.) 및 공동연구자에 의해 문헌 [J. Labelled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에 보고되어 있다.
화학식 Ia의 방사성-표지된 5-HT2A 수용체 화합물은 화합물을 확인/평가하기 위한 스크리닝 분석법에 사용될 수 있다. 일반적으로, 새롭게 합성되거나 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 5-HT2A 수용체에 대한 "방사성-표지된 화학식 Ia의 화합물"의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대하여 평가될 수 있다. 따라서, 5-HT2A 수용체에 대한 결합에 대해 "방사성-표지된 화학식 Ia의 화합물"과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접적으로 상호 관련된다.
본 발명의 표지된 화합물은 5-HT2A 수용체에 결합한다. 한 실시양태에서, 표지된 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50을 가지고; 다른 실시양태에서, 표지된 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50을 가지고; 이외의 다른 실시양태에서, 표지된 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50을 가지고; 이외의 다른 실시양태에서, 표지된 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50을 가지고; 추가의 이외의 다른 실시양태에서, 표지된 억제제는 약 0.1 μM 미만의 IC50을 갖는다.
개시된 수용체 및 방법의 기타 용도는 특히, 본 기재내용의 개관을 기초로 하여 당업자에게 명백할 것이다.
인지된 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계는 임의의 특정 횟수 또는 임의의 특정 순서로 수행될 필요는 없다. 본 발명의 추가 목적, 이점 및 신규 특징은 본 발명을 예시하기 위한 것이지 제한하려는 것은 아닌 하기 실시예를 고찰한 당업자에게 명백할 것이다.
도 1은 본 발명의 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 1은 피라졸 보론산과 아릴 트리플레이트 사이의 일반적인 커플링 방법을 보여주며, 당업계에 공지된 유사한 커플링 방법이 또한 사용될 수 있고, I, Br 또는 Cl과 같은 할라이드가 트리플레이트 대신에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
도 2는 "V"가 산소인 본 발명의 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 2는 당업계에 공지된 커플링 방법, 예컨대 스즈끼(Suzuki) 커플링 등을 사용한, 피라졸 보론산과 페닐 할라이드 사이의 일반적인 커플링 방법을 보여준다. 도 2는 추가로 산소 (V = O) 및 질소에 대한 직교 보호기의 사용을 보여준다. 커플링 반응 후에 페놀 보호기는 제거되고, 다양한 -W-R4 기가 도입될 수 있다. 후속적으로, 알킬 아미드 보호기가 가수분해되어 본 발명의 아민 중간체를 제공할 수 있다.
도 3은 본 발명의 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 3은 2-치환된 피라졸-3-일-보론산과 아릴 트리플레이트 사이의 일반적인 커플링 방법을 보여주며, 당업계에 공지된 유사한 커플링 방법이 또한 사용될 수 있고, I, Br 또는 Cl과 같은 할라이드가 트리플레이트 대신에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
도 4는 본 발명의 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 4는 특정 2-(피라졸-3-일)-페놀을 제조하기 위한, 히드라진 및 치환된 크로멘-4-온의 일반적 반응을 보여준다. 추가로, 도 4에는 W-R4 기를 도입하기 위한 일반적인 알킬화 반응이 제시된다.
도 5는 본 발명의 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 5는 다양한 할로겐을 본 발명의 화합물에 도입하기 위한 일반적 방법을 예시한다. 이러한 할로겐화 반응은 또한 합성의 후반에, 예를 들어 최종 단계로서 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
도 6은 본 발명의 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 6은 W-R4 기를 도입하기 위한 일반적 반응, 예컨대, 알킬화 및 미쯔노부(Mitsunobu)-유사 반응을 보여준다.
도 7은 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 7은 아닐린 중간체와 다양한 친전자체, 예컨대 카르복실산, 아실 할라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 할로포르메이트 등의 일반적인 커플링 반응을 보여준다.
도 8은 본 발명의 중간체 및 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다.
도 9는 디아릴 아민 및 헤테로아릴-아릴 아민의 제조에 대한 일반적 반응을 보여준다. 도 9는 본 발명의 디아릴 아민 및 헤테로아릴-아릴 아민을 수득하기 위한, 아닐린 중간체와 헤테로아릴-할로 또는 아릴-할로의 커플링을 예시한다.
도 10은 W-R4 기가 최종 단계(들)에서 도입되는, 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 10은 W-R4 기를 도입하기 위한 일반적 반응, 예컨대, 알킬화 및 미쯔노부-유사 반응을 보여준다.
도 11은 V가 S 또는 NR10이고, W-R4 기가 최종 단계(들)에서 도입되는 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 11은 V가 S 또는 NR10인 W-R4 기를 도입하기 위한 일반적 반응, 예컨대, 알킬화 반응을 보여준다.
도 12는 V가 S(O) 또는 S(O)2인 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다.
실시예 1: 본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물에 대한 예시된 합성은 도 1 내지 도 12에 제시되어 있으며, 여기서, 기호는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 것과 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 화합물 및 이의 합성은 추가로 하기 실시예로써 예시된다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 이들 실시예의 내용에 제한하지 않으면서 본 발명을 추가로 정의하도록 제공된다. 본원 상기 및 하기에 기재된 화합물은 CS Chem Draw ultra Version 7.0.1 or AutoNom 2000에 따라 명명되었다. 특정 예시에서 일반명이 사용되었고, 이러한 일반명은 당업자에 의해 인지될 것으로 이해된다.
화학: 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 4 핵 자기 스위치 프로브 및 z-성분을 장착한 바리안 머큐리(Varian Mercury) Vx-400, 또는 QNP (쿼드 뉴클레우스 프로브(Quad Nucleus Probe)) 또는 BBI (브로드 밴드 인버스(Broad Band Inverse)) 및 z-성분을 장착한 브루커 어밴스(Bruker Avance)-400 또는 500 MHz 상에 기록되었다. 화학적 이동은 기준으로서 사용되는 백만분율 (ppm)의 잔류 용매 신호로 제공된다. NMR 약어는 다음과 같이 사용되었다: s = 단일항, d = 이중항, dd = 이중항의 이중항, dt = 삼중항의 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 넓음. 마이크로웨이브 조사는 엠리스 신테사이저(Emrys Synthesizer) (퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry))를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 60 F254 (머크) 상에서 수행하였고, 분취용 박층 크로마토그래피 (분취용 TLC)는 PK6F 실리카 겔 60 A 1 mm 플레이트 (와트만(Whatman)) 상에서 수행하였고, 컬럼 크로마토그래피는 키에셀겔(Kieselgel) 60, 0.063-0.200 mm (머크)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 수행하였다. 증발은 부치(Buchi) 회전식 증발기 상에서 진공 하에 행하였다. 셀라이트(Celite) 545?은 팔라듐 여과 동안에 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: 1) PC: HPLC-펌프: LC-10AD VP, 시마쯔 인크.(Shimadzu Inc.); HPLC 시스템 조절기: SCL-10A VP, 시마쯔 인크.; UV-검출기: SPD-10A VP, 시마쯔 인크.; 오토샘플러: CTC HTS, PAL, 립 사이언티픽(Leap Scientific); 질량 분광계: 터보 이온 분무원이 장착된 API 150EX, AB/MDS 사이엑스(Sciex); 소프트웨어: 아날리스트(Analyst) 1.2. 2) Mac: HPLC-펌프: LC-8A VP, 시마쯔 인크.; HPLC 시스템 조절기: SCL-10A VP, 시마쯔 인크.; UV-검출기: SPD-10A VP, 시마쯔 인크.; 오토샘플러: 215 리퀴드 핸들러(Liquid Handler), 길손 인크.(Gilson Inc.); 질량 분광계: 터보 이온 분무원이 장착된 API 150EX, AB/MDS 사이엑스; 소프트웨어: 매스크롬(Masschrom) 1.5.2.
실시예 1.1: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-페닐]-3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레아 (화합물 13)의 제조.
단계 1.1a: 중간체 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-히드록시- 페 닐]-3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레아의 제조. 방법 A
Figure pat00027
무수 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)우레아 (0.270 g, 0.69 mmol)의 혼합물을 빙욕조에서 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 무수 염화알루미늄 (0.368 g, 2.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 다음 오일조로 이동시키고, 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 칼륨 나트륨 타르트레이트 (10％)로 2회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 HPLC 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 동결건조시켜 75.0％ 수율로 백색 고체로서 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-히드록시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아를 수득하였다.
Figure pat00028
단계 1.1b: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레아 (화합물 13)의 제조. 방법 B
Figure pat00029
무수 THF (2 mL) 중 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-히드록시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아 (0.35 g, 0.09 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (70.8 mg, 0.27 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘 (0.032 mL, 0.27 mmol)을 첨가한 다음 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (0.052 mL, 0.27 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 1 N NaOH로 중화시키고, EtOAc로 4회 추출하였다. 용액을 감압 하에 증발시켜 52.8％ 수율로 회백색 고체로서 화합물 13을 수득하였다.
Figure pat00030
실시예 1.2: 중간체 3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐아민의 제조. 방법 C
Figure pat00031
N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드 (1.0 g, 2.92 mmol)를 에탄올 (15 mL) 중에 용해시킨 다음 수성 수산화나트륨 (2.5 mL, 50％ w/w)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반한 다음 농축시켰다. 물 및 염수를 첨가한 다음 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 97.1％ 수율로 갈색 오일로서 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐아민을 수득하였다. LCMS m/z (％) = 301 (M+H, 100).
실시예 1.3: [3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 카르밤산 이소프로필 에스테르 (화합물 33)의 제조. 방법 D
Figure pat00032
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (30.0 mg, 0.1 mmol)의 용액에 피리딘 (24.3 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이소프로필 클로로포르메이트 (13.3 μL, 0.11 mmol)로 처리한 다음 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켜 유성 잔류물을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 구배 용리)로 정제하여 90.6％ 수율로 회백색 광택성 고체로서 화합물 33을 수득하였다.
LCMS m/z (％) = 387 (M+H, 100).
실시예 1.4: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-페닐- 아세트아미드 (화합물 35)의 제조. 방법 E
Figure pat00033
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (21.0 mg, 0.07 mmol)의 용액에 피리딘 (17.0 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 페닐아세틸클로라이드 (10.6 μL, 0.8 mmol)로 처리한 다음 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켜 유성 잔류물을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 구배 용리)로 정제하여 81.2％ 수율로 회백색 고체로서 화합물 35를 수득하였다.
LCMS m/z (％) = 419 (M+H, 100).
실시예 1.5: 1-벤질-3-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 우레아 (화합물 44)의 제조. 방법 F
Figure pat00034
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (21.0 mg, 0.07 mmol)의 용액을 벤질 이소시아네이트 (9.1 μL, 0.074 mmol)로 처리한 다음 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켜 유성 잔류물을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 구배 용리)로 정제하여 51.4％ 수율로 회백색 고체로서 화합물 44를 수득하였다.
Figure pat00035
실시예 1.6: 1-{2-[4-[3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페녹시 ]-에틸}- 피롤리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 125)의 제조.
단계 1.6a: 1-{2-[2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-니트로- 페녹시 ]-에틸}- 피롤리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조. 방법 G
Figure pat00036
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-[2-(2-브로모-에톡시)-5-니트로-페닐]-1-메틸-1H-피라졸 (200.0 mg, 0.61 mmol)에 DIEA를 첨가한 다음 H-DL-Pro-OMe를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 170℃에서 마이크로웨이브로 가열한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 동결건조시켜 84.2％ 수율로 연갈색 오일로서 1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
LCMS m/z (％) = 375 (M+H, 100).
단계 1.6b: 1-{2-[4-아미노-2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페녹시 ]-에틸}- 피롤리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조. 방법 H
Figure pat00037
메탄올 (15 mL) 중 1-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (150.0 mg)를 촉매량의 활성화된 탄소 상의 팔라듐 (10 중량％, 데구사(Degussa))으로 처리하고, 아르곤으로 탈기시킨 다음, 풍선으로부터의 수소를 밤새 실온에서 슬러리를 통해 버블링시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 건조시켜 92％ 수율로 갈색 오일로서 1-{2-[4-아미노-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. LCMS m/z (％) = 345 (M+H, 100).
단계 1.6c: 1-{2-[4-[3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페녹시 ]-에틸}- 피롤리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 125)의 제조.
Figure pat00038
표제 화합물은 방법 F에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 무색 오일을 얻었다. LCMS m/z (％) = 500 (M+H, 100).
실시예 1.7: (1H- 벤조이미다졸 -2-일)-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-아민 (화합물 196)의 제조. 방법 I
Figure pat00039
에탄올 (1 mL) 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.105 g, 0.28 mmol) 및 2-클로로벤즈이미다졸 (0.057 g, 0.33 mmol)의 혼합물에 1 N HCl 2 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 180℃에서 마이크로웨이브로 가열하고, 농축시킨 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 동결건조시켜 17.1％ 수율로 회백색 고체로서 화합물 196을 수득하였다.
Figure pat00040
실시예 1.8: 3-(1-{2-[4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레이도 ]-2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페녹시 ]-에틸}-피페리딘-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 151)의 제조. 방법 J
Figure pat00041
DMA (4.5 mL) 중 1-[4-(2-클로로-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (0.104 g, 0.257 mmol), 3-피페리딘-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 (0.108 g, 0.631 mmol) 및 탄산칼륨 (0.143, 1.03 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 150℃에서 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 조 혼합물을 HPLC로 정제하여 오일로서 화합물 151 (TFA 염, 0.030 g, 18％)을 수득하였다.
C28H34ClN5O4에 대한 정확한 질량 계산치 539.23, 실측치 540.4 (MH+).
Figure pat00042
실시예 1.9: (1-{2-[4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레이도 ]-2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세트산 (화합물 175)의 제조. 방법 K
Figure pat00043
THF (0.9 mL), MeOH (0.3 mL) 및 H2O (0.3 mL)의 혼합물 중 (1-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (TFA 염, 0.038 g, 0.058 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.044 g, 1.05 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 HPLC로 정제하여 오일로서 화합물 175 (TFA 염, 0.024 g, 66％)를 수득하였다.
C26H30ClN5O4에 대한 정확한 질량 계산치 511.2, 실측치 512.3 (MH+).
Figure pat00044
실시예 1.10: 4-(4-{2-[4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레이도 ]-2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페녹시 ]-에틸}-피페라진-1-일)-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (화합물 176)의 제조. 방법 L
Figure pat00045
THF (5 mL) 중 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-우레아 (HCl 염, 0.033 g, 0.067 mmol) 및 DIEA (0.035 g, 46 μL, 0.266 mmol)의 교반 용액에 메틸 4-클로로-4-옥소-부티레이트 (0.011 g, 46 μL, 1.05 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 45분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 HPLC로 정제하여 오일로서 화합물 176 (TFA 염, 0.024 g, 52％)을 수득하였다.
C28H33ClN6O5에 대한 정확한 질량 계산치 568.22, 실측치 569.5 (MH+).
Figure pat00046
실시예 1.11: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-[2-(2,5- 디아자 - 비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)-에톡시]-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]- 우레아 (화합물 177)의 제조. 방법 M
Figure pat00047
디옥산 (2 mL) 중 5-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (TFA 염, 0.042 g, 0.062 mmol) 및 4 M HCl의 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 건조시켜 오일로서 화합물 177 (HCl 염, 0.046 g, 100％)을 수득하였다.
C24H27ClN6O2에 대한 정확한 질량 계산치 466.19, 실측치 467.5 (MH+).
실시예 1.12: (4-{2-[4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레이도 ]-2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 209)의 제조. 방법 N
Figure pat00048
THF (3 mL) 중 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-우레아 (TFA 염, 0.063 g, 0.11 mmol) 및 DIEA (0.572 g, 77 μL, 0.44 mmol)의 교반 용액에 메틸 브로모아세테이트 (0.019 g, 12 μL, 0.121 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 HPLC로 정제하여 오일로서 화합물 209 (TFA 염, 0.053 g, 74％)를 수득하였다.
C26H31ClN6O4에 대한 정확한 질량 계산치 526.21, 실측치 527.5 (MH+).
Figure pat00049
실시예 1.13: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레아 (화합물 17)의 제조. 방법 O - 페놀의 수득을 위해 단계 1.13a 내지 1.13c를 포함함 .
단계 1.13a: 6-아미노- 크로멘 -4-온의 제조.
Figure pat00050
아르곤으로 퍼징된 메탄올/에틸 아세테이트 (100 mL/20 mL) 중 6-니트로크로몬 (2.0 g, 10.5 mmol)의 용액에 5％ Pd/C (데구사-습윤, 0.5 g) 촉매를 첨가하였다. LCMS 및 TLC가 출발 물질의 생성물로의 완전한 전환을 보일 때까지 (2시간) 교반하면서 수소를 슬러리를 통해 버블링시켰다. 소비된 팔라듐 촉매를 셀라이트를 통해 여과제거하고, 고체를 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 증발시켜 연황색 고체로서 6-아미노-크로멘-4-온 (1.58 g, 94％)을 생성하였다.
Figure pat00051
단계 1.13b: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(4-옥소-4H- 크로멘 -6-일)- 우레아의 제조.
Figure pat00052
톨루엔 (200 mL) 중 6-아미노크로몬 (3.0 g, 18.6 mmol)의 교반 및 가열된 (80℃) 슬러리에 4-클로로페닐 이소시아네이트 (3.2 g, 20.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 황색 분말로서 1-(4-클로로-페닐)-3-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)-우레아 (5.8 g, 99％)를 수득하였다.
Figure pat00053
단계 1.13c: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-히드록시-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-페닐]- 우레아의 제조.
Figure pat00054
피리딘 중 메틸 히드라진 (1.46 g, 31.6 mmol)의 교반 및 빙냉 용액에 피리딘 중 1-(4-클로로-페닐)-3-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)-우레아 (2.5 g, 7.9 mmol)의 슬러리를 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 이 온도에서 교반한 다음 주변 온도로 천천히 가온하였다. 6시간 후, 반응 혼합물이 투명해졌다. 반응물을 18시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 생성된 어두운 색의 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 바리안 분취용 HPLC 시스템 (20 mL/분, λ = 240, 0.1％ TFA/H2O : 0.1％ TFA/CH3CN)을 사용하여 정제하였다. 2개의 위치이성질체를 분리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 무색 분말로서 생성물 (1.78 g, 47％)을 수득하였다.
Figure pat00055
단계 1.13d: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 우레아의 제조.
Figure pat00056
THF (25 mL) 중 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-히드록시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (0.1 g, 0.2923 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.291 g, 1.1078 mmol) 및 1-(2-히드록시 에틸)-피롤리딘 (0.127 g, 1.099 mmol)의 교반 및 빙냉 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.224 g, 1.104 mmol)를 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 이 온도에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 시럽을 DMSO 중에 용해시키고, 바리안 분취용 HPLC 시스템 (60 mL/분 유속 및 λ = 240, 0.1％ TFA/H2O : 0.1％ TFA/CH3CN)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켰다. 분홍색 잔류물을 SiO2 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 1％ 메탄올 → DCM 중 15％ 메탄올)를 사용하여 제2 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 무색 고체를 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 1.13e: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레아의 제조.
Figure pat00057
냉각된 메탄올 중 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아의 용액에 메탄올 중 N-클로로 숙신이미드 (0.044 g, 0.3215 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 이어서 메탄올을 증발시키고, 용리액으로서 DCM 중 15％ 메탄올을 사용한 실리카 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 회백색 고체로서 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 17) (0.05 g, 38％)를 수득하였다.
Figure pat00058
실시예 1.14: 1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(피리딘-2-일 메톡 시)- 페닐 ]- 우레아 (화합물 28)의 제조.
단계 1.14a: 2-[2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-니트로- 페녹시메틸 ]-피리딘의 제조. 방법 P
Figure pat00059
DMSO (4 mL) 중 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀 (100 mg, 0.46 mmol), 2-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드 염 (140 mg, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨 (158 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (158 mg, 81％)을 제공하였다.
C16H14N4O3에 대한 정확한 질량 계산치 310.1, 실측치 311.2 (MH+).
단계 1.14b: 3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아민의 제조. 방법 Q
Figure pat00060
THF (3 mL) 중 2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시-메틸]-피리딘 (158 mg, 0.37 mmol)의 용액 및 포화 염화암모늄 (1 mL)에 아연 분말 (192 mg, 2.96 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 상기 온도에서 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 고체로서 표제 화합물 (150 mg, 100％)을 얻었다.
C16H16N4O에 대한 정확한 질량 계산치 280.1, 실측치 281.4 (MH+).
단계 1.14c: 1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 우레아 (화합물 28)의 제조.
Figure pat00061
표제 화합물은 방법 F에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 회백색 고체를 얻었다.
Figure pat00062
C23H19F2N5O2에 대한 정확한 질량 계산치 435.2, 실측치 436.4 (MH+).
실시예 1.15: 2-(4- 클로로 - 페닐 )-2-히드록시-N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 아세트아미드 (화합물 95)의 제조. 방법 R
Figure pat00063
DMF (6 mL) 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (100 mg, 0.35 mmol), 4-클로로만델산 (98 mg, 0.525 mmol), HATU (200 mg, 0.525 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)의 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 반-고체로서 표제 화합물 (24 mg, 15％)을 제공하였다.
Figure pat00064
C24H27ClN4O3에 대한 정확한 질량 계산치 454.2, 실측치 455.4 (MH+).
실시예 1.16: 3- 메틸 - 부트 -2- 엔산 [3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-아미드 (화합물 106)의 제조. 방법 S
Figure pat00065
3-메틸-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-부티르아미드 (20 mg, 0.054 mmol)를 DMF (2 mL) 중 NBS (10 mg, 0.054 mmol)로 2시간 동안 실온에서 처리하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (6 mg, 25％)을 제공하였다.
C21H27BrN4O2에 대한 정확한 질량 계산치 446.1, 실측치 447.2 (MH+).
실시예 1.17: 4- 브로모 -5-[2-(2- 브로모 - 에톡시 )-5-니트로- 페닐 ]-1- 메틸 -1H- 피라졸의 제조. 방법 T
Figure pat00066
DMF 2 mL 중 5-[2-(2-브로모-에톡시)-5-니트로-페닐]-1-메틸-1H-피라졸 (200 mg, 0.61 mmole) 및 N-브로모숙신이미드 (0.61 mmole, 1.0 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 10분 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (200 mg, 81％)을 얻었다.
Figure pat00067
C12H11Br2N3O3에 대한 정확한 질량 계산치 402.9, 실측치 406.1 (MH+).
실시예 1.18: 펜탄산 {3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-아미드 (화합물 179)의 제조. 방법 U
DMF (1 mL) 중 1-{2-[4-아미노-2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-올 (50 mg, 0.126 mmol), 발레르산 무수물 (28 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL)의 혼합물을 10분 동안 80℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (27 mg, 45％)을 제공하였다.
Figure pat00069
C22H31BrN4O3에 대한 정확한 질량 계산치 478.2, 실측치 479.3 (MH+).
실시예 1.19: 펜탄산 [4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)- 에톡시 ]-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-아미드 (화합물 203)의 제조.
단계 1.19a: 4-(2- 클로로 - 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민의 제조. 방법 V
Figure pat00070
THF (4 mL) 중 N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 (450 mg, 1.33 mmol), 농축된 HCl (0.9 mL)의 혼합물을 30분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 조 생성물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
C12H14ClN2O에 대한 정확한 질량 계산치 251.1, 실측치 252.0 (MH+).
이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 1.19b: 펜탄산 [4-(2- 클로로 - 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-아미드의 제조.
Figure pat00071
표제 화합물은 방법 U에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고체를 얻었다.
Figure pat00072
C17H22ClN3O3에 대한 정확한 질량 계산치 335.1, 실측치 336.3 (MH+).
단계 1.19c: 펜탄산 [4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)- 에톡시 ]-3-(2- 메틸 -2H-피라졸-3-일)- 페닐 ]-아미드 (화합물 203)의 제조. 방법 W
Figure pat00073
DMF (1 mL) 중 펜탄산 [4-(2-클로로-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아미드 (50 mg, 0.15 mmol), 4-히드록시피페리딘 (18 mg, 0.18 mmol), 탄산칼륨 (31 mg, 0.225 mmol) 및 촉매량의 테트라부틸 암모늄 요오다이드의 혼합물을 2.5시간 동안 100℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 점착성 고체로서 표제 화합물 (51 mg, 85％)을 제공하였다.
Figure pat00074
C22H32N4O3에 대한 정확한 질량 계산치 400.2, 실측치 401.3 (MH+).
실시예 1.20: 염소화의 일반적 절차. 중간체 5-[2-(2- 브로모 - 에톡시 )-5-니트로- 페닐 ]-4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸의 제조. 방법 X
Figure pat00075
DMF 2 mL 중 5-[2-(2-브로모-에톡시)-5-니트로-페닐]-1-메틸-1H-피라졸 (470 mg, 1.44 mmole) 및 N-클로로숙신이미드 (1.44 mmole, 1.0 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 20분 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (462 mg, 89％)을 얻었다.
Figure pat00076
C12H11 81BrClN3O3에 대한 정확한 질량 계산치 359.0, 실측치 362.0 (MH+).
실시예 1.21: 1-[4-(2- 아제티딘 -1-일- 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3-(2,2-디 플루 오로- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)- 우레아 (화합물 87)의 제조. 방법 Y
Figure pat00077
1,2-디클로로에탄 (4 mL) 및 피리딘 (50 μL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (51.5 mg, 0.255 mmol)의 용액에 5-아미노-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 (32 μL, 0.275 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (47.4 mg, 0.147 mmol)을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 화합물 87 (40.7 mg, 50％)을 수득하였다.
Figure pat00078
실시예 1.22: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3-(4-히드록시- 페닐 )- 우레아 (화합물 25)의 제조. 방법 Z
Figure pat00079
THF (4 mL) 중 트리포스겐 (19.7 mg, 0.066 mmol)의 용액에 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐아민 (48.4 mg, 0.217 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, THF (5 mL) 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (62.3 mg, 0.171 mmol)을 첨가하고나서 30분 후에 트리에틸아민 (100 μL)을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하였다. 단리된 오일 (80 mg)을 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 TBAF (THF 중의 1.0 M 용액 0.165 mL, 0.165 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 오일을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리: 20％ 메탄올/ 80％ 디클로로메탄)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 25 (57.2 mg, 67％)를 수득하였다.
Figure pat00080
실시예 1.23: 2-( tert -부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-4- 클로로 - 페닐아민의 제조. 방법 AA
Figure pat00081
2-아미노-5-클로로페놀 (0.949 g, 6.61 mmol), tert-부틸클로로디페닐실란 (2.50 mL, 9.61 mmol) 및 이미다졸 (1.335 g, 19.6 mmol)을 THF (50 mL) 중에 용해시켰다. 수일 후, 반응 혼합물을 농축시켜 오일을 얻었고, 이를 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리: 45％ 디클로로메탄/ 55％ 헥산)로 정제하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 황색 오일로서 2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-클로로-페닐아민 (784.2 mg, 31％)을 수득하였다.
Figure pat00082
실시예 1.24: 중간체 5-(2- 메톡시 -5-니트로- 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸의 제조. 방법 AB
Figure pat00083
THF (100 mL) 중 N-메틸피라졸 (5.12 g, 62.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 (27.5 mL, 68.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, THF 중의 0.5 M 염화아연 (107 mL, 53.5 mmol) 및 디에틸 에테르 중의 1 M 염화아연 (15.3 mL, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2-요오도-4-니트로아니솔 (17.4 g, 62.4 mmol)을 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.6 g, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 20시간 동안 60℃에서 교반한 후, 흑색 용액을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체가 침전되기 시작할 때까지 부분적으로 농축시켰다. 헥산을 첨가하고, 침전물을 여과제거하고, 냉각된 헥산/에틸 아세테이트 3:1 혼합물로 세척하여 황갈색 고체로서 5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (8.6 g, 36.9 mmol, 59％)을 얻었다.
Figure pat00084
실시예 1.25: 중간체 4- 메톡시 -3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민의 제조. 방법 AC
Figure pat00085
아세트산 (250 mL) 중 5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (7.95 g, 34.1 mmol)의 용액에 아연 분말 (11.7 g, 179 mmol)을 빙욕조에서 냉각 하에 10분의 기간에 걸쳐 여러번으로 나누어 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리: 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)로 정제하여 오일로서 4-메톡시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (4.34 g, 21.4 mmol, 62％)을 얻었다.
Figure pat00086
실시예 1.26: 중간체 1-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-히드록시- 페닐 ]-3-(4- 클로로 -페닐)- 우레아의 제조. 방법 AD
Figure pat00087
1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (6.35 g, 17.8 mmol) 및 디클로로에탄 (500 mL)의 혼합물에 트리브로모보란 (10 mL, 106 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 한 주일 동안 교반한 후, 혼합물을 빙욕조에서 냉각시키고, 빙냉 수산화암모늄 및 물 (촉매량 100 mL)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔때기에 이동시키고, 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하였다. 물 상의 고체를 여과제거하고, 물로 세척하여 백색 고체로서 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-히드록시-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (4.92 g, 90％ 순도, 12.7 mmol, 71％)를 얻었다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서 추가의 1-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-히드록시-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (1.71 g, 4.99 mmol, 28％)를 수득하였다. 총 수율: 99％.
Figure pat00088
실시예 1.27: 1-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(모르폴린-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-3- 페닐 - 우레아 (화합물 174)의 제조. 방법 AE
Figure pat00089
메탄올 (5 mL) 중 2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 벤질 에스테르 (30 mg, 0.052 mmol)의 용액에 탄소 상의 Pd (10％, 50％ H2O, 50 mg, 0.024 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과제거하고, 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 174 (TFA 염, 9.8 mg, 0.0176 mmol, 36％)를 얻었다.
Figure pat00090
실시예 1.28: 보론산 및 구리( II ) 아세테이트를 사용한 아미노화 , [3-(4- 클로로 -2-메틸-2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-(4- 클로로 - 페닐 )-아민 (화합물 305)의 제조. 방법 AF
Figure pat00091
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (0.050 g, 0.15 mmol), 4-클로로페닐 보론산 (0.035 g, 0.23 mmol), 구리(II) 아세테이트 (0.0273 g, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.042 mL, 0.3 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC로 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 21.3％ 수율로 회색 고체로서 화합물 305의 TFA-염을 얻었다.
LCMS: C22H24Cl2N4O2에 대한 정확한 질량 계산치 446.13, 실측치 m/z = 447.1 (M+H).
실시예 1.29: 환원성 아미노화 , 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레아 (화합물 335)의 제조. 방법 AG
Figure pat00092
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (0.030 g, 0.06 mmol) 및 포름알데히드 (37％ 수용액, 0.015 mL, 0.18 mmol)의 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.025 g, 0.12 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 아르곤 분위기 하에 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC로 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 54.7％ 수율로 백색 고체로서 화합물 335의 TFA-염을 얻었다.
LCMS: C24H27BrClN5O2에 대한 정확한 질량 계산치 531.10, 실측치 m/z = 532.2 (M+H).
실시예 1.30: N-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-[2-(4- 메탄술포닐아미노 -피페리딘-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (화합물 757)의 제조. 방법 AH
Figure pat00093
N-[4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (0.038 g, 0.073 mmol)를 교반 막대를 함유한 바이알 안의 DMA (2.0 mL) 중에 용해시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.0085 g, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, NaHCO3 (5 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.016 g, 0.026 mmol, 35％, TFA 염)을 수득하였다.
Figure pat00094
실시예 1.31: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-[2-((R)-1- 메틸 -피페리딘-2-일)- 에톡시 ]-3-(2-메틸-2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]- 우레아 (화합물 353)의 제조. 방법 AI
Figure pat00095
2-{2-[4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (240 mg, 0.434 mmole)를 THF 중의 1 M LiAlH4 (3.472 mL, 3.472 mmole) 용액 및 THF (10 mL) 중에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 75℃에서 환류로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 교반하면서 0℃에서 물로 급냉시키고, Na2SO4를 조 생성물에 첨가한 다음 추가 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 상등액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 HPLC를 통해 정제하여 연분홍색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다.
C25ClH30N5O2에 대한 정확한 질량 계산치 467.2, 실측치 468.5 (MH+).
실시예 1.32: N-{3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-[2-(4- 메톡시 -피페리딘-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-3- 플루오로 - 벤즈아미드 (화합물 637)의 제조.
Figure pat00096
CH2Cl2 (0.9 mL) 중 3-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (0.024 g, 0.060 mmol)의 용액에 3-플루오로벤조일 클로라이드 (0.0086 mL, 0.0714 mmol) 및 트리에틸아민 (0.011 mL, 0.077 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 동결건조시켜 갈색 오일로서 TFA 염 (0.027 g, 56％)을 수득하였다.
Figure pat00097
실시예 1.33: N-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3- 플루오로 -4- 메틸 - 벤즈아미드 (화합물 559)의 제조.
Figure pat00098
CH2Cl2 (1.8 mL) 중 3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (0.040 g, 0.12 mmol)의 용액에 3-플루오로-4-메틸벤조일 클로라이드 (0.025 mL, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민 (0.022 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 동결건조시켜 갈색 오일로서 TFA 염 (0.0096 g, 14％)을 수득하였다.
Figure pat00099
실시예 1.34: 1-(3-(4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 )-3-(3- 클로로페닐 ) 우레아 (화합물 231)의 제조.
Figure pat00100
CH2Cl2 (1 mL) 중 3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (0.040 g, 0.12 mmol)의 용액을 3-클로로페닐 이소시아네이트 (0.015 mL, 0.125 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 농축시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 동결건조시켜 갈색 고체로서 TFA 염 (0.016 g, 27％)을 수득하였다.
Figure pat00101
실시예 1.35: 1-(4- 클로로 -벤질)-3-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 우레아 (화합물 666)의 제조.
Figure pat00102
CH2Cl2 (0.6 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-모르폴리노프로폭시) 벤젠아민 (0.025 g, 0.079 mmol)의 용액을 4-클로로벤질 이소시아네이트 (0.012 mL, 0.083 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 동결건조시켜 백색 고체로서 TFA 염 (0.037 g, 78％)을 수득하였다.
Figure pat00103
실시예 1.36: 3- 클로로 -N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 (화합물 512)의 제조.
Figure pat00104
CH2Cl2 (1.5 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (0.029 g, 0.10 mmol)의 용액에 3-클로로벤조일 클로라이드 (0.015 mL, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.018 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 동결건조시켜 갈색 오일로서 TFA 염 (0.037 g, 87％)을 수득하였다.
Figure pat00105
실시예 1.37: 3- 플루오로 -N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (화합물 487)의 제조.
Figure pat00106
CH2Cl2 (1.5 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (0.029 g, 0.10 mmol)의 용액에 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.018 mL, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.018 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 동결건조시켜 갈색 오일로서 TFA 염 (0.042 g, 88％)을 수득하였다.
Figure pat00107
실시예 1.38: 1-{3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-[2-(3-히드록시- 아제티딘 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레아 (화합물 298)의 제조.
Figure pat00108
4-클로로페닐이소시아네이트 (19.0 mg, 0.124 mmol)를 디클로로메탄 (2.0 mL) 및 DMF (0.1 mL) 중 1-{2-[4-아미노-2-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-아제티딘-3-올 (40.0 mg, 0.124 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 12％ 수산화나트륨 (수성) (0.2 mL)을 첨가하여 pH가 9가 되도록 하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켜 백색 고체 (28 mg, 47％)를 얻었다.
Figure pat00109
실시예 1.39: 1-[4-[2-(7- 아자 - 비시클로[2.2.1]헵트 -7-일)- 에톡시 ]-3-(4- 브로모 -2-메틸-2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3-(3- 트리플루오로메틸 -벤질)- 우레아 (화합물 710)의 제조.
Figure pat00110
4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (50.0 mg, 0.13 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (4.0 mL) 중 4-니트로페닐클로로포르메이트 (26.0 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 침전 혼합물에 3-트리플루오로메틸벤질아민 (0.022 mL, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.030 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 12％ 수산화나트륨 (수성) (0.2 mL)을 첨가하여 pH가 9가 되도록 하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켜 백색 고체 (49 mg, 65％)를 얻었다.
Figure pat00111
실시예 1.40: 1-[4-[2-(7- 아자 - 비시클로[2.2.1]헵트 -7-일)- 에톡시 ]-3-(4- 브로모 -2-메틸-2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3-(2,4- 디플루오로 -벤질)- 우레아 (화합물 734)의 제조.
Figure pat00112
4-[2-(7-아자-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-에톡시]-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (50.0 mg, 0.13 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (4.0 mL) 중 4-니트로페닐클로로포르메이트 (26.0 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 침전 혼합물에 2,4-디플루오로벤질아민 (0.030 mL, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.030 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 12％ 수산화나트륨 (수성) (0.2 mL)을 첨가하여 pH가 9가 되도록 하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켜 백색 고체 (62 mg, 87％)를 얻었다.
Figure pat00113
실시예 1.41: 4- 플루오로 -N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 (화합물 281)의 제조.
단계 1.41a: 미쯔노부의 일반적 절차. 4-{2-[2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-니트로- 페녹시 ]-에틸}-모르폴린의 제조.
Figure pat00114
THF 50 mL 중 트리페닐포스핀 (7.5 g, 1.8 당량) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (5.66 mL, 1.8 당량)의 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음, 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀 (3.5 g, 15.9 mmole) 및 2-모르폴린-4-일-에탄올 (3.66 mL, 1.8 당량)을 0℃에서 혼합물 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 황색 고무질 고체로서 표제 화합물 (9.436 g, 89％)을 얻었다.
C16H20N4O5에 대한 정확한 질량 계산치 332.2, 실측치 333.3 (MH+).
단계 1.41b: 3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐아민의 제조.
Figure pat00115
포화 염화암모늄 용액 (6 mL), 물 (6 mL) 및 THF (12 mL) 중 4-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-에틸}-모르폴린 (1.913 g, 2.88 mmole)의 용액에 아연 분말 (1.123 g, 6 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과제거하였다. 용액을 진공 하에 건조시켜 황색 고무질 고체로서 표제 화합물 (1.87 g, 99％)을 얻었다.
C16H22N4O2에 대한 정확한 질량 계산치 302.2, 실측치 303.4 (MH+).
단계 1.41c: 2,4- 디플루오로 -N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드 (화합물 281)의 제조.
Figure pat00116
THF 3 mL 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (200 mg, 0.66 mmole), 2,4-디플루오로-벤조일 클로라이드 (140 mg, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (0.2 mL, 2 당량)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (99 mg, 34％)을 얻었다.
Figure pat00117
C23H24F2N4O3에 대한 정확한 질량 계산치 442.2, 실측치 443.5 (MH+).
실시예 1.42: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-4-트리플루오로메틸- 벤즈아미드 (화합물 282)의 제조.
Figure pat00118
THF (1.0 mL) 중 HATU (98.0 mg, 0.260 mmol), 트리에틸아민 (55.7 μl, 0.400 mmol) 및 4-트리플루오로메틸-벤조산 (49.0 mg, 0.260 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (60.0 mg, 0.200 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 10분 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (TFA 염, 27 mg, 28％)을 얻었다.
Figure pat00119
C24H25F3N4O3에 대한 정확한 질량 계산치 474.2, 실측치 475.4 (MH+).
실시예 1.43: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3-트리플루오로메틸- 벤즈아미드 (화합물 435)의 제조.
Figure pat00120
DMF (1.0 mL) 중 HATU (113 mg, 0.30 mmol), 트리에틸아민 (55.7 μl, 0.400 mmol) 및 3-트리플루오로메틸-벤조산 (57 mg, 0.30 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (57.0 mg, 0.200 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 10분 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 암적색 오일로서 표제 화합물 (TFA 염, 42 mg, 46％ 수율)을 얻었다.
C24H25F3N4O2에 대한 정확한 질량 계산치 458.2, 실측치 459.4 (MH+).
실시예 1.44: N-[4-[2-(3,3- 디플루오로 - 피롤리딘 -1-일)- 에톡시 ]-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-4- 플루오로 -3- 메틸 - 벤즈아미드 (화합물 546)의 제조.
Figure pat00121
THF 1 mL 중 4-[2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (64 mg, 0.20 mmole), 4-플루오로-3-메틸-벤조일 클로라이드 (52 mg, 0.30 mmole) 및 트리에틸아민 (56.5 μL, 0.40 mmole)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (TFA 염, 29 mg, 32％ 수율)을 얻었다.
C24H25F3N4O2에 대한 정확한 질량 계산치 458.2, 실측치 459.3 (MH+).
실시예 1.45: 4- 플루오로 -3- 메틸 -N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-((S)-1- 메틸 - 피롤리딘 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 (화합물 547)의 제조.
Figure pat00122
THF 1 mL 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐아민 (64 mg, 0.23 mmole), 4-플루오로-3-메틸-벤조일 클로라이드 (60 mg, 0.35 mmole) 및 트리에틸아민 (63.4 μL, 0.46 mmole)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (TFA 염, 92 mg, 95％ 수율)을 얻었다.
C24H27FN4O2에 대한 정확한 질량 계산치 422.2, 실측치 423.2 (MH+).
실시예 1.46: N-{3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-[2-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-3,4- 디플루오로 - 벤즈아미드 (화합물 579)의 제조.
Figure pat00123
THF 1 mL 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐아민 (95 mg, 0.25 mmole), 3,4-디플루오로-벤조일 클로라이드 (40 μL, 0.301 mmole) 및 트리에틸아민 (70.2 μL, 0.501 mmole)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (TFA 염, 60 mg, 46％ 수율)을 얻었다.
Figure pat00124
C24H25 79BrF2N4O2에 대한 정확한 질량 계산치 518.1, 실측치 519.3, 521.5 (MH+).
실시예 1.47: N-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-((R)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일옥시)- 페닐 ]-3,4- 디플루오로 - 벤즈아미드 (화합물 585)의 제조.
Figure pat00125
THF 1 mL 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐아민 (88 mg, 0.25 mmole), 3,4-디플루오로-벤조일 클로라이드 (40 μL, 0.30 mmole) 및 트리에틸아민 (70 μL, 0.5 mmole)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (TFA 염, 24 mg, 19％ 수율)을 얻었다.
Figure pat00126
C22BrH21F2N4O2에 대한 정확한 질량 계산치 490.1, 실측치 491.5, 493.5 (MH+).
실시예 1.48: N-[4-[2-((S)-3-히드록시- 피롤리딘 -1-일)- 에톡시 ]-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (화합물 586)의 제조.
Figure pat00127
THF (1.0 mL) 중 HATU (183 mg, 0.482 mmol), 트리에틸아민 (100 μl, 0.741 mmol) 및 4-트리플루오로메틸 벤조산 (92 mg, 0.482 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, (S)-1-{2-[4-아미노-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-3-올 (112 mg, 0.370 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 10분 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (TFA 염, 58 mg, 33％ 수율)을 얻었다.
Figure pat00128
C24H25F3N4O3에 대한 정확한 질량 계산치 474.2, 실측치 475.3 (MH+).
실시예 1.49: 3- 플루오로 -N-[4-[2-(4- 포르밀 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]-3-(2- 메틸 -2H-피라졸-3-일)- 페닐 ]- 벤즈아미드 (화합물 752)의 제조.
Figure pat00129
DMF 2 mL 중 N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드 (83 mg, 0.198 mmole), 피페라진-1-카르브알데히드 (27 mg, 0.238 mmole) 및 K2CO3 (110 mg, 0.794 mmole)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 20분 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다.
C24FH26N5O3에 대한 정확한 질량 계산치 451.2, 실측치 452.2 (MH+).
Figure pat00130
실시예 1.50: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)- 에톡시 ]-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3- 메톡시 - 벤즈아미드 (화합물 755)의 제조.
단계 1.50a: 4-(2- 브로모 - 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민의 제조.
Figure pat00131
메탄올 (6 mL) 중 N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 (3 g, 8.9 mmole)의 용액에 황산 (2.2 mL, 42 mmole, 4.78 당량)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 20분 동안 90℃에서 환류하였다. 조 생성물을 물로 급냉시키고, pH가 8이 될 때까지 포화 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 진공 하에 농축시켜 고체로서 표제 화합물 (2.6 g, 99％)을 얻었다.
C12H14BrN3O에 대한 정확한 질량 계산치 295.0, 실측치 296.1 (M+H 79Br, 100), 298.2 (M+H 81Br, 98).
단계 1.50b: N-[4-(2- 브로모 - 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3- 메톡시 - 벤즈아미드의 제조.
Figure pat00132
THF 5 mL 중 4-(2-브로모-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (1.012 g, 3.417 mmole), 3-메톡시-벤조일 클로라이드 (700 mg, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (1.0 mL, 2 당량)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (957 mg, 52％)을 얻었다.
C20H20BrN3O3에 대한 정확한 질량 계산치 429.1, 실측치 430.3 (M+H 79Br, 100), 432.5 (M+H 81Br, 98).
단계 1.50c: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)- 에톡시 ]-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3- 메톡시 - 벤즈아미드의 제조.
Figure pat00133
DMF 2 mL 중 N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-메톡시-벤즈아미드 (90 mg, 0.21 mmole), 1-피페라진-1-일-에타논 (32 mg, 1.2 당량) 및 K2CO3 (116 mg, 4.0 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 20분 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물 (97 mg, 97％)을 얻었다.
Figure pat00134
C26H31N5O4에 대한 정확한 질량 계산치 477.2, 실측치 478.3 (MH+).
실시예 1.51: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-페닐- 아세트아미드 (화합물 762)의 제조.
Figure pat00135
DMF (0.3 mL) 중 HATU (57.0 mg, 0.150 mmol), 트리에틸아민 (41.8 μl, 0.300 mmol) 및 페닐아세트산 (20.4 mg, 0.150 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-아닐린 (30.2 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 황색 오일로서 TFA-염 (49 mg, 92％)을 얻었다.
Figure pat00136
실시예 1.52: 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 아세트아미드 (화합물 766)의 제조.
Figure pat00137
DMF (0.3 mL) 중 HATU (57.0 mg, 0.150 mmol), 트리에틸아민 (41.8 μl, 0.300 mmol) 및 3-플루오로페닐아세트산 (23.1 mg, 0.150 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-아닐린 (30.2 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 황색 오일로서 TFA-염 (39 mg, 71％)을 얻었다.
Figure pat00138
실시예 1.53: 2-(3- 클로로 - 페닐 )-N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 아세트아미드 (화합물 767)의 제조.
Figure pat00139
DMF (0.3 mL) 중 HATU (57.0 mg, 0.150 mmol), 트리에틸아민 (41.8 μl, 0.300 mmol) 및 3-클로로페닐아세트산 (25.6 mg, 0.150 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-아닐린 (30.2 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 황색 오일로서 TFA-염 (33 mg, 58％)을 얻었다.
Figure pat00140
실시예 1.54: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-(3-트 리플루오로메 틸- 페닐 )- 아세트아미드 (화합물 768)의 제조.
Figure pat00141
DMF (0.3 mL) 중 HATU (57.0 mg, 0.150 mmol), 트리에틸아민 (41.8 μl, 0.300 mmol) 및 3-트리플루오로메틸 페닐아세트산 (30.6 mg, 0.150 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-아닐린 (30.2 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 황색 오일로서 TFA-염 (36 mg, 60％)을 얻었다.
Figure pat00142
실시예 1.55: 2-(3- 메톡시 - 페닐 )-N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 아세트아미드 (화합물 769)의 제조.
Figure pat00143
DMF (0.3 mL) 중 HATU (57.0 mg, 0.150 mmol), 트리에틸아민 (41.8 μl, 0.300 mmol) 및 3-메톡시-페닐아세트산 (24.9 mg, 0.150 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-아닐린 (30.2 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 황색 오일로서 TFA-염 (57 mg, 80％)을 얻었다.
Figure pat00144
실시예 1.56: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-m-톨릴- 아세트아미드 (화합물 770)의 제조.
Figure pat00145
DMF (0.3 mL) 중 HATU (57.0 mg, 0.150 mmol), 트리에틸아민 (41.8 μl, 0.300 mmol) 및 m-톨릴아세트산 (22.5 mg, 0.150 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-아닐린 (30.2 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 황색 오일로서 TFA-염 (49 mg, 89％)을 얻었다.
Figure pat00146
실시예 1.57: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-p-톨릴- 아세트아미드 (화합물 771)의 제조.
Figure pat00147
DMF (0.3 mL) 중 HATU (57.0 mg, 0.150 mmol), 트리에틸아민 (41.8 μl, 0.300 mmol) 및 p-톨릴아세트산 (22.5 mg, 0.150 mmol)을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-아닐린 (30.2 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 황색 오일로서 TFA-염 (50 mg, 91％)을 얻었다.
Figure pat00148
실시예 1.58: 2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 아세트아미드 (화합물 772)의 제조.
Figure pat00149
DMF (0.3 mL) 중 HATU (57.0 mg, 0.150 mmol), 트리에틸아민 (41.8 μl, 0.300 mmol) 및 3,4-메틸렌디옥시-페닐아세트산 (27.0 mg, 0.150 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-아닐린 (30.2 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 황색 오일로서 TFA-염 (48 mg, 83％)을 얻었다.
Figure pat00150
실시예 1.59: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-(4-트 리플루오로메 틸- 페닐 )- 아세트아미드 (화합물 794)의 제조.
Figure pat00151
1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (EtOAc 중의 50％, 106 μl, 0.20 mmol)을 에틸 아세테이트 (0.1 mL) 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-아닐린 (30.2 mg, 0.10 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐아세트산 (18 mg, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 (123 μl, 0.9 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 중 아세틸 클로라이드 (13 μl, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 재용해시키고 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 백색 고체로서 HCl-염 (17 mg, 36％)을 얻었다.
Figure pat00152
실시예 1.60: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-2-티오펜-2-일- 아세트아미드 (화합물 795)의 제조.
Figure pat00153
1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (EtOAc 중의 50％, 106 μl, 0.20 mmol)을 에틸 아세테이트 (0.1 mL) 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-아닐린 (30.2 mg, 0.10 mmol), 2-티에닐아세트산 (13 mg, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 (123 μl, 0.9 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 중 아세틸 클로라이드 (13 μl, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 재용해시키고 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 황색 고체로서 HCl-염 (22 mg, 54％)을 얻었다.
Figure pat00154
실시예 1.61: 1-[4-(2- 아제티딘 -1-일- 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3-(2,4-디 플루 오로- 페닐 )- 우레아 (화합물 86)의 제조.
Figure pat00155
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤젠아민 (40.1 mg, 0.147 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (18 μL, 0.152 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리: 메탄올/CH2Cl2 = 1/6)로 정제하여 표제 화합물 (50.4 mg, 80％)을 수득하였다.
Figure pat00156
실시예 1.62: 1-{3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-[2-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레아 (화합물 267)의 제조.
Figure pat00157
CH2Cl2 (4 mL) 중 3-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (39.2 mg, 0.103 mmol)의 용액에 4-클로로페닐 이소시아네이트 (18.0 mg)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (50.7 mg, 92％)을 수득하였다.
Figure pat00158
실시예 1.63: N-{3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-[2-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-3- 메틸 - 부티르아미드 (화합물 326)의 제조.
Figure pat00159
CH2Cl2 (2 mL) 중 3-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에톡시)벤젠아민 (40.3 mg, 0.107 mmol) 및 피리딘 (35 μL)의 용액에 이소발레릴 클로라이드 (15 μL, 0.122)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (36.0 mg, 73％)을 수득하였다.
Figure pat00160
실시예 1.64: 벤조옥사졸 -2-일-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-아민 (화합물 199)의 제조.
Figure pat00161
이소프로판올 (1 mL) 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.034 g, 0.09 mmol) 및 2-클로로벤족사졸 (0.016 g, 0.11 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.031 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 60℃에서 가열하고, 농축시킨 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 18.4％ 수율로 회백색 고체로서 화합물 199 (TFA 염)를 수득하였다.
Figure pat00162
실시예 1.65: 5- 클로로 -티오펜-2- 카르복실산 [3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-아미드 (화합물 333)의 제조.
Figure pat00163
DMF (4 mL) 중 3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (0.100 g, 0.3 mmol), 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (0.049 g, 0.3 mmol) 및 HATU (0.114 g, 0.3 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.157 mL, 0.9 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 15.1％ 수율로 갈색 고체로서 화합물 333의 TFA-염을 얻었다.
Figure pat00164
실시예 1.66: 3,4- 디플루오로 -N-[4-[2-(2- 메틸 -피페리딘-1-일)- 에톡시 ]-3-(2- 메틸 -2H-피라졸-3-일)- 페닐 ]- 벤즈아미드 (화합물 459)의 제조.
Figure pat00165
메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (0.031 g, 0.1 mmol), 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (0.015 mL, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.018 mL, 0.13 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC로 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 88.2％ 수율로 백색 고체로서 화합물 459의 TFA-염을 얻었다. LCMS m/z (％) = 455.5 (M+H, 100).
실시예 1.67: N-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-4- 플루오로 -3- 메틸 - 벤즈아미드 (화합물 745)의 제조.
Figure pat00166
메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아민 (0.040 g, 0.12 mmol), 4-플루오로-3-메틸벤조일 클로라이드 (0.026 g, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.016 mL, 0.13 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC로 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 57.0％ 수율로 백색 고체로서 화합물 745의 TFA-염을 얻었다. LCMS m/z (％) = 457.4 (M+H, 100).
실시예 1.68: 1-(2- 플루오로 - 페닐 )-3-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 우레아 (화합물 65)의 제조.
Figure pat00167
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)- 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (21.0 mg, 0.07 mmol)의 용액을 2-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.074 mmol)로 처리한 다음 반응 혼합물 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켜 유성 잔류물을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 구배 용리)로 정제하여 45.1％ 수율로 백색 고체로서 화합물 65를 수득하였다.
Figure pat00168
실시예 1.69: N-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3- 플루오로 - 벤즈아미드 (화합물 455)의 제조.
Figure pat00169
메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.036 g, 0.1 mmol), 3-플루오로-벤조일 클로라이드 (14.6 μL, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (18.1 μL, 0.13 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC로 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 85.4％ 수율로 황갈색 고체로서 화합물 455의 TFA-염을 얻었다.
Figure pat00170
실시예 1.70: 시클로펜탄카르복실산 [3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-아미드 (화합물 310)의 제조.
Figure pat00171
DMF (2 mL) 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (76 mg, 0.2 mmol), 시클로펜틸 카르복실산 (27 mg, 0.24 mmol), HATU (99 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL)의 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물 (20 mg, 21％)을 얻었다.
Figure pat00172
C22H29 79BrN4O3에 대한 정확한 질량 계산치 476.1, 실측치 477.3 (M+H 79Br, 100), 479.3 (M+H 81Br, 98).
실시예 1.71: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-4-트리플루오로메틸- 벤즈아미드 (화합물 343)의 제조.
Figure pat00173
DMF (2 mL) 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (57 mg, 0.2 mmol), 4-트리플루오로메틸-벤조산 (42 mg, 0.22 mmol), HATU (91 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL)의 혼합물을 15분 동안 100℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물 (65 mg, 71％)을 얻었다.
Figure pat00174
C24H25F3N4O2에 대한 정확한 질량 계산치 458.2, 실측치 459.4 (MH+).
실시예 1.72: N-{3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-[2-((S)-3- 플루오로 - 피롤리딘 -1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-3- 플루오로 - 벤즈아미드 (화합물 475)의 제조.
Figure pat00175
THF (2 mL) 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐아민 (76 mg, 0.2 mmol), 3-플루오로벤조일 클로라이드 (32 mg, 0.22 mmol), 트리에틸아민 (0.3 mL)의 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물 (40 mg, 40％)을 얻었다.
Figure pat00176
C23H23BrF2N4O2에 대한 정확한 질량 계산치 504.1, 실측치 505.5/507.5 (MH+).
실시예 1.73: 3- 클로로 -4- 플루오로 -N-[4-[2-(4- 플루오로 -피페리딘-1-일)- 에톡시 ]-3-(2-메틸-2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]- 벤즈아미드 (화합물 538)의 제조.
Figure pat00177
THF (3 mL) 중 4-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (80 mg, 0.25 mmol), 4-플루오로-3-클로로벤조일 클로라이드 (48 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물 (58 mg, 50％)을 얻었다.
Figure pat00178
C24H25ClF2N4O2에 대한 정확한 질량 계산치 503.1, 실측치 504.1/506.1 (MH+).
실시예 1.74: N-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(피페리딘-3- 일옥시 )- 페닐 ]-4- 플루오로 - 벤즈아미드 (화합물 396)의 제조.
단계 1.74a: 3-[2-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(4- 플루오로 - 벤조일아미노 )- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조.
Figure pat00179
DMF (2 mL) 중 3-[4-아미노-2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.2 mmol), 4-플루오로벤조산 (34 mg, 0.24 mmol), HATU (99 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL)의 혼합물을 15분 동안 100℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 3-[2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (36 mg, 32％)를 얻었다. MS 실측치 573.5 및 575.5.
단계 1.74b: N-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(피페리딘-3- 일옥시 )- 페닐 ]-4- 플루오로 - 벤즈아미드 (화합물 396)의 제조.
Figure pat00180
3-[2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (36 mg)에 디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 몇 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 HCl 염으로서 표제 화합물 (36 mg)을 얻었다.
Figure pat00181
C22H22BrFN4O2에 대한 정확한 질량 계산치 472.1, 실측치 473.3/475.3 (MH+).
실시예 1.75: N-[4-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)- 에톡시 ]-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3- 플루오로 - 벤즈아미드 (화합물 660)의 제조.
Figure pat00182
DMF (3 mL) 중 N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드 (105 mg, 0.251 mmol), 1-아세틸피페라진 (34 mg, 0.264 mmol) 및 탄산칼륨 (42 mg, 0.301 mmol)의 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물 (75 mg, 64％)을 얻었다.
Figure pat00183
C25H28FN5O3에 대한 정확한 질량 계산치 465.2, 실측치 466.4 (MH+).
실시예 1.76: N-[4-[2-(4,4- 디플루오로 -피페리딘-1-일)- 에톡시 ]-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3- 플루오로 - 벤즈아미드 (화합물 778)의 제조.
Figure pat00184
DMF (2 mL) 중 N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-플루오로-벤즈아미드 (104 mg, 0.25 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (43 mg, 0.275 mmol) 및 탄산칼륨 (103 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물 (20 mg, 18％)을 얻었다.
Figure pat00185
C24H25F3N4O2에 대한 정확한 질량 계산치 458.2, 실측치 459.4 (MH+).
실시예 1.77: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레아 (화합물 1)의 제조.
Figure pat00186
THF (5 mL) 중 1-(3-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-히드록시페닐)-3-(4-클로로페닐)우레아 (44.3 mg, 0.105 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (66.2 mg, 0.252 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘 (28.0 mg, 0.243 mmol)을 첨가한 다음 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (50 μL, 0.258 mmol)를 적가하였다. 1시간 후, LC/MS는 단지 일부 전환만을 보여주었기 때문에, 여분의 트리페닐 포스핀 (36.9 mg, 0.141 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘 (17 μL, 0.145 mmol)을 첨가한 다음 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (27 μL, 0.139 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 농축시켰다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 연갈색 고체로서 표제 화합물 (31.3 mg, 57％)을 수득하였다.
Figure pat00187
실시예 1.78: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레아 (화합물 5)의 제조.
Figure pat00188
DMA 10 mL 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 (0.96 g, 2.47 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (0.42 g, 2.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, RP-HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 소량이 되도록 증발시켰다. pH가 9가 되도록 수용액을 1 N NaOH로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x, 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켜 59％ 수율로 무색 고체로서 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아를 생성하였다.
Figure pat00189
실시예 1.79: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-피리딘-4-일- 에톡시 )-페닐]-3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레아 (화합물 145)의 제조.
Figure pat00190
무수 THF 10 mL 중 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-히드록시-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (0.1 g, 0.24 mmol), 4-(2-히드록시에틸)-피리딘 (0.0443 g, 0.36 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.0944 g, 0.36 mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.0728 g, 0.36 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 트리페닐포스핀 (0.0944 g, 0.36 mmol), 4-(2-히드록시에틸)-피리딘 (0.0443 g, 0.36 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터의 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 DMSO 5.0 mL 중에 용해시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, ¼ 용적이 되도록 농축시켰다. 수용액을 1 N NaOH로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x, 59 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켜 44％ 수율로 갈색 고체로서 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-피리딘-4-일-에톡시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아를 수득하였다.
Figure pat00191
실시예 1.80: 1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[4-(2- 이미다졸 -1-일- 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H-피라졸-3-일)- 페닐 ]- 우레아 (화합물 219)의 제조.
Figure pat00192
디클로로메탄 2.0 mL 중 4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (0.08 g, 0.256 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (0.042 g, 0.280 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. DCM을 반응 혼합물로부터 증발시키고, 조 잔류물을 DMSO 5 mL 중에 용해시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 75％ 수율로 회백색 고체로서 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아를 수득하였다.
Figure pat00193
실시예 1.81: [4-(2- 아제판 -1-일- 에톡시 )-3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]- 카르밤산 이소프로필 에스테르 (화합물 352)의 제조.
Figure pat00194
DMA 2.0 mL 중 4-(2-아제판-1-일-에톡시)-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (0.06 g, 0.1539 mmol)의 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 (0.021 g, 0.1687 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO 5.0 mL로 희석하고, RP-HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, ¼ 용적으로 증발시키고, pH가 9가 되도록 수용액을 1 N NaOH로 중화시켰다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x, 30 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켜 69％ 수율로 무색 고체로서 [4-(2-아제판-1-일-에톡시)-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르를 수득하였다.
Figure pat00195
실시예 1.82: N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (화합물 568)의 제조.
Figure pat00196
DMA 2.0 mL 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐아민 (0.07 g, 0.2215 mmol)의 용액에 DIEA (0.057 g, 0.443 mmol)를 첨가한 다음 m-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드 (0.056 g, 0.266 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO 5.0 mL로 희석하고, RP-HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 87％ 수율로 회백색 반-고체로서 N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하였다.
Figure pat00197
실시예 1.83: N-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (화합물 606)의 제조.
Figure pat00198
DMA 3.0 mL 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐아민 (0.06 g, 0.152 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0529 mL, 0.304 mmol)의 용액에 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0,0278 mL, 0.182 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO 5.0 mL로 희석하고, RP-HPLC 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 53％ 수율로 회백색 반-고체로서 N-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 제공하였다.
Figure pat00199
실시예 1.84: [3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2- 티오모르폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-카르밤산 이소프로필 에스테르 (화합물 214)의 제조.
Figure pat00200
DCM/피리딘 2.0 mL/1.0 mL 혼합물 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (0.14 g, 0.443 mmol)의 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 (0.06 g, 0.487 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. DCM/피리딘 혼합물을 증발시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DMSO 5.0 mL 중에 용해시키고, RP-HPLC 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 84％ 수율로 고체로서 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르를 생성하였다.
Figure pat00201
실시예 1.85: [3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 카르밤산 이소프로필 에스테르 (화합물 215)의 제조.
Figure pat00202
DMA 2.0 mL 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐아민 (0.08 g, 0.253 mmol)의 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 (0.034 g, 0.278 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO 5.0 mL로 희석하고, RP-HPLC 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 80％ 수율로 회백색 반-고체로서 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에톡시)-페닐]-카르밤산 이소프로필 에스테르를 수득하였다.
Figure pat00203
실시예 1.86: N-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 (화합물 527)의 제조.
Figure pat00204
30 내지 35℃의 n-프로판올/에틸 아세테이트 (600/200 mL)의 혼합물 중 3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (60.1 g, 178 mmol)의 투명한 용액에 3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 교반하면서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 처음에 혼탁해졌고, 혼합물을 3시간 내지 5시간 동안 주변 온도에서 교반한 후 고체를 분리하였다. 고체를 여과하고, n-프로판올로 세척하고, 밤새 40℃에서 진공 하에 건조시켜 72％ 수율로 백색 고체로서 N-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 (HCl 염으로서) 생성하였다.
Figure pat00205
실시예 1.87: N-(3-(4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 ) 시클로프로판카르복스아미드 (화합물 271)의 제조.
Figure pat00206
CH2Cl2 (14.0 mL) 중 3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (0.20 g, 0.60 mmol)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.075 mL, 0.72 mmol) 및 피리딘 (0.061 mL, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 농축시키고, RP-HPLC로 정제하였다. 동결건조시켜 갈색 오일로서 표제 화합물의 TFA 염 (0.027 g, 56％)을 수득하였다.
Figure pat00207
실시예 1.88: 3- 메톡시 -N-[3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 (화합물 733)의 제조.
Figure pat00208
THF 5 mL 중 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민 (120 mg, 0.40 mmole), 3-메톡시-벤조일 클로라이드 (81 mg, 0.48 mmole) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.79 mmole)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (TFA 염, 88 mg, 51％)을 얻었다.
Figure pat00209
C24H28N4O4에 대한 정확한 질량 계산치 436.2, 실측치 437.5 (MH+).
실시예 1.89: 본 발명의 추가 화합물에 대한 분석 데이터
본 발명의 특정 화합물은 본원에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 이들 화합물에 대한 일반적 합성 방법 및 분석 데이터는 하기 표에 제시되어 있으며, 계산된 질량 (즉, 질량 계산치)은 MH+이다.
Figure pat00210
Figure pat00211
Figure pat00212
본 발명의 추가 화합 물에 대한 일반적 합성 방법 및 분석 데이터는 하기 표에 제시되어 있으며, 계산된 질량 (즉, 질량 계산치)은 MH+이다.
Figure pat00213
Figure pat00214
Figure pat00215
Figure pat00216
Figure pat00217
Figure pat00218
Figure pat00219
Figure pat00220
Figure pat00221
실시예 2: 수용체 발현
A. pCMV
다양한 발현 벡터가 당업자에게 유용하지만, 사용되는 벡터는 pCMV인 것이 바람직하다. 이 벡터는 특허 절차의 목적을 위한 미생물 기탁의 국제적 승인에 대한 부다페스트 조약의 조항 하에 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection, ATCC)에 1998년 10월 13일에 기탁되었다 (10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA). DNA는 ATCC에 의해 시험되었고 실행가능한 것으로 결정되었다. ATCC는 pCMV에 대해 기탁 번호 ATCC #203351을 배정하였다.
B. 형질감염 절차
IP 축적 분석 (실시예 3)을 위해 HEK293 세포를 형질감염시켰으며, DOI 결합 분석 (실시예 4)을 위해 COS7 세포를 형질감염시켰다. 당업계에 익히 공지된 다수의 프로토콜을 사용하여 세포를 형질감염시킬 수 있었다. 하기 프로토콜은 COS7 또는 293 세포에 대한 본원에 사용된 형질감염 절차의 대표적 예이다.
1일째, COS-7 세포를 일반적으로 각각 1 x 105 개 세포/웰 또는 2 x 105 개 세포/웰로 24웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 2일째, 먼저 혈청-무함유 DMEM/웰 50 μl 중에 cDNA 0.25 ug을 혼합한 다음 혈청-무함유 DMEM/웰 50 μl 중에 리포펙타민 2 μl를 혼합하여 세포를 형질감염시켰다. 용액 ("형질감염 배지")을 서서히 혼합하고, 실온에서 15 내지 30분 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 PBS 0.5 mL로 세척한 다음, 혈청-무함유 배지 400 μl를 형질감염 배지와 혼합하여 세포에 첨가하였다. 이어서 세포를 37℃/5％ CO2에서 3 내지 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 형질감염 배지를 제거하고, 규칙적 성장 배지 1 mL/웰로 대체하였다.
293 세포에 대해, 1일째, 150 mm 플레이트 당 13 x 106 개 293 세포를 플레이팅하였다. 2일째, 2 mL의 혈청 옵티멤I(OptimemI) (인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corporation))을 플레이트 당 첨가한 다음, 리포펙타민 60 μl 및 cDNA 16 μg을 첨가하였다. 리포펙타민을 옵티멤I 및 혼합된 웰에 첨가한 후에 cDNA를 첨가해야 한다는 것에 주의한다. 리포펙타민과 cDNA의 복합체가 형성되는 동안, 배지를 조심스럽게 흡인하고, 세포를 옵티멤I 배지 5 mL로 서서히 헹군 다음 조심스럽게 흡인하였다. 이어서 옵티멤I 12 mL를 각각의 플레이트에 첨가하고, 형질감염 용액 2 mL를 첨가한 다음 5％ CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 5시간 인큐베이션시켰다. 이어서 플레이트를 조심스럽게 흡인하고, 완전 배지 25 mL를 각각의 플레이트에 첨가한 다음, 사용할 때까지 세포를 인큐베이션시켰다.
실시예 3: 이노시톨 포스페이트 ( IP ) 축적 분석
A. 5-HT2A 수용체
본 발명의 화합물을, IP 축적 분석을 사용하여 5-HT2A 수용체 클론의 활성화에 대한 이의 능력에 대해 시험하였다. 간략하게, 실시예 2에 기재된 바와 같이, HEK293 세포를 인간 5-HT2A 수용체 (수용체의 서열에 대해서는 미국 특허 제6,541,209호의 서열 24 참조)를 함유하는 pCMV 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시켰다. IP 축적 분석은 하기 기재된 바와 같이 수행하였다. 본 발명의 특정 화합물은 이 분석에서 약 75 μM 내지 약 0.6 nM의 활성 값을 갖는다.
B. 구성적으로 활성화된 5-HT2A 수용체
본 발명의 화합물을, IP 축적 분석을 사용하여 구성적으로 활성화된 5-HT2A 수용체 클론의 억제에 대한 이의 능력에 대해 시험하였다. 간략하게, 실시예 2에 기재된 바와 같이, 293 세포를 구성적으로 활성화된 인간 5-HT2A 수용체 (수용체의 서열에 대해서는 미국 특허 제6,541,209호의 서열 30 참조)를 함유하는 pCMV 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시켰다. 구성적으로 활성화된 인간 5-HT2A 수용체는 세포내 고리 3 (IC3) 및 세포질 말단이 상응하는 인간 INI 5-HT2C cDNA로 대체된 것을 제외하고는 A 부분에 기재된 인간 5-HT2A 수용체를 함유한다. IP 축적 분석은 하기 기재된 바와 같이 수행하였다. 본 발명의 특정 화합물은 이 분석에서 약 10 μM 내지 약 0.1 nM의 활성 값을 갖는다.
C. IP 축적 분석 프로토콜
형질감염시킨 다음 날에 배지를 제거하고, 세포를 PBS 5 mL로 세척한 다음 조심스럽게 흡인하였다. 이어서 세포를 0.05％ 트립신 2 mL로 20 내지 30초 동안 트립신화시킨 다음 가온된 배지 10 mL를 첨가하고, 서서히 자극하여 세포를 분리하고, 추가의 가온된 배지 13 mL를 서서히 첨가하였다. 이어서 세포를 계수하고, 55,000개 세포를 폴리-D-리신 처리된 96-웰 멸균 플레이트에 첨가하였다. 세포를 5％ CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 6시간에 걸쳐 인큐베이션시켰다. 이어서 배지를 조심스럽게 흡인하고, 가온된 이노시톨-무함유 배지 플러스 0.5 μCi3H-이노시톨 100 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 5％ CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 18 내지 20시간 동안 인큐베이션시켰다.
다음 날, 배지를 조심스럽게 흡인한 다음, 이노시톨-무함유/혈청-무함유 배지, 10 μM 파르길린, 10 mM 염화리튬, 및 제시된 농도의 시험 화합물을 함유하는 분석 배지 0.1 mL를 첨가하였다. 이어서 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션시킨 다음 웰을 조심스럽게 흡인하였다. 이어서 빙냉 0.1 M 포름산 200 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서 추가로 처리될 때까지 플레이트를 -80℃에서 동결시킬 수 있다. 이어서 동결된 플레이트를 1시간에 걸쳐 해동하고, 웰의 내용물 (대략 220 μL)을 다중 스크린 여과 플레이트 안에 함유된 세척된 이온-교환 수지 (AG 1-X8) 400 μL 위에 놓고, 10분 동안 인큐베이션시킨 다음 감압 하에 여과하였다. 이어서 수지를 물 200 μL로 9회 세척한 다음, 1 M 암모늄 포르메이트 200 ul를 첨가하고 추가 10분 인큐베이션시켜 삼중 이노시톨 포스페이트 (IP, IP2 및 IP3)를 수거 플레이트 안에 용리하였다. 이어서 용리액을 20 mL 섬광 바이알에 이동시키고, 수퍼믹스(SuperMix) 또는 하이-세이프(Hi-Safe) 섬광 칵테일 8 mL를 첨가하고, 바이알을 월락(Wallac) 1414 섬광 계수기로 0.5 내지 1분 동안 계수하였다.
실시예 4: 결합 분석
본 발명의 화합물을, 방사성리간드 결합 분석을 사용하여 5-HT2A 수용체 클론 막 제제에의 결합에 대한 이의 능력에 대해 시험하였다. 간략하게, 실시예 2에 기재된 바와 같이, COS 세포를 인간 5-HT2A 수용체 (수용체의 서열에 대해서는 미국 특허 제6,541,209호의 서열 24 참조)를 함유하는 pCMV 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시켰다.
A. 방사성리간드 결합 분석을 위한 조 막 제제의 제조
재조합 인간 5-HT2A 수용체로 형질감염된 COS7 세포를 48시간 제공된 형질감염 동안 배양하고, 수거하고, pH 7.4인 빙냉 인산염 완충 염수 (PBS)로 세척한 다음, 4℃에서 20분 동안 48,000 X g에서 원심분리하였다. 이어서 pH 7.4인 20 mM HEPES 및 0.1 mM EDTA를 함유하는 세척 완충액 중에 세포 펠렛을 재현탁시키고, 브린크만(Brinkman) 폴리트론을 사용하여 빙상에 균질화시키고, 4℃에서 20분 동안 48,000 X g에서 재원심분리하였다. 이어서 생성된 펠렛을 pH 7.4인 20 mM HEPES 중에 재현탁시키고, 빙상에 균질화시키고, 원심분리 (4℃에서 20분 동안 48,000 X g)하였다. 방사성리간드 결합 분석에 사용될 때까지 조 막 펠렛을 -80℃에서 저장하였다.
B. [125I]DOI 방사성리간드 결합 분석
인간 5-HT2A 수용체에 대한 방사성리간드 결합 분석은 방사성리간드로서 5-HT2 효능제 [125I]DOI를 사용하여 수행하였다. 비-특이적 결합을 정의하기 위해, 10 μM DOI를 모든 분석에 대해 사용하였다. 경쟁적 결합 연구에 대해, 0.5 nM [125I]DOI를 사용하였으며, 화합물을 0.01 nM 내지 10 μM의 범위에 걸쳐 분석하였다. 분석은 분석 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 0.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2 및 10 μM 파르길린) 중 96-웰 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) GF/C 필터 플레이트에서 200 μl의 총 용적으로 수행하였다. 분석 인큐베이션은 실온에서 60분 동안 수행하였고, 브랜델(Brandell) 세포 수확기를 사용하여 감압 하에 0.5％ PEI에 미리 담궈둔 와트만 GF/C 유리 섬유 필터 상에서 반응 혼합물을 빠르게 여과하여 종결하였다. 이어서 필터를 빙냉 세척 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4)으로 수회 세척하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 건조시키고, 월락 마이크로베타 섬광 계수기로 계수하였다. 본 발명의 특정 화합물 및 그의 상응하는 활성 값을 하기 표에 나타내었다.
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본 발명의 다른 특정 화합물은 이 분석에서 약 10 μM 내지 약 0.1 nM의 활성 값을 갖는다.
실시예 5: 시험관내 인간 혈소판 응집 분석
본 발명의 화합물을, 인간 혈소판의 응집에 대한 이의 능력에 대해 시험하였다. 응집 분석은 크로노-로그 옵티컬(Chrono-Log Optical) 응집측정기 모델 410을 사용하여 수행하였다. 인간 혈액 (대략 100 mL)을 실온에서 3.8％ 시트레이트산나트륨을 함유하는 유리 진공채혈관 (연청색 마개)에 인간 공여자로부터 수거하였다. 혈소판-풍부한 혈장 (PRP)을 실온에서 15분 동안 100 g에서의 원심분리를 통해 단리하였다. 수성 PRP 층을 제거한 후, 혈소판-부족한 혈장 (PPP)을 20분 동안 2400 g에서의 고속 원심분리를 통해 제조하였다. 혈소판을 계수하고, PPP로 희석함으로써 이의 농도를 250,000개 세포/μl로 설정하였다. 응집 분석은 제조업자의 설명서에 따라 수행하였다. 간략하게, PRP 450 μl의 현탁액을 유리 큐벳에서 교반하고 (1200 rpm), 기저선을 확립한 후에 1 μM ADP를 첨가한 다음 염수 또는 1 μM 5HT 및 (목적하는 농도의) 관심 화합물을 첨가하고, 응집 반응을 기록하였다. 사용된 ADP의 농도는 최대 응집의 대략 10 내지 20％를 일으켰다. 5-HT 농도는 최대 상승작용을 생성하는 농도에 상응한다. 응집의 억제율은 대조군의 광학 밀도 및 억제제를 함유하는 샘플의 광학 밀도의 최대 감소치로부터 계산하였다. 단지 상승작용 결과를 평가하였다. 본 발명의 특정 화합물은 이 분석에서 약 80 μM 내지 약 1 nM의 활성 값을 갖는다. 본 발명의 다른 화합물은 이 분석에서 약 8 μM 내지 약 2 nM의 활성 값을 갖는다.
실시예 6: 래트에서의 DOI -유도된 운동저하의 약화에 대한 본 발명의 화합물의 효능
이 실시예에서는 본 발명의 화합물이 새로운 환경의 래트에서의 DOI-유도된 운동저하를 약화시킬 수 있는지를 측정함으로써, 본 발명의 화합물을 역효능제 활성에 대해 시험할 수 있었다. DOI는 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 효능적인 5-HT2A /2C 수용체 효능제이다. 사용된 표준 프로토콜은 하기에 간단히 기재하였다.
동물:
200 내지 300 g 사이의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 모든 시험에서 사용하였다. 래트를 케이지 당 3 내지 4마리 넣었다. 이들 래트는 실험 시험 및 약물 처치에 처음 사용되었다. 래트를 시험 1 내지 3일 전에 다루어 실험 조작에 순응시켰다. 래트는 시험 전에 밤새 단식시켰다.
화합물:
(R)-DOI HCl (C11H16INO2·HCl)을 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였고, 0.9％ 염수 중에 용해시켰다. 본 발명의 화합물은 아레나 파마슈티칼스, 인크.(Arena Pharmaceuticals, Inc.)에서 합성하여 100％ PEG400 중에 용해시켰다. DOI는 1 mL/kg의 용적으로 피하투여로 주사한 반면, 본 발명의 화합물은 2 mL/kg의 용적으로 경구 투여하였다.
절차:
"모터 모니터" (캘리포니아주 포웨이에 소재하는 해밀톤-킨더(Hamilton-Kinder))를 모든 활성 측정에 대해 사용하였다. 이 장치는 적외선 광선을 사용하여 생성을 기록한다.
운동 활성 시험은 오전 9:00 내지 오후 4:00 사이의 낮 주기 (0630-1830) 동안에 수행하였다. 시험 시작 전에 동물을 시험실에 30분 순응시켰다.
DOI-유도된 활성저하에 대한 본 발명의 화합물의 효과 측정시, 먼저 비히클 또는 본 발명의 화합물 (50 μmol/kg)을 주거 케이지 안의 동물에게 주사하였다. 60분 후, 염수 또는 DOI (0.3 mg/kg 염)를 주사하였다. DOI 투여 10분 후, 동물을 활성 장치 안에 두고, 표면화된 활성을 10분 동안 측정하였다.
통계 및 결과:
결과 (10분에 걸친 총 표면화)를 t-테스트에 의해 분석하였다. P<0.05가 유의한 것으로 간주한다.
실시예 7: 5- HT 2A 수용체의 시험관내 결합
동물:
동물 (스프라그-돌리 래트)을 희생시켜 뇌를 급속하게 절개하고, -42℃에서 유지된 이소펜탄에 동결시켰다. 수평 단면을 냉동미세절단기 상에서 준비하고 -20℃에서 유지하였다.
LSD 치환 프로토콜:
리세르그산 디에틸아미드 (LSD)는 효능적인 5-HT2A 수용체 및 도파민 D2 수용체 리간드이다. 이들 수용체 중 하나 또는 둘 다에 대한 화합물의 선택성 표시는 예비처리된 뇌 단면으로부터의 방사성표지된-결합된 LSD의 치환을 포함한다. 이러한 연구를 위해, 방사성표지된 125I-LSD (보스톤에 소재하는 NEN 라이프 사이언스즈(Life Sciences), 매스. 카탈로그 번호 NEX-199)를 사용할 수 있고; 스피페론 (나틱에 소재하는 RBI, 매스. 카탈로그 번호 s-128) 5-HT2A 수용체 및 도파민 D2 수용체 길항제를 또한 사용할 수 있다. 완충액은 pH 7.4인 50 nmol 트리스-HCl로 이루어졌다.
뇌 단면을 (a) 완충액 + 1 nmol 125I-LSD; (b) 완충액 + 1 nmol 125I-LSD 및 1 μmol 스피페론; 또는 완충액 + 1 nmol 125I-LSD 및 1 μmol 관심 화합물 중에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 이어서 단면을 완충액 중에서 4℃에서 2 x 10분 세척한 다음 증류수 중에서 20초 세척하였다. 이어서 슬라이드를 공기-건조시켰다.
건조시킨 후, 단면을 x-선 필름 (코닥 하이퍼필름(Kodak Hyperfilm))에 늘어놓고 4일 동안 노출시켰다.
실시예 8: 원숭이에서의 세로토닌 5- HT 2A 수용체 점유율 연구
이 실시예에서는 본 발명의 화합물의 5-HT2A 수용체 점유율을 측정할 수 있었다. 상기 연구는 PET 및 18F-알탄세린을 사용하여 레서스 원숭이에서 실행할 수 있다.
방사성리간드 :
점유율 연구에 사용되는 PET 방사성리간드는 18F-알탄세린이었다. 18F-알탄세린의 방사성합성은 고도의 특이적 활성으로 달성되고, 생체내 방사성표지된 5-HT2A 수용체에 적합하다 (문헌 [Staley et al., Nucl. Med. Biol., 28: 271-279 (2001)] 및 여기에 인용된 참고문헌 참조). 품질 대조 결과 (화학적 및 방사성화학적 순도, 특이적 활성, 안정성 등) 및 방사성 리간드의 적절한 결합은 PET 실험에 사용하기 전에 래트 뇌 슬라이스에서 입증되었다.
약물 투여량 및 제형:
간략하게, 방사성의약품을 pH가 대략 6 내지 7인 멸균 0.9％ 염수 중에 용해시켰다. 본 발명의 화합물을 PET 실험과 동일한 날에 60％ PEG 400 - 40％ 멸균 염수 중에 용해시켰다.
인간에서의 세로토닌 5-HT2A 점유율 연구는 M100,907 (문헌 [Grunder et al., Neuropsychopharmacology, 17: 175-185 (1997)] 및 [Talvik-Lofti et al., Psychophamacology, 148: 400-403 (2000)])에 보고되어 있다. 다양한 경구 투여량 (6 내지 20 mg의 연구된 투여량)에 대한 5-HT2A 수용체의 높은 점유율이 보고되어 있다. 예를 들어, 90％ 초과의 점유율은 20 mg의 투여량으로 보고되며 (상기 문헌 [Talvik-Lofti et al.]), 이는 대략 0.28 mg/kg으로 설명된다. 따라서, M100,907의 0.1 내지 0.2 mg/kg의 정맥주사 투여량은 높은 수용체 점유율을 제공하는 것과 유사한 것으로 예상될 수 있다. 본 발명의 화합물의 0.5 mg/kg의 투여량이 본 연구에 사용될 수 있다.
PET 실험:
원숭이를 케타민 (10 mg/kg)을 사용하여 마취시키고, 0.7 내지 1.25％ 이소플루란을 사용하여 유지시켰다. 전형적으로, 원숭이는 2개의 정맥주사 라인을 가지고 있으며, 하나는 각각의 팔에 있다. 1개의 정맥주사 라인은 방사성리간드를 투여하는데 사용되고, 다른 라인은 방사성리간드 및 냉각된 약물의 약동학 데이터를 위한 혈액 샘플을 뽑는데 사용된다. 일반적으로, 급속 혈액 샘플은 방사성리간드로서 취해지며, 상기 스캔의 가늘어지는 말단으로 투여된다. 대략 1 mL 용적의 혈액이 시간점 당 취해지고, 스핀-다운되며, 혈장의 분획을 혈액에서의 방사성활성에 대해 계수하였다.
기저선 수용체 밀도를 측정하기 위해 초기 대조군 연구를 수행하였다. 원숭이 상의 PET 스캔을 2주 이상 분리하였다. 80％ PEG 400: 40％ 멸균 염수 중에 용해된 비-표지된 본 발명의 화합물을 정맥내 투여하였다.
PET 데이터 분석:
참고 영역으로서 소뇌를 사용하고 분포 부피 영역 (DVR) 방법을 사용하여 PET 데이터를 분석하였다. 이러한 방법은 비-인간 영장류 및 인간 연구에서의 18F-알탄세린 PET 데이터의 분석에 적용되어 왔다 (문헌 [Smith et al., Synapse, 30: 380-392 (1998)] 참조).
실시예 9: 래트에서 델타 파워에 대한 본 발명의 화합물 및 졸피뎀의 효과
이 실시예에서는 수면 및 각성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 참고 약물 졸피뎀과 비교할 수 있었다. 약물은 낮 기간 (불활성 기간)의 중간 동안에 투여하였다.
간략하게, 본 발명의 화합물을 수면 파라미터에 대한 이의 효과에 대해 시험하였고, 졸피뎀 (5.0 mg/kg, 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마) 및 비히클 대조군 (80％ 트윈(Tween) 80, 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마)과 비교하였다. 각 래트가 경구 급식을 통해 7회의 개별 투여를 받는 반복된 측정 디자인을 수행하였다. 제1 및 제7 투여는 비히클이고, 제2 내지 제6 투여는 교차처치 순서(counterbalanced order)로 제공된 시험 화합물 및 졸피뎀이었다. 래트가 기록 장치에 연결되어 있는 동안 모든 투여량이 투여되었기 때문에, 경구 급식 과정 동안 광 진정을 위해 60％ CO2/40％ O2 기체를 사용하였다. 래트는 절차 후 60초 안에 완전히 회복되었다. 투여 사이에 최소 3일이 경과하였다. 수면 강화에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해, 래트의 일반적인 불활성 기간 (불이 켜진 후 6시간)의 중간 동안에 투여를 행하였다. 투여는 전형적으로 24시간 기호법을 사용하여 13:15과 13:45 사이에 행하였다. 모든 투여 용액은 투여 당일에 신선하게 제조하였다. 각각의 투여 후에 다음날 불이 꺼질 때까지 동물을 계속해서 기록하였다 (대략 30시간).
동물 기록 및 수술 절차:
동물을 12/12 명/암 주기 하에 (오전 7:00에 불이 켜짐) 온도 조절된 기록실에 넣고, 임의로 음식과 물을 먹을 수 있도록 하였다. 실온 (24+2℃), 습도 (50+20％ 상대 습도) 및 점등 조건을 컴퓨터를 통해 계속 모니터링하였다. 투여 사이에 최소 3일을 두면서 약물을 상기 기재된 경구 급식을 통해 투여하였다. 동물을 NIH 지침에 따라 매일 점검하였다.
8마리의 수컷 위스타르(Wistar) 래트 (300 + 25 g; 매사추세츠주 윌밍턴에 소재하는 찰스 리버(Charles River))를 지속적인 뇌파검사 (EEG) 및 근전도검사 (EMG) 기록을 위해 만성 기록 이식물과 함께 준비하였다. 이소플루란 (1-4％) 마취 하에, 털을 두개골 상부로부터 면도하고 피부를 베타딘 및 알코올로 소독하였다. 등 중심선을 절개하고, 측면 근육을 당겨 두개골을 마비시키고, 2％ 과산화수소 용액으로 철저히 헹구었다. 스테인레스 강철 나사 (#000)를 두개골에 이식하고, 경막외 전극으로 작용하게 하였다. EEG 전극을 정수리로부터 +2.0 mm AP 및 2.0 mm ML, 및 -6.0 mm AP 및 3.0 mm ML에 양방향으로 위치시켰다. 다중-가닥으로 꼬인 스테인레스 강철 철사 전극을 EMG 기록을 위해 목 근육에서 양방향으로 봉합하였다. EMG 및 EEG 전극을 치과용 아크릴로 두개골에 부착된 두부 플러그 연결기에 결합시켰다. 절개를 봉합으로 닫고 (실크 4-0), 항생제를 국소 투여하였다. 수술후 1회 근육내 투여된 장기-지속되는 진통제 (부프레노르핀)로써 통증을 경감시켰다. 수술 후, 각각의 동물을 청소된 케이지 안에 넣고 회복될 때까지 관찰하였다. 동물을 연구 전에 수술후 회복까지 최소 1주일을 방치하였다.
수면 기록을 위해, 동물을 뉴로데이터(Neurodata) 모델 15 데이터 수집 시스템 (로드아일랜드주 웨스트 와위크에 소재하는 그래스-텔레팩터(Grass-Telefactor))에 케이블 및 교차처치 정류기를 통해 연결하였다. 동물을 실험 시작 전에 48시간 이상 순응하게 하였고, 손상된 케이블을 교체할 때를 제외하고는 실험 전반에 걸쳐 계속해서 기록 장치에 연결시켰다. 증폭된 EEG 및 EMG 신호를 디지털화하여 슬리프사인(SleepSign) 소프트웨어 (캘리포니아주 이르빈에 소재하는 키세이 컴텍(Kissei Comtec))를 사용한 컴퓨터에 저장하였다.
데이터 분석:
EEG 및 EMG 데이터를 각성 (W), REMS, NREMS 동안 10초 단위로 시각적으로 기록하였다. 기록된 데이터를 분석하고, 30분 당 각각의 상태에서 소비된 시간으로서 표현하였다. 수면 기간 길이 및 각각의 상태 동안의 기간 수를 시간대로 계산하였다. "기간"은 주어진 상태 중 최소 2개의 연속적인 사건으로 이루어진다. 또한, NREMS 내의 EEG 델타 파워 (0.5-3.5 Hz)를 시간대로 분석하였다. NREMS 동안의 EEG 스펙트럼을 인위물없이 모든 사건에서 신속한 푸리에(Fourier) 변환 알고리즘으로의 오프라인으로 획득하였다. 델타 파워는 델타 파워가 일반적으로 가장 낮은 시간인 23:00 및 1:00 사이의 NREMS에서의 평균 델타 파워로 정규화된다.
데이터는 반복 측정된 ANOVA를 사용하여 분석하였다. 밝은 상과 어두운 상 데이터를 개별적으로 분석하였다. 각각의 래트 내의 치료 효과 및 각각의 래트 내의 치료 효과에 의한 시간 둘 다를 분석하였다. 2개의 비교가 생기기 때문에, P<0.025의 최소값이 사후 분석에 요구되었다. 통계적 유의성이 ANOVA로부터 발견되는 경우, 모든 화합물과 비히클 및 시험 화합물과 졸피뎀을 비교하는데 있어 t-테스트를 수행하였다.
실시예 10: 인간 아교 세포의 JC 바이러스 감염 억제에 대한 본 발명의 화합물의 효능
본질적으로 본원에 간략하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 문헌 [Elphick et al., Science (2004) 306: 1380-1383]의 시험관내 모델을 사용하여 인간 아교 세포의 JC 바이러스 감염을 억제하는 것으로 제시될 수 있다.
세포 및 JC 바이러스
인간 아교 세포주 SVG (또는 이의 적합한 아클론, 예컨대 SVG-A)를 이들 실험에 대해 사용하였다. SVG는 태생 결손적 SV40 돌연변이체에 의한 인간 태아 아교 세포의 형질전환에 의해 확립된 인간 아교 세포주이다 (문헌 [Major et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1985) 82:1257-1261] 참조). SVG 세포를 10％ 열-불활성화된 소태아 혈청으로 보충된 이글(Eagle) 최소 필수 배지 (버지니아주 헤른돈에 소재하는 미디아테크 인크.(Mediatech Inc.)) 중에 배양시키고, 37℃ 및 5％ CO2 습윤 인큐베이터 안에 두었다.
JC 바이러스의 Mad-1/SVEΔ 균주 (문헌 [Vacante et al., Virology (1989) 170:353-361])를 이들 실험에 대해 사용하였다. JC 바이러스의 숙주 범위는 전형적으로 인간 태아 아교 세포의 성장에 제한되는 반면, Mad-1/SVEΔ의 숙주 범위는 인간 신장 및 원숭이 세포형까지 연장된다. Mad-1/SVEΔ는 HEK 세포에서 증식되었다. 바이러스가는 인간 O형 적혈구의 적혈구응집에 의해 측정하였다.
JC 바이러스 감염 억제에 대한 분석
커버슬립 상에서 성장한 SVG 세포를 2％ FCS를 함유한 배지 중에 희석된 본 발명의 화합물과 함께 또는 본 발명의 화합물 없이 45분 동안 37℃에서 예비-인큐베이션시켰다. 예로써, 본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 100 μM의 농도, 약 10 nM 내지 약 100 μM의 농도, 약 1 nM 내지 약 10 μM의 농도, 또는 약 10 nM 내지 약 10 μM의 농도로 사용되나 이에 제한되지 않는다.
이어서 JC 바이러스 (Mad-1/SVEΔ)를 1.0의 MOI에 첨가하고, 세포를 본 발명의 화합물의 존재 하에 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 이어서 세포를 PBS로 3X 세척하고, 본 발명의 화합물을 함유하는 성장 배지로 제공하였다. 감염후 72시간에서, V 항원 양성 세포를 간접 면역형광법 (하기 참조)에 의해 기록하였다. 대조군은 감염후 24시간 및 48시간에서의 본 발명의 화합물의 첨가를 포함한다. 비-처치된 배양액 중 세포의 감염률을 100％로 설정하였다.
간접 면역형광법
V 항원 발현의 간접 면역형광 분석을 위해, 커버슬립 상에서 성장한 SVG 세포를 빙냉 아세톤 중에 배치시켰다. 이어서 V 항원 발현을 검출하기 위해, 세포를 PAB597로부터의 하이브리도마 상등액의 1:10 희석액과 함께 30분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. PAB597 하이브리도마는 JC 바이러스 VP1과의 교차-반응을 보여주는, SV40 캡시드 단백질 VP1에 대한 단일클론성 항체를 생성한다. 이어서 세포를 세척하고, 염소 항-마우스 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 제2 항체와 함께 추가 30분 동안 인큐베이션시켰다. 최종 세척 후, 유리 슬라이드 상에 놓여진 세포를 PBS 중 90％ 글리세롤을 사용하여 0.05％ 에반스 블루(Evan's blue)와 대조염색하고, 니콘(Nikon) E800 에피형광기 상에 시각화하였다. 영상은 하마마츠(Hamamatsu) 디지털 카메라를 사용하여 캡쳐하였고, 임프로비젼(Improvision) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
실시예 11: 시험관내 개 혈소판 응집 분석
대략 50 mL의 혈액을 3마리의 수컷 비글로부터 모았다. 혈소판 응집에 대한 화합물의 효과의 분석 프로토콜은 5 μM ADP 및 2 μM 5-HT가 혈소판 응집의 증폭을 자극시키는데 사용된 것을 제외하고는 인간 혈소판 (상기 실시예 5 참조)에서 사용된 것과 동일하였다.
결과: IC50 곡선은 시험된 각각의 화합물에 대해 약 2 nM 내지 약 10 μM 초과의 범위로 산출되었다.
실시예 12: 생체외 개 전혈 응집
시험 화합물의 경구투여 1시간 후, 첨가된 외인성 헤파린 (5 U/mL)을 함유한 5 mL 진공채혈관에 수컷 비글 개로부터 전혈을 수집하였다. 응집 연구는 전혈 응집측정기 (크로놀로그 코포레이션(Chronolog Corp.))를 사용하여 평가하였다. 간략하게, 전혈 (400 uL)을 일정하게 교반하면서 염수 (600 uL)에 첨가하고, 5 ug의 콜라겐 (크로놀로그 코포레이션)으로 활성화시켰다. 2.5 μM의 최종 농도가 되도록 5-HT (시그마)를 첨가함으로써 세로토닌 반응을 획득하였다.
결과: 선택된 화합물을 단일 볼루스 경구 투여 후에 항-혈소판 응집 활성에 대해 시험하였다. 5-HT 증폭된 혈소판 응집의 최대 억제를 제공하는 투여량을 확인하였으며, 비교를 위해 사용하였다. 특정 화합물은 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 농도 범위에서 5-HT 증폭된 콜라겐 혈소판 응집의 상당한 억제를 나타내었다.
실시예 13: 래트의 생체내 혈전증, 출혈, 응집, PK 분석
혈전증 형성 및 출혈 시간:
이 모델은 단일 투여된 살아있는 래트에서 혈전증 형성, 출혈 시간, 혈소판 응집 및 약물 노출을 부수적으로 측정하였다. 화합물 효능에 따라 달라지는 1 mpk 내지 100 mpk 범위의 다양한 농도로 시험 화합물을 수컷 래트 (체중 250 내지 350 g)에게 경구투여 주사를 통해 투여하였다. 이어서 대략 경구투여 30분 후에 동물을 넴부탈을 사용하여 마취시켰다. 허가된 수술 기술을 사용하여 동물을 완전히 마취시키고나서 동물의 우측 대퇴부 동맥을 대략 4 내지 6 mm 길이의 2개의 상이한 부분 (한 영역은 프로브 배치를 위한 것이고, 다른 영역은 염화철 패치 위치를 위한 것)에서 분리하였다. 이어서 동맥을 수술로부터 회복시키기 위해 안정화시켰다. 안정화 동안, 동물은 삽관시키고, 2.5 ㎤의 용적으로 75 스트로크/분의 인공호흡기 (하버드 애퍼래터스, 인크.(Harvard Apparatus, Inc.)를 장착하였다. 이어서 삽관에 이어 안정화시킨 후, 미세동맥 프로브 (트랜소닉 시스템즈, 인크(Transonic Systems, Inc))를 말단 분리된 대퇴부 동맥에 배치하였다. 프로브가 고정되고나서 박동 혈류의 속도를 모니터링하기 위해 유량을 파워랩(Powerlab) 기록 시스템 (AD 기기)을 사용하여 모니터링하였다. 30％ 염화철에 담근 작은 조각의 여과종이를 10분 동안 프로브의 동맥 상류 영역에 배치하였다. 염화철 패치 배치 5분 후, 래트 꼬리의 맨끝 3 mm를 제거하였다. 이어서 꼬리를 37℃의 염수로 채워진 유리 바이알에 넣고, 출혈을 중지시키는데 걸리는 시간을 기록하였다. 염화철 패치를 제거한 후, 유량을 동맥이 폐색될 때까지 기록하고, 폐색 시간을 기록하였다.
전혈 응집 및 PK :
출혈 및 폐색 시간의 측정 후, 생체외 응집 분석을 위해 혈액 5 mL를 헤파린 (5 U/mL) 중에서 심장 천자로써 획득하였다. 추가의 혈액 500 μL를 PK 분석 (혈장 약물 농도)을 위해 별개의 진공채혈관에 수집하였다. 생체외 응집 연구는 전혈 응집측정기 (크로놀로그 코포레이션)를 사용하여 평가하였다. 간략하게, 전혈 (400 μL)을 일정하게 교반하면서 염수 (600 μL)에 첨가하고, 2.55 μg의 콜라겐 (크로놀로그 코포레이션)으로 활성화시켰다. 2.5 μM의 최종 농도가 되도록 5-HT (시그마)를 첨가함으로써 세로토닌 반응을 획득하였다.
결과: 래트 5-HT2A 수용체에의 허용가능한 결합 수준을 갖는 시험 화합물 또는 참고 화합물을 단일 모델에서의 혈전증 형성, 출혈 및 혈소판 활성의 효과에 대해 평가하였다. 이는 혈소판 매개의 혈전증 형성에 대한 시험 화합물의 효과와 출혈에 대한 효과를 구분하는 가장 정확한 증거를 제공한다. 예를 들어, 화합물 5에 대해 산출된, 상기 모델에서의 폐색 시간 및 출혈 시간에 대한 ED50은 이 치료 지수에서 대략 7배 분리 (로그 값)를 나타낸다.
당업자는 본원에 기술된 예시적 실시예에서의 다양한 변형, 첨가, 치환 및 변화가 본 발명의 취지를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있고, 따라서 이는 본 발명의 범주 내로 고려된다는 것을 인지할 것이다. 공보를 비롯하여 상기 인용된 모든 문헌, 및 가특허 출원 및 특허 출원은 전문이 참고로 본원에 도입된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물, 및
    제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00223

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  2. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00224

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  3. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00225

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  4. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00226

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  5. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 관상 동맥 질환, 심근경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중 및 심방세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-HT2A 매개 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00227

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  6. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 혈소판 응집과 연관된 증상을 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00228

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  7. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술을 받은 개체에서 혈전 형성의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00229

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  8. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 개체에서 혈전 형성의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00230

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  9. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 심방세동을 앓는 개체에서 혈전 형성의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00231

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  10. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 수면 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00232

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  11. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 이상수면증을 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00233

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  12. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 사건수면증을 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00234

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  13. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 당뇨병-관련 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00235

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  14. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 진행성 다발성 백색질뇌증을 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00236

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  15. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 고혈압을 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00237

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
  16. 하기 화학식 Ia의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 통증을 치료하는데 사용하기 위한 약제:
    <화학식 Ia>
    Figure pat00238

    상기 식에서,
    V는 O이고;
    W는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이거나; 또는 W는 부재이고;
    X는 C(=O), C(=S)이거나, 또는 부재이고;
    Y는 O, NR11이거나, 또는 부재이고;
    Z는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 8개의 치환체로 각각 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 C3 -6 시클로알킬렌이거나; 또는 Z는 부재이고;
    R1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로부터 선택되고;
    R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3 -7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기 각각은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 헤테로비시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1-12 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -6 알콕시카르보닐아미노, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬카르보닐, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 포르밀, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 페닐 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 C1 -6 아실, C1 -12 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시 및 헤테로아릴은 각각 C1 -6 알킬, C1 -5 아실, C1-4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
    R5, R6 및 R7은 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 C1 -8 알킬, C2 -6 알케닐, 아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 각각은 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴과 함께, 1 또는 2개의 산소 원자를 포함할 수 있고 F, Cl 또는 Br로 치환될 수 있는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고;
    여기서, 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이되;
    단, R4는 옥시라닐기 이외의 다른 기이고;
    여기서, "아릴"은 6원 내지 10원의 방향족 고리이고;
    "헤테로아릴"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 14원의 방향족 고리이고;
    "헤테로비시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원의 비-방향족 비시클릭 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있으며;
    "헤테로시클릭"은 O, S, S(=O), S(=O)2, NH, N-C1 -4 아실, 및 N-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 고리이고, 여기서 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 치환될 수 있다.
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