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WO2024122617A1 - セロトニン受容体結合活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体 - Google Patents

セロトニン受容体結合活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体 Download PDF

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WO2024122617A1
WO2024122617A1 PCT/JP2023/043865 JP2023043865W WO2024122617A1 WO 2024122617 A1 WO2024122617 A1 WO 2024122617A1 JP 2023043865 W JP2023043865 W JP 2023043865W WO 2024122617 A1 WO2024122617 A1 WO 2024122617A1
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WO
WIPO (PCT)
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substituted
unsubstituted
compound
group
aromatic carbocyclic
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/043865
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English (en)
French (fr)
Inventor
卓也 小熊
秀爾 米澤
龍治 岡本
佳世子 畑
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having serotonin 5-HT2A receptor antagonistic and/or inverse agonistic activity and serotonin 5-HT2C receptor antagonistic and/or inverse agonistic activity, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present invention further relates to a compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof useful in the treatment and/or prevention of a disease caused by serotonin 5-HT2A receptor and/or serotonin 5-HT2C receptor, and a pharmaceutical composition containing the compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • Neurodegenerative disorders are a group of related human diseases that share a common pathophysiological feature: progressive degeneration of selective neuronal populations over time. These neurodegenerative disorders include, but are not limited to, Alzheimer's disease and related dementias, Parkinson's disease, Huntington's disease, Lewy body disease and related movement disorders. Each of these disorders has its own unique clinical aspects, including age of onset, time course of progression, neurological signs and symptoms, neuropsychiatric symptoms, and sensitivity to known therapeutic agents. Furthermore, the pathophysiological basis of each of these disorders is caused by genetic mechanisms that are unique to each disorder (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Documents 4, 5 Although most existing treatments, including antipsychotics and antidepressants, are often effective in these patients, they are very poorly tolerated (Non-Patent Document 6).
  • available Parkinson's disease treatments, including L-dopa and dopamine agonists are generally effective, but cause the appearance of severe treatment-limiting side effects that cannot be addressed by pharmacological therapy at present.
  • Non-Patent Document 7 the 5-HT2A receptor inverse agonist pimavanserin was approved in the United States for the first time for the indication of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease. Unlike existing antipsychotics, this drug has not been reported to cause side effects such as worsening of motor symptoms or decreased cognitive function.
  • the main pharmacological action of pimavanserin is serotonin 5-HT2A receptor inverse agonism/antagonism, but it also has serotonin 5-HT2C receptor inverse agonism (Non-Patent Document 8).
  • Patent Documents 1 to 16 and Non-Patent Documents 10 to 13 Compounds having serotonin 5-HT2A receptor antagonistic and/or inverse agonistic activity are described in Patent Documents 1 to 16 and Non-Patent Documents 10 to 13, but none of these documents describes or suggests any compound related to the present invention.
  • Patent Document 17 a benzamide derivative having interleukin-6 inhibitory activity is disclosed in Patent Document 17, there is no description of serotonin 5-HT2A receptor antagonistic and/or inverse agonistic activity and therapeutic effect against hallucinations and delusions, and no description or suggestion of a compound related to the present invention.
  • the object of the present invention is to provide a novel compound having serotonin 5-HT2A receptor antagonistic and/or inverse agonist activity and serotonin 5-HT2C receptor antagonistic and/or inverse agonist activity. More preferably, the present invention provides a novel compound or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, which has serotonin 5-HT2A receptor antagonistic and/or inverse agonist activity and serotonin 5-HT2C receptor antagonistic and/or inverse agonist activity and is therefore effective against diseases involving serotonin, including hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease and/or dementia, as well as medicines containing the same.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic group;
  • a 1 is CR 2 or N;
  • A2 is CR3 or N;
  • A3 is CR4 or N;
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsub
  • R 1 is a group represented by the formula: (Wherein, R6 is a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; R 7 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or cyano; R 8 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyloxy), or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a group represented by the formula: (wherein R 6 , R 7 and R 8 are as defined in (4) above) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is a hydrogen atom, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 is CH, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 is a group represented by the formula: (Wherein, R 10 and R 13 are each independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a cyano; B 1 is CR 11 or N; B2 is CR12 or N; R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom), or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating and/or preventing a disease involving serotonin 5-HT2A receptor and serotonin 5-HT2C receptor comprising administering a compound according to any one of (1) to (15) above, or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic group (excluding substituted or unsubstituted tetrazolyl and substituted or unsubstituted tetrazolonyl), a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted bicyclic 9-membered non-aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted bicyclic 10-membered non-aromatic heterocyclic group;
  • a 1 is CR 2 or N;
  • A2 is CR3 or N;
  • A3 is CR4 or N;
  • R 2 , R 3 and R 4 are the following (i) or (ii); (i) R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano,
  • R 1 is a group represented by the formula: (Wherein, R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted alkenyl, a substituted or unsubstituted alkynyl, a cyano, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (provided that when R 6 is a hydrogen atom, R 7 is a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted alkenyl, a substituted or unsubstituted alkynyl, a cyano, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group); R 8 and R 9
  • R 1 is a group represented by the formula: (Wherein, R 6 and R 7 are each independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or cyano; R 8 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; R 31 is a group represented by the formula: (Wherein, R 6 and R 7 are each independently halogen, substituted or unsubstituted al
  • a 1 is CR 2 or N;
  • A2 is CR3 or N;
  • A3 is CR4 or N;
  • R 2 , R 3 and R 4 are the following (i-1);
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring oxy,
  • R5 is a group represented by the formula: (Wherein, R 10 and R 13 are each independently a hydrogen atom, cyano, substituted or unsubstituted alkyloxy, or substituted or unsubstituted alkyl; R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, a substituted or un
  • R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds according to the present invention have serotonin 5-HT2A receptor antagonistic and/or inverse agonistic effects and serotonin 5-HT2C receptor antagonistic and/or inverse agonistic effects, and are useful as therapeutic and/or preventive agents for hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease and/or dementia.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. In particular, fluorine and chlorine atoms are preferred. As the "halogen" in R7 , a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • alkyl includes straight-chain or branched hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and even more preferably 1 to 4 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl, and n-decyl.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and n-pentyl. More preferred embodiments include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and tert-butyl.
  • C1-C3 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl.
  • Haloalkyl refers to the above alkyl substituted with one or more halogens. When substituted with two or more halogens, the halogens may be the same or different. Examples include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propyl, and the like.
  • haloalkyl include difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoropropyl, and 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl. More preferred embodiments include difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, and 2,2,2-trifluoroethyl.
  • Alkyloxy refers to a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, and the like.
  • Preferred embodiments of "alkyloxy” include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, and tert-butyloxy. More preferred embodiments include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, and isopropyloxy.
  • Haloalkyloxy refers to a group in which the above “haloalkyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include difluoromethyloxy, 2-monofluoroethyloxy, 3-monofluoropropyloxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyloxy, trifluoromethyloxy, 2,2,2-trifluoroethyloxy, 2,2,2-trichloroethyloxy, 2,2,2-trifluoroethyloxy, 2,2-difluoroethyloxy, 3,3,3-trifluoropropyloxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyloxy, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy, and the like.
  • haloalkyloxy include difluoromethyloxy, trifluoromethyloxy, 2,2,2-trifluoroethyloxy, 2,2-difluoroethyloxy, and 3,3,3-trifluoropropyloxy. More preferred embodiments include difluoromethyloxy, trifluoromethyloxy, and 2,2,2-trifluoroethyloxy.
  • alkenyl includes straight-chain or branched hydrocarbon groups having one or more double bonds at any position and having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and even more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, and the like.
  • Preferred embodiments of "alkenyl” include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, and butenyl. More preferred embodiments include vinyl and n-propenyl.
  • alkynyl refers to a straight-chain or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and even more preferably 2 to 4 carbon atoms, which has one or more triple bonds at any position. It may further have a double bond at any position. Examples of the group include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, and decynyl.
  • alkynyl examples include ethynyl, propynyl, butynyl, and pentynyl. More preferred embodiments include ethynyl, propynyl, and the like.
  • aromatic carbocyclic group refers to a monocyclic or bicyclic or more aromatic hydrocarbon group, such as phenyl, naphthyl, anthryl, and phenanthryl.
  • a preferred embodiment of the "aromatic carbocyclic group” is phenyl.
  • "6-membered aromatic carbocyclic group” includes phenyl.
  • Aromatic carbocyclic ring means a ring derived from the above-mentioned “aromatic carbocyclic group.”
  • aromatic carbocyclic ring formed together with the carbons to which R2 and R3 are attached include the following rings.
  • non-aromatic carbocyclic group refers to a monocyclic or bicyclic or more ring cyclic saturated or unsaturated non-aromatic hydrocarbon group.
  • non-aromatic carbocyclic group having two or more rings also includes a monocyclic or bicyclic or more ring non-aromatic carbocyclic group to which the ring of the above-mentioned "aromatic carbocyclic group” is condensed.
  • non-aromatic carbocyclic group also includes groups that form bridged or spiro rings, such as:
  • the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and further preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • the non-aromatic carbocyclic group having two or more rings preferably has 8 to 20 carbon atoms, more preferably 8 to 16 carbon atoms, and examples thereof include indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, and fluorenyl.
  • Non-aromatic carbocyclic ring means a ring derived from the above “non-aromatic carbocyclic group.”
  • non-aromatic carbocyclic ring formed together with the carbon to which R2 and R3 are attached include the following rings.
  • non-aromatic carbocyclic ring formed together with the carbon to which R 15 and R 16 are attached include the following rings.
  • non-aromatic carbocyclic ring formed together with the carbon to which R 17 and R 18 are bonded include the following rings.
  • aromatic heterocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more identical or different heteroatoms selected from O, S and N in the ring.
  • the aromatic heterocyclic group having two or more rings also includes a monocyclic or two or more ring aromatic heterocyclic group condensed with a ring in the above-mentioned "aromatic carbocyclic group", and the bond may be on any of the rings.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered.
  • Examples of the 5-membered aromatic heterocyclic group include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, etc.
  • Examples of the 6-membered aromatic heterocyclic group include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.
  • the bicyclic aromatic heterocyclic group is preferably an 8- to 10-membered ring, more preferably an 9- or 10-membered ring, and examples thereof include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl
  • 9-membered aromatic heterocyclic group examples include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, and the like.
  • Examples of the 10-membered aromatic heterocyclic group include quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, pyrazinopyridazinyl, and the like.
  • the aromatic heterocyclic group having three or more rings is preferably a group having 13 to 15 members, and examples thereof include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, and dibenzofuryl.
  • Aromatic heterocycle means a ring derived from the above-mentioned “aromatic heterocyclic group.”
  • Examples of the "aromatic heterocycle formed together with the carbon to which R2 and R3 are bonded” include the following rings.
  • non-aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic cyclic group having in the ring one or more identical or different heteroatoms selected from O, S, and N.
  • a bicyclic or more non-aromatic heterocyclic group includes a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic heterocyclic group fused with each of the rings in the above-mentioned "aromatic carbocyclic group", “non-aromatic carbocyclic group”, and/or "aromatic heterocyclic group”, and further includes a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group fused with a ring in the above-mentioned "aromatic heterocyclic group", and the bond may be on any of the rings.
  • non-aromatic heterocyclic group also includes groups that form bridged or spiro rings, as described below.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably a 3- to 8-membered group, more preferably a 5- or 6-membered group.
  • Examples of the 3-membered non-aromatic heterocyclic group include thiiranyl, oxiranyl, and aziridinyl.
  • Examples of the 4-membered non-aromatic heterocyclic group include oxetanyl and azetidinyl.
  • Examples of the 5-membered non-aromatic heterocyclic group include oxathiolanyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, tetrahydrofuryl, dihydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, dioxolanyl, dioxolyl, and thiolanyl.
  • 6-membered non-aromatic heterocyclic groups include dioxanyl, thianyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, dihydrooxazinyl, tetrahydropyridazinyl, hexahydropyrimidinyl, dioxazinyl, thiinyl, thiazinyl, etc.
  • Examples of 7-membered non-aromatic heterocyclic groups include hexahydroazepinyl, tetrahydrodiazepinyl, oxepanyl, etc.
  • Examples of 8-membered non-aromatic heterocyclic groups include azocane, thiocane, oxocane, etc.
  • the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is preferably 8 to 20-membered, more preferably 8 to 10-membered, and examples thereof include indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl, and the like.
  • Examples of the bicyclic 9-membered non-aromatic heterocyclic group include the groups shown below.
  • Examples of the bicyclic 10-membered non-aromatic heterocyclic group include the groups shown below.
  • Non-aromatic heterocycle means a ring derived from the above “non-aromatic heterocyclic group”.
  • non-aromatic heterocycle formed together with the carbon to which R2 and R3 are attached include the following rings.
  • Trialkylsilyl refers to a group in which three of the above “alkyl” groups are bonded to a silicon atom.
  • the three alkyl groups may be the same or different. Examples include trimethylsilyl, triethylsilyl, and tert-butyldimethylsilyl.
  • Carbon atoms at any position may be bonded to one or more groups selected from the following substituent group A.
  • Substituent group A halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azido, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, pentafluorothio, trialkylsilyl, Alkyloxy which may be substituted with substituent group ⁇ , alkenyloxy which may be substituted with substituent group ⁇ , alkynyloxy which may be substituted with substituent group ⁇ , alkylcarbonyloxy which may be substituted with substituent group ⁇ , alkenylcarbonyloxy which may be substituted with substituent group ⁇ , alkynylcarbon
  • Substituent group ⁇ halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, alkyloxy substituted with alkyloxy, haloalkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, sulfanyl, and cyano.
  • Substituent group ⁇ halogen, hydroxy, carboxy, cyano, alkyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylsulfinyl optional
  • Substituent group ⁇ Substituent group ⁇ , alkyl, alkyl substituted with alkyloxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, and alkynylcarbonyl.
  • Substituent group ⁇ ' Substituent group ⁇ and oxo.
  • An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituent group B.
  • Substituent group B halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azido, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, pentafluorothio, trialkylsilyl, Alkyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ ,
  • nonaromatic carbocycle and “nonaromatic heterocycle” are substituted with “oxo”, it means a ring in which 2 hydrogen atoms on a carbon atom are replaced as follows:
  • substituents of "substituted amino”, “substituted imino”, “substituted carbamoyl” and “substituted sulfamoyl” include the following Substituent Group D.
  • Each of the "substituted amino”, “substituted imino”, “substituted carbamoyl” and “substituted sulfamoyl” may be substituted with 1 or 2 groups selected from Substituent Group D.
  • Substituent group D halogen, hydroxy, carboxy, cyano, alkyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylsulfinyl optionally
  • substituents on the ring of the "substituted 6-membered aromatic heterocyclic group", “substituted 5-membered aromatic heterocyclic group”, “substituted 6-membered aromatic carbocyclic group”, “substituted bicyclic 9-membered non-aromatic heterocyclic group” and “substituted bicyclic 10-membered non-aromatic heterocyclic group” in R1 include alkyl, haloalkyl, alkyl substituted with alkyloxy, alkyl substituted with haloalkyloxy, alkyl substituted with alkyloxy substituted with alkyloxy, hydroxyalkyl, carbamoyl substituted with alkyl, alkyl substituted with non-aromatic heterocyclic oxy, alkyl substituted with non-aromatic carbocyclic oxy, aromatic heterocyclic group, Examples of the alkyl substituted with alkyl, alkyl substituted with aromatic heterocyclic group substituted with alkyl,
  • substituents of the "substituted alkyl", “substituted alkyloxy”, “substituted alkenyl” and “substituted alkynyl” in R6 and R7 include, for example, halogen.
  • the substituents on the ring of the "substituted non-aromatic carbocyclic group" for R6 and R7 include, for example, halogen.
  • Substituents of "substituted alkyl", “substituted alkyloxy” and “substituted alkyloxycarbonyl” in R8 and R9 include, for example, halogen, alkyloxy, alkyloxy substituted with alkyloxy, haloalkyloxy, hydroxy, non-aromatic heterocyclic oxy, non-aromatic carbocyclic oxy, aromatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group substituted with alkyl, aromatic carbocyclic group, aromatic carbocyclic group substituted with alkyl, non-aromatic heterocyclic group, and non-aromatic carbocyclic group. Carbon atoms at any position may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of the "substituted carbamoyl" in R8 and R9 include, for example, alkyl and non-aromatic carbocyclic groups. Carbon atoms at any position may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Substituents on the ring of the "substituted non-aromatic carbocyclic oxy", “substituted non-aromatic heterocyclic oxy", “substituted non-aromatic carbocyclic group” and “substituted non-aromatic heterocyclic group” in R8 and R9 include, for example, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, and halogen. An atom at any position on the ring may be substituted with one or more groups selected from these.
  • the substituent of the "substituted alkyl” for R 31 includes, for example, halogen.
  • the substituent on the ring of the "substituted non-aromatic carbocyclic group" for R 31 includes, for example, halogen.
  • the substituents of the "substituted alkyl" in R 32 and R 33 include, for example, halogen and hydroxy. Carbon atoms at any position may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Substituents on the ring of the "substituted non-aromatic carbocyclic group" in R 32 and R 33 include, for example, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, and halogen. Atoms at any position on the ring may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of the "substituted alkyl" and “substituted alkyloxy" in R2 , R3 and R4 include, for example, halogen.
  • the substituents of the "substituted carbamoyl" at R 2 , R 3 and R 4 include, for example, alkyl.
  • Substituents on the ring of the "substituted aromatic carbocycle”, “substituted non-aromatic carbocycle”, “substituted aromatic heterocycle” and “substituted non-aromatic heterocycle” formed by R2 and R3 together with the carbon atom to which they are attached include, for example, halogen.
  • aromatic heterocyclic group examples include cyclic groups, aromatic carbocyclic groups substituted with non-aromatic carbocyclic groups, aromatic carbocyclic groups substituted with aromatic carbocyclic groups, non-aromatic carbocyclic groups, non-aromatic carbocyclic groups substituted with halogen, non-aromatic carbocyclic groups substituted with alkyl, non-aromatic carbocyclic groups substituted with haloalkyl, non-aromatic carbocyclic groups substituted with haloalkyloxy, aromatic heterocyclic groups, aromatic heterocyclic groups substituted with alkyl substituted with alkyloxy, aromatic heterocyclic groups substituted with halogen, aromatic heterocyclic groups substituted with alkyl, aromatic heterocyclic groups substituted with haloalkyl, aromatic heterocyclic groups substituted with alkyloxy, aromatic heterocyclic groups substituted with haloalkyloxy, aromatic heterocyclic groups substituted with cyano, aromatic heterocyclic groups substituted with cyano and hal
  • substituents of the "substituted alkyloxy" and “substituted alkyl” for R 10 and R 13 include, for example, halogen.
  • Substituents of "substituted alkyl”, “substituted alkyloxy”, “substituted alkyloxycarbonyl” and “substituted alkylcarbonyl” in R 14 include, for example, halogen, non-aromatic carbocyclic groups and aromatic carbocyclic groups. Carbon atoms at any position may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Substituents on the ring of the "substituted non-aromatic carbocyclic group", “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic heterocyclic group”, “substituted non-aromatic carbocyclic oxy” and “substituted aromatic carbocyclic oxy” in R 14 include, for example, alkyl, halogen, alkyloxy, haloalkyl, haloalkyloxy, and cyano. An atom at any position on the ring may be substituted with one or more groups selected from these.
  • the substituents of the "substituted alkyl" in R 15 and R 16 include, for example, halogen.
  • Substituents on the ring of the "substituted non-aromatic carbocyclic ring" formed by R 15 and R 16 taken together with the carbon atom to which they are attached include, for example, halogen.
  • the substituents of the "substituted alkyl" in R 17 and R 18 include, for example, halogen.
  • Substituents on the ring of the "substituted non-aromatic carbocyclic ring" formed by R 17 and R 18 taken together with the carbon atom to which they are attached include, for example, halogen.
  • R 1 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 31 , R 32 , R 33 , A 1 , A 2 , A 3 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , B 1 , B 2 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are shown below.
  • Examples of the compound represented by formula (I) include all combinations of the specific examples shown below.
  • R 1 may be a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic group (excluding substituted or unsubstituted tetrazolyl and substituted or unsubstituted tetrazolonyl), a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted bicyclic 9-membered non-aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted bicyclic 10-membered non-aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as A-1).
  • R1 may be a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic group (excluding substituted or unsubstituted tetrazolyl and substituted or unsubstituted tetrazolonyl) (hereinafter referred to as A-2).
  • R1 is a group represented by the formula: (hereinafter, referred to as A-3).
  • R1 is a group represented by the formula: (hereinafter, referred to as A-4).
  • R1 is a group represented by the formula: (hereinafter, referred to as A-5).
  • R1 is a group represented by the formula: (hereinafter, referred to as A-6).
  • R1 is a group represented by the formula: (hereinafter, referred to as A-7).
  • R6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted alkenyl, a substituted or unsubstituted alkynyl, a cyano, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as B-1).
  • R 6 is, for example, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or cyano (hereinafter referred to as B-2).
  • R 6 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy (hereinafter referred to as B-3).
  • R 6 is, for example, alkyl or alkyloxy (hereinafter, referred to as B-4).
  • R 6 is methyl or methyloxy (hereinafter, referred to as B-5).
  • R 6 is methyl (hereinafter, referred to as B-6).
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted alkenyl, a substituted or unsubstituted alkynyl, a cyano, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (with the proviso that when R 6 is a hydrogen atom, R 7 is a halogen, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted alkenyl, a substituted or unsubstituted alkynyl, or a cyano) (hereinafter referred to as C-1).
  • R 7 is, for example, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl or cyano (hereinafter referred to as C-2).
  • R 7 can be halogen, substituted or unsubstituted alkyl, or cyano (hereinafter referred to as C-3).
  • R 7 can be halogen, alkyl, haloalkyl or cyano (hereinafter referred to as C-4).
  • R 7 can be halogen, alkyl or cyano (hereinafter referred to as C-5).
  • R 7 is halogen, methyl, ethyl, isopropyl or cyano (hereinafter referred to as C-6).
  • R 7 includes halogen, methyl and cyano (hereinafter referred to as C-7).
  • R 7 is, for example, halogen or alkyl (hereinafter, referred to as C-8).
  • R 7 is, for example, halogen or methyl (hereinafter, referred to as C-9).
  • R 7 may be alkyl (hereinafter, referred to as C-10).
  • R7 is methyl (hereinafter, referred to as C-11).
  • R 7 may be a halogen (hereinafter, referred to as C-12).
  • R8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, a substituted or unsubstituted carbamoyl, a cyano, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as D-1).
  • R8 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as D-2).
  • R 8 is, for example, a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as D-3).
  • R 8 may be substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as D-4).
  • D-4 is, for example, alkyl, alkyl substituted with alkyloxy, or alkyl substituted with non-aromatic heterocyclic oxy (hereinafter, referred to as D-5).
  • D-5 alkyl substituted with alkyloxy, or methyl substituted with non-aromatic heterocyclic oxy (hereinafter referred to as D-6).
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, a substituted or unsubstituted carbamoyl, a cyano, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (hereinafter referred to as E-1).
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyloxy (hereinafter referred to as E-2).
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyloxy (hereinafter referred to as E-3).
  • R 9 is, for example, a hydrogen atom or a halogen (hereinafter, referred to as E-4).
  • R 31 may be a substituted or unsubstituted alkyl group or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as E′-1).
  • R 31 may be an alkyl or non-aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as E'-2).
  • R 31 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl or cyclobutyl (hereinafter referred to as E'-3).
  • R 31 includes methyl, ethyl, and cyclopropyl (hereinafter, referred to as E'-4).
  • R 31 can be alkyl (hereinafter, referred to as E'-5).
  • R 31 is methyl (hereinafter, referred to as E'-6).
  • R 32 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as E′′-1).
  • R 32 is, for example, a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as E′′-2).
  • R 32 is, for example, a hydrogen atom or an alkyl group (hereinafter, referred to as E′′-3).
  • R 32 is, for example, a hydrogen atom (hereinafter, referred to as E′′-4).
  • R 32 can be alkyl (hereinafter, referred to as E′′-5).
  • R 33 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as E′′′-1).
  • R 33 is, for example, a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as E'''-2).
  • R 33 is, for example, a hydrogen atom or an alkyl group (hereinafter, referred to as E′′′-3).
  • R 33 can be a hydrogen atom (hereinafter, referred to as E′′′-4).
  • R 33 can be alkyl (hereinafter, referred to as E′′′-5).
  • a 1 includes CR 2 or N (hereinafter referred to as F-1).
  • A1 includes CR2 (hereinafter, referred to as F-2).
  • A1 may be N (hereinafter referred to as F-3).
  • R2 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy (hereinafter referred to as G-1).
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as G-2).
  • R2 is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group (hereinafter, referred to as G-3).
  • R2 is, for example, a hydrogen atom or a halogen (hereinafter, referred to as G-4).
  • R2 may be a hydrogen atom (hereinafter, referred to as G-5).
  • A2 includes CR3 or N (hereinafter referred to as H-1).
  • A2 includes CR3 (hereinafter referred to as H-2).
  • A2 includes N (hereinafter referred to as H-3).
  • R3 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy (hereinafter referred to as J-1).
  • R3 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as J-2).
  • R3 is, for example, halogen or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as J-3).
  • R3 may be halogen or alkyl (hereinafter, referred to as J-4).
  • R3 may be a hydrogen atom or a halogen (hereinafter, referred to as J-5).
  • R3 can be a hydrogen atom (hereinafter, referred to as J-6).
  • R3 may be halogen (hereinafter, referred to as J-7).
  • R2 and R3 together with the carbon atom to which they are bonded, may form a substituted or unsubstituted aromatic carbocycle, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle (hereinafter referred to as J-8).
  • R 2 and R 3 may be joined together with the carbon atom to which they are attached to form an aromatic carbocycle, a non-aromatic carbocycle, an aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle (hereinafter referred to as J-9).
  • A3 includes CR4 or N (hereinafter referred to as K-1).
  • A3 includes CR4 (hereinafter referred to as K-2).
  • A3 may be N (hereinafter referred to as K-3).
  • R4 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy (hereinafter referred to as L-1).
  • R 4 is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, a substituted or unsubstituted alkyl, or a substituted or unsubstituted alkyloxy (hereinafter, referred to as L-2).
  • R 4 is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, an alkyl group or an alkyloxy group (hereinafter, referred to as L-3).
  • R4 includes a hydrogen atom, a halogen atom, and a cyano (hereinafter referred to as L-4).
  • R4 may be a hydrogen atom (hereinafter referred to as L-5).
  • R5 may be a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as M-1).
  • R5 may be a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as M-2).
  • R5 may be a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted phenyl (hereinafter referred to as M-3).
  • R5 is a group represented by the formula: (hereinafter, referred to as M-4).
  • R 10 is, for example, a hydrogen atom, cyano, substituted or unsubstituted alkyloxy, or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as N-1′).
  • R 10 is, for example, a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as N-1).
  • R 10 is, for example, a hydrogen atom, an alkyl group or a haloalkyl group (hereinafter referred to as N-2).
  • R 10 is, for example, a hydrogen atom or haloalkyl (hereinafter, referred to as N-3).
  • R 10 can be a hydrogen atom (hereinafter, referred to as N-4).
  • R 13 is, for example, a hydrogen atom, cyano, substituted or unsubstituted alkyloxy, or substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as O-1′).
  • R 13 is, for example, a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as O-1).
  • R 13 is, for example, a hydrogen atom, an alkyl group or a haloalkyl group (hereinafter, referred to as O-2).
  • R 13 is, for example, a hydrogen atom or haloalkyl (hereinafter, referred to as O-3).
  • R 13 can be a hydrogen atom (hereinafter, referred to as O-4).
  • R 14 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a cyano (hereinafter referred to as P-1').
  • P-1' cyano
  • R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a cyano (hereinafter referred to as P-1).
  • R 14 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as P-2').
  • R 14 can be halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or cyano (hereinafter referred to as P-2).
  • R 14 is, for example, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyloxy group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as P-3).
  • R 14 can be a halogen, an alkyl, a haloalkyl, an alkyloxy, a haloalkyloxy or a non-aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as P-4).
  • R 14 can be a halogen, a haloalkyl, a haloalkyloxy or a non-aromatic carbocyclic group (hereinafter referred to as P-5).
  • R 14 can be halogen or haloalkyl (hereinafter, referred to as P-6).
  • B 1 includes CR 11 or N (hereinafter referred to as Q-1).
  • B1 includes CR11 (hereinafter, referred to as Q-2).
  • B1 includes N (hereinafter, referred to as Q-3).
  • R 11 is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom, a methyloxy group, a methyl group or a halomethyl group (hereinafter referred to as R-1′).
  • R 11 may be a hydrogen atom or a halogen (hereinafter referred to as R-1).
  • R 11 may be a halogen (hereinafter referred to as R-2).
  • R 11 may be a hydrogen atom (hereinafter referred to as R-3).
  • B2 includes CR12 or N (hereinafter referred to as S-1).
  • B2 includes CR12 (hereinafter, referred to as S-2).
  • B2 includes N (hereinafter referred to as S-3).
  • R 12 is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom, a methyloxy group, a methyl group or a halomethyl group (hereinafter, referred to as T-1′).
  • R 12 may be a hydrogen atom or a halogen (hereinafter referred to as T-1).
  • R 12 may be a halogen (hereinafter, referred to as T-2).
  • R 12 can be a hydrogen atom (hereinafter, referred to as T-3).
  • R 15 is, for example, a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as U-1).
  • R 15 is, for example, a hydrogen atom or an alkyl group (hereinafter, referred to as U-2).
  • R 15 can be a hydrogen atom (hereinafter, referred to as U-3).
  • R 16 is, for example, a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as V-1).
  • R 16 is, for example, a hydrogen atom or an alkyl group (hereinafter, referred to as V-2).
  • R 16 can be a hydrogen atom (hereinafter, referred to as V-3).
  • R 15 and R 16 may be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring (hereinafter referred to as V-4).
  • V-5 non-aromatic carbocyclic ring
  • R 17 is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as W-1).
  • R 17 is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group (hereinafter, referred to as W-2).
  • R 17 can be a hydrogen atom (hereinafter, referred to as W-3).
  • R 18 is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter, referred to as X-1).
  • R 18 is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group (hereinafter, referred to as X-2).
  • R 18 can be a hydrogen atom (hereinafter, referred to as X-3).
  • R 17 and R 18 may be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring (hereinafter referred to as X-4).
  • R 17 and R 18 may be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a non-aromatic carbocyclic ring (hereinafter referred to as X-5).
  • R1 is a group represented by the formula: (Wherein, R6 is a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; R 7 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or cyano; R 8 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyloxy; A 1 is CR 2 or N; R2 is a hydrogen atom, a halogen, or a substituted or unsubstituted alkyl; A2 is CR3 or N; R3 is a hydrogen atom, a halogen, or a substituted
  • R1 is a group represented by the formula: A group represented by the formula: R6 is substituted or unsubstituted alkyl; R 7 is halogen or substituted or unsubstituted alkyl; R 8 is substituted or unsubstituted alkyl; R 31 is substituted or unsubstituted alkyl;
  • the combination of (A 1 , A 2 , A 3 ) is (CH, N, CH) or (CH, CR 3 , N);
  • R3 is a hydrogen atom or a halogen;
  • R5 is a group represented by the formula:
  • a group represented by the formula: R 10 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyloxy, or a substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted
  • R1 is a group represented by the formula: A group represented by the formula: R6 is substituted or unsubstituted alkyl; R 7 is halogen or substituted or unsubstituted alkyl; R 8 is substituted or unsubstituted alkyl; R 31 is substituted or unsubstituted alkyl; A 1 is CH; A2 is CR3 ; A3 is N; R3 is a hydrogen atom or a halogen; R5 is a group represented by the formula: A group represented by the formula: R 10 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyloxy, or a substituted or unsubstituted alkyl; R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted aromatic
  • R1 is a group represented by the formula: A group represented by the formula: R6 is alkyl; R7 is halogen or alkyl; R 8 is alkyl substituted with alkyloxy, alkyl substituted with a non-aromatic heterocyclic group, or unsubstituted alkyl; R 31 is alkyl; A 1 is CH; A2 is CR3 ; A3 is N; R3 is a hydrogen atom or a halogen; R5 is a group represented by the formula: A group represented by the formula: R 10 and R 13 are each independently a hydrogen atom, alkyloxy, or alkyl; R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, a haloalkyl, an alkyl, a haloalkyloxy, an alkyloxy, an aromatic carbocyclic group substituted with one or more groups selected from the substituent group Z, an unsubstituted aromatic carb
  • R1 is a group represented by the formula: A group represented by the formula: R6 is a substituted or unsubstituted alkyl; R 7 is halogen or substituted or unsubstituted alkyl; R 8 is substituted or unsubstituted alkyl; R 31 is substituted or unsubstituted alkyl; A 1 is CH; A2 is N; A3 is CH; R3 is a hydrogen atom or a halogen; R5 is a group represented by the formula: A group represented by the formula: R 10 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyloxy, or a substituted or unsubstituted alkyl; R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted aromatic
  • R1 is a group represented by the formula: A group represented by the formula: R6 is alkyl; R7 is halogen or alkyl; R 8 is alkyl substituted with alkyloxy, alkyl substituted with a non-aromatic heterocyclic group, or unsubstituted alkyl; R 31 is alkyl; A 1 is CH; A2 is N; A3 is CH; R3 is a hydrogen atom or a halogen; R5 is a group represented by the formula: A group represented by the formula: R 10 and R 13 are each independently a hydrogen atom, alkyloxy, or alkyl; R 14 is a hydrogen atom, a halogen atom, a haloalkyl, an alkyl, a haloalkyloxy, an alkyloxy, an aromatic carbocyclic group substituted with one or more groups selected from the substituent group Z, an unsubstituted aromatic carbocyclic group, an aromatic
  • the compounds represented by formula (I) or formula (I-1) are not limited to a specific isomer, but include all possible isomers (e.g., keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotamers, etc.), racemates, or mixtures thereof.
  • One or more hydrogen, carbon and/or other atoms of the compound represented by formula (I) or formula (I-1) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon and/or other atoms, respectively.
  • isotopes include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine, such as 2H , 3H , 11C , 13C , 14C , 15N , 18O , 17O , 31P , 32P , 35S , 18F , 123I and 36Cl , respectively.
  • the compound represented by formula (I) or formula (I-1) also includes compounds replaced with such isotopes. The compounds replaced with said isotopes are also useful as pharmaceuticals.
  • the compound represented by formula (I) or formula (I-1) includes all radiolabeled compounds of the compound represented by formula (I) or formula (I-1) replaced with radioactive isotopes contained in said isotopes. Also encompassed by the present invention is a "radiolabeling method" for producing said "radiolabeled substance,” which is useful as a research and/or diagnostic tool in metabolism pharmacokinetic studies, binding assays.
  • Radiolabeled compounds of formula (I) or formula (I-1) can be prepared by methods well known in the art.
  • tritium-labeled compounds of formula (I) or formula (I-1) can be prepared by introducing tritium into a particular compound of formula (I) or formula (I-1) by catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method involves reacting a precursor of a compound of formula (I) or formula (I-1) that is appropriately halogen-substituted with tritium gas in the presence of a suitable catalyst, such as Pd/C, in the presence or absence of a base.
  • a suitable catalyst such as Pd/C
  • Other suitable methods for preparing tritium-labeled compounds can be found in "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)".
  • 14 C-labeled compounds can be prepared by using starting materials that have 14 C carbon.
  • the pharma- ceutically acceptable salts of the compound represented by formula (I) or formula (I-1) include, for example, salts of the compound represented by formula (I) or formula (I-1) with an alkali metal (e.g., lithium, sodium, potassium, etc.), an alkaline earth metal (e.g., calcium, barium, etc.), magnesium, a transition metal (e.g., zinc, iron, etc.), ammonia, an organic base (e.g., trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine,
  • suitable salts include salts with carboxylic acids (e.g., carboxylic acids such as carboxylic acids, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and amino acids, or salts with inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric
  • the compound of the present invention represented by formula (I) or formula (I-1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof may form a solvate (e.g., hydrate, etc.), cocrystal, and/or crystalline polymorph, and the present invention also includes such various solvates, cocrystals, and crystalline polymorphs.
  • a "solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (e.g., water molecules, etc.) to the compound of formula (I) or formula (I-1).
  • solvent molecules e.g., water molecules, etc.
  • the compound of formula (I) or formula (I-1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof may form a crystalline polymorph by recrystallizing it.
  • a "cocrystal” means that the compound of formula (I) or formula (I-1) or a salt thereof and a counter molecule are present in the same crystal lattice, and may contain any number of counter molecules.
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) or formula (I-1) or pharma- ceutical acceptable salts thereof may form prodrugs, and the present invention also includes such various prodrugs.
  • Prodrugs are derivatives of the compounds of the present invention having a group capable of being chemically or metabolically decomposed, and are compounds which become the pharma- ceutical active compounds of the present invention in vivo by solvolysis or under physiological conditions.
  • Prodrugs include compounds which are converted to the compounds of formula (I) or formula (I-1) by enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc. under physiological conditions in vivo, and compounds which are converted to the compounds of formula (I) or formula (I-1) by hydrolysis by gastric acid, etc. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". Prodrugs may themselves have activity.
  • examples of the prodrug include an acyloxy derivative or a sulfonyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride, a suitable sulfonyl chloride, a suitable sulfonyl anhydride or a mixed anhydride, or by reacting the compound using a condensing agent.
  • the compound according to the present invention has serotonin 5-HT2A receptor antagonistic and/or inverse agonistic effects and serotonin 5-HT2C receptor antagonistic and/or inverse agonistic effects, and is therefore useful as a therapeutic and/or preventive agent for diseases involving serotonin 5-HT2A receptors and/or serotonin 5-HT2C receptors.
  • Serotonin 5-HT2A receptors and/or serotonin 5-HT2C receptors include serotonin-mediated diseases such as hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease, hallucinations and delusions associated with dementia, hallucinations and delusions associated with schizophrenia, hallucinations and delusions associated with depression, hallucinations and delusions associated with neurodegenerative diseases, depression, schizophrenia, autism, addiction, dyskinesia, sleep disorder, obstructive sleep apnea syndrome, irritability associated with Parkinson's disease, irritability associated with dementia, irritability associated with schizophrenia, and sexual dysfunction.
  • serotonin-mediated diseases such as hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease, hallucinations and delusions associated with dementia, hallucinations and delusions associated with schizophrenia, hallucinations and delusions associated with depression, hallucinations and delusions associated with neurodegenerative diseases, depression, schizophrenia, autism, addiction, dyskinesia, sleep disorder
  • Preferred examples include hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease, hallucinations and delusions associated with dementia, hallucinations and delusions associated with schizophrenia, hallucinations and delusions associated with depression, sleep disorders, obstructive sleep apnea syndrome, irritability associated with Parkinson's disease, irritability associated with dementia, irritability associated with schizophrenia, etc. More preferred examples include hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease, hallucinations and delusions associated with dementia, obstructive sleep apnea syndrome, etc.
  • the compound of the present invention represented by formula (I) or formula (I-1) can be produced, for example, by the general synthesis method shown below. Extraction, purification, etc. may be carried out by treatments generally used in organic chemistry experiments.
  • the compounds of the present invention can be synthesized with reference to methods known in the art.
  • Step 1 Compound (a-2) can be obtained by reacting compound (a-1) with compound (a-7) in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0°C to 150°C, preferably from 0°C to 50°C.
  • the reaction time is from 0.5 to 12 hours, preferably from 1 to 6 hours.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, pyridine, triethylamine, DMAP, etc., and can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound (a-1).
  • Examples of reaction solvents include dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, DMF, DMA, DMSO, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 2 Compound (a-3) can be obtained by reacting compound (a-2) with a halogenating agent.
  • halogenating agent examples include N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide, Selectfluor (registered trademark), silver fluoride (II), and the like, and can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound (a-2).
  • the reaction temperature is from -20°C to 50°C, preferably from 0°C to 20°C.
  • the reaction time is from 0.5 to 24 hours, preferably from 0.5 to 6 hours.
  • reaction solvents include acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, DMF, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 3 Compound (a-4) can be obtained by reacting compound (a-3) with a reducing agent.
  • the reducing agent includes sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, etc., and can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound (a-3).
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature, preferably from 20° C. to the reflux temperature.
  • the reaction time is from 0.2 to 48 hours, preferably from 1 to 24 hours.
  • Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, water, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 4 Compound (a-5) can be obtained by reacting compound (a-4) with ammonium chloride and iron.
  • the reaction temperature is from 50° C. to the reflux temperature.
  • the reaction time is from 0.2 to 12 hours, preferably from 1 to 4 hours.
  • Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, water, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 5 Compound (a-6) can be obtained by reacting compound (a-5) with compound (a-8) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the metal catalyst includes copper acetate and the like, which can be used in an amount of 0.01 to 1 molar equivalent based on the compound (a-5).
  • the base includes pyridine, triethylamine and the like, and can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (a-5).
  • the compound (a-8) can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (a-5).
  • the reaction time is from 4 to 72 hours, preferably from 12 to 24 hours.
  • Examples of reaction solvents include dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, DMF, dioxane, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 1 Compound (b-2) can be obtained by reacting compound (b-1) with compound (b-6) in the presence of NaH.
  • the reaction temperature is from 0°C to 100°C, preferably from 0°C to 50°C.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
  • Examples of reaction solvents include dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, DMF, DMA, DMSO, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 2 Compound (b-3) can be obtained by reacting compound (b-2) with compound (b-7) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • a metal catalyst include palladium acetate, bis(dibenzylideneacetone)palladium, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, XPhos Pd G3, and the like.
  • the catalyst can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (b-2).
  • Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, and the like.
  • the base can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound (b-2).
  • the compound (b-7) can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (b-2).
  • the reaction temperature is from 20° C. to the reflux temperature of the solvent, and in some cases, the reaction is carried out at a temperature under microwave irradiation.
  • the reaction time is from 0.1 to 48 hours, preferably from 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvents examples include tetrahydrofuran, toluene, DMF, dioxane, water, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 3 Compound (b-4) can be obtained by using compound (b-3) as a starting material in the same manner as in step 4 of Method A above.
  • Step 4 Compound (b-5) can be obtained by reacting compound (b-4) with compound (b-8) in the presence of an acid.
  • the reaction temperature is from 30°C to 150°C, preferably from 100°C to 130°C.
  • the reaction time is from 0.5 to 24 hours, preferably from 1 to 18 hours.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, TFA, formic acid, trifluoroborane, p-TsOH, and PPTS.
  • the acid can be used in an amount of 0.1 molar equivalent or more, preferably 0.1 to 1 molar equivalent, relative to compound (b-4).
  • Examples of reaction solvents include methanol, ethanol, 2-propanol, t-butyl alcohol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 4' Compound (b-5) can be obtained by reacting compound (b-4) with compound (b-8) in the presence of a base, and then reacting with an acid.
  • Reaction with compound (b-8) The reaction temperature is from 0°C to 30°C.
  • the reaction time is from 10 minutes to 6 hours, preferably from 10 minutes to 1 hour.
  • the base includes, for example, NaH and potassium tert-butoxide, and can be used in an amount of 0.1 molar equivalent or more, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (b-4).
  • reaction solvents include DMF, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Reaction with acids The reaction temperature is from 30°C to 150°C, preferably from 100°C to 130°C.
  • the reaction time is from 0.5 to 24 hours, preferably from 1 to 18 hours.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, TFA, formic acid, trifluoroborane, p-TsOH, and PPTS.
  • the acid can be used in an amount of 0.1 molar equivalent or more, preferably 0.1 to 1 molar equivalent, relative to compound (b-4).
  • reaction solvents include methanol, ethanol, 2-propanol, t-butyl alcohol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 1 Compound (c-2) can be obtained by reacting compound (c-1) with compound (c-3) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • metal catalyst examples include palladium acetate, bis(dibenzylideneacetone)palladium, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, XPhos Pd G3, and PdCl 2 (dtbpf), and can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (c-1).
  • Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, and the like, and the base can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound (c-1).
  • the compound (c-3) can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (c-1).
  • the reaction temperature is from 20° C. to the reflux temperature of the solvent, and in some cases, the reaction is carried out at a temperature under microwave irradiation.
  • the reaction time is from 0.1 to 48 hours, preferably from 0.5 to 12 hours.
  • Examples of reaction solvents include tetrahydrofuran, toluene, DMF, dioxane, water, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 1 Compound (d-1) can be obtained by reacting compound (c-2) with hydrogen gas in the presence of a metal catalyst.
  • the metal catalyst include palladium-carbon, platinum oxide, rhodium-aluminum oxide, chlorotris(triphenylphosphine)rhodium(I) and the like, and can be used in an amount of 0.01 to 100% by weight based on the compound (c-2).
  • the hydrogen pressure can be 1 to 50 atm.
  • cyclohexene, 1,4-cyclohexadiene, formic acid, ammonium formate, or the like can also be used as the hydrogen source.
  • the reaction temperature is from 0°C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 20°C to 40°C.
  • the reaction time is from 0.5 to 72 hours, preferably from 1 to 12 hours.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, acetic acid, water, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 1 Compound (e-2) can be obtained by reacting compound (e-1) with compound (e-6) in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0°C to the reflux temperature, preferably from 60°C to 80°C.
  • the reaction time is from 0.5 to 12 hours, preferably from 1 to 6 hours.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, pyridine, triethylamine, DMAP, and the like, which can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound (e-1).
  • Examples of reaction solvents include dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, DMF, DMA, DMSO, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 2 Compound (e-3) can be obtained by reacting compound (e-2) with compound (b-7) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • metal catalyst examples include palladium acetate, [1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride, bis(dibenzylideneacetone)palladium, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, XPhos Pd G3, and the like. 0.001 to 0.5 molar equivalents can be used relative to compound (e-2).
  • Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, and the like, and the base can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound (e-2).
  • the compound (b-7) can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to the compound (e-2).
  • the reaction temperature is from 20° C. to the reflux temperature of the solvent, and in some cases, the reaction is carried out at a temperature under microwave irradiation.
  • the reaction time is from 0.1 to 48 hours, preferably from 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvents examples include tetrahydrofuran, toluene, DMF, dioxane, water, etc., and these can be used alone or in combination.
  • reaction solvents include tetrahydrofuran, toluene, DMF, dioxane, water, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 3 Compound (e-4) can be obtained by reacting compound (e-3) with compound (e-7) in the presence of a metal catalyst, a ligand and a base.
  • metal catalyst examples include combinations of (dibenzylideneacetone)palladium, palladium acetate, palladium chloride, and the like with Xantphos, BINAP, X-Phos, BrettPhos, triphenylphosphine, 1,1′-bis(diphenylphosphinoferrocene), and the like, and each of these can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (e-3).
  • Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, and the like.
  • the base can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound (e-3).
  • the compound (e-7) can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents based on the compound (e-3).
  • the reaction temperature is from 50° C. to the reflux temperature of the solvent, and in some cases, the reaction is carried out at a temperature under microwave irradiation.
  • the reaction time is from 1 to 48 hours, preferably from 1 to 12 hours.
  • reaction solvents include tetrahydrofuran, toluene, dioxane, etc., which can be used alone or in combination.
  • Step 4 Compound (e-5) can be obtained by reacting compound (e-4) with a deprotecting agent.
  • the deprotecting agent include tetrabutylammonium fluoride, hydrogen fluoride-pyridine, trifluoroacetic acid, and hydrochloric acid, and can be used in an amount of 0.2 to 10 molar equivalents relative to compound (e-4).
  • the reaction temperature is from 0°C to 60°C, preferably from 20°C to 60°C.
  • reaction time is from 0.5 to 24 hours, preferably from 0.5 to 2 hours.
  • reaction solvents include tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, methanol, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 1 Compound (f-2) can be obtained by reacting compound (e-3) with compound (f-1) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • metal catalyst examples include combinations of bis(dibenzylideneacetone)palladium, palladium acetate, palladium chloride, and the like with Xantphos, BINAP, X-Phos, BrettPhos, triphenylphosphine, 1,1′-bis(diphenylphosphinoferrocene), and the like, and each of these can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (e-3).
  • Xantphos Pd G3, XPhos Pd G3, Brettphos Pd G3, 1,1'-bis(diphenylphosphinoferrocene)palladium(II) dichloride, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, PdCl2 (dtbpf), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, and the like can be mentioned, and can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (e-3).
  • Examples of the base include cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, potassium acetate, sodium acetate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, and the like, and the base can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound (e-3).
  • the compound (f-1) can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (e-3).
  • the reaction temperature is from 20° C. to the reflux temperature of the solvent, and in some cases, the reaction is carried out at a temperature under microwave irradiation.
  • the reaction time is from 0.1 to 72 hours, preferably from 0.5 to 48 hours.
  • reaction solvents examples include dioxane, toluene, tetrahydrofuran, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 2 Compound (f-3) can be obtained by reacting compound (f-2) with hydroxylamine hydrochloride and a base. Hydroxylamine hydrochloride can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents based on compound (f-2).
  • the base includes triethylamine, pyridine, sodium acetate, potassium acetate and the like, and can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound (f-2).
  • the reaction temperature is from 20° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is from 0.1 to 10 hours, preferably from 0.1 to 5 hours.
  • Step 3 Compound (f-3) and compound (f-4) can be reacted in the presence of a metal catalyst and a base to obtain compound (e-4).
  • a metal catalyst include combinations of (dibenzylideneacetone)palladium, palladium acetate, palladium chloride, etc. with Xantphos, BINAP, X-Phos, BrettPhos, triphenylphosphine, 1,1'-bis(diphenylphosphinoferrocene), etc., and each of them can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (f-3).
  • Examples of the base include cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, potassium acetate, sodium acetate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, and the like, and the base can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound (f-3).
  • the compound (f-4) can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents based on the compound (f-3).
  • the reaction temperature is from 50° C. to the reflux temperature of the solvent, and in some cases, the reaction is carried out at a temperature under microwave irradiation.
  • the reaction time is from 0.5 to 48 hours, preferably from 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvents include toluene, dioxane, tetrahydrofuran, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Compound (e-5) can be obtained by reacting compound (e-4) with a deprotecting agent.
  • the deprotecting agent include tetrabutylammonium fluoride, hydrogen fluoride-pyridine, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonic acid, and can be used in an amount of 0.2 to 10 molar equivalents relative to compound (e-4).
  • the reaction temperature is from 0°C to 60°C, preferably from 20°C to 60°C.
  • reaction time is from 0.5 to 24 hours, preferably from 0.5 to 2 hours.
  • reaction solvents include tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, methanol, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 1 Compound (g-2) can be obtained by reacting compound (g-1) with compound (g-7) in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0°C to the reflux temperature, preferably from 60°C to 80°C.
  • the reaction time is from 0.5 to 12 hours, preferably from 1 to 6 hours.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, pyridine, triethylamine, DMAP, etc., and can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound (g-1).
  • Examples of reaction solvents include dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, DMF, DMA, DMSO, etc., and these can be used alone or in combination.
  • Step 2 Compound (g-2) is reacted with a base, and then with compound (g-8), and an acid is added to obtain compound (g-3). The reaction temperature is -78°C to 20°C.
  • the reaction time is from 0.1 to 10 hours, preferably from 0.1 to 5 hours.
  • the reaction solvent include diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, etc., and these can be used alone or in combination.
  • the base include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamine, lithium bis(trimethylsilyl)amide, and potassium bis(trimethylsilyl)amide, and can be used in an amount of 1 to 2 molar equivalents relative to compound (g-2).
  • Step 3 Compound (g-4) can be obtained by reacting compound (g-3) with compound (g-9) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the reaction temperature is from 20° C. to the reflux temperature of the solvent, and in some cases, the reaction is carried out at a temperature under microwave irradiation.
  • the reaction time is from 0.1 to 72 hours, preferably from 0.5 to 48 hours.
  • reaction solvents include dioxane, toluene, tetrahydrofuran, etc., and these can be used alone or in combination.
  • metal catalyst include combinations of bis(dibenzylideneacetone)palladium, palladium acetate, palladium chloride, etc.
  • Xantphos Pd G3, XPhos Pd G3, Brettphos Pd G3, 1,1'-bis(diphenylphosphinoferrocene)palladium(II) dichloride, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, PdCl2 (dtbpf), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, and the like can be mentioned, and can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (g-3).
  • Examples of the base include cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, potassium acetate, sodium acetate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, and the like, and the base can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound (g-3).
  • the compound (g-9) can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (g-3).
  • the reaction temperature is from 20° C. to the reflux temperature of the solvent, and in some cases, the reaction is carried out at a temperature under microwave irradiation.
  • the reaction time is from 0.1 to 72 hours, preferably from 0.5 to 48 hours.
  • reaction solvents examples include dioxane, toluene, tetrahydrofuran, etc., and these can be used alone or in combination.
  • reaction solvents include dioxane, toluene, tetrahydrofuran, etc., and these can be used alone or in combination.
  • the compound according to the present invention has serotonin 5-HT2A receptor antagonistic and/or inverse agonistic activity and serotonin 5-HT2C receptor antagonistic and/or inverse agonistic activity, and is therefore useful as a therapeutic and/or preventive agent for hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease and/or dementia.
  • the compound according to the present invention has pharmaceutical utility and preferably has one or more of the following excellent characteristics: a) It has a weak inhibitory effect on CYP enzymes (e.g., CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.). b) It exhibits favorable pharmacokinetics, such as high bioavailability and moderate clearance.
  • composition of the present invention can be administered either orally or parenterally.
  • Parenteral administration methods include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, ophthalmic, otic, and vaginal administration.
  • the drug may be prepared and administered in any of the commonly used dosage forms, such as solid preparations for internal use (e.g., tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.) and liquid preparations for internal use (e.g., suspensions, emulsions, elixirs, syrups, lemonades, spirits, aromatic preparations, extracts, decoctions, tinctures, etc.), in accordance with the usual methods.
  • solid preparations for internal use e.g., tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
  • liquid preparations for internal use e.g., suspensions, emulsions, elixirs, syrups, lemonades, spirits, aromatic preparations, extracts, decoctions, tinctures, etc.
  • Tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets, or orally disintegrating tablets, powders and granules may be dry syrups, and capsules may be soft capsules, microcapsules, or sustained-release capsules.
  • any of the commonly used dosage forms such as injections, drops, topical preparations (e.g., eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, liniments, mouthwashes, enemas, ointments, plasters, jellies, creams, patches, poultices, topical powders, suppositories, etc.) can be suitably administered.
  • Injections may be emulsions such as O/W, W/O, O/W/O, and W/O/W types.
  • a pharmaceutical composition can be prepared by mixing an effective amount of the compound of the present invention with various pharmaceutical additives suitable for the dosage form, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., as necessary.
  • the pharmaceutical composition can be prepared as a pharmaceutical composition for children, elderly people, seriously ill patients, or surgical patients by appropriately changing the effective amount of the compound of the present invention, the dosage form, and/or various pharmaceutical additives.
  • a pharmaceutical composition for children can be administered to newborns (less than 4 weeks after birth), infants (4 weeks to less than 1 year after birth), toddlers (1 year to less than 7 years), children (7 years to less than 15 years), or patients aged 15 to 18 years.
  • a pharmaceutical composition for the elderly can be administered to patients aged 65 years or older.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is desirably set taking into consideration the patient's age, body weight, type and severity of the disease, route of administration, etc., but when administered orally, it is usually 0.05 to 100 mg/kg/day, preferably within the range of 0.1 to 10 mg/kg/day. When administered parenterally, it varies greatly depending on the route of administration, but is usually 0.005 to 10 mg/kg/day, preferably within the range of 0.01 to 1 mg/kg/day. This can be administered once or in divided doses several times a day.
  • the compound of the present invention can be used in combination with an anti-Parkinson's drug, an anti-Alzheimer's drug, an antipsychotic drug, or an antidepressant drug (hereinafter referred to as a combination drug) for the purpose of enhancing the effect of the compound or reducing the dosage of the compound.
  • a combination drug an antidepressant drug
  • the administration timing of the compound of the present invention and the combination drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times.
  • the compound of the present invention and the combination drug may be administered as two or more types of preparations containing the respective active ingredients, or as a single preparation containing those active ingredients.
  • the dosage of the concomitant drug can be appropriately selected based on the dose used clinically.
  • the mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the subject, administration route, target disease, symptoms, combination, etc. For example, when the subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Anti-Parkinson's disease drugs include, for example, levodopa preparations.
  • Anti-Alzheimer's drugs include, for example, donepezil.
  • Antipsychotic drugs include, for example, quetiapine and the like.
  • Antidepressants include, for example, escitalopram.
  • BINAP ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl BrettPhos: 2-(dicyclohexylphosphino)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl BrettPhos Pd G3: [(2-dicyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate CDCl 3 : deuterated chloroform DMSO-d 6 : Deuterated dimethylsulfoxide DMF: N,N-dimethylformamide DMSO: Dimethylsulfoxide DMA: N,N-di
  • Step 2 Synthesis of Compound 3 Under a nitrogen atmosphere, Compound 2 (4.19 g, 14.4 mmol) was dissolved in dimethylformamide (42 mL), and N-bromosuccinimide (2.56 g, 14.4 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice cooling, N-bromosuccinimide (512 mg, 2.88 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 45 minutes. Ethyl acetate (100 mL), sodium thiosulfate (2 g), and water (50 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 4 Synthesis of Compound 5
  • Compound 4 (2.66 g, 7.77 mmol), iron (1.30 g, 23.3 mmol), and ammonium chloride (4.16 g, 78 mmol) were suspended in ethanol (53 mL)-water (13 mL) and stirred at 70° C. for 1 hour.
  • Iron (217 mg, 3.89 mmol) was added and stirred at 70° C. for 50 minutes.
  • ethyl acetate (70 mL) and water (50 mL) were added, insoluble matter was filtered through Celite (registered trademark), and the mother liquor was extracted with ethyl acetate.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-002
  • Compound 5 (30.0 mg, 0.096 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.7 mL), and (6-trifluoromethylpyridin-3-yl)boronic acid (36.7 mg, 0.192 mmol), copper acetate (17.5 mg, 0.096 mmol), and triethylamine (0.027 mL, 0.192 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours and 40 minutes.
  • 6-trifluoromethylpyridin-3-yl)boronic acid (36.7 mg, 0.192 mmol), copper acetate (17.5 mg, 0.096 mmol), and triethylamine (0.027 mL, 0.192 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours and 45 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (amino silica gel, chloroform-methanol) to obtain compound I-002 (24.4 mg, yield 56%).
  • Example 2 Synthesis of Compound I-006 Step 1: Synthesis of Compound I-006 Under a nitrogen atmosphere, Compound 5 (255 mg, 0.817 mmol) was dissolved in 2-propanol (2.5 mL), and 2,3-difluoro-5-trifluoromethylpyridine (122 ⁇ L, 0.981 mmol) and tosylic acid monohydrate (78 mg, 0.409 mmol) were added, followed by stirring at 100° C. for 18 hours. After cooling, saturated aqueous sodium bicarbonate (0.5 mL) and water (0.5 mL) were added, followed by stirring for 5 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain Compound I-006 (252 mg, yield 65%).
  • Step 3 Synthesis of Compound 9 Under a nitrogen atmosphere, compound 8 (1.02 g, 3.30 mmol) was dissolved in dimethylformamide (50 mL), potassium carbonate (0.48 g, 3.47 mmol) and methyl bromoacetate (0.31 mL, 3.34 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (15 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound 9 (1.11 g, yield 89%).
  • Step 4 Synthesis of Compound 10 Under a nitrogen atmosphere, Compound 9 (1.11 g, 2.93 mmol) was dissolved in methanol (11 mL)-tetrahydrofuran (11 mL), and sodium borohydride (0.55 g, 14.6 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Step 5 Synthesis of Compound 11
  • Compound 10 (379 mg, 1.08 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (3.8 mL)-water (0.80 mL), and 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (449 mg, 2.16 mmol), [1,1-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (70.3 mg, 0.11 mmol), and potassium carbonate (298 mg, 2.16 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 4 hours.
  • Step 6 Synthesis of Compound I-062
  • Compound 11 (77.2 mg, 0.194 mmol) was dissolved in dimethylformamide (0.77 mL), and N-bromosuccinimide (38.0 mg, 0.214 mmol) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. 10% sodium thiosulfate (0.4 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (0.4 mL) were added, followed by stirring for 5 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound I-062 (77.5 mg, yield 84%).
  • Step 3 Synthesis of Compound 15 Under a nitrogen atmosphere, compound 14 (375 mg, 1.29 mmol) was dissolved in dimethylformamide (3.7 mL), potassium carbonate (197 mg, 1.42 mmol) and methyl bromoacetate (141 ⁇ L, 1.31 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (15 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes. The precipitated solid was filtered and dried to obtain compound 15 (436 mg, yield 93%).
  • Step 5 Synthesis of Compound 17
  • Compound 16 (99.6 mg, 0.298 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL)-water (0.20 ml), and 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (124 mg, 0.60 mmol), [1,1-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (19.5 mg, 0.03 mmol), and potassium carbonate (124 mg, 0.60 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 4 hours.
  • Step 6 Synthesis of Compound I-073
  • Compound 17 (56.4 mg, 0.149 mmol) was dissolved in dimethylformamide (564 ⁇ L), and N-bromosuccinimide (29.1 mg, 0.164 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 10% sodium thiosulfate (0.2 mL), saturated sodium bicarbonate water (0.2 mL), and ethyl acetate (5 mL) were added, and the mixture was stirred for 5 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (5 mL) and saturated saline (5 mL), and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of Compound 20 Under a nitrogen atmosphere, compound 19 (3.13 g, 10.3 mmol) was dissolved in dioxane (31 mL)-water (6 mL), 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (4.30 g, 20.7 mmol), XPhos Pd G3 (438 mg, 0.52 mmol), potassium carbonate (4.29 g, 31.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 2 hours.
  • Step 3 Synthesis of Compound 21 Under a nitrogen atmosphere, compound 20 (2.02 g, 5.79 mmol) was dissolved in dimethylformamide (20 mL), and N-bromosuccinimide (1.13 g, 6.37 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 10% sodium thiosulfate (20 mL), saturated sodium bicarbonate water (10 mL), and ethyl acetate (20 mL) were added, and the mixture was stirred for 5 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated saline (10 mL), and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 Synthesis of Compound 22 Under a nitrogen atmosphere, compound 21 was dissolved in ethanol (50 mL) and water (13 mL), and iron (1.32 g, 23.6 mmol) and ammonium chloride (3.15 g, 59.0 mmol) were added, followed by stirring at 70°C for 1 hour. After cooling, water (20 mL) was added and the mixture was filtered through Celite (registered trademark), followed by extraction with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with water (20 mL) and saturated saline (20 mL), and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-082 Under a nitrogen atmosphere, compound 22 (436 mg, 1.20 mmol) was dissolved in 2-propanol (381 ⁇ L), and 2,3-difluoro-5-trifluoromethylpyridine (13.3 ⁇ L, 0.11 mmol) and tosylic acid monohydrate (25.4 mg, 0.13 mmol) were added, followed by stirring at 100° C. for 18 hours. After cooling, saturated aqueous sodium bicarbonate (0.5 mL) and water (0.5 mL) were added, followed by stirring for 5 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound I-082 (9.2 mg, yield 22%).
  • Example 8 Synthesis of Compound I-031 Step 1 Synthesis of Compound 24
  • Compound 24 (8.9 g, yield 100%) was synthesized using compound 23 and ethyl bromoacetate in the same manner as in Step 1 of Example 1.
  • Step 2 Synthesis of Compound 25
  • Compound 25 (8.9 g, yield 99%) was synthesized using compound 24 in the same manner as in step 4 of Example 1.
  • Step 3 Synthesis of Compound 26 Compound 26 (7.5 g, yield 99%) was synthesized using compound 25 in the same manner as in step 3 of Example 1.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-031 Under a nitrogen atmosphere, Compound 27 (20 mg, 0.051 mmol) was dissolved in dioxane (400 ⁇ L), and 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile (24 mg, 0.101 mmol), 2 mol/L aqueous sodium carbonate solution (76 ⁇ L, 0.152 mmol), and PdCl 2 (dtbpf) (3.3 mg, 5.1 ⁇ mol) were added, and the mixture was stirred at 80° C. for 5 hours. After cooling, water was added and the mixture was extracted with chloroform.
  • dioxane 400 ⁇ L
  • 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile 24 mg, 0.101 mmol
  • Step 2 Synthesis of Compound I-058
  • Compound 28 (8.1 mg, 0.042 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ⁇ L), and 1 mol/L tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (32 ⁇ L, 0.021 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound I-058 (4.1 mg, yield 60%).
  • Example 11 Synthesis of Compound I-056 Step 1: Synthesis of Compound I-056 Compound I-054 (10 mg, 0.023 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1 mL), 5% palladium carbon (50% wet) (5 mg, 2.3 ⁇ mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 5 hours. After filtration through Celite (registered trademark), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain compound I-056 (9.8 mg, yield 97%).
  • Example 12 Synthesis of Compound I-065 Step 1 Synthesis of Compound I-065 Under a nitrogen atmosphere, compound 27 (50 mg, 0.127 mmol) was dissolved in dioxane (1.5 mL), and bis(pinacolato)diboron (96 mg, 0.380 mmol), potassium acetate (62 mg, 0.633 mmol), and PdCl 2 (dppf) (46.3 mg, 63 ⁇ mol) were added, followed by stirring overnight at 100° C.
  • Example 13 Synthesis of Compound I-108 Step 1 Synthesis of Compound 30
  • Compound 30 (2.6 g, yield 96%) was synthesized using compound 29 and ethyl bromoacetate in the same manner as in Step 1 of Example 1.
  • Step 2 Synthesis of Compound 31 Compound 31 (2.2 g, yield 95%) was synthesized using compound 30 in the same manner as in step 4 of Example 1.
  • Step 2 Synthesis of Compound 36 Using Compound 35, compound 36 (525 mg, yield 80%) was synthesized in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Step 3 Synthesis of Compound 37
  • Compound 37 (140 mg, yield 48%) was synthesized using compound 36 in the same manner as in Step 1 of Example 5.
  • Step 4 Synthesis of Compound 38
  • Compound 38 (15.2 mg, yield 32%) was synthesized using compound 37 in the same manner as in Step 5 of Example 8.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-109
  • Compound 38 (14.5 mg, 0.027 mmol) was dissolved in methanol (1 mL), tosylic acid monohydrate (1.0 mg, 5.4 ⁇ mol) was added, and the mixture was stirred overnight at 40° C. Saturated sodium bicarbonate water was added, and the mixture was extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain compound I-109 (10.7 mg, yield 87%).
  • Example 15 Synthesis of Compound I-127 Step 1: Synthesis of Compound 41 Compound 41 (324 mg, yield 60%) was synthesized using compound 19 obtained in step 1 of Example 6 in the same manner as in step 4 of Example 1.
  • Step 2 Synthesis of Compound 42
  • Compound 42 (133 mg, yield 32%) was synthesized using compound 41 in the same manner as in step 1 of Example 2.
  • Step 3 Synthesis of Compound 43
  • Compound 42 (125 mg, 0.355 mmol) was dissolved in THF (2.5 mL), 3,4-dihydro-2H-pyran (49 ⁇ L, 0.533 mmol) and tosylic acid monohydrate (3.33 mg, 0.018 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours.
  • 3,4-dihydro-2H-pyran (49 ⁇ L, 0.533 mmol) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 27 hours.
  • Saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 Synthesis of Compound I-127 Under a nitrogen atmosphere, compound 43 (50 mg, 0.115 mmol) was dissolved in dioxane (0.5 mL), compound 40 (51.9 mg, 0.229 mmol), 2 mol/L potassium carbonate aqueous solution (172 ⁇ L, 0.344 mmol) and XPhos Pd G3 (4.88 mg, 5.74 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 3.3 hours. After cooling, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of Compound 50
  • Compound 49 (54.0 g, 188 mmol) and triisopropyl borate (70.6 g, 375 mmol) were dissolved in THF (540 mL), and then 2 mol/L lithium diisopropylamine (tetrahydrofuran/heptane/ethylbenzene solution, 122 mL, 244 mmol) was added at ⁇ 78° C. and stirred for 30 minutes at ⁇ 78° C. Then, after stirring at room temperature for 1 hour, a saturated aqueous ammonium chloride solution (200 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour, and extracted with ethyl acetate (300 mL).
  • Step 3 Synthesis of Compound 51
  • Compound 45 (19.5 g, 84.0 mmol), compound 50 (30.8 g, 93.0 mmol), [1,1-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (5.50 g, 8.44 mmol), and potassium carbonate (23.3 g, 169 mmol) were added with 1,4-dioxane (195 mL)-water (39.0 mL) and stirred at 80° C. for 1 hour. After cooling, water was added and extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 Synthesis of Compound 62 Under a nitrogen atmosphere, compound 51 (10.00 g, 22.8 mmol), xantphos (2.64 g, 4.57 mmol), and cesium carbonate (29.8 g, 91 mmol) were suspended in dioxane (150 mL), and diphenylmethanimine (4.60 ml, 27.4 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (2.09 g, 2.28 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 8 hours and 25 minutes, and then allowed to stand at room temperature for 14 hours and 40 minutes.
  • Step 5 Synthesis of Compound 63 Under a nitrogen atmosphere, compound 62 (10.30 g, 17.7 mmol) was suspended in ethanol (154 mL), triethylamine (5.14 ml, 37.1 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (2.46 g, 35.3 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 1 hour and 10 minutes. After cooling, ethyl acetate (300 mL) and water (200 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 6 Synthesis of Compound 52
  • Compound 63 (600 mg, 1.43 mmol) was dissolved in methanol (6 mL), trifluoroacetic acid (817 mg, 7.17 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60° C. for 2 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate-methanol) and solidified from an ethyl acetate-hexane mixed solvent system to obtain compound 52 (382 mg, yield 88%).
  • Step 7 Synthesis of Compound I-200
  • Compound 47 (103 mg, 0.44 mmol), bis(dibenzylideneacetone)palladium (25.5 mg, 0.044 mmol), BINAP (55.2 mg, 0.089 mmol) and cesium carbonate (289 mg, 0.89 mmol) were added to compound 52 (135 mg, 0.44 mmol), and then toluene (3.4 mL) was added and the mixture was heated and stirred at 100° C. for 4 hours. After cooling, the reaction solution was filtered through Celite (registered trademark) and washed with ethyl acetate.
  • Celite registered trademark
  • Step 2 Synthesis of Compound 57
  • Compound 55 (12.7 g, 29.4 mmol), compound 56 (12.27 g, 44.1 mmol), PdCl 2 (dtbpf) (1.92 g, 2.94 mmol), potassium carbonate (8.13 g, 58.8 mmol) were suspended in dioxane (127 mL) and water (25.4 mL), and stirred at 100° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The mixture was washed with saturated saline and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 58 Under a nitrogen atmosphere, compound 57 (500 mg, 1.10 mmol) was dissolved in dioxane (10 mL), diphenylmethanimine (0.22 ml, 1.32 mmol), xantphos (63.4 mg, 0.110 mmol), cesium carbonate (1.07 g, 3.29 mmol), palladium acetate (49.2 mg, 0.219 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours and 20 minutes, and then allowed to stand at room temperature for 12 hours and 30 minutes.
  • Step 4 Synthesis of Compound 59 Under a nitrogen atmosphere, compound 58 (385 mg, 0.641 mmol) was dissolved in ethanol (3.9 mL), and hydroxylamine hydrochloride (89 mg, 1.28 mmol) and triethylamine (0.187 ml, 1.35 mmol) were added, followed by stirring at 100° C. for 2 hours. After cooling, chloroform and water were added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain compound 59 (141 mg, yield 51%).
  • Step 5 Synthesis of Compound 61 Under a nitrogen atmosphere, compound 59 (40 mg, 0.092 mmol) and compound 60 (26.9 mg, 0.137 mmol) were suspended in toluene (1 mL), BINAP (11.4 mg, 0.018 mmol), cesium carbonate (90 mg, 0.275 mmol), and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (8.4 mg, 0.0092 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 7 hours and 45 minutes. Insoluble matter was filtered through Celite (registered trademark) and washed with chloroform.
  • Celite registered trademark
  • Step 6 Synthesis of Compound I-247 Under a nitrogen atmosphere, Compound 61 (39.1 mg, 0.066 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (0.8 mL), and 1 mol/L tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (0.079 mL, 0.079 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. Water and ethyl acetate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 18 Synthesis of Compound I-257 Step 1 Synthesis of Compound 62 Under a nitrogen atmosphere, compound 51 (10.00 g, 22.8 mmol), xantphos (2.64 g, 4.57 mmol), and cesium carbonate (29.8 g, 91 mmol) were suspended in dioxane (150 mL), and diphenylmethanimine (4.60 ml, 27.4 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (2.09 g, 2.28 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 8 hours and 25 minutes, and then allowed to stand at room temperature for 14 hours and 40 minutes.
  • Step 2 Synthesis of Compound 63 Under a nitrogen atmosphere, compound 62 (10.30 g, 17.7 mmol) was suspended in ethanol (154 mL), triethylamine (5.14 ml, 37.1 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (2.46 g, 35.3 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 1 hour and 10 minutes. After cooling, ethyl acetate (300 mL) and water (200 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 65 Under a nitrogen atmosphere, Compound 63 (1.00 g, 2.39 mmol) and Compound 64 (603 mg, 2.87 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (20 mL), and a solution of potassium tert-butoxide (670 mg, 5.97 mmol) in tetrahydrofuran (12 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 40 minutes under ice cooling. Water (50 mL) and ethyl acetate (30 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 Synthesis of Compound 66 Under a nitrogen atmosphere, compound 65 (858 mg, 1.41 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (8.6 mL), and 1 mol/L tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (2.1 mL, 2.1 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 19 Synthesis of Compound I-266 Step 1 Synthesis of Compound 70 Under a nitrogen atmosphere, compound 63 (40 mg, 0.096 mmol) and compound 69 (32.7 mg, 0.143 mmol) were suspended in toluene (0.8 mL), BINAP (11.9 mg, 0.019 mmol), cesium carbonate (93 mg, 0.287 mmol), and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (8.8 mg, 0.0096 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 3 hours and 30 minutes. Insoluble matter was filtered through Celite (registered trademark) and washed with chloroform.
  • Celite registered trademark
  • Step 2 Synthesis of Compound I-266 Under a nitrogen atmosphere, Compound 70 (43.6 mg, 0.071 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (0.9 mL), and 1 mol/L tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (0.086 mL) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 50 minutes. Water and ethyl acetate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of Compound 73
  • Compound 72 (3.00 g, 5.90 mmol), 2,4,6-trimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine (2.19 g, 8.84 mmol), [1,1-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (384 mg, 0.590 mmol), and potassium carbonate (2.44 g, 17.7 mmol) were added with 1,4-dioxane (30 mL)-water (6 mL) and stirred at 80° C. for 4 hours.
  • Step 3 Synthesis of Compound 74
  • Compound 73 (1.10 g, 2.00 mmol) was dissolved in dichloromethane (11 mL)-methanol (11 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (190 mg, 1.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Saturated sodium bicarbonate water was added, and the mixture was extracted with chloroform (20 mL). The organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 Synthesis of Compound I-271 Toluene (500 ⁇ L) was added to Compound 74 (50 mg, 0.162 mmol), 5-(4-fluorophenyl)pyridin-2-amine (33.6 mg, 0.179 mmol), cesium carbonate (106 mg, 0.325 mmol), X-Phos (15.5 mg, 0.032 mmol), and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (14.9 mg, 0.016 mmol), and the mixture was stirred at 110° C. for 9.5 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound 76 Under a nitrogen atmosphere, the crude product of Compound 75 (424 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (8.5 mL)-water (1.7 mL), and 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (242 mg, 1.16 mmol), XPhosPdG3 (89 mg, 0.11 mmol), and potassium carbonate (175 mg, 1.27 mmol) were added and stirred at 100° C. for 1 hour. After cooling, the mixture was extracted with water (30 mL) and chloroform (30 mL).
  • Step 3 Synthesis of Compound 77 Under a nitrogen atmosphere, compound 76 (194 mg, 0.546 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (2 mL), N-bromosuccinimide (117 mg, 0.655 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate (20 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL). The organic layer was washed with water (20 mL) and saturated saline (10 mL), and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 Synthesis of Compound 78 Under a nitrogen atmosphere, compound 77 (22 mg, 0.051 mmol) was dissolved in toluene (0.5 mL), and 4-(trifluoromethyl)aniline (10 mg, 0.064 mmol), Pd 2 (dba) 3 (4.7 mg, 5.1 ⁇ mol), BINAP (6.3 mg, 10.2 ⁇ mol), and cesium carbonate (33 mg, 0.102 mmol) were added, followed by stirring at 100° C. for 3 hours. After cooling, water (10 mL) was added, and the mixture was extracted with chloroform (10 mL).
  • Step 5 Synthesis of I-276 Compound 78 (19.6 mg, 0.035 mmol) was dissolved in methanol (500 ⁇ L), tosylic acid monohydrate (1.4 mg, 7.0 ⁇ mol) was added, and the mixture was stirred at 50° C. for 1 hour. After cooling, water (1 mL) was added and the mixture was stirred for 5 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain I-276 (14.3 mg, yield 86%).
  • Step 2 Synthesis of Compound 80 Under a nitrogen atmosphere, Compound 66 (100 mg, 0.202 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL), and bis(pinacolato)diboron (61.6 mg, 0.243 mmol), PdCl 2 (dppf) (16.5 mg, 0.020 mmol), and potassium acetate (39.7 mg, 0.404 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80° C. for 2 hours. After cooling, bis(pinacolato)diboron (26 mg, 0.102 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80° C. for another 1.5 hours.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-329
  • Compound 80 (16.5 mg, 0.030 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (0.33 mL)-water (0.07 ml), and 2-bromo-4-(trifluoromethyl)thiazole (10.6 mg, 0.046 mmol), [1,1-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (2.0 mg, 3.0 ⁇ mol), and potassium carbonate (12.6 mg, 0.091 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 4 hours. Chloroform (10 mL) and water (5 mL) were added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Step 2 Synthesis of Compound 85
  • Compound 84 (546 mg, 1.29 mmol) was dissolved in dichloromethane (5.46 mL), and triethylamine (268 ⁇ L, 1.93 mmol) and methanesulfonyl chloride (120 ⁇ L, 1.55 mmol) were added at 0° C., followed by stirring at room temperature for 15 minutes.
  • the reaction solution was cooled to 0° C., and a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, followed by extraction with dichloromethane (5 mL).
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 86
  • Compound 85 (60.0 mg, 0.119 mmol) was dissolved in THF (600 ⁇ L), and sodium hydride (60%, dispersed in liquid paraffin) (7.65 mg, 0.191 mmol) and 3-oxetanol (11.4 ⁇ L, 0.179 mmol) were added at 0° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (4 mL). The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain compound 86 (50 mg) as a crude product.
  • Step 4 Synthesis of Compound 87 Toluene (500 ⁇ L) was added to the crude product of Compound 86 (50 mg), 3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (30.7 mg, 0.156 mmol), cesium carbonate (67.9 mg, 0.208 mmol), BINAP (13.0 mg, 0.021 mmol), and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (9.54 mg, 0.010 mmol), and the mixture was stirred at 100° C. for 15 hours.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-376
  • THF trifluorofuran
  • 1 mol/L tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution 137 ⁇ L, 0.137 mmol
  • the compounds of the present invention can be tested essentially as described in the following test examples.
  • the compound represented by formula (I) or formula (I-1) according to the present invention may be any compound having serotonin 5-HT2A receptor antagonistic and/or inverse agonistic activity and serotonin 5-HT2C receptor antagonistic and/or inverse agonistic activity.
  • the Ki value is preferably 5000 nM or less, more preferably 1000 nM or less, and even more preferably 100 nM or less.
  • Test Example 1 5-HT2A receptor binding inhibition test (experimental conditions)
  • Cell membrane 15 ⁇ g Jump-In HEK cell membrane (expressing human recombinant 5-HT2A receptor) per well
  • Assay buffer Tris-HCl 50 mmol/L (pH 7.4) containing NaCl 120 mmol/L, MgCl 2 .6H 2 O 1 mmol/L, KCl 5 mmol/L, 0.1% BSA and CaCl 2 2 mmol/L.
  • Radioactive ligand The final concentration was [ 3 H]-Ketanserin near the Kd value calculated by the following method.
  • Non-specific ligand Serotonin HCl at a final concentration of 500 ⁇ mol/L
  • the Kd value is calculated when the cell membrane lot is changed.
  • the radioactive ligand solution is serially diluted, and the count is confirmed with a liquid scintillator.
  • the radioactivity of [ 3 H]-Ketanserin bound to the 5-HT2A receptor is measured using Microbeta2 (PerkinElmer) at a measurement time of 1 min/well. A saturation curve is drawn from the measured value, and the Kd value is calculated from the slope of the Scatchard Plot.
  • the radioactivity of [ 3 H]-Ketanserin bound to the 5-HT2A receptor is measured using Microbeta2 (PerkinElmer) at a measurement time of 1 min/well.
  • Nonspecific binding is calculated from the radioactivity of [ 3 H]-Ketanserin in the presence of unlabeled ligand 500 ⁇ mol/L Serotonin HCl, and total binding is calculated from the radioactivity of [ 3 H]-Ketanserin in the absence of the compound of the present invention (Vehicle).
  • the Ki value is calculated from the dose-response curve.
  • the binding activity of the compound of the present invention is calculated from the following binding inhibition rate (%).
  • Inhibition rate (%) [1-(c-a)/(b-a)] x 100 a: Mean cpm of non-specific binding b Average cpm of total binding c: cpm in the presence of test compound
  • h 5-HT2A Ki human serotonin 5-HT2A receptor binding activity
  • Test Example 1-2 5-HT2A receptor binding inhibition test (each experimental condition)
  • Cell membrane 15 ⁇ g Jump-In HEK cell membrane (expressing human recombinant 5-HT2A receptor) per well
  • Assay buffer Tris-HCl 50 mmol/L (pH 7.4) containing NaCl 120 mmol/L, MgCl 2 .6H 2 O 1 mmol/L, KCl 5 mmol/L, 0.1% BSA and CaCl 2 2 mmol/L.
  • Radioactive ligand The final concentration was [ 3 H]-Ketanserin near the Kd value calculated by the following method.
  • Non-specific ligand Ketanserin at a final concentration of 500 ⁇ mol/L
  • the Kd value is calculated when the cell membrane lot is changed.
  • the radioactive ligand solution is serially diluted, and the count is confirmed with a liquid scintillator.
  • the radioactivity of [ 3 H]-Ketanserin bound to the 5-HT2A receptor is measured using Microbeta2 (PerkinElmer) at a measurement time of 1 min/well. Draw a saturation curve from the measured value and calculate the Kd value from the slope of the Scatchard Plot. (Binding test of the compound of the present invention) Dispense 0.5 ⁇ L of compound solution dissolved in DMSO into a microplate in advance, and dilute the cell membrane and hot ligand with Assay buffer. Then, dispense 50 ⁇ L/well of Assay buffer containing the diluted cell membrane into the microplate. Then, dispense 50 ⁇ L/well of radioactive ligand solution into the microplate, and seal the plate.
  • the radioactivity of [ 3 H]-Ketanserin bound to the 5-HT2A receptor is measured using Microbeta2 (PerkinElmer) at a measurement time of 1 min/well. Nonspecific binding is calculated from the radioactivity of [ 3 H]-Ketanserin in the presence of 500 ⁇ mol/L unlabeled ligand Ketanserin, and total binding is calculated from the radioactivity of [ 3 H]-Ketanserin in the absence of the compound of the present invention (Vehicle). Finally, the Ki value is calculated from the dose-response curve.
  • the binding activity of the compound of the present invention is calculated from the following binding inhibition rate (%).
  • Inhibition rate (%) [1-(c-a)/(b-a)] x 100 a: Mean cpm of non-specific binding b Average cpm of total binding c: cpm in the presence of test compound
  • h 5-HT2A Ki human serotonin 5-HT2A receptor binding activity
  • Test Example 2 5-HT2C receptor binding inhibition test (experimental conditions)
  • Cell membrane 0.5 ⁇ g Jump-In HEK cell membrane (expressing human recombinant 5-HT2C receptor) per well
  • Assay buffer Tris-HCl 50 mmol/L (pH 7.4) containing NaCl 120 mmol/L, MgCl 2 .6H 2 O 1 mmol/L, KCl 5 mmol/L, 0.1% BSA and CaCl 2 2 mmol/L.
  • Radioactive ligand The final concentration was [ 3 H]-Mesulergine near the Kd value calculated by the following method.
  • Non-specific ligand Serotonin HCl at a final concentration of 500 ⁇ mol/L
  • the Kd value is calculated when the cell membrane lot is changed.
  • the radioactive ligand solution is serially diluted, and the count is confirmed with a liquid scintillator.
  • the radioactivity of [ 3 H]-Mesulergine bound to the 5-HT2C receptor is measured using Microbeta2 (PerkinElmer) at a measurement time of 1 min/well. A saturation curve is plotted from the measured value, and the Kd value is calculated from the slope of the Scatchard Plot.
  • the radioactivity of [ 3 H]-Mesulergine bound to the 5-HT2C receptor is measured using Microbeta2 (PerkinElmer) at a measurement time of 1 min/well.
  • Nonspecific binding is calculated from the radioactivity of [ 3 H]-Mesulergine in the presence of unlabeled ligand 500 ⁇ mol/L Serotonin HCl, and total binding is calculated from the radioactivity of [ 3 H]-Mesulergine in the absence of the compound of the present invention (Vehicle).
  • the Ki value is calculated from the dose-response curve.
  • the binding activity of the compound of the present invention is calculated from the following binding inhibition rate (%).
  • Inhibition rate (%) [1-(c-a)/(b-a)] x 100 a: Mean cpm of non-specific binding b Average cpm of total binding c: cpm in the presence of test compound
  • h 5-HT2C Ki human serotonin 5-HT2C receptor binding activity
  • Test Example 2-2 5-HT2C receptor binding inhibition test (experimental conditions)
  • Cell membrane 0.5 ⁇ g Jump-In HEK cell membrane (expressing human recombinant 5-HT2C receptor) per well
  • Assay buffer Tris-HCl 50 mmol/L (pH 7.4) containing NaCl 120 mmol/L, MgCl 2 .6H 2 O 1 mmol/L, KCl 5 mmol/L, 0.1% BSA and CaCl 2 2 mmol/L.
  • Radioactive ligand The final concentration was [ 3 H]-Mesulergine near the Kd value calculated by the following method.
  • Non-specific ligand Ketanserin at a final concentration of 500 ⁇ mol/L
  • the Kd value is calculated when the cell membrane lot is changed.
  • the radioactive ligand solution is serially diluted, and the count is confirmed with a liquid scintillator.
  • the radioactivity of [ 3 H]-Mesulergine bound to the 5-HT2C receptor is measured using Microbeta2 (PerkinElmer) at a measurement time of 1 min/well. A saturation curve is drawn from the measured value, and the Kd value is calculated from the slope of the Scatchard Plot.
  • Non-specific binding is calculated from the radioactivity of [ 3 H]-Mesulergine in the presence of unlabeled ligand 500 ⁇ mol/L Ketanserin, and total binding is calculated from the radioactivity of [ 3 H]-Mesulergine in the absence of the compound of the present invention (Vehicle). Finally, the Ki value is calculated from the dose-response curve.
  • the binding activity of the compound of the present invention is calculated from the following binding inhibition rate (%).
  • Inhibition rate (%) [1-(c-a)/(b-a)] x 100 a: Mean cpm of non-specific binding b Average cpm of total binding c: cpm in the presence of test compound
  • h 5-HT2C Ki human serotonin 5-HT2C receptor binding activity
  • Test Example 3 For the purpose of evaluating the risk of electrocardiogram QT interval prolongation of the compound of the present invention, the action of the compound is examined by evaluating potassium channel activity using CHO cells expressing the human ether-a-go-go related gene (hERG) channel. The evaluation is carried out using a FluxORII Green Potassium IonChannel Assay kit (Invitrogen: Molecular Probes). The cells are seeded in a 384 assay plate (8000 cells/well/40 ⁇ L) and incubated overnight (37° C., 5% CO 2 ).
  • a fluorescent indicator dye is added to the medium, and the plate is incubated for 1 hour (37° C., 5% CO 2 ) to allow the fluorescent indicator dye to be incorporated into the cells.
  • the cell plate is placed in a cell-based kinetic assay system FLIPR (Molecular Devices), and the compound is added to the cells to the desired concentration and allowed to react for 10 minutes.
  • FLIPR Cell-based kinetic assay system FLIPR (Molecular Devices)
  • the inhibition rate of each concentration is defined as 100% inhibition when the signal intensity when E-4031 is added to the cells at a final concentration of 10.3 ⁇ mol/L, and as 0% inhibition when DMSO is added to the cells at a final concentration of 0.5%, and the inhibition rate is calculated from the signal intensity of each concentration.
  • IC 50 is calculated from the inhibition rate at each concentration.
  • Test Example 3-2 hERG Test
  • the action of the compound is examined by evaluating potassium channel activity using CHO cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel.
  • the evaluation is carried out using a FluxORII Green Potassium IonChannel Assay kit (Invitrogen: Molecular Probes).
  • the cells are seeded in a 384 assay plate (4000 cells/well/40 ⁇ L) and incubated overnight (37° C., 5% CO 2 ).
  • a fluorescent indicator dye is added to the medium, and the plate is incubated for 1 hour (37° C., 5% CO 2 ) to allow the fluorescent indicator dye to be incorporated into the cells.
  • the cell plate is placed in a cell-based kinetic assay system FLIPR (Molecular Devices), and the compound is added to the cells to the desired concentration and allowed to react for 10 minutes.
  • FLIPR Cell-based kinetic assay system FLIPR (Molecular Devices)
  • the inhibition rate of each concentration is defined as 100% inhibition when the signal intensity when E-4031 is added to the cells at a final concentration of 10.3 ⁇ mol/L, and as 0% inhibition when DMSO is added to the cells at a final concentration of 0.5%, and the inhibition rate is calculated from the signal intensity of each concentration.
  • IC 50 is calculated from the inhibition rate at each concentration.
  • Oral administration is by forcibly administering the compound into the stomach using an oral sonde, whereas intravenous administration is by administering the compound into the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • Evaluation item Blood samples are collected over time, and the plasma concentration of the compound of the present invention is measured using LC/MS/MS.
  • Statistical analysis Regarding the change in plasma concentration of the compound of the present invention, the area under the plasma concentration-time curve (AUC) is calculated by moment analysis, and the bioavailability (BA) of the compound of the present invention is calculated from the dose ratio and AUC ratio between the oral administration group and the intravenous administration group. The dilution concentration and dilution solvent may be changed as necessary.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Test Example 6 Metabolic stability test Commercially available pooled human liver microsomes are reacted with the compound of the present invention for a certain period of time, and the remaining rate is calculated by comparing the reacted sample with the unreacted sample to evaluate the degree to which the compound of the present invention is metabolized in the liver.
  • buffer solution 50 mmol/L Tris-HCl pH 7.4, 150 mmol/L potassium chloride, 10 mmol/L magnesium chloride
  • the reaction is carried out in the presence of 1 mmol/L NADPH at 37°C for 0 or 30 minutes (oxidation reaction).
  • the compound of the present invention in the centrifugal supernatant is quantified by LC/MS/MS or solid phase extraction (SPE)/MS, and the ratio of the amount of the compound of the present invention at 0 minutes of reaction to the amount of the compound after the reaction is shown as the residual rate, with the amount of the compound of the present invention at 0 minutes being taken as 100%.
  • SPE solid phase extraction
  • the hydrolysis reaction is carried out in the absence of NADPH, and the glucuronidation reaction is carried out in the presence of 5 mmol/L UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operations are carried out thereafter.
  • the dilution concentration and dilution solvent are changed as necessary.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Test Example 7 P-gp substrate test
  • the compound of the present invention is added to one side of a transwell (registered trademark, CORNING) in which human MDR1 expressing cells or parent cells are cultured in a monolayer, and allowed to react for a certain period of time.
  • the membrane permeability coefficients of the MDR1 expressing cells and parent cells from the apical side to the basolateral side (A ⁇ B) and from the basolateral side to the apical side (B ⁇ A) are calculated, and the Efflux Ratio (ER; ratio of membrane permeability coefficients of B ⁇ A and A ⁇ B) values of the MDR1 expressing cells and parent cells are calculated.
  • the Efflux Ratio (ER value) of the MDR1 expressing cells and parent cells is compared to determine whether the compound of the present invention is a P-gp substrate.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Test Example 8 CYP3A4 (MDZ) MBI Test This is a test to evaluate the mechanism based inhibition (MBI) ability of the compound of the present invention with respect to CYP3A4 inhibition from enhancement by metabolic reaction. CYP3A4 inhibition is evaluated using pooled human liver microsomes with the 1-hydroxylation reaction of midazolam (MDZ) as an index.
  • MBI mechanism based inhibition
  • reaction conditions were as follows: substrate, 10 ⁇ mol/L MDZ; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 2 minutes; reaction temperature, 37° C.; pooled human liver microsomes, 0.5 mg/mL at pre-reaction and 0.05 mg/mL (at 10-fold dilution) at reaction; concentration of the compound of the present invention at pre-reaction, 0.83, 5, 10, and 20 ⁇ mol/L (4 points).
  • Test Example 9 Solubility Test The solubility of the compound of the present invention is determined under the condition of adding 1% DMSO. A 10 mmol/L compound solution is prepared in DMSO, and 2 ⁇ L of the compound solution of the present invention is added to 198 ⁇ L of the 18th Revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test first fluid (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid, and water to make 1000 mL) or the dissolution test second fluid (1.7 g of potassium dihydrogen phosphate and 1.775 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate are dissolved in water to make 1000 mL). After shaking for 3 hours at room temperature, the mixture is filtered by suction.
  • first fluid 2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid, and water to make 1000 mL
  • dissolution test second fluid 1.7 g of potassium dihydrogen phosphate and 1.775 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate are dissolved in
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Dissolution test according to the 18th Edition of the Japanese Pharmacopoeia Solution 1: Dissolve 2.0 g of sodium chloride in 7.0 mL of hydrochloric acid and water to make 1000 mL. This solution is clear and colorless, and its pH is about 1.2.
  • Dissolution test 2nd solution Add 1 volume of water to 1 volume of phosphate buffer solution having a pH of 6.8.
  • Phosphate buffer solution, pH 6.8 Dissolve 3.40 g of potassium dihydrogen phosphate and 3.55 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate in water to make 1000 mL.
  • Test Example 10 MK801-induced hyperactivity inhibition test 6-10 week old Wistar male rats are used.
  • the test compound is dissolved in 30 mmol/L HCl as a solvent to prepare a dosing solution, and MK801 is dissolved in physiological saline as a solvent to prepare a dosing solution.
  • the MK801-induced hyperactivity inhibition test is carried out as follows using SCANET manufactured by Melquest, data acquisition program SCL-40, and a transparent plastic cage.
  • the compound administration solution (solvent or test compound solution) is administered subcutaneously or orally, and the rat is returned to the breeding cage. After 30 minutes, the rat is brought into the laboratory and habituated to the laboratory.
  • the rat is gently removed, and the MK801 administration solution (solvent or MK801 solution) is administered intraperitoneally or subcutaneously, and the rat is returned to the breeding cage.
  • the rat is removed and gently placed in the SCANET, and the measurement of the locomotion amount is started. The measurement is completed 30 minutes after the start of the measurement, and the locomotion amount of each individual rat is totaled for 30 minutes.
  • the analysis of the test results will be carried out as follows. A Student-TTest (significance level: two-sided 5%) is performed on the test compound administration group and the vehicle administration group. If the test compound administration group shows a significant suppression of the amount of locomotion compared to the vehicle administration group, it is judged to have an antipsychotic effect.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • the formulation examples shown below are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
  • the compounds of the present invention can be administered as pharmaceutical compositions by any conventional route, in particular enterally, e.g., orally, e.g., in the form of tablets or capsules, or parenterally, e.g., in the form of injection solutions or suspensions, topically, e.g., in the form of lotions, gels, ointments or creams, or in the form of intranasal or suppositories.
  • compositions containing the compounds of the present invention in free form or in the form of a pharma-ceutically acceptable salt together with at least one pharma-ceutically acceptable carrier or diluent can be prepared by conventional mixing, granulation or coating methods.
  • oral compositions can be tablets, granules, or capsules containing excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc., and active ingredients, etc.
  • injectable compositions can be solutions or suspensions, which may be sterilized, and may contain preservatives, stabilizers, buffers, etc.
  • the compounds according to the present invention have serotonin 5-HT2A receptor antagonistic and/or inverse agonistic effects and serotonin 5-HT2C receptor antagonistic and/or inverse agonistic effects, and are considered to be useful as therapeutic and/or preventive agents for diseases or conditions involving the serotonin 5-HT2A receptor and/or the serotonin 5-HT2C receptor.

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Abstract

本発明は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用ならびにセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体拮抗および／または逆作動作用を有する化合物またはその製薬上許容される塩、ならびにそれらを含有する医薬組成物を提供する。式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換の６員芳香族複素環式基等であり、Ａ１はＣＲ２等であり、Ａ２はＣＲ３等であり、Ａ３はＣＲ４等であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子等であり、Ｒ５は置換もしくは非置換の芳香族複素環式基等であり、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子等であり、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子等である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。

Description

セロトニン受容体結合活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
　本発明は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用ならびにセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体拮抗および／または逆作動作用を有する化合物またはその製薬上許容される塩、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
さらに、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体および／またはセロトニン５－ＨＴ２C受容体に起因する疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
　神経変性障害（ＮＤ）は、共通する病態生理学的特徴、すなわち時間の経過と共に起こる選択的ニューロン集団の進行性の変性を示す、一群の関連ヒト疾患である。これらの神経変性疾患には、たとえばアルツハイマー病および関連認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体病および関連運動障害などが含まれるが、これらに限るわけではない。これらの各障害は、発症年齢、進行の時間経過、神経徴候および神経症状、神経精神症状、ならびに既知治療剤に対する感受性など、それぞれに特有の臨床面を持っている。また、これらの各障害の病態生理学的基礎は、各疾患に特有の遺伝的機序によって引き起こされる（非特許文献１）。
　本質的に異なるこれらの障害の基礎を成している遺伝的原因の解明はかなり進んでいるにもかかわらず、それらの全てに共通する選択的ニューロン変性を引き起こす生化学的機序については、分かっていることが比較的少ない。また、これらの障害のうち、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む最も一般的なものについては、稀にしか見られない家族型のこれらの疾患を引き起こす遺伝因子が発見されているものの、散発例の大部分については、その病態生理学的基礎はまだ分かっていない。そのため、疾患の進行を直接的に変化させ、完全に発症を予防することのできる特異的治療剤は、今のところ存在しない。その代わりに臨床医達は、これらの障害を特徴づける運動的発現、認知的発現および神経精神的発現の症状緩和を達成するために、様々な既存の薬剤を利用している（非特許文献２、３）。
　ＮＤを特徴づける様々な神経症状のうち、動作緩慢、ジスキネジアおよび舞踏病を含む運動機能の異常、ならびに精神病および不安やうつ病などの情動症状を含む神経精神症状の出現は、共通する症状であり、患者の機能状態と生活の質に深刻な影響を及ぼす(非特許文献４、５)。抗精神病薬および抗うつ剤を含めてほとんどの既存治療剤は、これらの患者でしばしば効力を示すものの、その認容性は著しく低い（非特許文献６）。また、利用可能なパーキンソン病治療剤は、Ｌ－ドーパおよびドーパミンアゴニストを含めて、概して有効ではあるものの、現時点では薬物療法で対処できないほど重篤な処置制限副作用の出現を引き起こす。
　長らくＮＤに特化した承認薬がない状況が続いたが、２０１６年に米国において５－ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬ピマバンセリンが初めてパーキンソン病に伴う幻覚妄想の適応で承認された（非特許文献７）。本薬剤は、既存抗精神病薬のように運動症状悪化の副作用、認知機能の低下は報告されていない。ピマバンセリンの主たる薬理作用はセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体逆作動性／拮抗性であるが、セロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体逆作動性も有する（非特許文献８）。ピマバンセリンのヒトにおけるＰＥＴ試験で測定された５－ＨＴ２Ａ占有率の結果及び、ピマバンセリンの臨床試験の結果から、ピマバンセリンは５－ＨＴ２Ａ及び２Ｃを介して薬効を発揮していることが示唆されている（非特許文献９）。また、ピマバンセリンは心血管系に与える悪影響が大きく、使用用量が制限されている。
　これらの知見は、身体障害をもたらすこれら特定の症状に対して効力を示すだけでなく、これら特異的患者集団において認容性をも持つように特異的に設計された、新規治療剤を開発する必要性を浮き彫りにしている。これは、新しい治療剤の薬物標的相互作用の選択性を改善することによって、達成することができる。具体的には、ターゲットとなる５－ＨＴ２Ａ及び２Ｃに対する強い活性及び選択性を持ち、心血管系に与える悪影響を低減することで達成される。
　セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用を有する化合物が特許文献１～１６および非特許文献１０～１３に記載されているが、いずれの文献においても本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
　インターロイキン－６阻害活性を有するベンズアミド誘導体が特許文献１７に開示されているが、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用および幻覚妄想治療効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
　プロテインキナーゼＣ阻害活性を有するピリミジン誘導体が特許文献１８～２０に開示されているが、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用および幻覚妄想治療効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
国際公開第２００５／０１２２５４号 国際公開第２００６／０７８６１０号 国際公開第２００７／１３６７０３号 国際公開第２００７／１３６６８０号 国際公開第２０２２／０９３８５０号 国際公開第２０２２／０９３８４９号 国際公開第２００７／１２０６００号 国際公開第２００６／０５５７３４号 国際公開第２００４／０５８７２２号 国際公開第２００４／０２８４５０号 国際公開第０１／２９００８号 国際公開第２０１３／１７１６４１号 国際公開第２００８／０２７４８３号 国際公開第２００７／１３６８７５号 国際公開第９９／５２９２７号 国際公開第０３／０６２２０６号 国際公開第２０１９／１６５１５８号 国際公開第２０１３／１５２１９８号 国際公開第２０１４／０８９１１２号 国際公開第２０１４／１５１９００号
Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、第１０巻、６２０-６３３頁、２０１４年 Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　第２２巻、第１号、３０－３５頁、２０１８年 Ｍｏｖｅｍｅｎｔ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第２４巻、第１１号、１６４１－１６４９頁、２００９年 Ｐａｒｋｉｓｏｎｉｓｍ　ａｎｄ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第１５巻、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　３、Ｓ１０５－Ｓ１０９頁、２００９年 Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００４；　第６３巻、第２号、２９３－３００頁、２００４年. ＪＡＭＡ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、第７３巻、第５号、５３５－５４１頁、２０１６年 Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、第３８３巻、５３３-５４０頁、２０１４年 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第３１７巻、第２号、９１０－９１８頁、２００６年 ＣＮＳ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍｓ、第２１巻、２７１-２７５頁、２０１６年 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１９巻、５４８６－５４８９頁、２００９年 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５３巻、４４１２－４４２１頁、２０１０年 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５３巻、１９２３－１９３６頁、２０１０年 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５３巻、５６９６－５７０６頁、２０１０年
　本発明の目的は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用ならびにセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体拮抗および／または逆作動作用を有する新規化合物を提供することにある。より好ましくは、本発明は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用ならびにセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体拮抗および／または逆作動作用を有することによって、パーキンソン病および／または認知症に伴う幻覚妄想をはじめとした、セロトニンが関与する疾患に対する効果を有する新規化合物またはその製薬上許容される塩、ならびにそれらを含有する医薬を提供する。
　本発明は、以下の項目（１）～（２４）および（１’）～（２６’）に関する。
（１）式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
　Ｒ１は、置換もしくは非置換の６員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の６員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の５員芳香族複素環式基であり；
　Ａ１は、ＣＲ２またはＮであり；
　Ａ２は、ＣＲ３またはＮであり；
　Ａ３は、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；または、
　Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
　Ｒ５は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
　Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよい）で示される化合物（ただし、以下の化合物を除く：
（ｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換のテトラゾリルである化合物および（ｉｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換のテトラゾロニルである化合物）
またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立して、水素原子またはアルキルである、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ１５およびＲ１６が、水素原子である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ１が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　Ｒ７は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはシアノであり；
　Ｒ８は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ９は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである）で示される基である、上記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ１が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記（４）と同義である）で示される基である、上記（４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ４が、水素原子である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ２が、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ａ１が、ＣＨである、上記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ３が、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ａ２が、ＣＲ３であり；
　Ｒ３が、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ５が、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ５が、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換の６員芳香族複素環式基である、上記（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）Ｒ５が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、
　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルまたはシアノであり；
　Ｂ１は、ＣＲ１１またはＮであり；
　Ｂ２は、ＣＲ１２またはＮであり；
　Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）で示される基である、上記（１）～（１０）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）Ｂ１が、Ｎであり、かつＢ２が、ＣＲ１２である、上記（１３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）Ｒ１４が、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記（１３）または（１４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）上記（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１７）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動薬である、上記（１６）記載の医薬組成物。
（１８）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動薬、かつ５－ＨＴ２Ｃ受容体拮抗および／または逆作動薬である、上記（１６）記載の医薬組成物。
（１９）上記（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２０）上記（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体およびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２１）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２２）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体およびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２３）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の関与する疾患の治療および／または予防剤を製造するための、上記（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（２４）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体およびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体の関与する疾患の治療および／または予防剤を製造するための、上記（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（１’）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、
　Ｒ１は、置換もしくは非置換の６員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の５員芳香族複素環式基（ただし、置換もしくは非置換のテトラゾリルおよび置換もしくは非置換のテトラゾロニルを除く）、置換もしくは非置換の６員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の２環性９員非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の２環性１０員非芳香族複素環式基であり；
　Ａ１は、ＣＲ２またはＮであり；
　Ａ２は、ＣＲ３またはＮであり；
　Ａ３は、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の（ｉ）または（ｉｉ）であり；
（ｉ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
（ｉｉ）Ａ１がＣＲ２であり、Ａ２がＣＲ３であり、Ａ３がＣＲ４またはＮである場合、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
　Ｒ５は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
　Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよく；
　Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
　Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよい）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２’）Ｒ１５およびＲ１６が水素原子であり、かつ、Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはアルキルである、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３’）Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、水素原子である、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４’）Ｒ１が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり（ただし、Ｒ６が水素原子のとき、Ｒ７はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である）；
　Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ３１は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である）で示される基である、上記（１’）～（３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５’）Ｒ１が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、
　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはシアノであり；
　Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　Ｒ３１は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である）で示される基である、上記（１’）～（４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６’）Ａ１が、ＣＲ２またはＮであり；
　Ａ２が、ＣＲ３またはＮであり；
　Ａ３が、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の（ｉ－１）である；
（ｉ－１）Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、Ｒ４は、水素原子である；
上記（１’）～（５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７’）Ａ１が、ＣＲ２またはＮであり；
　Ａ２が、ＣＲ３またはＮであり；
　Ａ３が、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の（ｉ－２）である；
（ｉ－２）Ｒ２は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
上記（１’）～（６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８’）Ａ１が、ＣＲ２またはＮであり；
　Ａ２が、ＣＲ３またはＮであり；
　Ａ３が、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の（ｉ－３）である；
（ｉ－３）Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
上記（１’）～（７’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９’）Ａ１が、ＣＲ２またはＮであり；
　Ａ２が、ＣＲ３またはＮであり；
　Ａ３が、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の（ｉ－４）である；
（ｉ－４）Ｒ３が、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
上記（１’）～（８’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０’）Ａ１が、ＣＲ２またはＮであり；
　Ａ２が、ＣＲ３またはＮであり；
　Ａ３が、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の（ｉ－５）である；
（ｉ－５）Ｒ３が、水素原子またはハロゲンであり、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
上記（１’）～（９’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’）（ｉ’）Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＨである；または
（ｉｉ’）Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＲ３であり、Ｒ３が、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、かつＡ３がＮである、上記（１’）～（１０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２’）Ｒ５が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基である、上記（１’）～（１１’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３’）Ｒ５が、置換もしくは非置換の６員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のフェニルである、上記（１’）～（１２’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４’）Ｒ５が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、
　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルまたはシアノであり；
　Ｂ１は、ＣＲ１１またはＮであり；
　Ｂ２は、ＣＲ１２またはＮであり；
　Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、メチルオキシ、メチルまたはハロメチルである）で示される基である、上記（１’）～（１３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５’）（ｉ’’）Ｂ１がＮであり、かつＢ２がＣＲ１２である；または
　（ｉｉ’’）Ｂ１およびＢ２がＮである、上記（１４’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６’）Ｒ１４が、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記（１４’）または（１５’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７’）化合物Ｉ－００６、Ｉ－０６２、Ｉ－０６３、Ｉ－０７３、Ｉ－１２７、Ｉ－２００、Ｉ－２１１、Ｉ－２４７、Ｉ－２５７、Ｉ－２６６、Ｉ－２６７、Ｉ－２７１、Ｉ－３５９、Ｉ－３７６およびＩ－３７８からなる群から選択される、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８’）上記（１’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１９’）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬および／または逆作動薬である、上記（１８’）記載の医薬組成物。
（２０’）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体およびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体の、拮抗薬および／または逆作動薬である、上記（１８’）記載の医薬組成物。
（２１’）上記（１’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２２’）上記（１’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、セロトニン５－ＨＴ２Ａおよびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２３’）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の拮抗薬および／または逆作動薬の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２４’）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体およびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体の、拮抗薬および／または逆作動薬の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２５’）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、上記（１’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（２６’）セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体およびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体の関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、上記（１’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
　本発明に係る化合物は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用ならびにセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体拮抗および／または逆作動作用を有し、パーキンソン病および／または認知症に伴う幻覚妄想の治療剤および／または予防剤として有用である。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
　「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
　Ｒ７における「ハロゲン」としては、塩素原子および臭素原子が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　「Ｃ１－Ｃ３アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルを包含する。
　「ハロアルキル」とは、１以上のハロゲンで置換された上記アルキルを意味する。２以上のハロゲンで置換されている場合、該ハロゲンは同一であっても、異なっていてもよい。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、３，３，３－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロピル、等が挙げられる。
　「ハロアルキル」の好ましい態様として、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１、１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルが挙げられる。さらに好ましい態様として、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。
　「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ－へキシルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシが挙げられる。
　「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ジフルオロメチルオキシ、２－モノフルオロエチルオキシ、３－モノフルオロプロピルオキシ、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２，２，２－トリフルオロエチルオキシ、２，２，２－トリクロロエチルオキシ、２，２，２－トリフルオロエチルオキシ、２，２－ジフルオロエチルオキシ、３，３，３－トリフルオロプロピルオキシ、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルオキシ、２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブチルオキシ等が挙げられる。
　「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２，２，２－トリフルオロエチルオキシ、２，２－ジフルオロエチルオキシ、３，３，３－トリフルオロプロピルオキシが挙げられる。さらに好ましい態様として、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２，２，２－トリフルオロエチルオキシが挙げられる。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、ビニル、ｎ－プロペニル、等が挙げられる。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
　「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エチニル、プロピニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
　「６員芳香族炭素環式基」としては、フェニルが挙げられる。
　「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
　「Ｒ２およびＲ３が結合する炭素と一緒になって形成する芳香族炭素環」としては、例えば以下の環が示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～２０が好ましく、より好ましくは炭素数８～１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
　「Ｒ２およびＲ３が結合する炭素と一緒になって形成する非芳香族炭素環」としては、例えば以下の環が示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　「Ｒ１５およびＲ１６が結合する炭素と一緒になって形成する非芳香族炭素環」としては、例えば以下の環が示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　「Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素と一緒になって形成する非芳香族炭素環」としては、例えば以下の環が示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
　２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
　単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
　９員芳香族複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。 
　１０員芳香族複素環式基としては、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ピラジノピリダジニル等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環式基としては、１３～１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
　「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
　「Ｒ２およびＲ３が結合する炭素と一緒になって形成する芳香族複素環」としては、例えば以下の環が示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
　さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。
　３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。８員非芳香族複素環式基としては、例えば、アゾカン、チオカン、オキソカン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　２環性９員非芳香族複素環式基としては、以下に示される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　２環性１０員非芳香族複素環式基としては、以下に示される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　「非芳香族複素環」とは、上記「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
　「Ｒ２およびＲ３が結合する炭素と一緒になって形成する非芳香族複素環」としては、例えば以下の環が示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
　本明細書中、「置換基群αで置換されていてもよい」とは、「置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。置換基群β、γおよびγ’についても同様である。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルカルボニルオキシ」、「置換アルケニルカルボニルオキシ」、「置換アルキニルカルボニルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換アルキニルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」、「置換アルキルスルファニル」、「置換アルケニルスルファニル」、「置換アルキニルスルファニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルケニルスルフィニル」、「置換アルキニルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、「置換アルキニルスルホニル」等の置換基としては、次の置換基群Ａが挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　置換基群α：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシで置換されたアルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、およびシアノ。
　置換基群β：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　置換基群γ：置換基群α、アルキル、アルキルオキシで置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキニルカルボニル。
　置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ。
　「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「Ｒ２およびＲ３が結合する炭素と一緒になって形成する置換芳香族炭素環」、「Ｒ２およびＲ３が結合する炭素と一緒になって形成する置換芳香族複素環」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換芳香族炭素環スルファニル」、「置換芳香族複素環スルファニル」、「置換芳香族炭素環スルフィニル」、「置換芳香族複素環スルフィニル」、「置換芳香族炭素環スルホニル」および「置換芳香族複素環スルホニル」等の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｂが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｂから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「Ｒ２およびＲ３が結合する炭素と一緒になって形成する置換非芳香族炭素環」、「Ｒ２およびＲ３が結合する炭素と一緒になって形成する置換非芳香族複素環」、「Ｒ２およびＲ３が結合する炭素と一緒になって形成する置換芳香族炭素環」、「Ｒ２およびＲ３が結合する炭素と一緒になって形成する置換芳香族複素環」、「Ｒ１５およびＲ１６が結合する炭素と一緒になって形成する置換非芳香族炭素環」、「Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素と一緒になって形成する置換非芳香族炭素環」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族炭素環スルファニル」、「置換非芳香族複素環スルファニル」、「置換非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換非芳香族複素環スルフィニル」、「置換非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ｃ：置換基群Ｂおよびオキソ。
　「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」が「オキソ」で置換されている場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている環を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　「置換アミノ」、「置換イミノ」、「置換カルバモイル」および「置換スルファモイル」の置換基としては、次の置換基群Ｄが挙げられる。置換基群Ｄから選択される１または２の基で置換されていてもよい。
　置換基群Ｄ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　Ｒ１における「置換６員芳香族複素環式基」、「置換５員芳香族複素環式基」、「置換６員芳香族炭素環式基」、「置換２環性９員非芳香族複素環式基」および「置換２環性１０員非芳香族複素環式基」の環上の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシで置換されたアルキル、ハロアルキルオキシで置換されたアルキル、アルキルオキシで置換されたアルキルオキシで置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルで置換されたカルバモイル、非芳香族複素環オキシで置換されたアルキル、非芳香族炭素環オキシで置換されたアルキル、芳香族複素環式基で置換されたアルキル、アルキルで置換された芳香族複素環式基で置換されたアルキル、芳香族炭素環式基で置換されたアルキル、アルキルで置換された芳香族炭素環式基で置換されたアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシで置換されたアルキルオキシ、アルキルオキシで置換されたハロアルキルオキシ、非芳香族複素環式基で置換されたアルキルオキシ、非芳香族炭素環式基で置換されたアルキルオキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、ハロゲン、シアノ、アルケニル、アルキニルが挙げられる。環上の任意の位置の原子が、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ６およびＲ７における「置換アルキル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ６およびＲ７における「置換非芳香族炭素環式基」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ８およびＲ９における「置換アルキル」、「置換アルキルオキシ」および「置換アルキルオキシカルボニル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキルオキシで置換されたアルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環式基、アルキルで置換された芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、アルキルで置換された芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ８およびＲ９における「置換カルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル、非芳香族炭素環式基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ８およびＲ９における「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環式基」および「置換非芳香族複素環式基」の環上の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲンが挙げられる。環上の任意の位置の原子が、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ３１における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ３１における「置換非芳香族炭素環式基」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ３２およびＲ３３における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシが挙げられる。任意の位置の炭素原子が、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ３２およびＲ３３における「置換非芳香族炭素環式基」の環上の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲンが挙げられる。環上の任意の位置の原子が、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「置換アルキル」、「置換アルキルオキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「置換カルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキルが挙げられる。
　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「置換芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」および「置換非芳香族複素環オキシ」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキルが挙げられる。環上の任意の位置の原子が、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「置換芳香族炭素環」、「置換非芳香族炭素環」、「置換芳香族複素環」および「置換非芳香族複素環」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ５における「置換芳香族複素環式基」、「置換６員芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換フェニル」、「置換非芳香族複素環式基」および「置換非芳香族炭素環式基」の環上の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、芳香族炭素環式基で置換されたアルキルオキシ、非芳香族炭素環式基で置換されたアルキルオキシ、芳香族炭素環オキシ、ハロゲンで置換された芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環式基、アルキルオキシで置換されたアルキルで置換された芳香族炭素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基、アルキルで置換された芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換された芳香族炭素環式基、アルキルオキシで置換された芳香族複素環式基、ハロアルキルオキシで置換された芳香族炭素環式基、シアノで置換された芳香族炭素環式基、シアノおよびハロゲンで置換された芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基で置換された芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基で置換された芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環式基、アルキルで置換された非芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換された非芳香族炭素環式基、ハロアルキルオキシで置換された非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換されたアルキルで置換された芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された芳香族複素環式基、アルキルで置換された芳香族複素環式基、ハロアルキルで置換された芳香族複素環式基、アルキルオキシで置換された芳香族複素環式基、ハロアルキルオキシで置換された芳香族複素環式基、シアノで置換された芳香族複素環式基、シアノおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基、ハロゲン、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイルが挙げられる。環上の任意の位置の原子が、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１０およびＲ１３における「置換アルキルオキシ」および「置換アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ１４における「置換アルキル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルキルオキシカルボニル」および「置換アルキルカルボニル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１４における「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換非芳香族炭素環オキシ」および「置換芳香族炭素環オキシ」の環上の置換基としては、例えば、アルキル、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノが挙げられる。環上の任意の位置の原子が、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１５およびＲ１６における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「置換非芳香族炭素環」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ１７およびＲ１８における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　Ｒ１７およびＲ１８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「置換非芳香族炭素環」の環上の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
　式（Ｉ）で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
　Ｒ１は、置換もしくは非置換の６員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の５員芳香族複素環式基（ただし、置換もしくは非置換のテトラゾリルおよび置換もしくは非置換のテトラゾロニルを除く）、置換もしくは非置換の６員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の２環性９員非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の２環性１０員非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１とする）。
　Ｒ１は、置換もしくは非置換の６員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の６員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の５員芳香族複素環式基（ただし、置換もしくは非置換のテトラゾリルおよび置換もしくは非置換のテトラゾロニルを除く）が挙げられる（以下、Ａ－２とする）。
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で示される基が挙げられる（以下、Ａ－３とする）。
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で示される基が挙げられる（以下、Ａ－４とする）。
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で示される基が挙げられる（以下、Ａ－５とする）。
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で示される基が挙げられる（以下、Ａ－６とする）。
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で示される基が挙げられる（以下、Ａ－７とする）。
　Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－１とする）。
　Ｒ６は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはシアノが挙げられる（以下、Ｂ－２とする）。
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（以下、Ｂ－３とする）。
　Ｒ６は、アルキルまたはアルキルオキシが挙げられる（以下、Ｂ－４とする）。
　Ｒ６は、メチルまたはメチルオキシが挙げられる（以下、Ｂ－５とする）。
　Ｒ６は、メチルが挙げられる（以下、Ｂ－６とする）。
　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基（ただし、Ｒ６が水素原子のとき、Ｒ７はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはシアノである）が挙げられる（以下、C－１とする）。
　Ｒ７は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはシアノが挙げられる（以下、Ｃ－２とする）。
　Ｒ７は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたはシアノが挙げられる（以下、Ｃ－３とする）。
　Ｒ７は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはシアノが挙げられる（以下、Ｃ－４とする）。
　Ｒ７は、ハロゲン、アルキルまたはシアノが挙げられる（以下、Ｃ－５とする）。
　Ｒ７は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピルまたはシアノが挙げられる（以下、Ｃ－６とする）。
　Ｒ７は、ハロゲン、メチルまたはシアノが挙げられる（以下、Ｃ－７とする）。
　Ｒ７は、ハロゲンまたはアルキルが挙げられる（以下、Ｃ－８とする）。
　Ｒ７は、ハロゲンまたはメチルが挙げられる（以下、Ｃ－９とする）。
　Ｒ７は、アルキルが挙げられる（以下、Ｃ－１０とする）。
　Ｒ７は、メチルが挙げられる（以下、Ｃ－１１とする）。
　Ｒ７は、ハロゲンが挙げられる（以下、Ｃ－１２とする）。
　Ｒ８は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－１とする）。
　Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－２とする）。
　Ｒ８は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－３とする）。
　Ｒ８は、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－４とする）。
　Ｒ８は、アルキル、アルキルオキシで置換されたアルキルまたは非芳香族複素環オキシで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－５とする）。
　Ｒ８は、メチル、アルキルオキシで置換されたメチルまたは非芳香族複素環オキシで置換されたメチルが挙げられる（以下、Ｄ－６とする）。
　Ｒ９は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｅ－１とする）。
　Ｒ９は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（以下、Ｅ－２とする）。
　Ｒ９は、水素原子、ハロゲンまたはアルキルオキシが挙げられる（以下、Ｅ－３とする）。
　Ｒ９は、水素原子またはハロゲンが挙げられる（以下、Ｅ－４とする）。
　Ｒ３１は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｅ’－１とする）。
　Ｒ３１は、アルキルまたは非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｅ’－２とする）。
　Ｒ３１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルが挙げられる（以下、Ｅ’－３とする）。
　Ｒ３１は、メチル、エチルまたはシクロプロピルが挙げられる（以下、Ｅ’－４とする）。
　Ｒ３１は、アルキルが挙げられる（以下、Ｅ’－５とする）。
　Ｒ３１は、メチルが挙げられる（以下、Ｅ’－６とする）。
　Ｒ３２は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｅ’’－１とする）。
　Ｒ３２は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｅ’’－２とする）。
　Ｒ３２は、水素原子またはアルキルが挙げられる（以下、Ｅ’’－３とする）。
　Ｒ３２は、水素原子が挙げられる（以下、Ｅ’’－４とする）。
　Ｒ３２は、アルキルが挙げられる（以下、Ｅ’’－５とする）。
　Ｒ３３は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｅ’’’－１とする）。
　Ｒ３３は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｅ’’’－２とする）。
　Ｒ３３は、水素原子またはアルキルが挙げられる（以下、Ｅ’’’－３とする）。
　Ｒ３３は、水素原子が挙げられる（以下、Ｅ’’’－４とする）。
　Ｒ３３は、アルキルが挙げられる（以下、Ｅ’’’－５とする）。
　Ａ１は、ＣＲ２またはＮが挙げられる（以下、Ｆ－１とする）。
　Ａ１は、ＣＲ２が挙げられる（以下、Ｆ－２とする）。
　Ａ１は、Ｎが挙げられる（以下、Ｆ－３とする）。
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる（以下、Ｇ－１とする）。
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｇ－２とする）。
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲンまたはアルキルが挙げられる（以下、Ｇ－３とする）。
　Ｒ２は、水素原子またはハロゲンが挙げられる（以下、Ｇ－４とする）。
　Ｒ２は、水素原子が挙げられる（以下、Ｇ－５とする）。
　Ａ２は、ＣＲ３またはＮが挙げられる（以下、Ｈ－１とする）。
　Ａ２は、ＣＲ３が挙げられる（以下、Ｈ－２とする）。
　Ａ２は、Ｎが挙げられる（以下、Ｈ－３とする）。
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる（以下、Ｊ－１とする）。
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｊ－２とする）。
　Ｒ３は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｊ－３とする）。
　Ｒ３は、ハロゲンまたはアルキルが挙げられる（以下、Ｊ－４とする）。
　Ｒ３は、水素原子またはハロゲンが挙げられる（以下、Ｊ－５とする）。
　Ｒ３は、水素原子が挙げられる（以下、Ｊ－６とする）。
　Ｒ３は、ハロゲンが挙げられる（以下、Ｊ－７とする）。
　Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい（以下、Ｊ－８とする）。
　Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環を形成してもよい（以下、Ｊ－９とする）。
　Ａ３は、ＣＲ４またはＮが挙げられる（以下、Ｋ－１とする）。
　Ａ３は、ＣＲ４が挙げられる（以下、Ｋ－２とする）。
　Ａ３は、Ｎが挙げられる（以下、Ｋ－３とする）。
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる（以下、Ｌ－１とする）。
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（以下、Ｌ－２とする）。
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはアルキルオキシが挙げられる（以下、Ｌ－３とする）。
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、シアノが挙げられる（以下、Ｌ－４とする）。
　Ｒ４は、水素原子が挙げられる（以下、Ｌ－５とする）。
　Ｒ５は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｍ－１とする）。
　Ｒ５は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｍ－２とする）。
　Ｒ５は、置換もしくは非置換の６員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のフェニルが挙げられる（以下、Ｍ－３とする）。
　Ｒ５は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
で示される基が挙げられる（以下、Ｍ－４とする）。
　Ｒ１０は、水素原子、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｎ－１’とする）。
　Ｒ１０は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｎ－１とする）。
　Ｒ１０は、水素原子、アルキルまたはハロアルキルが挙げられる（以下、Ｎ－２とする）。
　Ｒ１０は、水素原子またはハロアルキルが挙げられる（以下、Ｎ－３とする）。
　Ｒ１０は、水素原子が挙げられる（以下、Ｎ－４とする）。
　Ｒ１３は、水素原子、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｏ－１’とする）。
　Ｒ１３は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｏ－１とする）。
　Ｒ１３は、水素原子、アルキルまたはハロアルキルが挙げられる（以下、Ｏ－２とする）。
　Ｒ１３は、水素原子またはハロアルキルが挙げられる（以下、Ｏ－３とする）。
　Ｒ１３は、水素原子が挙げられる（以下、Ｏ－４とする）。
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルまたはシアノが挙げられる（以下、Ｐ－１’とする）。
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルまたはシアノが挙げられる（以下、Ｐ－１とする）。
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｐ－２’とする）。
　Ｒ１４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基またはシアノが挙げられる（以下、Ｐ－２とする）。
　Ｒ１４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｐ－３とする）。
　Ｒ１４は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたは非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｐ－４とする）。
　Ｒ１４は、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたは非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｐ－５とする）。
　Ｒ１４は、ハロゲンまたはハロアルキルが挙げられる（以下、Ｐ－６とする）。
　Ｂ１は、ＣＲ１１またはＮが挙げられる（以下、Ｑ－１とする）。
　Ｂ１は、ＣＲ１１が挙げられる（以下、Ｑ－２とする）。
　Ｂ１は、Ｎが挙げられる（以下、Ｑ－３とする）。
　Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン、メチルオキシ、メチルまたはハロメチルが挙げられる（以下、Ｒ－１’とする）。
　Ｒ１１は、水素原子またはハロゲンが挙げられる（以下、Ｒ－１とする）。
　Ｒ１１は、ハロゲンが挙げられる（以下、Ｒ－２とする）。
　Ｒ１１は、水素原子が挙げられる（以下、Ｒ－３とする）。
　Ｂ２は、ＣＲ１２またはＮが挙げられる（以下、Ｓ－１とする）。
　Ｂ２は、ＣＲ１２が挙げられる（以下、Ｓ－２とする）。
　Ｂ２は、Ｎが挙げられる（以下、Ｓ－３とする）。
　Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン、メチルオキシ、メチルまたはハロメチルが挙げられる（以下、Ｔ－１’とする）。
　Ｒ１２は、水素原子またはハロゲンが挙げられる（以下、Ｔ－１とする）。
　Ｒ１２は、ハロゲンが挙げられる（以下、Ｔ－２とする）。
　Ｒ１２は、水素原子が挙げられる（以下、Ｔ－３とする）。
　Ｒ１５は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｕ－１とする）。
　Ｒ１５は、水素原子またはアルキルが挙げられる（以下、Ｕ－２とする）。
　Ｒ１５は、水素原子が挙げられる（以下、Ｕ－３とする）。
　Ｒ１６は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｖ－１とする）。
　Ｒ１６は、水素原子またはアルキルが挙げられる（以下、Ｖ－２とする）。
　Ｒ１６は、水素原子が挙げられる（以下、Ｖ－３とする）。
　Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよい（以下、Ｖ－４とする）。
　Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環を形成してもよい（以下、Ｖ－５とする）。
　Ｒ１７は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｗ－１とする）。
　Ｒ１７は、水素原子、ハロゲンまたはアルキルが挙げられる（以下、Ｗ－２とする）。
　Ｒ１７は、水素原子が挙げられる（以下、Ｗ－３とする）。
　Ｒ１８は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（以下、Ｘ－１とする）。
　Ｒ１８は、水素原子、ハロゲンまたはアルキルが挙げられる（以下、Ｘ－２とする）。
　Ｒ１８は、水素原子が挙げられる（以下、Ｘ－３とする）。
　Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよい（以下、Ｘ－４とする）。
　Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非芳香族炭素環を形成してもよい（以下、Ｘ－５とする）。
　一つの実施態様として、以下の態様が挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　Ｒ７は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはシアノであり；
　Ｒ８は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ９は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである）で示される基であり；
　Ａ１は、ＣＲ２またはＮであり；
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ａ２は、ＣＲ３またはＮであり；
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ａ３は、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ４は、水素原子であり； 
　Ｒ５は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；
　Ｒ１５およびＲ１６は、水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｉ）式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　Ｒ７は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはシアノであり；
　Ｒ８は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される基であり；
　Ａ１は、ＣＲ２またはＮであり；
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ａ２は、ＣＲ３またはＮであり；
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ａ３は、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ４は、水素原子であり； 
　Ｒ５は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、
　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルまたはシアノであり；
　Ｂ１は、ＣＲ１１またはＮであり；
　Ｂ２は、ＣＲ１２またはＮであり；
　Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）で示される基であり；
　Ｒ１５およびＲ１６は、水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｉｉ）式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　Ｒ７は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはシアノであり；
　Ｒ８は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される基であり；
　Ａ１は、ＣＲ２であり；
　Ｒ２は、水素原子であり；
　Ａ２は、ＣＲ３であり；
　Ｒ３は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ａ３は、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ４は、水素原子であり； 
　Ｒ５は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、
　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　Ｂ１は、Ｎであり；
　Ｂ２は、ＣＲ１２であり；
　Ｒ１２は、水素原子またはハロゲンである）で示される基であり；
　Ｒ１５およびＲ１６は、水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｖ）式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、
　Ｒ６は、アルキルまたは非芳香族炭素環式基であり；
　Ｒ７は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシアノであり；
　Ｒ８は、水素原子またはアルキルである）で示される基であり；
　Ａ１は、ＣＲ２であり；
　Ｒ２は、水素原子であり；
　Ａ２は、ＣＲ３であり；
　Ｒ３は、ハロゲンまたはアルキルであり；
　Ａ３は、ＣＲ４またはＮであり；
　Ｒ４は、水素原子であり； 
　Ｒ５は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、
　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子、アルキルまたはハロアルキルであり；
　Ｒ１４は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたは非芳香族炭素環式基であり；
　Ｂ１は、Ｎであり；
　Ｂ２は、ＣＲ１２であり；
　Ｒ１２は、水素原子またはハロゲンである）で示される基であり；
　Ｒ１５およびＲ１６は、水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｖ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で示される基
（式中、
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ７は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ８は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ３１は、置換もしくは非置換のアルキルである）であり；
　（Ａ１、Ａ２、Ａ３）の組み合わせは、（ＣＨ、Ｎ、ＣＨ）または（ＣＨ、ＣＲ３、Ｎ）であり；
　Ｒ３は、水素原子またはハロゲンであり；
　Ｒ５は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
で示される基
（式中、
　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　Ｂ１は、ＣＲ１１またはＮであり；
　Ｒ１１は、水素原子またはハロゲンであり；
　Ｂ２は、Ｎである）であり；
　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｖｉ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
で示される基
（式中、
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ７は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ８は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ３１は、置換もしくは非置換のアルキルである）であり；
　Ａ１は、ＣＨであり；
　Ａ２は、ＣＲ３であり；
　Ａ３は、Ｎであり；
　Ｒ３は、水素原子またはハロゲンであり；
　Ｒ５は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で示される基
（式中、
　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　Ｂ１は、ＣＨであり；
　Ｂ２は、Ｎである）であり；
　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｖｉｉ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
で示される基
（式中、
　Ｒ６は、アルキルであり；
　Ｒ７は、ハロゲンまたはアルキルであり；
　Ｒ８は、アルキルオキシで置換されたアルキル、非芳香族複素環式基で置換されたアルキル、または非置換のアルキルであり；
　Ｒ３１は、アルキルである）であり；
　Ａ１は、ＣＨであり；
　Ａ２は、ＣＲ３であり；
　Ａ３は、Ｎであり；
　Ｒ３は、水素原子またはハロゲンであり；
　Ｒ５は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で示される基
（式中、
　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子、アルキルオキシまたはアルキルであり、
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシ、置換基群Ｚから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基、非置換の芳香族炭素環式基、置換基群Ｚから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基、非置換の芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環オキシ、非置換の非芳香族炭素環オキシ、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環式基または非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　置換基群Ｚ：ハロゲン、ハロアルキル、アルキルオキシで置換されたアルキル、アルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシおよびシアノ
　Ｂ１は、ＣＨであり、
　Ｂ２は、Ｎである）であり；
　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。

（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で示される基
（式中、
　Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキルであり、
　Ｒ７は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ８は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ３１は、置換もしくは非置換のアルキルである）であり；
　Ａ１は、ＣＨであり；
　Ａ２は、Ｎであり；
　Ａ３は、ＣＨであり；
　Ｒ３は、水素原子またはハロゲンであり；
　Ｒ５は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
で示される基
（式中、
　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　Ｂ１は、ＣＲ１１またはＮであり；
　Ｒ１１は、水素原子またはハロゲンであり；
　Ｂ２は、Ｎである）であり；
　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｘ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、
　Ｒ１は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
で示される基
（式中、
　Ｒ６は、アルキルであり、
　Ｒ７は、ハロゲンまたはアルキルであり；
　Ｒ８は、アルキルオキシで置換されたアルキル、非芳香族複素環式基で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり；
　Ｒ３１は、アルキルである）であり；
　Ａ１は、ＣＨであり；
　Ａ２は、Ｎであり；
　Ａ３は、ＣＨであり；
　Ｒ３は、水素原子またはハロゲンであり；
　Ｒ５は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
で示される基
（式中、
　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子、アルキルオキシまたはアルキルであり；
　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシ、置換基群Ｚから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基、非置換の芳香族炭素環式基、置換基群Ｚから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基、非置換の芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環オキシ、非置換の非芳香族炭素環オキシ、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環式基または非置換の非芳香族炭素環式基であり；
　置換基群Ｚ：ハロゲン、ハロアルキル、アルキルオキシで置換されたアルキル、アルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシおよびシアノ
　Ｂ１は、ＣＲ１１またはＮであり；
　Ｒ１１は、水素原子またはハロゲンであり；
　Ｂ２は、Ｎである）であり；
　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、水素原子である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用である。式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物は、該同位体に含まれる放射性同位体で置換された式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。
　本発明の式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，　１９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　本発明に係る化合物は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用ならびにセロトニン５－ＨＴ２C受容体拮抗および／または逆作動作用を有するため、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体および／またはセロトニン５－ＨＴ２C受容体が関与する疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体および／またはセロトニン５－ＨＴ２C受容体が関与する疾患としては、パーキンソン病に伴う幻覚妄想、認知症に伴う幻覚妄想、統合失調症に伴う幻覚妄想、うつに伴う幻覚妄想、神経変性疾患に伴う幻覚妄想、うつ、統合失調症、自閉症、依存症、ジスキネジア、睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、パーキンソン病に伴う易怒性、認知症に伴う易怒性、統合失調症に伴う易怒性、性機能不全等、セロトニンが介在する疾患が挙げられる。好ましくは、パーキンソン病に伴う幻覚妄想、認知症に伴う幻覚妄想、統合失調症に伴う幻覚妄想、うつに伴う幻覚妄想、睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、パーキンソン病に伴う易怒性、認知症に伴う易怒性、統合失調症に伴う易怒性等が挙げられる。より好ましくは、パーキンソン病に伴う幻覚妄想、認知症に伴う幻覚妄想、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、等が挙げられる。
（本発明の化合物の製造法）
　本発明に係る式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
一般合成法１
（Ａ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、Ｒ２０は水素原子またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｘ１は塩素原子または臭素原子などの脱離基であり、Ｘ２はハロゲンであり、その他の記号は上記（１）と同義である）
工程１
　化合物（ａ－１）に、塩基の存在下、化合物（ａ－７）を反応させることにより、化合物（ａ－２）を得ることができる。
　反応温度は、０℃～１５０℃、好ましくは０℃～５０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ等が挙げられ、化合物（ａ－１）に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程２
　化合物（ａ－２）に、ハロゲン化剤を反応させることにより、化合物（ａ－３）を得ることができる。
　ハロゲン化剤としては、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、フッ化銀（ＩＩ）等が挙げられ、化合物（ａ－２）に対し、１～５モル当量用いることができる。
反応温度は、－２０℃～５０℃、好ましくは０℃～２０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは０．５時間～６時間である。
　反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程３
　化合物（ａ－３）に、還元剤を反応させることにより、化合物（ａ－４）を得ることができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、化合物（ａ－３）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～還流温度、好ましくは２０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．２時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程４
　化合物（ａ－４）に、塩化アンモニウムと鉄を反応させることにより、化合物（ａ－５）を得ることができる。
　反応温度は、５０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．２時間～１２時間、好ましくは１時間～４時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程５
　金属触媒および塩基存在下、化合物（ａ－５）と化合物（ａ－８）を反応させることにより、化合物（ａ－６）を得ることができる。
　金属触媒としては、酢酸銅等が挙げられ、化合物（ａ－５）に対して、０．０１～１モル当量用いることができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物（ａ－５）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
化合物（ａ－８）は、化合物（ａ－５）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応時間は、４～７２時間、好ましくは１２時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法２
（Ｂ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｘ３は塩素原子またはフッ素原子などの脱離基であり、その他の記号は上記（１）と同義である。）
工程１
　化合物（ｂ－１）に、ＮａＨの存在下、化合物（ｂ－６）を反応させることにより、化合物（ｂ－２）を得ることができる。
　反応温度は、０℃～１００℃、好ましくは０℃～５０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは０．５時間～２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程２
　金属触媒および塩基存在下、化合物（ｂ－２）と化合物（ｂ－７）を反応させることにより、化合物（ｂ－３）を得ることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３などが挙げられ、化合物（ｂ－２）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物（ｂ－２）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　化合物（ｂ－７）は、化合物（ｂ－２）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程３
　化合物（ｂ－３）を原料として、上記Ａ法の工程４と同様の方法を用いることにより、化合物（ｂ－４）得ることができる。
工程４
　化合物（ｂ－４）に、酸の存在下、化合物（ｂ－８）を反応させることにより、化合物（ｂ－５）を得ることができる。
　反応温度は、３０℃～１５０℃、好ましくは１００℃～１３０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１８時間である。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ＴＦＡ、ギ酸、トリフルオロボラン、ｐ―ＴｓＯＨ、ＰＰＴＳ等が挙げられ、化合物（ｂ－４）に対して０．１モル当量またはそれ以上、好ましくは０．１～１モル当量使用することができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔ－ブチルアルコール、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程４’
　化合物（ｂ－４）に、塩基の存在下、化合物（ｂ－８）を反応させた後、酸と反応させることにより、化合物（ｂ－５）を得ることができる。
化合物（ｂ－８）との反応：
　反応温度は、０℃～３０℃である。
　反応時間は、１０分～６時間、好ましくは１０分～１時間である。
　塩基としては、例えば、ＮａＨ、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウムが挙げられ、化合物（ｂ－４）に対して０．１モル当量またはそれ以上、好ましくは１～５モル当量使用することができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸との反応：
　反応温度は、３０℃～１５０℃、好ましくは１００℃～１３０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～１８時間である。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ＴＦＡ、ギ酸、トリフルオロボラン、ｐ―ＴｓＯＨ、ＰＰＴＳ等が挙げられ、化合物（ｂ－４）に対して０．１モル当量またはそれ以上、好ましくは０．１～１モル当量使用することができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔ－ブチルアルコール、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法３
（Ｃ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、各記号は上記（１）と同義である）
工程１
　金属触媒および塩基存在下、化合物（ｃ－１）と化合物（ｃ－３）を反応させることにより、化合物（ｃ－２）を得ることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）などが挙げられ、化合物（ｃ－１）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物（ｃ－１）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　化合物（ｃ－３）は、化合物（ｃ－１）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法４
（Ｄ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、各記号は上記（１）と同義である）
工程１
　化合物（ｃ－２）に、金属触媒存在下、水素ガスを反応させることにより、化合物（ｄ－１）を得ることができる。
　金属触媒としては、パラジウム－炭素、酸化白金、ロジウム－酸化アルミニウム、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等が挙げられ、化合物（ｃ－２）に対して、０．０１～１００重量パーセント用いることができる。
　水素気圧は、１～５０気圧が挙げられる。なお、水素源として、水素ガスの代わりにシクロへキセン、１，４－シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等も用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～４０℃である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、酢酸、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法５
（Ｅ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　（式中、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はそれぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などの脱離基であり、ＰＧはＴＢＳ等の保護基であり、その他の記号は上記（１）と同義である）
工程１
　化合物（ｅ－１）に、塩基存在下、化合物（ｅ－６）を反応させることにより、化合物（ｅ－２）を得ることができる。
　反応温度は、０℃～還流温度、好ましくは６０℃～８０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ等が挙げられ、化合物（ｅ－１）に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程２
　金属触媒および塩基存在下、化合物（ｅ－２）と化合物（ｂ－７）を反応させることにより、化合物（ｅ－３）を得ることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３などが挙げられ、化合物（ｅ－２）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物（ｅ－２）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　化合物（ｂ－７）は、化合物（ｅ－２）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程３
　金属触媒、配位子および塩基存在下、化合物（ｅ－３）と化合物（ｅ－７）を反応させることにより、化合物（ｅ－４）を得ることができる。
　金属触媒としては、（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウムなどと、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、Ｘ－Ｐｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、トリフェニルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）などとの組み合わせが挙げられ、各々化合物（ｅ－３）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。あるいは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、Ｘａｎｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３などを挙げることができ、化合物（ｅ－３）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物（ｅ－３）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　化合物（ｅ－７）は、化合物（ｅ－３）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、５０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、１～４８時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程４
　化合物（ｅ－４）に、脱保護剤を反応させることにより、化合物（ｅ－５）を得ることができる。
　脱保護剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素ピリジン、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられ、化合物（ｅ－４）に対し、０．２～１０モル等量用いることができる。
　反応温度は、０℃～６０℃、好ましくは２０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは０．５時間～２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法６
（Ｆ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、Ｒ４０、Ｒ４１はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基であり、Ｘ４およびＸ６はそれぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などの脱離基であり、ＰＧはＴＢＳ等の保護基であり、その他の記号は上記（１）と同義である）
工程１
　金属触媒および塩基存在下、化合物（ｅ－３）に化合物（ｆ－１）を反応させることにより、化合物（ｆ－２）を得ることができる。
　金属触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウムなどと、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、Ｘ－Ｐｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、トリフェニルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）などとの組み合わせが挙げられ、各々化合物（ｅ－３）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。あるいは、Ｘａｎｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなども挙げることができ、化合物（ｅ－３）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、化合物（ｅ－３）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　化合物（ｆ－１）は、化合物（ｅ－３）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～７２時間、好ましくは０．５時間～４８時間である。
　反応溶媒としては、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程２
　化合物（ｆ－２）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩および塩基を反応させることにより、化合物（ｆ－３）を得ることができる。
　ヒドロキシルアミン塩酸塩は、化合物（ｆ－２）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、化合物（ｆ－２）に対して、１－１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度で行う。
　反応時間は、０．１時間～１０時間、好ましくは０．１時間～５時間である。
　反応溶媒としては、エタノール、メタノール、２－プロパノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程３
　金属触媒および塩基存在下、化合物（ｆ－３）と化合物（ｆ－４）を反応させることにより、化合物（ｅ－４）を得ることができる。
　金属触媒としては、（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウムなどと、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、Ｘ－Ｐｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、トリフェニルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）などとの組み合わせが挙げられ、各々化合物（ｆ－３）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。あるいは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、Ｘａｎｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３などを挙げることができ、化合物（ｆ－３）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、化合物（ｆ－３）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　化合物（ｆ－４）は、化合物（ｆ－３）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、５０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．５～４８時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程５
　化合物（ｅ－４）に、脱保護剤を反応させることにより、化合物（ｅ－５）を得ることができる。
　脱保護剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素ピリジン、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられ、化合物（ｅ－４）に対し、０．２～１０モル等量用いることができる。
　反応温度は、０℃～６０℃、好ましくは２０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは０．５時間～２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法７
（Ｇ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、Ｘ７はヨウ素または臭素等であり、ＰＧはＴＢＳ等の保護基であり、その他の記号は上記（１）と同義である）
工程１
　化合物（ｇ－１）に、塩基存在下、化合物（ｇ－７）を反応させることにより、化合物（ｇ－２）を得ることができる。
　反応温度は、０℃～還流温度、好ましくは６０℃～８０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ等が挙げられ、化合物（ｇ－１）に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程２
　化合物（ｇ－２）に、塩基を反応させた後、化合物（ｇ－８）を反応させ、酸を加えることにより、化合物（ｇ－３）を得ることができる。
　反応温度は、－７８℃～２０℃で行う。
　反応時間は、０．１時間～１０時間、好ましくは０．１時間～５時間である。
　反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドが挙げられ、化合物（ｇ－２）に対して、１～２モル当量用いることができる。
工程３
　金属触媒および塩基存在下、化合物（ｇ－３）に化合物（ｇ－９）を反応させることにより、化合物（ｇ－４）を得ることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～７２時間、好ましくは０．５時間～４８時間である。
　反応溶媒としては、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　金属触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウムなどと、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、Ｘ－Ｐｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、トリフェニルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）などとの組み合わせが挙げられ、各々化合物（ｇ－３）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。あるいは、Ｘａｎｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなども挙げることができ、化合物（ｇ－３）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、化合物（ｇ－３）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　化合物（ｇ－９）は、化合物（ｇ－３）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～７２時間、好ましくは０．５時間～４８時間である。
　反応溶媒としては、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程４
　Ｅ法の工程３に記載の方法により、化合物（ｇ－４）から、化合物（ｇ－５）を得ることができる。
工程５
　Ｅ法の工程４に記載の方法により、化合物（ｇ－５）から、化合物（ｇ－６）を得ることができる。
　本発明に係る化合物は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用ならびにセロトニン５－ＨＴ２C受容体拮抗および／または逆作動作用を有するため、パーキンソン病および／または認知症に伴う幻覚妄想の治療剤および／または予防剤として有用である。
　さらに本発明に係る化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）高いセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体結合能を有している。
ｉ）高いセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体結合能を有している。
ｊ）脳移行性が高い。
ｋ）Ｐ－ｇｐ基質性が低い。
ｌ）ＢＣＲＰ（乳がん耐性タンパク）の基質性が低い。
　本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー薬、抗精神病薬、抗うつ薬（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、それらの活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　抗パーキンソン病薬としては、例えば、レボドパ製剤等が挙げられる。
　抗アルツハイマー薬としては、例えば、ドネペジル等が挙げられる。
　抗精神病薬としては、例えば、クエチアピン等が挙げられる。
　抗うつ薬としては、例えば、エスシタロプラム等が挙げられる。
　以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＢＩＮＡＰ：（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３：［（２－ジシクロヘキシルフォスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＣＤＣｌ3：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＨＣｌ：塩化水素
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）：１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
ｐ－ＴｓＯＨ：パラトルエンスルホン酸
ＰＰＴＳ：パラトルエンスルホン酸ピリジニウム
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：２－テトラヒドロピラニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｒ：トリチル
Ｘ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３：（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３：［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ
μＭ：μｍｏｌ／Ｌ
（化合物の同定方法）
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
　明細書中に「ＲＴ」とあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。「ＲＴ」の単位は分である。
（測定条件１)
カラム： Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ　ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件２)
カラム： ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件３)
カラム： ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件４)
カラム： Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　Ｓｃｅｐｔｅｒ　（１．９ｕｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ　）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。特に断りが無ければ［Ｍ＋Ｈ］＋の値を表す。
　また、明細書中、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｎｏ．」は化合物番号、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」は化学構造、「ＬＣ／ＭＳ　ｍｅｔｈｏｄ」は上記ＬＣ／ＭＳの測定条件を示す。
実施例１　化合物Ｉ－００２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
工程１　化合物２の合成
　窒素雰囲気下、化合物１（合成法はＷＯ２００５０１２２５に記載）（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（２．３１ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分間撹拌した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２（４．９０ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.82 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.35 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 9.0, 2.8Hz,1H).
工程２　化合物３の合成
　窒素雰囲気下、化合物２（４．１９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．５６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５１２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１時間４５分間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（２ｇ）、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサン（２０ｍＬ）－酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した後、ろ取することにより、化合物３（５．２３ｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 9.2, 2.9Hz, 1H).
工程３　化合物４の合成
　窒素雰囲気下、化合物３（５．０８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３６ｍＬ）－ジクロロメタン（７２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１時間攪拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１時間攪拌した。氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、化合物４（２．６６ｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.96 (t, J = 6.1Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.19-4.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 9.2, 2.9Hz, 1H).
工程４　化合物５の合成
　化合物４（２．６６ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、鉄（１．３０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．１６ｇ、７８ｍｍｏｌ）をエタノール（５３ｍＬ）－水（１３ｍＬ）に懸濁し、７０℃で１時間攪拌した。鉄（２１７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を追加し、７０℃で５０分間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（７０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え、不溶物をセライト（登録商標）を通して濾過し、母液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、化合物５（１．８９ｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.85 (br s, 1H), 3.58 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 2H), 6.60 (d, J = 3.0Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.9Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
工程５　化合物Ｉ－００２の合成
　化合物５（３０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）に溶解し、（６－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）ボロン酸（３６．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１７．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間４０分間撹拌した。６－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）ボロン酸（３６．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１７．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２３時間４５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、クロロホルム－メタノール）により精製して、化合物Ｉ－００２（２４．４ｍｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.96 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 4.06-4.14 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.0, 2.8Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.3Hz, 1H).
実施例２　化合物Ｉ－００６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
工程１　化合物Ｉ－００６の合成
　窒素雰囲気下、化合物５（２５５ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（２．５ｍＬ）に溶解し、２，３－ジフルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン（１２２μＬ、０．９８１ｍｍｏｌ）、トシル酸一水和物（７８ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。放冷後、飽和重曹水（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥することで化合物Ｉ－００６（２５２ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.26 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 10.8, 1.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.81 (1H, s), 4.10 (2H, ddd, J = 19.7, 9.9, 4.1 Hz), 3.87-3.85 (2H, br m), 3.79 (3H, s), 1.87 (1H, t, J = 6.3 Hz).
実施例３　化合物Ｉ－０６２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
工程１　化合物７の合成
　窒素雰囲気下、化合物６（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および２，３－ジフルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン（１．１６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）－テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、氷冷下で１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥することで化合物７（２．０３ｇ、収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.64 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.98 (3H, s).
工程２　化合物８の合成
　窒素雰囲気下、化合物７（１．２９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素―ジクロロメタン溶液（２８ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥することで化合物８（１．２２ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.64 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.09 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 10.5, 1.0 Hz), 5.35 (1H, br s).
工程３　化合物９の合成
　窒素雰囲気下、化合物８（１．０２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．３１ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、水（１５ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥することで化合物９（１．１１ｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.68 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.74 (2H, s), 3.83 (3H, s).
工程４　化合物１０の合成
　窒素雰囲気下、化合物９（１．１１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（１１ｍＬ）－テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥することで化合物１０（０．９５３ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.66 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.23-4.21 (2H, br m), 4.03-4.01 (2H, br m), 2.17 (1H, br s).
工程５　化合物１１の合成
　化合物１０（３７９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．８ｍＬ）－水（０．８０ｍＬ）に溶解し、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランー２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４４９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、［１，１-ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム（７０．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物１１（２２２ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.52 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.15-4.14 (2H, br m), 3.89-3.87 (5H, br m), 1.77 (1H, t, J = 6.1 Hz).
工程６　化合物Ｉ－０６２の合成
　化合物１１（７７．２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．７７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３８．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム（０．４ｍＬ）、飽和重曹水（０．４ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取・乾燥することで化合物Ｉ－０６２（７７．５ｍｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.51 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 10.5, 1.8 Hz), 4.18-4.16 (2H, br m), 3.89 (2H, dd, J = 4.5, 2.3 Hz), 3.84 (3H, s), 2.03 (1H, br s).
実施例４　化合物Ｉ－０６３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
工程１　化合物Ｉ－０６３の合成
　化合物１０（１．０２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）―水（２ｍＬ）に溶解し、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム（１８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、酢酸エチル－メタノール）により精製して、化合物Ｉ－０６３（７４０ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.43 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, s), 4.12-4.09 (2H, br m), 3.86-3.84 (2H, m), 3.78 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.77 (1H, t, J = 6.3 Hz).
実施例５　化合物Ｉ－０７３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
工程１　化合物１３の合成
　窒素雰囲気下、化合物１２（５０３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン（３７４μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（７４８ｍｇ、２５．１ｍｍｏｌ）－テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を加え、氷冷下で１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥することで化合物１３（６３８ｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.49 (1H, s), 7.79-7.74 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.91 (3H, s).
工程２　化合物１４の合成
　窒素雰囲気下、化合物１３（６１７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素―ジクロロメタン溶液（１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥することで化合物１４（５１２ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.49 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38-7.35 (2H, m), 5.24 (1H, br s).
工程３　化合物１５の合成
　窒素雰囲気下、化合物１４（３７５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１４１μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、水（１５ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取・乾燥することで化合物１５（４３６ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.50 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, br s), 7.35-7.33 (2H, m), 4.70 (2H, s), 3.82 (3H, s).
工程４　化合物１６の合成
　窒素雰囲気下、化合物１５（４３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（４．３ｍＬ）－テトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物１６（４１４ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.50 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.35-7.33 (2H, m), 4.16-4.15 (2H, m), 4.01-3.99 (2H, m), 2.20 (1H, t, J = 6.4 Hz).
工程５　化合物１７の合成
　化合物１６（９９．６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）－水（０．２０ｍｌ）に溶解し、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１９．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、酢酸エチル－メタノール）により精製して、化合物１７（６２ｍｇ、収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.51 (1H, s), 7.77-7.73 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.43-7.40 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.13-4.11 (2H, m), 4.04 (3H, s), 3.94-3.92 (2H, m), 2.07-2.06 (1H, br m).
工程６　化合物Ｉ－０７３の合成
　化合物１７（５６．４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５６４μＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２９．１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム（０．２ｍＬ）、飽和重曹水（０．２ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）、を加え５分間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、酢酸エチル－メタノール）により精製して、化合物Ｉ－０７３（９．８ｍｇ、収率１４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.50 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.69 (1H, br s), 7.55 (1H, s), 7.48-7.45 (2H, m), 4.12-4.11 (2H, m), 3.91-3.89 (2H, m), 3.84 (3H, s), 2.14 (1H, t, J = 6.3 Hz).
実施例６　化合物Ｉ－０８２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
工程１　化合物１９の合成
　氷冷下、水素化ナトリウム（１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）－ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にテトラヒドロピラニルエチレングリコール（３．８７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。氷冷下、化合物１８（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）－ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物１９（６．６２ｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.73-4.70 (3H, m), 4.13-4.10 (1H, m), 3.90-3.87 (2H, m), 3.55-3.52 (1H, m), 1.83-1.71 (2H, m), 1.63-1.62 (2H, br m), 1.54-1.52 (2H, br m).
工程２　化合物２０の合成
　窒素雰囲気下、化合物１９（３．１３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３１ｍＬ）－水（６ｍＬ）に溶解し、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．３０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３（４３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。放冷後、水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、セライト（登録商標）を通してろ過を行った後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物２０（３．６ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 9.12 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.69-4.67 (2H, m), 4.61 (1H, t, J = 3.4 Hz), 4.08-4.02 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.76-3.74 (2H, m), 3.47-3.44 (1H, br m), 1.73-1.69 (3H, m), 1.53-1.51 (3H, br m).
工程３　化合物２１の合成
　窒素雰囲気下、化合物２０（２．０２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え５分間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物２１（２．５２ｇ）を得た。
工程４　化合物２２の合成
　窒素雰囲気下、化合物２１をエタノール（５０ｍＬ）、水（１３ｍＬ）に溶解し、鉄（１．３２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を加え、７０度で１時間攪拌した。放冷後、水（２０ｍＬ）を加えセライト（登録商標）を通してろ過した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、酢酸エチル－メタノール）により精製して、化合物２２（１．９ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 7.76 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.50 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.57 (1H, t, J = 3.3 Hz), 4.50-4.47 (1H, br m), 4.41-4.38 (1H, br m), 3.98-3.95 (1H, br m), 3.78 (3H, s), 3.72-3.69 (2H, br m), 3.44-3.42 (1H, br m), 1.76-1.68 (3H, br m), 1.52-1.47 (5H, br m).
工程５　化合物Ｉ－０８２の合成
　窒素雰囲気下、化合物２２（４３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（３８１μＬ）に溶解し、２，３－ジフルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン（１３．３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、トシル酸一水和物（２５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、１００度で１８時間攪拌した。放冷後、飽和重曹水（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥することで化合物Ｉ－０８２（９．２ｍｇ、収率２２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 8.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 10.8, 1.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.54-4.52 (2H, m), 3.94-3.92 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.18 (1H, t, J = 5.5 Hz).
実施例７　化合物Ｉ－０６４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
工程１　化合物Ｉ－０６４の合成
　化合物５（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（０．２５ｍＬ）に溶解し、２，６－ジクロロベンズチアゾール（１８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、トシル酸一水和物（７．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。さらに１００℃で２．５時間攪拌した。放冷後、水（０．２５ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を２－プロパノール、ヘキサンで洗浄した後に濾取、乾燥することで化合物Ｉ－０６４（２３ｍｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ： 3.63-3.69 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.86 (1H, br s), 7.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.56 (1H, s).
実施例８　化合物Ｉ－０３１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
工程１　化合物２４の合成
　化合物２３およびブロモ酢酸エチルを用いて、実施例１の工程1と同様にして、化合物２４（８．９ｇ、収率１００％）を合成した。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.82 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.8 Hz).
工程２　化合物２５の合成
　化合物２４を用いて、実施例１の工程４と同様にして、化合物２５（８．９ｇ、収率９９％）を合成した。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (2H, brs), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.8 Hz).
工程３　化合物２６の合成
　化合物２５を用いて、実施例１の工程３と同様にして、化合物２６（７．５ｇ、収率９９％）を合成した。
1H-NMR（CDCl3）2.27 (1H, brs), 3.51 (2H, brs), 3.92 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.06 (2H, dd, J = 4.8, 4.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.8 Hz).
工程４　化合物２７の合成
　化合物２６を用いて、実施例２の工程１と同様にして、化合物２７（３．５ｇ、収率９２％）を合成した。
1H-NMR（CDCl3）2.22 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.97-4.01 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.72 (1H, brs), 6.95 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.9, 1.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.28 (1H, s).
工程５　化合物Ｉ－０３１の合成
　窒素雰囲気下、化合物２７（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４００μＬ）に溶解し、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（７６μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（３．３ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、化合物Ｉ－０３１（１１．４ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.18 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.89 (3H, s), 3.94 (2H, dd, J = 9.8, 5.1 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.8 Hz),7.87 (1H, s),8.25 (1H, s).
実施例９　化合物Ｉ－０５８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
工程１　化合物２８の合成
　窒素雰囲気下、化合物Ｉ－００６（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３００μＬ）に溶解し、トリメチル（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチニル）シラン（１８．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（６３μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（２．７ｍｇ、４．２μｍｏｌ）を加え、８０℃で３．５時間撹拌した。放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２８（８．１ｍｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.11 (9H, s), 2.25 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.79-3.91 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.78 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.26 (1H, s). 
工程２　化合物Ｉ－０５８の合成
　化合物２８（８．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００μＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（３２μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物Ｉ－０５８（４．１ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 2.13 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.98 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.85-3.90 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.81 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, t, J = 4.5 Hz), 8.25 (1H, s).
実施例１０　化合物Ｉ－０５４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
工程１　化合物Ｉ－０５４の合成
　窒素雰囲気下、化合物Ｉ－００６（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６００μＬ）に溶解し、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（９５μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（４．１ｍｇ、６．３μｍｏｌ）を加え、８０℃で６．５時間撹拌した。放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物Ｉ－０５４（１８．１ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.90 (3H, s), 1.92 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.76-3.81 (2H, m), 4.02-4.09 (2H, m), 4.76 (1H, t, J = 1.6 Hz), 4.84 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.25 (1H, s).
実施例１１　化合物Ｉ－０５６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
工程１　化合物Ｉ－０５６の合成
　化合物Ｉ－０５４（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）（５ｍｇ、２．３μｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。セライト（登録商標）を通してろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物Ｉ－０５６（９．８ｍｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.09 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.81 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.68-2.75 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.76-3.82 (2H, m), 3.98-4.11 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 10.8, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.23 (1H, s).
実施例１２　化合物Ｉ－０６５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
工程１　化合物Ｉ－０６５の合成
　窒素雰囲気下、化合物２７（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（９６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６２ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６．３ｍｇ、６３μｍｏｌ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。放冷後、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（７０．６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（３８０μＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間撹拌した。放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル－水）により精製し、化合物Ｉ－０６５（８．９ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-D6) δ： 3.60 (3H, s), 3.65-3.70 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.86 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.97 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 11.6, 2.0 Hz), 8.30 (1H, s), 9.52 (1H, s).
実施例１３　化合物Ｉ－１０８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
工程１　化合物３０の合成
化合物２９およびブロモ酢酸エチルを用いて、実施例１の工程１と同様にして、化合物３０（２．６ｇ、収率９６％）を合成した。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.79 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz).
工程２　化合物３１の合成
化合物３０を用いて、実施例１の工程４と同様にして、化合物３１（２．２ｇ、収率９５％）を合成した
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 (2H, brs), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz).
工程３　化合物３２の合成
化合物３１を用いて、実施例１の工程３と同様にして、化合物３２（１．９ｇ、収率１００％）を合成した
1H-NMR（CDCl3）δ： 2.21 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.53 (2H, brs), 3.91-3.97 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.3 Hz).
工程４　化合物３３の合成
化合物３２を用いて、実施例２の工程１と同様にして、化合物３３（１５３ｍｇ、収率８２％）を合成した。
1H-NMR（CDCl3）δ： 2.18 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.98-4.02 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.80 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 10.7, 1.9 Hz), 8.32 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 8.7 Hz). 
工程５　化合物Ｉ－１０８の合成
化合物３３を用いて、実施例８の工程５と同様にして、化合物Ｉ－１０８（３８ｍｇ、収率７２％）を合成した
1H-NMR（CDCl3）δ： 2.30 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.90 (3H, s), 3.94-3.98 (2H,m), 4.16 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.95 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 10.5, 1.9 Hz), 7.87 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.8 Hz).
実施例１４　化合物Ｉ－１０９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
工程１　化合物３５の合成
　窒素雰囲気下、ＮａＨ（８６ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、２-((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)エタン－１－オール（２９３μＬ、２．１６２ｍｍｏｌ)を０℃で加え、同温で１０分間攪拌した。化合物３４（５００ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物３５を（５９６ｍｇ、８０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.48-1.66 (4H, m), 1.70-1.86 (2H, m), 3.54-3.57 (1H, m), 3.86-3.93 (2H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.31-4.34 (2H, m), 4.75 (1H, t, J = 3.3 Hz), 7.11 (1H, s), 8.27 (1H, s).
工程２　化合物３６の合成
化合物３５を用いて、実施例１の工程４と同様にして、化合物３６（５２５ｍｇ、収率８０％）を合成した。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.45-1.68 (4H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.78-3.85 (3H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 4.01-4.08 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.76 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.95 (1H, s), 6.99 (1H, s).
工程３　化合物３７の合成
化合物３６を用いて、実施例５の工程１と同様にして、化合物３７（１４０ｍｇ、収率４８％）を合成した。
1H-NMR（CDCl3）δ： 2.18 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.98-4.02 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.82 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 10.7, 1.9 Hz), 8.32 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 8.7 Hz).
工程４　化合物３８の合成
　化合物３７を用いて、実施例８の工程５と同様にして、化合物３８（１５．２ｍｇ、収率３２％）を合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.47-1.60 (4H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.99-4.04 (1H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 4.59 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.21 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 10.5, 1.9 Hz), 7.84 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.58 (1H, s).
工程５　化合物Ｉ－１０９の合成
　化合物３８（１４．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、トシル酸一水和物（１．０ｍｇ、５．４μｍｏｌ）を加え、４０℃で終夜撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物Ｉ－１０９（１０．７ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.31 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94-3.98 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 13.6, 2.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 11.2, 2.2 Hz), 7.87 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.60 (1H, s).
参考例１　化合物４０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
工程１　化合物４０の合成
　窒素雰囲気下、化合物３９（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３７ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。放冷後、セライト（登録商標）を通してろ過し、不溶物を除いた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物４０（２９４ｍｇ、収率４７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.35 (12H, s), 3.98 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz).
実施例１５　化合物Ｉ－１２７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
工程１　化合物４１の合成
　実施例６の工程１で得られた化合物１９を用いて、実施例１の工程４と同様にして、化合物４１（３２４ｍｇ、収率６０％）を合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.48-1.66 (4H, m), 1.68-1.77 (1H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 3.39 (2H, brs), 3.48-3.55 (1H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 4.01-4.07 (1H, m), 4.45-4.48 (2H, m), 4.75 (1H, t, J = 3.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.6 Hz).
工程２　化合物４２の合成
　化合物４１を用いて、実施例２の工程１と同様にして、化合物４２（１３３ｍｇ、収率３２％）を合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ： 2.95 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.98-4.02 (2H, m), 4.54 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.70 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, s).
工程３　化合物４３の合成
　化合物４２（１２５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、３，４－ジヒドロ-２Ｈ-ピラン（４９μＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）とトシル酸一水和物（３．３３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、室温１９時間攪拌した。さらに３，４－ジヒドロ-２Ｈ-ピラン（４９μＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物４３（１５５ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.48-1.68 (4H, m), 1.70-1.79 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 4.55-4.59 (2H, m), 4.77 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.67 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, s).
工程４　化合物Ｉ－１２７の合成
　窒素雰囲気下、化合物４３（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させ、化合物４０（５１．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（１７２μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）とＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３（４．８８ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３．３時間攪拌した。放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、トシル酸一水和物（３．９６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物Ｉ－１２７（１０．４ｍｇ、収率２２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.91 (3H, s), 3.02 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.92-3.96 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.78 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 10.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.25 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.6 Hz).
参考例２　化合物４５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
工程１　化合物４５の合成
　化合物４４（３４．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３４０ｍＬ）、水（３４０ｍＬ）に溶解させ、０℃でメトキシ酢酸（３２．７ｇ、３６４ｍｍｏｌ）、硝酸銀（３．０９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（８３．０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。水（１００ｍＬ）、炭酸カリウム（７５．０ｇ、５４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。飽和食塩水（１００ｍＬ）を加えた後、セライト（登録商標）で濾過を行いクロロホルム（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物４５（３４．６ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.66 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 4.58 (s, 2H).
参考例３　化合物４７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
工程１　化合物４６の合成
　５，６‐ジクロロ‐３－ピリジンオール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。反応溶液に対し、水素化ナトリウム(６０％、流動パラフィンに分散)（８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃で３０分間攪拌した。さらに、ジブロモジフルオロメタン（３８４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、封緘中６０℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し化合物４６（１２５．６ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3） δ: 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
工程２　化合物４７の合成
　化合物４６（１１６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却した。反応溶液にテトラフルオロホウ酸銀（１５４ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌを加え、室温に昇温した。１時間攪拌後、そのまま終夜で一晩静置した。反応溶液をセライト（登録商標）でろ過し、不溶物を取り除いた。ろ液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し化合物４７（６８ｍｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3） δ: 7.71-7.72 (m, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
実施例１６　化合物Ｉ－２００の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
工程１　化合物４９の合成
　化合物４８（２５．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（８２．０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（５０．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物４９（５４．１ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3） δ: 0.09 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.96-3.98 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 2H), 7.21-7.22 (m, 2H), 8.06-8.07 (m, 1H).
工程２　化合物５０の合成
　化合物４９（５４．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（７０．６ｇ、３７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４０ｍＬ）に溶解させた後、－７８℃で２ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロピルアミン（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン溶液、１２２ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で３０分間撹拌した。その後、室温で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、固体を析出させた後、濾取することにより、化合物５０（３５．６ｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3） δ: 0.11 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 3.98-4.00 (m, 2H), 4.21-4.23 (m, 2H), 5.94 (br s, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
工程３　化合物５１の合成
　化合物４５（１９．５ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）、化合物５０（３０．８ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）、［１，１-ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム（５．５０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２３．３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）に対し、１，４－ジオキサン（１９５ｍＬ）－水（３９．０ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物５１（２７．３ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.10 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 2.28 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
工程４　化合物６２の合成
　窒素雰囲気下、化合物５１（１０．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．６４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に懸濁させ、ジフェニルメタンイミン（４．６０ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．０９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間２５分間撹拌し、室温で１４時間４０分間静置した。ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．６４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．０９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１００℃で８時間４５分間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）を通してろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物６２（１０．３４ｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：-0.21 (s, 6H), 0.73 (s, 9H), 1.91 (s, 6H), 3.37 (s, 3H),3.70-3.71 (m, 2H), 4.04-4.05 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.44-7.60 (m, 3H) , 7.68-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
工程５　化合物６３の合成
　窒素雰囲気下、化合物６２（１０．３０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５４ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（５．１４ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間１０分間撹拌した。放冷後、酢酸エチル（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物６３（６．５８ｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：-0.14 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 2.30 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.95 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
工程６　化合物５２の合成
　化合物６３（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（８１７ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製し、酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒系から固体化させることにより、化合物５２（３８２ｍｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.60 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.99 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.31 (brs, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
工程７　化合物Ｉ－２００の合成
　化合物５２（１３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に化合物４７（１０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２５．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５５．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えたのち、トルエン（３．４ｍＬ）を加え、１００℃で４時間加熱攪拌した。放冷後、反応溶液をセライト（登録商標）を通してろ過し、酢酸エチルで洗い流した。ろ液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物Ｉ－２００（４３．３ｍｇ、収率２０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
参考例４　化合物５６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
工程１　化合物５６の合成
　化合物４５（３０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６５．９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム（９．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３１．９ｇ、３２５ｍｍｏｌ）にジオキサン（３００ｍＬ）を加え、１００℃で８時間撹拌した。放冷後、セライト（登録商標）を通してろ過し、不溶物を除去後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出した不溶物を再度ろ取により除去後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により粗精製した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物５６（２６．１ｇ、収率７２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40 (s, 12H), 2.61 (s, 6H), 3.52 (s, 3H), 4.61 (s, 2H).
実施例１７　化合物Ｉ－２４７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
工程１　化合物５５の合成
　化合物５３（１０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．５８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．４８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、化合物５４（１０．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で２時間、７０℃で３時間攪拌した。放冷後、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５５（１５．３５ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 0.11 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 4.02 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4.8Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.2Hz, 1H).
工程２　化合物５７の合成
　化合物５５（１２．７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、化合物５６（１２．２７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（１．９２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．１３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２７ｍＬ）、水（２５．４ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５７（８．９２ｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： -0.07 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 2.28 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 3.83 (t, J = 4.6Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.6Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.34 (d, J = 9.2Hz, 1H).
工程３　化合物５８の合成
　窒素雰囲気下、化合物５７（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジフェニルメタンイミン（０．２２ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（６３．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４９．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間２０分間撹拌し、室温で１２時間３０分間静置した。酢酸パラジウム（４９．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（６３．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１００℃で８時間４０分間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）を通してろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５８（３８６ｍｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： -0.11 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 2.04 (s, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.7Hz, 2H), 3.94 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.13 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H).
工程４　化合物５９の合成
　窒素雰囲気下、化合物５８（３８５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）をエタノール（３．９ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８７ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。放冷後、クロロホルム、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５９（１４１ｍｇ、収率５１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： -0.70 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.29 (s, 6H), 3.54 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.90 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.37 (br s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.22 (d, J = 11.2Hz, 1H).
工程５　化合物６１の合成
　窒素雰囲気下、化合物５９（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、化合物６０（２６．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に懸濁させ、ＢＩＮＡＰ（１１．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．４ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間４５分間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）を通してろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物６１（４１．７ｍｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： -0.62 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.32 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.6Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.6Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.34 (d, J = 11.5Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8Hz, 1H).
工程６　化合物Ｉ－２４７の合成
　窒素雰囲気下、化合物６１（３９．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）に溶解し、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド　テトラヒドロフラン溶液（０．０７９ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物Ｉ－２４７（２５．０ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.70 (t, J = 6.0Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.78-3.84 (m, 2H), 4.03 (t, J = 4.5Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.29 (d, J = 11.6Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8Hz, 1H).
実施例１８　化合物Ｉ－２５７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
工程１　化合物６２の合成
　窒素雰囲気下、化合物５１（１０．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．６４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に懸濁させ、ジフェニルメタンイミン（４．６０ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．０９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間２５分間撹拌し、室温で１４時間４０分間静置した。ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．６４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．０９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１００℃で８時間４５分間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）を通してろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物６２（１０．３４ｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：-0.21 (s, 6H), 0.73 (s, 9H), 1.91 (s, 6H), 3.37 (s, 3H),3.7
0-3.71 (m, 2H), 4.04-4.05 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H)
, 7.30-7.36 (m, 3H), 7.44-7.60 (m, 3H) , 7.68-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
工程２　化合物６３の合成
　窒素雰囲気下、化合物６２（１０．３０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５４ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（５．１４ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間１０分間撹拌した。放冷後、酢酸エチル（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物６３（６．５８ｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：-0.14 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 2.30 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.95 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
工程３　化合物６５の合成
　窒素雰囲気下、化合物６３（１．００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、化合物６４（６０３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（６７０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）を加え、氷冷下で４０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物６５（８５８ｍｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：-0.09 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 2.33 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.74 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.17 (s, 1H).
工程４　化合物６６の合成
　窒素雰囲気下、化合物６５（８５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．６ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド　テトラヒドロフラン溶液（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで固化して化合物６６（６１７ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.63 (t, J = 6.3Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 2H), 4.11 (t, J = 4.5Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.75 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H).
工程５　化合物Ｉ－２５７の合成
　化合物６７（１１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、化合物６６（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（０．５ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（３．３ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．１０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。クロロホルム、水を加え、クロロホルムで抽出した。不溶物をアミノシリカゲルを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジメチルスルホキシドに溶解した。逆相液体カラムクロマトグラフィー（炭酸アンモニウム水溶液、アセトニトリル）により精製して化合物Ｉ－２５７（４．２ｍｇ、収率１６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.67 (t, J = 5.5Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.12 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.05 (dt, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
参考例５　化合物６９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
工程１　化合物６９の合成
　窒素雰囲気下、フッ化キセノン（５３５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に懸濁させ、化合物６８（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、７０％フッ化水素ピリジン（１．３２ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５時間５５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（５．３１ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）に反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物６９（１４６ｍｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.98 (t, J = 13.5Hz, 3H), 7.67 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H).
実施例１９　化合物Ｉ－２６６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
工程１　化合物７０の合成
　窒素雰囲気下、化合物６３（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、化合物６９（３２．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をトルエン（０．８ｍＬ）に懸濁させ、ＢＩＮＡＰ（１１．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．８ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間３０分間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）を通してろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物７０（４５．９ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：-0.08 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.92 (t, J = 13.3Hz, 3H), 2.34 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.53 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.97-7.98 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
工程２　化合物Ｉ－２６６の合成
　窒素雰囲気下、化合物７０（４３．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）に溶解し、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド　テトラヒドロフラン溶液（０．０８６ｍＬ）を加え、室温で５０分間撹拌した。水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物Ｉ－２６６（１８．５ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.66 (t, J = 6.1Hz, 1H), 1.93 (t, J = 13.3Hz, 3H), 2.35 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 2H), 4.10 (t, J = 4.4Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.54 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
実施例２０　化合物Ｉ－２７１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
工程１　化合物７２の合成
　化合物７１（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（２．９６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、(Ｒ)－１－(トリチルオキシ)プロパン－２－オール（５．４５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で８時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。メタノールを加え、固体を析出させた後、濾取することにより化合物７２（６．４２ｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ: 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.16 (dd, J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 5.43-5.50 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 9H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
工程２　化合物７３の合成
　化合物７２（３．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランー２－イル）ピリミジン（２．１９ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、［１，１-ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム（３８４ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）に対し、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）－水（６ｍＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。放冷後、セライト（登録商標）を通してろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物７３（２．２１ｇ、収率６８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ: 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 5.49-5.52 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 15H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
工程３　化合物７４の合成
　化合物７３（１．１０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）－メタノール（１１ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、化合物７４（５７２ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ: 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.57-3.72 (m, 2H), 5.22-5.27 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
工程４　化合物Ｉ－２７１の合成
　化合物７４（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（３３．６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１５．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１４．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に対し、トルエン（５００μＬ）を加え、１１０℃で９．５時間撹拌した。放冷後、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１５．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１４．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１１０℃で２６時間撹拌した。放冷後、反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。ジイソプロピルエーテル‐ヘキサンを加え、固体を析出させた後、濾取することにより、化合物Ｉ－２７１（２．０ｍｇ、収率３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ: 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H), 5.16-5.21 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
実施例２１　化合物Ｉ―２７６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
工程１　化合物７５の合成
　６－クロロ－５－フルオロ－２－ヨード－ピリジン－３－オール（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１９９μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で４時間攪拌した。放冷後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物７５（４５６ｍｇ）を粗生成物として得た。得られた化合物７５をこれ以上精製することなく、次の工程で使用した。
工程２　化合物７６の合成
　窒素雰囲気下、化合物７５の粗生成物（４２４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８．５ｍＬ）－水（１．７ｍＬ）に溶解し、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（８９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。放冷後、水（３０ｍＬ）、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物７６（２２６ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.85 (m, 6H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.66-4.68 (m, 1H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
工程３　化合物７７の合成
　窒素雰囲気下、化合物７６（１９４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物７７（２０８ｍｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.78 (m, 6H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.57-4.59 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H).
工程４　化合物７８の合成
　窒素雰囲気下、化合物７７（２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解し、４－（トリフルオロメチル）アニリン（１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．７ｍｇ、５．１μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６．３ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物７８（１９．６ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.78 (m, 6H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 2H), 4.57-4.60 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.35 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
工程５　Ｉ－２７６の合成
　化合物７８（１９．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５００μＬ）に溶解し、トシル酸一水和物（１．４ｍｇ、７．０μｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。放冷後、水（１ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥することでＩ－２７６（１４．３ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 2H), 4.08 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.29 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
実施例２２　化合物Ｉ－３２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
工程１　化合物６６の合成
　化合物６５（８５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．６ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド―ＴＨＦ溶液（２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣にＩＰＥ（５ｍＬ）を加えた。析出した固体をＩＰＥ（６ｍＬ）で洗浄した後に濾取、乾燥することで化合物６６（６１７ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ： 1.63 (t, J = 6.3Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 2H), 4.11 (t, J = 4.5Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.75 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H).
工程２　化合物８０の合成
　窒素雰囲気下、化合物６６（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン（６１．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９．７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。放冷後、ビス(ピナコラート)ジボロン（２６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でさらに１．５時間撹拌した。放冷後、ビス(ピナコラート)ジボロン（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でさらに１時間撹拌した。放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、化合物８０（６２ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (s, 12H), 1.61-1.68 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 2H), 4.10 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
工程３　化合物Ｉ－３２９の合成
　化合物８０（１６．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．３３ｍＬ）－水（０．０７ｍｌ）に溶解し、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）チアゾール（１０．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２．０ｍｇ、３．０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。クロロホルム（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）、逆相液体クロマトグラフィー（アセトニトリル－水）により精製して、化合物Ｉ－３２９（６．６ｍｇ、収率３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.79-3.84 (m, 2H), 4.13 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
参考例６　化合物８２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
工程１　化合物８２の合成
　化合物４４（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃でグリコール酸（４．０７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、硝酸銀（４５４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（１２．２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水を加えた後、セライト（登録商標）を通してろ過し、クロロホルム（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物８２（１．６９ｇ、収率２９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65 (6H, s), 3.59 (1H, br s), 4.71 (2H, d, J = 3.0 Hz).
実施例２３　化合物Ｉ－３７６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
工程１　化合物８４の合成
　化合物５０（２．８４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、化合物８２（１．６９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、［１，１-ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム（５０７ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．１５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）に対し、１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）－水（３．４ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物８４（１．３６ｇ、収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.12 (6H, s), 0.79 (9H, s), 2.28 (6H, s), 3.81 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.84 (1H, br s), 4.12 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.79 (2H, s), 7.09 (1H, s), 8.19 (1H, s).
工程２　化合物８５の合成
　化合物８４（５４６ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．４６ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（２６８μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１２０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を０℃に冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物８５（６３８ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.11 (6H, s), 0.79 (9H, s), 2.27 (6H, s), 3.28 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.12 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.39 (2H, s), 7.07 (1H, s), 8.20 (1H, s).
工程３　化合物８６の合成
　化合物８５（６０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００μＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム (６０％、流動パラフィンに分散)（７．６５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３－オキセタノール（１１．４μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタン（４ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物として化合物８６（５０ｍｇ）を得た。得られた化合物８６をこれ以上精製することなく、次の工程で使用した。
工程４　化合物８７の合成
　化合物８６の粗生成物（５０ｍｇ）、３－クロロー５－（トリフルオロメチル）ピリジン―２－アミン（３０．７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７．９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（９．５４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）に対し、トルエン（５００μＬ）を加え、１００℃で１５時間撹拌した。放冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、酢酸エチルーメタノール）により粗精製し、、粗生成物として化合物８７を得た。得られた化合物８７（４３．８ｍｇ）をこれ以上精製することなく、次の工程で使用した。
工程５　化合物Ｉ－３７６の合成
　化合物８７の粗生成物（４３．８ｍｇ）をＴＨＦ（４３８μＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド　テトラヒドロフラン溶液（１３７μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、酢酸エチルーメタノール）により精製して、化合物Ｉ－３７６（２８．０ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (1H, br s), 2.34 (6H, s), 3.82 (2H, dd, J = 9.7, 5.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.81-4.84 (5H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.36 (1H, s).
　上記一般的合成法および実施例に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成した。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータ）を以下の表に示す。なお、表中の化合物Ｉ－２２４および化合物Ｉ－２２５は絶対配置が決定されていないキラル化合物であり、化合物Ｉ－２２４のエナンチオマーが化合物Ｉ－２２５である。また、表中の化合物Ｉ－１９４、Ｉ－１９８、Ｉ－２１４、Ｉ－２１６、Ｉ－３８２はラセミ体である。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
　以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。本発明化合物は、本質的に下記試験例のとおり試験することができる。
　本発明に係る式（Ｉ）または式（Ｉ－１）で示される化合物は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用ならびにセロトニン５－ＨＴ２C受容体拮抗および／または逆作動作用を有するものであればよい。
　具体的には、以下に記載する評価方法において、Ｋｉ値は５０００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは、１０００ｎＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下である。
試験例１：５－ＨＴ２Ａ受容体結合阻害試験
　(各実験条件)
　　細胞膜：１ウェルあたり１５μｇのＪｕｍｐ－Ｉｎ　ＨＥＫ細胞膜（ヒト組換５－ＨＴ２Ａ受容体を発現）
　アッセイバッファー：ＮａＣｌ　１２０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ　１ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ　５ｍｍｏｌ／Ｌ、０．１％ＢＳＡおよびＣａＣｌ２　２ｍｍｏｌ／Ｌを含むＴｒｉｓ－ＨＣｌ　５０ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ７.４）
　放射活性リガンド：最終濃度は下記手法で算出するＫｄ値付近の［３Ｈ］－Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ
　非特異的リガンド：最終濃度５００μｍｏｌ／ＬのＳｅｒｏｔｏｎｉｎ　ＨＣｌ
　Ｋｄ値は細胞膜のロット変更時に算出する。あらかじめ、ＤＭＳＯに溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌノンスペシフィックバインディング算出用化合物またはＤＭＳＯをマイクロプレートに０．５μＬ分注し、細胞膜をＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで希釈する。放射活性リガンド溶液は段階希釈し、液体シンチレーターでカウントを確認する。希釈した細胞膜を含むＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒをマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。その後、放射活性リガンド溶液をマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。室温(２５℃)で１．５時間静置する。この間にＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、４℃で１時間以上静置する。その後、Ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でフィルトレーションを行う。ＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートの空きｗｅｌｌに放射活性リガンド溶液を1０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。ＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温で乾燥させた後に、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔｉ２０をＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。ＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温でオーバーナイト静置する。５－ＨＴ２Ａ受容体と結合した［３Ｈ］－Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎの放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定時間１ｍｉｎ／ｗｅｌｌで測定する。測定値からＳａｔｕｒａｔｉｏｎ　ｃｕｒｖｅを書き、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ　Ｐｌｏｔの傾きからＫｄ値を算出する。
　（本発明化合物の結合試験）
　あらかじめ、ＤＭＳＯに溶解した化合物溶液をマイクロプレートに０．５μＬ分注し、細胞膜およびホットリガンドをそれぞれＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで希釈する。その後、希釈した細胞膜を含むＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒをマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。その後、放射活性リガンド溶液をマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。その後、室温(２５℃)で１．５時間静置する。この間にＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、４℃で１時間以上静置する。その後、Ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でフィルトレーションを行う。ＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温で乾燥させた後に、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔｉ２０をＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。ＧＦ／Ｂ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温でオーバーナイト静置する。５－ＨＴ２Ａ受容体と結合した［３Ｈ］－Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎの放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定時間１ｍｉｎ／ｗｅｌｌで測定する。非特異的結合は、リガンド非標識の５００μｍｏｌ／Ｌ　Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ＨＣｌ存在下、総結合は本発明化合物非存在下（Ｖｅｈｉｃｌｅ）での［３Ｈ］－Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎの放射活性から算出する。最終的に用量反応曲線から、Ｋｉ値を算出する。
　（本発明化合物の結合活性は、以下の結合阻害率（％）から算出する。）
　　　阻害率（％）　＝　［１－（ｃ－ａ）／（ｂ－ａ）］×１００
　　　　　　　　　　　ａ　；　非特異結合の平均ｃｐｍ
　　　　　　　　　　　ｂ　；　総結合の平均ｃｐｍ
　　　　　　　　　　　ｃ　；　試験化合物存在下でのｃｐｍ
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。本発明化合物のヒトセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体結合活性（ｈ　５－ＨＴ２Ａ　Ｋｉ）の試験結果を以下に示す。
（結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
試験例１－２：５－ＨＴ２Ａ受容体結合阻害試験
　(各実験条件)
　　細胞膜：１ウェルあたり１５μｇのＪｕｍｐ－Ｉｎ　ＨＥＫ細胞膜（ヒト組換５－ＨＴ２Ａ受容体を発現）
　アッセイバッファー：ＮａＣｌ　１２０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ　１ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ　５ｍｍｏｌ／Ｌ、０．１％ＢＳＡおよびＣａＣｌ２　２ｍｍｏｌ／Ｌを含むＴｒｉｓ－ＨＣｌ　５０ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ７.４）
　放射活性リガンド：最終濃度は下記手法で算出するＫｄ値付近の［３Ｈ］－Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ
　非特異的リガンド：最終濃度５００μｍｏｌ／ＬのＫｅｔａｎｓｅｒｉｎ
　Ｋｄ値は細胞膜のロット変更時に算出する。あらかじめ、ＤＭＳＯに溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌノンスペシフィックバインディング算出用化合物またはＤＭＳＯをマイクロプレートに０．５μＬ分注し、細胞膜をＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで希釈する。放射活性リガンド溶液は段階希釈し、液体シンチレーターでカウントを確認する。希釈した細胞膜を含むＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒをマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。その後、放射活性リガンド溶液をマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。室温(２５℃)で１．５時間静置する。この間にＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ－ＨＣｌ （ｐＨ７．４）を５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、４℃で１時間以上静置する。その後、Ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でフィルトレーションを行う。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートの空きｗｅｌｌに放射活性リガンド溶液を1０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温で乾燥させた後に、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔｉ２０をＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温でオーバーナイト静置する。５－ＨＴ２Ａ受容体と結合した［３Ｈ］－Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎの放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定時間１ｍｉｎ／ｗｅｌｌで測定する。測定値からＳａｔｕｒａｔｉｏｎ　ｃｕｒｖｅを書き、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ　Ｐｌｏｔの傾きからＫｄ値を算出する。
　（本発明化合物の結合試験）
　あらかじめ、ＤＭＳＯに溶解した化合物溶液をマイクロプレートに０．５μＬ分注し、細胞膜およびホットリガンドをそれぞれＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで希釈する。その後、希釈した細胞膜を含むＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒをマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。その後、放射活性リガンド溶液をマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。その後、室温(２５℃)で１．５時間静置する。この間にＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ （ｐＨ７．４）を５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、４℃で１時間以上静置する。その後、Ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でフィルトレーションを行う。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温で乾燥させた後に、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔｉ２０をＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温でオーバーナイト静置する。５－ＨＴ２Ａ受容体と結合した［３Ｈ］－Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎの放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定時間１ｍｉｎ／ｗｅｌｌで測定する。非特異的結合は、リガンド非標識の５００μｍｏｌ／Ｌ　Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ存在下、総結合は本発明化合物非存在下（Ｖｅｈｉｃｌｅ）での［３Ｈ］－Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎの放射活性から算出する。最終的に用量反応曲線から、Ｋｉ値を算出する。
　（本発明化合物の結合活性は、以下の結合阻害率（％）から算出する。）
　　　阻害率（％）　＝　［１－（ｃ－ａ）／（ｂ－ａ）］×１００
　　　　　　　　　　　ａ　；　非特異結合の平均ｃｐｍ
　　　　　　　　　　　ｂ　；　総結合の平均ｃｐｍ
　　　　　　　　　　　ｃ　；　試験化合物存在下でのｃｐｍ
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。本発明化合物のヒトセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体結合活性（ｈ　５－ＨＴ２Ａ　Ｋｉ）の試験結果を以下に示す。
（結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
試験例２：５－ＨＴ２Ｃ受容体結合阻害試験
　(各実験条件)
　　細胞膜：１ウェルあたり０．５μｇのＪｕｍｐ－Ｉｎ　ＨＥＫ細胞膜（ヒト組換５－ＨＴ２Ｃ受容体を発現）
　アッセイバッファー：ＮａＣｌ　１２０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ　１ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ　５ｍｍｏｌ／Ｌ、０．１％ＢＳＡおよびＣａＣｌ２　２ｍｍｏｌ／Ｌを含むＴｒｉｓ－ＨＣｌ　５０ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ７.４）
　放射活性リガンド：最終濃度は下記手法で算出するＫｄ値付近の［３Ｈ］－Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ
　非特異的リガンド：最終濃度５００μｍｏｌ／ＬのＳｅｒｏｔｏｎｉｎ ＨＣｌ
　Ｋｄ値は細胞膜のロット変更時に算出する。あらかじめ、ＤＭＳＯに溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌノンスペシフィックバインディング算出用化合物またはＤＭＳＯをマイクロプレートに０．５μＬ分注し、細胞膜をＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで希釈する。放射活性リガンド溶液は段階希釈し、液体シンチレーターでカウントを確認する。希釈した細胞膜を含むＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒをマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。その後、放射活性リガンド溶液をマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。３７℃で２時間静置する。この間にＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、４℃で１時間以上静置する。その後、Ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でフィルトレーションを行う。ＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートの空きｗｅｌｌに放射活性リガンド溶液を1０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。ＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温で乾燥させた後に、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔｉ２０をＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。ＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温でオーバーナイト静置する。５－ＨＴ２Ｃ受容体と結合した［３Ｈ］－Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定時間１ｍｉｎ／ｗｅｌｌで測定する。測定値からＳａｔｕｒａｔｉｏｎ　ｃｕｒｖｅを書き、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ　Ｐｌｏｔの傾きからＫｄ値を算出する。
　（本発明化合物の結合試験）
　あらかじめ、ＤＭＳＯに溶解した化合物溶液をマイクロプレートに０．５μＬ分注し、細胞膜およびホットリガンドをそれぞれＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで希釈する。その後、希釈した細胞膜を含むＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒをマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。その後、放射活性リガンド溶液をマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。その後、３７℃で２時間静置する。この間にＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ｐＨ７．４)を５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、４℃で１時間以上静置する。その後、Ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でフィルトレーションを行う。ＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温で乾燥させた後に、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔｉ２０をＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、シールする。ＧＦ／Ｂ　ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温でオーバーナイト静置する。５－ＨＴ２Ｃ受容体と結合した［３Ｈ］－Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定時間１ｍｉｎ／ｗｅｌｌで測定する。非特異的結合は、リガンド非標識の５００μｍｏｌ／Ｌ　Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ＨＣｌ存在下、総結合は本発明化合物非存在下（Ｖｅｈｉｃｌｅ）での［３Ｈ］－Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの放射活性から算出する。最終的に用量反応曲線から、Ｋｉ値を算出する。
　（本発明化合物の結合活性は、以下の結合阻害率（％）から算出する。）
　　　阻害率（％）　＝　［１－（ｃ－ａ）／（ｂ－ａ）］×１００
　　　　　　　　　　　ａ　；　非特異結合の平均ｃｐｍ
　　　　　　　　　　　ｂ　；　総結合の平均ｃｐｍ
　　　　　　　　　　　ｃ　；　試験化合物存在下でのｃｐｍ
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。本発明化合物のヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体結合活性（ｈ　５－ＨＴ２Ｃ　Ｋｉ）の試験結果を以下に示す。
（結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
試験例２－２：５－ＨＴ２Ｃ受容体結合阻害試験
　(各実験条件)
　　細胞膜：１ウェルあたり０．５μｇのＪｕｍｐ－Ｉｎ　ＨＥＫ細胞膜（ヒト組換５－ＨＴ２Ｃ受容体を発現）
　アッセイバッファー：ＮａＣｌ　１２０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ　１ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ　５ｍｍｏｌ／Ｌ、０．１％ＢＳＡおよびＣａＣｌ２　２ｍｍｏｌ／Ｌを含むＴｒｉｓ－ＨＣｌ　５０ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ７.４）
　放射活性リガンド：最終濃度は下記手法で算出するＫｄ値付近の［３Ｈ］－Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ
　非特異的リガンド：最終濃度５００μｍｏｌ／ＬのＫｅｔａｎｓｅｒｉｎ
　Ｋｄ値は細胞膜のロット変更時に算出する。あらかじめ、ＤＭＳＯに溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌノンスペシフィックバインディング算出用化合物またはＤＭＳＯをマイクロプレートに０．５μＬ分注し、細胞膜をＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで希釈する。放射活性リガンド溶液は段階希釈し、液体シンチレーターでカウントを確認する。希釈した細胞膜を含むＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒをマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。その後、放射活性リガンド溶液をマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。３７℃で２時間静置する。この間にＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、４℃で１時間以上静置する。その後、Ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でフィルトレーションを行う。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートの空きｗｅｌｌに放射活性リガンド溶液を1０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温で乾燥させた後に、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔｉ２０をＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温でオーバーナイト静置する。５－ＨＴ２Ｃ受容体と結合した［３Ｈ］－Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定時間１ｍｉｎ／ｗｅｌｌで測定する。測定値からＳａｔｕｒａｔｉｏｎ　ｃｕｒｖｅを書き、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ　Ｐｌｏｔの傾きからＫｄ値を算出する。
　（本発明化合物の結合試験）
　あらかじめ、ＤＭＳＯに溶解した化合物溶液をマイクロプレートに０．５μＬ分注し、細胞膜およびホットリガンドをそれぞれＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒで希釈する。その後、希釈した細胞膜を含むＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒをマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注する。その後、放射活性リガンド溶液をマイクロプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、プレートをシールする。その後、３７℃で２時間静置する。この間にＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ (ｐＨ７．４)を５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、４℃で１時間以上静置する。その後、Ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でフィルトレーションを行う。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温で乾燥させた後に、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔｉ２０をＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートに５０μＬ／ｗｅｌｌ分注し、シールする。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートを室温でオーバーナイト静置する。５－ＨＴ２Ｃ受容体と結合した［３Ｈ］－Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定時間１ｍｉｎ／ｗｅｌｌで測定する。非特異的結合は、リガンド非標識の５００μｍｏｌ／Ｌ　Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ存在下、総結合は本発明化合物非存在下（Ｖｅｈｉｃｌｅ）での［３Ｈ］－Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの放射活性から算出する。最終的に用量反応曲線から、Ｋｉ値を算出する。
　（本発明化合物の結合活性は、以下の結合阻害率（％）から算出する。）
　　　阻害率（％）　＝　［１－（ｃ－ａ）／（ｂ－ａ）］×１００
　　　　　　　　　　　ａ　；　非特異結合の平均ｃｐｍ
　　　　　　　　　　　ｂ　；　総結合の平均ｃｐｍ
　　　　　　　　　　　ｃ　；　試験化合物存在下でのｃｐｍ
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。本発明化合物のヒトセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体結合活性（ｈ　５－ＨＴ２Ｃ　Ｋｉ）の試験結果を以下に示す。
（結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
試験例３：ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ-ａ-ｇｏ-ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、カリウムチャネルの活性を評価することで化合物の作用を検討する。
ＦｌｕｘＯＲＩＩ　Ｇｒｅｅｎ　Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ＩｏｎＣｈａｎｎｅｌ　Ａｓｓａｙキット（インビトロジェン：モレキュラープローブ社）を用いて評価する。
３８４アッセイプレートに細胞を播種（８０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／４０μＬ）し、一晩インキュベート（３７℃、５％ ＣＯ２）させる。培地をマイクロプレートウォッシャーでＷａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒ（１ｘＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）に交換後、蛍光指示色素を培地に添加し，蛍光指示色素を細胞に取り込ませるため１時間インキュベート（３７℃、５％ ＣＯ２）させる。
セルベースカイネティックアッセイシステムＦＬＩＰＲ（モレキュラーデバイス社）に細胞プレートを設置し、化合物を目的の濃度になるよう細胞に添加し１０分反応させる。そこへ刺激物質であるカリウム及びタリウム混合液を加えるとカリウムチャネルが開口し、細胞内に流入したタリウムは蛍光指示色素と結合することで、細胞内の蛍光シグナルが増加し、カリウムチャネル電流が蛍光シグナルとして検出される。各濃度の阻害率はＥ－４０３１を細胞に終濃度１０．３μｍｏｌ／Ｌの濃度で添加した際のシグナル強度を阻害率１００％、及びＤＭＳＯを終濃度０．５％で細胞に添加した際のシグナル強度を阻害率０％と規定し、各濃度のシグナル強度から阻害率を算出する。各濃度における阻害率からＩＣ５０を算出する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
（結果）
化合物Ｉ－０６２：ＩＣ５０＞５２．０μＭ
化合物Ｉ－０６３：ＩＣ５０＞５２．０μＭ
試験例３－２：ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ-ａ-ｇｏ-ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、カリウムチャネルの活性を評価することで化合物の作用を検討する。
ＦｌｕｘＯＲＩＩ　Ｇｒｅｅｎ　Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ＩｏｎＣｈａｎｎｅｌ　Ａｓｓａｙキット（インビトロジェン：モレキュラープローブ社）を用いて評価する。
３８４アッセイプレートに細胞を播種（４０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／４０μＬ）し、一晩インキュベート（３７℃、５％ ＣＯ２）させる。培地をマイクロプレートウォッシャーでＷａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒ（１ｘＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）に交換後、蛍光指示色素を培地に添加し，蛍光指示色素を細胞に取り込ませるため１時間インキュベート（３７℃、５％ ＣＯ２）させる。
セルベースカイネティックアッセイシステムＦＬＩＰＲ（モレキュラーデバイス社）に細胞プレートを設置し、化合物を目的の濃度になるよう細胞に添加し１０分反応させる。そこへ刺激物質であるカリウム及びタリウム混合液を加えるとカリウムチャネルが開口し、細胞内に流入したタリウムは蛍光指示色素と結合することで、細胞内の蛍光シグナルが増加し、カリウムチャネル電流が蛍光シグナルとして検出される。各濃度の阻害率はＥ－４０３１を細胞に終濃度１０．３μｍｏｌ／Ｌの濃度で添加した際のシグナル強度を阻害率１００％、及びＤＭＳＯを終濃度０．５％で細胞に添加した際のシグナル強度を阻害率０％と規定し、各濃度のシグナル強度から阻害率を算出する。各濃度における阻害率からＩＣ５０を算出する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
（結果）
化合物Ｉ－００６：ＩＣ５０＞５２．０μＭ
化合物Ｉ－１２７：ＩＣ５０＞５２．０μＭ
化合物Ｉ－２００：ＩＣ５０＞５２．０μＭ
化合物Ｉ－２２８：ＩＣ５０＝５０．６μＭ
化合物Ｉ－２６７：ＩＣ５０＞５２．０μＭ
化合物Ｉ－２７１：ＩＣ５０＞５２．０μＭ
化合物Ｉ－３５９：ＩＣ５０＞５２．０μＭ
試験例４：ＢＡ試験　経口吸収性の検討
実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口投与および静脈内投与する。以下のように群を設定する。投与量は、必要に応じて化合物毎に変更する。
　経口投与　２～６０μｍｏｌ／ｋｇあるいは１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　１～３０μｍｏｌ／ｋｇあるいは０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
　なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例５：クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定する。
　静脈内投与　１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与する。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を算出する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例６：代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルおよび未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１４０μＬに反応液７０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、０分反応時の本発明化合物量を１００％として反応後の化合物量との比を残存率として示す。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例７：Ｐ－ｇｐ基質試験
　ヒトＭＤＲ１発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェル（登録商標、ＣＯＲＮＩＮＧ社）の片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させる。ＭＤＲ１発現細胞と親細胞についてＡｐｉｃａｌ側からＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側方向（Ａ→Ｂ）とＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向（Ｂ→Ａ）の膜透過係数を算出し，ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ　Ｒａｔｉｏ（ＥＲ；Ｂ→ＡとＡ→Ｂの膜透過係数の比）値を算出する．ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ　Ｒａｔｉｏ（ＥＲ値）を比較し、本発明化合物がＰ－ｇｐ基質であるか否かを判断する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例８：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
　本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ　ｂａｓｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
　反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、０．８３、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出する。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ　ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとする。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
（結果）
化合物Ｉ－０７３：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－１０９：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－１２７：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－２００：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－２４７：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－３７６：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－３７８：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
試験例９：溶解性試験
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬを第十八改正日本薬局方溶出試験第１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）または溶出試験第２液（リン酸二水素カリウム１．７ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム１．７７５ｇを水に溶かし１０００ｍLとする）１９８μＬに添加する。室温で３時間振とうさせた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／アセトニトリル／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。

第十八改正日本薬局方の記載
溶出試験第１液
塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとする。この液は無色澄明で、そのｐＨは約１．２である。
溶出試験第２液
ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液１容量に水１容量を加える。
ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液
リン酸二水素カリウム３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする。
試験例１０：ＭＫ８０１誘発運動亢進抑制試験
　６－１０週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを使用する。試験化合物の投与液調製には溶媒として３０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌを用いて溶解して使用、ＭＫ８０１の投与液調製には溶媒として生理食塩水を用い、溶解して使用する。ＭＫ８０１誘発運動亢進抑制試験メルクエスト社製のＳＣＡＮＥＴ、データ集録プログラムＳＣＬ－４０と透明プラスチック製ケージを利用し、以下のように実施する。
飼育室において、化合物投与液（溶媒または試験化合物溶解液）を皮下または経口投与し、飼育ケージに戻す。３０分後に、動物を実験室に搬入し、実験室馴化を行う。その１５分後、静かにラットを取り出し、ＭＫ８０１投与液（溶媒またはＭＫ８０１溶解液）を腹腔内または皮下投与し飼育ケージに戻す。腹腔投与から１５分後にラットを取り出し、静かにＳＣＡＮＥＴ内に入れ、運動量測定開始する。測定開始から３０分後に測定を終了し、それぞれ個体の３０分間の運動量を総計する。
　試験結果の解析は以下の通り実施する。
　試験化合物投与群と溶媒投与群において、Ｓｔｕｄｅｎｔ－ＴＴｅｓｔ（有意水準：両側５％）を行う。試験化合物投与群において、溶媒投与群と比較して有意な運動量の抑制を示した場合、抗精神病作用を有すると判断する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
　本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、 また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
　本発明に係る化合物は、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗および／または逆作動作用ならびにセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体拮抗および／または逆作動作用を有し、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体および／またはセロトニン５－ＨＴ２C受容体が関与する疾患または状態の治療剤および／または予防剤として有用であると考えられる。

Claims (24)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    　Ｒ１は、置換もしくは非置換の６員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の５員芳香族複素環式基（ただし、置換もしくは非置換のテトラゾリルおよび置換もしくは非置換のテトラゾロニルを除く）、置換もしくは非置換の６員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の２環性９員非芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の２環性１０員非芳香族複素環式基であり；
    　Ａ１は、ＣＲ２またはＮであり；
    　Ａ２は、ＣＲ３またはＮであり；
    　Ａ３は、ＣＲ４またはＮであり；
    　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の（ｉ）または（ｉｉ）であり；
    （ｉ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
    （ｉｉ）Ａ１がＣＲ２であり、Ａ２がＣＲ３であり、Ａ３がＣＲ４またはＮである場合、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
    　Ｒ５は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
    　Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
    　Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよく；
    　Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
    　Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよい）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. 　Ｒ１５およびＲ１６が水素原子であり、かつ、Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. 　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. 　Ｒ１が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、
    　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり（ただし、Ｒ６が水素原子のとき、Ｒ７はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である）；
    　Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、シアノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    Ｒ３１は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
    Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である）で示される基である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. 　Ｒ１が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、
    　Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたはシアノであり；
    　Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    　Ｒ３１は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である）で示される基である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. 　Ａ１が、ＣＲ２またはＮであり；
    　Ａ２が、ＣＲ３またはＮであり；
    　Ａ３が、ＣＲ４またはＮであり；
    　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の（ｉ－１）である；
    （ｉ－１）Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり、Ｒ４は、水素原子である；
    請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. 　Ａ１が、ＣＲ２またはＮであり；
    　Ａ２が、ＣＲ３またはＮであり；
    　Ａ３が、ＣＲ４またはＮであり；
    　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の（ｉ－２）である；
    （ｉ－２）Ｒ２は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
    請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. 　Ａ１が、ＣＲ２またはＮであり；
    　Ａ２が、ＣＲ３またはＮであり；
    　Ａ３が、ＣＲ４またはＮであり；
    　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の（ｉ－３）である；
    （ｉ－３）Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
    請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. 　Ａ１が、ＣＲ２またはＮであり；
    　Ａ２が、ＣＲ３またはＮであり；
    　Ａ３が、ＣＲ４またはＮであり；
    　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の（ｉ－４）である；
    （ｉ－４）Ｒ３が、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
    請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 　Ａ１が、ＣＲ２またはＮであり；
    　Ａ２が、ＣＲ３またはＮであり；
    　Ａ３が、ＣＲ４またはＮであり；
    　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の（ｉ－５）である；
    （ｉ－５）Ｒ３が、水素原子またはハロゲンであり、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである；
    請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. （ｉ’）Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＨである；または
    （ｉｉ’）Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＲ３であり、Ｒ３が、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、かつＡ３がＮである、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. 　Ｒ５が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. 　Ｒ５が、置換もしくは非置換の６員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のフェニルである、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  14. 　Ｒ５が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、
    　Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
    　Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルまたはシアノであり；
    　Ｂ１は、ＣＲ１１またはＮであり；
    　Ｂ２は、ＣＲ１２またはＮであり；
    　Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、メチルオキシ、メチルまたはハロメチルである）で示される基である、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. 　（ｉ’’）Ｂ１がＮであり、かつＢ２がＣＲ１２である；または
    　（ｉｉ’’）Ｂ１およびＢ２がＮである、請求項１４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  16. 　Ｒ１４が、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、請求項１４または１５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  17. 　化合物Ｉ－００６、Ｉ－０６２、Ｉ－０６３、Ｉ－０７３、Ｉ－１２７、Ｉ－２００、Ｉ－２１１、Ｉ－２４７、Ｉ－２５７、Ｉ－２６６、Ｉ－２６７、Ｉ－２７１、Ｉ－３５９、Ｉ－３７６およびＩ－３７８からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  18. 　請求項１～１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  19. 　セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬および／または逆作動薬である、請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 　セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体およびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体の、拮抗薬および／または逆作動薬である、請求項１８記載の医薬組成物。
  21. 　請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
  22. 　請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、セロトニン５－ＨＴ２Ａおよびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
  23. 　セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の拮抗薬および／または逆作動薬の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  24. 　セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体およびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体の、拮抗薬および／または逆作動薬の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
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