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CN116194454B - 含有嘧啶的含氮双环化合物 - Google Patents

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CN116194454B
CN116194454B CN202080105488.8A CN202080105488A CN116194454B CN 116194454 B CN116194454 B CN 116194454B CN 202080105488 A CN202080105488 A CN 202080105488A CN 116194454 B CN116194454 B CN 116194454B
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Abstract

本发明提供下述通式(1)的化合物或其盐，其具有优异的IRAK‑4抑制活性，作为用于预防和/或治疗与IRAK‑4抑制相关的疾病的药物的有效成分是有用的。

Description

含有嘧啶的含氮双环化合物
技术领域
本发明涉及新的含氮双环化合物或以其作为有效成分的药物。
背景技术
白细胞介素1受体相关激酶4(IRAK-4)是在Toll样受体(TLRs)、白细胞介素1受体(IL-1R)、IL-18R和IL-33R的下游信号传导中发挥重要作用的蛋白磷酸化酶(非专利文献1)。TLRs/IL-1受体家族在炎症或机体防御中承担重要作用，因而认为该下游信号在包括炎症性疾病、自身免疫疾病在内的多种疾病中具有主要作用。
TLRs以来源于细菌、真菌、寄生虫、病毒等感染性微生物的病原相关分子模式(PAMPs)作为配体。此外也可识别由受到损伤的细胞或凋亡细胞释放出的损伤相关分子模式(DAMPs)并进行活化。当配体与TLRs、IL-1受体家族结合时，作为接头分子的MyD88被募集到被称为TIR(Toll/IL-1receptor)区域的共同细胞内区域。据认为，IRAK-4通过与MyD88相互作用而被募集到受体中，开始下游的信号传导(非专利文献2)。IRAK-4活化IRAK-1、IRAK-2，进一步通过下游的NF-kB、MAPK等信号分子的活化而控制细胞因子、趋化因子等炎症介质的产生。
据报道，IRAK-4基因缺损的人来源的细胞与TLR3以外的TLRs激动剂以及IL-1β、IL-18不发生反应(非专利文献3)。另外，IRAK-4基因缺损小鼠也不会与TLR3以外的TLRs激动剂以及IL-1β、IL-18发生反应(非专利文献4)。另一方面，在IRAK-1基因缺损小鼠、IRAK-2基因缺损小鼠中，仅确认到这些信号被部分地抑制(非专利文献5)。因此，在IRAK家族中，IRAK-4也被认为在这些信号传导中承担核心作用。据报告，在激酶活性缺失IRAK-4敲入小鼠中，关节炎或实验性自身免疫性脑脊髄炎、动脉硬化症模型的重症度相比于野生型小鼠得到了抑制(非专利文献6)。因此，IRAK-4的激酶活性对于参与发病的信号传导是必需的，IRAK-4抑制剂可能对于急性和慢性炎症、关节风湿病或系统性红斑狼疮等自身免疫疾病、痛风或糖尿病之类的代谢性疾病、肿瘤等疾病的治疗显示出较高的有效性。
作为具有IRAK-4抑制活性的化合物，例如已知有专利文献1～6所记载的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2016/144846号小册子
专利文献2：国际公开第WO2016/053771号小册子
专利文献3：国际公开第WO2015/048281号小册子
专利文献4：国际公开第WO2013/042137号小册子
专利文献5：国际公开第WO2012/068546号小册子
专利文献6：国际公开第WO2015/150995号小册子
非专利文献
非专利文献1：Flannery S.&Bowie A.G.、Biochemical Pharmacology 80(2010)1981-1991
非专利文献2：Jain A.et al.,Froniters in Immunology 5(2014)Article 553
非专利文献3：Picad C.et al.,Science299(2003)2076-2079
非专利文献4：Suzuki N.et al.,Nature 416(2002)750-754
非专利文献5：Wan Y.et al.,J Biol Chem 284(2009)10367-10375
非专利文献6：Koziczak-Holbro M.et al.,Arthritis&Rheumatism 60(2009)1661-1671
发明内容
发明所要解决的课题
本发明所要解决的课题在于提供具有IRAK-4抑制活性的新的化合物。另外，另一课题在于提供作为用于预防和/或治疗与IRAK-4抑制相关的疾病的药物的有效成分有用的新化合物。进而，另一课题在于提供含有该化合物的药物。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，下式(1)所表示的本发明的化合物具有优异的IRAK-4抑制活性，这些化合物对于与IRAK-4抑制相关的疾病的预防和/或治疗是有用的，从而完成了本发明。
即，作为本发明，可以举出下述方案。
[1]下述通式(1)所表示的化合物或其盐：
[化1]
[式(1)中，
Rg为下述通式(1-1)或下述通式(1-2)：
[化2]
[化3]
(a、b表示键合方向)，
R1为-H、-F、-Cl、甲基或C1-3烷氧基，上述C1-3烷氧基可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
上述G1组为由-F、羟基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，G1组中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
上述GAr组为由-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-NH2组成的组；
R2为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或3～7元饱和环基，上述R2可以取代有选自G2组中的1～3个相同或不同的取代基；
上述G2组为由-F、羟基、卤代C1-3烷基和C1-4烷氧基组成的组；
Cy为下述通式(2-1)：
[化4]
式(2-1)中，
k为0或1的整数；
RCy1和RCy2各自独立地为-H、-F、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR11R12、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，RCy1和RCy2中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基，上述RCy1、RCy2可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
R11和R12各自独立地为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基，R11和R12可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
或者R11与R12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，上述4～10元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-，上述4～10元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
上述G3组为由-F、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)R14、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NH2、-NR13S(O2)R14、-S(O2)NR13R14、-S(O2)NH2、-S(O2)R14、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，上述G3中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
R13为-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基C1-3烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述R13中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
R14为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述R14中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
或者R13与R14一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-；
或者RCy1与RCy2一起形成4～7元饱和环，上述4～7元饱和环可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-，上述4～7元饱和环可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基]。
[2]如[1]中所述的化合物或其盐，其中，Rg为通式(1-1)。
[3]如上述[2]中所述的化合物或其盐，其中，R1为-F、-Cl、甲基或C1-3烷氧基。
[4]如上述[2]中所述的化合物或其盐，其中，R1为C1-3烷氧基。
[4-2]如上述[2]中所述的化合物或其盐，其中，R1为乙氧基、甲氧基或甲氧乙氧基。
[4-3]如上述[2]中所述的化合物或其盐，其中，R1为乙氧基或甲氧基。
[5]如上述[2]中所述的化合物或其盐，其中，R1为甲氧基。
[6]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R1为-H；
Cy为下述通式(2-1-1)：
[化5]
(R11和R12与上述含义相同)。
[6-2]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11和R22各自独立地为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基，R11和R12可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
[6-3]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11和R22各自独立地为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3～7元饱和环基或5～6元杂芳基，R11和R12可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
[6-4]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11和R22各自独立地为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或3～5元饱和环基，R11和R12可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
[6-5]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-，上述4～7元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自上述G3组中的1～3个相同或不同的取代基。
[6-6]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-，上述4～7元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自上述G3组中的1～3个相同或不同的取代基。
[6-7]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成下述通式(2-1-1-a-1)～(2-1-1-a-7)：
[化6]
中的任一饱和环，上述饱和环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
R15为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(O)R16、-S(O2)R16、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16或3～7元饱和环基，上述R15可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
R16为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述R16中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
R17为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述R17中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
或者R16与R17一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-。
[6-8]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成下述通式(2-1-1-b-1)：
[化7]
的饱和环，上述饱和环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
X为O或NR15(R15与上述含义相同)。
[6-9]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成下述通式(2-1-1-c-1)～(2-1-1-c-3)：
[化8]
的饱和环，上述饱和环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
X为O或NR15(R15与上述含义相同)。
[6-10]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成下述通式(2-1-1-d-1)～(2-1-1-d-8)：
[化9]
的具有桥键的饱和环，上述具有桥键的饱和环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
X为O或NR15(R15与上述含义相同)。
[6-11]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成下述通式(2-1-1-e-1)：
[化10]
的具有稠环的饱和环，上述具有稠环的饱和环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
X为O或NR15(R15与上述含义相同)。
[7]如[2]～[6-11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
Cy以下述通式(2-1-2)表示：
[化11]
[式(2-1-2)中，RCy3为C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
X为O或NR15；
R15为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(O)R16、-S(O2)R16、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16或3～7元饱和环基，上述R15可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
R16为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述R16中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
R17为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述R17中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
或者R16与R17一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-]。
需要说明的是，如上述[2]～[6-11]那样引用的项序号以范围示出，在该范围内配置有具有[6-6]等分支号的项的情况下，意味着还引用了具有[6-6]等分支号的项。以下也是同样的。
[8]如上述[2]～[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为NR15(R15与上述含义相同)。
[9]如上述[2]～[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为下述通式(2-1-3)：
[化12]
(RCy3、X与上述含义相同)。
[10]如上述[2]～[9]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为下述式(3-1)：
[化13]
或正丙基。
[11]如上述[2]～[9]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为下述式(3-1)：
[化14]
[12]下式：
[化15]
所表示的化合物或其盐。
[13]下式：
[化16]
所表示的化合物或其盐。
[14]下式：
[化17]
所表示的化合物或其盐。
[15]下式：
[化18]
所表示的化合物或其盐。
[16]下式：
[化19]
所表示的化合物或其盐。
[17]下式：
[化20]
所表示的化合物或其盐。
[18]下式：
[化21]
所表示的化合物或其盐。
[19]下式：
[化22]
所表示的化合物或其盐。
[20]下式：
[化23]
所表示的化合物或其盐。
[21]下式：
[化24]
所表示的化合物或其盐。
[22]如上述[1]中所述的化合物或其盐，其中，Rg为通式(1-2)。
[23]如上述[22]中所述的化合物或其盐，其中，R1为-H或甲氧基。
[24]如上述[22]中所述的化合物或其盐，其中，R1为-H。
[25]如[22]～[24]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
Cy以通式(2-1)表示；
[式(2-1)中，
k为1的整数；
RCy1和RCy2各自独立地为-H、-F、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR11R12、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，RCy1和RCy2中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基，上述RCy1、RCy2可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基(R11和R12与上述含义相同)]。
[26]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为下述通式(2-1-1)：
[化25]
(R11和R12与上述含义相同)。
[26-2]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11和R22各自独立地为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基，R11和R12可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
[26-3]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11和R22各自独立地为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3～7元饱和环基或5～6元杂芳基，R11和R12可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
[26-4]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11和R22各自独立地为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或3～5元饱和环基，R11和R12可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
[26-5]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-，上述4～7元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自上述G3组中的1～3个相同或不同的取代基。
[26-6]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-，上述4～7元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自上述G3组中的1～3个相同或不同的取代基。
[26-7]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成下述通式(2-1-1-a-1)～(2-1-1-a-7)：
[化26]
(R15与上述含义相同)中的任一饱和环，上述饱和环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基。
[26-8]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成下述通式(2-1-1-b-1)：
[化27]
的饱和环，上述饱和环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
X为O或NR15(R15与上述含义相同)。
[26-9]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成下述通式(2-1-1-c-1)～(2-1-1-c-3)：
[化28]
的饱和环，上述饱和环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
X为O或NR15(R15与上述含义相同)。
[26-10]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成下述通式(2-1-1-d-1)～(2-1-1-d-8)：
[化29]
的螺环，上述螺环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
X为O或NR15(R15与上述含义相同)。
[26-11]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11与R12一起形成下述通式(2-1-1-e-1)：
[化30]
的具有稠环的饱和环，上述具有稠环的饱和环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
X为O或NR15(R15与上述含义相同)。
[27]如上述[22]～[26-11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为下述通式(2-1-2)：
[化31]
(RCy3与上述含义相同)；
X为O或NR15(R15与上述含义相同)。
[28]如上述[22]～[27]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为NR15(R15与上述含义相同)。
[29]如上述[22]～[28]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为下述通式(2-1-3)：
[化32]
(RCy3、X与上述含义相同)。
[30]如上述[22]～[29]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为下述式(3-1)：
[化33]
或正丙基。
[31]如上述[22]～[29]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为下述式(3-1)：
[化34]
[32]下式：
[化35]
所表示的化合物或其盐。
[33]下式：
[化36]
所表示的化合物或其盐。
[34]下式：
[化37]
所表示的化合物或其盐。
[35]下式：
[化38]
所表示的化合物或其盐。
[36]一种药物，其包含上述[1]～[35]中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
[35]如上述[36]中所述的药物，其用于与IRAK4抑制相关的疾病的预防和/或治疗。
[38]如上述[36]中所述的药物，其用于风湿病的预防和/或治疗。
[39]一种IRAK4抑制剂，其包含上述[1]～[35]中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
[40]一种药物组合物，其是用于风湿病的预防和/或治疗的药物组合物，其包含如上述[1]～[35]中任一项所述的化合物或其可药用盐、以及可药用载体。
[41]如上述[1]～[35]中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于风湿病的预防和/或治疗。
[42]一种预防和/或治疗哺乳动物中的风湿病的方法，其包括将有效量的上述[1]～[35]中任一项所述的化合物或其可药用盐施用至该哺乳动物的步骤。
发明的效果
“式(1)所表示的化合物或其盐”(以下有时仅记载为“本发明的化合物”)具有优异的IRAK-4抑制活性。另外，本发明的化合物的某一方式对其他激酶、特别是FLT3显示出高选择性。此外，本发明的化合物的某一方式显示出低遗传毒性。此外，本发明的化合物的某一方式可以作为用于与IRAK-4抑制相关的疾病的预防和/或治疗、例如用于自身免疫疾病的预防和/或治疗的药物的有效成分使用。此外，本发明的化合物的某一方式可以作为具有IRAK-4抑制活性的试剂使用。
附图说明
图1是表示本发明的化合物的一个方式(实施例c-01-01)在大鼠关节炎中的肿胀抑制效果的图。
具体实施方式
以下对本发明进行具体说明。
只要不特别声明，本说明书中，有时将碳原子仅以“C”表示、将氢原子以“H”表示、将氧原子以“O”表示、将硫原子以“S”表示、并且将氮原子以“N”表示。另外，有时将羰基仅以“-C(O)-”表示、将羧基以“-COO-”表示、将亚磺酰基以“-S(O)-”表示、将磺酰基以“-S(O)2-表示、将醚键以“-O-”表示、将硫醚键以“-S-”表示(这种情况下的“-”表示键接)。
只要不特别声明，本说明书中，烷基为直链状、支链状、环状或作为它们的组合的饱和烃基即可。例如可例示出甲基、乙基、丙基、丁基、它们的异构体[正(n)、异(iso)、仲(sec)、叔(t)等]、或者环丙基或环丁基等环烷基。作为烷基，可例示出碳原子数1～6个的烷基。作为其他方式，可例示出碳原子数1～3个的烷基。碳原子数1～6个的烷基有时记载为C1-6烷基。
“烷氧基”为直链状、支链状、环状或作为它们的组合的烷氧基即可。例如可例示出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、它们的异构体[正(n)、异(iso)、仲(sec)、叔(t)等]或者环丙氧基或环丁氧基等环烷氧基。作为烷氧基，可例示出碳原子数1～6个的烷氧基。作为其他方式，可例示出碳原子数1～3个的烷氧基。碳原子数1～6个的烷氧基有时被记载为C1-6烷氧基。
“亚烷基”也包括直链状或支链状的亚烷基。例如可例示出亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基或1-甲基亚丁基。作为亚烷基，可例示出碳原子数1～6个的亚烷基。作为其他方式，可例示出碳原子数1～3个的亚烷基。碳原子数1～6个的亚烷基有时被记载为C1-6亚烷基。
“卤素”为氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。作为另一方式，可例示出-F或-Cl。进而，作为另一方式，可例示出-F。“卤代”是指取代有相同或不同的1～7个卤素。作为另一方式，是指取代有相同或不同的1～5个卤素。进而，作为另一方式，是指取代有1～3个卤素。进而，作为另一方式，是指取代有1个卤素。可例示出取代有-F。
作为“芳香环”，只要是具有芳香性的环就没有特别限定，可例示出单环至三环的芳香环。作为芳香环，可例示出芳香族烃环或芳香族杂环。具体地说，可例示出苯、萘、菲、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、酞嗪、喹喔啉、吡咯并吡啶或咔唑。
作为“芳香环基”，可以举出从芳香环除去任意1个氢原子而得到的1价基团。只要为单环至三环的芳香环基即可。例如可例示出芳基或杂芳基。
“芳基”只要为单环至三环的芳香族烃环基即可。与后述的饱和烃环缩合而成的芳香族烃环基也包括在芳基中。可例示出6～14元芳基。作为另一方式，可例示出6～10元芳基。进而，作为另一方式，可例示出6元芳基。具体地说，可例示出苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基。作为另一方式，为苯基，进而，作为另一方式，为萘基。茚满基和1,2,3,4-四氢萘基包括在6～10元芳基中。
“杂芳基”只要为包含1～4个杂原子作为成环原子的单环至三环的芳香族杂环基即可。作为杂原子，可例示出O、S或N。可例示出5～14元杂芳基。作为另一方式，可例示出5～10元杂芳基。进而，作为另一方式，可例示出5～6元杂芳基。具体地说，可例示出噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、酞嗪基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基或咔唑基。
作为“饱和环”可例示出饱和烃环或饱和杂环。该饱和环可以具有桥键，另外，也可以与上述芳香环缩合。
作为“饱和烃环”，只要为单环至三环的饱和烃环即可。可例示出3～10元饱和烃环。作为另一方式，可例示出3～7元饱和烃环。进而，作为另一方式，可例示出5或6元饱和烃环。该饱和烃环可以具有桥键，另外，也可以与上述芳香环缩合。具体地说，可例示出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或金刚烷。
作为“饱和杂环”，只要为包含1～4个杂原子作为成环原子的单环至三环的饱和杂环即可。作为杂原子，可例示出O、S或N。可例示出3～10元饱和杂环。作为另一方式，可例示出3～7元饱和杂环。进而，作为另一方式，可例示出5或6元饱和杂环。该饱和杂环可以具有桥键，并且也可以与上述芳香环缩合。具体地说，可例示出四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、吖丁啶、氧杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氧乙烷、四氢噻喃、四氢噻吩、吗啉、氧杂氮杂环庚烷或哌嗪。
作为“稠环”，可例示出2个以上的环共有2个或2个以上的原子并键合而成、且该2个以上的环各自独立地为3～7元饱和环的环式化合物。稠环可以具有选自O、S和N中的1～3个杂原子。作为稠环，可例示出2个环共有相邻的2个原子的环式化合物。
作为“螺环”，可例示出2个环中包含共用的1个碳原子、且该2个环各自独立地为3～7元饱和环的环式化合物。螺环可以具有选自O、S和N中的1～3个杂原子。构成螺环的原子为7至11个的情况下，有时将该螺环称为7～11元螺环。作为螺环，可例示出7～13元螺环。作为另一方式，可例示出7～11元螺环。进而，作为另一方式，可例示出7～9元螺环。
作为“饱和环基”，可以举出从饱和环中除去任意1个氢原子而得到的1价基团、或者从饱和环中的不同的2个成环原子中分别除去各1个氢原子而得到的2价基团。可例示出饱和烃环基或饱和杂环基。可例示出3～10元饱和环基。作为另一方式，可例示出3～7元饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出5元或6元饱和环基。
作为“饱和烃环基”，可以举出从饱和烃环中除去任意1个氢原子而得到的1价基团、或者从饱和烃环中的不同的2个成环原子中分别除去各1个氢原子而得到的2价基团。只要为单环至三环的饱和烃环基即可。该饱和烃环基可以具有桥键，并且也可以与上述芳香环缩合。可例示出3～10元饱和烃环基。作为另一方式，可例示出3～7元饱和烃环基。进而，作为另一方式，可例示出5元或6元饱和烃环基。作为1价基团，具体地说，可例示出环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基。作为2价基团，具体地说，可以举出从上述1价基团的具体例中的除去了氢原子的成环原子之外的成环原子中进一步除去氢原子而得到的2价基团。
作为“饱和杂环基”，可以举出从饱和杂环中除去任意1个氢原子而得到的1价基团、或者从饱和杂环中的不同的2个成环原子分别除去各1个氢原子而得到的2价基团。只要为包含1～4个杂原子作为成环原子的单环至三环的饱和杂环基即可。该饱和杂环基可以具有桥键，并且也可以与上述芳香环缩合。作为杂原子，可例示出O、S或N。可例示出3～10元杂环基。作为另一方式，可例示出3～7元饱和杂环基。进而，作为另一方式，可例示出5元或6元饱和杂环基。作为1价基团，具体地说，可例示出四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、吗啉基或哌嗪基。
“部分不饱和环基”只要是饱和环基的一部分为不饱和的环即可，可例示出部分不饱和的烃环基(部分不饱和烃环基)或部分不饱和的杂环基(部分不饱和杂环基)。可例示出3～10元部分不饱和环基。作为另一方式，可例示出3～7元部分不饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出5元或6元部分不饱和环基。
“部分不饱和烃环基”只要是饱和烃环基的一部分为不饱和的基团即可。具体地说，可例示出环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基或双环辛三烯基。
“部分不饱和杂环基”只要是饱和杂环基的一部分为不饱和的基团即可。具体地说，可例示出二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻喃基、二氢噻吩基、1,2-二氢喹啉基或1,2,3,4-四氢喹啉基。
本发明中，只要没有特别说明，异构体全部包含在本发明中。例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、亚烷基、亚烯基和亚炔基中包括直链状基团和支链状基团。此外，基于双键、环或稠环的异构体(E或Z异构体、或者顺式或反式异构体)、基于不对称碳原子的存在等的异构体(R-或S-异构体、基于α-或β-构型的异构体、镜像异构体或非对映体等)、具有旋光性的光学活性体(D-或L-体、或者d-或l-体)、基于因色谱分离所致的极性差异的异构体(高极性体或低极性体)、平衡化合物、旋转异构体、或者它们的任意比例的混合物或外消旋混合物全部包括在本发明中。
本说明书中，只要不特别声明，则如本领域技术人员所明确的那样，符号：
[化39]
表示键合在纸平面的背面侧(即α-构型)，符号：
[化40]
表示键合在纸平面的前面侧(即β-构型)，符号：
[化41]
表示α-构型或β-构型中的任一者或者它们的混合物。
以下对式(1)所表示的化合物或其盐进行详细说明。
[化42]
本说明书中，只要不特别声明，“具有或不具有取代基”是指无取代或者具有相同或不同的1～5个取代基。作为另一方式，是指无取代或者具有相同或不同的1～3个取代基。进而，作为另一方式，是指无取代或者具有1个取代基。进而，作为另一方式，是指无取代。
作为Rg，可例示出下述通式(1-1)：
[化43]
或下述通式(1-2)：
[化44]
(a、b表示键合方向)。
作为R1，可例示出-H、-F、-Cl、甲基或C1-3烷氧基。作为另一方式，可例示出-H或C1-3烷氧基。进而，作为另一方式，可例示出-H或甲氧基。
上述R1可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G1组，可例示出由-F、羟基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组。作为另一方式，可例示出由-F、羟基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的G11组。进而，作为另一方式，可例示出由-F、羟基、C1-4烷氧基、5元杂芳基和4～5元饱和环基组成的G12组。
上述G1组中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自GAr组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述GAr组，可例示出由-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-NH2组成的组。作为另一方式，可例示出由-F、-Cl、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基组成的GAr1组。
作为R2，可例示出C1-6烷基、卤代C1-6烷基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出3～7元饱和环基。
上述R2可以取代有选自G2组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G2组，可例示出由-F、羟基、卤代C1-3烷基和C1-4烷氧基组成的组。作为另一方式，可例示出由-F、羟基组成的G21组。
作为上述R2，具体地说，可例示出以下基团。
[化45]
另外，作为上述R2的另一方式，具体地说，可例示出以下基团。
[化46]
另外，作为上述R2的其他方式，具体地说，可例示出以下基团。
[化47]
另外，作为上述R2的其他方式，具体地说，可例示出以下基团。
[化48]
作为Cy，可例示出下述通式(2-1)。
[化49]
作为k，可例示出0或1的整数。作为另一方式，可例示出1的整数。
作为RCy1和RCy2，各自独立地可例示出-H、-F、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR11R12、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出-H、-F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR11R12。进而，作为另一方式，可例示出-NR11R12。
上述RCy1和RCy2中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述GAr组，可例示出上述GAr组、以及上述GAr1组的方式。
上述RCy1和RCy2可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G1组，可例示出上述G1组、以及上述G11～G12组的方式。
作为上述R11和R12，各自独立地可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基。作为另一方式，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3～7元饱和环基。作为上述3～7元饱和环基，可例示出环丙烷、环丁烷、环戊烷、氧杂环丁烷或双环[1.1.1]戊烷。
上述R11和R12可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G1组，可例示出上述G1组、以及上述G11～G12组的方式。
上述R11与R12也可以一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环。上述4～10元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-。
作为上述4～10元饱和环，可例示出吖丁啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、氧杂氮杂环庚烷、哌嗪或高哌嗪。作为另一方式，可例示出哌啶、吗啉或哌嗪。进而，作为另一方式，可例示出吗啉或哌嗪。
作为上述R11与R12一起形成包含桥键的4～10元饱和环的情况，可例示出以下基团。
[化50]
(X与上述含义相同)
作为上述R11与R12一起形成7～11元螺环的情况，可例示出以下基团。
[化51]
(X与上述含义相同)
作为上述R11与R12一起形成包含桥键的4～10元饱和环的情况，可例示出以下基团。
[化52]
(X与上述含义相同)
上述R11与R12一起形成的4～10元饱和环或7～11元螺环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G3组，可例示出-F、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)R14、-NR13C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NH2、-NR13S(O2)R14、-S(O2)NR13R14、-S(O2)NH2、-S(O2)R14、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出-F、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C(O)R14、-C(O)NR13R14。
上述G3组中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述GAr组，可例示出上述GAr组、以及上述GAr1组的方式。
作为上述R13，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基。进而，作为另一方式，可例示出-H。
作为上述R14，可例示出C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出C1-6烷氧基C1-6烷基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出5～6元杂芳基。
作为上述5～6元杂芳基，可例示出吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑。作为另一方式，可例示出吡啶。
上述R13和R14中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述GAr组，可例示出上述GAr组、以及上述GAr1组的方式。
上述R13与R14也可以一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环。上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-。
作为上述4～7元饱和环，可例示出吖丁啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、氧杂氮杂环庚烷或哌嗪。作为另一方式，可例示出吖丁啶、吡咯烷。进而，作为另一方式，可例示出吖丁啶。
作为上述R11与R12一起形成4～10元饱和环、上述4～10元饱和环为吗啉或哌嗪的情况下的另一方式，可例示出以下基团。
[化53]
作为X，可例示出O或NR15。作为另一方式，可例示出NR15。
作为RCy3，可例示出C1-4烷基、卤代C1-4烷基。作为另一方式，可例示出甲基、乙基、异丙基。进而，作为另一方式，可例示出甲基。
作为上述R15，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(O)R16、-S(O2)R16、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出卤代C1-6烷基、-C(O)R16、-S(O2)R16或-C(O)NR16R17。进而，作为另一方式，可例示出-C(O)R16。
作为上述R16，可例示出C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出C1-6烷氧基C1-6烷基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基。进而，作为另一方式，可例示出5～6元杂芳基。
作为上述5～6元杂芳基，可例示出吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑。作为另一方式，可例示出吡啶。
作为上述R17，可例示出-H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-3烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基。作为另一方式，可例示出-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基。进而，作为另一方式，可例示出-H。
上述R16和R17中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述GAr组，可例示出上述GAr组、以及上述GAr1组的方式。
上述R16与R17也可以一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环。上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-。
作为上述4～7元饱和环，可例示出吖丁啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、氧杂氮杂环庚烷或哌嗪。作为另一方式，可例示出吖丁啶、吡咯烷。进而，作为另一方式，可例示出吖丁啶。
上述R15可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G1组，可例示出上述G1组、以及上述G11～G12组的方式。
作为上述R15，具体地说，可例示出以下基团。
[化54]
另外，作为上述R15的另一方式，具体地说，可例示出以下基团。
[化55]
作为上述R11与R12一起形成4～10元饱和环、上述4～10元饱和环为吗啉或哌嗪的情况下的其他方式，可例示出以下基团。
[化56]
(RCy3、X与上述含义相同)
上述RCy1与RCy2也可以一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环。上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-。
作为上述RCy1与RCy2一起形成的4～7元饱和环，可例示出吖丁啶、吡咯烷、哌啶。作为另一方式，可例示出哌啶。
上述RCy1与RCy2一起形成的4～7元饱和环或7～11元螺环可以取代有选自上述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
作为上述G1组，可例示出上述G1组、以及上述G11～G12组的方式。
作为本发明中所包括的具体的化合物，可例示出以下的化合物，但并不限定于这些。
[表1]
本说明书中，作为“式(1)所表示的化合物”，通常理解为式(1)所表示的游离状化合物。另外，作为该化合物的盐，可以举出下述的盐。
即，作为式(1)所表示的化合物的盐，对其种类没有特别限定，可以为酸加成盐或碱加成盐中的任一者，也可以取分子内抗衡离子的形态。特别是作为药物的有效成分时，作为该盐，优选可药用盐。本说明书中，在与作为药物的使用相关而进行公开时，作为式(1)所表示的化合物的盐，通常理解为可药用盐。作为酸加成盐，例如包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸的酸加成盐、或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、马来酸、富马酸、天冬氨酸或谷氨酸等有机酸的酸加成盐。作为碱加成盐，例如可例示出与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱的碱加成盐、与甲胺、2-氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸等有机碱的碱加成盐等。特别是盐的种类并不限于这些，本领域技术人员当然可适宜地进行选择。
本发明的化合物包括水合物的形态。另外，本发明的化合物也包括无水物的形态。
本发明的化合物包括溶剂化物的形态。另外，本发明的化合物也包括无溶剂化物的形态。
本发明的化合物包括结晶的形态。另外，本发明的化合物也包括非晶态的形态。
本发明的化合物也包括利用各种放射性或非放射性同位素进行了标记的形态。
若更具体地说明，则本发明的化合物包括“式(1)所表示的化合物”的无水物且无溶剂化物、或者其水合物和/或溶剂化物，或者进一步包括它们的结晶。
另外，本发明的化合物包括“式(1)所表示的化合物的盐”的无水物且无溶剂化物、或者该盐的水合物和/或溶剂化物，或者进一步包括它们的结晶。
本发明的化合物有时也包括“式(1)所表示的化合物”的可药用前药。可药用前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下可转换成氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。例如，作为针对羟基和氨基的形成前药的基团，可例示出例如酰基、烷氧羰基。另外，作为针对羧基的形成前药的基团，可例示出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
例如可以使用相应的卤化物等前药化试剂，按照常规方法向本发明的化合物中的选自羟基和氨基中的1个以上的任意基团上导入可适宜地形成前药的基团，之后根据需要适当地按照常规方法进行分离精制，由此制造出前药。另外，也可以使用相应的醇或胺等前药化试剂，按照常规方法向本发明的化合物中的羧基上导入可适宜地形成前药的基团。
常规制造法
式(1)所表示的化合物可根据公知的方法、例如以下所示的方法、依据这些的方法或者实施例所示的方法进行制造。需要说明的是，以下的各制造方法中的作为原料的化合物可商业获得，或者可使用例如“Compendium of Organic Synthesis Methods,Vol.I-XII(Wiley-Interscience)”中记载的公知的方法进行制造。
几种中间体可通过公知的方法、例如“Peter G.M.Wuts,Greene’s ProtectiveGroups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,2014”中所记载的方法导入保护基、或者脱保护来进行使用。
立体异构体的混合物可通过公知的方法、例如“E.L.Eloel,S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic compounds,John Wiley&Sons,1994”中所记载的方法、依据这些的方法或者实施例所示的方法进行分离。聚集体也可通过上述方法进行分离。
用于合成本发明的化合物的反应根据公知的方法在所选择的适当的溶剂中进行。适当的溶剂与起始原料、中间体或产生在进行反应的温度(例如在溶剂的熔点至沸点的范围的温度)下实质上不发生反应。反应可以在单一溶剂或混合溶剂中实施。可利用适合于各反应的溶剂。
反应可以根据公知的方法利用适当的方法进行追踪。例如，产物可使用分光方法、例如1H或13C等的核磁共振装置(NMR)、红外分光光度计(IR)、质谱计(MS)、高效液相色谱(HPLC)、薄层色谱(TLC)等进行追踪。
式(1)所表示的化合物和它们的中间体可通过以下记载的合成方法来制造。只要不特别声明，下述反应式和记载中的R1、R2、R11、R12、R15、Rcy3、Cy与上述含义相同。适当地应用本说明书中所记载的方法和该技术领域中的技术常识，利用本说明书中所记载的方法以外的方法也可制造本发明的化合物。反应式、实施例等的目的是用于例示，并不限定本发明的范围。
以下的路线中所使用的简写符号通常依据该技术领域中使用的简写符号。本说明书和实施例中使用的化学简写符号例如如下进行定义。DMF＝N,N-二甲基甲酰胺、DMSO＝二甲基亚砜、THF＝四氢呋喃、DME＝1,2-二甲氧基乙烷、TFA＝三氟乙酸、h＝时间、rt＝室温、RT＝保持时间、LG＝离去基团。
式(1)所表示的本发明的化合物例如可按照下述反应路线来制造。下述路线中，“STEP”是指步骤，例如“STEP1”表示步骤1。
[化57]
式(1)所表示的化合物可通过例如反应路线1(各化合物的式中，L表示-Cl、-Br、五氟苯基等离去基团、或羟基等能够形成酰胺键的取代基。另外，halo表示-Cl、-Br或-I。另外，M表示例如ZnI、MgBr、硼酸、硼酸酯等能够通过各种偶联进行反应的取代基)所记载的方法进行制造。式(4)～(9)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤1
式(1)所表示的化合物可通过式(4)所表示的化合物与式(5)所表示的化合物的酰胺化反应、酰基化反应等而制造。作为酰胺化的缩合剂，可以使用1-丙烷膦酸酐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、HATU等。作为酰胺化的亲核剂，可以使用HOBt、HOAt等。作为碱，可以使用二异丙基乙胺等。作为反应溶剂，可以使用例如DMF、二氯甲烷、THF等。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。取代基Cy、R1、R2的取代基可以通过进一步的转换、例如通过实施脱保护、还原、还原的氨基化、烷基化、氟化等而转换成式(1)所表示的化合物。
步骤2
关于式(5)所表示的化合物，可以通过式(7)所表示的化合物参与的使用金属催化剂的偶联反应来制造。更具体地说，可通过式(7)所表示的化合物与式(6)所表示的试剂的铃木-宫浦偶联等而制造。作为反应催化剂，可以使用例如Pd(dppf)Cl2、PdAmphos、Pd(PPh3)4等。作为碱，可以使用碳酸铯、氟化铯、碳酸钠等。作为反应溶剂，可以使用THF、1,4-二氧六环、DMF、乙腈等。关于反应温度，通常可在室温至180℃进行。
步骤3
关于式(5)所表示的化合物，可以通过式(9)所表示的化合物参与的使用金属催化剂的偶联反应来制造。更具体地说，可以通过式(9)所表示的化合物与式(8)所表示的试剂的铃木-宫浦偶联等来制造。作为反应催化剂，例如可以使用Pd(dppf)Cl2、PdAmphos、Pd(PPh3)4等。作为碱，可以使用碳酸铯、氟化铯、碳酸钠等。作为反应溶剂，可以使用THF、1,4-二氧六环、DMF、乙腈等。关于反应温度，通常可在室温至180℃进行。
关于式(9)所表示的化合物，例如可以通过式(7)所表示的化合物参与的使用金属催化剂的偶联反应、卤素-金属交换反应来制造。更具体地说，可通过式(5)所表示的化合物与双(频哪醇合)二硼等的铃木-宫浦偶联等来制造。作为反应催化剂，例如可使用Pd(dppf)Cl2等。作为碱，可以使用乙酸钾等。作为反应溶剂，可以使用1,4-二氧六环等。关于反应温度，通常可在40℃至150℃进行。
[化58]
式(1)所表示的化合物例如可通过反应路线2(各化合物的式中，L表示-Cl、-Br、五氟苯基等离去基团、或者羟基等能够形成酰胺键的取代基。另外，halo表示-Cl、-Br或-I。另外，M表示例如ZnI、MgBr、硼酸、硼酸酯等能够通过各种偶联发生反应的取代基)所记载的方法来制造。式(4)、(6)～(8)、(10)、(11)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤5
关于式(1)所表示的化合物，可以通过式(10)所表示的化合物参与的使用金属催化剂的偶联反应来制造。更具体地说，可以通过式(10)所表示的化合物与式(6)所表示的试剂的铃木-宫浦偶联等来制造。作为反应催化剂，可以使用例如Pd(dppf)Cl2、PdAmphos、Pd(PPh3)4等。作为碱，可以使用碳酸铯、氟化铯、碳酸钠等。作为反应溶剂，可以使用THF、1,4-二氧六环、DMF、乙腈等。关于反应温度，通常可在室温至180℃进行。取代基Cy、R1、R2的取代基可以通过进一步的转换、例如通过实施脱保护、还原、还原的氨基化、烷基化、氟化等而转换成式(1)所表示的化合物。
步骤6
式(10)所表示的化合物可以通过式(4)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物的酰胺化反应、酰基化反应等而进行制造。作为酰胺化的缩合剂，可以使用1-丙烷膦酸酐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、HATU等。作为酰胺化的亲核剂，可以使用HOBt、HOAt等。作为碱，可以使用二异丙基乙胺等。作为反应溶剂，可以使用例如DMF、二氯甲烷、THF等。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。
步骤7
关于式(1)所表示的化合物，可以通过式(11)所表示的化合物参与的使用金属催化剂的偶联反应来制造。更具体地说，可以通过式(11)所表示的化合物与式(8)所表示的试剂的铃木-宫浦偶联等而制造。作为反应催化剂，可以使用例如Pd(dppf)Cl2、PdAmphos、Pd(PPh3)4等。作为碱，可以使用碳酸铯、氟化铯、碳酸钠等。作为反应溶剂，可以使用THF、1,4-二氧六环、DMF、乙腈等。关于反应温度，通常可在室温至180℃进行。
步骤8
关于式(9)所表示的化合物，例如可以通过式(10)所表示的化合物参与的使用金属催化剂的偶联反应、卤素-金属交换反应来制造。更具体地说，可以通过式(10)所表示的化合物与双(频哪醇合)二硼等的铃木-宫浦偶联等而制造。作为反应催化剂，可以使用例如Pd(dppf)Cl2等。作为碱，可以使用乙酸钾等。作为反应溶剂，可以使用1,4-二氧六环等。关于反应温度，通常可在40℃至150℃进行。
[化59]
式(1)所表示的化合物中，Cy为式(2-1-1)所表示的化合物(12)可以通过例如反应路线3(各化合物的式中，L表示-Cl、-Br、五氟苯基等离去基团、或者羟基等能够形成酰胺键的取代基)所记载的方法来制造。式(5)、(13)、(14)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤9
式(10)所表示的化合物可以通过式(14)所表示的化合物的还原的氨基化反应来制造。例如可以通过在R11R12NH的存在下形成亚胺、接着通过使用三乙酰氧基硼氢化钠的亚胺的还原反应来制造。作为反应溶剂，可以使用THF、二氯甲烷。关于反应温度，通常可在0℃至80℃进行。取代基R11R12、R1、R2的取代基可以通过进一步的转换、例如通过实施脱保护、还原、烷基化、氟化等而转换成式(12)所表示的化合物。
步骤10
式(14)所表示的化合物可以通过式(5)所表示的化合物与式(15)所表示的化合物的酰胺化反应、酰基化反应等来制造。作为酰胺化的缩合剂，可以使用1-丙烷膦酸酐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、HATU等。作为酰胺化的亲核剂，可以使用HOBt、HOAt等。作为碱，可以使用二异丙基乙胺等。作为反应溶剂，可以使用例如DMF、二氯甲烷、THF等。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。
[化60]
式(1)所表示的化合物中，Cy为式(1-1-2)、式中X由NR15所表示的化合物(16)可通过例如反应路线4(各化合物的式中，YCN表示羧基、酰氯基、卤代烷基、异氰酸酯基等能够形成C-N键的取代基)所记载的方法来制造。式(14)、(17)～(20)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤11
关于式(16)所表示的化合物，可以通过式(18)所表示的化合物参与的酰胺化、酰基化、烷基化、脲化等C-N键形成反应来制造。更具体地说，可以通过式(18)所表示的化合物与式(17)所表示的试剂的酰胺化反应等而制造。作为酰胺化的缩合剂，可以使用1-丙烷膦酸酐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、HATU等。作为酰胺化的亲核剂，可以使用HOBt、HOAt等。作为碱，可以使用二异丙基乙胺等。作为反应溶剂，可以使用例如DMF、二氯甲烷、THF等。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。取代基R15、R1、R2的取代基可以通过进一步的转换、例如通过实施脱保护、还原、还原的氨基化、烷基化、氟化等而转换成式(16)所表示的化合物。
步骤12
式(18)所表示的化合物可以通过对式(19)所表示的化合物进行脱保护而制造。脱保护反应依据公知的方法、例如Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2014年版)中所记载的方法等进行即可。
步骤13
式(19)所表示的化合物可以通过式(14)所表示的化合物的还原的氨基化反应而制造。例如，可以在式(20)所表示的化合物的存在下形成亚胺、接着通过使用三乙酰氧基硼氢化钠的亚胺的还原反应来制造。作为反应溶剂，可以使用THF、二氯甲烷。关于反应温度，通常可在0℃至80℃进行。
[化61]
式(7)所表示的化合物中，Rg为通式(1-1)、halo为溴、R1由-O-Ral(Ral为取代或无取代的C1-3烷基)所表示的化合物(21)可以通过例如反应路线5(各化合物的式中，YCO为-Cl、-Br、-I、OTf、OMs或OTs等离去基团、或者羟基等能够形成C-O键的取代基。另外，Rac表示乙酰基、环丙基等酰基。另外，L表示-Cl、-Br、五氟苯基等离去基团、或者羟基等能够形成酰胺键的取代基。另外，PG表示Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、JohnWiley and Sons刊(2014年版)中登载的保护基)所记载的方法来制造。式(22)～(30)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤14
式(21)所表示的化合物可以通过对式(19)所表示的化合物进行脱保护来制造。脱保护反应根据公知的方法、例如Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2014年版)中所记载的方法等来进行。取代基Ral的取代基可以通过进一步的转换、例如通过实施脱保护、还原、还原的氨基化、烷基化、氟化等而转换成式(21)所表示的化合物。
步骤15
式(22)所表示的化合物可以通过式(24)所表示的化合物与式(23)所表示的化合物的烷基化、光延反应等C-O键形成反应而制造。更具体地说，可以通过式(24)所表示的化合物与式(23)所表示的试剂的烷基化反应等而制造。作为烷基化剂，可以使用碘甲烷等。作为碱，可以使用二异丙基乙胺、碳酸钾等。作为反应溶剂，可以使用例如DMF、二氯甲烷、THF等。关于反应温度，通常可在-78℃至150℃进行。
步骤16
式(24)所表示的化合物可以通过对式(25)所表示的化合物进行保护而制造。保护反应根据公知的方法、例如Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、JohnWiley and Sons刊(2014年版)中所记载的方法等进行即可。
步骤17
式(25)所表示的化合物可以通过对式(26)所表示的化合物进行脱酰基化而制造。更具体地说，可以通过在酸存在下对式(26)所表示的化合物进行水解而制造。作为酸，可以使用盐酸等。作为反应溶剂，可以使用甲醇、水、THF等。关于反应温度，通常可在室温至100℃进行。
步骤18
式(26)所表示的化合物可以通过在碱存在下对式(27)所表示的化合物进行芳香化而制造。作为碱，可以使用DBU等。作为反应溶剂，可以使用THF等。关于反应温度，通常可在-20℃至80℃进行。
步骤19
式(27)所表示的化合物可以通过在碱存在下对式(28)所表示的化合物进行溴化而制造。作为溴化剂，可以使用溴、NBS等。作为酸，可以使用氢溴酸等。作为反应溶剂，可以使用乙酸等。关于反应温度，通常可在室温至60℃进行。
步骤20
式(28)所表示的化合物可以通过式(30)所表示的化合物与式(29)所表示的化合物的酰胺化反应、酰基化反应等而制造。作为酰基化剂，可以使用乙酸酐之类的酸酐等。作为酰胺化的缩合剂，可以使用1-丙烷膦酸酐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、HATU等。作为酰胺化的亲核剂，可以使用HOBt、HOAt等。作为碱，可以使用二异丙基乙胺等。作为反应溶剂，可以使用例如DMF、二氯甲烷、THF等。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。
[化62]
式(10)所表示的化合物中，Rg为通式(1-1)、R1由-O-Ral(Ral为取代或无取代的C1-3烷基)所表示的化合物(31)可以通过例如反应路线6(各化合物的式中，YCO表示-Cl、-Br、-I、OTf、OMs或OTs等离去基团、或者羟基等可形成C-O键的取代基)所记载的方法来制造。式(32)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤21
式(31)所表示的化合物可通过式(32)所表示的化合物与式(23)所表示的化合物的烷基化、光延反应等C-O键形成反应而制造。更具体地说，可以通过式(32)所表示的化合物与式(23)中的YCO由羟基所表示的试剂的光延反应等而制造。作为光延反应的试剂，可以使用二乙基偶氮甲酸酯、三苯基膦等。作为反应溶剂，可以使用THF、甲苯等。关于反应温度，通常可在0℃至110℃进行。
[化63]
式(1)所表示的化合物中，Rg为通式(1-1)、R1由-O-Ral(Ral为取代或无取代的C1-3烷基)所表示的化合物(33)可以通过例如反应路线7(各化合物的式中，YCO表示-Cl、-Br、-I、OTf、OMs或OTs等离去基团、或者羟基等能够形成C-O键的取代基。另外，PG表示Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2014年版)中所登载的保护基)所记载的方法来制造。式(23)、式(34)、式(35)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤22
式(33)所表示的化合物可以通过对式(34)所表示的化合物进行脱保护而制造。脱保护反应根据公知的方法、例如Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2014年版)中所记载的方法等来进行即可。取代基Ral的取代基可以通过进一步的转换、例如通过实施脱保护、还原、还原的氨基化、烷基化、氟化等而转换成式(33)所表示的化合物。
步骤23
式(34)所表示的化合物可以通过式(35)所表示的化合物与式(23)所表示的化合物的烷基化、光延反应等C-O键形成反应而制造。更具体地说，可以通过式(35)所表示的化合物与式(23)中的YCO由-Br、-I等卤基所表示的试剂的烷基化反应等而制造。作为碱，可以使用二异丙基乙胺、碳酸铯等。作为反应溶剂，可以使用例如DMF、二氯甲烷、THF等。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。
[化64]
式(7)所表示的化合物中，Rg由通式(1-2)所表示的化合物(36)可以通过例如反应路线8所记载的方法来制造。式(37)～(40)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤24
式(36)所表示的化合物可以通过式(37)所表示的化合物的环化反应来制造。作为碱，可以使用碳酸钾、DBU等。作为反应溶剂，可以使用DMF等。关于反应温度，通常可在0℃至180℃进行。取代基R1的取代基可以通过进一步的转换、例如通过实施脱保护、还原、还原的氨基化、烷基化、氟化等而转换成式(36)所表示的化合物。
步骤25
式(37)所表示的化合物可以通过式(38)所表示的化合物与O-(三甲苯磺酰基)羟胺反应而制造。作为反应溶剂，可以使用氯仿、二氯甲烷。关于反应温度，通常可在0℃至50℃进行。
步骤26
式(38)所表示的化合物可以通过将式(39)所表示的化合物氰化而制造。作为氰化剂，可以使用氰化钠、氰化钾等。作为反应溶剂，可以使用乙醇、水、DMF等。关于反应温度，通常可在0℃至120℃进行。
步骤27
式(39)所表示的化合物可以通过将式(40)所表示的化合物溴化而制造。作为溴化剂，可以使用N-溴代丁二酰亚胺、溴等。作为反应溶剂，可以使用乙醇、水、DMF等。关于反应温度，通常可在0℃至120℃进行。
[化65]
式(6)所表示的化合物中，M由Z(Z表示硼酸B(OH)2或硼酸酯等硼衍生物)所表示的化合物(41)可以通过例如反应路线8(各化合物的式中，LG1例如表示-Cl、-Br、-I、OTf、OMs或OTs等离去基团)所记载的方法而制造。式(42)～(46)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤28
式(41)所表示的化合物可以通过将式(42)所表示的化合物使用铱催化剂进行C-H硼烷基化而制造。作为硼源，可以使用例如双(频哪醇合)二硼。作为反应溶剂，可以使用THF。关于反应温度，通常可在20℃至80℃进行。
步骤29
式(42)所表示的化合物可以通过将式(44)所表示的化合物与式(43)所表示的化合物在碱性条件下进行乙醚化而制造。作为碱，可以使用例如氢化钠或氢氧化钠。作为催化剂，可以使用例如四丁基氯化铵。作为反应溶剂，可以使用THF、DMF、二氯甲烷。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。
步骤30
式(42)所表示的化合物可以通过将式(46)所表示的化合物与式(45)所表示的化合物在碱性条件下进行乙醚化而制造。作为碱，可以使用例如氢化钠或氢氧化钠。作为催化剂，可以使用例如四丁基氯化铵。作为反应溶剂，可以使用THF、DMF、二氯甲烷。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。
步骤31
式(46)所表示的化合物可以通过对式(44)所表示的化合物进行包含氯化的卤化而制造。作为氯化剂，可以使用例如亚硫酰氯。作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷。关于反应温度，通常可在0℃至40℃进行。
[化66]
式(6)所表示的化合物可以通过例如反应路线10(各化合物的式中，LG1表示例如-Cl、-Br、-I、OTf、OMs或OTs等离去基团。另外，halo表示-Cl、-Br或-I。另外，M例如表示ZnI、MgBr、硼酸、硼酸酯等能够通过各种偶联发生反应的取代基)所记载的方法而制造。式(8)、(44)、(45)、(47)、(48)所表示的化合物能够商业获得、或者可通过公知的方法、例如以下所示的方法、依据它们的方法进行制造。
步骤32
关于式(6)所表示的化合物，例如可以通过式(8)所表示的化合物参与的使用金属催化剂的偶联反应、卤素-金属交换反应而制造。更具体地说，可以通过式(6)所表示的化合物与双(频哪醇合)二硼等的铃木-宫浦偶联等而制造。作为反应催化剂，可以使用例如Pd(dppf)Cl2等。作为碱，可以使用乙酸钾等。作为反应溶剂，可以使用1,4-二氧六环等。关于反应温度，通常可在40℃至150℃进行。
步骤33
式(8)所表示的化合物可以通过将式(47)所表示的化合物与式(44)所表示的化合物在碱性条件下进行乙醚化而制造。作为碱，可以使用例如氢化钠或氢氧化钠。作为催化剂，可以使用例如四丁基氯化铵。作为反应溶剂，可以使用THF、DMF、二氯甲烷。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。
步骤34
式(8)所表示的化合物可以通过将式(48)所表示的化合物与式(45)所表示的化合物在碱性条件下进行乙醚化而制造。作为碱，可以使用例如氢化钠或氢氧化钠。作为催化剂，可以使用例如四丁基氯化铵。作为反应溶剂，可以使用THF、DMF、二氯甲烷。关于反应温度，通常可在0℃至150℃进行。
步骤35
式(48)所表示的化合物可以通过使式(47)所表示的化合物进行包含氯化的卤化来制造。作为氯化剂，可以使用例如亚硫酰氯。作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷。关于反应温度，通常可在0℃至40℃进行。
本发明的化合物的制造方法并不限定于此处记载的方法。例如，本发明的化合物可以通过将通常的化学文献等中记载的反应中的一个或复数个进行组合而将作为其前体的化合物的取代基进行修饰/转换而制造。
本发明的化合物中，作为包含不对称碳原子的化合物的制造法的示例，可以举出基于不对称还原的制造方法、使用与不对称碳原子相对应的部分预先具有光学活性的市售的(或者利用公知的方法制备或能够依据公知的方法制备的)原料化合物的方法、利用酶进行光学分割、或者制造光学活性化合物的方法等。另外还具有使本发明的化合物或其前体通过常规方法制成光学活性异构体来进行分离的方法。作为该方法，例如有下述方法：利用使用光学活性柱的高效液相色谱(HPLC)或超临界流体色谱(SFC)的方法；形成光学活性试剂和盐，使用分级结晶化等进行分离后，解除该盐的形成的古典光学分级结晶法；或者与光学活性试剂缩合，对所生成的非对映体进行分离精制后，再次进行分解的方法等。将前体分离而制成光学活性体的情况下，其后实施前面示出的制造法，由此可以制造出光学活性的本发明的化合物。
本发明的化合物中，在化合物中包含羧基、酚羟基或四唑环等酸性官能团的情况下，也可以通过公知的手段将其制成可药用盐(例如与钠等的无机盐或者与三乙胺等的有机盐)。例如，在得到无机盐的情况下，优选将本发明的化合物溶解在含有与所期望的无机盐相对应的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等的水中。该反应中可以混合有甲醇、乙醇、丙酮或二氧六环等水混合性的惰性有机溶剂。例如，通过使用氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠可得到钠盐的溶液。
另外，本发明的化合物中，在包含化合物中所包含的氨基、或者在除此以外包含碱性官能团的情况下或包含其本身具有碱性性质的芳香环(例如吡啶环等)的情况下，可以将它们通过公知的手段制成可药用盐(例如与盐酸等无机酸的盐或者与乙酸等有机酸的盐)。例如，在得到与无机酸的盐的情况下，优选将本发明的化合物溶解在含有所期望的无机酸的水溶液中。该反应中可以混合有甲醇、乙醇、丙酮或二氧六环等水混合性的惰性有机溶剂。例如，通过使用盐酸可得到盐酸盐的溶液。
所需要的是固体盐的情况下，对该溶液进行蒸发、或者进一步加入正丁醇、乙基甲基酮等具有一定程度的极性的水混合性有机溶剂，得到其固体盐即可。
本发明中记载的各种化合物可通过公知的方法、例如各种色谱法(柱色谱、闪式柱色谱、薄层、高效液相、超临界流体)进行精制。
本发明的化合物的某一方式具有IRAK-4抑制活性，可以作为IRAK-4抑制剂使用。即，本发明的化合物的某一方式可作为用于预防和/或治疗与IRAK-4抑制相关的疾病的药物使用。关于与IRAK-4抑制相关的疾病，若详细说明，则与IRAK-4抑制相关的疾病是通过IRAK-4抑制而发挥出效果的疾病，更具体地说，只要是能够通过由于抑制TLRs或IL-1家族信号传导体系而抑制TNFα、IL-6等炎症介质的产生来进行预防和/或治疗的疾病就没有特别限定。
IRAK-4抑制活性可以通过例如后述的试验例1或2所示的方法进行测定。
与IRAK-4抑制相关的疾病只要是通过IRAK-4抑制而发挥出效果的疾病就没有特别限定，具体地说，可例示出例如急性或慢性炎症、自身免疫疾病(风湿性关节病、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎等)、自身炎症性疾病(TNF受体相关周期性综合症(TRAPS)、家族性地中海热、冷吡啉相关周期性发热综合症、高IgD综合症等)、代谢性疾病(痛风等)等。
如后述的试验例所示，本发明的化合物的某一方式具有TLR/IL-1β信号抑制作用，作为药物的有效成分有用。特别是本发明的化合物的某一方式优选被用于与IRAK-4信号相关的疾病的预防和/或治疗。
本发明的化合物的某一方式对其他激酶显示出高选择性。作为其他激酶，可例示出FLT3、ITK、CK2、IKKb、JAK1、Syk、PKCθ或p38。作为另一方式，特别可例示出FLT3。
本发明的药物的某一方式在与IRAK-4信号相关的疾病的预防和/或治疗中是有用的，这一点可通过例如使用免疫细胞的细胞因子产生抑制试验、或者通过胶原蛋白诱发关节炎模型来确认。具体地说，可例示出后述试验例3所记载的方法。
本发明的药物的某一方式可以以包含式(1)所表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的药物的形式进行制备，例如作为前药施用的化合物或其可药用盐在生物体内发生代谢而生成式(1)所表示的化合物或其可药用盐的情况也包括在本发明的药物的范围中。
本发明的药物的某一方式的给药途径没有特别限定，例如可以从口服给药、皮下给药、皮内给药、肌肉注射、静脉内给药、经鼻给药、经阴道给药、经直肠内给药或者患部局部给药等中适宜地选择。
作为本发明的药物，可以直接使用式(1)所表示的化合物或其可药用盐，但优选在式(1)所表示的化合物或其可药用盐中添加1种或2种以上的可药用载体，制备药物组合物来进行给药。另外，作为本发明的药物的有效成分，可以使用式(1)所表示的化合物或其可药用盐的水合物或溶剂化物。
作为上述药物组合物的制剂化所用的剂型，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、糖浆、悬浮剂、胶囊剂、吸入剂或注射剂等，为了制造这些剂型，使用与这些制剂相应的各种载体。例如，作为口服剂的载体，可以举出赋形剂、粘合剂、润滑剂、流动性促进剂或着色剂。作为吸入剂，可以举出直接吸入药物组合物的粉末或者将药物组合物溶解或悬浮于溶剂中而成的试剂、或者使用被称为雾化器或喷雾吸入器的喷雾器将其制成雾状以进行吸入的方法等。另外，制成注射剂等的情况下，通常可使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、丙二醇或聚乙二醇等作为稀释剂。进而可根据需要加入杀菌剂、防腐剂、稳定剂、等渗剂或无痛化剂等。也可以将本发明的化合物包合于环糊精中制成包合物并将其用作本发明的药物。
在施用本发明的药物的某一方式时，适宜地选择适当的剂型，以适当的途径施用即可。例如，可以以片剂、散剂、颗粒剂、糖浆、悬浮剂或胶囊剂等形式口服给药。另外，可以以吸入剂的形式进行气管给药。另外可以以包括点滴的注射剂的形式进行皮下、皮内、血管内、肌肉内或腹腔内给药。此外，可以以舌下剂或栓剂等形式经粘膜给药，可以以凝胶剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾剂等形式透皮给药。另外，还可以制成持续型制剂、例如缓释型注射剂或制成植入制剂(例如膜制剂等)进行给药。
本发明的药物的某一方式的给药期间没有特别限定，以在判断出疾病表现出临床症状的期间进行给药为原则，通常持续数周至一年。但是也可以根据病情进一步延长给药期间，或者还在临床症状恢复后进一步继续给药。此外，即使在没有表现出临床症状的状态下，也可根据临床医生的判断进行预防性给药。本发明的药物的某一方式的给药量没有特别限定，例如将本发明的药物进行口服给药的情况下，通常成人可以每1次给予0.01～1000mg的有效成分。这种情况下的给药频率可以是6个月1次到连日给药，优选为1次/1天。
1天和/或1次给药量、给药期间、给药频率可根据患者的年龄、体重、身体的健康程度、以及应治疗的疾病的种类、严重程度、给药途径、剂型(载体所具有的有效成分的缓释性等)等条件来适当增减。
将本发明的药物的某一方式用于上述疾病的预防和/或治疗的情况下，可以将本发明的药物的某一方式与选自以下所示的药剂中的1或2种以上的药剂同时使用或在不同时间进行合用。此外，本发明的药物的某一方式也可以与上述例示的药剂一起制备成所谓复方制剂来进行给药。作为该复方制剂，不仅可以如典型的组合物那样以活性成分的完全混合物的形式进行给药的形式，而且还包括从装配有各活性成分的复数个容器中分别给药的基于非混合型组合的给药形式、试剂盒、包装。
作为可与本发明的药物的某一方式合用的药剂，例如可以举出免疫抑制剂(他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、霉酚酸莫非替克、干扰素制剂、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)、抗炎药(类固醇(泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、可的松)、非类固醇系抗炎药(NSAIDs)(布洛芬、塞来昔布)、疾病调节抗风湿药(金制剂、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、青霉胺、艾拉莫德、氯喹、托法替尼等)、抗疟疾药(羟基氯喹等)、多发性硬化症治疗药(干扰素、抗α4整联蛋白制剂、芬戈莫德、米托蒽醌等)、抗细胞因子制剂(抗TNFα制剂、抗IL-6制剂、抗IL-12/23制剂等)。此外还可以举出：作为自身免疫疾病等的治疗药使用的生物学药剂(抗CD20制剂、CTLA-4-Ig等)、针对尿酸代谢异常的药剂(秋水仙碱、丙磺舒、布可隆(Bucolome)、苯溴马隆、别嘌呤醇等)、降血糖药(阿格列汀、那格列奈、阿卡波糖、二甲双胍、吡格列酮、胰岛素制剂等)、降压药(咪达普利、缬沙坦、坎地沙坦等)、胆汁分泌促进药(熊去氧胆酸)、支气管扩张剂(作为肾上腺素β2激动剂的沙美特罗、沙丁胺醇、作为抗胆碱药的异丙托品、噻托溴铵等)、过敏性疾病治疗药(茶碱等)、抗过敏药(非索非那定、依匹斯汀、奥洛他定、氯雷他定、西替利嗪、贝他斯汀、酮替芬、色甘酸钠、吡嘧司特、氯苯那敏等)、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普鲁司特等)、抗高脂血症药(阿托伐他汀、辛伐他汀、克利贝特、苯扎贝特、普罗布考、弹性蛋白酶、二十碳五烯酸乙酯等)、神经递质调节剂(多奈哌齐、加兰他敏、美金刚胺等)、抗氧化药(维生素E、乙酰基半胱氨酸、肉碱、甜菜碱、己酮可可碱等)、抗生素(β内酰胺系、大环内酯系、四环素系、氨基糖苷系、喹诺酮系等各种制剂、氯霉素等)。此外还可以与未来创造的各种药剂合用。只要为具有临床意义的组合，对这些合用药并没有任何限定。
本发明的化合物的某一方式包括安全性(各种毒性、安全性药理)、药代动力学性能等优异的化合物，例如可通过以下所示的方法确认其作为药物的有效成分的有用性。
作为与安全性相关的试验，例如包括以下列举的试验，但并不限定于该例示。包括：细胞毒性试验(使用HL60细胞、肝细胞的试验等)、遗传毒性试验(Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体畸变试验、微核试验等)、皮肤致敏试验(标乐法、GPMT法、APT法、LLNA试验等)、皮肤光敏试验(佐剂和角质剥离(Adjuvant and Strip)法等)、眼刺激性试验(单次滴眼、短期连续滴眼、反复滴眼等)、对于心血管系统的安全性药理试验(遥测法、APD法、hERG抑制评价法等)、对于中枢神经系统的安全性药理试验(FOB法、Irwin的改良法等)、对于呼吸系统的安全性药理试验(利用呼吸功能测定装置进行的测定法、利用血液气体分析装置进行的测定法等)、一般毒性试验、生殖发育毒性试验等。
另外，作为与药代动力学性能相关的试验，例如包括以下列举的试验，但并不限于该例示。包括细胞色素P450酶的阻断或诱导试验、细胞透过性试验(使用了CaCO-2细胞、MDCK细胞等的试验)、药物转运体ATPase assay、经口吸收性试验、血药浓度推移测定试验、代谢试验(稳定性试验、代谢分子种类试验、反应性试验等)、溶解性试验(基于浊度法的溶解度试验等)等。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如细胞毒性试验来确认。作为细胞毒性试验，可举出使用各种培养细胞(例如人白血病前期细胞HL-60细胞、肝脏细胞的原代分离培养细胞、由人末梢血制备的嗜中性白细胞级分等)的方法。可以通过以下所述的方法实施本试验，但并不仅限于该记载。将细胞制备成105个/ml至107个/ml的细胞混悬液，将0.01mL至1mL的混悬液分注于微管或微孔板等中。在其中添加细胞混悬液的1/100倍量至1倍量的溶解有化合物的溶液，在37℃、5％ CO2条件下，在化合物的最终浓度例如达到0.001μM至1000μM的细胞培养液中培养30分钟至数日。培养结束后，使用MTT法或WST-I法(Ishiyama,M.,et al.,In Vitro Toxicology,8,p.187,1995)等评价细胞存活率。通过测定化合物对细胞的细胞毒性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如遗传毒性试验来确认。作为遗传毒性试验，可以举出Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体畸变试验、微核试验等。Ames试验是指下述方法：使用指定的菌种的沙门氏菌、大肠杆菌等，在混入有化合物的培养皿上等培养菌，由此判定回复突变(参照1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验指导原则”中的II-1.遗传毒性试验等)。另外，小鼠淋巴瘤TK试验是指以小鼠淋巴瘤L5178Y细胞的胸苷激酶基因作为靶位的基因突变能检测试验(参照1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验指导原则”中的II-3.小鼠淋巴瘤TK试验；Clive,D.etal.,Mutat.Res.,31,pp.17-29,1975；Cole,J.,et al.,Mutat.Res.,111,pp.371-386,1983等)。另外，染色体畸变试验是指如下方法：将哺乳类培养细胞与化合物共存培养后，将细胞固定，通过进行染色体的染色、观察来判定引起染色体畸变的活性(参照1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验指导原则”中II-2.使用哺乳类培养细胞的染色体畸变试验等)。进而，微核试验是一种评价由染色体畸变所引起的微核形成能的试验，包括使用啮齿类的方法(活体内试验)(参照1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验指导原则”中II-4.使用啮齿类的微核试验；Hayashi,M.et al.,Mutat.Res.,312,pp.293-304,1994；Hayashi,M.etal.,Environ.Mol.Mutagen.,35,pp.234-252,2000)、使用培养细胞的方法(体外试验)(Fenech,M.et al.,Mutat.Res.,147,pp.29-36,1985；Miller,B.,et al.,Mutat.Res.,392,pp.45-59,1997)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的遗传毒性，由此可以确认作为药物有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如皮肤致敏试验来确认。皮肤致敏试验中，作为使用了豚鼠的皮肤致敏试验，有标乐法(Buehler,E.V.Arch.Dermatol.,91,pp.171-177,1965)、GPMT法(最大值法(Magnusson,B.et al.,J.Invest.Dermatol.,52,pp.268-276,1969))或者APT法(佐剂和贴片法(Sato,Y.et al.,Contact Dermatitis,7,pp.225-237,1981))等。进而，作为使用了小鼠的皮肤致敏试验，有LLNA(局部淋巴结实验，Local Lymph node assay)法(OECD Guideline for thetesting of chemicals 429,skin sensitization 2002；Takeyoshi,M.et al.,Toxicol.Lett.,119(3),pp.203-8,2001；Takeyoshi,M.et al.,J.Appl.Toxicol.,25(2),pp.129-34,2005)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的皮肤致敏性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如皮肤光敏试验来确认。作为皮肤光敏试验，可以举出使用了豚鼠的皮肤光敏试验(参照“医药品非临床试验指导原则解说2002”日本药事日报社2002年刊1-9：皮肤光敏试验等)等，作为其方法，可以举出佐剂和角质剥离法(Ichikawa,H.et al.,J.Invest.Dermatol.,76,pp.498-501,1981)、Harber法(Harber,L.C.,Arch.Dermatol.,96,pp.646-653,1967)、horio法(Horio,T.,J.Invest.Dermatol.,67,pp.591-593,1976)、Jordan法(Jordan,W.P.,Contact Dermatitis,8,pp.109-116,1982)、Kochever法(Kochever,I.E.et al.,J.Invest.Dermatol.,73,pp.144-146,1979)、Maurer法(Maurer,T.et al.,Br.J.Dermatol.,63,pp.593-605,1980)、Morikawa法(Morikawa,F.et al.,"Sunlight andman",Tokyo Univ.Press,Tokyo,pp.529-557,1974)、Vinson法(Vinson,L.J.,J.Soc.Cosm.Chem.,17,pp.123-130,1966)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的皮肤光敏性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如眼刺激性试验来确认。作为眼刺激性试验，可以举出使用了兔眼、猴眼等的单次滴眼试验法(仅滴眼1次)、短期连续滴眼试验法(短时间内以固定间隔滴眼多次)、反复滴眼试验法(在数日至数十日间，间歇地反复滴眼)等，有根据改良德来塞评分(Draize score)(Fukui,N.et al.,Gendai no Rinsho,4(7),pp.277-289,1970)等对于滴眼后的一定时间的眼刺激症状进行评价的方法。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的眼刺激性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如针对心血管系统的安全性药理试验来确认。作为针对心血管系统的安全性药理试验，可以举出遥测法(在无麻醉下进行化合物的给药并测定由此对心电图、心率、血压、血流量等的影响的方法(菅野茂、局博一、中田义礼编用于基础和临床的动物的心电图·超声心动·血压·病理学检查平成15年(2003年)刊丸善株式会社))、APD法(测定心肌细胞活动电位持续时间的方法(Muraki,K.et al.,AM.J.Physiol.,269,H524-532,1995；Ducic,I.et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol.,30(1),pp.42-54,1997))、hERG阻断评价法(膜片钳法(Chachin,M.et al.,Nippon Yakurigaku Zasshi,119,pp.345-351,2002)、结合检测(Binding assay)法(Gilbert,J.D.et al.,J.Pharm.Tox.Methods,50,pp.187-199,2004)、Rb+流出检测(efflex assay)法(Cheng,C.S.et al.,Drug Develop.Indust.Pharm.,28,pp.177-191,2002)、膜电位检测(Membrane potential assay)法(Dorn,A.et al.,J.Biomol.Screen.,10,pp.339-347,2005)等)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物针对心血管系统的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如针对中枢神经系统的安全性药理试验来确认。作为针对中枢神经系统的安全性药理试验，可以举出FOB法(功能观察综合评价法(Mattson,J.L.et al.,J.American College ofTechnology,15(3),pp.239-254,1996))、Irwin的改良法(评价一般症状和行动观察的方法(Irwin,S.Comprehensive Observational Assessment(Berl.)13,pp.222-257,1968)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物针对中枢神经系统的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如针对呼吸系统的安全性药理试验来确认。作为针对呼吸系统的安全性药理试验，可以举出利用呼吸功能测定装置的测定法(测定呼吸数、1次换气量、分时换气量等)(Drorbaugh,J.E.et al.,Pediatrics,16,pp.81-87,1955；Epstein,M.A.et al.,Respir.Physiol.,32,pp.105-120,1978)、利用血液气体分析装置的测定法(测定血液气体、血红蛋白氧饱和度等)(Matsuo,S.Medicina,40,pp.188-,2003)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物针对呼吸系统的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如一般毒性试验来确认。一般毒性试验是指下述方法：使用大鼠、小鼠等啮齿类或者猴、犬等非啮齿类动物，通过将溶解或悬浮在适当溶剂中的化合物单次或反复(多日内)口服给药或静脉内给药等，而对给药动物的一般状态的观察、临床化学变化、病理学组织变化等进行评价。通过使用这些方法明确化合物的一般毒性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如生殖发育毒性试验来确认。生殖发育毒性试验是使用大鼠、小鼠等啮齿类或猴、犬等非啮齿类来研究化合物在诱发生殖发育过程中的不良影响的试验(参照“医药品非临床试验指导原则解说2002”日本药事日报社2002年刊1-6：生殖发育毒性试验等)。作为生殖发育毒性试验，可举出与受精能力和着床前的初期胚胎发育相关的试验、与出生前和出生后的发育以及母体功能相关的试验、与胚胎/胎儿发育相关的试验(参照2000年日本医药审第1834号附件“医药品毒性试验法指导原则”中[3]生殖发育毒性试验)等)等。通过使用这些试验方法明确化合物的生殖发育毒性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如细胞色素P450酶的阻断或诱导试验(Gomez-Lechon,M.J.et al.,Curr.Drug Metab.5(5),pp.443-462,2004)来确认。作为细胞色素P450酶的阻断或诱导试验，例如可举出使用从细胞精制得到的或者使用基因重组体制备的各分子种的细胞色素P450酶或人P450表达系微粒体，在试管内测定化合物是否阻断其酶活性的方法(Miller,V.P.et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,919,pp.26-32,2000)、使用人肝微粒体或细胞破碎液对各分子种的细胞色素P450酶的表达、酶活性的变化进行测定的方法(Hengstler,J.G.et al.,DrugMetab.Rev.,32,pp.81-118,2000)；或者从暴露于化合物中的人肝细胞中提取RNA并将mRNA表达量与对照进行比较以调查化合物的酶诱导能力的方法(Kato,M.et al.,DrugMetab.Pharmacokinet.,20(4),pp.236-243,2005)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物对细胞色素P450的酶阻断或酶诱导的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如反应性代谢产物生成确认试验来确认。作为反应性代谢产物生成确认试验，例如可以举出下述方法：通过将人肝微粒体和化合物在用NADPH和丹磺酰基荧光标记的谷胱甘肽(dGSH)存在下进行培养，以dGSH加成体的形式捕获反应性代谢产物，以荧光强度为指标根据dGSH加成体的生成量整体地检测由反应性代谢产物引起的峰的方法(Junping Gan.etal.,Chem.Res.Toxicol.2005,18,896-903)；将化合物的14C标记体与人肝微粒体一起在NADPH存在下进行培养，测定与蛋白质共价键合的放射能的方法(Baillie T.A.,DrugMetabolizing Enzymes.Cytochrome P450 and Other Enzymes in Drug Discovery andDevelopment,pp.147-154,2003)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物对于通过反应性代谢产物生成而产生的特异体质性药物毒性的发生的风险，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如细胞透过性试验来确认。作为细胞透过性试验，可以举出例如使用Caco-2细胞在试管内细胞培养体系中对化合物的细胞膜透过能进行测定的方法(Delie,F.et al.,Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.,14,pp.221-286,1997；Yamashita,S.et al.,Eur.J.Pham.Sci.,10,pp.195-204,2000；Ingels,F.M.et al.,J.Pham.Sci.,92,pp.1545-1558,2003)、或者使用MDCK细胞在试管内细胞培养体系中对于化合物的细胞膜透过能进行测定的方法(Irvine,J.D.et al.,J.Pham.Sci.,88,pp.28-33,1999)等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的细胞透过性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如作为ATP结合盒(ATP-Binding Cassette,ABC)转运体的药物转运体ATPase assay来确认。作为药物转运体ATPase assay，可以举出使用P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)杆状病毒表达体系调查化合物是否为P-gp的底物的方法(Germann,U.A.,Methods Enzymol.,292,pp.427-41,1998)等。另外，可以通过例如使用从非洲爪蟾(Xenopus laevis)中采集的卵母细胞(Oocytes)作为溶质转运载体(Solute Carrier Transporter，SLC)转运体进行传输试验来确认。作为传输试验，可以举出使用OATP2表达卵母细胞来调查化合物是否为OATP2的底物的方法(Tamai I.et.al.,Pharm Res.2001Sep；18(9)：1262-1269)等。通过使用这些方法来明确化合物对于ABC转运体或SLC转运体的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如经口吸收性试验来确认。作为经口吸收性试验，可举出如下方法等：使用啮齿类、猴或犬等，将一定量的化合物溶解或悬浮在适当溶剂中，经时测定口服给药后的血药浓度，利用LC-MS/MS法(原田健一等编“生命科学のための最新マススペクトロメトリー(用于生命科学的最新质谱法)”讲谈社科学2002年刊等)对于化合物口服给药后的血中转运性进行评价。通过使用这些方法明确化合物的经口吸收性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如血药浓度推移测定试验来确认。作为血药浓度推移测定试验，可举出如下方法等：将化合物对啮齿类、猴或犬等经口或非经口(例如静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、经皮、滴眼或经鼻等)给药后，利用LC-MS/MS法(原田健一等编、“生命科学のための最新マススペクトロメトリー(用于生命科学的最新质谱法)”讲谈社科学2002年刊等)测定化合物在血中的浓度推移。通过使用这些方法明确化合物的血药浓度推移，能够确认作为药物有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如代谢试验来确认。作为代谢试验，可以举出血中稳定性试验法(由化合物在人或其他动物种类的肝微粒体中的代谢速度来预测活体内的代谢清除率的方法(参照Shou,W.Z.et al.,J.Mass Spectrom.,40(10),pp.1347-1356,2005；Li,C.et al.,Drug Metab.Dispos.,34(6),901-905,2006)、代谢分子种试验法、反应性代谢物试验法等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的代谢概况，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过进行例如溶解性试验来确认。在水中的溶解性的评价可例示出在酸性条件、中性条件或碱性条件下进行确认的方法，进而还包括确认有无胆汁酸所致的溶解性的变化。作为溶解性试验，可以举出基于浊度法的溶解度试验法(Lipinski,C.A.et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.,23,pp.3-26,1997；Bevan,C.D.et al.,Anal.Chem.,72,pp.1781-1787,2000)等。通过使用这些方法明确化合物的溶解性，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物的某一方式作为药物的有效成分是有用的，这一点可通过例如调整上消化道障碍、肾功能障碍等来确认。作为针对上消化道的药理试验，可以使用断食大鼠胃粘膜损伤模型，调查对胃粘膜的作用。作为针对肾功能的药理试验，可以举出肾血流量·肾小球过滤量测定法[生理学第18版(分光堂)、1986年、第17章]等。通过使用这些中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物对上消化道、肾功能的作用，能够确认作为药物的有效成分的有用性。
实施例
以下通过实施例和试验例(下文中有时称为“实施例等”)进一步具体说明本发明，但本发明的范围并不限于以下的实施例等。
所购入的全部试剂在不进行进一步精制的状态下使用。所购入的无水溶剂在不进行进一步干燥的状态下使用。柱层析中，将作为MS检测器的BIOTAGE Dalton与山善制造中压制备型精制系统SmartFlash或BIOTAGE公司制造中压制备型精制系统Isolera ONE连接来进行使用。柱使用Biotage公司制造SNAP Ultra、或者YMC公司制造DispoPack AT中的任一者。在某些情况下，使用Agilent公司制造BondElute SCX作为离子交换树脂进行精制。需要说明的是，下文中有时将BondElute SCX简记为SCX。作为SCX的使用例，可以举出下述方法：将萃取柱用甲醇和二氯甲烷清洗后，将粗产物溶解在最小容量的溶剂(例如二氯甲烷-甲醇的混合溶剂等)中使其吸附。其后一边施加压力一边用甲醇冲洗杂质，用2.0M氨-甲醇洗脱产物。薄层色谱(TLC)使用Precoated silica gel 60F254(默克公司制造、产品编号5715-1M)。用氯仿：甲醇(1:0～1:1)或乙酸乙酯：己烷(1:0～0:1)展开后，进行UV(254nm或365nm)照射，通过利用碘溶液、高锰酸钾水溶液、磷钼酸(乙醇溶液)等的显色来进行确认。制备型薄层色谱法(以下有时称为PTLC)中，根据试样的量使用1片或数片PLC板silica gel60F254、20×20cm、层厚2mm、带有浓缩区(4cm)(默克公司制造、产品编号13793-1M)来进行层析。有机溶剂的干燥中使用无水硫酸镁或无水硫酸钠。
NMR
1H(400MHx)核磁共振装置(以下有时简称为NMR)分析使用Bruker公司制造的AVANCE III HD-400MHz或Bruker公司制造AVANCE III HD-600MHz。
内标使用所使用的溶剂或添加物的已知的值。1H NMR数据记载了化学位移、百万分率(parts per million,以下简记为ppm)、积分值(例如记为1H)、多重峰(s、单峰；d、双重峰；t、三重峰；q、四重峰；qui、五重峰；m、多重峰；br、宽峰；dd、双二重峰；等等)。
关于LCMS，利用液相色谱-质谱(LC-MS)测定质谱。只要不特别声明，作为质谱装置使用单四极杆质谱装置SQD系统(Waters公司制造)，通过电喷射(ESI)法进行测定。液相色谱装置使用Waters公司制造AcquityΜLtra Performance LC系统。分离柱使用ACQUITYUPLCBEH C18 2.1×50mm 1.7μm(Waters公司制造)。
关于LC条件，对于有特别记载的实施例或参考例，表示在下述溶剂条件下进行测定。另外，m/z表示质谱的数据(一并记载MH+或MH-)。
(LC-1)在下述条件下进行测定：流速0.6mL/分钟，使A液＝10mM乙酸铵水溶液、B液＝乙腈，在0分钟至2.0分钟使B液以5～90％(v/v)直线梯度进行洗脱，在2.0分钟至2.5分钟使B液以90～98％(v/v)直线梯度进行洗脱。
(LC-6)在下述条件下进行测定：流速0.6mL/分钟，使A液＝10mM乙酸铵水溶液、B液＝乙腈，在0分钟至2.0分钟使B液以70～90％(v/v)直线梯度进行洗脱，在2.0分钟至2.5分钟使B液以90～98％(v/v)直线梯度进行洗脱。
关于HPLC精制，使用日本Waters公司制造的制备型精制装置，柱使用TriartC18ExRS(YMC公司制造)等，洗脱液使用10mM乙酸铵水溶液-乙腈溶液。
以下的实施例、中间体的合成方法的记载中的quant.这一标记是指目的物是定量得到的。
中间体A-1-1：2-(氯甲基)嘧啶
[化67]
将嘧啶-2-基甲醇(150g,1.36mol)的二氯甲烷(1350mL)溶液冷却至0℃，用时20分钟滴加亚硫酰氯(148.4mL,2.04mol)。在室温下搅拌17小时。将反应液冷却至0℃，滴加水(150mL)。接着滴加5N氢氧化钠水溶液(780mL)，一边在0℃进行搅拌一边添加1N盐酸水(30mL)5N氢氧化钠水溶液(280mL)以将pH维持在7.2-7.5，在0℃搅拌2小时。分离有机层，用氯仿萃取水层。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝1:0-1：2)进行精制，由此得到2-(氯甲基)嘧啶(118.0g,收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.78(2H,d,J＝4.9Hz),7.26(1H,t,J＝4.9Hz),4.76(2H,s).
中间体A-1-2-a：2-(((1S,2S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶
[化68]
中间体A-1-2-b：2-(((1R,2R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶
[化69]
将2-(氯甲基)嘧啶(中间体A-1-1；117.9g,917mmol)和反式-环戊烷-1,2-二醇(93.7g,917mmol)溶解在DMF(920mL)中。将溶液冷却至0℃，以5分钟间隔分成6次添加氢化钠(60重量％、分散在液体石蜡中、TCI)(44.0g,917mmol)。在0℃搅拌20分钟后，在室温下搅拌1小时。接着将反应液冷却至0℃，依次添加咪唑(156g,2.29mol)、TBSCl(207g,1.38mol)，在室温下搅拌1.5小时。将所得到的粗反应混合物冷却至0℃，加入水(530mL)进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝1:0-1:1)进行精制，由此得到2-((反式-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶(97.9g,收率35％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.10,m/z309[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.75(2H,d,J＝4.9Hz),7.20(1H,t,J＝4.9Hz),4.78(2H,d、7.3Hz)、4.26-4.23(1H,m),3.86-3.83(1H,m)2.03-1.87(2H,m),1.75-1.67(3H,m),1.56-1.49(1H,m),0.86(9H,s),0.05(6H,s).
关于光学异构体，在以下所示的手性HPLC的条件下进行分离、分析，由此以光学纯度99.7％ee以上得到了各光学活性体。
制备条件；柱：CHIRALART CelluLose-SC(10μm)245×150mm I.D.、洗脱液：庚烷/2-丙醇(80/20)(v/v)、流速：518mL/min、温度：24℃、检测：UV(245nm)、充样：180mL(9g)
分析条件；柱：CHIRALART CelluLose-SC(5μm)250×4.6mm I.D.、洗脱液：庚烷/2-丙醇(80/20)(v/v)、流速：0.5mL/min、温度：25℃、检测：UV(245nm)、注射：10μL(0.5mg/mL)RT＝11.6(1S,2S体；中间体A-6-2-a)、RT＝16.5(1R,2R体；中间体A-6-2-b)
中间体A-1-3：2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶
[化70]
将2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶(中间体A-1-2-a；76.7g,249mmol)溶解于THF(500mL)中，加入双(频哪醇合)二硼(63.1g,249mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)(二聚物)(1.64g,2.49mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(1.17g,4.97mmol)，在80℃搅拌15小时，将所得到的粗反应混合物进行浓缩，由此得到作为粗产物的2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶。
LCMS(LC-1)；RT＝1.80,m/z353[M+H]+(作为硼酸检测)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.00(2H,s),4.78(2H,d、6.2Hz)、4.25-4.22(1H,m),3.84-3.81(1H,m)1.97-1.87(2H,m),1.72-1.65(3H,m),1.55-1.48(1H,m),1.35(12H,s),0.85(9H,s),0.05(6H,s).
中间体A-1-4：6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺
[化71]
将6-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.50g,6.5mmol)溶解于THF(15mL)中，加入上述粗产物2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶(中间体A-1-3；4.4mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.32g,0.44mmol)、碳酸铯(4.3g,13.1mmol)、水(2.9mL)，在100℃对于该混合物照射1.5小时微波。将该粗反应混合物用乙酸乙酯(29mL)稀释，用10％食盐水(15mL)清洗。将水层再次用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行硅藻土过滤，进行减压浓缩。对于所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝98:12-12:100)进行精制，由此得到6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺(1.13g,收率57％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.07,m/z457[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.95(2H,s),7.79(1H,J＝2.0),7.76(1H,J＝8.4),7.51(1H,J＝8.4,2.0),7.26(2H,s),5.33(2H,s),4.83-4.79(2H,m),4.29-4.26(1H,m),3.90-3.87(1H,m),2.05-1.89(2H,m),1.78-1.68(3H,m),1.58-1.50(1H,m).0.88(9H,s),0.07(6H,s).
中间体A-1-5：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化72]
将6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺(中间体A-1-4；30mg,66μmol)溶解于二氯甲烷(660μL)中，加入环丙烷甲酸(19mg、0.22mmol)、N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.59mmol)、1-丙烷膦酸酐(50重量％乙酸乙酯溶液，0.13mL,0.22mmol)，在室温下搅拌16小时。向所得到的粗反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，得到包含N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺的粗反应混合物。
LCMS(LC-1)；RT＝2.27,m/z525[M+H]+
实施例a-01-01：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-氢化环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化73]
在冰冷却下向包含N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺的粗反应混合物(中间体A-1-5、2mL)中滴加盐酸-甲醇溶液(2mol/L、2mL)，在室温下搅拌30分钟。将所得到的粗反应混合物减压浓缩，利用SCX、HPLC进行精制，得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-氢化环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(12mg,收率44％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.13,m/z411[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)9.17(2H,s),8.45(1H,m),7.86(2H,m),4.71-4.69(3H,m),4.04-4.00(1H,m),3.83-3.80(1H,m),2.03-1.40(7H,m),0.98-0.96(4H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表2-1]
[表2-2]
中间体A-2-1：2-(丙氧基甲基)嘧啶
[化74]
将嘧啶-2-基甲醇(10g,91mmol)溶解于DMF(300mL)中，在冰冷却下加入氢化钠(4.8g,55重量％,109mmol)，搅拌10分钟。向反应液中滴加1-碘丙烷(13.2mL,136mmol)，在室温下搅拌2小时后，加入氢化钠(4g、55重量％,91mmol)、1-碘丙烷(10mL,103mmol)，在室温下进一步搅拌1小时。向所得到的粗反应混合物加入水(300mL)，使反应停止，用乙酸乙酯(300mL)萃取3次。将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，进行减压浓缩。对于所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝88:12～0:100)进行精制，由此得到2-(丙氧基甲基)嘧啶(10.1g,收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.76(2H,d,J＝4.9Hz),7.21(1H,dd,J＝4.9Hz),4.75(2H,s),3.60(2H,t,J＝6.9Hz),1.73(2H,tt,J＝6.9,7.4Hz),0.96(3H,t,J＝7.4Hz).
中间体A-2-2：2-(丙氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶
[化75]
按照中间体A-1-3的合成方法，通过使用2-(丙氧基甲基)嘧啶(中间体A-2-1；10.1g)来代替2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶(中间体A-1-2-a)进行合成，得到作为粗产物的2-丙氧基甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶。
LCMS(LC-1)；RT＝0.62,m/z197[M+H]+(作为硼酸检测)
中间体A-2-3：N-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
[化76]
将2-氨基-6-溴苯并噻唑(1g,4.36mmol)溶解于DCM(44mL)中，加入环丙甲酰氯(0.91g,8.73mmol)和三乙胺(0.88g,8.37mmol)，在室温下搅拌2小时，向所得到的反应混合物中加入水，用氯仿萃取，分离出有机层，进行减压浓缩，得到包含N-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺的粗反应混合物(739mg、收率57％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.58,m/z297[M+H]
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.95(1H,m),7.68(1H,m),7.62(2H,d,J＝8.5Hz),7.53(2H,dd,J＝8.5,2.0Hz),1.98-1.91(1H,m),1.27-1.23(4H,m).
实施例a-02-01：N-(6-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化77]
按照中间体A-1-4的合成方法，通过使用N-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(中间体A-2-3；20mg)来代替6-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺、使用2-(丙氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶(中间体A-2-2)来代替2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶(中间体A-1-3)而进行合成，得到N-(6-(2-(丙氧基甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(10mg,收率20％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.37,m/z369[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)9.17(2H,s),8.38(1H,m),7.83-7.77(2H,m),4.65(2H,s),3.52(2H,J＝6.7Hz),1.97-1.91(1H,m),1.62-1.53(2H,m),0.93-0.88(7H,m).
中间体A-3-1：5-溴-2-(((反式-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4-二氟环戊基)氧基)甲基)嘧啶
[化78]
将5-溴-2-(氯甲基)嘧啶(500mg,2.41mmol)、反式-4,4-二氟环戊烷-1,2-二醇(500mg,3.62mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入四丁基氯化铵(70mg,241μmol)、25重量％氢氧化钠水溶液(4mL)，在加热回流下搅拌14小时。对所得到的反应混合物的有机层进行分离，用无水硫酸镁干燥后进行过滤。向其中加入咪唑(330mg,4.82mmol)、TBSCl(545mg,3.62mmol)，在室温下搅拌6小时。接着追加咪唑(330mg,4.82mmol)、TBSCl(545mg,3.62mmol)，在室温下搅拌52小时。进一步追加咪唑(330mg,4.82mmol)、TBSCl(545mg,3.62mmol)，在室温下搅拌24小时。向所得到的反应混合物中加入水，用氯仿萃取，分离出有机层，进行减压浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷-乙酸乙酯)进行精制，由此得到5-溴-2-(((反式-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4-二氟环戊基)氧基)甲基)嘧啶(131mg、收率13％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.25,m/z424[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.79(2H,s),4.77(2H,d,J＝2.1Hz)4.36-4.31(1H,m),4.00-3.96(1H,m),2.62-2.44(2H,m),2.32-2.19(1H,m),2.13-2.00(1H,m),0.87(9H,s),0.07(6H,s).
中间体A-3-2：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化79]
将N-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(中间体A-2-3；400mg,1.35mmol)溶解于1,4-二氧六环(13mL)中，加入双(频哪醇合)二硼(513mg,2.03mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(98mg,0.13mmol)、乙酸钾(400mg,2.69mmol)，在80℃搅拌3小时，冷却至室温后，对溶剂进行减压浓缩，得到包含N-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙酰胺的粗反应混合物。
LCMS(LC-1)；RT＝1.73,m/z346[M+2H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.28(2H,s),7.86(1H,d,J＝8.0Hz),7.71(1H,d,J＝8.0Hz),1.80-1.74(1H,m),1.37(12H,s),1.26(4H,s).
中间体A-3-3：N-(6-(2-(((反式-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4-二氟环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化80]
将5-溴-2-(((反式-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4-二氟环戊基)氧基)甲基)嘧啶(中间体A-3-1；30mg,71μmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体A-3-2；36mg,0.11mmol)溶解于1,4-二氧六环(1mL)中，加入水(200μL)、碳酸铯(69mg,0.22mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.8mg,7μmol)，在80℃搅拌过夜。对所得到的粗反应混合物进行硅藻土过滤，进行减压浓缩。对于所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇)、HPLC进行精制，由此得到N-(6-(2-(((反式-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4-二氟环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(13.7mg,收率34％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.14,m/z561[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.95(1H,brs),9.00(2H,s),8.02(1H,d,J＝2.0Hz),7.89(1H,d,J＝8.4Hz),7.63(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),4.92-4.84(2H,m),4.40-4.36(1H,m),4.06-4.02(1H,m),2.65-2.47(2H,m),2.37-2.25(1H,m),2.15-2.03(1H,m),1.73-1.66(1H,m),1.30-1.26(2H,m),1.08-1.04(2H,m),0.88(9H,s),0.09(6H,d,J＝1.6Hz).
实施例a-03-01：N-(6-(2-((((1S,2S)-4,4-二氟-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化81]
按照实施例a-01-01的合成方法，通过使用N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4-二氟环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体A-3～5；13.7mg)来代替N-(6-(2-(((反式-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体A-1-5)进行合成，将所得到的立体异构体混合物利用HPLC精制、手性HPLC精制(柱：CHIRALPAK IB(DAICEL公司制造)、流动相：正己烷：乙醇＝30:70)进行拆分，由此得到所期望的N-(6-(2-((((1S,2S)-4,4-二氟-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(2.3mg,收率21％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.23,m/z447[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)12.76(1H,brs),9.19(2H,s),8.46(1H,m),7.89-7.85(2H,m),5.36-5.35(1H,m),4.76(2H,s),4.19(1H,m),4.03(1H,m),2.62-2.40(2H,m),2.26-2.14(1H,m),2.08-1.97(2H,m),0.99-0.97(4H,m).
中间体A-4-1：5-溴-2-(环戊氧基甲基)嘧啶
[化82]
将5-溴-2-(氯甲基)嘧啶(100mg,0.4mmol)、环戊醇(41mg,0.48mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入四丁基氯化铵(11mg,40μmol)、25重量％氢氧化钠水溶液(2mL)，在60℃搅拌14小时。向所得到的反应混合物中加入水，用氯仿萃取，分离出有机层，进行减压浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿-甲醇)进行精制，由此得到5-溴-2-(环戊氧基甲基)嘧啶(87mg、收率85％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.41,m/z258[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.79(2H,s),4.67(2H,s),4.15-4.09(1H,m),1.88-1.68(6H,m),1.58-1.50(2H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表3]
实施例a-04-01：N-(6-(2-(环戊氧基甲基)嘧啶-5-基)-1,3-苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化83]
将5-溴-2-(环戊氧基甲基)嘧啶(A-4-1；40mg,0.16mmol)溶解于1,4-二氧六环(778μL)中，加入N-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙酰胺(中间体A-3-2；53.6mg,0.16mmol)、碳酸铯(101mg,0.31mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg,0.02mmol)，加热回流15小时，冷却至室温后，对溶剂进行减压浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿-甲醇)进行精制，由此得到N-[6-[2-(环戊氧基甲基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙酰胺(4.8mg、收率8％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.52,m/z395[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.00(2H,s),8.00(2H,s),7.89(2H,d,J＝8.0Hz),7.63(2H,d,J＝8.0Hz),4.79(2H,s),4.25-4.22(1H,m),4.21-4.13(1H,m),1.84-1.74(4H,m),1.72-1.70(1H,m),1.29-1.25(2H,m),1.09-1.05(2H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表4]
中间体A-5-1：(S)-5-溴-2-(((四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)嘧啶
[化84]
将5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(6.7g,27mmol)、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(2.5g,24mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，加入33％氢氧化钠水溶液(30mL)、四丁基氯化铵(667mg,2.4mmol)，在40℃搅拌过夜。向所得到的粗反应混合物中加入水(100mL)，用二氯甲烷(150mL)萃取3次。将所得到的有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，进行过滤，将其浓缩干燥。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；石油醚：乙酸乙酯＝5:1)进行精制，由此得到(S)-5-溴-2-(((四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)嘧啶(2.55g,收率39％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.03,m/z273[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.79(2H,s),4.84-4.75(2H,m),4.19-4.13(1H,m),3.92-3.86(1H,m),3.80-3.75(1H,m),3.70-3.61(2H,m),2.03-1.95(1H,m),1.93-1.84(2H,m),1.70-1.61(1H,m).
实施例a-05-01：(S)-N-(6-(2-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化85]
将(S)-5-溴-2-(((四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)嘧啶(中间体A-5-1；150mg,0.55mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体A-3-2；246mg,0.71mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中，加入水(1mL)、碳酸钾(152mg,1.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(64mg,55μmol)，在130℃搅拌过夜。将所得到的粗反应混合物减压浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；石油醚：乙酸乙酯＝1:2)、HPLC进行精制，由此得到(S)-N-(6-(2-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(45mg,收率20％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.20,m/z411[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)12.76(1H,s),9.18(2H,s),8.47(1H,s),7.90-7.85(2H,m),4.71(2H,s),4.03-3.97(1H,m),3.77-3.71(1H,m),3.65-3.60(1H,m),3.56(2H,d,J＝5.3Hz),2.06-1.99(1H,m),1.95-1.74(3H,m),1.65-1.55(1H,m),0.99-0.97(4H,m).
中间体B-1-1：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺
[化86]
将6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺(中间体A-1-4；400mg,0.88mmol)悬浮在二氯甲烷(8.6mL)中，加入N-乙基二异丙胺(1.37mL,7.88mmol)、3-氧代环丁烷甲酸(0.23mL,2.89mmol)、1-丙基膦酸酐(0.78mL,2.63mmol)，在室温下搅拌1.5小时。向所得到的反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱进行柱精制(洗脱液：氯仿-甲醇2％)，由此得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(296.9mg、收率：61％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.18,m/z553[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)10.4(1H,brs)9.02(2H,s),8.06(1H,d、J＝1.5Hz),7.88(1H,d,J＝8.0Hz),7.69-7.65(1H,m),7.59-7.55(1H,m),7.64-7.55(1H,m),4.98-4.74(2H,m),4.35-4.18(1H,m),3.98-3.80(1H,m),3.71-3.59(2H,m),3.42-3.28(3H,m),2.11-1.84(2H,m),1.80-1.71(3H,m),1.61-1.37(1H,m),0.88(9H,s),0.08(3H,s),0.07(3H,s).
中间体B-1-2：N-(6-2-((((11S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-吗啉基环丁烷-1-甲酰胺
[化87]
将N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(中间体B-1-1；100mg,0.18mmol)溶解于四氢呋喃(0.9mL)中，加入乙酸(0.1mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(77mg,0.36mmol)、吗啉(23.74μL,0.27mmol)，在室温下搅拌1.5小时。向所得到的反应混合物中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液：氯仿-甲醇2％)、HPLC精制得到目的物：N-(6-2-((((11S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-吗啉基环丁烷-1-甲酰胺(73.9mg、收率65.8％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.15,m/z624[M+H]+
实施例b-01-01：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-吗啉基环丁烷-1-甲酰胺
[化88]
向N-(6-2-((((11S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-吗啉基环丁烷-1-甲酰胺(中间体B-1-2；45.5mg,0.07mmol)中加入2N盐酸/甲醇溶液(500μL)，在室温下进行搅拌。10分钟后结束反应，用氮气流吹走溶剂。将一部分利用SCX、自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液：氯仿-甲醇2％)进行精制，得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-吗啉基环丁烷-1-甲酰胺：2mg。将余下的反应混合物进行HPLC精制，得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-吗啉基环丁烷-1-甲酰胺(13.6mg、收率：37％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.01,m/z510[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.00(2H,s),8.00(1H,d,J＝1.5Hz),7.93-7.87(1H,m),7.65-7.58(1H,m),5.09-4.77(3H,m),4.30-4.19(1H,m),4.07-3.98(3H,m),3.97-3.91(1H,m),3.91-3.84(1H,m),3.30-3.15(2H,m),3.00-2.89(1H,m),2.76-2.63(2H,m),2.35-2.22(2H,m),2.14-1.99(2H,m),1.77-1.69(2H,m),1.29-1.23(2H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表5]
中间体B-2-1：(1S,2S)-2-((5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇
[化89]
在6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺(中间体A-1-4；1.5g,3.28mmol)中加入2N-盐酸/甲醇溶液(6mL)，在室温下搅拌15分钟。向反应混合溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩，进行自动氧化硅凝胶柱色谱精制(洗脱液：乙酸乙酯-甲醇)，得到作为粗产物的(1S,2S)-2-((5-2(氨基苯并[d]-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(1.41g)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.89,m/z343[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.91-9.65(2H,brs),9.12(2H,s),8.34(1H,d,J＝2.0Hz),8.12(1H,d,J＝2.0Hz),7.86(1H,dd,J＝8.5,2.0Hz),7.65(1H,d,J＝8.5Hz),7.60-7.50(1H,m),7.50-7.32(1H,m),4.70-4.69(2H,m),4.02(2H,m),3.99-3.72(3H,m),1.97-1.71(3H,m),1.68-1.52(5H,m),1.52-1.34(2H,m).
中间体B-2-2：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)3-氧代环丁烷-1-甲酰胺
[化90]
将(1S,2S)-2-((5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(中间体B-2-1；1.41g,4.11mmol)溶解于二甲基甲酰胺(20.5mL)中，加入3-氧代环丁烷甲酸(703mg,6.16mmol)、1-羟基苯并三唑-1盐酸盐(1.26g,8.21mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.57g,8,21mmol)，在60℃加热搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩，进行自动氧化硅凝胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿-甲醇)，得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(264mg、收率15％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.03,m/z439[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.00(2H,s),8.06-8.00(1H,m),7.89-7.77(1H,m),7.66-7.56(1H,m),4.97(1H,d,J＝14.4Hz),4.80(1H,d,J＝14.4Hz),4.31-4.11(1H,m),3.92-3.83(1H,m),3.70-3.56(2H,m),3.52-3.30(3H,m),2.17-1.99(2H,m),1.81-1.50(4H,m).
实施例b-02-01：3-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-6((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化91]
将N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(中间体B-2-2；53.6mg,0.12mmol)溶解于THF(2mL)中，加入(R)-(-)3-氟吡咯烷盐酸盐(23mg,0.18mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(51.81mg,0.24mmol)，在室温下搅拌。1小时后，加入乙酸(50μL)，继续搅拌1小时。反应结束后，向反应混合物中加入水、氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行搅拌，分离出有机层，用氮气流浓缩，进行HPLC精制，由此得到3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-N-[6-[2-[[(1S,2S)-2-羟基环戊氧基]甲基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁烷甲酰胺(10.3mg、收率16％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.06,m/z512[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.00(2H,s),8.04-7.92(1H,m),7.83(1H,brd,J＝7.1Hz),7.63-7.53(1H,m),5.53-5.18(2H,m),5.10-4.79(2H,m),4.30-4.20(1H,m),3.93-3.82(1H,m),3.28-3.14(3H,m),2.78(5H,brs),2.35-2.23(3H,m),2.16-1.99(3H,m),1.62-1.48(2H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表6-1]
[表6-2]
[表6-3]
[表6-4]
[表6-5]
[表6-6]
[表6-7]
[表6-8]
[表6-9]
[表6-10]
实施例b-03-01：3-(双环[1,1,1]戊烷-1-基(甲基)氨基)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化92]
将3-(3-双环[1,1,1]戊烯基氨基)-N-[6-[2-[[(1S,2S)]2-羟基环戊氧基]甲基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]环丁烷甲酰胺(实施例b-02-29；29mg,0.06mmol)溶解于二氯甲烷(1.3mL)、THF(1mL)中，加入甲醛(10μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(18.25mg,0.09mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，向反应混合物中加入水、氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行萃取，将有机层用氮气流浓缩，进行HPLC精制，得到3-(双环[1,1,1]戊烷-1-基(甲基)氨基)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺(12.9mg、收率43％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.31,m/z520[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.00(2H,s),8.06-7.99(1H,m),7.91-7.84(1H,m),7.67-7.58(1H,m),5.01-4.90(1H,m),4.84-4.75(1H,m),4.26-4.15(1H,m),3.90-3.79(1H,m),3.18-3.08(1H,m),3.08-2.97(1H,m),2.52-2.34(5H,m),2.17(3H,s),2.14-2.00(4H,m),1.78-1.50(5H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表7]
中间体B-4-1：(1S,2S)-2-(嘧啶-2-基甲氧基)环戊基乙酸酯
[化93]
将(1S,2S)-2-(嘧啶-2-基甲氧基)环戊醇(39.03g、200.95mmol)溶解于二氯甲烷(402mL)中，在0℃进行冷却搅拌。加入三乙胺(56.02mL,402mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.96g,16.08mmol)、乙酸酐(36.09mL,381.8mmol)，进行搅拌。10分钟后在室温下搅拌1小时。将反应混合液冷却至0℃，加入水、饱和碳酸氢钠水溶液进行搅拌，追加二氯甲烷进行萃取。将水层再次用二氯甲烷萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱进行精制(洗脱液：氯仿-甲醇2％)，得到目的物[(1S,2S)-2-(嘧啶-2-基甲氧基)环戊基]乙酸酯(22.73g、收率48％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.92,m/z238[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.73(2H,d,J＝5.0Hz),7.19(1H,dd,J＝5.0,5.0Hz),4.85-4.82(2H,m),4.36-4.24(1H、m),4.24-4.16(1H,m),4.19(1H,dd,J＝4.0,4.0Hz,),2.12-1.95(2H,m),1.85-1.69(4H,m),1.75(3H,s).
中间体B-4-2：(1S,2S)-2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯
[化94]
向(1S,2S)-2-(嘧啶-2-基甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体B-4-1；40.1g,169.7mmol)中加入THF(339.5mL)，加入双(频哪醇合)二硼(47.41g,186.7mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-邻二氮菲(0.8g,3.39mmol)，进行氩置换，进一步加入(1,5-环辛二烯)甲氧基)铱(I)二聚物(1.13g,1.7mmol)，在80℃加热搅拌过夜。加入(1,5-环辛二烯)甲氧基)铱(I)二聚物(1.13g,1.7mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-邻二氮菲(0.8g,3.39mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.1g,8.5mmol)，在80℃加热搅拌6.5小时。反应结束后，将反应混合溶液浓缩，进行真空干燥，得到作为粗产物的(1S,2S)-2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(99.24g)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.78,m/z281[M+H]+(作为硼酸检测)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.01(2H,s),4.89-4.77(2H,m),4.06-4.02(1H,m),2.02-2.01(3H,s),1.88-1.83(6H,m),1.36-1.35(12H,s).
中间体B-4-3：(1S,2S)-2-((5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯
[化95]
向2-氨基-6-溴苯并噻唑(20.3mg,88.61mmol)中加入1,4-二氧六环(243.6mL)进行溶解，加入碳酸铯(88.61g,265.82mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(6.48g、8.86mmol)、[(1S,2S)-2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]甲氧基]环戊基]乙酸酯(88.15g,15,63mmol)、水(60.9mL)，在80℃加热搅拌过夜。加入[(1S,2S)-2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]甲氧基]环戊基]乙酸酯(21g,58mmol)、碳酸铯(28.4g,88.61mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.1g,26.6mmol)，在90℃加热搅拌过夜。反应结束后，对反应混合物进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取。将水层再次用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩。将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液：氯仿-甲醇1-2％)精制，由此得到(1S,2S)-2-((5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(30.06g、收率88％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.16,m/z385[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.96(2H,s),7.84-7.75(1H,m),7.70-7.62(1H,m),7.57-7.45(1H,m),5.34-5.24(2H,m),5.24-5.12(1H,m),4.94-4.80(2H,m),4.13-4.06(1H,m),2.23-2.11(1H,m),2.09-2.00(1H,m),2.04(3H,s),1.89-1.63(4H,m).
中间体B-4-4：(1S,2S)-2-((5-(2-(3-氧代环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯
[化96]
将(1S,2S)-2-(((5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体B-4-3；17g,44.22mmol)溶解于二氯甲烷(250mL)、THF(130mL)中，加入N-二异丙胺(23.11mL,132.66mmol)、3-氧代环丁烷-1-甲酸(6.05g、53.06mmol)、1-丙烷膦酸酐(19.74mL,66.33mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将水层再次用氯仿萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩，将所得到的粗产物利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液：氯仿-甲醇2-5％)进行精制，得到(1S,2S)-2-((5-(2-(3-氧代环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(13.13g、收率62％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.36,m/z481[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.01(2H,s),8.04(1H,m),7.86(1H,m),7.68-7.61(1H,m),5.23-5.15(1H,m),4.89(2H,m),4.13-4.06(1H,m),3.69-3.58(1H,m),3.54-3.43(1H,m),3.43-3.31(2H,m),2.24-2.13(1H,m),2.06-2.02(3H,m),1.90-1.60(5H,m).
中间体B-4-5：叔丁基(S)-4-((1s,3R)-3-((6-2-((((1S,2S)-2-乙酰氧基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯
[化97]
将(1S,2S)-2-((5-(2-(3-氧代环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体B-4-4；13.14g,27.34mmol)溶解于二氯甲烷(250mL)、THF(100mL)中，加入(3S)-1-Boc-3-甲基哌嗪(10.95g,54.68mmol)，在室温下进行搅拌。15分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.69g,41.01mmol)，直接在室温下搅拌2小时。加入(3S)-1-Boc-3-甲基哌嗪(2.73g,13.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g,8.2mmol)，进一步搅拌2小时。反应结束后，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将水层再次用氯仿萃取，过滤后进行浓缩，将所得到的粗产物利用氧化硅凝胶柱色谱进行精制，得到叔丁基(S)-4-((1S,3R)-3-((6-2-((((1S,2S)-2-乙酰氧基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(9.2548g、收率51％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.69,m/z666[M+H]+
实施例b-04-01：叔丁基(S)-4-((1S,3R)-3-((6-2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯
[化98]
向叔丁基(S)-4-((1s,3R)-3-((6-2-((((1S,2S)-2-乙酰氧基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(中间体B-4-5；6.01g,9.04mmol)中加入甲醇(30mL)、THF(70mL)将其溶解，加入碳酸钾(3.75g,27.12mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将水层再次用氯仿萃取，用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩。将所得到的粗产物利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝98:2)进行精制，得到叔丁基(S)-4-((1S,3R)-3-((6-2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(4.88g、收率87％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.44,m/z623[M+H]+
中间体B-4-6：(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化99]
向叔丁基(S)-4-((1S,3R)-3-((6-2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(实施例b-04-01；4.88g,7.84mmol)中加入二氯甲烷(280mL)、THF(120mL)进行溶解，加入盐酸(13mL,428.67mmol)，在室温下搅拌15分钟。将反应混合溶液用SCX精制，得到(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(3.05g、收率74％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.88,m/z524[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.18(2H,s),8.52-8.45(1H,m),7.68-7.63(1H,m),7.48-7.34(1H,m),4.72-4.67(2H,m),4.06-3.98(1H,m),3.89-3.77(1H,m),3.13-3.01(4H,m),2.97-2.87(1H,m),2.87-2.78(1H,m),2.72-2.61(1H,m),2.43-2.22(3H,m),2.23-2.05(2H,m),1.94-1.75(2H,m),1.68-1.53(3H,m),1.52-1.38(1H,m),1.07(3H,d,J＝5.5Hz).
实施例b-04-02：(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)3-((S)-2-甲基-4-(2-甲基异烟酰基)哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化100]
向(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(3.05g,5.84mmol)中加入二氯甲烷(320mL)、THF(160mL)将其溶解，加入N-乙基二异丙胺(3.05mL,17.51mmol)、2-甲氧基异烟酸(960.3mg,7mmol)、1-丙烷膦酸酐(5.14mL)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应混合溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将水层再次用氯仿萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩。将所得到的粗产物利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯：甲醇＝80:20)进行精制，得到(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)3-((S)-2-甲基-4-(2-甲基异烟酰基)哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(272.9mg、收率7％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.08,m/z642[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.01(s,2H),8.62-8.46(1H,m),8.10-8.00(1H,m),7.95-7.81(1H,m),7.71-7.57(1H,m),7.22-7.14(1H,m),7.14-7.05(1H,m),5.02-4.90(1H,m),4.90-4.71(1H,m),4.28-4.07(1H,m),3.99-3.81(2H,m),3.81-3.67(1H,m),3.57-3.30(2H,m),3.29-3.09(2H,m),3.09-2.94(1H,m),2.84-2.73(1H,m),2.73-2.63(2H,m),2.63-2.58(3H,m),2.49-2.32(3H,m),2.33-2.21(1H,m),2.18-1.96(2H,m),1.81-1.51(4H,m),1.18-1.09(1H,m),0.99-0.91(1H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表8-1]
[表8-2]
[表8-3]
[表8-4]
[表8-5]
[表8-6]
实施例b-05-01：(1R,3s)-3-((S)-4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化101]
将(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(中间体B-4-6；27.7mg,0.05mmol)溶解于二氯甲烷(1.3mL)中，加入乙酰氯(4.52μL、0.06mmol)、三乙胺(14.77μL,0.11mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用氮气流浓缩，对所得到的粗产物进行HPLC精制，得到(1R,3s)-3-((S)-4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺(14.2mg、收率47％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.99,m/z565[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.00-8.95(2H,m),8.02-7.98(1H,m),7.86-7.80(1H,m),7.63-7.57(1H,m),4.95-4.88(1H,m),4.81-4.71(1H,m),4.21-4.11(1H,m),3.85-3.78(1H,m),3.77-3.70(1H,m),3.59-3.52(1H,m),3.40-3.36(1H,m),3.35-3.25(1H,m),3.24-3.07(2H,m),3.06-2.96(1H,m),2.82-2.71(1H,m),2.69-2.57(2H,m),2.08(4H,m),2.03-1.96(1H,m),1.77-1.49(5H,m),1.06-0.99(3H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表9]
中间体B-6-1：叔丁基(S)-4-((3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-乙酰氧基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯
[化102]
将(1S,2S)-2-((5-(2-(3-氧代环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体B-4-4；15g,31.2mmol)溶解于二氯甲烷(156mL)中，加入(3S)-1-BOC-3-甲基哌嗪盐酸盐(1.5g,46.8mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(13.2g,62.4mmol)，在室温下搅拌3小时。向所得到的粗反应混合物中加入25％氨水，用氯仿萃取。将所得到的有机层用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到叔丁基(S)-4-((3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-乙酰氧基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(10g、收率48％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.68,m/z665[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.00(s,2H),7.99(brs,1H),7.87(m,1H),7.61(brd,J＝7.5Hz,2H),7.55-7.27(m,2H),7.00(s,2H),5.36-5.16(m,2H),4.98-4.77(m,2H),4.10(m,2H),3.82-3.31(m,7H),3.30-2.93(m,4H),2.67-2.48(m,3H),2.39-2.25(m,2H),2.13(s,2H),2.04(s,3H),1.82(m,3H),1.54-1.45(m,9H),1.00-0.90(m,3H).
中间体B-6-2：(1S,2S)-2-((5-(2-((1R,3s)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯
[化103]
向叔丁基(S)-4-((3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-乙酰氧基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(中间体B-6-1；5.3g、7.97mol)中加入二氯甲烷(80mL)将其溶解，加入三氟乙酸(6.1mL、79.7mmol)，在室温下进行搅拌。对于所得到的粗反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。将所得到的有机层用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到(1S,2S)-2-((5-(2-((1R,3s)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(3.7g、收率82％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.12,m/z565[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.00(s,2H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),5.20(d,J＝6.5Hz,1H),4.98-4.77(m,2H),4.10(d,J＝6.5Hz,1H),3.43-3.16(m,3H),3.15-3.00(m,2H),2.97(brs,1H),2.92-2.70(m,2H),2.68-2.44(m,3H),2.44-2.30(m,2H),2.22-1.98(m,5H),1.88-1.60(m,4H),1.43-1.19(m,1H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例b-06-01：(S)-N-乙基-4-((1s、3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[化104]
向(1S,2S)-2-((5-(2-((1R,3s)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体B-6-2；31.9mg,0.06mol)中加入二氯甲烷(1mL)、THF(0.75mL)进行溶解，加入异氰酸乙酯(5.37μL、0.07mmol)、三乙胺(15.75μL,0.11mmol)，在室温下进行搅拌。向所得到的反应混合液中加入甲醇(1mL)、三乙胺(12μL)，进行搅拌，进一步加入碳酸钾(20mg)、2N-氢氧化钠溶液(50μL)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，用氮气流将溶剂浓缩，进行HPLC精制，由此得到(S)-N-乙基-4-((1s、3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺(8.4mg、收率25.0％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.02,m/z594[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.98-8.95(2H,m),8.02-7.94(1H,m),7.86-7.78(1H,m),7.62-7.56(1H,m),4.94-4.86(1H,m),4.78-4.69(1H,m),4.20-4.09(1H,m),3.86-3.76(1H,m),3.50-3.40(2H,m),3.39-3.32(2H,m),3.25-3.17(2H,m),3.17-3.08(1H,m),3.07-2.95(2H,m),2.74-2.65(1H,m),2.53-2.45(1H,m),2.45-2.29(3H,m),2.29-2.19(1H,m),2.11-1.95(2H,m),1.75-1.49(4H,m),1.01(3H,d,J＝6.6Hz).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表10]
实施例b-07-01：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基-4-2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化105]
将(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(实施例B-4-6；0.10g,0.19mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(42μL,0.29mmol)悬浮在THF(634μL)中，加入N-乙基二异丙胺(83μL,0.48mmol)，在50℃搅拌15小时。向所得到的粗反应混合物中加入甲醇(4mL)、1M氢氧化钠水溶液(2mL)，用氯仿萃取。将所得到的粗产物利用SCX、HPLC进行精制，由此得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基-4-2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(22mg、收率19％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.33,m/z605[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)9.14(2H,s),8.29(1H,m),7.75-7.65(2H,m),4.71-4.67(3H,m),4.02(1H,brm),3.83-3.80(1H,m),3.17-3.07(2H,m),2.95-2.82(2H,m),2.67-2.62(3H,m),2.30-2.23(2H,m),2.54-2.43(2H,m),2.19-2.02(4H,m),1.92-1.76(2H,m),1.65-1.55(3H,m),1.47-1.40(1H,m),0.95(3H,d,J＝6.4Hz).
中间体B-8-1：叔丁基(S)-4-环丙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯
[化106]
将叔丁基l(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1g,5.0mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1mL,5.0mmol)溶解于甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)中，加入乙酸(0.57mL,10mmol)、氰基硼氢化钠(627mg,10mmol)，在60℃搅拌6小时。将所得到的粗反应混合物冷却至室温，加入水(1mL)、1M氢氧化钠水溶液(6mL)，减压除去有机溶剂。将所得到的水层用氯仿(20mL)萃取，将有机层用1M氢氧化钠水溶液清洗。将合并的水层用氯仿(6mL)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，进行过滤、减压浓缩，由此得到作为粗产物的叔丁基(S)-4-环丙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1.21g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.18-4.16(1H,m),3.79-3.76(1H,m),2.99-2.92(1H,m),2.86-2.83(1H,m),2.71-2.68(1H,m),2.36-2.33(1H,m),2.19-2.12(1H,m),1.57-1.52(1H,m),1.46(9H,s),1.13(3H,d,J＝6.7Hz),0.44-0.28(4H,m).
中间体B-8-2：(S)-1-环丙基-3-甲基哌嗪盐酸盐
[化107]
将上述作为粗产物的叔丁基(S)-4-环丙基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(中间体B-8-1；1.2g)溶解于4M盐酸的1,4-二氧六环溶液中，在室温下搅拌30分钟。将所得到的粗反应混合物用乙酸乙酯共沸3次，得到作为粗产物的(S)-1-环丙基-3-甲基哌嗪盐酸盐(1.2g)。
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)3.90-3.77(3H,m),3.74-3.70(1H,m),3.61-3.47(2H,m),3.36-3.30(1H,m),2.98-2.92(1H,m),1.44(3H,d、J＝6.5Hz),1.23-1.19(2H,m),1.02-0.96(2H,m).
实施例b-08-01：3-((S)-4-环丙基-2-甲基哌嗪-1-基)N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化108]
向N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(中间体B-2-2；40.2mg,0.09mmol)中加入二氯甲烷(1.5mL)、THF(1.3mL)将其溶解，加入(S)-1-环丙基-3-甲基哌嗪盐酸盐(中间体B-8-2；25.7mg,0.18mml)进行搅拌，进一步加入三乙酰氧基硼氢化钠(29.14mg,0.14mmol)，在室温下搅拌过夜。加入(S)-1-环丙基-3-甲基哌嗪盐酸盐(25.7mg,0.18mml)、乙酸(200μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(29.14mg,0.14mmol)，进一步搅拌5小时。反应结束后，向反应混合溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用氮气流浓缩，进行HPLC精制，得到3-((S)-4-环戊基-2-甲基哌嗪-1-基)N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺(4.3mg、收率8％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.13,m/z563[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.92(2H,s),7.93-7.88(1H,m),7.78-7.70(1H,m),7.55-7.48(1H,m),4.92-4.81(1H,m),4.80-4.67(1H,m),4.18-4.09(1H,m),3.84-3.76(1H,m),3.36-3.30(1H,m),2.97-2.88(1H,m),2.78-2.70(2H,m),2.59(4H,s),2.49-2.37(4H,m),2.35-2.25(2H,m),2.23-2.11(2H,m),2.08-1.92(3H,m),1.74-1.62(3H,m),1.61-1.48(3H,m),1.01(3H,brd,J＝6.1Hz),0.45-0.33(4H,m).
中间体C-1-1：N-(7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
[化109]
将2-氨基-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮(60g,357mmol)悬浮在乙酸酐(300mL)中，在加热回流下搅拌4小时。将所得到的粗反应混合物冷却至室温，将沉淀物过滤，用水清洗，进行真空干燥，由此得到N-(7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(69.6g、收率93％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.75,m/z211[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)12.52(1H,s),2.85(2H,t,J＝6.2Hz),2.51-2.47(2H,m),2.18(3H,s),2.11-2.05(2H,m).
中间体C-1-2：N-(6,6-二溴-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
[化110]
将N-(7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(中间体C-1-1；30g,143mmol)悬浮在乙酸(300mL)中，加入48％氢溴酸(3.2mL,29mmol)、溴(29mL,571mmol)，在60℃搅拌24小时。向所得到的粗反应混合物中加入水(300mL)。进行2批同样的操作，将所得到的沉淀物合并进行过滤，用水清洗，进行真空干燥，由此得到N-(6,6-二溴-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(75.3g、72％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.21,m/z366[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)12.88(1H,s),3.15(2H,t,J＝5.8Hz),2.97(2H,t,J＝5.8Hz),2.22(3H,s).
中间体C-1-3：N-(6-溴-7-羟基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
[化111]
将N-(6,6-二溴-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(中间体C-1-2；37.6g,102mmol)悬浮在四氢呋喃(300mL)中，滴加二氮杂双环十一烯(46mL,307mmol)，在室温下搅拌1小时。向所得到的粗反应混合物中加入水(300mL)，在室温下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，停止搅拌，静置30分钟。进行2批同样的操作，将所得到的沉淀物过滤，用水清洗，进行真空干燥，由此得到作为粗产物的N-(6-溴-7-羟基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(68.4g)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.90,m/z286[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)7.37(1H,d,J＝8.4Hz),6.86(1H,d,J＝8.4Hz),2.17(3H,s).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表11]
中间体C-1-4：2-氨基-6-溴苯并[d]噻唑-7-醇
[化112]
将上述粗产物的N-(6-溴-7-羟基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(中间体C-1-3；68.4g)悬浮在甲醇(240mL)、5M盐酸水(360mL)中，在75℃搅拌14小时。由所得到的粗反应混合物中减压除去甲醇，在冰冷却下滴加5M氢氧化钠水溶液，由此进行中和。过滤出所得到的固体，进行真空干燥，由此得到作为粗产物的2-氨基-6-溴苯并[d]噻唑-7-醇。
LCMS(LC-1)；RT＝0.84,m/z244[M+H]+(作为硼酸检测)
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)9.92(1H,s,br),7.52(2H,s),7.28(1H,d,J＝8.4Hz),6.81(1H,d,J＝8.4Hz).
中间体C-1-5：2-(6-溴-7-羟基苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[化113]
将上述粗产物的2-氨基-6-溴苯并[d]噻唑-7-醇(中间体C-1-4；163mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(137mL)、乙酸(137mL)中，加入邻苯二甲酸酐(48g,326mmol)，在120℃搅拌5小时。将所得到的粗反应混合物冷却到室温，过滤出沉淀物，用水清洗，进行真空干燥，由此得到2-(6-溴-7-羟基苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(54.7g、3步骤收率89％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.23,m/z374[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)10.76(1H,s),8.08-8.04(2H,m),7.99-7.96(2H,m),7.65(1H,d,J＝8.6),7.49(1H,d,J＝8.6).
中间体C-1-6：2-(6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[化114]
将2-(6-溴-7-羟基苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体C-1-5；54.7g,146mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(547mL)中，加入碘甲烷(27mL,437mmol)、N-乙基二异丙胺(102mL,583mmol)，在室温下搅拌9小时。向所得到的粗反应混合物中加入水(110mL)，进行过滤、真空干燥，由此得到2-(6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(52.0g、92％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.74,m/z388[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.09-8.06(2H,m),8.01-7.96(2H,m),7.76(2H,m),4.03(3H,s.)
中间体C-1-7：6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
[化115]
将2-(6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体C-1-6；52.0g,134mmol)悬浮在乙醇中，加入一水合肼(7.1mL,147mmol)，在加热回流下、搅拌1小时。将所得到的粗反应混合物冷却至50℃，过滤出沉淀物，用四氢呋喃清洗。对所得到的滤液进行减压浓缩，由此得到作为粗产物的6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(41.6g)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.23,m/z258[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)7.69(2H,s),7.40(1H,d,J＝8.4Hz),7.05(1H,d,J＝8.4Hz),3.85(3H,s).
中间体C-1-8：(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯
[化116]
将上述作为粗产物的6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(中间体C-1-7；12.35g,38.6mmol)悬浮在1,4-二氧六环中，加入上述作为粗产物(1S,2S)-2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体B-4-2；46.6g,77.2mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.7g,7.7mmol)、碳酸铯(37.7g,116mmol)、水(25mL)，在130℃搅拌1小时。将该粗反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(200mL)清洗。将水层再次用乙酸乙酯(200mL)萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，进行减压浓缩。对于所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝100:0～95:5)进行精制，由此得到作为粗产物的(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(19.3g)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.22,m/z415[M+H]+
中间体C-1-9：(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇
[化117]
将上述粗产物的(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体C-1-8；20g)溶解于甲醇(100mL)中，加入5M氢氧化钠水溶液(100mL)，在室温下搅拌5分钟。向所得到的粗反应混合物中加入水(100mL)、饱和氯化铵水溶液(100mL)、氯仿(400mL)，分离出有机层。将水层用氯仿萃取2次，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，进行减压浓缩。对于所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝99:1-92:8)进行精制，由此得到(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(8.1g、2步骤收率54％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.93,m/z373[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.93(2H,s),7.73(2H,s),7.36(1H,d,J＝8.3Hz),7.24(1H,d,J＝8.3Hz),4.72(1H,d,J＝4.0Hz),4.68(1H,m),4.05-4.01(1H,m),3.84-3.81(1H,m),3.70(3H,s),1.92-1.77(2H,m),1.69-1.53(3H,m),1.48-1.41(1H,m).
实施例c-01-01：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化118]
将(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(中间体C-1-9；5.7g,15.3mmol)溶解于四氢呋喃(31mL)中，加入N-乙基二异丙胺(8mL,46mmol)、环丙甲酰氯(2.1mL,23mmol)，在室温下搅拌5分钟。向该反应混合物中加入环丙甲酰氯(700μL,7.7mmol)，在室温下搅拌1分钟。向该反应混合物中加入N-乙基二异丙胺(1.66mL,7.7mmol)、环丙甲酰氯(700μL,7.7mmol)，在室温下搅拌15分钟。向所得到的粗反应混合物中加入甲醇(122mL)，在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水(30mL)，进行减压浓缩。向所得到的反应混合物中加入水(30mL)，用氯仿-甲醇(9:1,v/v)萃取3次。对合并的有机层进行浓缩，将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝75:25-0:100、乙酸乙酯：甲醇＝100:0～90:10)进行精制，由此得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(6.6g、收率98％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.19,m/z441[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.01(2H,s),7.64(1H,d,J＝8.3Hz),7.53(1H,d,J＝8.3Hz),4.81(2H,m),4.20-4.17(1H,m),3.91-3.88(1H,m),3.83(3H,s),2.06-1.93(3H,m),1.78-1.67(3H,m),1.60-1.52(1H,m),1.12-1.08(2H,m),1.07-1.01(2H,m).
实施例c-02-01：(1R,2R)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲氧基环丙烷-1-甲酰胺
[化119]
将(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(中间体C-9-9；540mg,110μmol)、(1R,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(16mg,160μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(537μL)中，加入1-羟基苯并三唑一水合物(33mg,210μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(41mg,210μmol)，在70℃搅拌5小时。对所得到的粗反应混合物进行HPLC精制，由此得到(1R,2R)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲氧基环丙烷-1-甲酰胺(33mg、收率67％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.31,m/z455[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.01(2H,s),7.63(1H,d,J＝8,4Hz)、7.53(1H,d,J＝8.4Hz)、4.81(2H,m)、4.20-4.17(1H,m),3.91-3.88(1H,m),3.83(3H,s),2.06-1.94(2H,m),1.78-1.67(4H,m),1.60-1.48(2H,m),1.33-1.29(1H,m),1.20(3H,d,J＝6.0Hz),0.90-0.85(1H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表12]
中间体C-3-1：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺
[化120]
将(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(中间体C-9-9；805mg,2.2mmol)、(3-氧代环丁基)甲酸(370mg,3.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(7.7mL)中，加入1-羟基苯并三唑一水合物(662mg,4.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(829mg,4.3mmol)，在60℃搅拌20分钟。向所得到的粗反应混合物中加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层。将水层再次用氯仿萃取，对合并的有机层进行减压浓缩，将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝98:2-80:20)进行精制，由此得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(990mg、收率98％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.11,m/z469[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)0.92(2H,m),7.66-7.61(1H,m),7.54-7.51(1H,m),4.81(2H,s),4.21-4.17(1H,m),3.91-3.88(1H,m),3.85(3H,s),3.58-3.35(5H,m),2.62-2.41(1H,m),2.06-1.94(2H,m),1.78-1.67(3H,m),1.60-1.52(1H,m).
实施例c-03-01：叔丁基(S)-4-((1s,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯
[化121]
将N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(中间体C-3-1；967mg,2.1mmol)溶解于二氯甲烷(19mL)、四氢呋喃(3.8mL)中，加入(3S)-1-BOC-3-甲基哌嗪(827mg,4.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(656mg,3.1mmol)，在室温下搅拌14小时。向所得到的粗反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。对所得到的有机层进行减压浓缩，将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝98:2-80:20)进行精制，由此得到叔丁基(S)-4-((1s,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1.18g、收率88％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.48,m/z653[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.01(2H,s),7.63(1H,d,J＝8.3Hz),7.52(1H,d,J＝8.3Hz),4.81(2H,s),4.20-4.17(1H,m),3.91-3.88(1H,m),3.85(3H,s),3.51-3.35(4H,m),2.73-2.68(1H,m),2.60(1H,m),2.52-2.17(5H,m),2.06-1.94(2H,m),1.78-1.67(3H,m),1.61-1.52(1H,m),1.46(9H,s),1.03(3H,d,J＝6.5Hz).
中间体C-3-2：(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)吡啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化122]
将叔丁基(S)-4-((1s,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(实施例c-03-01；1.16g,1.8mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入浓盐酸(2.5mL)，在室温下搅拌15分钟。向所得到的粗反应混合物中加入水(2mL)、28％氨水(8mL)，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，进行减压浓缩，由此得到(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)吡啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(1.0g、quant.)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.92,m/z553[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.01(2H,s),7.62(1H,d,J＝8.3Hz),7.52(1H,d,J＝8.3Hz),4.81(2H,s),4.20-4.17(1H,m),3.91-3.88(1H,m),3.84(3H,s),3.19-3.02(2H,m),2.95-2.91(1H,m),2.85-2.73(3H,m),2.55-2.27(6H,m),2.18-2.11(1H,m),2.06-1.94(2H,m),1.78-1.67(3H,m),1.60-1.52(1H,m),1.06(3H,d,J＝6.4Hz).
实施例c-03-02：(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基-4-(2-甲基异烟酰基)哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化123]
将(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)吡啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(中间体C-3-2；50mg,90μmol)溶解于二氯甲烷中，加入2-甲基异烟酸(15mg,110μmol)、N-乙基二异丙胺(47μL,270mmol)、丙基膦酸酐(1.7M乙酸乙酯溶液；80μL,140mmol)，在室温下搅拌10分钟。向所得到的粗反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)，加入氯仿进行萃取。将有机层通过吹送N2进行浓缩，进行HPLC精制，由此得到(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-((S)-2-甲基-4-(2-甲基异烟酰基)哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(38mg、收率62％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.11,m/z672[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)12.52(1H,brs),8.99(2H,s),8.52(1H,d,J＝5.0Hz),7.63(1H,d,J＝8.4Hz),7.57(1H,d,J＝8.4),7.24-7.21(1H,m),7.17-7.13(1H,m),4.73-4.72(1H,m),4.70(2H,m),3.85-3.83(1H,m),3.81(3H,s),3.70-3.52(2H,m),3.25(2H,m),3.10-2.94(3H,m),2.68-2.63(1H,m),2.38-2.32(1H,m),2.28-2.21(2H,m),2.18-2.06(3H,m),1.92-1.77(2H,m),1.66-1.55(3H,m),1.48-1.41(1H,m),1.25-1.24(1H,m),1.01-0.99(2H,m),0.88-0.82(2H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表13]
中间体C-4-1：N-(6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化124]
将N-(6-溴-7-羟基苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体C-9-10；1.5g,4.8mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碘甲烷(813mg,5.7mmol)、碘化钾(79mg,478μmol)、碳酸钾(1.32g,9.6mmol)，在室温下搅拌过夜。对所得到的粗反应混合物进行减压浓缩，利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；石油醚：乙酸乙酯＝3:1)进行精制，由此得到N-(6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(400mg、收率26％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.56,m/z326[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)12.79(1H,brs),7.64(1H,d,J＝8.4Hz),7.46(1H,d,J＝8.4Hz),3.95(3H,s),2.01-1.99(1H,m),0.99-0.96(4H,m).
实施例c-04-01：N-(6-(2-((((1S,2S)-4,4-二氟-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化125]
将反式-2-((5-溴嘧啶-2-基)甲氧基)-4,4-二氟环丙烷-1-醇(中间体A-4-2；1g,3.2mmol)溶解于1,4-二氧六环(15mL)中，加入双(频哪醇合)二硼(1.1g,4.8mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.24g,0.32mmol)、乙酸钾(0.95g,9.7mmol)，在80℃搅拌过夜。对所得到的粗反应混合物进行减压浓缩，得到1.50g的粗反应中间体。将所得到的粗反应中间体溶解于乙腈(8mL)、水(1mL)中，加入N-(6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体C-4-1；400mg,1.22mmol)、氟化铯(0.37g,2.4mmol)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(43mg,61μmol)，在微波照射下在130℃搅拌2小时。对所得到的粗反应混合物进行浓缩，利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝30:1)、HPLC进行精制，由此得到N-(6-(2-(((反式-4,4-二氟-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(160mg、收率28％)。将所得到的立体异构体混合物通过手性HPLC精制(CHIRALPAK IC(DAICEL公司制造)、流动相：正己烷：乙醇＝50:50)进行拆分，由此得到所期望的N-(6-(2-((((1S,2S)-4,4-二氟-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(42.5mg)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.30,m/z477[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)9.00(2H,s),7.62(1H,d,J＝8.4Hz),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),5.37-5.36(1H,m),4.77(2H,s),4.20(1H,m),4.05(1H,m),3.80(3H,s),2.58-2.44(2H,m),2.26-2.15(1H,m),2.09-1.97(2H,m),0.98-0.96(4H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表14]
中间体C-5-1：叔丁基3-(((6-溴-2-(环丙酰胺)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)甲基)-3-氟吖丁啶-1-甲酸酯
[化126]
将N-(6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体C-4-1；0.2g,0.64mmol)、1-BOC-3-氟吖丁啶-3-甲醇(0.26mg,1.3mmol)、三苯基膦(0.50g,1.9mmol)悬浮在四氢呋喃(3.2mL)中，滴加二乙基偶氮甲酸酯(0.35mL,1.9mmol)的四氢呋喃-甲苯溶液(6.4mL,1:1,v/v)，在室温下搅拌15分钟。对所得到的粗反应混合物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝88:12～0:100)进行精制，由此得到作为粗产物的叔丁基3-(((6-溴-2-(环丙酰胺)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)甲基)-3-氟吖丁啶-1-甲酸酯(629mg)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.86,m/z500[M+H]+
中间体C-5-2：叔丁基3-(((6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-2-(环丙酰胺)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)甲基)-3-氟吖丁啶-1-甲酸酯
[化127]
将上述作为粗产物的叔丁基3-(((6-溴-2-(环丙酰胺)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)甲基)-3-氟吖丁啶-1-甲酸酯(中间体C-5-1；344mg)悬浮在乙腈(3.5mL)、水(0.35mL)中，加入2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶(中间体A-1-3；0.38g,0.70mmol)、氟化铯(106mg,0.70mmol)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(50mg,70μmol)，在微波照射下在130℃搅拌4小时。向所得到的粗反应混合物中加入乙酸乙酯(12mL)、水(3mL)，萃取有机层，进行减压浓缩。将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝88:12～0:100)进行精制，由此得到叔丁基3-(((6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-2-(环丙酰胺)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)甲基)-3-氟吖丁啶-1-甲酸酯(116mg、2步骤收率46％)。
LCMS(LC-6)；RT＝1.57,m/z728[M+H]+
中间体C-5-3：N-(7-((3-氟吖丁啶-3-基)甲氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化128]
将叔丁基3-(((6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-2-(环丙酰胺)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)甲基)-3-氟吖丁啶-1-甲酸酯(中间体C-5-2；112mg,0.15mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，加入三氟乙酸(0.40mL)，在室温下搅拌3小时。将所得到的粗反应混合物利用scx进行精制，由此得到作为粗产物的N-(7-((3-氟吖丁啶-3-基)甲氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺。
LCMS(LC-1)；RT＝0.98,m/z514[M+H]+
实施例c-05-01：N-(7-((3-氟-1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化129]
将上述作为粗产物的N-(7-((3-氟吖丁啶-3-基)甲氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体C-5-3)的1/3量溶解于甲醇-二氯甲烷(2mL,1:1,v/v)中，加入甲醛(37％水溶液、12μL,0.16mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(34mg,0.16mol)，在室温下搅拌15分钟。将所得到的粗反应混合物利用SCX、HPLC进行精制，由此得到N-(7-((3-氟-1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(13.9mg、2步骤收率50％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.16,m/z528[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.02(2H,s),7.67(1H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,d,J＝8.3Hz),4.81(2H,s),4.23(1H,s),4.20-4.16(2H,m),3.90-3.87(1H,m),3.50-3.44(2H,m),3.21-3.13(2H,m),2.37(3H,s),2.05-1.93(3H,m),1.78-1.67(3H,m),1.60-1.52(1H,m),1.12-1.01(4H,m).
中间体C-6-1：N-(6-溴-7-(甲氧基甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲氧基)环丙酰胺
[化130]
向N-(6-溴-7-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体C-1-10；5.41g,17.27mmol)中加入二氯甲烷(173mL)，在0℃进行冷却搅拌。将N,N-二异丙胺(15.04mL,86.37mmol)、氯甲基甲醚(3.94mL,51.82mmol)以每次1mL缓慢加入。在0℃冷却搅拌一会儿后，在室温下搅拌1小时。追加试剂。追加N,N-二异丙胺(3.01mL,17.27mmol)、氯甲基甲醚(0.66mL,8.63mmol)，搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水，追加二氯甲烷，进行萃取。将水层再次用二氯甲烷萃取。合并有机层，再次用食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，过滤后进行浓缩，利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝80:20-70:30)进行精制，得到N-(6-溴-7-(甲氧基甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲氧基)环丙酰胺(4.3g、白色固体、收率63％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.91,m/z401[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.59-7.56(1H,m),7.49-7.43(1H,m),5.94-5.91(2H,s),5.32-5.30(2H,s),3.72-3.69(3H,s),3.57-3.52(3H,s),1.30-1.25(2H,m),1.17-1.14(1H,m),1.11-1.05(2H,m).
中间体C-6-2：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-(甲氧基甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲基)环丙酰胺
[化131]
在N-(6-溴-7-(甲氧基甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲氧基)环丙酰胺(中间体C-6-1；4.2g、10.47mmol)、2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶(中间体A-1-3；6.82g,15.71mmol)中加入1,4-二氧六环(43mL)，加入碳酸铯(10.24g,31.42mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(766.3mg,1.05mmol)、水(10.64mL)，在80℃加热搅拌30分钟。对所得到的反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩，将所得到的粗产物利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝60:40)精制，得到目标物(5.13g、收率78％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.16,2.27,m/z629[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.97(2H,s),7.71(1H,d,J＝8.0Hz),7.38(1H,d,J＝8.0Hz),5.97(2H,s),5.04(2H,s),4.96(1H,s),4.36-4.24(1H,m),3.95-3.85(2H,m),3.57(3H,s),3.29(3H,s),2.31(1H,s),2.04-1.95(2H,m),1.76-1.73(2H,m),1.59-1.51(2H,m),1.32-1.28(2H,m),1.19-1.16(1H,m),1.13-1.06(2H,m),0.99-0.94(1H,m),0.88(9H,s),0.08(6H,s).
中间体C-6-3：N-(7-羟基-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化132]
将N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-(甲氧基甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲基)环丙酰胺(中间体C-6-2；5g,7.95mmol)溶解于THF(8mL)中，加入5N盐酸水溶液(80mL)，在40℃搅拌过夜。追加5N盐酸水溶液(8mL)，进一步搅拌5小时后，进行后处理。将反应混合溶液冷却至0℃，加入5N氢氧化钠水溶液(88mL)进行中和、过滤，由此得到N-(7-羟基-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(3.48g、quant.)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.98,m/z427[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)12.7(1H,s),10.35-10.1(1H,m),8.96(2H,s),7.50-7.35(2H,m),4.78-4.70(1H,m),4.70-4.63(2H,m),4.08-3.96(1H,m),3.92-3.76(1H,m),2.10-1.98(1H,m),1.97-1.76(2H,m),1.70-1.52(3H,m),1.52-1.38(1H,m),1.00-0.96(2H,m).
中间体C-6-4：N-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化133]
将N-(7-羟基-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体C-6-3；3g,7.0mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入2,6-二甲基吡啶(6.0g,56mmol)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(11g,42mmol)，在室温下搅拌1小时。将所得到的粗反应混合物用水(50mL)清洗2次，对有机层进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；石油醚：乙酸乙酯＝5:1)进行精制，由此得到N-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(3.0g、收率65％)。
LCMS(LC-6)；RT＝2.46,m/z655[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)10.19(1H,m),8.93(2H,m),7.55(1H,d,J＝8.2Hz),7.34(1H,d,J＝8.2Hz),4.88-4.80(2H,m),4.29-4.26(1H,m),3.89-3.85(1H,m),3.77-3.73(1H,m),2.05-1.89(2H,m),1.87-1.84(1H,m),1.76-1.68(2H,m),1.56-1.50(1H,m),1.30-1.26(2H,m),1.07-1.02(2H,m),0.96(9H,s),0.88(9H,s),0.07(6H,s),0.19(d,J＝6.1Hz).
中间体C-6-5：N-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲基)环丙酰胺
[化134]
将N-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体C-6-4；4.5g,6.87mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入N-乙基二异丙胺(3.6mL,21mmol)、氯甲基甲醚(1.0mL,14mmol)，在室温下搅拌过夜。将所得到的粗反应混合物用水(50mL)清洗2次，对有机层进行减压浓缩，由此得到N-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲基)环丙酰胺(4.0g、收率83％)。
LCMS(LC-6)；RT＝2.72,m/z699[M+H]+
中间体C-6-6：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲基)环丙酰胺
[化135]
N-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲基)环丙酰胺(中间体C-6-5；4.0g,5.7mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入水(4mL)、碳酸铯(0.93g,2.9mmol)，在室温下搅拌1小时。向所得到的粗反应混合物中加入水(300mL)、二氯甲烷(200mL)，对通气层进行减压浓缩。将所得到的粗产物使用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；石油醚：乙酸乙酯＝2:1)进行精制，由此得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲基)环丙酰胺(2.0g、收率60％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.26&2.35(双峰、基于甲氧基甲基保护的位置异构体混合物),m/z585[M+H]+
实施例c-06-01：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺
[化136]
将N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-N-(甲氧基甲基)环丙酰胺(中间体C-6-6；60mg,0.10mmol)、2-溴甲烷-1-醇(25mg,0.20mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸铯(99mg,0.31mmol)，在80℃搅拌3小时。向所得到的粗反应混合物中加入二氯甲烷、水，对有机层进行减压浓缩。将所得到的粗反应混合物利用氧化硅凝胶色谱法进行精制，由此得到粗反应中间体(3mg)。将所得到的粗反应中间体(30mg)溶解于3M盐酸-甲醇(3mL)中，在室温下搅拌3小时。对所得到的粗反应混合物进行减压浓缩，加入二氯甲烷、碳酸氢钠水溶液，对有机层进行减压浓缩。将所得到的粗产物利用制备型薄层色谱(洗脱液；二氯甲烷：甲醇＝10:1)进行精制，由此得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-7-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(11.5mg、收率24％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.00,m/z471[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.04(2H,s),7.62(1H,d,J＝8.4Hz),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),4.86-4.84(1H,m),4.73-4.72(1H,m),4.69(2H,m),4.05-4.01(1H,m),3.98-3.96(2H,m),3.85-3.82(1H,m),3.58-3.55(2H,m),2.04-1.98(1H,m),1.92-1.77(2H,m),1.66-1.56(3H,m),1.48-1.41(1H,m),0.99-0.96(4H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表15]
中间体C-7-1：2-(环丙酰胺)-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-7-基三氟甲烷磺酸酯
[化137]
向N-(7-羟基-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙酰胺(中间体C-6-3；500mg,1.17mmol)中加入THF(6mL)、DMF(6mL)，将其溶解，加入N-乙基二异丙胺(613μL,3.52mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲基磺酰胺(629mg,1.76mmol)，在室温下搅拌5.5小时。向反应混合溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将水层再次用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，过滤，进行减压浓缩。将所得到的粗产物利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝98:2)进行精制，得到2-(环丙酰胺)-6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-7-基三氟甲烷磺酸酯(531.2mg、收率81％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.46,m/z559[M+H]+
实施例c-07-01：N-[6-[2-[[(1S,2S)-2-羟基环戊氧基]嘧啶-5-基]-7-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙酰胺
[化138]
将[2-(环丙烷羰基氨基)-6-[2-[[(1S、2S)-2-羟基环戊氧基]甲基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]三氟甲烷磺酸酯(中间体C-7-1；30mg,50μmol)溶解于二甲基乙酰胺(0.5mL)中，加入四甲基锡(48mg,270μmol)、四(三苯基膦)钯(0)(12mg,10μmol)，在120℃微波照射1小时。将所得到的反应混合物用饱和食盐水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩，使用HPLC进行精制，由此得到N-[6-[2-[[(1S,2S)-2-羟基环戊氧基]嘧啶-5-基]-7-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙酰胺(14.8mg、收率65％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.20,m/z425[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.78(2H,s),7.72(1H,d,J＝8.3Hz),7.31(1H,d,J＝8.3Hz),5.02(1H,d,J＝15.0Hz),4.85(1H,d,J＝15.0Hz),4.29-4.23(1H,m),3.93-3.88(1H,m),2.53(3H,s),2.13-2.03(1H,m),1.64-1.53(1H,m),1.30-1.26(2H,m),1.09-1.05(2H,m).
实施例d-01-01：(1R,2R)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺
[化139]
将(1S,2S)-2-((5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(中间体B-2-1；40mg,120μmol)、(1R,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(18mg,180μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.58mL)中，加入1-羟基苯并三唑一水合物(36mg,0.23mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(45mg,0.23mmol)，在70℃搅拌5小时。对所得到的粗反应混合物进行HPLC精制，由此得到(1R,2R)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(24mg、收率48％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.24,m/z425[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)12.68(1H,s),9.17(2H,s)、8.45(1H,s),7.86(2H,s),4.71-4.70(1H,m),4.69(2H,s),4.04-4.00(1H,m),3.83-3.81(1H,m),1.91-1.75(3H,m),1.65-1.56(3H,m),1.47-1.37(2H,m),1.22-1.16(1H,m),1.13(3H,d,J＝6.0Hz).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表16]
中间体D-2-1：(1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯
[化140]
将(1S,2S)-2-((5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体B-4-3；0.24g,0.61mmol)、顺-3-羟基环丁烷甲酸(72mg,0.62mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.1mL)中，加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.15g,0.99mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.18g,0.95mmol)，在60℃搅拌15分钟。将所得到的粗反应混合物利用HPLC进行精制。向所得到的粗产物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，对有机层进行减压浓缩，利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇)进行精制，由此得到作为粗产物的(1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(124mg)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.19,m/z483[M+H]+
中间体D-2-2：(1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-(叔丁氧基)环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯
[化141]
将(1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体D-2-1；78mg,0.16mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，加入乙酸叔丁酯(1.5mL,11mmol)、70％高氯酸(42μL、0.49mmol)，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液直至反应液呈碱性为止，由此停止反应。使用(1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体D-2-1；19mg,39μmol)实施另一批同样的操作。将合并的粗反应混合物利用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，进行减压浓缩。对于所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇)进行精制，由此得到作为粗产物的(1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-羟基环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(152mg)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.64,m/z539[M+H]+
实施例d-02-01：(1s,3s)-3-(叔丁氧基)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化142]
将上述作为粗产物的(1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-(叔丁氧基)环丁烷-1-甲酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体D-2-2；152mg)溶解于甲醇(1.6mL)、四氢呋喃(0.8mL)中，加入碳酸钾(22mg,0.16mmol)，在室温下搅拌30分钟。向所得到的粗反应混合物中加入乙酸乙酯、水，利用无水硫酸钠干燥，过滤，进行减压浓缩。对所得到的粗精制物进行HPLC精制，由此得到(1s,3s)-3-(叔丁氧基)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺(31.5mg)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.36,m/z497[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)12.42(1H,m),9.17(2H,s),8.45(1H,s),7.87-7.81(2H,m),4.72-4.70(1H,m),4.69(2H,s),4.14-4.07(1H,m),4.04-4.00(1H,m),3.83-3.81(1H,m),2.94-2.84(1H,m),2.46-2.40(2H,m),2.13-2.06(2H,m),1.91-1.77(2H,m),1.66-1.56(3H,m),1.48-1.40(1H,m),1.13(9H,s).
中间体D-3-1：叔丁基2-((6-2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-甲酸酯
[化143]
向(1S,2S)-2-((5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(中间体B-2-1；604mg,1.76mmol)中加入二氯甲烷(35mL)、THF(25mL)将其溶解，加入7-[(叔丁氧基)羰基]7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-甲酸(950mg,3.53mmol)、N-乙基二异丙胺(921.1μL,5.29mmol)、1-丙烷膦酸酐(1.24mL,4.17mmol)，在室温下搅拌14小时。加入7-[(叔丁氧基)羰基]7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-甲酸(950mg,3.53mmol)、N-乙基二异丙胺(921.1μL,5.29mmol)、1-丙烷膦酸酐(1.24mL,4.17mmol)，进一步搅拌2小时。向反应混合溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将水层进一步用氯仿萃取2次，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤后进行浓缩。将所得到的粗产物利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝98:2)进行精制，得到叔丁基2-((6-2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-甲酸酯(712mg、收率68％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.58,m/z594[M+H]+
中间体D-3-2：N-(6-2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-甲酸酯
[化144]
向叔丁基2-((6-2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-甲酸酯(中间体D-3-1；709.1mg,1.19mmol)中加入二氯甲烷(27mL)、THF(10mL)将其溶解，加入三氟乙酸(500μL)，在室温下进行搅拌。进一步分成5次追加三氟乙酸(12.5ml)，在室温下搅拌13小时。利用2N氢氧化钠水溶液将其制成碱性，用氯仿萃取。将水层进一步用氯仿萃取2次，用硫酸钠干燥，过滤，进行减压浓缩，得到N-(6-2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-甲酸酯(142.2mg、收率24％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.89,m/z494[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.93(2H,s),8.00-7.95(1H,m),7.81-7.74(1H,m),7.59-7.52(1H,m),4.87-4.66(2H,m),4.16-4.04(1H,m),3.80-3.74(1H,m),3.25-3.16(1H,m),3.25-3.16(1H,m),2.76-2.66(2H,m),2.16-2.06(4H,m),2.06-1.94(4H,m),1.72-1.52(4H,m),1.52-1.43(2H,m).
实施例d-03-01：7-乙酰基-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-甲酰胺
[化145]
向N-(6-2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-甲酸酯(中间体D-3-2；30mg,0.06mmol)中加入二氯甲烷(1.8mL)、THF(0.8mL)将其溶解，加入乙酰氯(5.19μL,0.07mmol)、三乙胺(16.9μL,0.12mmol)，在室温下搅拌20分钟。向反应混合液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用氮气流浓缩，进行HPLC精制，得到7-乙酰基-N-(6-2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-甲酰胺(8.5mg、收率26％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.08,m/z536[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.98(2H,s),8.01(1H,s),7.90-7.73(1H,m),7.65-7.58(1H,m),4.97-4.87(1H,m),4.80-4.72(1H,m),4.21-4.13(1H,m),3.86-3.78(1H,m),3.58-3.43(2H,m),3.43-3.26(3H,m),2.27-1.96(7H,m),2.06(3H,s),1.77-1.51(7H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表17]
中间体D-4-1：叔丁基(1s,3s)-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸酯
[化146]
将叔丁基3-羟基环丁烷甲酸酯(0.30g,1.7mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中，在冰冷却下加入氢化钠(55％油性、5mg、2.1mmol)，搅拌10分钟。向该反应液中加入碘乙烷(0.28mL,3.5mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，停止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，对于所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝98:2-50:50)进行精制，由此得到叔丁基(1s,3s)-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸酯(203mg、收率58％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)3.87-3.80(1H,m),3.40(2H,q,J＝7.0Hz),2.57-2.42(3H,m),2.22-2.10(2H,m),1.44(9H,s),1.19(3H,t,J＝7.0Hz).
中间体D-4-2：(1s,3s)-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸
[化147]
将叔丁基(1s,3s)-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸酯(中间体D-4-1；40mg,0.20mmol)溶解于甲酸(0.40mL)中，在室温下搅拌2小时。对所得到的粗反应混合物进行减压浓缩，用甲苯进行3次共沸，由此得到作为粗产物的(1s,3s)-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)3.93-3.86(1H,m),3.41(2H,q,J＝7.0Hz),2.73-2.74(1H,m),2.58-2.50(2H,m),2.28-2.20(2H,m),1.19(3H,t,J＝7.0Hz).
实施例d-04-01：(1s,3s)-3-乙氧基-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化148]
将上述作为粗产物的(1s,3s)-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸(中间体D-4-2)、(1S,2S)-2-((5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(中间体B-2-1；30mg,90μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.44mL)中，加入1-羟基苯并三唑一水合物(27mg,0.18mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(34mg,0.18mmol)，在60℃搅拌15分钟。对所得到的粗反应混合物进行HPLC精制，由此得到(1s,3s)-3-乙氧基-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺(21mg、收率51％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.19,m/z469[M+H]+
1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)12.45(1H,s),9.18(2H,s),8.48(1H,m),7.89-7.84(2H,m),4.72-4.71(1H,m),4.69(2H,s),4.04-4.00(1H,m),3.95-3.88(1H,m),3.84-3.81(1H,m),3.36(2H,q,J＝7.0Hz),2.99-2.90(1H,m),2.48-2.44(2H,m),2.13-2.05(2H,m),1.91-1.77(2H,m),1.67-1.54(3H,m),1.48-1.40(1H,m),1.10(3H,t,J＝7.0Hz).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表18]
中间体D-5-1：N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基亚甲基)环丁烷-1-甲酰胺
[化149]
向甲氧基甲基(三苯基)氯化鏻(254.2mg、0.74mmol)中加入THF(1.5mL)，冷却至0℃。加入叔丁醇钾(83.2mg,0.74mmol)，搅拌30分钟。其后将N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(中间体B-1-1；292.8mg,0.53mmol)溶解于THF(1.5mL)中，用注射器滴加。在0℃搅拌10分钟后，在室温下搅拌3.5小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，进行减压浓缩。将所得到的粗产物利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝98:2)进行精制，得到N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基亚甲基)环丁烷-1-甲酰胺(130.7mg、收率43％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.31,m/z581[M+H]+
中间体D-5-2：3-甲酰基-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化150]
向N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基亚甲基)环丁烷-1-甲酰胺(中间体D-5-1；111.3mg,0.19mmol)中加入THF(1mL)将其溶解，加入2N-盐酸水溶液(2mL)，搅拌40分钟。向反应混合液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将水层再次用氯仿萃取，用硫酸钠干燥，过滤，进行减压浓缩，得到作为粗产物的3-甲酰基-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺(95mg)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.09,m/z453[M+H]+
实施例d-05-01：3-((二甲氨基)甲基)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化151]
将3-甲酰基-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺(中间体D-5-2；32mg,0.07mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入二甲胺(71μL,1.4mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(22.5mg,0.11mmol)，在室温下搅拌5小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用氮气流浓缩，进行HPLC精制，得到3-((二甲氨基)甲基)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺(4.8mg、14％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.88,m/z482[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.98(2H,d,J＝1.2Hz),8.00(1H,t,J＝1.8Hz),7.86-7.78(1H,m),7.62-7.53(1H,m),4.96-4.88(1H,m),4.79-4.71(1H,m),4.21-4.12(1H,m),3.86-3.77(1H,m),3.40-3.35(1H,m),3.33-3.24(1H,m),3.25-3.14(1H,m),2.23-2.21(3H,s),2.21-2.20(3H,s),2.13-1.97(4H,m),1.77-1.62(3H,m),1.60-1.50(1H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表19]
中间体E-1-1：5-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[化152]
将5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g,5.97mmol)溶解于1,4-二氧六环(12mL)中，加入上述粗产物2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶(中间体A-1-3；8.96mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.44g,0.60mmol)、碳酸铯(5.8g,27.9mmol)、水(1.2mL)，在100℃对该混合物照射5小时微波。对该粗反应混合物进行硅藻土过滤，进行减压浓缩。对于所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；乙酸乙酯：甲醇)进行精制，由此得到5-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.3g,收率50％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.00,m/z439[M+H]+
实施例e-01-01：N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙酰胺
[化153]
将5-(2-((((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(中间体E-1-1；20mg,46μmol)溶解于二氯甲烷(455μL)中，加入环丙烷甲酸(12μL、0.15mmol)、N,N-二异丙基乙胺(70μL,0.41mmol)、1-丙烷膦酸酐(50重量％乙酸乙酯溶液，88μL,0.15mmol)，在室温下搅拌4小时。向所得到的粗反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。向所得到的粗反应中间体中加入盐酸-甲醇溶液(2mol/L)，在室温下搅拌5分钟。对所得到的粗反应混合物利用SCX、HPLC进行精制，得到N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙酰胺(4.2mg,收率24％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.99,m/z394[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.15(2H,s),8.51(1H,d,J＝7.3Hz),7.95(1H,d,J＝1.2Hz),7.18(1H,dd,J＝7.2Hz,2.1Hz),6.96(1H,s),4.81(2H,s),4.19-4.15(1H,m),3.90-3.86(1H,m),2.05-1.94(2H,m),1.90-1.84(1H,m),1.77-1.66(3H,m),1.59-1.51(1H,m),1.02-0.98(2H,m),0.93-0.88(2H,m).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表20]
中间体E-2-1：(1S,2S)-2-((5-(2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯
[化154]
将5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(6.00g,35.8mmol)溶解于1,4-二氧六环(358mL)中，加入[(1S,2S)-2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]甲氧基]环戊基]乙酸酯(43.2g,71.6mmol)、碳酸铯(34.9g,107mmol)、二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(2.62g,3.58mmol)、水(36mL)，在100℃搅拌15小时。反应结束后，加入甲醇(30mL)，利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝90:10)进行精制，得到(1S,2S)-2-((5-(2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(9.82g、74％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.09,m/z368[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.03-8.91(2H,m),8.48-8.09(1H,m),7.52-7.28(2H,m),6.97-6.47(1H,m),5.05-4.78(3H,m),4.21-4.01(3H,m),2.19-1.95(9H,m).
中间体E-2-2：(1S,2S)-2-((5-(2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇
[化155]
将(1S,2S)-2-((5-(2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(17.9g,48.7mmol)溶解于甲醇(487mL)中，加入碳酸钾(33.7g,243mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，加入水，用氯仿萃取，对有机层进行减压浓缩后，将粗产物利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝90:10-80:20)进行精制，得到(1S,2S)-2-((5-(2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(12.2g、77％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.81,m/z326[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.23-9.05(3H,m),8.27(1H,d,J＝7.1Hz),7.67-7.63(1H,m),6.91(1H,dd,J＝7.2,2.0Hz),5.88(1H,s),4.83-4.66(2H,m),4.22-4.12(2H,m),4.11-3.83(2H,m),2.10-1.82(2H,m),1.77-1.48(4H,m).
中间体E-2-3：N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺
[化156]
将(1S,2S)-2-((5-(2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊烷-1-醇(中间体E-2-2；3.22g,9.9mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，在0℃冷却搅拌。加入N-乙基二异丙胺(5.17mL,29.7mmol)、3-氧代环丁烷-1-甲酸(1.36g,11.88mmol)、1-丙烷膦酸酐(8.74mL,14.85mmol)后，在室温下搅拌5小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、氯仿，进行萃取。将水层再次用氯仿萃取，将有机层合并，用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，进行减压浓缩。将所得到的残渣利用氧化硅凝胶柱色谱进行精制(洗脱液；氯仿：甲醇＝98:2-95:5)，由此得到N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(2.26g、收率：54.3％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.92,m/z422[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.00(2H,s),8.36(1H,d,J＝7Hz),8.30(1H,s),7.66(1H,d,J＝1.3Hz),7.13(1H,s),6.91(1H,dd,J＝7,1.8Hz),5.02-4.82(2H,m),4.27-4.22(1H,m),3.90-3.85(2H,m),3.66-3.60(2H,m),3.37-3.25(3H,m),2.13-2.02(2H,m),1.79-1.53(4H,m).
中间体E-2-4：叔丁基(S)-2-甲基-4-(2-甲基异烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯
[化157]
将叔丁基(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(600mg,3.00mmol)溶解于二氯甲烷(30.0mL)中，加入2-甲基异烟酸(821mg,6.00mmol)、N-乙基二异丙胺(3.2mL,18.0mmol)、丙烷膦酸酐(6.0mL,1.7M乙酸乙酯溶液)，在室温下搅拌1小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，对有机层进行减压浓缩。将所得到的粗产物利用氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝100:0～0:100)精制，得到叔丁基(S)-2-甲基-4-(2-甲基异烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯(1.025g、quant.)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.21,m/z320[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.58(1H,d,J＝4.9Hz),7.14(1H,brs),7.07(1H,brd,J＝4.2Hz),4.58(0.5H,brd,J＝13.1Hz),4.46(1H,brd,J＝13.1Hz),4.22(0.5H,brs),3.96(0.5H,brd,J＝13.7Hz),3.62-3.41(0.5H,m),3.34(1H,brs),3.21-2.96(2H,m),2.96-2.83(1H,m),2.60(3H,s),1.47(9H,s),1.33-1.03(3H,m).
中间体E-2-5：(S)-(3-甲基哌嗪-1-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲酮
[化158]
将叔丁基(S)-2-甲基-4-(2-甲基异烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯(1.56g,4.88mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，加入三氟乙酸(7.5mL,97.6mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物利用SCX精制，得到(S)-(3-甲基哌嗪-1-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲酮(896mg,83％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.29,m/z220[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.51(1H,d,J＝5.1Hz),7.31(1H,s),7.23(1H,d,J＝5.1Hz),4.49(1H,brd,J＝12.8Hz),3.56-3.39(1H,m),3.28-3.05(1H,m),2.95(1H,brd,J＝12.8Hz),2.90-2.73(3H,m),2.65-2.56(4H,m),1.22-0.95(3H,m).
实施例e-02-01：(1R,3s)-N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-((S)-2-甲基-4-(2-甲基异烟酰基)哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化159]
将N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(中间体E-2-3；60mg,0.14mmol)溶解于二氯甲烷(2.8mL)中，加入[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-(2-甲基-4-吡啶基)甲酮(62mg,0.28mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(90mg,0.43mmol)，在室温下搅拌1小时。其后向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层减压浓缩。对粗产物进行HPLC精制，得到(1R,3s)-N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-((S)-2-甲基-4-(2-甲基异烟酰基)哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(13.7mg,15％)。
LCMS(LC-1)；RT＝0.96,m/z625[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.78(1H,s),9.23(2H,s),8.66(1H,d,J＝7.2Hz),8.52(1H,d,J＝5.0Hz),8.12(1H,s),7.30-7.12(3H,m),6.97(1H,s),5.76(1H,s),4.74-4.67(3H,m),4.02(1H,brd,J＝3.1Hz),3.84-3.79(1H,m),3.62(1H,m),3.28-3.21(1H,m),3.10-2.89(3H,m),2.77-2.59(2H,m),2.27(1H,brs),2.24-2.00(5H,m),1.96-1.73(3H,m),1.68-1.51(4H,m),1.49-1.35(1H,m),0.99(1.5H,brd,J＝6.2Hz),0.82(1.5H,brd,J＝6.2Hz).
利用相同的方法合成出下述表中的下述化合物。下述表中，“参考方法(ReferenceMethods)”表示应该参考该制造方法的实施例。
[表21-1]
[表21-2]
[表21-3]
中间体E-3-1：3-(叔丁氧基)环丁烷-1-甲酸酐
[化160]
将3-叔丁氧基环丁烷甲酸(60mg,0.35mmol)溶解于二氯甲烷(3.5mL)中，加入三甲胺(145μL,1.0mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(134mg,0.52mmol)，通过加热回流搅拌3小时。蒸馏除去反应混合液的溶剂，得到3-(叔丁氧基)环丁烷-1-甲酸酐(55mg,96％)。
LCMS(LC-1)；RT＝2.09,m/z327[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.09-3.94(m,2H),2.70-2.61(m,2H),2.55-2.46(m,4H),2.30-2.21(m,4H),2.05(s,2H),1.19(s,18H).
实施例e-03-01：3-(叔丁氧基)-N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丁烷-1-甲酰胺
[化161]
将[(1S,2S)-2-[[5-(2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基]甲氧基]环戊基]乙酸酯(中间体E-2-2；60mg,0.16mmol)溶解于吡啶(0.8mL)中，加入3-(叔丁氧基)环丁烷-1-甲酸酐(53mg,0.16mmol)、二甲氨基吡啶(10mg,82μmol)，在120度搅拌14小时。将反应混合液冷却到室温后，加入甲醇(0.8mL)、2M氢氧化钠水溶液(400μL,0.82mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合液用水稀释，用氯仿萃取，蒸馏除去溶剂，进行HPLC精制，得到3-(叔丁氧基)-N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丁烷-1-甲酰胺(5.1mg、78％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.51,m/z522[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.15(s,2H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.99-7.93(m,1H),7.17(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.01(s,1H),4.83-4.76(m,2H),4.28-4.01(m,2H),3.90-3.87(m,1H),2.94-2.72(m,1H),2.57-2.38(m,2H),2.35-2.13(m,2H),2.07-1.91(m,3H),1.81-1.63(m,4H),1.60-1.51(m,2H),1.20(s,9H).
中间体E-4-1：2-(溴甲基)-4-氯-3-甲氧基吡啶
[化162]
将4-氯-3-甲氧基-2-甲基-吡啶(3.15g,20mmol)溶解于四氯化碳(40mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.56g,20mmol)、过氧化苯甲酰(0.42mL,2mmol)，在加热回流下搅拌7小时。将所得到的反应混合物冷却至室温，滤出固体，将所得到的滤液减压浓缩。将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝96:4-66:34)进行精制，由此得到2-(溴甲基)-4-氯-3-甲氧基吡啶(1.5g、收率32％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.35,m/z235[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.25(1H,d,J＝5.1Hz),7.30(1H,d,J＝5.1Hz),4.63(2H,s),4.04(3H,s).
中间体E-4-2：2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)乙腈
[化163]
将2-(溴甲基)-4-氯-3-甲氧基-吡啶(1.5g,6.34mmol)、氰化钠(1.55g,32mmol)加入到水(3.2mL)、乙醇(3.1714mL)的混合溶剂中，在60℃搅拌1小时。向所得到的反应粗混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、氯仿，进行萃取。将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，进行减压浓缩。将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝94:6-50:50)进行精制，由此得到2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(691mg、收率60％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.05,m/z183[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.25(1H,d,J＝5.2Hz),7.35(1H,d,J＝5.2Hz),4.01(3H,s),3.96(2H,s).
中间体E-4-3：5-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[化164]
在乙基O-均三甲苯基磺酰基乙酰基异羟肟酸(467mg,1.64mmol,1.1eq.)的1,4-二氧六环(1mL)溶液中加入70％高氯酸水溶液(140μL,1.64mmol,1.1eq.)，在0度搅拌30分钟。将反应混合液用冷水和己烷稀释，对沉淀物进行过滤，取得固体。将固体加入到2-(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)乙腈(中间体E-4-2；272mg,1.49mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，在0℃搅拌1小时。将反应混合液浓缩，加入碳酸钾(103mg,74mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液，在120度进行加热搅拌。将反应混合液冷却到室温后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，将所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝1:1)进行精制，由此得到5-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(112mg、38％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.03,m/z198[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.02(s,2H),7.91(d,J＝7.3Hz,2H),6.50(d,J＝7.3Hz,2H),5.86(s,2H),3.98(s,3H).
中间体E-4-4：(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯
[化165]
将5-氯-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(中间体E-4-3；40mg,0.2mmol)溶解于二甲基乙酰胺(1mL)中，加入上述粗产物(1S,2S)-2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体B-4-2；4.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(23mg,0.02mmol)、碳酸钠(42mg,0.4mmol)、水(0.1mL)，在185℃对该混合物照射1小时微波。对该粗反应混合物进行减压浓缩，对所得到的粗产物利用自动氧化硅凝胶柱色谱(洗脱液；氯仿：甲醇＝95:5)进行精制，由此得到(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(46.9g,收率58％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.11,m/z398[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.01-8.96(m,2H),8.12-8.05(m,1H),6.56-6.48(m,1H),6.01-5.93(m,1H),5.21-5.19(m,2H),4.95-4.82(m,4H),4.12-4.09(m,3H),3.86-3.77(m,3H)2.28-2.14(m,2H),2.04(s,3H),1.89-1.79(m,4H)1.32-1.22(m,2H).
中间体E-4-5：(1S,2S)-2-((5-(2-(环丙酰胺)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯
[化166]
将(1S,2S)-2-((5-(2-氨基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体E-4-4；32mg,0.07mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，向二甲胺(71μL,1.4mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入环丙甲酰氯(16μL,0.18mmol)、N-乙基异丙胺(41μL、0.24mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合液蒸馏除去溶剂，得到作为粗产物的(1S,2S)-2-((5-(2-(环丙酰胺)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(54.9mg、99％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.32,m/z466[M+H]+
实施例e-04-01：N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙酰胺
[化167]
将(1S,2S)-2-((5-(2-(环丙酰胺)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)甲氧基)环戊基乙酸酯(中间体E-4-5；54.9mg,0.12mmol)溶解于甲醇(1.2mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(500μL)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合液中加入饱和食盐水，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后进行HPLC精制，得到N-(5-(2-((((1S,2S)-2-羟基环戊基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙酰胺(5.6mg,11％)。
LCMS(LC-1)；RT＝1.06,m/z424[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.99(s 2H),8.19(brs,1H),8.18-8.13(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.69(d,J＝7.1Hz,1H),5.00(d,J＝15Hz,1H),4.83(d,J＝15Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),3.93(s,3H),3.91-3.84(m,1H),2.17-2.00(m,3H),1.77-1.71(m,4H),1.19-1.12(m,2H),0.98-0.90(m,2H).
＜试验例1：人IRAK-4抑制活性的测定＞
(1)测定方法
关于人IRAK-4(Invitrogen,Cat.PV3362)的活性，通过TR-FRET法对于10μM ATP(Sigma Aldrich,Cat.A7699)存在下的IRAK-4肽底物(生物素-KKKKRFSFKKSFKC)的磷酸化进行测定。酶反应在由50mM HEPES(pH7.2)、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、1mM MnCl2、0.1％牛血清白蛋白构成的反应缓冲液中进行。为了测定IRAK-4抑制活性，向包含1nMIRAK-4、0.5μM肽底物、10μM ATP的反应缓冲液中添加待检化合物，在23℃培养30分钟。接着添加由铕穴状化合物标记抗体(0.3μg/mL、抗体是以IRAK-4肽底物作为抗原而制作的)、链霉亲和素-XL665(2μg/mL、CisBio,Cat.610SAXLB)、50mM HEPES(pH7.2)、0.1％ BSA、120mMKF、66.7mM EDTA构成的检测液(各试剂均为最终浓度)，反应停止后，进一步在23℃培养60分钟。利用酶标仪测定波长665nm和620nm的荧光强度，以665nm/620nm的荧光强度之比的形式计算出酶活性。将添加12.5μM星形孢菌素(LC Laboratories,Cat.S-9300)时的IRAK-4抑制率作为100％、将未添加待检化合物时的IRAK-4抑制率作为0％，使用数据解析软件XLfit(ID Business Solutions Ltd.)的4参数逻辑斯蒂模型求出待检化合物的IC50。
需要说明的是，关于测定中的各操作、条件，可以在本领域技术人员能够理解、不会对测定带来显著影响的范围适宜地变更。
(2)测定结果
如以下所示，本发明的化合物的某一方式显示出优异的IRAK-4抑制活性。
需要说明的是，在多次测定的情况下，显示其平均值。
[表22]
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
a-01-01 1.89 b-02-10 3.94
a-01-02 1.98 b-02-11 2.87
a-01-03 2.69 b-02-12 3.37
a-01-04 1.73 b-02-13 3.77
a-01-05 2.08 b-02-14 2.41
a-01-06 3.29 b-02-15 2.25
a-01-07 1.73 b-02-16 2.01
a-01-08 2.66 b-02-17 1.59
a-01-09 1.81 b-02-18 2.92
a-01-10 12.11 b-02-19 2.54
a-01-11 7.89 b-02-20 4.28
a-01-12 7.75 b-02-21 2.12
a-02-01 16.05 b-02-22 1.89
a-03-01 1.41 b-02-23 2.52
a-04-01 1.38 b-02-24 1.91
a-04-02 1.26 b-02-25 1.98
a-04-03 2.32 b-02-26 1.75
a-04-04 2.32 b-02-27 1.48
a-05-01 7.81 b-02-28 2.17
b-01-01 3.39 b-02-29 2.43
b-01-02 3.33 b-02-30 4.12
b-02-01 3.16 b-02-31 2.36
b-02-02 2.79 b-02-32 2.37
b-02-03 2.53 b-02-33 1.63
b-02-04 3.64 b-02-34 2.52
b-02-05 2.12 b-02-35 2.52
b-02-06 1.34 b-02-36 1.82
b-02-07 2.28 b-02-37 2.22
b-02-08 2.76 b-02-38 2.98
b-02-09 2.42 b-02-39 1.90
[表23]
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
b-02-40 1.62 b-02-72 1.47
b-02-41 2.86 b-02-74 1.57
b-02-42 1.93 b-02-76 1.55
b-02-43 3.10 b-02-77 2.60
b-02-44 3.93 b-02-78 2.29
b-02-46 3.55 b-02-79 3.39
b-02-47 1.75 b-02-80 6.86
b-02-48 2.03 b-02-81 3.64
b-02-49 2.52 b-02-82 4.02
b-02-50 1.93 b-02-83 1.93
b-02-51 2.17 b-02-84 1.04
b-02-52 2.60 b-02-85 1.88
b-02-53 2.59 b-02-86 0.803
b-02-54 3.46 b-02-87 0.95
b-02-55 2.97 b-03-01 1.30
b-02-56 1.76 b-03-02 10.98
b-02-57 2.62 b-03-03 1.43
b-02-58 2.70 b-03-04 1.67
b-02-59 1.51 b-03-05 2.93
b-02-60 4.27 b-03-06 2.80
b-02-61 3.87 b-03-07 5.26
b-02-62 1.38 b-03-08 2.68
b-02-63 2.39 b-03-09 2.21
b-02-65 2.38 b-04-01 5.49
b-02-66 5.00 b-04-02 1.40
b-02-67 2.36 b-04-03 3.21
b-02-68 2.18 b-04-04 2.69
b-02-69 1.81 b-04-05 2.85
b-02-70 2.94 b-04-06 2.37
b-02-71 2.36 b-04-07 2.60
[表24]
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
b-04-08 2.48 b-04-38 0.85
b-04-09 2.58 b-04-39 0.66
b-04-10 3.94 b-04-40 0.89
b-04-11 1.89 b-04-41 0.69
b-04-12 1.93 b-04-42 0.49
b-04-13 1.70 b-04-43 0.65
b-04-14 1.50 b-04-44 0.46
b-04-15 1.61 b-04-45 0.66
b-04-16 1.51 b-04-46 0.58
b-04-17 1.58 b-04-47 0.54
b-04-18 1.11 b-04-48 0.52
b-04-19 1.38 b-05-01 1.90
b-04-20 1.12 b-05-02 2.47
b-04-21 1.15 b-05-03 1.81
b-04-22 1.30 b-05-04 4.38
b-04-23 1.41 b-05-05 1.95
b-04-24 0.76 b-05-06 2.25
b-04-25 0.88 b-05-07 2.51
b-04-26 1.22 b-05-09 2.13
b-04-27 1.60 b-06-02 4.19
b-04-28 1.58 b-07-01 2.34
b-04-29 1.60 b-08-01 1.97
b-04-30 1.49 c-01-01 3.92
b-04-31 1.73 c-02-01 3.70
b-04-32 1.57 c-02-04 3.35
b-04-33 1.99 c-02-05 4.64
b-04-34 1.65 c-02-06 2.13
b-04-35 2.08 c-02-07 1.56
b-04-36 0.90 c-02-08 2.44
b-04-37 0.81 c-03-01 16.59
[表25]
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
c-03-02 2.36 d-03-09 1.47
c-03-03 2.54 d-04-01 2.10
c-03-04 2.69 d-04-02 2.48
c-03-05 4.16 d-04-03 2.22
c-03-06 4.97 d-04-05 2.05
c-03-07 5.35 d-05-01 1.51
c-03-08 4.62 d-05-02 2.10
c-03-09 5.43 e-01-01 2.89
c-04-01 4.04 e-01-02 2.48
c-04-02 6.33 e-01-03 1.03
c-04-03 12.44 e-02-01 1.43
c-05-01 5.48 e-02-02 1.38
c-06-01 5.45 e-02-03 2.23
c-06-02 10.74 e-02-04 1.05
c-06-03 17.15 e-02-05 1.14
c-07-01 6.48 e-02-06 1.30
d-01-01 1.31 e-02-07 1.33
d-01-02 2.75 e-02-08 1.32
d-01-03 2.16 e-02-09 1.09
d-01-04 6.39 e-02-10 1.09
d-01-05 2.07 e-02-11 1.04
d-01-06 3.62 e-02-12 1.90
d-01-07 1.75 e-02-13 1.43
d-01-08 2.89 e-02-14 1.64
d-02-01 1.83 e-02-15 1.81
d-03-01 1.38 e-02-16 1.85
d-03-05 2.52 e-02-17 1.36
d-03-06 0.849 e-02-18 1.84
d-03-07 0.852 e-02-19 1.19
d-03-08 1.28 e-02-20 2.22
[表26]
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
e-02-21 1.73 e-02-26 1.86
e-02-22 1.29 e-02-27 1.38
e-02-23 0.88 e-03-01 1.75
e-02-24 1.27 e-04-01 3.74
e-02-25 1.58 e-04-02 1.07
＜试验例2：使用来源于人急性单核细胞白血病的细胞株THP-1的LPS刺激TNFα产生抑制试验＞
(1)测定方法
利用THP-1分析可以评价待检化合物对于通过LPS刺激而诱导的TNFα产生所带来的影响。将THP-1细胞(ATCC，Cat.TIB-202)以1×105cells/160μL/孔接种在96孔板中，添加20μL的待检化合物，在5％C02培养器中在37℃培养1小时。接着添加20μL的LPS(最终浓度2.5ng/mL、Sigma，Cat.L2630)，进一步培养4小时。培养后对板进行离心，由各孔采集100μL的上清，用于基于HTRF(Cisbio，Cat.62TNFPEB)的TNFα量的评价。TNFα量的测定中，将上清用培养基稀释成2倍后，在384孔板中添加10μL，之后加入抗-TNFα-穴状化合物(5μL)和抗-TNFα-XL665(5μL)，静置一夜。利用酶标仪测定波长620/665nm的荧光强度比，利用校正曲线计算出上清中的TNFα量。将未添加LPS时的TNFα产生抑制率作为100％、将未添加待检化合物时的TNFα产生抑制率作为0％，使用数据解析软件XLfit(ID Business Solutions Ltd.)的4参数逻辑斯蒂模型求出待检化合物的IC50。
使用去除100μL的上清后的96孔板，进行细胞存活率的测定，评价待检化合物对脱靶效应的影响。添加5μL的CCK-8(Dojindo，Cat.CK04-10)，在37℃培养1小时后，利用酶标仪测定450nm的吸光度。将未添加LPS时的细胞存活率作为100％，使用XLfit求出待检化合物的IC50。
需要说明的是，关于测定中的各操作、条件，可以在本领域技术人员能够理解、不会对测定带来显著影响的范围适宜地变更。
(2)测定结果
如以下所示，本发明的化合物的某一方式显示出优异的TNFα产生抑制活性。
需要说明的是，在多次测定的情况下，显示其平均值。将小数点后第4位四舍五入。
[表27]
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
a-01-01 0.121 b-02-10 0.141
a-01-02 0.180 b-02-11 0.152
a-01-03 0.141 b-02-12 0.17
a-01-04 0.151 b-02-13 0.175
a-01-05 0.121 b-02-14 0.164
a-01-06 0.17 b-02-15 0.157
a-01-07 0.148 b-02-16 0.107
a-01-08 0.161 b-02-17 0.12
a-01-09 0.14 b-02-18 0.164
a-01-10 0.678 b-02-19 0.144
a-01-11 0.437 b-02-20 0.078
a-01-12 0.361 b-02-21 0.066
a-02-01 0.33 b-02-22 0.208
a-03-01 0.057 b-02-23 0.166
a-04-01 0.261 b-02-24 0.18
a-04-02 0.241 b-02-25 0.199
a-04-03 0.355 b-02-26 0.126
a-04-04 0.444 b-02-27 0.159
a-05-01 0.304 b-02-28 0.103
b-01-01 0.154 b-02-29 0.124
b-01-02 0.177 b-02-30 0.137
b-02-01 0.195 b-02-31 0.194
b-02-02 0.195 b-02-32 0.041
b-02-03 0.166 b-02-33 0.051
b-02-04 0.146 b-02-34 0.116
b-02-05 0.131 b-02-35 0.14
b-02-06 0.066 b-02-36 0.145
b-02-07 0.164 b-02-37 0.094
b-02-08 0.113 b-02-38 0.15
b-02-09 0.142 b-02-39 0.182
[表28]
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(uM)
b-02-40 0.139 b-02-70 0.09
b-02-41 0.16 b-02-71 0.105
b-02-42 0.123 b-02-72 0.162
b-02-43 0.123 b-02-73 0.113
b-02-44 0.143 b-02-74 0.189
b-02-45 0.2 b-02-75 0.186
b-02-46 0.171 b-02-76 0.099
b-02-47 0.11 b-02-77 0.187
b-02-48 0.143 b-02-78 0.111
b-02-49 0.119 b-02-79 0.138
b-02-50 0.144 b-02-80 0.176
b-02-51 0.146 b-02-81 0.202
b-02-52 0.176 b-02-82 0.131
b-02-53 0.172 b-02-83 0.149
b-02-54 0.135 b-02-84 0.101
b-02-55 0.15 b-02-85 0.127
b-02-56 0.109 b-02-86 0.132
b-02-57 0.119 b-02-87 0.182
b-02-58 0.133 b-03-01 0.071
b-02-59 0.105 b-03-02 0.145
b-02-60 0.158 b-03-03 0.126
b-02-61 0.109 b-03-04 0.117
b-02-62 0.141 b-03-05 0.108
b-02-63 0.159 b-03-06 0.116
b-02-64 0.164 b-03-07 0.183
b-02-65 0.163 b-03-08 0.127
b-02-66 0.227 b-03-09 0.143
b-02-67 0.091 b-04-01 0.051
b-02-68 0.16 b-04-02 0.021
b-02-69 0.08 b-04-03 0.046
[表29]
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
b-04-04 0.049 b-04-34 0.066
b-04-05 0.054 b-04-35 0.037
b-04-06 0.064 b-04-36 0.048
b-04-07 0.06 b-04-37 0.035
b-04-08 0.053 b-04-38 0.087
b-04-09 0.055 b-04-39 0.044
b-04-10 0.03 b-04-40 0.025
b-04-11 0.038 b-04-41 0.076
b-04-12 0.039 b-04-42 0.064
b-04-13 0.027 b-04-43 0.096
b-04-14 0.025 b-04-44 0.023
b-04-15 0.028 b-04-45 0.015
b-04-16 0.023 b-04-46 0.022
b-04-17 0.022 b-04-47 0.026
b-04-18 0.03 b-04-48 0.035
b-04-19 0.039 b-05-01 0.048
b-04-20 0.039 b-05-02 0.056
b-04-21 0.033 b-05-03 0.05
b-04-22 0.05 b-05-04 0.024
b-04-23 0.054 b-05-05 0.05
b-04-24 0.095 b-05-06 0.046
b-04-25 0.071 b-05-07 0.044
b-04-26 0.086 b-05-08 0.081
b-04-27 0.108 b-05-09 0.044
b-04-28 0.072 b-06-01 0.093
b-04-29 0.055 b-06-02 0.046
b-04-30 0.062 b-07-01 0.058
b-04-31 0.055 b-08-01 0.056
b-04-32 0.05 c-01-01 0.143
b-04-33 0.055 c-02-01 0.11
[表30]
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
c-02-02 0.186 d-01-07 0.184
c-02-03 0.229 d-01-08 0.202
c-02-04 0.261 d-02-01 0.077
c-02-05 0.175 d-03-01 0.067
c-02-06 0.194 d-03-02 0.111
c-02-07 0.076 d-03-03 0.087
c-02-08 0.196 d-03-04 0.194
c-03-01 0.049 d-03-05 0.093
c-03-02 0.013 d-03-06 0.125
c-03-03 0.230 d-03-07 0.139
c-03-04 0.320 d-03-08 0.137
c-03-05 0.038 d-03-09 0.158
c-03-06 0.046 d-04-01 0.182
c-03-07 0.184 d-04-02 0.207
c-03-08 0.037 d-04-03 0.162
c-03-09 0.054 d-04-04 0.169
c-04-01 0.115 d-04-05 0.145
c-04-02 0.207 d-05-01 0.182
c-04-03 0.184 d-05-02 0.223
c-05-01 0.233 e-01-01 0.279
c-06-01 0.358 e-01-02 0.225
c-06-02 0.317 e-01-03 0.171
c-06-03 0.277 e-02-01 0.077
c-07-01 0.347 e-02-02 0.123
d-01-01 0.085 e-02-03 0.067
d-01-02 0.165 e-02-04 0.116
d-01-03 0.175 e-02-05 0.123
d-01-04 0.178 e-02-06 0.113
d-01-05 0.101 e-02-07 0.152
d-01-06 0.174 e-02-08 0.165
[表31]
实施例 IC30(μM) 实施例 IC50(μM)
e-02-09 0.065 e-02-20 0.244
e-02-10 0.131 e-02-21 0.188
e-02-11 0.095 e-02-22 0.106
e-02-12 0.129 e-02-23 0.111
e-02-13 0.077 e-02-24 0.117
e-02-14 0.139 e-02-25 0.053
e-02-15 0.167 e-02-26 0.08
e-02-16 0.175 e-02-27 0.054
e-02-17 0.2 e-03-01 0.168
e-02-18 0.2 e-04-01 0.431
e-02-19 0.191 e-04-02 0.314
＜试验例3：大鼠胶原蛋白诱发关节炎模型＞
(1)测定方法
将8周龄的雌性Lewis大鼠(SLC Inc.)利用牛II型胶原蛋白(CII、胶原蛋白技术研修会、产品编号K41)免疫，诱发关节炎。制作不完全弗氏佐剂(Difco，Cat.263910)与CII3mg/mL溶液的1比1混合乳液，对每1只大鼠注入0.7mL，在尾根部和两前后肢根部皮内的7处各注入0.1mL。7天后，与首日同样地追加免疫不完全弗氏佐剂与CII以1比1混合而成的乳液0.2mL，在尾根部2处各注入0.1mL。12天后，使用肢体肿胀测量仪(UGOBASILE，Cat.37140)对动物的两后肢的足跖容量进行测定，根据相对于正常(Normal)组的足跖容量比和体重进行分组。分组后，开始给予待检化合物或溶剂(溶剂对照：0.5％甲基纤维素)，1天2次进行7天口服给药(在分组日，仅分组后给予1次)。给药开始后每隔1天或2天使用肢体肿胀测量仪测定动物的两后肢的足跖容量，评价待检化合物所带来的影响。
在各测定日对于各个体使用Excel2010(Microsoft)计算出两后肢的足跖容量平均值，使用GraphPadPrism7.03(GraphPad Software，Inc.)进行图形化。将正常组规定为100％、溶剂给予组规定为0％抑制对照。使用Excel2010(Microsoft)计算出相对于这些对照的各待检化合物浓度下的抑制率。
需要说明的是，关于测定中的各操作、条件，可以在本领域技术人员能够理解、不会对测定带来显著影响的范围适宜地变更。
(2)测定结果
将各组的足跖容量的推移结果示于图1。纵轴表示足跖容量、横轴表示初次的牛II型胶原蛋白免疫后的天数。另外，“n”表示所使用的大鼠的例数。
实施例c-01-01为20、60、120mg/kg时，1天给药2次组的初次免疫19天后的抑制率分别为45％、65％、77％。
这样，本发明的化合物的某一方式(实施例c-01-01)在大鼠关节炎中显示出优异的肿胀抑制效果。
工业实用性
通式(1)的化合物或其盐具有优异的IRAK-4抑制活性，作为用于预防和/或治疗与IRAK-4抑制相关的疾病的药物的有效成分是有用的。

Claims (20)

1.下述通式(1)所表示的化合物或其盐：
[化1]
通式(1)中，
Rg为下述通式(1-1)：
[化2]
通式(1-1)中，a、b表示键合方向；
R1为-H、-F、-Cl、甲基或C1-3烷氧基，所述C1-3烷氧基可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
所述G1组为由-F、羟基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，G1组中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
所述GAr组为由-F、-Cl、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和-NH2组成的组；
R2为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或3～7元饱和环基，所述R2可以取代有选自G2组中的1～3个相同或不同的取代基；
所述G2组为由-F、羟基、卤代C1-3烷基和C1-4烷氧基组成的组；
Cy为下述通式(2-1)：
[化4]
通式(2-1)中，
k为0或1的整数；
RCy1和RCy2各自独立地为-H、-F、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR11R12、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，RCy1和RCy2为苯基或5～6元杂芳基时可以取代有选自所述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基，所述RCy1、RCy2为苯基或5～6元杂芳基以外的基团时可以取代有选自所述G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
R11和R12各自独立地为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基，R11和R12可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
或者R11与R12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，所述4～10元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子，所述4～10元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；
所述G3组为由-F、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NH2、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，所述G3中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
R13为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，所述R13中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
R14为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，所述R14中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
或者R13与R14一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环，所述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-；
或者RCy1与RCy2一起形成4～7元饱和环，所述4～7元饱和环可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子，所述4～7元饱和环可以取代有选自所述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为-F、-Cl、甲基或C1-3烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为C1-3烷氧基。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为甲氧基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R1为-H；
Cy为下述通式(2-1-1)：
[化5]
R11和R12与上述含义相同。
6.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，
Cy以下述通式(2-1-2)表示：
[化6]
通式(2-1-2)中，RCy3为C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
X为O或NR15；
R15为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(O)R16、-C(O)NR16R17或3～7元饱和环基，所述R15可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
R16为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，所述R16中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
R17为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，所述R17中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
或者R16与R17一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环，所述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，X为NR15，R15与上述含义相同。
8.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，Cy为下述通式(2-1-3)：
[化7]
通式(2-1-3)中，RCy3为C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
X为O或NR15；
R15为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(O)R16、-C(O)NR16R17或3～7元饱和环基，所述R15可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
R16为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，所述R16中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
R17为-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，所述R17中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述GAr组中的1～3个相同或不同的取代基；
或者R16与R17一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环，所述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-S(O2)-。
9.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为下述式(3-1)：
[化8]
或正丙基。
10.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为下述式(3-1)：
[化9]
11.下式所表示的化合物或其盐：
[化10]
12.下式所表示的化合物或其盐：
[化11]
13.下式所表示的化合物或其盐：
[化12]
14.下式所表示的化合物或其盐：
[化13]
15.下式所表示的化合物或其盐：
[化14]
16.下式所表示的化合物或其盐：
[化15]
17.下式所表示的化合物或其盐：
[化16]
18.下式所表示的化合物或其盐：
[化17]
19.下式所表示的化合物或其盐：
[化18]
20.下式所表示的化合物或其盐：
[化19]
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