BRPI0712030A2

BRPI0712030A2 - formas cristalinas e processos para preparaÇço de fenil-pirazàis éteis como moduladores dos receptores de serotonina 5-h-t2a

Info

Publication number: BRPI0712030A2
Application number: BRPI0712030-3A
Authority: BR
Inventors: Tawfik Gharbaoui; Dipanjan Sengupta; Ashwin M Krishnan; Nainesh Shah; Mark Macias; Ryan M Hart; Edward A Lally
Original assignee: Arena Pharm Inc
Priority date: 2006-05-18
Filing date: 2007-05-17
Publication date: 2012-01-03
Also published as: KR101514846B1; EP2018372A2; US20180186748A1; CA2646081A1; WO2007136689A3; US9199940B2; NZ571829A; US20100234380A1; IL193822A; MX349156B; CA2646081C; WO2007136689A2; HK1121453A1; SG171681A1; EP2018372B1; ES2543718T3; AU2007254255B2; KR20090009244A; MY154962A; US8481535B2

Abstract

FORMAS CRISTALINAS E PROCESSOS PARA PREPARAÇAO DE FENIL-PIRAZàIS éTEIS COMO MODULADORES DOS RECEPTORES DE SEROTONINA 5-HT~ 2A~. A presente invenção refere-se a processos para preparação de fenil-pirazóis de Fórmula (1) 7 e sais, e composições farmacêuticas destes, úteis como moduladores de atividade de receptores de serotonina 5-HT~ 2A~. A presente invenção também se refere a intermediários usados nos processos, e sua preparação. A presente invenção também se refere a formas cristalinas de moduladores de receptores de serotonina 5-HT~ 2A~, a composições das mesmas e a métodos de utilização das mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS CRISTALINAS E PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO DE FENIL- PIRAZÓIS ÚTEIS COMO MODULADORES DOS RECEPTORES DE SE- ROTONINA 5-HT2A".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a processos para preparação de fenil-pirazóis de Fórmula (I) e sais, e a composições farmacêuticas destes, úteis como moduladores de atividade de receptores de serotonina 5-HT2A. A presente invenção também se refere a intermediários usados nos processos, e sua preparação. A presente invenção também se refere a formas cristali- nas de moduladores de receptores de serotonina 5-HT2A) a composições destes e a métodos de utilização das mesmas.

Fundamento da Invenção

Receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) são uma importante classe de receptores acoplados a proteína G. Receptores de se- rotonina são divididos em sete subfamílias, referidas como S-HT1 a 5-HT7, inclusivas. Essas subfamílias são adicionalmente divididas em subtipos. Por exemplo, a subfamília 5-HT2 é dividida em três subtipos de receptores: 5- HT2A, 5-HT2B, e 5-HT2C. Certos fenil-pirazóis são moduladores de atividade de receptores de serotonina 5-HT2A úteis no tratamento de agregação pla- quetária, doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral, fibrilação atrial, formação de coágulo sangüíneo, asma ou sintomas desta, agitação ou um sintoma desta, transtornos comportamentais, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de Ia Tourette, distúrbio maníaco, psicose orgânica ou NOS1 distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crôni- ca, esquizofrenia NOS e distúrbios correlatos, distúrbios do sono, distúrbios diabéticos correlatos, Ieucoencefalopatia multifocal progressiva, e similares.

Porque compostos de fármaco que apresentam, por exemplo, estabilidade, solubilidade, vida útil e farmacologia in vivo aperfeiçoadas, são consistentemente procurados, há uma necessidade progressiva de novos ou mais puros sais, hidratos, solvatos, e formas polimórficas cristalinas de moléculas de fármaco existentes. A forma cristalina de 4-(2-(4-(3- metóxibenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io cloreto, designada como Forma I, e a forma cristalina de 4-acetil-1-(2-(4-(3- fluorbenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)piperazin-1-io carboxi- formato, designada como Forma I, descrita neste relatório ajuda a satisfazer esta e outras necessidades.

Descrição Resumida das Figuras

Figura 1 representa um termograma de análise termogravimétri- ca (TGA) para Forma cristalina I de Composto 7 da invenção (TA Instru- ments TGA Q500 em célula aberta; 25-300°C; 10°C/min.).

Figura 2 representa um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) para Forma cristalina I de Composto 7 da invenção (TA Instruments DSC Q1000; 25-250°C; 10°C/min).

Figura 3 representa um padrão de difração de raios X do pó (XRPD) para uma amostra contendo Forma cristalina I de Composto 7 (PA- Nalytical X'Pert Plus PowderX-Ray Diffractometer, 5,0°-40,0° 20).

Figura 4 representa uma varredura de sorção dinâmica de vapor (DVS) para Forma cristalina I de Composto 7 da invenção (analisador de sorção dinâmica de vapor VTI).

Figura 5 representa um termograma de análise termogravimétri- ca (TGA) para Forma cristalina I de Composto 9 da invenção (TA Instru- ments TGA Q500 em célula aberta; 25-350°C; 10°C/min).

Figura 6 representa um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) para Forma cristalina I de Composto 9 da invenção (TA Instruments DSC Q1000-, 25-270°C; 10°C/min).

Figura 7 representa um padrão de difração de raios X do pó (XRPD) para uma amostra contendo Forma cristalina I de Composto 9 (PA- Nalytical XPert mais Difratômetro de Raios X do Pó (Powder X-Ray Diffrac- tometefy 5,0°-40,0° 2Ө).

Figura 8 representa uma varredura de sorção dinâmica de vapor (DVS) para Forma cristalina I Composto 9 da invenção (analisador de sorção dinâmica VTI). Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona, inter alia, processos para pre- paração de compostos de Fórmula (I):

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ou uma forma de sal destes,

em que:

R1 é C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi;

Xé O, S1 NR2Ou CHR2; e

R2 é H1 C1-C8 alquila, C1-C8 acila, C1-C8 alquenila, CrC8 alquinila, C3-C7 ci- cloalquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloal- quila ou C1-C8 alcóxi;

processos compreendendo reação de um composto de Fórmula (II):

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com um composto de Fórmula (III):

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na presença de uma fosfina trissubstituída e um composto apresentando a Fórmula (A):

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em que:

Ra e Rb são, cada um independentemente, C1-C10 alquila ou C1-C7 cicloalquila; para formar um composto de Fórmula (I).

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (II) compreendendo reação de um composto de Fórmula (IV):

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(IV)

em que:

Y é halo, OH ou OC(O)R3; e

R3 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada uma opcio- nalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 al- cóxi;

com um composto de Fórmula (V):

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ou um sal deste para formar um composto de Fórmula (II).

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de um composto de Fórmula (V) ou um sal deste, compreenden- do reação de um composto de Fórmula (VI):

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(VI)

em que:

R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilal- quila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substitu- ída com C1-C8 alquila; com um with reagente de clivagem para formar um composto de Fórmula (V) ou um sal deste. A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (VI) compreendendo reação de um composto de Fórmula (VII):

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com uma amina na presença de um ácido para formar um composto de Fórmula (VI).

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (VII) compreendendo reação de um composto de Fórmula (IX):

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com um composto de Fórmula (X):

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que:

Z é halo ou OC(O)R5; R5 é C1-C8 alquila, C1-C8 acila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 ciclo- alquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcional- mente substituída com C1-C8 alquila;

na presença de um ácido de Lewis para formar um composto de Fórmula (VII).

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (VI) compreendendo reação de com- posto de Fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 7</formula>

com um agente de desmetilação para formar um composto de Fórmula (VI).

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (VIII) compreendendo reação de um composto de Fórmula (IX):

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com um composto de Fórmula (XI):

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e uma amina para formar um composto de Fórmula (VIII).

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de um composto de Fórmula (VI) compreendendo reação de um composto de Fórmula (XIV):

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que:

R8 e R9 são, cada um independentemente, C-i-Ce alquila ou arilalquila; ou R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos se ligam for- mam um grupo heterociclila ou um grupo heterobiciclila; com metil hidrazina na presença de um catalisador para formar o composto de Fórmula (VI).

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de um composto de Fórmula (XIV) compreendendo reação de um composto de Fórmula (XV):

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com um composto de Fórmula (XVI):

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que:

W é formila ou -CH(OR10)(C)R11);

e R10 e R11 são, cada um independentemente, C1-C8 alquila;

para formar o composto de Fórmula (XIV).

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de sais de compostos de Fórmula (I):

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compreendendo reação de um composto de Fórmula (I) com um ácido for- mador de sal para formar um sal de um composto de Fórmula (I).

A presente invenção adicionalmente proporciona sais de com- postos de Fórmula (I) preparados pelos processos descritos neste relatório.

A presente invenção adicionalmente proporciona composições farmacêuticas de compostos de Fórmula (I) preparados pelos processos descritos neste relatório.

A presente invenção adicionalmente proporciona compostos de Fórmula (II), Fórmula (V) e Fórmula (VII) preparados pelos processos descri- tos neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona clo- reto 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenóxi)etil)morfolin-4-io. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona clo- reto(4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1H- pirazol-5- il)fenóxi)etil)morfolin-4-10 que apresenta forma cristalina I.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona car- boxiformato 4-acetil-1-(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenóxi)etil)piperazin-1 -10.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona car- boxiformato 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5- il)fenóxi)etil)piperazin-1-io apresentando forma cristalina I.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona composições que compreendem uma forma cristalina da invenção.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona composições que compreendem uma forma cristalina da invenção e um veí- culo farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona pro- cessos para preparação de uma forma cristalina da invenção, bem como uma forma cristalina preparada pelos processos.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos para modulação de um receptor de 5HT2a que compreende contatar o receptor com um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relató- rio.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos para tratamento de um distúrbio relacionado a 5HT2a que compreende administrar a um paciente com necessidade deste tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrito neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de tratamento de agregação plaquetária, doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral (stroke), fibrilação atrial, formação de coágulo sangüíneo, asma ou sintomas desta, agitação ou um sintoma da mesma, transtornos comporta- mentais, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette1 distúrbio maníaco, psicose orgânica ou NOS, distúrbio psicó- tico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica, esquizofrenia NOS e distúrbios correlatos, distúrbios do sono, distúrbios relacionados com dia- béticos, Ieucoencefalopatia multifocal progressiva administrando a um paci- ente com necessidade deste tratamento; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de tratamento de doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ata- que isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral (stroke), e fibri- lação atrial, o qual compreende administrar a um paciente com necessidade do tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de tratamento de uma condição associada à agregação plaquetária, o qual compreende administrar a um paciente

com necessidade do tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de redução do risco de formação de coágulo sangüíneo em um indiví- duo em cirurgia de angioplastia ou de ponte coronária, métodos estes que compreendem administrar a um paciente com necessidade destes, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina con- forme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de redução do risco de formação de coágulo sangüíneo em um indiví- duo que sofre de fibrilação atrial, métodos estes que compreende adminis- trar a um paciente com necessidade deste, uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de tratamento de um distúrbio do sono compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de tratamento de uma dissonia compreendendo administrar a um pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cris- talina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de tratamento de uma parassonia compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de tratamento de um distúrbio relacionado a diabético compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de tratamento de Ieucoencefalopatia multifocal progressiva compreen- dendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de tratamento de hipertensão compreendendo administrar a um paci- ente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cris- talina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona mé- todos de tratamento de dor compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina con- forme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona uso de um composto ou um sal ou uma forma cristalina da invenção para uso em terapia.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona uso de um composto ou um sal ou uma forma cristalina da invenção para uso na preparação de um medicamento para uso em terapia. Descrição Detalhada

A presente invenção refere-se a processos e intermediários para a preparação de fenil-pirazóis substituídos que são úteis como moduladores de receptores de serotonina 5-HT2a para o tratamento de distúrbios associa- dos à expressão e/ou atividade de receptor de serotonina 5-HT2a tais como, por exemplo, distúrbios do sistema nervoso central (por exemplo, demência, agitação ou sintomas desta, transtornos comportamentais, psicose, psicose orgânica ou NOS, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de Ia Tourette, distúrbio maníaco, distúrbio psicótico, esquizofrenia, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica, esquizofrenia NOS e distúrbios correlatos, e similares), distúrbios cardiovasculares (por exemplo, doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral, fibrilação atrial, agregação plaquetária, formação de coágulo sangüíneo, e similares), distúrbios do sono, asma ou sintomas desta, distúrbios relacionados com diabéticos e similares.

Exemplos de processos e intermediários da presente invenção são proporcionados abaixo no Esquema I, Esquema Il e Esquema III, em que cada membro constituinte dos compostos descritos são definidos neste relatório. Esquema I

<formula>formula see original document page 13</formula> Esquema II

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Esquema III

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Um aspecto da presente invenção refere-se a processos, tais como aqueles exemplificados por Esquema I, Esquema II e Esquema III (su- pra), que envolvem compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIa), (VIII), (IX), (Χ), (XI), (XII), (XIV), (XV) e (XVI) ou formas salinas destes, em que:

R1 é C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi;

X é O, S1NR2OuCHR2;

R2 é H , C1-C8 alquila, C1-C8 acila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 ci- cloalquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloal- quila ou C1-C8 alcóxi;

Y é halo, OH ou OC(O)R3;

R3 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcio- nalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi;

R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilal- quila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substitu- ida com C1-C8 alquila;

Z é halo ou OC(O)R5;

R5 é C1-C8 alquila, C1-C8 acila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 ciclo- alquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcional- mente substituída com C1-C8 alquila;

R6 é H, C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, ou SO2R7;

R7 é OH, C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila ou arila opcionalmen- te substituída com C1-C8 alquila

R8 e R9 são, cada um independentemente, C1-C8 alquila ou arilalquila; ou

R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos se ligam for- mam um grupo heterociclila ou um heterobiciclila;

W é formila ou-CH(OR10)(OR11); e

R10 e R11 são, cada um independentemente, C1-C8 alquila.

Considera-se que certas características da invenção, que são, pa- ra clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, poderão também ser proporcionadas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção, que são, para concisão, descritas no con- texto de uma única modalidade, poderão também ser proporcionadas separa- damente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das modalidades pertencentes aos grupos químicos representados pelas va- riáveis (R1, R2, R31 R4, R51 R6, R7, R81 R91 R10, R11, Ra, Rb, W1 X1Ye Z) conti- das nas fórmulas químicas genéricas descritas neste relatório [(I), (II), (III), (IV), (V)1 (VI), (VII), (Vila), (VIII), (IX), (Χ), (XI), (XII), (XIV), (XV) e (XVI)] são especificamente abrangidas pela presente invenção apenas como se fossem explicitamente descritas, na medida em que tais combinações abrangem compostos que resultam em compostos estáveis (isto é, compostos que po- dem ser isolados, caracterizados e testados para atividade biológica).

Confome usado neste relatório, "substituído" indica que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo químico é substituído por um substituinte ou grupo não-hidrogênio, o substituinte ou grupo não-hidrogênio pode ser monovalente ou divalente. Quando o substituinte ou grupo é diva- lente, então, entende-se que esse grupo é adicionalmente substituído com um outro substituinte ou grupo. Quando um grupo químico neste relatório é "substituído" poderá apresentar até a valência total de substituição; por e- xemplo, um grupo metila pode ser substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, um grupo metileno pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, um grupo fenila pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, um grupo naftila pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 substituintes e similares.

Em algumas modalidades, R1 é C1-C8 alquila, halo, C1-C8 halo- alquila ou C1-C8 alcóxi.

Em algumas modalidades, R1 é C1-C8 alcóxi.

Em algumas modalidades, R1 é metóxi.

Em algumas modalidades, R1 é halo.

Em algumas modalidades, R1 é flúor.

Em algumas modalidades, X é O, S, NR2 ou CHR2.

Em algumas modalidades, X é O

Em algumas modalidades, X é NR2 e R2 é H, C1-C8 alquila, C1- C8 acila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C1-C8 haloalqui- la, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi. Em algumas modalidades, X é NR2 e R2 é C1-C8 acila.

Em algumas modalidades, X é NC(O)CH3.

Em algumas modalidades, R1 é metóxi e X é O.

Em algumas modalidades, R1 é flúor e R2 é CrC8 acila.

Em algumas modalidades, R1 é flúor e X é NC(O)CH3.

Em algumas modalidades, Y é halo, OH ou OC(O)R3.

Em algumas modalidades, Y é halo e R1 é metóxi.

Em algumas modalidades, Y é halo e R1 é flúor.

Em algumas modalidades, Y é cloro e R1 é metóxi.

Em algumas modalidades, Y é cloro e R1 é flúor.

Em algumas modalidades, Y é OC(O)R3 e R3 é C1-C8 alquila, C1- C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi.

Em algumas modalidades, Y é OC(O)R3 e R3 é 3-metoxifenila.

Em algumas modalidades, Y é OC(O)R3 e R3 é 3-fluorfenila.

Em algumas modalidades, Y é OC(O)R3, R3 é 3-metoxifenila e R1 é metóxi.

Em algumas modalidades, Y é OC(O)R3, R3 é 3-fluorfenila e R1 é flúor.

Em algumas modalidades, "R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroari- lalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, R4 é C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, R4 é metila.

Em algumas modalidades, Z é halo ou OC(O)R5.

Em algumas modalidades, Z é halo.

Em algumas modalidades, Z é halo e R4 é C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, Z é halo e R4 é metila.

Em algumas modalidades, Z é cloro e R4 é C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, Z é cloro e R4 é metila.

Em algumas modalidades, Z é OC(O)R5 e R5 é C1-C8 alquila, C1- C8 acila, C1-C8 alquenila, C1-C8 atquinila, C3-C7 cicloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1- C8 alquila.

Em algumas modalidades, Z é OC(O)R5 e R4 e R5 são, cada um, C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, Z é OC(O)R5 e R4 e R5 são, cada um metila.

Em algumas modalidades:

R1 é metóxi;

X é O;

Y é cloro;

R4 é metila; e

Z é cloro.

Em algumas modalidades:

R1 é flúor;

X é NC(O)CH3;

Y é cloro;

R4 é metila; e

Z é cloro.

Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um independen- temente, C1-C8 alquila ou arilalquila.

Em algumas modalidades, R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos se ligam formam um grupo heterociclila ou um grupo heterobiciclila.

Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um independen- temente, C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, R8 e R9 são ambos metila.

Em algumas modalidades, R8 e R9 são ambos etila.

Em algumas modalidades, W é formila.

Em algumas modalidades, W é -CH(OR10)(OR11).

Em algumas modalidades, W é -CH(OR10)(OR11) e R10 e R11 são, cada um independentemente, C1-C8 alquila. Em algumas modalidades, W é -CH(OR10)(OR11) e R10 e R11 são ambos metila.

Em algumas modalidades, W é -CH(OR10)(OR11) e R10 e R11 são ambos etila.

Em algumas modalidades: R1 é metóxi; X é O;

Y é cioro; R4 é metila;

R8 é metila; R9 é metila; W é -C(OR10)(OR11); R10 é metila; e R11 é metila.

Em algumas modalidades: R1 é flúor; X é NC(O)CH3;

Y é cloro; R4 é metila; R8 é metila; R9 é metila; W é -C(OR10)(OR11); R10 é metila; e R11 é metila.

Etapa de Formação de Éter

A presente invenção proporciona, iriter alia, processos para pre- paração de compostos de Fórmula (I):

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ou uma forma salina destes, compreendendo reação de um composto de Fórmula (II):

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com um composto de Fórmula (III):

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que, Ra e Rb são, cada um independentemente, C1-C10 alquila ou C3-C7 cicloalquila para formar um composto de Fórmula (I).

A fosfina trissubstituída pode ser qualquer fosfina terciária ade- quada tal como uma fosfina que apresenta a fórmula P(R)3, em que cada R é, independentemente, C1-C8 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- clila, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, ou heterociclicalquila, das quais cada uma pode ser substituída por um ou mais halo, C1-C4 alquila, C1- C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi.

Em algumas modalidades, a fosfina trissubstituída é uma triaril- fosfina.

Em algumas modalidades, a fosfina trissubstituída é trifenilfosfina.

Um composto de Fórmula (A) adequado pode ser prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica. Em algumas modali- dades, Ra e Rb são, cada um, independentemente, C1-C10 alquila. Em moda- lidades adicionais, Ra e Rb são, cada um, independentemente, C1-C4 alquila. Em ainda modalidades adicionais, Ra e Rb são ambos prop-2-ila.

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é adicio- nado a uma mistura contendo o composto de Fórmula (II), o composto de Fórmula (A), e a íosfina trissubstituída.

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) é adicio- nado a uma mistura contendo o composto de Fórmula (II), o composto de Fórmula (III), e a íosfina trissubstituída.

Em algumas modalidades, porções adicionais de fosfina e/ou porções adicionais do composto de Fórmula (A) e/ou porções adicionais do composto de Fórmula (III) podem ser adicionadas após a reação inicial.

Em algumas modalidades, a quantidade total de fosfina é adicio- nada em duas ou mais porções.

Em algumas modalidades, a quantidade total de composto de Fórmula (A) é adicionada em duas ou mais porções.

Em algumas modalidades, a quantidade total de composto de Fórmula (III) é adicionada em duas ou mais porções.

A reação de um composto de Fórmula (II), com um composto de Fórmula (III) pode ser

realizada em qualquer temperatura adequada.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 75°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente -25°C a aproximadamente 50°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C.

A reação de um composto de Fórmula (II), com um composto de Fórmula (III) pode também ser opcionalmente realizada em um solvente. Solventes adequados podem ser prontamente selecionados por aquele ver- sado no estado da técnica. Solventes de exemplo incluem solventes polares a moderadamente polares ou solventes de alta ebulição tais como N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrila, propio- nitrila, tetraidrofurano,N-metilpirrolidinona, ou aminas terciárias, incluindo aminas cíclicas.

Em algumas modalidades, o solvente é N-metilmorfolina. Em algumas modalidades, o solvente é um éter.

Em algumas modalidades, o éter é um éter cíclico.

Em algumas modalidades, o éter é tetraidrofurano.

A reação de um composto de Fórmula (II), com um composto de Fórmula (III) pode ser realizada onde a razão molar de composto de Fórmula (A) para composto de Fórmula (II) é aproximadamente de 4:1 a aproxima- damente de 1:1, aproximadamente de 1,8:1 a aproximadamente de 1,2:1; ou aproximadamente 1,6:1 a aproximadamente 1,4:1.

Em algumas modalidades, a razão molar de composto de Fór- mula (A) para composto de Fórmula (II) é aproximadamente de 4:1 a apro- ximadamente de 1:1; aproximadamente de 1,8:1 a aproximadamente 1,1:1; aproximadamente de 1,6:1 a aproximadamente 1,2:1.

Em algumas modalidades, a razão molar de fosfina trissubstituí- da para composto de Fórmula (II) é aproximadamente de 4:1 a aproximada- mente de 1:1, 1,8:1 a aproximadamente 1,2:1, ou aproximadamente de 1,6:1 a aproximadamente 1,4:1.

Em algumas modalidades, a razão molar de fosfina trissubstituí- da para composto de Fórmula (II) é aproximadamente de 4:1 a aproximada- mente 1:1; 1,8:1 a aproximadamente 1,1:1; ou aproximadamente de 1,6:1 a aproximadamente 1,4:1.

Em modalidades adicionais, a razão molar de composto de Fór- mula (A) para fosfina trissubstituída é aproximadamente de 1:1.

Em ainda modalidades adicionais, a razão molar de composto de Fórmula (II) para composto de Fórmula (III) é aproximadamente de 2,5:1 a aproximadamente 0,5.:1 ou aproximadamente de 2:1 a aproximadamente 1:1.

Em ainda modalidades adicionais, a razão molar de composto de Fórmula (III) para composto de Fórmula (II) é aproximadamente de 2,5:1 a aproximadamente 0,5:1 ou aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1.

Etapa de Formação de Amida

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (II) compreendendo reação de um composto de Fórmula (IV): <formula>formula see original document page 23</formula>

com um composto de Fórmula (V):

<formula>formula see original document page 23</formula>

ou um sal deste, para formar um composto de Fórmula (II).

Em algumas modalidades, Y é halo ou OC(O)R3 e R3 é C1-C8 al- quila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi.

Em algumas modalidades, a reação de um composto de Fórmu- la (IV), com um composto de Fórmula (V), pode ser opcionalmente realizada na presença de qualquer base adequada, prontamente selecionada por a- quele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica. E- xemplos de bases inorgânicas incluem amônia e carbonatos, hidróxidos e hidrogenocarbonatos de metais tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, césio e similares.

Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica. Exem- plos de bases orgânicas incluem aminas alifáticas e aromáticas tais como trietilamina, N-etildiisopropilamina, dibenzilamina ou piridina.

Em algumas modalidades, a base é uma mistura de piridina e N,N-dimetilaminopiridina.

Em algumas modalidades, a base é N-metilmorfolina

Em algumas modalidades, a base é bicarbonato de sódio.

Em algumas modalidades, a base é piridina.

Em algumas modalidades, o Y é OH e a reação de um composto de Fórmula (IV) com um composto de Fórmula (V) pode ser opcionalmente realizada na presença de qualquer agente de acoplamento adequado, pron- tamente selecionado por aquele versado no estado da técnica. Exemplos de reagentes de acoplamento incluem, mas sem se limitar aos mesmos, HATU, HOAt1 HODhbt1 HAPyU, TAPipU, HBTU, TBTU1 TPTU, TSTU1 TNTU1 TOTU, BOP, PyBOP1 BroP1 PyBroP1 BOI1 MSNT, TDO, DCC1 EDCI, CDI, HOBt1 HOSu, NEPIS1 BBC1 BDMP1 BOMI1 AOP1 BDP1 PyAOP1 TDBTU, BOP-CI1 CIP1 DEPBT, Dpp-CI, EEDQ1 FDPP, HOTT1 TOTT, PyCIoP1 e similares.

A reação de um composto de Fórmula (IV)1 com um composto de Fórmula (V)1 pode ser opcionalmente realizado na presença de qualquer solvente adequado prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica. Solventes de exemplos incluem solventes polares a moderada- mente polares ou solventes de alta ebulição tais como N1N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrila, propionitrila, tetraidrofurano, N-metilpirrolidinona, ou aminas terciárias, incluindo aminas cíclicas.

Em algumas modalidades, o solvente é um solvente polar, apró- tico. Solventes de exemplos incluem N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona e similares.

Em algumas modalidades, o solvente é uma amida.

Em algumas modalidades, o solvente é N,N-dimetilacetamida.

Em algumas modalidades, o solvente é um álcool tais como eta- nol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e similares.

Em algumas modalidades, o solvente é isopropanol.

Em algumas modalidades, a reação de um composto de Fórmu- la (IV)1 com um composto de Fórmula (V) pode ser realizada sob qualquer temperatura adequada.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente -60°C a aproximadamente 75°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente -35°C a aproximadamente 50°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C. Etapa de Clivaqem de Amida

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de um composto de Fórmula (V) compreendendo reação de um composto de Fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 25</formula>

com um reagente de clivagem para formar um composto de Fórmula (V) ou um sal deste.

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V) poderá ser preparado reagindo um composto de Fórmula (VI) com qualquer um dos numerosos agentes de clivagem de amida conhecidos no estado da técnica.

Exemplos de agentes de clivagem incluem, mas sem se limitar aos mesmos, HCI, hidrazina, H2/paládio, peróxido de hidrogênio, hidróxido de sódio, tetra- fluorborato de trietiloxônio, acilases, sódio, metóxido de sódio, boridreto de sódio, carbonato de potássio, amônia, iodo, acetato de cobre, HF e DIBAL. A química de desproteções de amida pode ser encontrada, por exemplo, in Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a' Ed., Wiley & Sons, 1999, a qual é incorporada neste relatório como referência em sua totalidade.

Em algumas modalidades, o reagente de clivagem é um ácido. Exemplos de ácidos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido metaa- nossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido sulfúrico e similares.

Em algumas modalidades, o reagente de clivagem é ácido sulfú- rico.

A reação de um composto de Fórmula (VI) com um reagente de clivagem pode ser opcionalmente realizada na presença de qualquer sol- vente adequado prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, o solvente é um álcool tais como me- tanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e similares. Em algumas modalidades, o solvente é metanol.

A reação de um composto de Fórmula (VI) com um reagente de clivagem pode ser realizada sob qualquer temperatura adequada, pronta- mente selecionada por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 90°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 75°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 65°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 60°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 55°C.

Etapa de Rearranio

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (VI) compreendendo reação de um

Em algumas modalidades, o ácido é adicionado em duas ou mais porções em que a segunda porção é adicionada após a formação de um composto de Fórmula (Vila): <formula>formula see original document page 27</formula>

formado pela reação de um composto de Fórmula (VII) com uma amina na presença de um ácido.

Em algumas modalidades, R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroari- lalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, R4 é C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, R4 é metila.

Em algumas modalidades, R6 é H, C1-C8 alquila, C1-C8 alqueni- la, C1-C8 alquinila, ou SO2R7 e R7 é OH, C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila ou arila opcionalmente substituída com C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, R6 é H.

À guisa de exemplo, o íon molecular (m/z 232,3) do composto de Fórmula (Vila) em que R4 é metila e R6 é H foi observado por espectro- metria de massa na reação do composto de Fórmula (VII) com hidroxilamina na presença de ácido sulfúrico.

Em algumas modalidades, a amina é hidroxilamina.

Em algumas modalidades, a amina é um sal de hidroxilamina.

Exemplos de sais de hidroxilamina incluem, mas sem se limitar aos mesmos, HCI, fosfato, oxalato, nitrato, EDTA e sulfato.

Em algumas modalidades, a amina é cloridreto de hidroxilamina.

O ácido pode ser qualquer ácido adequado, prontamente sele- cionado por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, o ácido é ácido sulfúrico.

A reação de um composto de Fórmula (VII), com uma amina po- de ser opcionalmente realizada na presença de qualquer solvente adequado, prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, o solvente é um ácido carboxílico, tais co- mo, ácido íórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido isobutírico e similares.

Em algumas modalidades, o solvente é ácido acético.

A reação de um composto de Fórmula (VI), com um reagente de clivagem pode ser realizada sob qualquer temperatura adequada, pronta- mente selecionada por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 105°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 95°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C.

Etapa de Acilação

<formula>formula see original document page 28</formula>

com um composto de Fórmula (X):

<formula>formula see original document page 28</formula>

na presença de um ácido de Lewis para formar um composto de Fórmula (VII).

O ácido de Lewis pode ser qualquer ácido de Lewis adequado, prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica. Exem- plos de ácidos de Lewis incluem AICI3, FeCI3, ZnCI2, AIBr3, ZnBr2, TiCI4, Sn- Cl4 e similares.

Em algumas modalidades, o ácido de Lewis é AlCl3.

A reação de um composto de Fórmula (IX), com um composto de Fórmula (X) pode ser opcionalmente realizada na presença de qualquer sol- vente adequado, prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica. Exemplos de solventes adequados incluem dissulfeto de carbono; éteres tal como éter dietílico, MTBE e THF; haloalcanos tais como diclorome- tano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; nitroalcanos tais como nitrometano e ni- troetano; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; e solventes aromáticos tais como benzeno, tolueno, piridina, clorobenzeno, nitrobenzeno e similares.

Em algumas modalidades, o solvente é um solvente aromático de alta ebulição.

Em algumas modalidades, o solvente é 1,2-diclorobenzeno.

A reação de um composto de Fórmula (IX), com um composto de Fórmula (X) pode ser realizada sob qualquer temperatura adequada, prontamente selecionada por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 175°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 130°C.

Etapa de Desmetilação

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (VI) compreendendo reação de um com um agente de desmetilação para formar um composto de Fórmula (VI).

O agente de desmetilação pode ser qualquer reagente adequa- do, prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica. E- xemplos de agentes de desmetilação incluem iodeto de trimetilsilila; ácidos de Lewis tais como BCI3, BBr3, Bl3, AICI3, AIBr3, TiCI4 e SnCI4; HBr em ácido acético; tiolatos tais como sulíeto de sódio, tiolatos de C1-C18 alquila, tiocre- solato de sódio, tioíenóxido de potássio e trimetilsilanotiolato de sódio; benzil seleneto de sódio; metais alcalinos tais como sódio/NH3 e potássio/18- coroa-6; haletos de lítio; bases fortes tais como NaHMDS e LDA; cianeto de sódio em DMSO ou 9-Br-BBN e similares.

Em algumas modalidades, o agente de desmetilação é um tiola- to de C1-C18 alquila.

Em algumas modalidades, o agente de desmetilação é um do- decil tiolato de sódio.

A reação de um composto de Fórmula (VIII), com um agente de desmetilação pode ser opcionalmente realizada na presença de qualquer solvente adequado, prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica. Exemplos de solventes adequados incluem ácidos tal como ácido acético ou ácido propiônico; éteres tais como éter dietílico, MTBE e THF; haloalcanos tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio ou ami- das tais como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida e N- metilpirrolidinona e similares.

Em algumas modalidades, o solvente é uma amida.

Em algumas modalidades, o solvente é Λ/,/V-dimetilacetamida.

A reação de um composto de Fórmula (VIII), com um agente de desmetilação pode ser realizada sob qualquer temperatura adequada, pron- tamente selecionada por aquele no estado da técnica.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 165°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 155°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 130°C a aproximadamente 145°C. Etapa de Rearranjo de Acilação

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (VIII) compreendendo reação de um composto de Fórmula (IX): <formula>formula see original document page 31</formula>

com um composto de Fórmula (XI):

<formula>formula see original document page 31</formula>

e uma amina para formar um composto de Fórmula (VIII).

Em algumas modalidades, a amina está presente no início da reação por meio da qual as

etapas de acilação e rearranjo são encurtadas para um único processo.

Em algumas modalidades, a amina é adicionada in situ após a formação de um intermediário de Fórmula (XII):

<formula>formula see original document page 31</formula>

formada por meio de acilação do composto de Fórmula (IX) com um com- posto de Fórmula (XI).

Em algumas modalidades, a amina é hidroxilamina. Em algumas modalidades, a amina é um sal de hidroxilamina. Exemplos de sais de hidroxilamina incluem, mas sem se limitar aos mesmos, HCl, fosfato, oxalato, nitrato, EDTA e sulfato.

Em algumas modalidades, a amina é cloridreto de hidroxilamina.

A reação de um composto de Fórmula (IX) com um composto de Fórmula (XI) e uma amina pode ser opcionalmente realizada na presença de qualquer solvente adequado,

prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, o solvente é ácido fosfórico. Em algumas modalidades, o solvente é pentóxido fosforoso em ácido metanossulfônico (Reagente de Eaton). A reação de um composto de Fórmula (IX) com um composto de Fórmula (XI) e uma amina pode ser realizada sob qualquer temperatura ade- quada, prontamente selecionada por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 140°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 120°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C.

Etapa de Formação de Pirazol

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (VI) compreendendo reação de um composto de Fórmula (XIV):

<formula>formula see original document page 32</formula>

com metil hidrazina na presença de um catalisador para formar o composto de Fórmula (VI).

O catalisador pode ser qualquer catalisador adequado, pronta- mente selecionado por aquele versado no estado da técnica. Exemplos de catalisadores adequados incluem ácidos de Lewis, ácidos de Bronsted, áci- dos orgânicos, ácidos inorgânicos, bases orgânicas, bases inorgânicas e montmorilonias.

Em algumas modalidades, o catalisador é ácido de Lewis. E- xemplos de ácidos de Lewis incluem BF3, BCl3, BBr3, Bl3, AlCl3, FeCl3, Zn- Cl2, AlBr3, ZnBr2, TiCl4, SnCl4 e similares.

Em algumas modalidades, o ácido de Lewis é trifluoreto de boro eterato de dietila.

Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um independente- mente, C1-C8 alquila ou arilalquila.

Em algumas modalidades, R8 e R9 são ambos metila.

A reação de um composto de Fórmula (XIV) com metil hidrazina pode ser opcionalmente realizada na presença de qualquer solvente ade- quado prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, o solvente é um álcool tais como me- tanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e similares.

Em algumas modalidades, o solvente é metanol.

A reação de composto de Fórmula (XIV) com metil hidrazina po- de ser realizada sob qualquer temperatura adequada.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 30°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 20°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tem- peratura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C. Etapa de Formação de Enaminona

A presente invenção adicionalmente proporciona processos para preparação de compostos de Fórmula (XIV) compreendendo reação de um composto de Fórmula (XV): <formula>formula see original document page 33</formula>

com um composto de Fórmula (XVI):

<formula>formula see original document page 33</formula> para formar o composto de Fórmula (XIV).

Em algumas modalidades, W é formila.

Em algumas modalidades, W é -CH(OR10)(OR11) e R10 e R11 são, cada um independentemente, C1-C8 alquila;

Em algumas modalidades, W é -CH(OR10)(OR11) e R10 e R11 são ambos metila.

A reação de um composto de Fórmula (XV), com um composto de Fórmula (XVi) pode ser opcionalmente realizada na presença de qualquer solvente adequado, prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, o solvente é isopropanol.

A reação de um composto de Fórmula (XV), com um composto de Fórmula (XVI) pode ser realizada sob qualquer temperatura adequada.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 70°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C. Formação de Sal

<formula>formula see original document page 34</formula>

compreendendo reação de um composto de Fórmula (I) com um ácido for- mador de sal para formar um sal de um composto de Fórmula (I), contanto que o ácido formador de sal não seja ácido trifluoracético.

Em algumas modalidades, R1 é C1-C8 alcóxi.

Em algumas modalidades, R1 é metóxi.

Em algumas modalidades, R1 é halo.

Em algumas modalidades, R1 é flúor.

Em algumas modalidades, X é O, S, NR2 ou CHR2.

Em algumas modalidades, X é O

Em algumas modalidades, X é NR2 e R2 é H, C1-C8 aiquiia, C1- C8 acila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C1-C8 haloalqui- la, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi.

Em algumas modalidades, X é NR2 e R2 é C1-C8 acila.

Em algumas modalidades, X é NC(O)CH3.

Em algumas modalidades, R1 é metóxi e X é O.

Em algumas modalidades, R1 é flúor e R2 é C1-C8 acila.

Em algumas modalidades, R1 é flúor e X é NC(O)CH3.

Em algumas modalidades, o ácido formador de sal é ácido clorí- drico.

Em algumas modalidades, o ácido formador de sal é ácido oxá-

20 lico.

A reação de um composto de Fórmula (I), com um ácido forma- dor sal para formar um sal de um composto de Fórmula (I) pode ser opcio- nalmente realizada na presença de qualquer

solvente adequado, prontamente selecionado por aquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, o solvente é metanol.

Em algumas modalidades, o solvente é isopropanol.

Em algumas modalidades, o solvente é etanol.

A reação de um composto de Fórmula (I), com um ácido forma- dor de sal para formar um sal de um composto de Fórmula (I) pode ser reali- zada sob qualquer temperatura adequada, prontamente selecionada por a- quele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura acima do ponto de congelamento do solvente a aproximadamente a temperatura de refluxo do solvente.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente -10°C a aproximadamente a temperatura de re- fiuxo.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 80°C.

Em algumas modalidades, a reação é realizada sob uma tempe- ratura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C.

Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

Algumas modalidades da presente invenção referem-se a sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I):

<formula>formula see original document page 36</formula>

contanto que o sal farmaceuticamente aceitável não seja um sal trifluorace- tato.

Em algumas modalidades, R1 é C1-C8 alcóxi.

Em algumas modalidades, R1 é metóxi.

Em algumas modalidades, R1 é halo.

Em algumas modalidades, R1 é flúor.

Em algumas modalidades, X é O, S, NR2 ou CHR2.

Em algumas modalidades, X é O

Em algumas modalidades, X é NR2 e R2 é H, C1-C8 alquila, C1- C8 acila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C1-C8 haloalqui- la, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi.

Em algumas modalidades, X é NR2 e R2 é C1-C8 acila.

Em algumas modalidades, X é NC(O)CH3.

Em algumas modalidades, R1 é metóxi e X é O.

Em algumas modalidades, R1 é flúor e R2 é C1-C8 acila.

Em algumas modalidades, R1 é flúor e X é NC(O)CH3.

Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável apresenta uma pureza de 80% ou maior.

Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável apresenta uma pureza de 90% ou maior.

Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável apresenta uma pureza de 95% ou maior.

Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável apresenta uma pureza de 99% ou maior.

Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável a- presenta uma pureza de 99,5% ou maior.

Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fór- mula (I) e um composto de Fórmula (I) em uma razão de aproximadamente 4:1 ou maior.

Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) e um composto de Fórmula (I) em uma razão de aproximadamente 9:1 ou maior.

Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fór- mula (I) e um composto de Fórmula (I) em uma razão de aproximadamente 19:1 ou maior.

Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fór- mula (I) e um composto de Fórmula (I) em uma razão de aproximadamente 99:1 ou maior. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de cloridreto.

Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de oxalato.

Intermediários

A presente invenção adicionalmente proporciona intermediários que são úteis na preparação de compostos de Fórmula (I) e sais destes.

Algumas modalidades referem-se a compostos de Fórmula (II):

<formula>formula see original document page 38</formula>

Algumas modalidades referem-se a compostos de Fórmula (II) e sais destes.

Em algumas modalidades, R1 é C1-C8 alcóxi.

Em algumas modalidades, R1 é metóxi.

Em algumas modalidades, R1 é halo.

Em algumas modalidades, R1 é flúor.

Algumas modalidades referem-se a um composto de Fórmula (V):

<formula>formula see original document page 38</formula>

Algumas modalidades referem-se a compostos de Fórmula (VII):

<formula>formula see original document page 38</formula>

Algumas modalidades referem-se a compostos de Fórmula (VII) e sais destes. Em algumas modalidades, R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroari- lalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, R4 é C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, R4 é metila.

Algumas modalidades referem-se a compostos de Fórmula (VII-a):

<formula>formula see original document page 39</formula>

Em algumas modalidades, R4 é C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, R4 é metila.

Em algumas modalidades, R6 é H, C1-C8 alquila, C1-C8 alqueni- la, C1-C8 alquinila, ou SO2R7 e R7 é OH, C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila ou arila opcionalmente substituída com C1-C8 alquila.

Em algumas modalidades, R6 é H.

Formas Cristalinas

A forma cristalina de cloreto 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1- metil-1 H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io (Composto 7), designado Forma I, e a forma cristalina de 4-acetil-1-(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1-metil-1 H- pirazol-5-il)fenóxi)etil)piperazin-1-io carboxiformato (Composto 9), designado Forma I pode ser identificado por suas únicas assinaturas em estado sólido com relação a, por exemplo, calorimetria diferencial de varredura (DSC), di- fração de raios X do pó (XRPD), e outros métodos de estado sólido. Carac- terização adicional com relação a teor de água ou solvente das formas cris- talinas pode ser aferida por qualquer dos seguintes métodos, por exemplo, análise termogravimétrica (TGA), DSC e similares. Em relação a DSC, sabe- se que as temperaturas observadas dependerão da taxa de alteração de temperatura, bem como técnica de preparação de amostra e o instrumento particular empregado. Desse modo, os valores registrados neste relatório em relação a termogramas de DSC podem variar por mais ou menos aproxima- damente 4°C. Em relação a XRPD1 as intensidades relativas dos picos po- dem variar, dependendo da técnica de preparação de amostra, do procedi- mento de montagem de amostra e do instrumento particular empregado.

Além disso, variação de instrumento, e outros fatores podem freqüentemente afetar os valores de 2-teta. Portanto, as indicações de picos de padrões de difração podem variar por mais ou menos aproximadamente 0,2°. As propri- edades físicas das formas cristalinas do composto 7 e composto 9 da inven- ção são resumidas na Tabela I abaixo.

Tabela 1

<table>table see original document page 40</column></row><table>

A perda de peso insignificante observada nos dados de TGA sugere que tanto Composto 7 Forma I quanto Composto 9 Forma I são for- mas cristalinas anidras, não-solvatadas. Os traços individuais de DSC adicio- nalmente revelam uma endotérmica de fusão/decomposição sob aproxima- damente 218°C para o Composto 7 Forma I e uma endotérmica de fu- são/decomposição sob aproximadamente 240°C para o Composto 9 Forma I. Dados de DVS para o Composto 7 Forma I revelam que é não- higroscópico, com absorção menor que 0,4% sob 95% de umidade relativa. Em contraste, os dados de DVS em relação com o Composto 9 Forma I re- velam que absorve aproximadamente 11% sob 95% de umidade relativa.

Picos de difração de raios X do pó para o Composto 7 Forma I e o Composto 9 Forma I são mostrados nas Tabelas 2 e 3 abaixo.

Tabela 2

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Tabela 3

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Composto 7 Forma I

Um aspecto da presente invenção refere-se a uma forma cristalina de cloreto 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1H- pirazol-5- il)fenóxi)etil)morfolin-4-io (Forma I) que apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo um pico, em termos de 2Θ, sob aproximada- mente 14,4°. Em algumas modalidades, a forma cristalina apresenta um pa- drão de difração de raios X do pó que compreende um pico, em termos de 2D, sob aproximadamente 5,2°. Em algumas modalidades, a forma cristalina apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 14,4° e aproximadamente 25,6°.

Em algumas modalidades, a forma cristalina apresenta um padrão de difra- ção de raios X do pó que compreende picos, em termos de 2Θ, sob aproxi- madamente 5,2° e aproximadamente 25,6°. Em algumas modalidades, a forma cristalina apresenta um padrão de difração de raios X do pó que com- preende picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 14,4°, aproximada- mente 5,2°, e aproximadamente 25,6°. Em algumas modalidades, a forma cristalina apresenta um padrão de difração de raios X do pó que compreen- de picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 14,4°, aproximadamente 5,2°, aproximadamente 25,6°, aproximadamente 17,3°, aproximadamente 27,1°, aproximadamente 15,8°, e aproximadamente 20,1°. Em modalidades adicionais, a forma cristalina apresenta um padrão de difração de raios X do pó que compreende picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 14,4°, aproximadamente 5,2°, aproximadamente 25,6°, aproximadamente 17,3°, aproximadamente 27,1°, aproximadamente 15,8°, aproximadamente 20,1°, aproximadamente 19,8°, aproximadamente 23,1° e aproximadamente 15,3°.

Em ainda modalidades adicionais, a forma cristalina apresenta um padrão de difração de raios X do pó substancialmente conforme mostrado na Figura 3, em que por "substancialmente" entende-se que os picos relatados podem variar por aproximadamente ± 0,2°.

Em algumas modalidades, a forma cristalina de cloreto 4-(2-(4- (3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io (For- ma I) apresenta um traço de calorimetria diferencial de varredura que com- preende uma endotérmica sob aproximadamente 218°C. Em modalidades adicionais, a forma cristalina apresenta um traço de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 2, em que por "substancialmente" entende-se que as características relatadas de DSC po- dem variar por aproximadamente ± 4o.

Em algumas modalidades, a forma cristalina de cloreto 4-(2-(4- (3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io (For- ma I) apresenta um habit cristalino que é semelhante a placa.

Em algumas modalidades, a forma cristalina de cloreto 4-(2-(4- (3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io (For- ma I) apresenta um perfil de sorção dinâmica de vapor substancialmente conforme mostrado na Figura 4, em que por "substancialmente" entende-se que as características relatadas de DVS podem variar por aproximadamente ± 5% de UR.

Em algumas modalidades, a forma cristalina de cloreto 4-(2-(4- (3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io (For- ma I) apresenta um perfil de análise termogravimétrica substancialmente conforme mostrado na Figura 1, em que por "substancialmente" entende-se que as características relatadas de TGA podem variar por aproximadamente ±5°C.

Composto 7, Forma I, pode ser preparado por qualquer dos pro- cedimentos adequados conhecidos no estado da técnica para preparação de polimorfos cristalinos. Em algumas modalidades Forma I pode ser preparada conforme descrita no Exemplo 6. Em algumas modalidades, o Composto 7 Forma I pode ser preparado conforme descrito no Exemplo 12. Em algumas modalidades, Composto 7 Forma I pode ser preparado aquecendo cloreto cristalino4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1 H- pirazol-5- il)fenóxi)etil)morfolin-4-io, em que o cloreto cristalino 4-(2-(4-(3- metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1H-pirazol-5-il) fenóxi)etil)morfolin-4-io contém uma ou mais formas cristalinas diferentes de Forma I. Em algumas modali- dades, Composto 7 Forma I pode ser preparado por meio de recristalização de cloreto cristalino 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1H-pirazol-5- 30 il)fenóxi)etil)moríolin-4-io, em que o cloreto cristalino 4-(2-(4-(3- metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io contém uma ou mais formas cristalinas diferentes de Forma I. Composto 9 Forma I

Um aspecto da presente invenção refere-se a uma forma crista- lina de carboxiformato 4-acetil-1-(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenóxi)etil)piperazin-1-io (Forma I) que apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo um pico, em termos de 20, sob aproximadamente 7,0°. Em algumas modalidades, a forma cristalina apre- senta um padrão de difração de raios X do pó que compreende um pico, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 13,9°. Em algumas modalidades, a forma cristalina apresenta um padrão de difração de raios X do pó que com- preende picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 7,0° e aproximada- mente 12,5°. Em algumas modalidades, a forma cristalina apresenta um pa- drão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Ө, sob aproximadamente 13,9° e aproximadamente 12,5°. Em algumas modali- dades, a forma cristalina apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Ө, sob aproximadamente 7,0°, apro- ximadamente 13,9°, e aproximadamente 12,5°. Em algumas modalidades, a forma cristalina apresenta um padrão de difração de raios X do pó compre- endendo picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 7,0°, aproximada- mente 13,9°, aproximadamente 12,5°, aproximadamente 20,9°, aproxima- damente 23,2°, aproximadamente 14,5°, e aproximadamente 18,6°. Em mo- dalidades adicionais, a forma cristalina apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamen- te 7,0°, aproximadamente 13,9°, aproximadamente 12,5°, aproximadamente 20,9°, aproximadamente 23,2°, aproximadamente 14,5°, aproximadamente 18,6°, aproximadamente 26,0°, e aproximadamente 33,4°. Em ainda modali- dades adicionais, a forma cristalina apresenta um padrão de difração de rai- os X do pó substancialmente conforme mostrado na Figura 7, em que por "substancialmente" entende-se que os picos relatados podem variar por a- proximadamente ± 0,2°.

Em algumas modalidades, a forma cristalina de carboxiformato 4-acetil-1-(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1 -metil-1H-pirazol-5- il)fenóxi)etil)piperazin-1-io (Forma I) apresenta um traço de calorimetria dife- rencial de varredura que compreende uma endotérmica sob aproximada- mente 240°C. Em modalidades adicionais, a forma cristalina apresenta um traço de calorimetria diferencial de varredura substancialmente conforme mostrado na Figura 6, em que por "substancialmente" entende-se que as características relatadas de DSC podem variar por aproximadamente ± 4o.

Em algumas modalidades, a forma cristalina de carboxiformato 4-acetil-1-(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1 -metil-1H-pirazol-5- ii)fenóxi)etil)piperazin-1-io (Forma i) apresenta um perfil de sorção dinâmica de vapor substancialmente conforme mostrado na Figura 8, em que por "substancialmente" entende-se que as características relatadas de DVS po- dem variar por aproximadamente ± 5% de UR.

Em algumas modalidades, a forma cristalina de carboxiformato 4-acetil-1-(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5- il)fenóxi)etil)piperazin-1-io (Forma I) apresenta um perfil de análise termo- gravimétrica substancialmente conforme mostrado na Figura 5, em que por "substancialmente" entende-se que as características relatadas de TGA po- dem variar ser aproximadamente ± 5°C.

Composto 9, Forma I, pode ser preparado por qualquer dos pro- cedimentos adequados conhecidos no estado da técnica para preparação de polimorfos cristalinos. Em algumas modalidades, o Composto 9 Forma I po- de ser preparado conforme descrito no Exemplo 8. Em algumas modalida- des, Composto 9 Forma I pode ser preparado aquecendo carboxiformato cristalino 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il) fenó- xi)etil)piperazin-1-io, em que o carboxiformato cristalino 4-acetil-1-(2-(4-(3- fluorbenzamido)-2-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)piperazin-1 -io contém uma ou mais formas cristalinas diferentes de Forma I. Em algumas modali- dades, o Composto 9 Forma I pode ser preparado por meio de recristaliza- ção de carboxiformato cristalino 4-acetil-1-(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1- metil-1 H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)piperazin-1 -10, em que o carboxiformato cris- talino 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1 -metil-1H-pirazol-5- il)fenóxi)etil)piperazin-1-io contém uma ou mais formas cristalinas diferentes de Forma I. Composições

A presente invenção adicionalmente proporciona composições contendo Forma I de cloreto 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io.

Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem pelo menos aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, ou aproximadamente 40% em peso de Composto 7 Forma L

Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem pelo menos aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95, apro- ximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98, ou aproxima- damente 99% em peso de Composto 7 Forma I.

Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem Composto 7 Forma I e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção adicionalmente proporciona composições ,contendo Forma I de carboxiformato 4-acetil-1-(2-(4-(3-fluorbenzamido)-2-(1- metil-1H-pirazol-5-il) fenóxi)etil)piperazin-1 -io.

Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem pelo menos aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, ou aproximadamente 40% em peso de Composto 9 Forma I.

Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem pelo menos aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95, apro- ximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98, ou aproxima- damente 99% em peso de Composto 9 Forma I.

Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem Composto 9 Forma I e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Métodos

As formas cristalinas e sais da invenção apresentam atividade como moduladores de receptores de 5-HT2A. Conseqüentemente, formas cristalinas ou sais da invenção podem ser usados em métodos de modula- ção dos receptores de 5-HT2a contatando o receptor com uma forma cristali- na ou um sal, ou composições desta, descritas neste relatório. Em modali- dades adicionais, uma forma cristalina ou um sal da invenção podem ser usados para modular receptores de 5-HT2a em um indivíduo com necessida- de de tal modulação administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina ou um sal da invenção.

A presente invenção adicionalmente proporciona méiodos de tratamento de doenças associadas a receptores de 5-HT2a em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando ao indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica destes. Doenças de exemplos podem incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que é direta ou indiretamente ligada à expressão ou atividade dos receptores de 5-ΗT2a.

Doenças de exemplos incluem agregação plaquetária, doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral (stroke), fibrilação atrial, formação de coágulo sangüíneo, asma ou sintomas desta, agitação ou um sintoma da mesma, transtornos comportamentais, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gllles de la Tourette, distúrbio maníaco, psicose orgânica ou NOS, distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crôni- ca, esquizofrenia NOS e distúrbios correlatos, distúrbios do sono, distúrbios relacionados com diabéticos, leucoencefalopatia multifocal progressiva, e similares.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratamento de doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque isquê- mico transiente, angina, acidente vascular cerebral (stroke), e fibrilação atrial compreendendo administrar a um paciente com necessidade deste trata- mento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina da invenção.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratamento de uma condição associada à agregação plaquetária, método este que compreende administrar a um paciente com necessidade deste tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina da invenção.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de redução do risco de formação de coágulo sangüíneo em um indivíduo em cirurgia de angioplastia ou de ponte coronária compreendendo administrar a um paciente com necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um sal ou uma forma cristalina da invenção.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de redução do risco de formação de coágulo sangüíneo em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial, método este que compreende administrar a um pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cris- talina da invenção.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratamento de um distúrbio do sono, método este que compreende adminis- trar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratamento de uma dissonia, método este que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratamento de uma parassonia, método este que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratamento de um distúrbio relacionado com diabético compreendendo este método administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratamento de Ieucoencefalopatia multifocal progressiva compreendendo este método administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eticaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratamento de hipertensão, compreendendo este método administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratamento de dor, compreendendo este método administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

Em algumas modalidades, os métodos acima adicionalmente compreendem a etapa de identificação de um paciente, em que o paciente está em necessidade de tratamento em relação a doença particular que é tratada, em que a etapa de identificação é realizada antes de administração ao paciente da quantidade terapeuticamente eficaz de um sal ou uma forma cristalina conforme descrita neste relatório.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tra- tamento do corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tra- tamento de um distúrbio relacionado com 5HT2a do corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção em um método de tratamento de agregação plaquetária, doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ata- que isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral, fibrilação atrial, formação de coágulo sangüíneo, asma ou sintomas desta, agitação ou um sintoma da mesma, transtornos comportamentais, psicose induzida por dro- ga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de Ia Tourette, distúrbio maníaco, psicose orgânica ou NOS, distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica, esquizofrenia NOS e distúrbios correlatos, distúrbios do sono, distúrbios relacionados com diabéticos ou Ieucoencefalopatia multi- focal progressiva no corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tra- tamento de doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral ou fibrilação atrial no corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sai ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método para tratamento de uma condição associada à agregação plaquetária no corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método para redução do risco de formação de coágulo sangüíneo em um indivíduo em cirurgia de angioplastia ou de ponte coronária por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método para redução do risco de formação de coágulo sangüíneo em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método para tratamento de um distúrbio do sono no corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método para tratamento de uma parassonia no corpo humano ou animal por meio de te- rapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método para tratamento de uma dissonia no corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método para tratamento de um distúrbio relacionado com diabético no corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método para tratamento de Ieucoencefalopatia multifocal progressiva no corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método para tratamento de hipertensão no corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para uso em um método para tratamento de dor no corpo humano ou animal por meio de terapia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de um distúrbio relacionado com 5HT2a·

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de agregação plaquetária, doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral, fibrilação atrial, formação de coágulo sangüíneo, asma ou sintomas desta, agitação ou um sintoma da mesma, transtornos comportamentais, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de Ia Tou- rette, distúrbio maníaco, psicose orgânica ou NOS, distúrbio psicótico, psico- se, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica, esquizofrenia NOS e distúr- bios correlatos, distúrbios do sono, distúrbios relacionados com diabéticos, Ieucoencefalopatia multifocal progressiva.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral, e fibrilação atrial.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de condição associada à agregação plaquetária.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para redução do risco de formação de coágulo sangüíneo em um in- divíduo em cirurgia de angioplastia ou de ponte coronária.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para redução do risco de formação de coágulo sangüíneo em um in- divíduo que sofre de fibrilação atrial.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de um distúrbio do sono.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de uma dissonia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de uma parassonia.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de um distúrbio relacionado com diabético.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de Ieucoencefalopatia multifocal progressiva.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de hipertensão.

Um aspecto da presente invenção refere-se a uso de um sal ou uma forma cristalina da presente invenção para a produção de um medica- mento para tratamento de dor.

Conforme usado neste relatório, o termo "tratar" refere-se a, por exemplo, prevenir, inibir, bem como melhorar uma doença, condição ou dis- túrbio em um indivíduo.

Conforme usado neste relatório, o termo "indivíduo" ou "pacien- te," usado intercambiavelmente, refere-se a qualquer animal, incluindo ma- míferos, preferencialmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gados vacuns, ovelhas, cavalos, ou primatas, e mais preferencialmente humanos.

Conforme usada neste relatório, a expressão "quantidade tera- peuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que extrai a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sis- tema, animal, indivíduo ou humano que é buscada por um pesquisador, ve- terinário, médico ou outro clínico, que inclui um ou mais dos seguintes:

(1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, con- dição ou distúrbio em um indivíduo que poderá ser predisposto à doença, condição ou distúrbio mas não ainda experimentaram ou exibiram a patolo- gia ou sintomatologia da doença;

(2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, detendo desen- volvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia) tal como estabilização de carga viral no caso de uma infecção viral; e

(3) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patolo- gia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, revertendo à patologia e/ou sintomatologia) tal como reduzir carga viral no caso de uma infecção viral.

Composições Farmacêuticas

Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a compo- sições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descritos neste relatório, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá- veis. Algumas modalidades referem-se a composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um veículo farmaceuti- camente aceitável. Algumas modalidades referem-se a composições farma- cêuticas que compreendem um sal da presente invenção e um veículo far- maceuticamente aceitável. Algumas modalidades referem-se a composi- ções farmacêuticas que compreedem uma forma cristalina da presente in- venção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Algumas modalidades da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica que compreende misturar pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das modalidades de com- posto descritas neste relatório, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Algumas modalidades da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica que compreende misturar um sal descrito neste relatório, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Algumas modalidades da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica que compreende misturar uma forma cristalina descrita neste relatório, e um veículo farmaceuticamen- te aceitável.

Formulações poderão ser preparadas por meio de qualquer mé- todo adequado, tipicamente misturando uniformemente o(s) composto(s) ativo(s) com líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções exigidas, e em seguida, se necessário, formar a mistura resultan- te em uma forma desejada.

Excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, car- gas, agentes de umectação aceitáveis, lubrificantes e desintegrantes para produção de comprimidos poderão ser usados em comprimidos e cápsulas para administração oral. Preparações líquidas para administração oral pode- rão ser na forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleagino- sas, e xaropes. Alternativamente, as preparações orais poderão ser na for- ma de pó seco que pode ser reconstituído com água ou um outro veículo líquido adequado antes de uso. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou emulsificação, veículos não-aquosos (incluindo óleos comes- tíveis), conservantes, e aromatizantes e colorantes poderão ser adicionados às preparações líquidas. Formas parenterais de dosagem poderão ser pre- paradas dissolvendo o composto da invenção em um veículo líquido ade- quado e filtro esterilizando a solução antes de enchimento e selagem de um frasco pequeno ou ampola apropriada. Esses são apenas alguns exemplos dos muitos métodos apropriados bem conhecidos no estado da técnica para preparação de formas de dosagem.

Um composto da presente invenção pode ser formulado para composições farmacêuticas usando técnicas bem conhecidas daqueles ver- sados no estado da técnica. Veículos adequados farmaceuticamente aceitá- veis, fora esses mencionados neste relatório, são conhecidos no estado da técnica; por exemplo, ver Remington, The Science and Practice of Phar- macy, 20a Ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro, A. R., et ai).

Embora seja possível que, para uso no tratamento, um compos- to da invenção poderá, em um uso alternativo, ser administrado como um produto químico bruto ou puro, é preferível, contudo, apresentar o composto ou ingrediente ativo como uma formulação ou composição farmacêutica adi- cionalmente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção desse modo adicionalmente proporciona formula- ções farmacêuticas que compreendem um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado deste, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis deste, e/ou ingredientes profiláticos. O(s) veículo(s) deve (devem) ser "aceitável (aceitáveis)" no sentido de ser compatível (compatíveis) com os outros ingredientes da formulação e não excessivamente deletério(s) ao recipiente deste(s).

Formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por meio de inalação, insuflação ou por meio de um emplastro transdérmico. Emplastros transdérmicos dis- pensam um fármaco sob uma taxa controlada apresentando o fármaco para absorção em uma maneira eficiente com um mínimo de degradação do fár- maco. Tipicamente, emplastros transdérmicos compreendem uma camada de reforço (backing) impermeável, um simples adesivo sensível à pressão e uma camada protetora removível com um revestimento de liberação. Aquele versado no estado da técnica entenderá e avaliará as técnicas apropriadas para produção de um emplastro transdérmico eficaz desejado com base nas necessidades daquele versado no estado da técnica.

Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, veícu- lo ou diluente convencionais, poderão desse modo ser colocados na forma de formulações farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas, e nessa forma poderão ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas cheias com as mesmas, todos para uso oral, na forma de suposi- tórios para administração retal; ou na forma de soluções estéreis injetáveis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária das mesmas, poderão compreender ingredien- tes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagem unitária poderão conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária pretendida que é empregada.

Para administração oral, a composição farmacêutica poderá ser na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferencialmente produzida na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ati- vo. Exemplos de tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grânulos ou uma suspensão, com aditivos convencionais tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com aglutinantes tais como ce- lulose cristalina, derivados de celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegradores tais como amido de milho, amido de batata ou carbo- ximetilcelulose sódica; e com lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio. O ingrediente ativo poderá também ser administrado por meio de injeção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, dextro- se ou água poderão ser usados como um veículo farmaceuticamente aceitá- vel adequado. Compostos da presente invenção ou um solvato ou derivado fi- siologicamente funcional do mesmo, podem ser usados como ingredientes ativos em composições farmacêuticas, especificamente como moduladores de receptores de 5-HT2A. Pelo termo "ingrediente ativo" define-se no contex- to de uma "composição farmacêutica" e deve significar um componente de uma composição farmacêutica que proporciona o efeito farmacológico primá- rio, conforme oposto para um "ingrediente inativo" que geralmente seria re- conhecido como proporcionando nenhum benefício farmacêutico.

A dose quando se utilizam os compostos da presente invenção pode variar dentro de limites amplos, como é costumeiro e conhecido do médico, ela deve ser padronizada (tailorecf) para as condições do indivíduo em cada caso individual. Depende, por exemplo, da natureza e gravidade da doença que deve ser tratada, da condição do paciente, do composto empre- gado ou quer um estado agudo ou crônico da doença é tratado ou profilaxia é conduzida ou quer adicionalmente compostos ativos são administrados além dos compostos da presente invenção. Doses representativas da pre- sente invenção incluem, mas sem se limitar as mesmas, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5.000 mg, aproximadamente 0,001 mg a a- proximadamente 2.500 mg, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1.000 mg, 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, 0,001 mg a aproximada- mente 250 mg, aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg, e aproximadamente 0,001 mg a apro- ximadamente 25 mg. Doses múltiplas poderão ser administradas durante o dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes são supostas ser necessárias, por exemplo 2, 3 ou 4 doses. Dependendo do indivíduo e como suposto apropriado do médico ou profissional da saúde (care-giver) do paciente poderá ser necessário desviar-se ascendente ou descendente a partir das doses descritas neste relatório.

A quantidade de ingrediente ativo, ou um sal ativo ou derivado deste, exigida para uso no tratamento variará não apenas com o sal particu- lar selecionado mas também com a via de administração, a natureza da condição que é tratada e a idade e condição do paciente e será finalmente na discrição do médico ou clínico assistente. Em geral, aquele versado no estado da técnica compreende como extrapolar dados in vivo obtidos em um sistema modelo, tipicamente um modelo animal, com um outro, tal como um humano. Em algumas circunstâncias, essas extrapolações poderão ser me- ramente baseadas no peso do modelo animal em comparação com um ou- tro, tal como um mamífero, preferencialmente um humano, contudo, mais freqüentemente, essas extrapolações não são simplesmente baseadas em pesos, mas de preferência incorporar uma variedade de fatores. Fatores re- presentativos incluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, considerações farmacológicas tais como a atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos e to- xicologia do composto particular empregado, se um sistema de transferência de fármaco é utilizado, ou se um estado de doença agudo ou crônico é tra- tado ou profilaxia é conduzida ou se compostos ativos adicionais são admi- nistrados além dos compostos da presente invenção e como parte de uma combinação de fármaco. O regime de dosagem para tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores conforme citada aci- ma. Desse modo, o regime de dosagem real empregado poderá variar am- piamente e, portanto, poderá desviar-se de um regime de dosagem preferida e aquele versado no estado da técnica reconhecerá que dosagem e regime de dosagem fora dessas faixas típicas podem ser testados e, onde apropria- do, poderão ser usados nos métodos desta invenção.

A dose desejada poderá convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apro- priados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose poderá ser adicionalmente dividida, por exemplo, para vá- rias administrações separadas livremente espaçadas. A dose diária pode ser dividida, especialmente quando quantidades relativamente grandes são ad- ministradas conforme supostas apropriadas, para diversas, por exemplo 2, 3 ou 4 administrações em partes. Se apropriado, dependendo do comporta- mento do indivíduo, poderá ser necessário desviar-se ascendente ou des- cendente a partir da dose diária indicada.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Será ób- vio para aquele versado no estado da técnica que as formas de dosagem seguintes poderão compreender, como o componente ativo, cada um com- posto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.

Para preparação de composições farmacêuticas dos compostos da presente invenção, a seleção de um veículo farmaceuticamente aceitável adequado pode ser sólido, líquido ou uma mistura de ambos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias para medicamentos (cachets), supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que poderão também agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de com- primidos, ou um material de encapsulação.

Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido.

Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo que apresenta a capacidade de ligação necessária em proporções adequa- das, e compactado para a forma e tamanho desejado.

Os pós e comprimidos poderão conter quantidades percentuais variáveis do composto ativo. Uma quantidade representativa em um pó ou comprimido poderá conter de 0,5 a aproximadamente 90 por cento do com- posto ativo; contudo, aquele versado no estado da técnica saberia quando quantidades fora dessa faixa são necessárias. Veículos adequados para pós e comprimidos são; carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. O termo "preparação" é pretendido incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo proporcionando uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circunda- do por um veículo, o qual é desse modo em associação com o mesmo. Simi- larmente, cápsulas (cachets) e pastilhas em forma de losangos são incluí- das. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias para medicamentos {ca- cheis), e pastilhas em forma de losangos podem ser usadas como formas sólidas adequadas para administração oral.

Para preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau, é primeira fundida e o componente ativo é disperso homogeneamen- te nela, como por meio de agitação. A mistura homogênea fundida é em se- guida derramada em moldes de tamanho conveniente deixada esfriar-se, e desse modo solidificar-se.

Formulações adequadas para administração vaginal poderão ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo além do ingrediente ativo, tais como veículos, são conheci- das no estado da técnica serem apropriadas.

Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções água-propileno glicol. Por exem- plo, preparações líquidas parenterais para injeção podem ser formuladas como soluções em solução aquosa polietileno glicol. Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis pode- rão ser formuladas de acordo com o estado da técnica conhecido usando agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados. A preparação estéril injetável poderá também ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um diluente ou solvente não-tóxico parenteralmente acei- tável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que poderão ser empregados são água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito qualquer óleo fixo suave poderá ser empre- gado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico encontra uso na preparação de injetáveis.

Os compostos de acordo com a presente invenção poderão ser desse modo formulados para administração parenteral (por exemplo, por meio de injeção, por exemplo, injeção em bolo ou infusão contínua) e pode- rão ser apresentados em forma de dose única em ampolas, seringas pré- cheias, infusão de pequeno volume, ou em recipientes multidose com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas poderão tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleaginosos ou aquosos, e poderão conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo poderá ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por meio de liofilização de solução, para constituição com um veí- culo adequado, por exemplo, água estéril sem pirogênio, antes de uso.

Formulações aquosas adequadas para uso oral podem ser pre- paradas por meio de dissolução ou suspensão do componente ativo em á- gua e adição de agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes e espes- santes adequados, conforme desejados.

Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser pro- duzidas por meio de dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Também incluídas são preparações em forma sólida que são pretendidas ser convertidas, brevemente antes de uso, em preparações de forma líquidas para administração oral. Tais formas líquidas incluem solu- ções, suspensões e emulsões. Essas preparações poderão conter, além do componente ativo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, edul- corantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubili- zantes, e similares.

Para administração tópica à epiderme, os compostos de acordo com a invenção poderão ser formulados como pomadas, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico.

Pomadas e cremes poderão, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleaginosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Loções poderão ser formuladas com uma base a- quosa ou oleaginosa e em geral também conterá um ou mais agentes emul- sificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspen- são, agentes espessantes, ou agentes colorantes.

Formulações adequadas para administração tópica na boca in- cluem pastilhas em forma de losangos que compreendem agente ativo em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanta; pasti- lhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte tais como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucais que com- preendem o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações poderão ser proporcionadas em forma de dose única ou multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isso poderá ser obtido pelo paciente administrando um volume da solução ou suspensão predeterminado apropriado. No caso de um spray, isso poderá ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba em spray de atomização dosadora.

Administração ao trato respiratório poderá também ser obtida por meio de uma formulação de aerossol em que o ingrediente ativo é pro- porcionado em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado. Se os compostos da presente invenção ou composições farmacêuticas que os compreendem são administrados como aerossóis, por exemplo, como aerossóis nasais ou por inalação, isso pode ser realizado, por exemplo, u- sando um spray, um nebulizador, um nebulizador de bomba, um dispositivo de inalação, um inalador de dosagem ou um inalador de pó seco. Formas farmacêuticas para administração dos compostos da presente invenção co- mo um aerossol, podem ser preparadas por processos bem conhecidos da- quele versado no estado da técnica. Para sua preparação, por exemplo, so- luções ou dispersões dos compostos da presente invenção em misturas de água, água/álcool ou soluções salinas adequadas podem ser empregadas usando aditivos costumeiros, por exemplo, álcool benzílico ou outros con- servantes adequados, intensificadores de absorção para aumentar a biodis- ponibilidade, solubilizadores, dispersantes e outros, e, se apropriado, prope- Iantes costumeiros, por exemplo, incluem dióxido de carbono, CFCs, tais como, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, ou diclorotetrafluoretano; e similares. O aerossol poderá convenientemente também conter um tensoati- vo tal como lecitina. A dose de fármaco poderá ser controlada por provisão de uma válvula dosadora.

Em formulações pretendidas para administração ao trato respira- tório, incluindo formulações intranasais, o composto geralmente apresentará um tamanho pequeno de partículas, por exemplo, da ordem de 10 mícrons ou menor. Tal tamanho de partículas poderá ser obtido por meios conheci- dos no estado da técnica, por exemplo, por meio de micronização. Quando desejadas, formulações adaptadas para fornecer liberação sustentada do ingrediente ativo poderão ser empregadas.

Alternativamente, os ingredientes ativos poderão ser proporcio- nados na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do com- posto em uma base de pó adequada tais como s lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o veículo pó formará um gel na cavidade nasal. A com- posição em pó poderá ser apresentada em forma de dose unitária, por e- xemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou embala- gens em blister, das quais o pó poderá ser administrado por meio de um ina- lador.

As preparações farmacêuticas são preferencialmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividuda para doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades de preparação separadas, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos pequenos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, cachet, ou a própria pastilha em forma de losango, ou pode ser o número apropriado de qualquer um desses em forma embalada.

Comprimidos ou cápsulas para administração oral, e líquidos pa- ra administração intravenosa são composições preferidas.

Algumas modalidades da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica para "terapia de combinação" compreendendo mistura de pelo menos um composto, de acordo com qual- quer uma das modalidades do composto, descritas neste relatório, juntamen- te com pelo menos um agente farmacêutico conhecido conforme descrito neste relatório e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Nota-se que quando os moduladores de receptores de 5-HT2a são utilizados como ingredientes ativos em uma composição farmacêutica, esses não são pretendidos para uso apenas em humanos, mas em outros mamíferos não-humanos também. Na verdade, avanços recentes na área de mandato para cuidados de saúde animal essa consideração será dada para o uso de agentes ativos, tais como moduladores de receptores de 5-HT2a, para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por 5-HT2a em ani- mais domésticos (por exemplo, gatos e cães) e em outros animais domésti- cos (por exemplo, tais como vacas, frangos, peixes, etc.). Aqueles versados no estado da técnica são prontamente creditados com entendimento da utili- dade de tais compostos nesses ajustes.

Definições

Conforme usado neste relatório, o termo "alquila" é entendido re- ferir-se a um grupo hidrocarboneto saturado que é de cadeia normal ou rami- ficada. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), e similares. Um grupo alquila pode conter de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproxima- damente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4, ou de 1 a aproximadamen- te 3 átomos de carbono.

Conforme usada neste relatório, "alquenila" refere-se a um grupo alquila apresentando uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Exem- plos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, cicloexenila, e similares.

Conforme usada neste relatório, "alquimia" refere-se a um grupo alquila apresentando uma ou mais ligações tríplices carbono-carbono. E- xempios de grupos alquinila incluem etinila, propinila, e similares.

Conforme usada neste relatório, "haloalquila" refere-se a um grupo alquila apresentando um ou mais substituintes de halogênio. Exem- pios de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5, e similares. Um grupo alquila em que todos dos átomos de hidrogênio são substituídos com átomos de halogênio podem ser referidos como "peraloal- quila".

Conforme usada neste relatório, "arila" refere-se a hidrocarbone- tos aromáticos monocíclicos ou policíclicos tais como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, indenila, e similares. Em algumas modalidades, grupos arila apresentam de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono.

Conforme usada neste relatório, "cicloalquila" refere-se a hidro- carbonetos não-aromáticos, incluindo grupos alquila, alquenila e alquinila ciclizados. Grupos cicloalquila podem incluir sistemas de anel mono, bi ou policíclicos, bem como ligações duplas e tríplices. Exemplos de grupos ci- cloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptatrienila, norbornila, nor- pinila, norcarnila, adamantila, e similares. Também incluídas na definição de cicloalquila são porções que apresentam um ou mais anéis aromáticos fun- didos com (isto é, apresentando uma ligação em comum com) o anel cicloal- quila, por exemplo, derivados benzo de pentano, hexano, e similares.

Conforme usada neste relatório, "heterobiciclila" é pretendida significar um anel bicíclico, conforme descrito neste relatório, em que 1, 2, ou 3 carbonos no anel são substituídos com um heteroátomo ou grupo sele- cionado de, mas sem se limitar ao mesmo, o grupo que consiste de O, S, S(=0), S(=0)2, e NH, em que o nitrogênio pode ser opcionalmente substituí- do, e 1 ou 2 carbonos no anel podem ser opcionalmente substituídos com oxo ou tio-oxo desse modo juntamente formando um grupo carbonila ou tio- carbonila, respectivamente. Em algumas modalidades, um dos anéis é aro- mático. Exemplos de um grupo heterobicíclico incluem, mas sem se limitar aos mesmos, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ila, 7-aza-biciclo[2.2.1]hept-7-ila, 1,3-diidro-isoindolila, 3,4-diidro-1H-isoquinolinila, octaidro- ciclopenta[c]pirrolila, e similares

Conforme usada neste relatório, "heterociclila" refere-se a um grupo que pode ser um grupo carbociclila saturado ou insaturado em que um ou mais dos átomos de carbono formadores de anel do grupo carbociclila são substituídos por um heteroátomo tais como O, S, ou N. Grupos hetero- ciclila podem ser aromáticos (por exemplo, "heteroarila") ou não-aromáticos (por exemplo, "heterocicloalquila"). Grupos heterociclila podem corresponder a grupos heteroarila hidrogenados e parcialmente hidrogenados. Grupos heterocarbociclila podem conter, além de pelo menos um heteroátomo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, aproximadamente 2 a aproxi- madamente 10, ou aproximadamente 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono e podem ser ligados por meio de um átomo de carbono ou heteroá- tomo. Em algumas modalidades, grupos heterociclila podem apresentar de 3 a 20, 3 a 10, 3 a 7, ou 5 a 7 átomos formadores de anel. Adicionalmente, grupos heterociclila podem ser substituídos ou não-substituídos. Exemplos de grupos heterociclila incluem morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetraidro- furanila, tetraidrotienila, 2,3-diidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4- dioxano, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidiníla, tiazolidinila, imidazolidinila, e similares, bem como qualquer um dos grupos listados para heteroarila e heterocicloalquila.

Conforme usados neste relatório, grupos "heteroarila" são hidro- carbonetos aromáticos monocíclicos e policíclicos que apresentam pelo me- nos um membro no anel heteroátomo tais como enxofre, oxigênio, ou nitro- gênio. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazi- nila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tia- zolila, indolila, pirrolila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, iso- xazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazoli- la, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila, 2,3-diidrobenzotienil-S-óxido, 2,3-diidrobenzotienil-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ila, indolinila, benzodioxo- lanila, benzodioxano, e similares. Em algumas modalidades, grupos heteroa- rila podem apresentar de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, e em modalidades adicionais de, aproximadamente 3 a aproximadamente 20 áto- mos de carbono. Em algumas modalidades, grupos heteroarila apresentam de 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3, ou 1 a 2 heteroátomos.

Conforme usado neste relatório, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.

Conforme usado neste relatório, "aicóxi" refere-se a um grupo -O-alquila. Exemplos de grupos aicóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi, e similares.

Conforme usado neste relatório, "haloalcóxi" refere-se a aicóxi substituído por pelo menos um halo.

Conforme usada neste relatório, "acila" refere-se a um grupo carbonila substituído por H, alquila, alquenila, alquinila ou carbociclila. E- xemplos de grupos acila incluem formila ou acetila.

Conforme usada neste relatório, "arilalquila" refere-se a uma porção alquila substituída por um grupo arila. Exemplos de grupos arilalquila incluem grupos benzila, fenetila, e naftilmetila. Em algumas modalidades, grupos arilalquila apresentam de 7 a 20 ou 7 a 11 átomos de carbono.

Conforme usada neste relatório, "heterocicloalquila" refere-se a alquila substituída por heterociclila.

Conforme usada neste relatório, "cicloalquilalquila" refere-se a alquila substituída por cicloalquila.

Conforme usada neste relatório, "heteroarilalquila" refere-se a alquila substituída por heteroarila.

Conforme usado neste relatório, o termo "reagir" é usado como conhecido no estado da técnica e geralmente refere-se à junção de reagen- tes químicos de tal maneira a fim de permitir que sua interação no nível mo- lecular obtenha uma transformação química ou física de pelo menos um re- agente químico.

Conforme usado neste relatório, o termo "substituído" refere-se à substituição de uma porção de hidrogênio com uma porção não-hidrogênio em uma molécula ou grupo.

Os processos descritos neste relatório podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido no estado da técnica. Por exemplo, formação de produto pode ser monitorada por meios espec- troscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia infravermelha, espectrofotometria (por exemplo, visível a UV), ou espectrometria de massa, ou por cromatogra- tia tai como cromatograíia líquida de aita eficiência (HPLC) ou cromatografia de camada delgada.

Em algumas modalidades, preparação de compostos pode en- volver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados podem ser prontamente determinadas por aquele versado no estado da téc- nica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, in Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protetores em Síntese Orgânica), 3a' Ed., Wiley & Sons, 1999, a qual é incorporada neste relatório como referência em sua totalidade.

As reações dos processos descritas neste relatório podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser prontamente seleciona- dos por aquele versado no estado da técncia de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não-reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos sob as temperaturas em que as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelação do solvente com a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser sele- cionados. Em algumas modalidades, reações podem ser realizadas na au- sência de solventes, tal como quando pelo menos um dos reagentes é um líquido ou gás.

Solventes adequados podem incluir solventes halogenados tais como tetracloreto de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromofórmio, cloroíórmio, bromoclorometano, dibromometano, cloreto de butila, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, hexafluorbenzeno, 1,2,4-triclorobenzeno, o-diclorobenzeno, clorobenzeno, fluorbenzeno, fluor- triclorometano, clorotrifluormetano, bromotrifluormetano, tetrafluoreto de car- bono, diclorofluormetano, clorodifluormetano, trifluormetano, 1,2- diclorotetrafluoretano e hexafluoretano.

Soiventes de éter adequados inciuem: aimetoximetano, tetraidro- furano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter etileno glicol dime- tílico, éter etileno glicol dietílico, éter dietileno glicol dimetílico, éter dietileno glicol dietílico, éter trietileno glicol dimetílico, anisol, ou éter t-butil metílico.

Solventes próticos adequados podem incluir, à guisa de exemplo e sem limitação, água, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2- trifluoretanol, etileno glicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1- butanol, 2-butanol, álcool i-butílico, álcool t-butílico, 2-etoxietanol, dietileno glicol, 1-, 2-, ou 3- pentanol, álcool neo-pentílico, álcool t-pentílico, éter dieti- leno glicol monometílico, éter dietileno glicol monoetílico, cicloexanol, álcool benzílico, fenol, ou glicerol.

Solventes apróticos adequados podem incluir, à guisa de exem- pio, e sem limitação, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona, 1,3-dimetil- 2-imidazolidinona,N-metilpirrolidinona, formamida, N-metilacetamida, N- metilformamida, acetonitrila, sulfóxido de dimetila, propionitrila, formato de etila, acetato de metila, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona, acetato 25 de etila, sulíolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametiluréia, nitrometano, nitrobenzeno, ou hexametilfosforamida.

Solventes hidrocarbonetos adequados incluem benzeno, cicloe- xano, pentano, hexano, tolueno, cicloeptano, metilcicloexano, heptano, etil- benzeno, o, m-, ou p-xileno, octano, indano, nonano, ou naftaleno.

Dióxido de carbono supercrítico pode também ser usado como um solvente.

As reações dos processos.descritos neste relatório podem ser realizadas sob temperaturas apropriadas que podem ser prontamente de- terminadas por aquele versado no estado da técnica. Temperaturas de rea- ção dependerão de, por exemplo, os pontos de fusão e ebulição dos reagen- tes e solventes, se presente; a termodinâmica da reação (por exemplo, rea- ções vigorosamente exotérmicas poderão precisar ser realizadas sob tempe- raturas reduzidas); e a cinética da reação (por exemplo, uma barreira de e- nergia de alta ativação poderá necessitar de temperaturas elevadas).

As reações dos processos descriias neste relatório podem ser realizadas em ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, reações con- tendo reagentes ou produtos que são substancialmente reativos com ar po- dem ser realizadas usando técnicas sintéticas sensíveis ao ar que são bem conhecidas daquele versado no estado da técnica.

Em algumas modalidades, preparação de compostos pode en- volver a adição de ácidos ou bases para efetuar, por exemplo, catálise de uma reação desejada ou formação de formas salinas tais como sais de adi- ção de ácido.

Ácidos de exemplo podem ser ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Ácidos orgânicos incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butanóico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido propiólico, ácido butírico, ácido 2-butinóico, ácido vinil acético, ácido pentanóico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido octanóico, ácido nonanóico e ácido decanóico.

Bases de exemplo incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. Alguns exemplos de bases fortes incluem, mas sem se limitar as mesmas, hidróxidos, alcóxidos, amidas de metais, hidretos de metais, dial- quilamidas e arilaminas de metais, em que; alcóxidos incluem sais de lítio, sódio e potássio de óxidos de metila, etila e t-butila; amidas de metais inclu- em amida de sódio, amida de potássio e amida de lítio; hidretos de metais incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio; e dialquilami- das de metais incluem sais de sódio e potássio de amidas substituídas por metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, trimetilsilila e cícloexila.

Os compostos descritos neste relatório podem ser assimétricos (por exemplo, apresentando um ou mais estereocentros). Todos os estereoi- sômeros, tais como enantiômeros e diastereisômeros, são pretendidos a não ser que de outra maneira indicados. Compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isola- dos em formas opticamente ativas ou racêmicas. Métodos em como prepa- rar formas opticamente ativas a partir de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos no estado da técnica, tal como por resolução de mis- turas racêmicas ou por síntese estereosseletiva.

Os processos descritos neste relatório podem ser estereossele- tivos de tal modo qualquer reação dada partindo com um ou mais reagentes quirais enriquecidos em um estereoisômero forma um produto que é também enriquecido em um estereoisômero. A reação pode ser conduzida de tal modo que o produto da reação substancialmente retenha um ou mais cen- tros quirais presentes nos materiais de partida. A reação pode também ser conduzida de tal modo que o produto da reação contenha um centro quiral que é substancialmente invertido em relação a um centro quiral correspon- dente presente nos materiais de partida.

Resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser reali- zada por qualquer de numerosos métodos conhecidos no estado da técnica. Um método de exemplo inclui recristalização fracionária (por exemplo, reso- lução salina diastereomérica) usando um "ácido de resolução quiral" que é um ácido orgânico formador de sal opticamente ativo. Agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracionária são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L de ácido tartárico, áci- do diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos tal co- mo ácido β-canforsulfônico. Outros agentes de resolução adequados para métodos de cristalização fracionária incluem formas estereoisomericamente puras de β-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e fi, ou formas diaste- reomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, cicloexiletilamina, 1,2-diaminocicloexano, e similares.

Resolução de misturas racêmicas pode também ser realizada por eluição sobre uma coluna recheada (packed) com um agente de resolu- ção opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Composição de solvente de eluição adequada pode ser determinda por aquele versado no estado da técnica.

Compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais, isótopos incluem aqueles átomos que apresentam o mesmo número atômico mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.

Compostos da invenção podem também incluir formas tautomé- ricas, tais como tautômeros de ceto-enol. Formas tautoméricas podem ser em equilíbrio ou estericamente bloqueadas (Iockecf) em uma forma por meio de substituição apropriada.

Sob realização de preparação de compostos, de acordo com os processos descritos neste relatório, as operações de isolamento e purifica- ção usuais tais como concentração, filtração, extração, extração de fase só- lida, recristalização, cromatografia, e similares, poderão ser usadas, para isolar os produtos desejados.

A invenção será descrita em maiores detalhes à guisa de exem- plos específicos. Os exemplos seguintes são oferecidos para finalidades i- lustrativas, e não são pretendidos a limitar a invenção de modo algum. Aque- les versados no estado da técnica prontamente reconhecerão uma varieda- de de parâmetros não-críticos que pode ser alterada ou modificada para produzir essencialmente os mesmos resultados. EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de 1-(4-hidróxi-3-(1-metil-1 H-pirazol-5- il)fenil)etanona (Composto 2).

<formula>formula see original document page 73</formula>

A uma solução agitada de 5-(2-metoxifenil)-1-metil-1 H-pirazol (5,00 g, 26,56 mmols) em 1,2-diclorobenzeno (30 ml_) foi adicionado cloreto de acetila (3,13 g, 39,85 mmols) seguido por cloreto de alumínio (10,63 g, 79,69 mmols). A reação tornou-se da cor de âmbar e foi aquecida a 55°C por 40 minutos. A temperatura foi aumentada a 80°C e a reação foi agitada por duas horas adicionais, após a qual obteve-se uma lama (suspensão) espes- sa. Análise LCMS mostrou conversão para 1 -(4-hidróxi-3-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)fenil)etanona e formação parcial do análogo O-acilado. A reação foi esfriada a temperatura ambiente e lentamente extinguida com água (50 mL) para formar um precipitado. Este foi filtrado, lavado com água (30 mL) e heptano (50 mL) e seco em um forno a vácuo 1,6 kPa (12 Torr) da noite para o dia a 60°C para obter o composto (2) como um sólido branco (3,80 g, 66%). LCMS: m/z 217 (M+H)+; RMN de 1H ( DMSO-CZ6) P11.0 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,79 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).

Exemplo 2a: Preparação de N-(4-metóxi-3-(1-metil-1 H-pirazol-5- i)fenil)acetamida (Composto 3)

<formula>formula see original document page 73</formula>

Ácido polifosfórico (15 g) foi transferido para um frasco de 3 (três) gargalos de fundo arredondado de 100 mL, ajustado com um agitador mecânico. Uma solução de 5-(2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-pirazol (1,50 g, 7,97 mmols) em ácido acético (9,57 g, 9,12 mL, 15,9 mmols) foi transferida para o frasco de reação seguido por cloridreto de hidroxilamina (6,08 g, 8,75 mmols). A mistura foi agitada sob nitrogênio e aquecida a 80°C por 3,5 ho- ras. Ácido acético (1 mL) e cloridreto de hidroxilamina (0,61 g) foram adicio- nados e a reação foi agitada a 80°C por duas horas adicionais. A reação foi em seguida aquecida a 100°C e agitada da noite para o dia. Quantidades adicionais de ácido acético (1 mL) e cloridreto de hidroxilamina (0,61 g) fo- ram adicionadas e a agitação a 100°C foi continuada por uma hora adicional. A reação foi então esfriada a temperatura ambiente e diluída com água ge- lada (40 mL) com resfriamento em um banho de gelo. O pH foi ajustado em 5 pela adição de NaCH aquoso a 50% para formar um precipitado. O sólido foi isolado por meio de filtração e a torta foi lavada com água. O material bru- to foi purificado através de cristalização de metanol-água para obter compos- to (3) (1,00 g, 51%). LCMS: m/z 246 (M+H)+; RMN de 1H (DMSO-d6): δ 9,9 (s, 1H), 7,62 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,10 (d, J= 8 Hz1 1H), 6,22 (d, J= 4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).

Exemplo 2b: Preparação de N-(4-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil)acetamida (Composto 3).

<formula>formula see original document page 74</formula>

A uma solução de 5-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazol (2,00 g, 10,62 mmols) em ácido acético (1,27 g, 1,21 mL, 21,25 mmols) foi adiciona- do pentóxido de fósforo (7,7% em peso de ácido metanossulfônico, 20 mL) e a solução foi agitada a 60°C por 15 minutos. Uma segunda batelada de áci- do acético (1,27 g) foi adicionada e a reação foi agitada a 60°C por 10 minu- tos. Cloridreto de hidroxilamina (1,47 g, 21,25 mmols) foi adicionado e a rea- ção foi agitada por 40 minutos. Uma outra batelada de cloridreto de hidroxi- lamina (1,47 g, 21,25 mmols) foi adicionada e a reação foi agitada a 60°C por 10 minutos adicionais. A reação foi esfriada a temperatura ambiente, água gelada (50 mL) foi adicionada com resfriamento em um banho de gelo e a mistura foi basiíicada com pH 5 pela adição de NaOH aquoso a 50%. Formou-se um precipitado gomoso, o qual gradualmente solidificou-se. Este foi filtrado e a torta foi lavada com água. O produto foi cristalizado a partir de metanol-água para deixar o composto (3) (1,23 g, 50%). LCMS: m/z 246 (M+H)+; RMN de 1H (DMSO-Cf6) £9,9 (s, 1H), 7,61 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = Hz1 1H), 7,49 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,09 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).

Exemplo 3a: Preparação de N-(4-hidróxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil)acetamida (Composto 4).

<formula>formula see original document page 75</formula>

Uma lama de 1-(4-hidróxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)etanona (2,50 g, 11,56 mmols) em ácido acético (12,5 mL) foi agitada a 70°C para obter uma solução clara. Cloridreto de hidroxilamina (1,60 g, 23,02 mmols) foi adicionado seguido por H2SO4 (98%, 1,25 mL). A temperatura foi aumen- tada em 80°C e a reação foi agitada por 30 minutos. Análise LCMS mostrou formação do intermediário oxima embora o material de partida não fosse de- tectado. H2SO4 (98%, 5 mL) foi adicionado e a reação agitada a 80°C por 30 minutos. H2SO4 (2 mL) adicional foi adicionado em duas porções por duas horas, após o qual a reação foi agitada e aquecida a 80°C por 4 horas adi- cionais. Quantidade adicional de H2SO4 (98%, 0,5 mL) foi adicionada e a reação foi agitada e aquecida a 80°C por 30 minutos adicionais. A reação foi em seguida esfriada a temperatura ambiente, e derramada em gelo-água (80 mL). A mistura foi basificada com pH 4-5 pela adição de NaOH aquoso (50%) com resfriamento em um banho de gelo. O produto cristalizou-se fora e foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto (4) como um pó esbranquiçado (1,83 g, 68%). LCMS: m/z 232,4 (M+H)+; T} RMN de 1H (DMSO-d6): δ 9,79 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,20 (d, J= 4 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Exemplo 3b: Preparação de N-(4-hidróxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil)acetamida (Composto 4).

<formula>formula see original document page 76</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio N,N-dimetilacetamida (13,47 kg) foi transferida para um recipiente de reação encamisado de 30 L e 1- dodecanotiol (4,894 kg, 24,18 mois) foi adicionado com agitação seguido por adição pouco a pouco de etóxido de sódio (1,63 kg, 23,97 mois) por uma hora. A temperatura da reação atingiu 410C devido a uma exoterma mode- rada. A temperatura foi gradualmente aumentada em 63°C e N-(4-metóxi-3- (1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)acetamida (3,504 kg, 14,29 mois) foi adicionado e a reação foi aquecida até 135-136°C e da noite para o dia agitada, nesse ponto análise LCMS mostrou que nenhum material de partida permaneceu.

A mistura reacional foi concentrada por meio de destilação do solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se água (14,41 kg) à reação com agitação. HCl (37%) foi adicionado em porções para ajustar o pH da reação em 3 e o pro- duto cristalizou-se fora. A lama foi filtrada e a torta sólida foi lavada com á- gua (2 χ 6,56 kg) seguida por heptano (2 χ 5,374 kg). A torta sólida seca (3,26 kg) foi ressuspensa em heptano (10,92 kg) e a lama foi submetida a refluxo por uma hora. Uma porção do heptano foi removida por meio de des- tilação, a qual azeotropicamente removeu água residual no produto. A sus- pensão foi esfriada a 20°C e filtrada. A torta sólida foi lavada com heptano e seca para obter composto (4) (3,09 kg, 93%). LCMS; m/z 232 (M+H). Exemplo 4: Preparação de 4-amino-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol (Compos- to 5).

<formula>formula see original document page 76</formula>

Uma lama (suspensão) agitada de N-(4-hidróxi-3-(1 -metil-1H- pirazol-5-il)fenil)acetamida (1,77 g, 7,65 mmols) em metanol (7,0 mL) foi a- quecida (45-50°C) para obter uma solução clara. H2SO4 (98%, 1,22 mL) foi adicionado lentamente à mistura reacional, a qual foi em seguida aquecida até refluxo por 5,5 horas. A reação foi esfriada a temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (10 mL), neutralizado a pH 7 pela adição de NaOH aquoso (50%), e em seguida basificado com pH 8 com NaHCO3 aquoso saturado. O produto cristalizou-se fora e foi filtrado e seco para proporcionar o composto (5) (1,13 g, 78%). LCMS: m/z 190,2 (M+H)+; RMN de 1H (DMSO-c/6): δ 8,85 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,13 (d, J= 4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,65 (s, 3H).

Exemplo 5: Preparação de N-(4-hidróxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-3- metoxibenzamida (Composto 6).

<formula>formula see original document page 77</formula>

A uma solução agitada de 4-amino-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenol (1,08 g, 5,71 mmols) em N,N-dimetilacetamida (6,5 mL) adicionou-se NaHCO3 (0,48 g, 5,08 mmols) e a mistura foi esfriada a -10°C. Cloreto de 3- metoxibenzoíla (0,82 mL, 6,00 mmols) foi adicionado gota a gota e sobre conclusão da adição, a reação foi agitada a -10°C por 15 minutos adicionais e em seguida sob temperatura ambiente por uma hora. Água (16,2 mL) foi adicionada gota a gota e o produto cristalizou-se fora e foi isolado por meio de filtração. A torta sólida foi lavada com NaHCO3 aquoso a 10% (2 χ 20 mL) seguido por água e então seca para obter o composto (6) (1,66 g, 90%). LCMS: m/z 324,3 (M+H)+; RMN de 1H (DMSO-cfe): δ 10,11 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,14 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). Exemplo 6: Preparação de cloreto 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io (Composto 7).

<formula>formula see original document page 78</formula>

A uma solução agitada de N-(4-hidróxi-3-(1 -meíii-1 H-pirazol-5- il)fenil)-3-metoxibenzamida (22,2 g, 0,069 mol) em THF (246 mL) foi adicio- nada trifenilfosfina (27,0 g, 0,103 mol). A solução foi esfriada a -15°C e azo- dicarboxilato de diisopropila (20,8 g, 0,103 mol) foi adicionado gota a gota. Sob conclusão da adição, a mistura foi aquecida a 5°C e 2-morfolinoetanol (13,5 g, 0,092 mol) foi adicionado gota a gota enquanto mantendo a tempe- ratura interna abaixo de 10°C. Sob conclusão da adição, a reação foi deixa- da aquecer-se a temperatura ambiente. A reação foi completada após 30 minutos, nesse ponto o THF foi removido por meio de destilação e o resíduo foi dissolvido em isopropanol (225 mL). A solução foi aquecida a 70°C com agitação; HCI (37%, 9,9 mL, 0,119 mol) foi adicionado em porções enquanto mantendo a temperatura interna de reação entre 70 e 80°C. O sal de HCI do produto cristalizou-se sobre resfriamento gradual a temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados, lavados com isopropanol e secos para fornecer o composto (7) (26,0 g, 80%).

Uma solução agitada de N-(4-hidróxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5- il)fenil)-3-metoxibenzamida (11,7 kg, contendo 5,2% de água, 34,3 mois) em THF (107 kg) foi destilada sob pressão atmosférica para remover aproxima- damente 70-80% do solvente. THF (99 kg) foi adicionado seguido por trifenil- fosfina (14,14 kg, 53,91 mols). A solução foi esfriada a -12°C e azodicarboxi- Iato de diisopropila (11,02 kg, 52,5 mols) foi adicionado em porções enquan- to mantendo a temperatura interna entre -10°C e 0°C. Sob conclusão da adi- ção, a mistura foi agitada sob -10°C a 3°C por 40 minutos. 2-Morfolinoetanol (7,10 kg, 54,13 mols) foi adicionado em porções a 2-6°C. Sob conclusão da adição, a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Aproximadamente, 70-80% do THF foram removidos por meio de destilação e isopropanol (92 kg) íoi adicionado. Um adicional de 111 kg da mistura de solvente íoi removido por meio de destilação e isopropanol (109 kg) foi adi- cionado. HCI (37%, 5,70 kg, 57,8 mois) foi adicionado em porções enquanto mantendo a temperatura interna da reação entre 60 e 70°C. O sal de HCI do produto cristalizou-se sob resfriamento a temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados, lavados com isopropanol e secos para fornecer o composto (7) (14,53 kg, 90%). LCMS: m/z 437 (M+H)+; RMN de 1H (DMSO-C16) p11,3 (bs, 1H), 10,32 (s, 1H), 7,91 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H, 1H), 7,44 (t, J= 8 Hz1 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J1 = 8 Hz, J2 =4 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,46 (t, J= 4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,82-3,70 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,15-3,12 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H).

Exemplo 7: Preparação de 3-flúor-N-(4-hidróxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil)benzamida (Composto 8).

<formula>formula see original document page 79</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio N,N-dimetilacetamida (7,83 L) foi transferida para um recipiente de reação encamisado de 30 L seguido por 4-amino-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenol (157 kg, 8,28 mols). A reação foi es- friada a 8°C e piridina (0,65 kg, 8,28 mols) foi adicionada. A mistura reacio- nal foi adicionalmente esfriada a -6°C e cloreto 3-fluorbenzoíla (1,312 kg, 8,27 mols) foi adicionado lentamente enquanto mantendo a temperatura da reação abaixo 3°C. Após conclusão de adição do cloreto 3-fluorbenzoíla, a mistura foi agitada a 0-5°C por 15 minutos e em seguida a 20°C por 75 minu- tos. Análise LCMS de uma amostra de reação indicou conversão completa para o produto. Água (19,58 L) foi adicionada lentamente enquanto manten- do a temperatura de reação a < 35°C. O produto precipitou-se fora, e a lama (suspensão) foi agitada a 28°C por 15 minutos e em seguida filtrada. A torta sólida foi lavada com água (20 L) seguida por heptano (2 χ 4 L) e seca em 60°C sob vácuo com dispositivo centralizado de laboratório (house vacuum) para obter o composto (8) (2,766 kg contendo 5,5% de água, 101%). RMN de 1H (DMSO-Cf6) δ 10,2 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,83 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8 Hz1 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).

Exemplo 8: Preparação de carboxiformato 4-acetil-1-(2-(4-(3- fluorbenzamido)-2-(1-meti!-1 H-pir3zo!-5-iQfenóx0etil)piperazin-1-io (Compos- to 9)

<formula>formula see original document page 80</formula>

Sob uma atmosfera de nitrogênio, THF (18 L) foi transferido para um recipiente de reação encamisado de 30 L. 3-Flúor-N-(4-hidróxi-3-(1 -metil- 1H-pirazol-5-il)fenil)benzamida (1,82 kg, 5,84 rnols), trifeniifosfina (2,30 kg, 8,77 mols) e 1-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etanona (1,550 kg de 76,2% de pureza, 6,85 mols) foram adicionados. A reação foi esfriada a 15°C e azodi- carboxilato de diisopropila (1,77 kg, 8,77 mols) foi adicionada lentamente mantendo a temperatura interna abaixo 30°C. A reação foi esfriada a 20°C e agitada por duas horas. Quantidades adicionais de trifeniifosfina (0,77 kg, 2,92 mols), 1-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etanona (0,503 kg de 76,2% de pureza, 2,23 mols) e azodicarboxilato de diisopropila (0,59 kg, 2,92 mols) foram adicionadas e a reação foi agitada por um adicional de 30 minutos. Trifeniifosfina (1,53 kg, 5,84 mols) e azodicarboxilato de diisopropila (1,18 kg, 5,85 mols) foram adicionados e a reação foi agitada por um adicional de 35 minutos. Quantidades adicionais de trifeniifosfina (0,77 kg, 2,92 mol) e azodicarboxilato de diisopropila (0,59 kg, 2,92 mols) foram adicionadas e a reação foi agitada por um adicional de 10 minutos. Análise LCMS de uma amostra de reação indicou conversão para o produto e o material de partida não foi detectado. A reação foi agitada da noite para o dia sob temperatura ambiente. THF (aproximadamente 14,4 L) foi destilado sob pressão reduzida e etanol (8 L) foi adicionado. O THF residual foi removido por meio de desti- lação (método de permuta (swap) de solvente). Uma quantidade adicional de etanol (9 L) foi transferida para o reator seguida por uma solução de ácido oxálico (0,74 kg, 8,18 mois) em etanol (3 L) e em seguida por água (4 L). O sal de oxalato de 3-flúor-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-N-acetil- piperazinil-4-il-etóxi)-fenil]-benzamida cristalizou-se fora após agitação da mistura a 20°C por 2,5 horas. O produto cristalizado foi filtrado, lavado com etanol (2 χ 2,5 L) e seco a 60°C sob vácuo com dispositivo centralizado de laboratório (house vacuum) para fornecer o composto (9) (1,70 kg, 52%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,70 (d, J = 4 Hz1 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 8 Hz, 2H) 3,70 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 2,82 (t, J= 4 Hz, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,43 (t, J = 4 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H).

Exemplo 9: Preparação de N-(3-(3-(dimetilamino)acriloil)-4- hidroxifenil)acetamida (Composto 1)

<formula>formula see original document page 81</formula>

Uma mistura agitada de N-(3-acetil-4-hidroxifenil)acetamida (148,8 g, 0,770 mol), dimetilformamida dimetilacetal (206,2 mL, 185,0 g, 1,552 mol), e 2-propanol (1,500 mL) foi aquecida a 45°C sob nitrogênio. A- pós a mistura ter sido agitada a 45°C por aproximadamente 18 horas, con- versão de N-(3-acetil-4-hidroxifenil)acetamida com N-(3-(3- (dimetilamino)acriloil)-4-hidroxifenil)acetamida foi > 98% através de área de pico por HPLC. Água (1.500 mL) foi adicionada, e 1.500 mL de solvente fo- ram em seguida removidos por meio de destilação sob pressão reduzida a 55°C. O conteúdo do reator foi esfriado a 15°C e em seguida filtrado. A torta de filtro foi seca sob pressão reduzida a 65°C para proporcionar o composto (11) (167,0 g, 87%), (> 98% de pureza através de pureza de área de pico por HPLC). RMN de 1H (DMSO-d6): δ 14,07 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J1 = 8,8, J2 = 2,5 Mz1 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 5,75 (d, J =12,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

Exemplo 10: Preparação de 5-(2'-hidróxi-5'-acetamidofenil)-1-metil-1 H- pirazol (Composto 4)

<formula>formula see original document page 82</formula>

N-(3-(3-(dimetilamino)acriloil)-4-hidroxifenil)acetamida (51,6 g 208 mmols) e em seguida trifluoreto de boro eterato de dietila (5,22 mL, 5,85 g, 41,2 mmols) foram adicionados a um frasco contendo metanol (502 mL) agitados sob temperatura ambiente sob nitrogênio. Enquanto a mistura re- sultante foi agitada a 2-4°C sob nitrogênio, metilidrazina (15,32 mL, 13,27 g) foi adicionada. Após o conteúdo do reator, ter sido agitado da noite para o dia a 5°C, conversão de N-(3-(3-(dimetilamino)acriloil)-4- hidroxifenil)acetamida em uma mistura 87,9:12,1 de composto (4) e seu re- gioisômero 3-(2'-hidróxi-5'-acetamidofenil)-1 -metil-1 H-pirazol foi > 99,5% por área de pico por meio de HPLC. A maior parte do metanol foi em seguida removida por meio de destilação sob pressão reduzida com uma temperatu- ra da camisa a 30 °C. Heptano (250 mL) foi adicionado ao resíduo oleagino- so, e destilação de solvente sob pressão reduzida continuou até que sólidos começaram a precipitar-se. Adicionou-se uma mistura de heptano (126 mL) e acetato de etila (377 mL), e a suspensão resultante foi agitada sob tempe- ratura ambiente por duas horas. O produto sólido foi filtrado e ressuspenso em água (377 mL) pré-misturado com 37% em peso de ácido clorídrico a- quoso (1,57 mL, 1,89 g, 19,1 mmols). A suspensão resultante foi agitada por duas horas sob temperatura ambiente e em seguida filtrada. O sólido filtrado foi seco sob pressão reduzida a 65°C para proporcionar o composto (4) (39,4 g, 82%), (> 99% de pureza de área de pico por HPLC). RMN de 1H (DMSO-cfe): δ 9,80 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,43 (dd, J, = 8,8, J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 6,89 (dd, J, = 8,0, J2 = 1,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Exemplo 11: Preparação de 4-amino-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenol (Com- posto 5)

<formula>formula see original document page 83</formula>

A um frasco contendo uma mistura de N-(4-hidróxi-3-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)fenil)acetamida (4, 39,1 g, 169 mmols) e metanol (170 ml_) agita- da sob nitrogênio adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (23 mL, 42,3 g, 431 mmols) lentamente. Quando a adição foi completada, a mistura reacio- nal era uma solução límpida a 55°C. Em seguida a mistura reacional agitada foi submetida a refluxo sob nitrogênio por sete horas, a maior parte do meta- nol foi em seguida destilado fora sob pressão reduzida com um banho a 70°C. Após água (80 mL) ter sido adicionada ao resíduo de destilação, a maior parte da água foi então destilada fora da mistura de produto sob pres- são reduzida com um banho a 70°C. O teor de metanol do resíduo de desti- lação foi determinado por integração de RMN de 1H ser aproximadamente 7,7% em peso do teor do composto 5. Após mais água (80 mL) ter sido adi- cionada ao resíduo de destilação, a maior parte da água foi em seguida no- vamente destilada fora da mistura do produto sob pressão reduzida com um banho a 70°C. O teor de metanol do resíduo de destilação foi determinado por integração de RMN de 1H ser aproximadamente 2,2% em peso do teor do composto 5. O resíduo de destilação foi diluído com água adicional (80 mL), e hidróxido de sódio aquoso (50% em peso, 41 mL, 62,5 g, 782 mmols) foi adicionado enquanto a mistura do produto agitada foi mantida em 30- 35°C com um banho de resfriamento. Durante a adição, o produto começou a precipitar-se, e o pH da mistura do produto elevou-se para 5,8-6,1. Bicar- bonato de sódio saturado aquoso (50 mL, 53,2 g, 55,7 mmols) foi em segui- da adicionado enquanto a mistura do produto agitada foi mantida em apro- ximadamente 25°C com um banho de resfriamento. O pH da mistura do pro- duto aumentou em 7 como um resultado. Após a mistura do produto ter sido agitada sob aproximadamente 23°C por duas horas, seu pH caiu para 6,2. Após uma hora adicional de agitação sob aproximadamente 23°C, mais bi- carbonato de sódio aquoso saturado (25 mL, 26,6 g, 27,9 mmols) foi adicio- nado, e o pH da mistura do produto aumentou em 7 como um resultado. A- pós meia hora adicional de agitação sob 23°C, a mistura do produto foi filtra- da. A torta sólida de filtro foi lavada com água (3 χ 80 mL) e vácuo, seca a 60°C até peso constante proporcionar composto 5 (29,7 g, 93% de rendi- mento, 99,40% puros por área de HPLC).

Exemplo 12: Preparação de cloreto 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil- 1 H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io (Composto 7) Etapa A: Preparação de N-(4-hidróxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-3- metoxibenzamida (Composto 6)

<formula>formula see original document page 84</formula>

A uma mistura de 4-amino-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenol (5, 50,0 g, 264,3 mmols, 1,00 eq.), bicarbonato de sódio (28,9 g, 344 mmols, 1,30 eq.), e 2-propanol (200 mL) agitados sob nitrogênio foi adicionado clore- to de 3-metoxibenzoíla (49,6 g, 290,8 mmols, 1,10 eq.) suficiente e lenta- mente para manter a mistura reacional sob 0-5°C com resfriamento da cami- sa do reator. Após a solução castanha resultante ter sido agitada a 5°C por uma hora e sob 10-15°C por hora adicional, água (300 mL) foi adicionada suficiente e lentamente para manter a mistura reacional agitada em 20-25°C com resfriamento da camisa do reator. A mistura reacional foi agitada sob aproximadamente 23°C por duas horas mais, e em seguida filtrada. A torta sólida de filtro foi lavada com água (3 χ 150 mL) e vácuo, seca a 65°C por aproximadamente 16 horas e em seguida a 75-80°C até peso constante pro- porcionar o composto 6 (80 g, 247 mmols, 93,6% de rendimento, 99,24% puros por meio de área de HPLC). Teor de água de 6, preparado por esse procedimento é tipicamente de cerca de 0,1% em peso. Etapa Β: Preparação de cloreto 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io (Composto 7)

<formula>formula see original document page 85</formula>

Uma mistura de N-(4-hidróxi-3-(1-metii-1H-pirazoi-5-il)fenil-3- metoxibenzamida preparada pelo método de Exemplo 12, Etapa A (6, 50,0 g, 154,6 mmols, 1,00 eq.) e tetraidrofurano (THF, 500 mL) foi agita- do e aquecido para obter dissolução de 6. A solução resultante foi esfriada a aproximadamente 25°C, e trifenilfosfina (52,7 g, 200,9 mmols, 1,30 eq.) foi adicionada. Após a solução resultante ter sido esfriada a -5°C a 0°C, azodi- carboxilato de diisopropila (40,6 g, 200,8 mmols, 1,30 eq.) foi adicionada su- ficiente e lentamente para manter a mistura reacional agitada sob -5°C a 0°C com resfriamento externo do reator. A mistura resultante foi agitada em a- proximadamente 23°C por quatro horas e em seguida esfriada a 15°C. 2- Morfolinoetanol (28,4 g, 216,5 mmols, 1,40 eq.) foi em seguida adicionado, levando a mistura reacional agitada aquecer-se a aproximadamente 23°C, nessa temperatura, agitação foi continuada por duas horas. A maior parte do THF foi destilada fora da mistura reacional sob pressão reduzida e sob < 60°C. 2-Propanol (600 mL) foi adicionado, e em seguida a maior parte do 2- propanol foi destilada fora da mistura do produto sob pressão reduzida e sob ≤ 60°C. 2-Propanol adicional (600 mL) foi acrescentado, e a mistura resul- tante foi aquecida a 60°C. Ácido clorídrico aquoso concentrado (25,8 g, 21,46 mL, 261 mmols, 1,69 eq.) foi adicionado à solução agitada a 60°C pa- ra obter um pH de 2,0. A mistura do produto foi em seguida esfriada a apro- ximadamente 23°C e agitada nessa temperatura por três horas. A lama (suspensão) de produto precipitado foi filtrada, e o sólido filtrado foi lavado com 2-propanol (3 χ 150 mL) e em seguida vácuo, seco a 65°C até peso constante proporcionar 7 (66,18 g, 139,9 mmols, 90,5% de rendimento, 99,24% de puros por área de HPLC). Exemplo 13: Purificação de carboxiformato 4-acetil-l-(2-(4-(3- fluorbenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)piperazin-1 -io (Compos- to 9)

<formula>formula see original document page 86</formula>

Uma mistura de 1,70 kg de 9 (1,70 kg, preparada de acordo com o Exemplo 8) e uma porção adicional de 9 (800 g, similarmente preparada mas não seca sob pressão reduzida) foi purificada como segue. Uma mistu- ra de ambas as porções de 9, água purificada (11,1 kg), e etanol (7,10 kg) foi agitado e aquecido até refluxo (84,3°C) para obter dissolução parcial. Apro- ximadamente 4 L de solvente foi em seguida destilado fora, e a mistura agi- tada foi esfriada a 20-22°C. O produto sólido foi recuperado por meio de fil- tração por sucção, lavado com etanol (0,710 kg), e seco sob pressão reduzi- da a 60°C até peso constante para proporcionar o composto do título (2,13 kg , 49% de rendimento de 8, 99,1% de pureza por área de pico através de HPLC).

Aqueles versados no estado da técnica reconhecerão que várias modificações, adições, substituições, e variações para os exemplos ilustrati- vos apresentados neste relatório podem ser feitas sem desviar-se do espírito da invenção e são, portanto, consideradas dentro do escopo da invenção. Todos os documentos referenciados acima, incluindo, mas não limitados aos mesmos, publicações impressas, e pedidos de patente provisórios e regula- res, são incorporados neste relatório como referência em sua totalidade.

Claims

1. Processo para preparação de um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 87</formula> ou uma forma salina do mesmo, em que: R1 é C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi; Xé O, S, NR2 ou CHR2; e R2 é H1 C1-C8 alquila, C1-C8 acila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 ci- cloalquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloal- quila ou C1-C8 alcóxi; processo este que compreende reagir um composto de Fórmula (II): <formula>formula see original document page 87</formula> com um composto de Fórmula (III): <formula>formula see original document page 87</formula> (III) na presença de uma fosfina trissubstituída e um composto apre- sentando a Fórmula (A): <formula>formula see original document page 87</formula> em que: Ra e Rb são, cada um independentemente, C1-C-10alquila ou C1-C7 cicloalqui- la; para formar o composto de Fórmula (I).

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, no qual R1 é me- tóxi e X é O.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, no qual R1 é flúor e X é NC(O)CH3.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual a fosfina trissubstituída compreende trifenilfosfina.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual Ra e Rb são cada um, independentemente, C1-C4 alquila.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual Ra e Rb são ambos prop-2-ila.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no qual a reação é realizada sob uma temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 75°C.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no qual a reação é realizada sob uma temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, no qual a reação é realizada em um solvente formador de éter.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, no qual o sol- vente formador de éter compreende tetraidrofurano.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, no qual a razão molar do composto de Fórmula (A) para o composto de Fórmula (II) é aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, no qual a razão molar do composto de Fórmula (A) para o composto de Fórmula (II) é aproximadamente 1,6:1 a aproximadamente 1,4:1.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual a razão molar da fosfina trissubstituída para o composto de Fórmula (II) é aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1.

14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual a razão molar da fosfina trissubstituída para o composto de Fórmula (II) é aproximadamente 1,6:1 a aproximadamente 1,4:1.

15.. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 14, no qual a razão molar do composto de Fórmula (A) para a fosfina trissubstituída é aproximadamente 1:1.

16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, no qual a razão molar do composto de Fórmula (IH) para o composto de Fórmula (II) é aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 0,5:1.

17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, no qual a razão molar do composto de Fórmula (III) para o composto de Fórmula (II) é aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1.

18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, no qual o composto de Fórmula (II) é preparado pelo método que com- preende reagir um composto de Fórmula (IV): <formula>formula see original document page 89</formula> em que: R1 é C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi; Y é halo, OH ou OC(O)R3; e R3 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila, cada uma opcio- nalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 al- cóxi; com um composto de Fórmula (V): <formula>formula see original document page 89</formula> ou um sal deste para formar o composto de Fórmula (II).

19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, no qual o com- posto de Fórmula (V) ou um sal deste, é preparado pelo método que com- preende reagir um composto de Fórmula (VI): <formula>formula see original document page 90</formula> em que: R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilal- quila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substitu- ída com C rCe alquila; com um reagente de clivagem para formar o composto de Fór- mula (V) ou um sal deste.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, no qual o com- posto de Fórmula (VI) é preparado pelo método que compreende reagir um composto de Fórmula (VII): <formula>formula see original document page 90</formula> em que: R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilal- quila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substitu- ida com C1-C8 alquila; com uma amina na presença de um ácido para formar o com- posto de Fórmula (VI).

21. Processo, de acordo com a reivindicação 19, no qual o com- posto de Fórmula (VI) é preparado pelo método que compreende reagir um composto de Fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 90</formula> em que: R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilal- quila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substitu- ída com C1-C8 alquila; com um agente desmetilação para formar o composto de Fórmu- la (VI).

22. Processo, de acordo com a reivindicação 19, no qual o com- posto de Fórmula (VI) é preparado pelo método que compreende reagir um composto de Fórmula (XIV): <formula>formula see original document page 91</formula> em que: R8 e R9 são, cada um independentemente, C1-C8 alquila ou arilalquila; ou R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um grupo heterociclila ou um grupo heterobiciclila; com metilidrazina na presença de um catalisador para formar o composto de Fórmula (VI).

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, no qual o com- posto de Fórmula (XIV) é preparado pelo método que compreende reagir um composto de Fórmula (XV): <formula>formula see original document page 91</formula> em que: R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilal- quila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substitu- ída com C1-C8 alquila; com um composto de Fórmula (XVI): <formula>formula see original document page 92</formula> em que: R8 e R9 são, cada um independentemente, C1-C8 alquila ou arilalquila; ou R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos se ligam for- mam um grupo heterociclila ou um grupo heterobiciclila; W é formila ou -CH(OR10)(C)R11); e R10 e R11 são, cada um independentemente C1-C8 alquila; para formar o composto de Fórmula (XIV).

24. Processo para preparação de um composto de Fórmula (II): <formula>formula see original document page 92</formula> em que: R1 é C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi; processo este que compreende reagir um composto de Fórmula (IV): <formula>formula see original document page 92</formula> (IV) em que: Y é halo, OH ou OC(O)R3; e R3 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 ciclo- alquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloal- quila ou C1-C8 alcóxi; com um composto de Fórmula (V): <formula>formula see original document page 93</formula> ou um sal deste, para formar o composto de Fórmula (II).

25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, no qual Y é cloro e R1 é metóxi.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 24, no qual Y é cloro e R1 é flúor.

27. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -24 a 26, no qual a reação é realizada na presença de uma base.

28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, no qual a base compreende piridina.

29. Processo, de acordo com a reivindicação 27, no qual a base compreende bicarbonato de sódio.

30. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -24 a 29, no qual a reação é realizada em um solvente formador de amida.

31. Processo, de acordo com a reivindicação 30, no qual o sol- vente formador de amida compreende /V,/V-dimetilacetamida.

32. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -24 a 31, no qual a reação é realizada sob uma temperatura de aproximada- mente -60°C a aproximadamente 75°C.

33. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -24 a 31, no qual a reação é realizada sob uma temperatura de aproximada- mente -10°C a aproximadamente 25°C.

34. Processo para preparação de um composto de Fórmula (V): <formula>formula see original document page 93</formula> ou um sal deste, pelo método que compreende reagir um com- posto de Fórmula (VI): <formula>formula see original document page 94</formula> em que: R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilal- quila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substitu- ída com C1-C8 alquila; com um reagente de clivagem para formar o composto de Fór- mula (V) ou um sal do mesmo.

35. Processo, de acordo com a reivindicação 34, no qual R4 é C1-C8 alquila.

36. Processo, de acordo com a reivindicação 34, no qual R4 é metila.

37. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -34 a 36, no qual o reagente de clivagem compreende um ácido de hidrolisa- ção.

38. Processo, de acordo com a reivindicação 37, no qual o ácido de hidrolisação compreende ácido sulfúrico.

39. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -34 a 38, no qual a reação é realizada em um solvente de hidrolisação.

40. Processo, de acordo com a reivindicação 39, no qual o sol- vente de hidrolisação compreende metanol.

41. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -34 a 40, no qual a reação é realizada sob uma temperatura de aproximada- mente 25°C a aproximadamente 65°C.

42. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -34 a 40, no qual a reação é realizada sob uma temperatura de aproximada- mente 40°C a aproximadamente 55°C.

43. Processo para preparação de um sal de um composto de Fórmula (I): em que: R1 é C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi; XéO, S1 NR2 ou CHR2; e R2 é H1 C1 -C8 alquila, C1-C8 acila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 ci- cloalquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloal- quila ou C1-C8 alcóxi; processo este que compreende reação do composto de Fórmula (I) com um ácido formador de sal para formar o sal de um composto de Fór- mula (I).

44. Processo, de acordo com a reivindicação 43, no qual R1 é metóxi e X é O.

45. Processo, de acordo com a reivindicação 43, no qual R1 é flúor e X é NC(O)CH3.

46. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -43 a 45, no qual a reação é realizada em um solvente formador de sal.

47. Processo, de acordo com a reivindicação 46, no qual o sol- vente formador de sal compreende isopropanol.

48. Processo, de acordo com a reivindicação 46, no qual o sol- vente formador de sal compreende etanol.

49. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -43 a 48, no qual a reação é realizada sob uma temperatura de aproximada- mente -10°C a aproximadamente temperatura de refluxo.

50. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -43 a 48, no qual a reação é realizada sob uma temperatura de aproximada- mente 20°C a aproximadamente 80°C.

51. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -43 a 50, no qual o ácido formador de sal é ácido clorídrico.

52. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -43 a 50, no qual o sal é um sal de cloridreto.

53. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -43 a 50, no qual o ácido formador de sal é ácido oxálico.

54. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações -43 a 50, no qual o sal é um sal de oxalato.

55. Sai de cioriareto de um composto de Fórmula (!): <formula>formula see original document page 96</formula> em que: R1 é C1-C8 alquila, halo, C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi; X é O, S, NR2 ou CHR2; e R2 é H, C1-C8 alquila, C1-C8 acila,C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, CrC8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com CrC8 alquila, halo, Ci-C8 haloal- quila ou C1-C8 alcóxi.

56. Sal de cloridreto, de acordo com a reivindicação 55, no qual R1 é metóxi e X é O.

57. Sal de cloridreto, de acordo com a reivindicação 55, no qual R1 é flúor e X é NC(O)CH3.

58. Sal de oxalato de um composto de Fórmula (I): em que: R1 é C1-C8 alquila, halo,C1-C8 haloalquila ou C1-C8 alcóxi; XéO, S1 NR2 ou CHR2; e R2 é H, C1-C8 alquila, C1-C8 acila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 ci- cloalquila, C1-C8 haloalquila, arilalquila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substituída com Ci-Cs alquila, halo, Ci-C8 haloal- quila ou CrC8 alcóxi.

59. Sal de oxalato, de acordo com a reivindicação 58, no qual R1 é metóxi e X é O.

60. Sal de oxalato, de acordo com a reivindicação 58, no qual R1 é flúor e X é NC(O)CH3.

61. Composto de Fórmula (II): <formula>formula see original document page 97</formula> em que: R é C 1-Cs alquila, halo, Ci-C8 haloalquila ou Ci-C8 alcóxi.

62. Composto, de acordo com a reivindicação 61, no qual R1 é metóxi.

63. Composto, de acordo com a reivindicação 61, no qual R1 é flúor.

64. Composto de Fórmula (V): <formula>formula see original document page 97</formula> ou um sal deste.

65. Composto de Fórmula (VII): <formula>formula see original document page 97</formula> em que: R4 é C1-C8 alquila, C1-C8 alquenila, C1-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, arilal- quila, arila, heteroarila ou heteroarilalquila cada uma opcionalmente substitu- ída com C1-C8 alquila.

66. Composto, de acordo com a reivindicação 65, no qual R4 é metila.

67. Forma cristalina de cloreto 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1- metil-1H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)morfolin-4-io (Forma I) apresentando um pa- drão de difração de raios X do pó compreendendo um pico, em termos de -2 Ө, sob aproximadamente 14,4°.

68. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 67, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo um pico, em termos de 2Ө, sob aproximadamente 5,2°.

69. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 67, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Ө, sob aproximadamente 14,4° e aproximadamente 25,6°.

70. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 67, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Ө, sob aproximadamente 5,2° e aproximadamente 25,6°.

71. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 67, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó que compreende picos, em termos de 2Ө, sob aproximadamente 14,4°, aproximadamente 5,2°, e aproximadamente 25,6°.

72. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 67, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó que compreende picos, em termos de 2Ө, sob aproximadamente 14,4°, aproximadamente 5,2°, apro- ximadamente 25,6°, aproximadamente 17,3°, aproximadamente 27,1°, apro- ximadamente 15,8°, e aproximadamente 20,1°.

73. Forma cristalina , de acordo com a reivindicação 67, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Ө, sob aproximadamente 14,4°, aproximadamente 5,2°, apro- ximadamente 25,6°, aproximadamente 17,3°, aproximadamente 27,1°, apro- ximadamente 15,8°, aproximadamente 20,1°, aproximadamente 19,8°, apro- ximadamente 23,1° e aproximadamente 15,3°.

74. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 67, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó substancialmente confor- me mostrado na Figura 3.

75. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 67 a 74, a qual apresenta um perfil de sorção dinâmica de vapor substancialmente conforme mostrado na Figura 4.

76. Forma cristalina de carboxiformato 4-acetÜ-1-(2-(4-(3- fluorbenzamido)-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenóxi)etil)piperazin-1-io (Forma I), a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo um pico, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 7,0°.

77. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 76, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo um pico, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 13,9°.

78. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 76, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 7,0° e aproximadamente 12,5°.

79. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 76, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 13,9° e aproximadamente 12,5°.

80. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 76, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 7,0°, aproximadamente 13,9°, e aproximadamente 12,5°.

81. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 76, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 7,0°, aproximadamente 13,9°, apro- ximadamente 12,5°, aproximadamente 20,9°, aproximadamente 23,2°, apro- ximadamente 14,5°, e aproximadamente 18,6°.

82. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 76, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos, em termos de 2Θ, sob aproximadamente 7,0°, aproximadamente 13,9°, apro- ximadamente 12,5°, aproximadamente 20,9°, aproximadamente 23,2°, apro- ximadamente 14,5°, aproximadamente 18,6°, aproximadamente 26,0°, e a- proximadamente 33,4°.

83. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 76, a qual apresenta um padrão de difração de raios X do pó substancialmente confor- me mostrado na Figura 7.

84. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 76 a 83, a qual apresenta um perfil de sorção dinâmica de vapor substancialmente conforme mostrado na Figura 8.

85. Composição que compreende o sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 60 ou a forma cristalina, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 67 a 84, e um veículo farmaceuticamente acei- tável.

86. Método de tratamento de um distúrbio relacionado a 5HT2a , método este que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 60, ou a forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 84.

87. Método, de acordo com a reivindicação 86, no qual o distúr- bio relacionado com 5HT2a é selecionado do grupo que consiste de agrega- ção plaquetária, doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque is- quêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral (stroke), fibrilação atrial, formação de coágulo sangüíneo, asma ou sintomas desta, agitação ou um sintoma desta, distúrbios comportamentais, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de Ia Tourette, distúrbio maníaco, psi- cose orgânica ou NOS, distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crônica, esquizofrenia NOS e distúrbios correlatos, distúrbios do sono, distúrbios relacionados com diabéticos e Ieucoencefalopatia multi- focal progressiva.

88. Método, de acordo com a reivindicação 86, no qual o distúr- bio relacionado com 5HT2a é uma condição associada à agregação plaque- tária.

89. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a -60, ou a forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 84, para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapia.

90. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a -60, ou a forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 84, para uso em um método de tratamento de um distúrbio relacionado com 5HT2a do corpo humano ou animal por meio de terapia.

91. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a -60, ou a forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 84, para uso em um método de tratamento de agregação plaquetária, do- ença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral (stroke), fibrilação atrial, formação de co- águlo sangüíneo, asma ou sintomas desta, agitação ou um sintoma da mesma, transtornos comportamentais, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de Ia Tourette, distúrbio maníaco, psicose or- gânica ou NOS, distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizo- frenia crônica, esquizofrenia NOS e distúrbios correlatos, distúrbios do sono, distúrbios relacionados com diabéticos ou Ieucoencefalopatia multifocal pro- gressiva no corpo humano ou animal por meio de terapia.

92. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a -60, ou a forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 84, para uso em um método para tratamento de uma condição associada à agregação plaquetária no corpo humano ou animal por meio de terapia.

93. Uso do sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações -55 a 60, ou a forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 a 84, para a manufatura de um medicamento para tratamento de um distúrbio relacionado com 5ΗΪ2Α·

94. Uso, de acordo com a reivindicação 93, no qual o distúrbio relacionado com 5ΗΪ2Α é selecionado do grupo que consiste de agregação plaquetária, doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmi- co transiente, angina, acidente vascular cerebral, fibrilação atrial, formação de coágulo sangüíneo, asma ou sintomas desta, agitação ou um sintoma da mesma, transtornos comportamentais, psicose induzida por droga, psicose excitativa, síndrome de Gilles de Ia Tourette, distúrbio maníaco, psicose or- gânica ou NOS, distúrbio psicótico, psicose, esquizofrenia aguda, esquizo- frenia crônica, esquizofrenia NOS e distúrbios correlatos, distúrbios do sono, distúrbios relacionados com diabéticos e Ieucoencefalopatia multifocal pro- gressiva.

95. Uso, de acordo com a reivindicação 33, no qual o distúrbio relacionado com 5HT2a é uma condição associada à agregação plaquetária.