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KR20110067055A - 2-아실아미노프로판올형 글루코실세라미드 합성효소 억제제 - Google Patents

2-아실아미노프로판올형 글루코실세라미드 합성효소 억제제 Download PDF

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KR20110067055A
KR20110067055A KR1020117010056A KR20117010056A KR20110067055A KR 20110067055 A KR20110067055 A KR 20110067055A KR 1020117010056 A KR1020117010056 A KR 1020117010056A KR 20117010056 A KR20117010056 A KR 20117010056A KR 20110067055 A KR20110067055 A KR 20110067055A
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alkyl
halogen
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크레이그 시겔
세실리아 엠. 배스토스
데이비드 제이. 해리스
엔젤레스 디오스
에드워드 리
리차드 실바
리사 엠. 커프
미카엘라 리바인
카산드라 에이. 셀라트카
토마스 에이치. 조자피악
프레데릭 비닉
이빈 시앙
존 케인
준카이 리아오
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겐자임 코포레이션
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Abstract

Figure pct00373
(I)
본 발명은 구조식(I)으로 표시되는 다낭성 신장 질환 치료용 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 약학적 조성물은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다낭성 신장 질환을 가진 대상을 치료하는 방법은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 다낭성 신장 질환을 가진 대상을 치료하는 방법들은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

2-아실아미노프로판올형 글루코실세라미드 합성효소 억제제{2-ACYLAMINOPROPANOL-TYPE GLUCOSYLCERAMIDE SYNTHASE INHIBITORS}
본 출원은 2008년 10월 3일자로 출원된 미국 가출원 제61/102,541호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시를 본원에 참조로써 통합한다.
GM1, GM2 및 GM3과 같은 갱글리오사이드(ganglioside)는 세라미드 및 1종 이상의 산성 당으로 이루어진 스핀고당지질(glycosphingolipid: GSL)이다. 갱글리오사이드는 일반적으로 원형질막의 외엽(outer leaflet)에서 발견된다(Nojri et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA 83:782 (1986)). 갱글리오사이드는 세포 신호전달에 관여하며 수용체 활성의 조절제로서 작용한다(Yamashita et al., Proc . Natl . Acad . ScL USA 100(6):3445 (2003)). 세라미드 및 UDP-글로코스로부터 효소의 작용을 통해 형성된 글루코실세라미드로부터 다수의 GSL이 유도된다. 글루코실세라미드의 형성은 글루코실세라미드 합성효소에 의해 촉진된다.
다양한 세포 기능들, 이를테면 성장, 분화, 세포와 세포 사이 또는 세포와 기질단백질 사이의 유착, 세포로의 미생물 및 바이러스 결합, 및 종양세포의 전이가 GSL의 농도에 의해 제어된다는 것이 밝혀졌다. 게다가, 글루코실세라미드 전구체인 세라미드는 세포 성장을 분화시키거나 저해할 수 있으며, 비타민 D3의 기능, 종양괴사인자-알파, 인터루킨(interleukin) 및 세포자멸에 관여될 수 있다. 세라미드의 전구체인 스핀골(sphingols), 및 세라미드 이화작용(catabolism)의 생성물 또한 많은 세포계에, 가능하게는 단백질 인산화 효소(kinase) C를 억제함으로써 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다.
GSL 대사 효소의 결핍은 심각한 장애를 야기할 수 있다. 예를 들어, Tay-Sachs병, 고셔(Gaucher)병 및 패브리(Fabry)병은 GSL 분해 경로에서의 효소 결핍과 GSL의 축적으로부터 비롯된다. 특히, GMI는 신경계에 축적되어 정신지체와 간종대증을 일으킨다. Tay-Sachs의 경우, GM2는 뇌 조직에 축적되어 정신지체와 실명을 일으킨다. 이러한 발견들은 글리코실세라미드 합성효소의 억제제가 Tay-Sachs병, 고셔(Gaucher)병 및 패브리(Fabry)병 같은 리소좀계 질환을 치료하는 데 효과적일 수 있음을 제시한다. 실제로, 이 목적을 위한 글루코실세라미드 합성효소 억제제가 기술되어 왔다(미국 특허 제6,569,889호; 제6,255,336호; 제5,916,911호; 제5,302,609호; 제6,660,749호; 제6,610,703호; 제5,472,969호; 및 제5,525,616호를 참고함).
최근에는, 인슐린 유발 신호 전달(signaling cascade)의 간섭 현상이 GM3의 증가된 농도와 관련될 수 있다는 것이 개시되었다. 인슐린 저항성과 연관되는 시토킨 종양괴사인자-알파(TNF-α)가 GM3의 발현을 증가시킨다고 제의된 적도 있다(Tagami et al ., J. Biol . Chem. 277(5):3085 (2002)). 또한, GM3 합성효소가 부족함에 따라 GM3이 부족한 유전자변형 마우스는 고지방 식단으로 인한 인슐린 저항성으로부터 보호된다는 것이 개시되었다(Yamashita et al ., Proc . Natl . Acad . Sc. USA 100:3445-3449 (2003)). 이러한 발견들은 글리코실세라미드 합성효소의 억제제가 당뇨병을 치료하는 데 효과적일 수 있다는 것을 제시한다. 실제로, 글루코실세라미드 합성효소의 억제제는 제2형 당뇨병 치료용으로 제안되었다(WO 2006/053043을 참고함).
따라서, 글루코실세라미드 합성을 억제하거나 GSL의 세포내 함량을 감소시키는 작용제(예컨대, GM3)는 변경된 GSL 농도 및/또는 GSL 전구체 농도와 관련된 병태들을 치료하기 위한 잠재력을 가지고 있다. 글루코실세라미드 합성효소 억제제로서 작용할 수 있는 추가 작용제에 대한 요구가 있다.
하기 구조식(I)으로 표시되는 2-아실아미노프로판올 유도체가 GM3 합성과 같은 스핀고당지질(glycosphingolipid)의 합성을 억제하는 데 효과적일 수 있다는 것이 최근 발견되었다. 이로써, 이들 화합물을 당뇨병 또는 리소좀계 축적 질환(예컨대, Tay-Sachs병, 고셔(Gaucher) 또는 패브리(Fabry)병)을 치료하는 데 사용할 수 있다. 또한, 이러한 화합물 다수를 시험하였으며, 이들이 동물조직 내 스핀고당지질의 합성을 상당히 억제하고 간에서 높은 대사안정성을 갖는다는 것을 발견하였다. 이들 화합물은 다낭성 신장질환(PKD)을 가진 대상을 위해 사용될 수도 있다. 이러한 발견을 바탕으로, 본원에서는 신규의 2-아실아미노프로판올 유도체, 2-아실아미노프로판올 유도체를 포함한 약학적 조성물 및 2-아실아미노프로판올 유도체를 사용한 치료법들을 개시한다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 구조식(I):
Figure pct00001
(I)
(식 중:
R1은 치환 혹은 비치환된 아릴기이고;
Y는 -H, 가수분해성기, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬기이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나, 또는 R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환(heterocyclic) 고리를 형성하고;
X는 -(CR5R6)n-Q-, 여기서 Q는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7-, -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR7-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR7-, 또는 -NR7SO2-이고;
R4는 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기임) 으로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
대안으로, X는 -O-, -S- 또는 -NR7-이고; R4는 치환 혹은 비치환된 지방족기이거나, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이며;
대안으로, X는 -(CR5R6)n-이고; R4는 치환 혹은 비치환된 환형 알킬기, 또는 치환 혹은 비치환된 환형 알케닐기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기, -CN, -NCS, -NO2 또는 할로겐이며;
대안으로, X는 공유결합이고; R4는 치환 혹은 비치환된 아릴기이며;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, -SH, 할로겐, 치환 혹은 비치환된 저급 알콕시기, 치환 혹은 비치환된 저급 알킬티오기, 또는 치환 혹은 비치환된 저급 지방족기이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각 R7은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이고, 또는 R7 및 R4는 NR7R4의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체, 및 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 제2형 당뇨병을 가진 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 해당 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 당뇨병성 신증과 관련된 신장 비대 또는 과다형성증을 가진 대상을 치료하는 방법이 포함된다. 상기 방법은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 해당 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 혈장 내 TNF-α를 감소시킬 필요가 있는 대상의 혈장 내 TNF-α를 감소시키는 방법이 포함된다. 상기 방법은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 해당 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 혈당수치(blood glucose level)를 낮출 필요가 있는 대상의 혈당수치를 낮추는 방법이 포함된다. 상기 방법은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 해당 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 당화혈색소(glycated hemoglobin) 수치를 낮출 필요가 있는 대상의 당화혈색소 수치를 낮추는 방법이 포함된다. 상기 방법은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 해당 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 글루코실세라미드 합성효소를 억제시키거나 스핀고당지질의 농도를 낮출 필요가 있는 환자의 글루코실세라미드 합성효소를 억제시키는 방법 또는 스핀고당지질의 농도를 낮추는 방법이 포함된다. 상기 방법은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 해당 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 Tay-Sachs병, 고셔 또는 패브리병을 가진 대상을 치료하는 방법이 포함된다. 상기 방법은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 해당 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 다낭성 신장질환을 가진 대상을 치료하는 방법이 포함된다. 상기 방법은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 해당 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은, 의약품 제조에 있어서, 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 상기 의약품은 제2형 당뇨병을 가진 대상체의 치료; 당뇨병성 신증과 관련된 신장 비대 또는 과다형성증을 가진 대상체의 치료; 혈장 내 TNF-α를 감소시킬 필요가 있는 대상체의 혈장 내 TNF-α의 감소; 혈당수치를 낮출 필요가 있는 대상체의 혈당수치 저하; 당화혈색소 수치를 낮출 필요가 있는 대상체의 당화혈색소 수치 저하; 글루코실세라미드 합성효소를 억제시키거나 스핀고당지질의 농도를 낮출 필요가 있는 환자의 글루코실세라미드 합성효소를 억제 또는 스핀고당지질의 농도 감소; Tay-Sachs병, 고셔 또는 패브리병을 가진 대상체의 치료를 위함이다. 대안으로, 상기 의약품은 다낭성 신장질환을 가진 대상체의 치료를 위함이다.
본 발명의 화합물은 글루코실세라미드 합성 억제제이다. 이로써, 당뇨병 및 리소좀계 축적 질환을 비롯한, GSL 대사와 관련된 각종 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 글루코실세라미드 합성을 효과적으로 억제할 수 있는 동시에 간에서 높은 대사안정성을 가진다. 예를 들어, 간혈류량에 대해 간에서, 본 발명에 의한 화합물의 제거율은 50% 미만이고, 흔히는 30% 미만일 수 있다.
본 발명은 많은 이점을 가지고 있다. 특히, 본 발명은 PKD와 관련된 증상을 단순히 개선하기보다는 근본적인 질병 상태를 다루는 PKD 치료법을 제공한다. 이와 같은 화합물은 PKD를 앓고 있는 환자가 신장 투석 또는 신장 이식을 해야 하는 필요성을 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 구조식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 구조식(I)에 있는 변수들에 대한 값 및 바람직한 값의 제1 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
R1은 치환 혹은 비치환된 아릴기로서, 예컨대 치환 혹은 비치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, Ar1, -OR30, -O(할로알킬), -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R30, -NR31SO2N(R31)2, -NR31SO2R32- , -Vo-Ar1, -Vo-OR30, -Vo-O(할로알킬), -Vo-SR30, -Vo-NO2, -Vo-CN, -Vo-N(R31)2, -Vo-NR31C(O)R30, -Vo-NR31CO2R32, -Vo-N(R31)C(O)N(R31)2, -Vo-C(O)R30, -Vo-C(S)R30, -Vo-CO2R30, -Vo-OC(O)R30, -Vo-C(O)N(R31)2-, -Vo-S(O)2R30, -Vo-SO2N(R31)2, -Vo-S(O)R32, -Vo-SO3R30, -Vo-NR31SO2N(R31)2, -Vo-NR31SO2R32, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-Ar1, -C(O)-Vo-N(R31)2, -C(O)-Vo-Ar1, -C(S)-Vo-N(R31)2, -C(S)-Vo-Ar1, -C(O)O-V1-N(R31)2, -C(O)O-Vo-Ar1, -O-C(O)-V1-N(R31)2, -O-C(O)-Vo-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)2-Vo-N(R31)2, -S(O)2-Vo-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)-Vo-N(R31)2, -S(O)-Vo-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-Vo-Ar1, -NR31SO2-Vo-N(R31)2, -NR31SO2-Vo-Ar1, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 또는 -[CH2]q- 중에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이다. 더 바람직하게, R1은 페닐기와 같은 아릴기로서, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 또는 -[CH2]q- 중 1종 이상으로 임의 치환된다. 더 바람직하게, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, -OH, C1-C6 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 더욱 더 바람직하게, R1은 -OH, -OCH3, -OC2H5 또는 -O-[CH2]p-O-로 임의 치환된 페닐기이다. 더욱 더 바람직하게, R1은
Figure pct00002
(식 중, r은 1, 2, 3 또는 4이되, 바람직하게는 1 또는 2임)이다.
Y는 -H, 가수분해성기, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬기이다. 가수분해성기의 예로는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', C(S)R, -C(S)OR, -C(O)SR 또는 -C(S)NRR'가 포함된다. 바람직하게, Y는 -H, -C(O)R, -C(O)OR 또는 -C(O)NRR'이고; 더 바람직하게는 -H이다.
R2및 R3 각각은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나, 또는 R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환 고리를 형성한다. 바람직하게, R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 5- 혹은 6-원의, 임의 치환된 비방향족 복소환 고리를 형성한다. 더 바람직하게, -N(R2R3)은 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이다. 더욱 더 바람직하게, -N(R2R3)은 비치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이며, 바람직하게는 비치환된 피롤리디닐기이다.
R2 및 R3로 표시되는 지방족 아릴기에 적합한 치환기 및 N(R2R3)로 표시되는 비방향족 복소환 고리에 적합한 치환기 각각은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR40, -O(할로알킬), -SR40, -NO2, -CN, -N(R41)2, -NR41C(O)R40, -NR41C(O)OR42, -N(R41)C(O)N(R41)2, -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -C(O)N(R41)2, -S(O)2R40, -SO2N(R41)2, -S(O)R42, -SO3R40, Ar2, V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-O(할로알킬), -V2-SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2-NR41C(O)R40, -V2-NR41CO2R42, -V2-N(R41)C(O)N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-C(S)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -V2-C(O)N(R41)2-, -V2-S(O)2R40, -V2-SO2N(R41)2, -V2-S(O)R42, -V2-SO3R40, -O-V2-Ar2 및 -S-V2-Ar2를 포함한다. 바람직하게, R2 및 R3로 표시되는 지방족 아릴기에 적합한 치환기 및 N(R2R3)로 표시되는 비방향족 복소환 고리에 적합한 치환기 각각은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR40, -O(할로알킬), -SR40, -NO2, -CN, -N(R41)2, -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -C(O)N(R41)2, Ar2, V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-O(할로알킬), -V2-SR40, -V2-NO2 , -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-C(S)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -O-V2-Ar2 및 -S-V2-Ar2를 포함한다. 더 바람직하게, R2 및 R3로 표시되는 지방족 아릴기에 적합한 치환기 및 N(R2R3)로 표시되는 비방향족 복소환 고리에 적합한 치환기 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, -O(C1-C10 알킬), -O(페닐), -O(C1-C10 할로알킬), -S(C1-C10 알킬), -S(페닐), -S(C1-C10 할로알킬), -NO2, -CN, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)2, -NH(C1-C10 할로알킬), -N(C1-C10 할로알킬)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(C1-C10 할로알킬), -C(O)(페닐), -C(S)(C1-C10 알킬), -C(S)(C1-C10 할로알킬), -C(S)(페닐), -C(O)O(C1-C10 알킬), -C(O)O(C1-C10 할로알킬), -C(O)O(페닐), 페닐, -V2-페닐, -V2-O-페닐, -V2-O(C1-C10 알킬), -V2-O(C1-C10 할로알킬), -V2-S-페닐, -V2-S(C1-C10 알킬), -V2-S(C1-C10 할로알킬), -V2-NO2, -V2-CN, -V2-NH(C1-C10 알킬), -V2-N(C1-C10 알킬)2, -V2-NH(C1-C10 할로알킬), -V2-N(C1-C10 할로알킬)2, -V2-NH(페닐), -V2-N(페닐)2, -V2--C(O)(C1-C10 알킬), -V2-C(O)(C1-C10 할로알킬), -V2--C(O)(페닐), -V2-C(S)(C1-C10 알킬l), -V2-C(S)(C1-C10 할로알킬), -V2-C(S)(페닐), -V2-C(O)O(C1-C10 알킬), -V2-C(O)O(C1-C10 할로알킬), -V2-C(O)O(페닐), -V2-OC(O)(C1-C10 알킬), -V2-OC(O)(C1-C10 할로알킬), -V2-OC(O)(페닐), -O-V2-페닐 및 -S-V2-페닐을 포함한다. 더욱 더 바람직하게, R2 및 R3로 표시되는 지방족 아릴기에 적합한 치환기 및 N(R2R3)로 표시되는 비방향족 복소환 고리에 적합한 치환기 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록시, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노를 포함한다.
X는 -(CR5R6)n-Q-이며, 여기서 Q는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7-, -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR7-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR7- 또는 -NR7SO2-이고; R4는 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이다. 바람직하게, Q는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)NR7-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR7- 또는 -NR7SO2-이다. 더 바람직하게, Q는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7- 또는 -OC(O)-이다. 더욱 더 바람직하게, Q는 -O-, -S-, -C(O)- 또는 -C(S)-이다.
대안으로, X는 -0-, -S- 또는 -NR7-이고; R4는 치환 혹은 비치환된 환형의 알킬 (C3-C8)기, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이다.
다른 대안에서, X는 -(CR5R6)n-이고; R4는 치환 혹은 비치환된 환형의 알케닐 (C3-C8)기, 치환 혹은 비치환된 아릴기, -CN, -NCS, -NO2 또는 할로겐이다.
또 다른 대안에서, X는 공유결합이고; R4는 치환 혹은 비치환된 아릴기이다.
바람직하게, R4는 임의 치환된 지방족기(예컨대, 저급 알킬기 또는 저급 아릴기)이다. 더 바람직하게, R4는 임의 치환된- 아릴기 또는 저급 아릴알킬기이다. 더욱 더 바람직하게, R4는:
Figure pct00003
Figure pct00004
(식 중, 고리 A-Z5 각각은 독립적으로 임의 치환되고; 각 x는 독립적으로 0 또는 1이되, 구체적으로 x는 0임)로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 더 바람직하게, R4는 임의 치환된
Figure pct00005
기이다. 대안으로, R4는 임의 치환된 페닐기이다. 대안으로, R4는 Ar3과 치환된 아릴기로서, 예컨대 Ar3과 치환된 페닐기이다. 앞서 나타낸 바와 같이, 고리 A-Z5 중 2개의 아릴기를 가교(bridge)하는 위치에는 없는 어떠한 고리 탄소에서든 -(CH2)x-를 통해 구조식(I)의 변수 "X"에 고리 A-Z5가 부착될 수 있다는 것을 주목한다. 예를 들어,
Figure pct00006
로 표시되는 R4가 의미하는 바는, R4가 고리 J 또는 고리 K를 통해 변수 "X"에 부착된다는 것이다.
저급 알킬, 아릴알킬 및 고리 A-Z5를 비롯한, R4로 표시되는 지방족기 및 아릴기 각각에 바람직한 치환기로는, 할로겐, 알킬, 할로알킬, Ar3, Ar3-Ar3, -OR50, -O(할로알킬), -SR50, -NO2, -CN, -NCS, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -NR51C(O)OR52, -N(R51)C(O)N(R51)2, -C(O)R50, -C(S)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -S(O)2R50, -SO2N(R51)2, -S(O)R52, -SO3R50, -NR51SO2N(R51)2, -NR51SO2R52 , -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(할로알킬), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-NR51CO2R52, -V4-N(R51)C(O)N(R51)2, -V4-C(O)R50, -V4-C(S)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -V4-S(O)2R50, -V4-SO2N(R51)2, -V4-S(O)R52, -V4-SO3R50, -V4-NR51SO2N(R51)2, -V4-NR51SO2R52, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(S)-V4-N(R51)2, -C(S)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -S(O)2-V4-N(R51)2, -S(O)2-V4-Ar3, -SO2N(R51)-V5-N(R51)2, -SO2N(R51)-V4-Ar3, -S(O)-V4-N(R51)2, -S(O)-V4-Ar3, -S(O)2-O-V5-N(R51)2, -S(O)2-O-V4-Ar3, -NR51SO2-V4-N(R51)2, -NR51SO2-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O-, -S-[CH2]p'-S- 및 -[CH2]q'-가 포함된다. 더 바람직하게, 저급 알킬, 아릴알킬 및 고리 A-Z5를 비롯한, R4로 표시되는 지방족기 및 아릴기 각각에 대한 치환기로는, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, Ar3, Ar3-Ar3, -OR50, -O(할로알킬), -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(할로알킬), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O- 및-[CH2]q'-가 포함된다. 더 바람직하게, 저급 알킬, 아릴알킬 및 고리 A-Z5를 비롯한, R4로 표시되는 지방족기 및 아릴기 각각에 대한 치환기로는, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, C1-10 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-가 포함된다. 더욱 더 바람직하게, 저급 알킬, 아릴알킬 및 고리 A-Z5를 비롯한, R4로 표시되는 지방족기 및 아릴기 각각에 대한 치환기로는, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, Ar3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 및 C1-C6 할로알콕시가 포함된다. 더욱 더 바람직하게, 저급 알킬, 아릴알킬 및 고리 A-Z5를 비롯한, R4로 표시되는 지방족기 및 아릴기 각각에 대한 치환기로는, -OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p'-O-가 포함된다.
바람직하게, 페닐 고리 A는, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -O(C1-C10 할로알킬), -V4-O(C1-C10 할로알킬), -O-V4-Ar3, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된다. 더 바람직하게, 페닐 고리 A는, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, C1-C10 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된다. 더욱 더 바람직하게, 페닐 고리 A는, -OH, -OCH3 및 -OC2H5로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된다. 구체적으로는, R4가 페닐 고리 A인 경우, 고리 A의 치환기들 중 적어도 하나는 파라 위치에 있다.
R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, -SH, 할로겐, 치환 혹은 비치환된 저급 알콕시기, 치환 혹은 비치환된 저급 알킬티오기, 또는 치환 혹은 비치환된 저급 지방족기이다. 바람직하게, R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H; -OH; 할로겐; 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이다. 더 바람직하게, R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH 또는 할로겐이다. 더욱 더 바람직하게, R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H 이다.
각 R7은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나, 또는 R7 및 R4는 NR7R4의 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환기를 형성한다. 바람직하게, 각 R7은 독립적으로 -H, 지방족기 또는 페닐이다. 더욱 더 바람직하게, 각 R7은 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬기이다.
각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 바람직하게, 각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다. 대안으로, 각 n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
각 p는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이되, 바람직하게는 1 또는 2이다.
각 q는 독립적으로 3, 4, 5 또는 6이되, 바람직하게는 3 또는 4이다.
각 p'는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이되, 바람직하게는 1 또는 2이다.
각 q'는 독립적으로 3, 4, 5 또는 6이되, 바람직하게는 3 또는 4이다.
각 Vo는 독립적으로 C1-C10 알킬렌기이되, 바람직하게는 C1-C4 알킬렌기이다.
각 V1은 독립적으로 C2-C10 알킬렌기이되, 구체적으로는 C2-C4 알킬렌기이다.
각 V2는 독립적으로 C1-C4 알킬렌기이다.
각 V4는 독립적으로 C1-C10 알킬렌기이되, 바람직하게는 C1-C4 알킬렌기이다.
각 V5는 독립적으로 C2-C10 알킬렌기이되, 바람직하게는 C2-C4 알킬렌기이다.
각 Ar1은 독립적으로, 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이다. 바람직하게, Ar1은 각각 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이다. 더 바람직하게, Ar1은 각각 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
각 Ar2는 독립적으로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이다.
각 Ar3은 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기(예컨대, 페닐기)이다. 바람직하게, Ar3은 독립적으로, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 하이드록시, C1-C10 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, C1-C10 할로알콕시, 아미노, C1-C10 알킬아미노 및 C1-C10 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다. 더욱 더 바람직하게, Ar3은 독립적으로, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C4 알콕시카보닐, C1-C4 알킬카보닐, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다.
각 R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐 및 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이다. 바람직하게, 각 R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐 및 C1-C6 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 더 바람직하게, 각 R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐 및 C1-C6 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R31은 독립적으로 R30, -CO2R30, -SO2R30 또는 -C(O)R30이고; 또는 함께 결합된 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다. 바람직하게, 각 R31은 독립적으로 R30이고; 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
각 R32는 독립적으로: 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐 및 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이다. 바람직하게, 각 R32는 독립적으로: 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐 및 C1-C6 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 더 바람직하게, 각 R32는 독립적으로: 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐 및 C1-C6 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R40은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기(예컨대, 페닐기); 또는 할로겐, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R41은 독립적으로 R40, -CO2R40, -SO2R40 또는 -C(O)R40이고; 또는 함께 결합된 -N(R41)2은 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
각 R42는 독립적으로: 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기(예컨대, 페닐기); 또는 할로겐, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R50은 독립적으로: 수소; 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이다. 바람직하게, 각 R50은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R51은 독립적으로 R50, -CO2R50, -SO2R50 또는 -C(O)R50이고; 또는 함께 결합된 -N(R51)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다. 바람직하게, 각 R51은 독립적으로 R50이고; 또는 -N(R51)2 는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
각 R52는 독립적으로: 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이다. 바람직하게, 각 R52는 독립적으로: 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기(예컨대, 페닐기); 또는 할로겐, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
R 및 R' 각각은 독립적으로: -H; 할로겐, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 저급 지방족기; 또는 할로겐, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 지방족기 및 저급 할로지방족기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이고; 또는 R 및 R'는 NRR'의 질소원자와 함께 비방향족 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 할로겐; -OH; -CN; -NCS; -NO2; -NH2; 저급 알콕시; 저급 할로알콕시; 할로겐, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 저급 지방족기; 및 할로겐, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 지방족기 및 저급 할로지방족기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된다. 바람직하게, R 및 R' 각각은 독립적으로 -H; 저급 지방족기; 페닐과 치환된 저급 지방족기; 또는 아릴기이다. 더 바람직하게, R 및 R' 각각은 독립적으로, -H, C1-C4 알킬, 페닐 또는 벤질이다.
구조식(I)에 있는 변수들에 대한 값의 제2 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
Y 는 -H, -C(O)R, -C(O)OR 또는 -C(O)NRR'이되, 바람직하게는 -H 이다.
R1은, 할로겐, 알킬, 할로알킬, Ar1, -OR30, -O(할로알킬), -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R30, -NR31SO2N(R31)2, -NR31SO2R32- , -Vo-Ar1, -Vo-OR30, -Vo-O(할로알킬), -Vo-SR30, -Vo-NO2, -Vo-CN, -Vo-N(R31)2, -Vo-NR31C(O)R30, -Vo-NR31CO2R32, -Vo-N(R31)C(O)N(R31)2, -Vo-C(O)R30, -Vo-C(S)R30, -Vo-CO2R30, -Vo-OC(O)R30, -Vo-C(O)N(R31)2-, -Vo-S(O)2R30, -Vo-SO2N(R31)2, -Vo-S(O)R32, -Vo-SO3R30, -Vo-NR31SO2N(R31)2, -Vo-NR31SO2R32, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-Ar1, -C(O)-Vo-N(R31)2, -C(O)-Vo-Ar1, -C(S)-Vo-N(R31)2, -C(S)-Vo-Ar1, -C(O)O-V1-N(R31)2, -C(O)O-Vo-Ar1, -O-C(O)-V1-N(R31)2, -O-C(O)-Vo-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)2-Vo-N(R31)2, -S(O)2-Vo-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)-Vo-N(R31)2, -S(O)-Vo-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-Vo-Ar1, -NR31SO2-Vo-N(R31)2, -NR31SO2-Vo-Ar1, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이다.
구조식(I)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 (변수)값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(I)에 있는 변수들에 대한 값의 제3 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
Y 는 -H, -C(O)R, -C(O)OR 또는 -C(O)NRR'이되, 바람직하게는 -H 이다.
R1은, 할로겐, 알킬, 할로알킬, Ar1, -OR30, -O(할로알킬), -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R30, -NR31SO2N(R31)2, -NR31SO2R32 , -Vo-Ar1, -Vo-OR30, -Vo-O(할로알킬), -Vo-SR30, -Vo-NO2, -Vo-CN, -Vo-N(R31)2, -Vo-NR31C(O)R30, -Vo-NR31CO2R32, -Vo-N(R31)C(O)N(R31)2, -Vo-C(O)R30, -Vo-C(S)R30, -Vo-CO2R30, -Vo-OC(O)R30, -Vo-C(O)N(R31)2-, -Vo-S(O)2R30, -Vo-SO2N(R31)2, -Vo-S(O)R32, -Vo-SO3R30, -Vo-NR31SO2N(R31)2, -Vo-NR31SO2R32, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-Ar1, -C(O)-Vo-N(R31)2, -C(O)-Vo-Ar1, -C(S)-Vo-N(R31)2, -C(S)-Vo-Ar1, -C(O)O-V1-N(R31)2, -C(O)O-Vo-Ar1, -O-C(O)-V1-N(R31)2, -O-C(O)-Vo-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)2-Vo-N(R31)2, -S(O)2-Vo-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)-Vo-N(R31)2, -S(O)-Vo-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-Vo-Ar1, -NR31SO2-Vo-N(R31)2, -NR31SO2-Vo-Ar1, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이다.
R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 5- 혹은 6-원의, 임의 치환된 비방향족 복소환 고리를 형성한다. -N(R2R3)로 표시되는 비방향족 복소환 고리에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다.
구조식(I)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 (변수)값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(I)에 있는 변수들에 대한 값의 제4집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
Y 는 -H, -C(O)R, -C(O)OR 또는 -C(O)NRR'이되, 바람직하게는 -H 이다.
R1은, 할로겐, 알킬, 할로알킬, Ar1, -OR30, -O(할로알킬), -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R30, -NR31SO2N(R31)2, -NR31SO2R32 , -Vo-Ar1, -Vo-OR30, -Vo-O(할로알킬), -Vo-SR30, -Vo-NO2, -Vo-CN, -Vo-N(R31)2, -Vo-NR31C(O)R30, -Vo-NR31CO2R32, -Vo-N(R31)C(O)N(R31)2, -Vo-C(O)R30, -Vo-C(S)R30, -Vo-CO2R30, -Vo-OC(O)R30, -Vo-C(O)N(R31)2-, -Vo-S(O)2R30, -Vo-SO2N(R31)2, -Vo-S(O)R32, -Vo-SO3R30, -Vo-NR31SO2N(R31)2, -Vo-NR31SO2R32, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-Ar1, -C(O)-Vo-N(R31)2, -C(O)-Vo-Ar1, -C(S)-Vo-N(R31)2, -C(S)-Vo-Ar1, -C(O)O-V1-N(R31)2, -C(O)O-Vo-Ar1, -O-C(O)-V1-N(R31)2, -O-C(O)-Vo-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)2-Vo-N(R31)2, -S(O)2-Vo-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)-Vo-N(R31)2, -S(O)-Vo-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-Vo-Ar1, -NR31SO2-Vo-N(R31)2, -NR31SO2-Vo-Ar1, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이다.
R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 5- 혹은 6-원의, 임의 치환된 비방향족 복소환 고리를 형성한다.
R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기, 또는 저급 알킬기이다.
구조식(I)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 (변수)값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(I)에 있는 변수들에 대한 값의 제5 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
Y 는 -H, -C(O)R, -C(O)OR 또는 -C(O)NRR'이되, 바람직하게는 -H 이다.
R1은, 할로겐, 알킬, 할로알킬, Ar1, -OR30, -O(할로알킬), -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R30, -NR31SO2N(R31)2, -NR31SO2R32 , -Vo-Ar1, -Vo-OR30, -Vo-O(할로알킬), -Vo-SR30, -Vo-NO2, -Vo-CN, -Vo-N(R31)2, -Vo-NR31C(O)R30, -Vo-NR31CO2R32, -Vo-N(R31)C(O)N(R31)2, -Vo-C(O)R30, -Vo-C(S)R30, -Vo-CO2R30, -Vo-OC(O)R30, -Vo-C(O)N(R31)2-, -Vo-S(O)2R30, -Vo-SO2N(R31)2, -Vo-S(O)R32, -Vo-SO3R30, -Vo-NR31SO2N(R31)2, -Vo-NR31SO2R32, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-Ar1, -C(O)-Vo-N(R31)2, -C(O)-Vo-Ar1, -C(S)-Vo-N(R31)2, -C(S)-Vo-Ar1, -C(O)O-V1-N(R31)2, -C(O)O-Vo-Ar1, -O-C(O)-V1-N(R31)2, -O-C(O)-Vo-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)2-Vo-N(R31)2, -S(O)2-Vo-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)-Vo-N(R31)2, -S(O)-Vo-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-Vo-Ar1, -NR31SO2-Vo-N(R31)2, -NR31SO2-Vo-Ar1, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이다.
R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 5- 혹은 6-원의, 임의 치환된 비방향족 복소환 고리를 형성한다.
R4는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 지방족 또는 아릴기이다. 이에 적합한 치환기의 예는 (변수)값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기, 또는 저급 알킬기이다.
구조식(I)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 (변수)값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(I)에 있는 변수들에 대한 값의 제6 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
Y 는 -H, -C(O)R, -C(O)OR 또는 -C(O)NRR'이되, 바람직하게는 -H 이다.
R1은, 할로겐, 알킬, 할로알킬, Ar1, -OR30, -O(할로알킬), -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R30, -NR31SO2N(R31)2, -NR31SO2R32 , -Vo-Ar1, -Vo-OR30, -Vo-O(할로알킬), -Vo-SR30, -Vo-NO2, -Vo-CN, -Vo-N(R31)2, -Vo-NR31C(O)R30, -Vo-NR31CO2R32, -Vo-N(R31)C(O)N(R31)2, -Vo-C(O)R30, -Vo-C(S)R30, -Vo-CO2R30, -Vo-OC(O)R30, -Vo-C(O)N(R31)2-, -Vo-S(O)2R30, -Vo-SO2N(R31)2, -Vo-S(O)R32, -Vo-SO3R30, -Vo-NR31SO2N(R31)2, -Vo-NR31SO2R32, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-Ar1, -C(O)-Vo-N(R31)2, -C(O)-Vo-Ar1, -C(S)-Vo-N(R31)2, -C(S)-Vo-Ar1, -C(O)O-V1-N(R31)2, -C(O)O-Vo-Ar1, -O-C(O)-V1-N(R31)2, -O-C(O)-Vo-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)2-Vo-N(R31)2, -S(O)2-Vo-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)-Vo-N(R31)2, -S(O)-Vo-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-Vo-Ar1, -NR31SO2-Vo-N(R31)2, -NR31SO2-Vo-Ar1, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이다.
R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 5- 혹은 6-원의, 임의 치환된 비방향족 복소환 고리를 형성한다.
R4는 임의 치환된 고리형 알킬기, 임의 치환된 고리형 알케닐기, 임의 치환된 아릴기, -CN, -NCS, -NO2, 또는 할로겐이다. 이에 적합한 치환기의 예는 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기, 또는 저급 알킬기이다.
구조식(I)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 (변수)값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(I)에 있는 변수들에 대한 값 및 바람직한 값의 제7 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
R1, Y, R2, R3, R5 및 R6의 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 제6 집합에 전술된 바와 같다.
R4는 임의 치환된 고리형 알킬기, 임의 치환된 고리형 알케닐기, 또는 임의 치환된 아릴기이며, 구체적으로는 임의 치환된 아릴기이다. 이에 적합한 치환기의 예는 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(I)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 (변수)값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
제2 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII):
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 구조식(II)-(VIII)에 있는 변수들에 대한 값의 제1 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, -OH, C1-C6 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다. 바람직하게는, Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이다.
R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 바람직하게, R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다. 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다.
R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 5- 혹은 6-원의, 임의 치환된 비방향족 복소환 고리를 형성한다. -N(R2R3)로 표시되는 비방향족 복소환 고리에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다.
R4는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 치환기 중 1종 이상과 각각 임의 치환된 지방족기 또는 아릴기이다.
구조식(II), (III) 및 (V)에 대한 R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이다.
구조식(VIII)의 경우, R7은 -H 또는 C1-C6 알킬이되, 바람직하게는 -H이다.
구조식(II)-(VIII)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(II)-(VIII)에 있는 변수들에 대한 값의 제2 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, -OH, C1-C6 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다. 바람직하게는, Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이다.
R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 바람직하게, R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
-N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐 또는 C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이다.
R4는 1종 이상의 치환기와 각각 임의 치환된 지방족기 또는 아릴기이다. 이에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다.
구조식(II), (III) 및 (V)에 대한 R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이다.
구조식(VIII)의 경우, R7은 -H 또는 C1-C6 알킬이되, 바람직하게는 -H이다.
구조식(II)-(VIII)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(II)-(VIII)에 있는 변수들에 대한 값의 제3 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, -OH, C1-C6 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다. 바람직하게는, Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이다.
R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 바람직하게, R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
-N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐 또는 C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이다.
R4는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 저급 아릴알킬기이다. 이에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다.
구조식(II), (III) 및 (V)에 대한 R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이다.
구조식(VIII)의 경우, R7은 -H이다.
바람직하게, 구조식(II)에 있는 Q는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -NR7(CO)- 또는 -C(O)NR7-이다.
구조식(II)-(VIII)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다. 바람직하게, 구조식(II)의 경우, Q는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -NR7(CO)- 또는 -C(O)NR7-이다.
구조식(II)-(VIII)에 있는 변수들에 대한 값의 제4 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, -OH, C1-C6 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이다.
각 R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
-N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐 또는 C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이다.
R4는 임의 치환된 아릴기, 또는 임의 치환된 저급 아릴알킬기이다. R4에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 상기 제공된 바와 같다. 바람직하게, R4는
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
로 이루어진 군에서 선택된다.
고리 A-Z5 각각은 독립적으로 임의 치환된다.
구조식(VIII)의 경우, R7은 -H이다.
구조식(II)-(VIII)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다. 본 발명의 화합물이 구조식(III) 또는 (IV)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 경우에, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 대안으로, 본 발명의 화합물이 구조식(V) 또는 (VI)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 경우에, n은 3, 4 또는 5이다.
구조식(II)-(VIII)에 있는 변수들에 대한 값의 제 5 집합은 독립적으로 구조식(I)에 있는 변수들에 대한 값들의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 또는 제7 집합에서 정의된 바와 같다.
제3 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(IX) 또는 (X):
Figure pct00016
Figure pct00017
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 구조식(IX) 및 (X)에 있는 변수들에 대한 값의 제1 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
R1은 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 이에 적합한 치환기의 예로는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-이 포함된다. 바람직하게, R1은 -OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
-N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐 또는 C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이고; 바람직하게, -N(R2R3)은 비치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이다.
페닐 고리 A는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -O(C1-C10 할로알킬), -V4-O(C1-C10 할로알킬), -O-V4-Ar3, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된다.
Ar3은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐기이다.
각 R50은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되는 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
구조식(IX)의 경우, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 구조식(X)의 경우, n은 3, 4 또는 5이다.
구조식(IX) 및 (X)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 (변수)값들의 제1 집합에서 상기 정의된 바와 같다.
구조식(IX) 및 (X)에 있는 변수들에 대한 값 및 바람직한 값의 제2 집합은 하기 단락들에서 정의되는 바와 같다.
R1은 -OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
-N(R2R3)은 피롤리디닐이다.
페닐 고리 A는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, C1-C10 알콕시, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된다. 바람직하게, 페닐 고리 A는 OH, -OCH3 및 -OC2H5로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된다.
구조식(IX)의 경우, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 구조식(X)의 경우, n은 3, 4 또는 5이다.
구조식(IX) 및 (X)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 (변수)값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다.
구조식(IX) 및 (X)에 있는 변수들에 대한 값의 제3 집합은 독립적으로 구조식(II)-(VIII)에 대한 값들의 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 집합에서 정의된 바와 같다.
제4 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(XI), (XII) 또는 (XIII):
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들에 대한 값 및 바람직한 값의 제1 집합을 하기 단락들에서 정의하기로 한다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, -OH, C1-C6 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다. 바람직하게는, Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이다.
R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 바람직하게, R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다. 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다.
R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 5- 혹은 6-원의, 임의 치환된 비방향족 복소환 고리를 형성한다. -N(R2R3)로 표시되는 비방향족 복소환 고리에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다.
R4는 임의 치환된 아릴기이다. R4에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 상기 제공된 바와 같다.
구조식(XI)에 대한 R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이다.
구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들에 대한 값 및 바람직한 값의 제2 집합을 하기 단락들에서 정의하기로 한다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, -OH, C1-C6 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이다.
각 R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
-N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐 또는 C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이다.
R4는 임의 치환된 아릴기이다. 이에 적합한 치환기와 바람직한 치환기는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 상기 제공된 바와 같다. 바람직하게, R4는
Figure pct00021
Figure pct00022
로 이루어진 군에서 선택된다.
고리 A-Z5 각각은 독립적으로 임의 치환된다. 바람직하게, 고리 A-Z5 각각은 독립적으로 Ar3 및 Ar3-Ar3 중에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되며, 이때 Ar3의 값 및 바람직한 값은 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다. 바람직하게, Ar3은 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 하이드록시, C1-C10 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, C1-C10 할로알콕시, 아미노, C1-C10 알킬아미노 및 C1-C10 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다. 더 바람직하게, Ar3은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C4 알콕시카보닐, C1-C4 알킬카보닐, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다.
구조식(XI)에 대한 R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이다.
구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들에 대한 값의 제3 집합을 하기 단락들에서 정의하기로 한다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, -OH, C1-C6 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이다.
각 R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
-N(R2R3)은 비치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이다.
R4는 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, Ar3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 바이아릴기(예컨대, 바이페닐기)이다.
구조식(XI)에 대한 R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이되, 바람직하게는 -H이다.
구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들에 대한 값의 제4 집합을 하기 단락들에서 정의하기로 한다.
R1은 OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은
Figure pct00023
(식 중, r은 1, 2, 3 또는 4이되, 바람직하게는 1 또는 2임)이다.
-N(R2R3)은 비치환된 피롤리디닐기이다.
R4는 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, Ar3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 바이아릴기(예컨대, 바이페닐기)이다.
구조식(XI)에 대한 R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이되, 바람직하게는 -H이다.
n은 1 내지 4의 정수이다.
구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들에 대한 값 및 바람직한 값의 제5 집합을 하기 단락들에서 정의하기로 한다.
R1은 OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은
Figure pct00024
(식 중, r은 1, 2, 3 또는 4이되, 바람직하게는 1 또는 2임)이다.
-N(R2R3)은 피롤리디닐기이다.
R4는 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, Ar3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된
Figure pct00025
이다.
n은 1이다.
구조식(XI)에 대한 R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이되, 바람직하게는 -H이다.
구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XI)-(XIII)에 있는 변수들에 대한 값의 제6 집합은 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 또는 제7 집합에서 정의된 바와 같다.
제5 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(XIV) 또는 (XV):
Figure pct00026
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다. 구조식(XIV) 및 (XV)에 있는 변수들에 대한 값 및 바람직한 값의 제1 집합을 하기 단락들에서 정의하기로 한다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, -OH, C1-C6 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이다.
R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
-N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐 또는 C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이다.
k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
R8은 -H이거나, 또는 임의 치환된 아릴기이거나, 또는 임의 치환된 저급 알킬기이다. 이에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 기술된 바와 같다. 바람직하게, R8은
Figure pct00027
로 이루어진 군에서 선택된다.
고리 A-Z5 각각은 독립적으로 임의 치환된다. R8에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 있는 R4를 위한 값들의 제1 집합에 제공된 바와 같다. 더 바람직하게, R8은
Figure pct00029
기이다. 대안으로, R8은 Ar3로 치환된 아릴기(예컨대, Ar3로 치환된 페닐기)로서, Ar3의 값 및 바람직한 값은 구조식(I)에서 전술된 바와 같다.
구조식(XIV) 및 (XV)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XIV) 및 (XV)에 있는 변수들에 대한 값의 제2 집합을 하기 단락들에서 정의하기로 한다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-V-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-V-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이다.
R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
-N(R2R3)은 비치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이되, 바람직하게는 비치환된 피롤리디닐기이다.
k 및 R8에 대한 값 및 바람직한 값은 구조식(XIV) 및 (XV)에 대한 값들의 제1 집합에 상기 제공된 바와 같다.
구조식(XIV) 및 (XV)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XIV) 및 (XV)에 있는 변수들에 대한 값의 제3 집합을 하기 단락들에서 정의하기로 한다.
R1은 OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다. 바람직하게 R1은
Figure pct00030
(식 중, r은 1, 2, 3 또는 4이되, 바람직하게는 1 또는 2임)이다.
-N(R2R3)은 피롤리디닐이다.
k 및 R8에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(XIV) 및 (XV)에 대한 값들의 제1 집합에 상기 제공된 바와 같다.
구조식(XIV) 및 (XV)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XIV) 및 (XV)에 있는 변수들에 대한 값의 제4 집합은 구조식(I)에 대한 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 또는 제7 집합에 정의된 바와 같다.
제6 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(XXI):
Figure pct00031
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 구조식(XXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제1 집합을 하기 단락들에서 정의하기로 한다.
A 및 B 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
k'는 0, 1 또는 2이다.
k"는 0, 1 또는 2이다. 바람직하게 k"는 0 또는 1이다. 더 바람직하게 k"는 1이다.
m'는 0, 1 또는 2이다. 바람직하게 m'는 1이다.
구조식(XXI)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제2 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
Y는 -H, -C(0)R, -C(O)OR 또는 -C(O)NRR'이되, 바람직하게는 -H이다.
A, B, k', k" 및 m'에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(XXI)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다.
구조식(XXI)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제3 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-Cl 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 바람직하게, R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-Cl 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 더 바람직하게, R30은 독립적으로: 수소; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-Cl 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 더욱 더 바람직하게, R30은 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
A, B, Y, k', k" 및 m'에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(XXI)에 대한 값들의 제2 집합에 전술된 바와 같다.
구조식(XXI)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제4 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
Y는 -H이다.
R30, A, B, k', k" 및 m'에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(XXI)에 대한 값들의 제3 집합에 전술된 바와 같다.
구조식(XXI)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
제7 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX) 또는 (XXXI):
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들에 대한 값 및 바람직한 값의 제1 집합은 하기 단락들에 정의되는 바와 같다.
A 및 B 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
각 R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-Cl 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 바람직하게, R30은 독립적으로: 수소; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-Cl 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 더 바람직하게, R30은 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 k'는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
각 k"는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
각 m'는 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 바람직하게, 각 m'는 1이다.
각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 바람직하게, 구조식(XXV) 및 (XXVI)에서 각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고, 구조식(XXIII) 또는 (XXIV)에서 각 n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제2 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
구조식(XXII)-(XXVIII)의 각 R4는 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 치환기 1종 이상으로 각각 임의 치환된 지방족기 또는 아릴기이다. 바람직하게, 구조식(XXII)-(XXVIII)의 각 R4는 독립적으로 임의 치환된 아릴기이거나 또는 임의 치환된 저급 아릴알킬기이다. 이에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 기술된 바와 같다.
구조식(XXIX)-(XXXI)의 각 R4는 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 치환기 1종 이상으로 임의 치환된 아릴기이다.
구조식(XXII), (XXIII), (XXV) 및 (XXIX)의 R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1-C6 알콕시기 또는 C1-C6 알킬기이다.
구조식(XXVIII)의 경우, R7은 -H 또는 C1-C6 알킬이되, 바람직하게는 -H이다.
A, B, R30, k', k", m' 및 n에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제1 집합에 전술된 바와 같다. 바람직하게, 구조식(XXV) 및 (XXVI)에서 각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고, 구조식(XXIII) 또는 (XXIV)에서 각 n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제3 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
구조식(XXII)-(XXVIII)의 각 R4는 독립적으로 임의 치환된 아릴기이거나 또는 임의 치환된 저급 아릴알킬기이다. 이에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 기술된 바와 같다. 구조식(XXIX)-(XXXI)의 각 R4는 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 치환기 1종 이상으로 임의 치환된 아릴기이다.
구조식(XXII), (XXIII), (XXV) 및 (XXIX)의 R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기이다.
구조식(XXVIII)의 경우, R7은 -H이다.
구조식(XXII)의 Q는 -O- , -S-, -C(O)-, -C(S)-, -NR7(CO)- 또는 -C(O)NR7-이다.
A, B, R30, k', k", m' 및 n에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제1 집합에 전술된 바와 같다. 바람직하게, 구조식(XXV) 및 (XXVI)에서 각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고, 구조식(XXIII) 또는 (XXIV)에서 각 n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제4 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
구조식(XXII)-(XXVIII)의 각 R4는
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
(식 중, 각 x는 독립적으로 0 또는 1이고, 고리 A-Z5 각각은 독립적으로 임의 치환됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
구조식(XXIX)-(XXXI)의 각 R4는
Figure pct00045
Figure pct00046
(식 중, 고리 A-Z5 각각은 독립적으로 임의 치환됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게, 구조식(XXII)-(XXXI)의 각 R4는 독립적으로 단일환 구조이다.
고리 A-Z5에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 기술된 바와 같다.
바람직하게는, 구조식(XXIX)-(XXXI)에서, 고리 A-Z5 각각은 독립적으로 Ar3 및 Ar3-Ar3 중에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되며, 이때 Ar3의 값 및 바람직한 값은 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다. 바람직하게, Ar3은 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 하이드록시, C1-C10 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C10 알콕시카보닐, C1-C10 알킬카보닐, C1-C10 할로알콕시, 아미노, C1-C10 알킬아미노 및 C1-C10 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다. 더 바람직하게, Ar3은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C4 알콕시카보닐, C1-C4 알킬카보닐, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다.
R5, R6, R7, R30, Q, k', k", m' 및 n에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(XXII)-(XXXII)에 있는 변수들에 대한 값의 제3 집합에 전술된 바와 같다. 바람직하게, 구조식(XXV) 및 (XXVI)에서 각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고, 구조식(XXIII) 또는 (XXIV)에서 각 n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 대해 전술된 바와 같다.
구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제5 집합을 하기 단락들에 제공하기로 한다.
구조식(XXII)-(XXVIII)의 각 R4는 독립적으로
Figure pct00047
(식 중, x는 0 또는 1임)이다.
구조식(XXIX)-(XXXI)의 각 R4는 독립적으로
Figure pct00048
이다.
각 고리 A는 임의 치환된다. 이들 고리 A에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 기술된 바와 같다. 바람직하게, 고리 A는 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, Ar3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된다.
Ar3은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C4 알콕시카보닐, C1-C4 알킬카보닐, C1-C4 할로알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이다.
A, B, R5, R6, R7, R30, Q, k', k", m' 및 n에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제4 집합에 전술된 바와 같다.
구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에서 전술된 바와 같다.
구조식(XXII)-(XXXI)에서 A, B, k', k" 및 m'를 제외한 변수들에 대한 값의 제6 집합은 구조식(I)에 있는 변수들에 대한 값의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 또는 제7 집합에 정의된 바와 같고, A, B, k', k" 및 m'에 대한 값 및 바람직한 값은 구조식(XXII)-(XXXI)에 있는 변수들에 대한 값의 제1 집합에서 전술된 바와 같다.
제8 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(XXXII) 또는 (XXXIII):
Figure pct00049
Figure pct00050
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 구조식(XXXII)-(XXXIII)에 있는 변수들에 대한 값 및 바람직한 값의 제1 집합은 하기 단락들에 정의되는 바와 같다.
A 및 B 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
각 R30은 독립적으로: 수소; 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-Cl 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 바람직하게, R30은 독립적으로: 수소; 또는 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-Cl 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다. 더 바람직하게, R30은 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이다.
각 k'는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
각 k"는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
각 m'는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
각 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
각 R8은 독립적으로 -H, 임의 치환된 아릴기, 또는 임의 치환된 저급 알킬기이다. 이에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 기술된 바와 같다. 바람직하게, 각 R8은 독립적으로:
Figure pct00051
Figure pct00052
로 이루어진 군에서 선택된다.
고리 A-Z5 각각은 독립적으로 임의 치환된다. R8에 적합한 치환기의 예는 구조식(I)에 있는 R4에 대한 값들의 제1 집합에 상기 제공된 바와 같다. 더 바람직하게, 각 R8은 독립적으로
Figure pct00053
기이다. 대안으로, 각 R8은 독립적으로 Ar3으로 치환된 아릴기(예컨대, Ar3으로 치환된 페닐기)이고, Ar3의 값 및 바람직한 값은 구조식(I)에 전술된 바와 같다.
구조식(XXXII)-(XXXIII)에 있는 변수들의 나머지에 대한 값 및 바람직한 값은 각각 독립적으로 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에서 전술된 바와 같다.
바람직한 일 구현예에서, 구조식(XXI)-(XXXIII)의 각 k'는 독립적으로 0 또는 1이다. 바람직하게는, k'가 1인 경우에 각 A는 독립적으로 페닐 고리의 메타 위치에 있다.
다른 바람직한 일 구현예에서, 구조식(XXI)-(XXXIII)의 각 k"는 독립적으로 0 또는 1이되, 더 바람직하게는 1이다.
또 다른 바람직한 일 구현예에서, 구조식(XXI)-(XXXIII)의 각 m'는 독립적으로 1이다.
또 다른 바람직한 일 구현예에서, 구조식(XXI)-(XXXIII)의 각 k'는 독립적으로 0 또는 1이고; 구조식(XXI)-(XXXIII)의 각 k"는 독립적으로 0 또는 1이되, 바람직하게는 1이다.
또 다른 바람직한 일 구현예에서:
구조식(XXI)-(XXXIII)의 각 R30은 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노, C1-C3 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알콕시카보닐 및 C1-C3 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기이고;
구조식(XXI)-(XXXIV)의 각 k'는 독립적으로 0 또는 1이다. 바람직하게는, k'가 1인 경우에 각 A는 독립적으로 페닐 고리의 메타 위치에 있고; 구조식(XXI)-(XXXIV)의 각 k"는 독립적으로 0 또는 1이되, 바람직하게는 1이다.
또 다른 바람직한 일 구현예에 의하면, 구조식(XXI)-(XXXIII)에 있어서:
각 -OR30은 독립적으로 -OH이거나, 또는 할로겐, C1-C3 알콕시, 하이드록시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
구조식(XXI)-(XXXIII)의 각 k'는 독립적으로 0 또는 1이다. 바람직하게는, k'가 1인 경우에 각 A는 독립적으로 페닐 고리의 메타 위치에 있고;
구조식(XXI)-(XXXIII)의 각 k"는 독립적으로 0 또는 1이되, 바람직하게는 1이다.
더 바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(XVIA) 또는 (XVIB):
Figure pct00054
Figure pct00055
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고, 식 중: Q는 -O-, -C(O)- 또는 -NH이고, 구체적으로는 -O- 또는 -C(O)-이며; r 및 s는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R4는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 상기 제공된 값 및 바람직한 값을 지닌다.
더 바람직한 다른 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(XVIC) 또는 (XVID):
Figure pct00056
Figure pct00057
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고, 식 중: Q는 -O-, -C(O)- 또는 -NH이고, 구체적으로는 -O- 또는 -C(O)-이며; r 및 s는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R4는 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 상기 제공된 값 및 바람직한 값을 지니고; B는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 바람직하게, B는 할로겐, 하이드록시, C1-C5 알콕시 또는 C1-C5 할로알콕시이다.
더 바람직한 또 다른 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX):
구조식(XVII)
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고, 식 중: 페닐 고리 A는 임의 치환되고; 각 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; k는 0, 1 또는 2이다. 페닐 고리 A에 적합한 치환기의 값 및 바람직한 값은 구조식(I)에 대한 값들의 제1 집합에 전술된 바와 같다.
구조식(XXI)-(XXXIII) 및 (XVIC)-(XVID)에 대해 전술된 모든 구현예들에서,
Figure pct00061
로 표시되는 복소환 고리는 5 내지 12개의 고리 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 가교 복소환 고리로 치환될 수 있다. 본 발명은 또한 5 내지 12개의 고리 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 가교 복소환 고리로 치환되는
Figure pct00062
를 가지며 구조식(XXI)-(XXXIII) 및 (XVIC)-(XVID)로 표시되는 화합물을 포함한다. 구조식(XXI)-(XXXIII) 및 (XVIC)-(XVID)에 있는 B, k" 및 m'를 제외한 변수들에 대한 값 및 바람직한 값은 구조식(XXI)-(XXXIII) 및 (XVIC)-(XVID)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
유사하게, 구조식(I)-(XX)에 대해 전술된 모든 구현예들에서 -NR2R3로 표시되는 비방향족 복소환 고리는 5 내지 12개의 고리 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 가교 복소환 고리일 수 있다.
5 내지 12개의 고리 탄소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 가교 복소환 고리를 포함하는 가교 복소환 고리의 예로는,
Figure pct00063
가 포함된다. 가교 이중환(bicyclic) 고리 탄소 원자들은 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -S(C1-C6 할로알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 대안으로, 가교 이중환 고리 탄소 원자들은 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 및 -O(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 가교 이중환 고리 질소 원자들은 C1-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 이때 알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, -O(C1-C6 할로알킬), -S(C1-C6 할로알킬), 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 임의 치환될 수 있고, 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -S(C1-C6 할로알킬), C1-C6 할로알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노 및 C1-C6 디알킬아미노로 임의 치환될 수 있다. 대안으로, 가교 이중환 고리 질소 원자들은 C1-C6 알킬로 임의 치환될 수 있고, 이때 C1-C6 알킬은 할로겐, -OH, -O(C1-C6 알킬) 및 -O(C1-C6 할로알킬)로 임의 치환될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 구조식(I)-(VIII) 및 (XI)-(XV) 중에서 선택된 구조식으로 표시되며, 이들 구조식에서 치환기 R1에 대한 R30, R31 및 R32를 제외한 변수들의 값 및 바람직한 값은 독립적으로 구조식(I)-(VIII) 및 (XI)-(XV)에 대해 전술된 각 구현예에 정의된 바와 같다. 이 구현예에서, 각 R30은 독립적으로: i) 수소; ii) 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 iii) 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 페닐, 페닐아미노, 디페닐아미노, 아릴옥시, 벤조일, 페녹시카보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시카보닐 및 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이다. 각 R31은 독립적으로 R30, -CO2R30, -SO2R30 또는 -C(O)R30이거나; 또는 -N(R31)2와 함께 임의 치환된 비방향족 복소환기이다. 각 R32는 독립적으로 i) 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알킬카보닐, 할로알콕시 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는 iii) 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 페닐, 페닐아미노, 디페닐아미노, 아릴옥시, 벤조일, 페녹시카보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시카보닐 및 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이다. R30 및 R32로 표시되는 알킬기의 치환기를 위한 페닐, 페닐아미노, 디페닐아미노, 아릴옥시, 벤조일, 페녹시카보닐 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알콕시, C1-C5 알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노, (C1-C5 알콕시)카보닐 및 (C1-C5 알킬)카보닐로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 임의 치환된다. R30 및 R32로 표시되는 알킬기의 치환기를 위한 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시카보닐 및 알킬카보닐 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 페닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알콕시, 페닐아미노, C1-C5 알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노, 디페닐아미노, (C1-C5 알콕시)카보닐, (C1-C5 알킬)카보닐, 벤조일 및 페녹시카보닐로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 임의 치환된다.
본 발명에 의한 화합물의 구체적인 예들을 아래에 도시하였다:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071

Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075

Figure pct00076
그리고, 그의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명에 의한 화합물의 다른 구체적인 예들로는, 표 1 및 표 2에 도시된 화합물들과, 이하 실시예들에서 예시되는 화합물들 및 그의 입체이성질체, 그리고 이들의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본원에 개시된 화합물의 용매화물, 수화물 또는 다형체도 포함된다. 따라서, 본원에서 어떤 화합물을 명칭 또는 구조로 지칭될 때는 그의 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중결합을 함유할 수 있으므로, 입체이성질체, 예컨대 이중결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 입체화학 없이 본원에 묘사되거나 또는 명명될 때는, 입체적으로 순수한 형태(예, 기하학적으로 순수하거나, 또는 거울상 이성질체적으로 순수하거나 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 형태) 및 입체이성질체 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 하기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 키랄 중심 1 및 2를 갖는다. 따라서, 구조식(I)으로 묘사되는 본 발명의 화합물은 (1R,2R), (1R,2S), (1S,2R) 또는 (1S,2S) 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
Figure pct00077
본원에 사용된 바와 같이, 라세미 혼합물은 분자 내의 모든 키랄 중심에 대해 하나의 거울상 이성질체가 약 50%, 그리고 그에 상응하는 거울상 이성질체가 약 50%인 것을 의미한다. 본 발명에 의한 혼합물의 거울상 이성질체적으로 순수하고, 거울상 이성질체적으로 풍부하고, 부분입체 이성질체적으로 순수하고, 부분입체 이성질체적으로 풍부한 라세미 혼합물들 모두가 본 발명의 범주에 포함된다.
일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 (1R,2R) 입체이성질체이다.
거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물은 공지된 방법(예컨대 키랄상 가스 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 착체로서 화합물을 결정화시키는 방법 또는 키랄 용매 중에 화합물을 결정화시키는 방법)으로 그의 구성 거울상 이성질체 또는 입체이성질체로 분해될 수 있다. 공지된 비대칭 합성 방법을 이용하여 부분입체 이성질체적으로 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 또한 얻을 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 본 발명에 포함된다. 개시된 화합물은 염기성 아민기를 함유하므로, 이들 화합물을 약학적으로 허용되는 산(들)과 함께 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물의 약학적으로 허용되는 적합한 산 부가염으로는, 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산) 염 및 유기산(예컨대, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 및 타르타르산) 염이 포함된다. 카복실산과 같은 산성기를 갖는 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염기(들)과 함께 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용되는 적합한 염기성 염으로는, 암모늄염, 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예컨대, 망간염 및 칼슘염)이 포함된다. 4차 암모늄기를 가진 화합물은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 과염소산염(perchlorate) 등과 같은 상대음이온을 또한 함유하고 있다. 이러한 염의 기타 다른 예로는, 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르타르산염(tartrates)[예컨대, (+)-타르타르산염, (-)-타르타르산염 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물], 숙신산염, 벤조산염 및 아미노산(예컨대, 글루탐산)의 염이 포함된다.
개시된 화합물의 입체화학을 구조에 의해 명명 또는 묘사하는 경우에, 명명 또는 묘사된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 대해 적어도 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량%가 순수하다. 단일 거울상 이성질체를 구조에 의해 명명 또는 묘사하는 경우에, 묘사 또는 명명된 거울상 이성질체는 적어도 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량%가 광학적으로 순수하다. 중량에 의한 광학 순도(%)는 (거울상 이성질체의 중량) + (그의 광학 이성질체의 중량)에 대한 거울상 이성질체의 중량의 비이다.
본원에 사용된 바와 같이, "가수분해성기"란 표현은 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 유레이드(ureide) 또는 인산염 유사물을 의미하는 것으로, 각각은: 1) 화합물의 생물학적 활성을 파괴하지 않으면서 화합물에 생체 내 유리한 특성들(예컨대, 개선된 수용성, (예컨대, 전구약물의 신진대사 감소로 인한) 개선된 혈중 순환 반감기, 향상된 섭취율(uptake), 개선된 작용 기간 또는 향상된 작용 개시(onset of action))을 부여하거나; 또는 2) 그 자체가 생물학적으로 비활성이나, 생물학적으로 활성인 화합물로 전환된다. 가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카보닐 아미드가 포함되되, 이에 한정되지는 않는다. 생가수분해성(biohydrolyzable) 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르가 포함되되, 이에 한정되지는 않는다. 생가수분해성 카바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 복소환 아민, 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민이 포함되되, 이에 한정되지는 않는다.
"지방족기"는 비방향족이고, 탄소와 수소만으로 이루어지며, 불포화 단위, 예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합의 단위를 1개 이상 임의로 함유할 수 있다. 지방족기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄일 때, 지방족기는 전형적으로 약 1 내지 약 20개의 탄소원자, 전형적으로 약 1 내지 약 10개의 탄소원자, 더욱 전형적으로 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 고리형일 때, 지방족기는 전형적으로 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 더욱 전형적으로 약 3 내지 7개의 탄소원자를 함유한다. "치환된 지방족기"는 임의의 1개 이상의 "치환가능한 탄소원자"에서 치환된다. 지방족기에서 "치환가능한 탄소원자"는 1개 이상의 수소 원자에 결합된 지방족기 중의 탄소이다. 하나 이상의 수소 원자는 적당한 치환기로 임의로 치환될 수 있다. "할로지방족기"는 상기 정의된 바와 같이 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 지방족기이다. 지방족기의 치환가능한 탄소원자 상에 적합한 치환기는 알킬기를 위한 치환기와 동일하다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 "알콕시", "할로알킬", "아릴알킬", "알킬아민", "시클로알킬", "디알킬아민", "알킬아미노", "디알킬아미노" "알킬카보닐", "알콕시카보닐" 등과 같은 더 큰 잔기(moiety)의 일부로서 사용되는 "알킬"이란 용어는 포화 직쇄형, 고리형 또는 분지형 지방족기를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, C1-C6 알킬기는 "저급 알킬"을 가라킨다. 마찬가지로, "저급 알콕시", "저급 할로알킬", "저급 아릴알킬", "저급 알킬아민", "저급 사이클로알킬알킬", "저급 디알킬아민", "저급 알킬아미노", "저급 디알킬아미노" "저급 알킬카보닐", "저급 알콕시카보닐"이란 용어들은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 포화 사슬을 포함한다.
각 용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미하고; "하이드록시알킬"은 하이드록시로 치환된 알킬을 의미하고; "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬을 의미하고; "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬을 의미하고; "알킬아민"은 알킬기로 치환된 아민을 의미하고; "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬로 치환된 알킬을 의미하고; "디알킬아민"은 2개의 알킬기로 치환된 아민을 의미하고; "알킬카보닐"은 -C(O)-R*를 의미하며, 식 중 R*는 알킬이고; "알콕시카보닐"은 -C(O)-OR*을 의미하며, 식 중 R*는 알킬이고; 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아민" 및 "아미노"란 용어들은 본원에 걸쳐 서로 같은 의미로 사용되었으며, -NH2, -NHR 또는 -NR2 (식 중, R은 알킬임)를 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소를 갖는 포화 탄소환(carbocyclic) 고리를 의미한다.
"할로알킬" 및 "할로알콕시"란 용어들은, 경우에 따라, 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"이란 용어는 F, Cl, Br 또는 I 를 의미한다. 바람직하게, 할로알킬 또는 할로알콕시에서 할로겐은 F이다.
"아실기"란 용어는 -C(O)R을 의미하며, 식 중 R은 임의 치환된 알킬기 또는 아릴기(예컨대, 임의 치환된 페닐)이다. 바람직하게 R은 비치환된 알킬기 또는 페닐이다.
"알킬렌기" 는 -[CH2]z-로 표시되며, 식 중 z는 양의 정수로, 바람직하게는 1 내지 8, 더욱 바람직하게는 1 내지 4이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"이란 용어는 탄소 원자들 사이에 1개 이상의 이중결합을 함유한 선형 또는 분지형의 탄화수소기를 가리킨다. 적합한 알케닐기로는 예컨대 n-부테닐, 사이클로옥테닐 등이 포함된다. 알케닐기는 치환될 수 있다.
단독으로 또는 "아릴알킬", "아릴알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"과 같은 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "아릴기"란 용어는 탄소환 방향족 고리 및 헤테로아릴 고리를 포함한다. "방향족기"란 용어는 "아릴", "아릴 고리", "방향족 고리", "아릴기" 및 "방향족기"와 서로 같은 의미로 사용될 수 있다. 방향족기는 전형적으로 6 내지 14개의 고리 원자를 가진다. "치환된 아릴기"는 임의의 1개 이상의 치환가능한 고리 원자에서 치환된다.
탄소환형 방향족 고리는 (전형적으로 6 내지 14개의)탄소 고리 원자들만 가지며, 페닐과 같은 단일환 방향족 고리, 및 2개 이상의 탄소환 방향족 고리들이 서로 축합된 축합 다환 방향족 고리계를 포함한다. 그 예로는 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실이 포함된다.
단독으로, 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "헤테로아릴", "헤테로방향족", "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 및 "헤테로방향족기"란 용어들은, 탄소 및 1개 이상(전형적으로는 1 내지 4개, 더욱 전형적으로는 1 또는 2개)의 헤테로원자(예컨대, 산소, 질소 또는 황) 중에서 선택된 고리 원자들을 5 내지 14개 가진 방향족 고리 기들을 가리킨다. 이러한 고리 기들에는 단일환 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 다른 탄소환 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 축합된 단일환 고리 및 다환 고리가 포함된다. 단일환 헤테로아릴기의 예로는, 푸라닐(예컨대, 2-푸라닐, 3-푸라닐), 아미다졸릴(예컨대, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 이속사졸릴(예컨대, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴(예컨대, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴), 옥사졸릴(예컨대, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 피라졸릴(예컨대, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 피롤릴(예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피리딜(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐(예컨대, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐(예컨대, 3-피리다지닐), 티아졸릴(예컨대, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 트리아졸릴 (예컨대, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸릴) 및 티에닐(예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐)이 포함된다. 단일환 6-원 질소-함유 헤테로아릴기의 예로는 피리미디닐, 피리디닐 및 피리다지닐이 포함된다. 다환 방향족 헤테로아릴기의 예로는, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐 및 벤즈이속사졸릴이 포함된다.
단독으로, 또는 "비방향족 헤테로시클릴알킬기"와 같은 더 큰 잔기의 일부로 사용된 "비방향족 복소환기"란 용어는 전형적으로 5 내지 12-원, 바람직하게는 5 내지 7-원의 비방향족 고리계를 가리키며, 이때 1개 이상의 고리 탄소, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 탄소가 각각 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자로 치환된다. 비방향족 복소환기는 단일환 또는 축합된 이중환일 수 있다. "질소-함유 비방향족 복소환기" 는 적어도 1개의 질소 고리 원자를 갖는 비방향족 복소환기이다.
비방향족 복소환기의 예로는, 테트라하이드로푸라닐 (예컨대, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐), [1,3]-디옥사라닐, [1,3]-디티오라닐, [1,3]-디옥사닐, 테트라하이드로티에닐(예컨대, 2-테트라하이드로티에닐, 3-테트라하이드로티에닐), 아제티디닐(예컨대, N-아제티디닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐), 옥사졸리디닐(예컨대, N-옥사졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐), 모르폴리닐(예컨대, N-모르폴리닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐), 티오모르폴리닐(예컨대, N-티오모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐), 피롤리디닐(예컨대, N-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐), 피페라지닐(예컨대, N-피페라지닐, 2-피페라지닐), 피페리디닐(예컨대, N-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐), 티아졸리디닐(예컨대, 4-티아졸리디닐), 디아졸로닐 및 N-치환된 디아졸로닐이 포함된다. N-모르폴리닐, N-티오모르폴리닐, N-피롤리디닐, N-피페라지닐, N-피페리디닐 등 상의 명칭 "N" 은, 비방향족 복소환기가 고리 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다는 것을 나타낸다.
방향족기에 있는 "치환가능한 고리 원자"는 수소원자에 부착된 고리 탄소이거나 또는 질소원자이다. 수소는 적합한 치환기로 임의 치환될 수 있다. 따라서, "치환가능한 고리 원자"란 용어에는 2개의 방향족 고리들이 축합될 때 공유되는 고리 질소 또는 탄소 원자들이 포함되지 않는다. 또한, "치환가능한 고리 원자"는, 구조상, 고리 탄소 또는 질소 원자들이 수소가 아닌 한 잔기에 이미 부착되어 있다면 이러한 고리 탄소 또는 질소 원자들을 포함하지 않는다. 아릴기는 1개 이상의 치환가능한 고리 원자들을 함유할 수 있으며, 각 고리 원자는 적합한 치환기에 결합된다. 아릴기의 치환가능한 고리 탄소원자 상에 적합한 치환기의 예로는, 할로겐, 알킬, 할로알킬, ArA, -ORA, -O(할로알킬), -SRA, -NO2, -CN, -N(RB)2, -NRBC(O)RA, -NRBCO2RC, -N(RB)C(O)N(RB)2, -C(O)RA, -CO2RA, -S(O)2RA, -SO2N(RB)2, -S(O)RC, -NRBSO2N(RB)2, -NRBSO2RC-, -VA-ArA, -VA-ORA, -V-O(할로알킬), -VA-SRA, -VA-NO2, -VA-CN, -VA-N(RB)2, -VA-NRBC(O)RA, -VA-NRBCO2RC, -VA-N(RB)C(O)N(RB)2, -VA-C(O)RA, -VA-CO2RA, -VA-S(O)2RA, -VA-SO2N(RB)2, -VA-S(O)RC, -VA-NRBSO2N(RB)2, -VA-NRBSO2RC, -O-VA-ArA, -O-VB-N(RB)2, -S-VA-ArA, -S-VB-N(RB)2, -N(RB)-VB-ArA, -N(RB)-VB-N(RB)2, -NRBC(O)-VA-N(RB)2, -NRBC(O)-VA-ArA, -C(O)-VA-N(RB)2, -C(O)-VA-ArA, -CO2-VB-N(RB)2, -CO2-VA-ArA, -C(O)N(RB)-VB-N(RB)2, -C(O)N(RB)-VA-ArA, -S(O)2-VA-N(RB)2, -S(O)2-VA-ArA, -SO2N(RB)-VB-N(RB)2, -SO2N(Rb)-VA-ArA, -S(O)-VA-N(RB)2, -S(O)-VA-ArA, -NRBSO2-VA-N(RB)2 or -NRBSO2-VA-ArA가 포함되며; 또는 2개의 인접한 치환기들은 함께 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 -[CH2]4- 기를 형성한다.
각 VA는 독립적으로 C1-C10 알킬렌기이다.
각 VB는 독립적으로 C2-C10 알킬렌기이다.
ArA는 단일환 방향족기로서, 각각은 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2종의 기와 치환된다.
각 RA는 독립적으로: i) 수소; ii) 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬로 표시되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 방향족기; 또는 iii) 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 또는 할로알콕시로 임의 치환된 알킬기이다.
각 RB는 독립적으로 RA, -CO2RA, -SO2RA 또는 -C(0)RA이거나; 또는 함께 결합된 N(RB)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이다.
각 RC는 독립적으로: i) 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬로 표시되는 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 방향족기; 또는 ii) 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 또는 할로알콕시로 임의 치환된 알킬기이다.
알킬 또는 비방향족 복소환기(-N(R31)2, -N(R41)2, -N(R51)2 및 -N(RB)2)로 표시되는 비방향족 복소환기를 포함하되, 이에 한정되지는 않음)는 1종 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 비방향족 복소환기의 알킬 또는 고리 탄소에 적합한 치환기의 예로는 아릴의 치환가능한 탄소에 대해 위에 열거한 것들 및 다음과 같은 것들이 포함된다: =O, =S, =NNHRC, =NN(RC)2, =NNHC(O)RC, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬), =NRC, 스피로 사이클로알킬기, 축합 사이클로알킬기, 또는 고리 질소원자에 의해 부착된 단일환 비방향족 질소-함유 복소환기(예컨대, N-피페리디닐, N-피롤리디닐, N-아제파닐(azepanyl), N-모르폴리닐, N-피페라지닐 또는 N-디아제파닐기). 각 RC는 독립적으로 수소, 비치환된 알킬기 또는 치환된 알킬기 중에서 선택된다. RC로 표시되는 알킬기 상의 치환기의 예로는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬이 포함된다. 비방향족 복소환기의 알킬 또는 고리 탄소를 위해 바람직한 치환기로는 C1-C2 알킬, -OH, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-(4-알킬)피페라지닐, N-모르폴리닐 또는 N-피롤릴이 포함된다.
비방향족 복소환기 또는 헤테로아릴기의 질소 상에 적합한 치환기로는 -RD, -N(RD)2, -C(O)RD, -CO2RD, -C(O)C(O)RD, -C(O)CH2C(O)RD, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -C(=S)N(RD)2, -C(=NH)-N(RD)2 및 -NRDSO2RD가 포함되며; 식 중 RD는 수소, 알킬기, 치환된 알킬기, 페닐(Ph), 치환된 Ph, -O(Ph), 치환된 -O(Ph), CH2(Ph), 치환된 CH2(Ph), 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 복소환기이다. RD로 표시되는 알킬기 또는 페닐 고리 상의 치환기의 예로는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬이 포함된다. 질소-함유 헤테로아릴 또는 질소-함유 비방향족 복소환기의 치환가능한 질소원자 상에 바람직한 치환기로는 C1-C2 알킬; C1-C2 하이드록시알킬; 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시로 임의 치환되는 벤질이 포함된다.
일부 구체적인 구현예에서, ((-N(R31)2, -N(R41)2, -N(R51)2 및 -N(RB)2)로 표시되는 비방향족 복소환기를 포함하되, 이에 한정되지는 않는) 비방향족 복소환기 각각은 독립적으로 할로겐, =O, =S, =N(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6 알콕시)카보닐, (C1-C6 알킬)카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 및 (C1-C6 디알킬)아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기와 임의 치환된다. 일부 더욱 구체적인 구현예에서, 비방향족 복소환기 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6 알콕시)카보닐, (C1-C6 알킬)카보닐, C1-C6 할로알콕시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 및 (C1-C6 디알킬)아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기와 임의 치환된다.
글루코실세라미드 합성효소 억제제는 당뇨병, 예컨대 제2형 당뇨병을 치료하는 데 사용될 수 있다(그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합된 WO 2006/053043을 참고함). 이로써, 글루코실세라미드 합성효소 억제제인 본 개시된 화합물의 치료학적 유효량을 해당 치료가 필요한 대상에게 투여함으로써 당뇨병(예컨대, 제2형 당뇨병) 및 당뇨병성 신증과 관련된 신장 비대 또는 과다형성증을 치료할 수 있다.
GM3 합성효소와 같은 글루코실세라미드 합성효소 억제제는 리소좀계 축적 질환을 치료하는 데 유용하다는 것이 증명되어 왔다(예를 들어, 그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합된 미국 특허 번호 6,569,889; 6,255,336; 5,916,911; 5,302,609; 6,660,749; 6,610,703; 5,472,969; 5,525,616을 참고함). 이로써, 글루코실세라미드 합성효소 억제제인 본 개시된 화합물의 치료학적 유효량을 해당 치료가 필요한 대상에게 투여함으로써 리소좀계 축적 질환, 예컨대, Tay-Sachs병, 고셔 또는 패브리병을 치료하는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 일 대안예에 의하면, 본 발명의 화합물은: 암, 교원성 혈관질환, 죽상동맥경화증 및 당뇨 환자의 신장 비대증을 비롯한, 세포성장 및 세포분열과 관련된 장애의 치료(그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합된 미국 특허 번호 6,916,802 및 5,849,326을 참고함); 동맥 상피세포의 성장 억제(미국 특허 번호 6,916,802 및 5,849,326을 참고함); 각종 감염을 앓고 있는 환자의 치료(그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합된 Svensson, M. et al., "Epithelial Glucosphingolipid Expression as a Determinant of Bacterial Adherence and Cytokine Production," Infect. and Immun., 62:4404-4410 (1994)를 참조함); 호스트, 다시 말해 환자가 종양에 맞선 항체를 생성하는 것을 예방(그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합된 Inokuchi, J. et al., "Antitumor Activity in Mice of an Inhibitor of Glycosphingolipid Biosynthesis," Cancer Lett., 38:23-30(1987)를 참고함); 및 종양 치료(그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합된 Hakomori, S. "New Directions in Cancer Therapy Based on Aberrant Expression of Glycosphingolipids: Anti-adhesion and Ortho-Signaling Therapy," Cancer Cells 3:461-470 (1991), Inokuchi, J. et al ., "Inhibition of Experimental Metastasis of Murine Lewis Long Carcinoma by an Inhibitor of Glucosylceramide Synthase and its Possible Mechanism of Action," Cancer Res., 50:6731-6737 (1990) 및 Ziche, M. et al., "Angiogenesis Can Be Stimulated or Repressed in In Vivo by a Change in GM3 :GD3 Ganglioside Ratio," Lab . Invest., 67:711-715 (1992)를 참고함)에 사용될 수 있다.
일 대안예에 의하면, 본 발명의 화합물은 백신-유사 제제용으로 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 번호 6,569,889; 6,255,336; 5,916,911; 5,302,609; 6,660,749; 6,610,703; 5,472,969; 5,525,616을 참고함). 여기서는, 암 세포들을 환자로부터 (바람직하게는 가능한 한 완전히) 제거한 후 이들 세포를 배지에서 성장시켜 다수의 암 세포를 얻는다. 그런 후에는 이들 세포의 GSL의 세포를 제거(deplete)시키기에 충분한 시간 동안(보통 1 내지 5일) 상기 세포들을 억제제에 노출시키고, 환자에 재주사한다. 이들 재주사된 세포들은 항원처럼 작용하며 환자의 면역방어 시스템에 의해 파괴된다. (물리적으로 제거 불가능했던) 남아있는 암 세포들 역시 환자의 면역방어 시스템의 공격을 받게 된다. 바람직한 일 구현예에 의하면, 환자의 혈장 내에서 순환하는 갱글리오사이드가 면역방어 시스템을 방해(block)하는 경향이 있으므로, 상기 순환하는 갱글리오사이드를 혈장반출술에 의해 제거한다.
본 발명의 일 대안예에 의하면, 본 발명의 화합물은 다낭성 신장 질환(PKD)을 가진 대상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 실시예 4에 예시되는 바와 같이, 본 출원인들은 특정 글루코실세라미드 합성효소 억제제가 동물을 모델로 한 PKD 내의 낭종 형성 및/또는 성장을 줄일 수 있다는 것을 발견하였다(예를 들어, 2007년 10월 5일자로 출원되었으며, 그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합된 미국 가출원 제60/997,803호를 참고함).
본원에 사용된 바와 같이, 해당 대상은 포유동물로, 바람직하게는 인간이지만, 또한 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등), 또는 실험실 동물(예를 들어, 랫트, 마우스, 기니어 피그 등)과 같은 수의학적 치료를 필요로 하는 동물일 수 있다. 여기서 해당 대상 및 환자는 서로 같은 의미로 사용된다. "치료가 요구되는" 대상은 만성 신부전증을 가진 대상을 포함한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 치료를 위한 치료와 예방을 위한 치료 둘 다를 의미한다.
상기 개시된 약학적 조성물의 "유효량"은, 치료를 하지 않았을 때와 비교하여, 상기 약학적 조성물을 사용하여 치료한 병태에 결과적으로 나타나는 이로운 임상학적 성과 또는 그에 영향을 미치는 양이다. 대상에게 주어지는 상기 개시된 약학적 조성물의 투여량은 질병 또는 병태의 정도, 위중함 및 유형과, 원하는 치료량과, 약학적 조성물의 방출 특성에 따라 달라진다. 또한 해당 대상의 건강, 체격(size), 체중, 연령, 성별 및 약물내성에 따라 달라진다. 활성제의 유효량은 치료 대상 병태에 대해 원하는 효과를 제공하기에 충분한 양이며, 이는 활성적 질병 상태를 치료하는 것이거나 또는 상기 활성적 질병 상태가 나타나거나 진행되는 것을 예방차원에서 억제하는 것일 수 있다. 예를 들어, 다낭성 신장 질환 치료용 화합물의 유효량은 다낭성 신장 질환의 진전 속도 감소, 다낭성 신장 질환 상태의 반전(reversal), 새로운 낭포 형성을 억제(낭포발생의 부분적 또는 완전한 억제), 낭종 종괴(cyst mass)의 감소, 낭포의 크기와 개수 감소 및/또는 다낭성 신장 질환(PKD)과 관련된 증상의 위중함을 낮출 수 있는 화합물의 양이다.
전형적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 충분한 기간의 시간 동안 투여된다. 그 복용량은 하루에 0.1 내지 500 mg/kg 체중 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 복용량의 범위는 하루에 1 내지 20 mg/kg이다. 본 발명의 화합물은 연속적으로 또는 특정 시간 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 1일 1회 또는 2회 원칙과 같이 하루에 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 분석법을 이용하여 투여를 위한 최적의 복용 범위 및/또는 일정을 결정할 수 있다. 예를 들어, 혈당치 측정을 위한 분석법이 상업적으로 입수가능하다(예컨대, OneTouch®Ultra®, Lifescan, Inc. Milpitas, CA). 인체의 인슐린 농도를 측정하는 키트 역시 상업적으로 입수가능하다(Linco Research, Inc. St. Charles, MO). 또한, 유효 복용량은 동물 모델로부터 얻어진 용량-반응 곡선(dose-response curve)으로부터 추정할 수 있다(예를 들어, 그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합된 Comuzzie et al, Obes. Res. 11 (1):75 (2003); Rubino et al., Ann. Surg. 240(2):389 (2004); Gill-Randall et al, Diabet. Med. 21 (7):759 (2004)을 참고함). 한 동물에서 달성된 치료적 유효 복용량을 당해 기술분야에 공지된 변환 인자들과, 동치 표면적 복용량 인자(equivalent surface area dosage factos)에 대한 아래의 표 A를 이용하여 전환시켜 인간을 비롯한 다른 동물에 사용되도록 할 수 있다(예를 들어, 그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합된 Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219 (1996)를 참고함).
<표 A>
Figure pct00078
전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 식사 전후 또는 식사와 함께 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 식사 "전" 또는 "후"는 보통 각각 식사를 시작하거나 끝낸 후 2시간 이내, 바람직하게는 1시간 이내, 더욱 바람직하게는 30분 이내, 가장 바람직하게는 10분 이내이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 단독요법으로, 본 발명의 약학적 조성물을 단독으로 투여시킨다. 따라서, 이 구현예에 의하면, 본 발명의 화합물은 상기 약학적 조성물에서 유일한 약학적 활성 성분이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 원하는 질병 또는 증상을 치료하기 위해 당해 기술분야에 공지된 기타 다른 치료학적 활성 약물, 이를테면, 당뇨, 리소좀계 질환, 종양 등의 치료용으로 공지된 약물 1종 이상을 함께 이용하는 병용요법이다.
특정의 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 제2형 당뇨병과 같은 당뇨를 치료하기 위한 복합요법이다. 복합요법은 본원에 기술된 본 발명의 화합물들 중 임의의 것과, 당뇨 치료에 적합한 기타 다른 화합물 중 1종 이상을 포함한다. 제2형 당뇨병을 치료하는 데 사용되는 약물 또는 화합물의 예로는: 인슐린(예컨대, Novolin®, Novolog®, Velosulin®); 설포닐우레아(예컨대, Diabinese®, Glucotrol®, Glucotrol XL®, (Diabeta®, Amaryl®, Orinase®, Tolinase®, Micronase® 및 Glynase®); 메트포민; [알파]-글루코사이드 억제제(예컨대, Glyset®); 티아졸리딘디온(예컨대, Actos® 및 Avandia®); 나테글리나이드(Starlix®); 레파글리나이드(Prandin®) 및 Avandamet®(Avandia® 및 metformin)과 같은 복합약물이 포함된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 다낭성 신장 질환(PKD)을 치료하기 위한 복합요법이다. 본원에 기술된 본 발명의 화합물들 중 임의의 것을, PKD와 관련된 증상 및/또는 합병증을 완화시키는 기타 제제와 함께, 단일 복용 형태로서 동시에 병용투여하거나, 또는 개별적 복용 형태로서 연속적으로 병용투여한다. 상기 PKD 관련 증상들에는 통증, 두통, 요로 감염증 및 고혈압이 포함된다. 본 발명의 화합물과 병용 투여될 수 있는 상기 제제의 예로는, 처방전 없이 구입할 수 있는(over-the counter) 진통제, 항생제, 항미생물제, 티아자이드 이뇨제, 안지오텐신-전환효소 억제제, 로사르탄(losartan)과 같은 안지오텐신 II 길항제, 및 딜티아젬(diltiazem)과 같은 칼슘 채널 차단제가 포함되되, 이에 제한되는 것은 아니다. 진통제의 예로는 아세타미노펜(acetaminophen), 아스피린, 나프록센(naproxen), 이부프로펜(ibuprofen) 및 COX-2 선택적 억제제(이를테면, 로페콕시브(rofecoxib), 셀레콕시브(celecoxib) 및 발데콕시브(valdecoxib))가 포함된다. 항생제 및 항미생물제의 예로는 세팔로스포린(cephalosporin), 페니실린 유도체, 아미노글리코사이드, 시프로플록사신(ciprofloxacin), 에리트로마이신, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 암피실린, 젠타마이신(gentamicin), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 트리메토프림(trimethoprim)과, 시프로플록사신, 스트렙토마이신, 리파마이신(rifamycin), 암포테리신(amphotericin) B, 그리세오풀빈(griseofulvin), 세팔로틴(cephalothin), 세파졸린(cefazolin), 플루코나졸(fluconazole), 클린다마이신(clindamycin), 에리트로마이신, 박시트라신(bacitracin), 반코마이신(vancomycin) 및 푸시드산(fusidic acid)이 포함된다. 티아자이드 이뇨제의 예로는 벤드로플루메티아자이드(bendroflumethiazide), 클로로티아자이드(chlorothiazide), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 하이드로클로로티아자이드, 하이드로플루메티아자이드(hydroflumethiazide), 메티클로티아자이드(methyclothiazide), 메톨라존(metolazone), 폴리티아자이드(polythiazide), 퀴네타존(quinethazone) 및 트리클로르메티아자이드(trichlormethiazide)가 포함된다. 안지오텐신-전환 효소 억제제의 예로는 베나제프릴(benazepril), 캅토프릴(captopril), 실라자프릴(cilazapril), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴라트(enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril) 및 트란도라프릴(trandolapril)이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 그의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제, 이를테면 유당, 전분, 셀룰로스 및 덱스트로스 중 1종 이상을 선택적으로 포함한다. 기타 다른 부형제, 이를테면 향미제; 감미제; 및 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 파라벤과 같은 방부제도 포함할 수 있다. 적합한 부형제의 총목록은 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Pharmaceutical Press (2005)에서 찾아볼 수 있다.
상기 담체, 희석제 및/또는 부형제는 약제학적 조성물의 다른 성분과 혼화될 수 있고, 이의 수용자(recipient)에게 해롭지 않다는 점에서 "허용"된다. 상기 약학적 조성물은 편리하게 단위 복용 형태(unit dosage form)로 제공될 수 있으며, 숙련된 기술자에게 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 본원에 개시된 화합물을 상기 담체, 희석제 및/또는 부형제와 균일하고 직접적으로 회합시킨 후, 필요한 경우에, 생성물을 이의 단위 복용량으로 분할함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정제, 향낭(sachet), 슬러리, 식품 제형, 트로키제(troche), 캡슐, 엘릭시르제(elixir), 현탁액, 시럽, 와퍼(wafer), 츄잉검 또는 로젠지(lozenge)로 제형화될 수 있다. 시럽 제형은 일반적으로 향미제나 착색제와 함께 본원에 기술된 본 발명의 화합물 또는 염을 에탄올, 글리세린 또는 물과 같은 액상 담체에 녹인 현탁액 또는 용액으로 이루어진다. 조성물이 정제 형태인 경우, 고상 제형을 제조하는데 통상적으로 사용되는 하나 이상의 약제학적 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 전분, 유당 및 수크로스가 포함된다. 조성물이 캡슐 형태인 경우에는 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 쉘(shell) 내에 담긴 상기 언급된 담체를 이용하는 통상의 캡슐화 방법을 이용하는 것이 일반적으로 적절하다. 조성물이 연질 젤라틴 쉘 캡슐의 형태인 경우에는 예를 들어 수성 검, 셀룰로스, 규산염 또는 오일과 같은 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 통상적으로 사용되는 약제학적 담체가 고려될 수 있으며, 이는 연질 젤라틴 캡슐 쉘에 봉입된다.
비록 상기 설명은 본 발명의 구현예와 일치되는 약학적 조성물의 경구 투여 경로에 관해서이지만, 당해 기술분야의 숙련된 기술자라면 통상적으로 사용되고 본 발명의 화합물에 대해 비활성인 운반체(vehicle)나 담체를 이용한 다른 투여 방식을 상기 약제학적 조성물의 제조 및 투여에 활용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여를 위해 예컨대, 코코아 버터나 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 기제(suppository base)를 함유하는 좌제 또는 정체관장(retention enema)으로 제형화될 수도 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 주사용, 또는 경피나 경점막 투여용으로 제형화될 수 있다. 다양한 방식의 투여 방법, 운반체 및 담체의 예에 대해서는 예를 들어 그 개시가 본원에 참조로써 통합된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990)에 기재되어 있다.
본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아닌 하기 실시예들을 통해 설명하기로 한다.
실례
실시예 : 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
최종 화합물의 합성을 위한 일반적인 방법을 반응식 1에 도시하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 EVII 유형의 아민을 적절한 시약과 반응시키는 것을 포함한다. 아민 유형 EVIII, 이를테면 (1R,2R)-2-아미노-(2,3-디하이드로벤조[β][1,4]디옥신-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올을 미국 특허 제 6,855,830호(그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합됨)의 중간체 4의 제조법에 따라 제조하거나, 또는 반응식 2-5에 도시된 일반 합성 과정을 이용하여 제조할 수 있다. 최종 아미드 화합물 EIX은 아미드 형성을 위한 표준 반응조건을 이용하여 아민 EVII을 해당되는 아실화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 우레아 화합물 EIIX은 아민 EVII을 해당되는 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 카바메이트 EX는 아민 EVII을 해당되는 클로로포메이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00079
실시예 1A. 본 발명에 의한 화합물의 합성: 아미드 유사체의 제조를 위한 일반적인 방법
방법 1
미국 특허 6,855,830(그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합됨)의 중간체 4의 제조법에 따라 제조하거나 또는 반응식 2, 3, 4 및 5에 도시된 방법을 이용하여 제조한 화합물 EVII(1 mmol), 이를테면 (1R,2R)-2-아미노-1-(2,3-디하이드로벤조[β][1,4]디옥신-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올, 산(1.2 mmol), DCC (디사이클로헥실카보디이미드, 1.2 mmol) 및 HOBT (1-하이드록시 벤조트리아졸, 1.2 mmol)의 혼합물을 CH2Cl2(5 ml)에 용해시켰다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC(박막 액체 크로마토그래피)로 감시하였다. 반응이 완료되면 혼합물을 여과시키고, 예를 들면 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 2
미국 특허 제6,855,830호(그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합됨)의 중간체 4의 제조법에 따라 제조하거나 또는 반응식 2, 3, 4 및 5에 도시된 방법을 이용하여 제조한 화합물 EVII(1 mmol), 이를테면 (1R,2R)-2-아미노-1-(2,3-디하이드로벤조[β][1,4]디옥신-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올, 산 및 DCC (디사이클로헥실카보디이미드, 1.2 mmol)의 혼합물을 CHCl3(5 ml)에 용해시켰다. 이렇게 얻은 혼합물을 초단파 반응기(T = 120℃, 시간 = 1분)에 넣은 후, 혼합물을 여과시키고, 예를 들면 (CH2Cl/MeOH/NH4OH) 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 3
미국 특허 제6,855,830호(그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합됨)의 중간체 4의 제조법에 따라 제조하거나 또는 반응식 2, 3, 4 및 5에 도시된 방법을 이용하여 제조한 화합물 EVII(1 mmol), 이를테면 (1R,2R)-2-아미노-1-(2,3-디하이드로벤조[β][1,4]디옥신-6-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올, 산염화물(1.2 mmol) 및 K2CO3 (2 mmol)의 혼합물을 THF(5 ml)에 현탁시켰다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 감시하였다. 반응이 완료되면 혼합물을 여과시키고, 예를 들면 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 4
미국 특허 제6,855,830호(그 전체 교시가 본원에 참조로써 통합됨)의 중간체 4의 제조법에 따라 제조하거나 또는 반응식 2, 3, 4 및 5에 도시된 방법을 이용하여 제조한 화합물 EVII(1 mmol), 이를테면 (1R,2R)-2-아미노-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-올을 염화메틸렌 중의 다양한 N-하이드록시숙신아미드 에스테르와 커플링시켰으며, 이는 사용된 에스테르에 따라 예를 들면 18 내지 24 시간 동안 질소 분위기 하에서 수행되었다.
N- 하이드록시숙신아미드 에스테르의 제조
질소 분위기 하에 18 시간 동안, 다양한 모노- 및 디-케토산을 에틸아세테이트 중의 N,N1-디사이클로헥실카보디이미드의 존재 하에 N-하이드록시숙신아미드와 커플링시켰다. 생성물을 여과시켜 디사이클로헥실우레아를 제거하였다. 이들 에스테르를 1H NMR로 확인하였으며, 수득된 조 물질을 추가의 정제 과정 없이 아미드 유사체의 제조에 사용하였다.
실시예 1B. 중간체 EVII 의 제조를 위한 대안적 합성 방법. 합성 경로 1
화합물 EVII의 대안적 일반 합성 방법을 반응식 2에 도시하였다. (R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시프로판산을 EDCI 및 N,O-디메틸하이드록시아민으로 처리하여 웨인렙(weinreb) 아미드 EI를 높은 수율로 생성하였다. 높은 수율의 TBDMS 에테르 EII가 DMF 중의 TBDMSCl과 반응됨에 따라 일차 알코올이 보호되었다. 저온에서 EII를 그리냐르 반응시켜 EII를 양호한 수율 내지 높은 수율로 생성하였다. EII를 L-셀렉트라이드로 -70℃에서 입체선택적 환원시켜 EIV를 양호한 수율 내지 높은 수율 및 선택도로 생성하였다. 아세트산을 탈보호시킨 후에 화합물 EV를 양호한 수율 내지 높은 수율로 얻었다. 적합한 아민을 염화메실레이트와 반응시켜 EVI를 양호한 수율 내지 높은 수율로 생성하였다. 끝으로, 일차 아민 EVII를 전자렌지 내에서 NaOH 수용액을 사용하여 특정 화합물에 따라 1 내지 3분간 150℃에서 메탄올 중에 탈보호시켰다.
Figure pct00080
실시예 1B. 중간체 EVII 의 제조를 위한 대안적 합성 방법. 합성 경로 2
화합물 EVII의 대안적 일반 합성 방법을 반응식 3에 도시하였다. 화합물 A를 LiAlH4로 환원시킨 후 CuI 및 Me2S의 존재 하에 알데하이드와 반응시킴으로써 높은 부분입체 선택성(96:4)을 가진 중간체 AI를 얻었다. 엠버리스트(Amberlyst) 15와의 반응에 이어 피리딘 중의 MsCl과 반응시켜 메실레이트 중간체 AIII를 얻었다. 피롤리딘과 반응시키고, 수소화 반응을 통해 CBz를 제거시켜 최종 화합물 EVII를 얻었다.
Figure pct00081
실시예 1B. 중간체 EVII 의 제조를 위한 대안적 합성 방법. 합성 경로 3
화합물 EVII의 합성을 위한 일반적인 대안 경로를 반응식 4에 도시하였다. 반응식 4에 예시된 바와 같이 얻은 중간체 EIV를 DMF/THF 용액 중의 수소화나트륨(sodium hydride)을 사용하여 옥사졸리디논 B로 고리화시켰다. nBu4NF와 반응시켜 일차 알코올을 탈보호시킨 후, 피리딘 중의 염화토실과 반응시켜 토실레이트를 형성하고, 끝으로 토실레이트를 적당한 아민에 의해 치환시켜, 화합물 B1을 양호한 수율 내지 높은 수율로 생성하였다. 옥사졸리디논을 물-에탄올 혼합물 중의 LiOH로 가수분해하여 화합물 EVII을 얻었다.
Figure pct00082
실시예 1B. 중간체 EVII 의 제조를 위한 대안적 합성 방법. 합성 경로 4
화합물 EVII의 대안적 일반 합성 방법을 반응식 5에 도시하였다. 알데하이드(2 당량)를 톨루엔 중의 키랄 모르폴리논으로 물을 제거하여 응축시킴으로써 축합된 폐환부가물(cycloadduct) 2를 제공하였다. 폐환부가물 2를 메탄올과 같은 알코올 용매 중의 염화수소로 처리하여 아미노산 3을 제공하였다. 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소를 이용하여 N-벤질 관능기를 제거시켜 4를 생성하였다. 4를 트리포스젠 및 염기를 사용하여 고리화시켜 에스테르 5를 제공하였다. 보로수소화 나트륨(sodium borohydride)을 사용하여 에스테르 관능기를 환원시킬 수 있으며, 그 결과로 생성된 알코올은 적당한 이탈기(예컨대, 토실레이트 또는 요오드)로 전환된다. 6을 극성 용매(예컨대, DMSO 또는 CH3CN) 중의 초과 염기(예컨대, K2CO3)의 존재 하에서 적합한 아민과 반응시켜 7을 생성하였다. 끝으로, 염기성 조건 하에서 탈보호시켜, 원하는 아미드 최종 생성물로의 전환에 적합한 화합물 EVII 유사체를 생성하였다.
Figure pct00083
실시예 1C. 반응식 2를 이용한, 화합물 EVII의 제조
EII 의 제조: (R)-벤질 3,8,8,9,9- 펜타메틸 -4-옥소-2,7- 디옥사 -3- 아자 -8- 실라데칸 -5- 일카바메이트
이미다졸(1.8 g, 26.5 mmol)을, DMF(디메틸 포름아미드, 15 mL) 중의 (R)-벤질 3-하이드록시-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(3 g, 10.6 mmol) 용액에 이어 TBDMSiCl (염화 터트-부틸디메틸실릴, 2.4 g, 15.95 mmol)에 첨가했다. 반응을 12시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하고, 염화암모늄 수용액(100 ml)으로 급랭시켰다. 수용액층은 염화메틸렌(200 mL) 및 에틸아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 유기층은 염수(brine)로 세정하고 농축시켰다. 10% EtOAc (에틸아세테이트)-헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제시켜 오일(3 g, 수율 74%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 0(s, 6H), 0.9(s, 9H), 3.2(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.8-3.9(m, 2H), 4.8(broad s, 1H), 5.1(q, 2H), 5.7(d, 1H), 7.2-7.4(m, 5H).
EIII 의 제조: (R)-벤질 3-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 옥소프로판 -2- 일카바메이트
질소 분위기 하에서 40 mL 의 THF(테트라하이드로푸란)에 용해된 (2,3-디하이드로벤조[β][1,4]디옥신-6-일)마그네슘 브로마이드(26 g, 78 mmol)를 -70℃까지 냉각하고, THF(13 ml)에 용해된 (R)-벤질 3,8,8,9,9-펜타메틸-4-옥소-2,7-디옥사-3-아자-8-실라데칸-5-일카바메이트(12.3 g, 31 mmol)를 적가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 -15℃까지 승온시킨 후 방치하여 12시간 동안 반응되도록 하고 나서, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃까지 냉각한 후, 염화암모늄 수용액을 사용하여 급랭시키고, 수용액층을 EtOAc로 추출한 후 황산망간 상에서 건조하여 농축시켰다. 25% EtOAc-헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제시켜 순수 생성물(13 g, 수율 88%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 0(d, 6H), 0.9(s, 9H), 4.0-4.2(m, 2H), 4.4(s, 2H), 4.5(s, 2H), 5.2(s, 2H), 5.4(m, 1H), 6.1(d, 1H), 7(d, 1H), 7.4-7.7(m, 7H).
EIV 의 제조: 벤질(1R,2R)-3-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1-하이드록시프로판-2- 일카바메이트
(R)-벤질 3-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2,3-디하이드로벤조[β][1,4]디옥신-6-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(3.1g, 6.6 mmol)를 THF(25 ml)에 용해시키고, -70℃까지 질소 분위기 하에서 냉각시켰다. 온도를 70℃에 유지하면서 L-셀렉트라이드(THF 중 13.2 mL의 1M 용액, 13 mmol)를 적가하였다. 1시간 후, 반응을 칼륨 타르트레이트(13 ml)의 1M 수용액으로 급랭시키고 나서 EtOAc로 추출했다. 유기층을 증발시키고, 2.5% EtOAc-2% 아세톤-염화메틸렌을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제시켰다. 원하는 부분입체 이성질체를 80% 수율(2.5 g)로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 0(d, 6H), 0.9(s, 9H), 3.5(broad s, 1H), 3.7-3.9(m, 2H), 4.2(s, 4H), 4.9(broad s, 1H), 5.0(d, 2H), 5.4(d, 1H), 6.8(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.2-7.4(m, 5H).
EV 의 제조: 벤질(1R,2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[1,4]디옥신 -6-일)-1,3-디하이드록시프로판-2- 일카바메이트
벤질(1R,2R)-3-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-1-(2,3-디하이드로벤조[β][1,4]디옥신-6-일)-1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(0.5g)를 아세트산/THF/물(3/1/1)의 혼합물 4 ml에 용해시키고 밤새 교반하였다. 미정제물을 증발시키고, 생성물은 EtOAc (10 ml)로 공비증류로 건조시켰다. 50% EtOAc-헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제시켰다. 순수 생성물을 74% 수율(0.28 g)로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 3.4-3.8 (m,4H), 4.1(broad s, 4H), 4.8(s, 1H), 4.9(broad s, 2H), 5.7(broad s, 1H), 6.8(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.2-7.4(m, 5H).
EVI 및 EVII 의 일반적인 제조 과정
벤질(1R,2R)-1-(2,3-디하이드로벤조[β][1,4]디옥신-6-일)-1,3-디하이드록시프로판-2-일카바메이트를 초과량의 피리딘에 용해시키고, -15℃까지 냉각하고, 이 혼합물에 1 당량의 염화 메타노설포닐을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 약 30분 동안 교반하고, 10 당량의 아민을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 승온되도록 한 후, 50℃에서 밤새 가열했다. 미정제물을 증발시키고, 혼합물 메탄올/염화메틸렌/수산화암모늄을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 그런 후에는, 순수 화합물 EVI를 전자레인지에서, NaOH (40 중량%)/메탄올 수용액을 용매로 사용하고 약 15분 동안 혼합물을 150℃까지 가열하는 조건의 가수분해를 통해 탈보호시켜 EVI 유형의 유리 아민을 얻었다. 혼합물 메탄올/염화메틸렌/수산화암모늄을 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 최종 생성물을 정제시켰다.
EVII 화합물의 예
i) (1R,2R)-2-아미노-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-3- 모르폴리노프로판 -1-올
Figure pct00084
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.3(dd, 2H), 2.4(dd, 2H), 2.5-2.6(m, 2H), 3.2(m, 1H), 3.6-3.7(m, 4H), 4.2(s, 4H), 4.4(d, 1H), 6.5-6.9(m, 3H); C15H22N2O4 에 대한 MS m/z 294.8 [M+H].
ii ) (1R,2R)-2-아미노-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-올
Figure pct00085
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 1.4(broad s, 2H), 1.7(m, 4H), 2.2-2.6(m, 6H), 3.2 (m, 1H), 4.2(s, 4H), 4.5(s, 1H), 6.7-6.9(m, 3H).
실시예 1D. 치환된 페녹시 프로피온산의 제조
실시예 1 D1 : 3-(4- 메톡시페녹시 )프로피온산의 제조
i) 3-(4- 메톡시페녹시 )프로피오니트릴
4-메톡시페놀 시료 740 g(5.96 mol, 1 당량)을 질소 하에서 3구 5L 플라스크에 충전했다. Triton B(메탄올 중 30중량% 용액의 50 mL)를 플라스크에 충전하고, 오버헤드 교반기를 통해 교반을 시작했다. 그런 후에는, 아크릴로니트릴(2365 mL, 35.76 mol, 6 당량)을 반응 플라스크에 한번에 충전하고, 그 결과로 얻은 반응 혼합물을 36시간 동안 78℃에서 가열하였다. 이 시점에서 반응이 완료되었다는 것이 HPLC 분석으로 표시되었다. 회전식 증발을 통해 용매를 제거하고, 그 결과로 얻은 오일에 톨루엔을 투입하여 초과량의 아크릴로니트릴을 제거하였다. 조 물질을, 조(원래) 중량(crude weight)에 대해 10 volumes로 TBME(터트-부틸 메틸 에테르)로부터 재결정화하고, 진공 오븐에서 건조시켜 3-(4-메톡시페녹시)프로피오니트릴 945 g을 백색 결정(수율: 89.48 %)으로서 얻었다. 1H NMR (450 MHz, CDCl3):δ= 2.72(t, 2 H; CH2CN);δ= 3.83(s, 3 H; OCH3);δ= 4.05(t, 2H; OCH2);δ= 6.70(m, 4H; Ar-H); 13C NMR(112.5 MHz, CDCl3):δ = 18.843(CH2CN); 55.902(OCH3); 63.699(OCH2); 114.947(CH3OCCH); 116.183(CH2OCCH); 117.716(CN); 151.983 (CH3OC); 154.775(CH2OC).
ii ) 3-(4- 메톡시페녹시 )프로피온산
(3-(4-메톡시페녹시)프로피오니트릴(I))의 시료 945 g(5.34 mol, 1 당량)을, 오버헤드 교반기가 구비된 22 L 환저형 플라스크에 질소 하에서 충전하였다. 교반된 고형물에, 4 L의 농축 HCl을 서서히 첨가시키고 2 L의 H2O을 첨가했다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 100℃까지 3.5시간 동안 가열하고, 이 시점에서 반응이 완료되었다는 것이 HPLC 분석으로 표시되었다. 얼음을 반응물에 첨가시킴으로써 반응을 10℃까지 냉각하고 여과시켰다. 미정제물 3-(4-메톡시페녹시)프로피온산 920 g을 건조된 고형물로 얻었다. 조 물질을 5 L의 6 중량% 탄산나트륨(pH = 9)에 용해시키고, 2 L의 DCM(디클로로메탄)을 반응 용기에 투입하였다. 완전히 교반시킨 후, 유기층은 분리하여 분별 깔때기를 통해 버리고, 수용액층은 22 L 플라스크에 다시 충전하였다. 6 M HCl을 서서히 첨가하여 수용액층의 pH를 4.0로 세심하게 조절하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 3-(4-메톡시페녹시)프로피온산 900 g을 백색 고형물(수율: 86.04 %)로서 얻었다. 1H NMR(450 MHz,CDCl3);δ = 2.78(t, 2H; CH2COOH); 3.70(s, 3H; OCH3); 4.18(t, 2H; OCH2); 6.78(m, 4 H; Ar-H); 13C NMR(112.5 MHz, CDCl3):δ = 34.703(CH2COOH); 55.925(OCH3); 64.088(OCH2); 114.855(CH3OCCH); 115.984(CH2OCCH); 152.723(CH3OC); 154.302(CH2OC); 177.386(COOH).
실시예 1D2: 3-(4-(3- 옥소부틸 ) 페녹시 ) 프로판산의 제조
Figure pct00086
단계 1: 4-(p-하이드록시페놀)-2-부타논(1.032 g), Triton B(400 μL), 아크릴로니트릴(4 mL) 및 MeOH(0.8 mL)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 제거시켜 건조시켰다. 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 3-(4-(3-옥소부틸)페녹시)프로판니트릴을 정제한 후 백색 고형물(0.572 g)을 얻었다.
단계 2: 3-(4-(3-옥소부틸)페녹시)프로판니트릴(0.478g)을 HCl(37%, 5 mL)에 현탁시키고, 초단파 반응기(T = 110℃, 5분)에 넣었다. 혼합물을 빙수(20 g)에 붓고, 여과시키고 나서, 고형물을 물로 세정하였다(2×5mL). 염화메틸렌/메탄올 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 3-(4-(3-옥소부틸)페녹시)프로판산을 백색 고형물(0.3 g)로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 2.2(s, 3H), 2.7(t, 2H), 2.85(m,4H), 4.25(t, 2H), 6.8(d, 2H), 7.1(d, 2H).
실시예 1 D3 : 3-(4-(2- 메톡시에틸 ) 페녹시 ) 프로판산의 제조
Figure pct00087
단계 1: CH2Cl2(15 mL) 중 4-(2-메톡시 에틸) 페놀(1.547g, 10.3 mmol), 프로피올산 터트-부틸 에스테르(1.367g, 10.8 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(1.18 mL, 10.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SiO2(20 g) 상에서 흡수시키고, 염화메틸렌/헥산 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 (E)/(Z)-터트-부틸 3-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)아크릴레이트 이성질체 (2.0 g)의 2:1 혼합물 형태로 얻었다.
단계 2: (E)/(Z)-터트-부틸 3-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)아크릴레이트(0.57 g)를 THF(5 mL)/HCl(2 M, 5 mL) 혼합물에 현탁시키고, 초단파 반응기(T = 100℃, 15초)에 넣었다. THF를 회전식 증발로 제거하고, 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 추출하였다. 헥산/에틸아세테이트 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (E)/(Z)-3-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)아크릴산을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 3: (E)/(Z)-3-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)아크릴산(0.3 g)을 EtOH(10 mL)에 용해시키고, Pd/C(5 %, 데구사(degussa) 유형 E1Ol, 40 mg)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 대기압에서 2시간 동안 수소화한 후, 여과시키고, 용매를 제거하여 건조시켰다. 헥산/에틸아세테이트 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 3-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)프로판산을 백색 고형물(0.236 g)로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 2.85(t, 4H), 3.35(s, 3H), 3.55(t, 2H), 4.25(t, 2H), 6.85(d, 2H), 7.1(d, 2H).
실시예 1 D4 : 3-(4-3- 메틸부타노일 ) 페녹시 ) 프로판산의 제조
단계 1: 3-페녹시프로피온산(5.0 g, 30 mmol)을 MeOH(12 mL)에 용해시키고 H2SO4(18 M, 3 방울)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 초단파 반응기(T = 140℃, t: 5분)에 넣었다. 용매를 증발시키고, 혼합물은 EtOAc(30 mL) 및 NaOH(2N, 20 mL) 중에 분배되었다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 메틸 3-페녹시프로파노에이트(5.0 g, 27.7 mmol, 92.5%)를 얻었다.
단계 2: 염화알루미늄(1.1 g, 8.34 mmol)을 CH2Cl2(9 mL)에 용해된 메틸 3-페녹시프로파노에이트(1.0 g, 5.56 mmol) 및 염화 터트-부틸아세틸(1.25 mL, 8.34 mmol)의 저온 용액(0℃)에 첨가시키고, 이렇게 얻은 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(30 mL)로 희석한 다음, 물로 세정시켰다(2×20 mL). 유기층을 제거하고, 구배 헥산/EtOAc(100:0→0:100)를 사용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-페녹시프로파노에이트(600 mg, 2.27 mmol, 40%)를 얻었다.
단계 3: 2 mL의 HCl(37%)에 용해된 메틸 3-페녹시프로파노에이트(200 mg, 0.76 mmol) 용액을 초단파 반응기(T = 120℃, t: 5분)에 넣었다. 혼합물을 빙수(2g)에 붓고, EtOH(3×lO mL)로 세정시켰다. 유기층을 합친 후 증발시켰다. 구배 헥산/EtOAc(100:0→0:100)를 사용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제시켜 3-(4-(3-메틸부타노일)페녹시)프로판산(120 mg, 0.48 mmol, 63%)을 얻었다.
실시예 2. 본 발명에 의한 화합물의 제조
실시예 2와 표 1 내지 3에 도시된 예시적 화합물들은 전술된 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 특정 화합물의 합성에 대한 상세 설명을 실시예들로서 이하 기술하기로 한다.
실시예 2 E1 . 화합물 163 N -[2-하이드록시-2-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 피롤리딘 -1- 일메틸 -에틸]-3-(4- 메톡시 - 페녹시 )- 프로피온아미드의 반( hemi )-수화물( hydrate )의 제조
Figure pct00088
(반응식 1A)
화합물 163을 상기 반응식 IA에 따라 제조하였다. 3-(4-메톡시페녹시)프로판산(실시예 1D1을 참고함, 34.47g, 169 mmol, HPLC에 의한 순도 96%), DCC(34.78g, 169 mmol) 및 N-하이드록시숙신이미드(19.33g, 169 mmol)를 건조 분말로서 조합하고, 염화메틸렌(50OmL)을 첨가했다. 현탁액을 실온, 질소 분위기 하에서 기계적으로 밤새 교반하였다. HPLC 분석은, 산이 NHS 에스테르(N-하이드록시 숙시닐 에스테르)로 완전히 전환되었음을 보여주었다. 혼합물에 (1R, 2R)-2-아미노-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4] 디옥신-6-일)-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-올(5Og, 169 mmol)을 첨가하고, 2.5시간 동안 계속 교반하였다. HPLC는 상기 교반된 혼합물이 생성물로 전환된 것과, NHS 에스테르 및 (1R, 2R)-2-아미노-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4] 디옥신-6-일)-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-올 모두가 소실되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 부크너(Buchner) 깔때기 상에서 진공 여과하여 DCC 우레아를 제거하였다. 고형 우레아를 50OmL의 염화메틸렌으로 세정시켰다. 유기층을 합쳐서 분별 깔때기에 넣고, 50OmL의 1.0M NaOH로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 탁한 유기층을 분별 깔때기에 재투입하고 6% HCl 용액(pH = 0.03-0.34로 조절됨, 10OmL의 용액)으로 처리하였다. 2개의 맑은 층이 형성되었다. 이렇게 얻은 양위상(biphase)염기성 용액을 삼각플라스크에 붓고, 중탄산나트륨(약 20OmL의 용액)의 포화 용액으로 pH 7.2-7.4까지 조심스럽게 중화시켰다. 유기층을 수용액층으로부터 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 83.6g의 황색 오일(이론적 수율: 77.03g)을 얻었다. 오일을 가열하면서 이소프로필 알콜(50OmL)에 용해시키고, 기계식 교반기와 가열 맨틀이 구비된 IL 환저 플라스크에 옮겼다. 용액을 50℃까지 가열하고, 기계식 교반기를 53-64 rpm의 속도에 설정하였다. 타르타스산(25.33g, 168 mmol)을 탈이온수(5OmL)에 용해시키고, 교반 용액에 50℃에서 첨가했다. 용액이 유백색에서 맑게 변하였을 때 시드(seed) 결정을 혼합물에 첨가하자, 즉시 결정화되기 시작했다(온도가 56℃로 급상승됨). 20분 후, 혼합물이 35℃의 온도까지 냉각되도록 설정했다(이러한 냉각 조작에 1.15 시간이 소요됨). 가열을 멈추고, 용액을 12시간 동안 교반하였다. 그 결과로 얻은 진한 슬러리를 부크너 깔때기 상에서 여과시켰다. 빙냉(ice-cold) 이소프로필 알콜(10OmL)을 사용하여 플라스크 내의 모든 잔류 고형물을 깔때기 상에서 세정하였다. 이렇게 얻은 물질을 건조 트레이로 옮기고, 3일 동안 진공 하에서 48℃까지 가열시켰다(2일 후, 물질의 중량은 76g이었고, 3일 후에는 69.3g이었음). 고형물에 대한 LC 분석은 순도(AUC)가 98.1%라는 것을 보여주었으며, 잔류 용매 분석은 상기 물질이 3472 ppm의 이소프로필 알코올을 함유하였다는 것을 보여주었고, DSC(시차주사열량계)는 융점이 134.89℃라는 것을 보여주었다. 총 69.3g의 백색 고형물을 수거하였다(전체 수율: 65.7%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 1.8(M, 4H), 2.4-2.6(m, 4H), 2.6(m, 1H), 2.85(m, 2H), 3.0(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.8(m, 2H), 3.86(2, 2H), 4.18(br s, 5H), 4.6(s, 1H), 6.6-6.8(m, 7H), 7.8(d, 1H); MS for C29H40N2O13 m/z 457.3 [M+H] for main peak (free-base).
실시예 2 E2 . 화합물 247: N((1R, 2R)-1- 하이드록시 -1-(4- 메톡시페닐 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(p-톨 릴옥시 ) 프로판아미드의 제조
화합물 247은, 방법 1을 사용하여, 반응식 3에 따라 제조된 아민으로서의 (1R, 2R)-2-아미노-1-(4-메톡시페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올을 3-(4-메틸페녹시)프로피온산과 반응시켜 제조하였다.
A: (R)-벤질 4- 포르밀 -2,2- 디메틸옥사졸리딘 -3- 카복실레이트의 제조
Figure pct00089
N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(45 g, 0.46 mmol, 1.5 당량) 및 N-메틸 모르폴린(84 mL, 0.765 mol, 2.5 당량)을 CH2Cl2(560 mL) 중 d-CBz 세린(73.0 g, 0.305 mol)의 저온(-15℃) 현탁액에 서서히 첨가하되, 이때 온도는 -5℃ 미만으로 유지하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 ~ -15℃까지 다시 냉각하고, EDCI(62 g, 0.323 mol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 5℃ 미만에 온도를 유지하면서 5시간 동안 교반하였다. 용매는 회전식 증발로 제거되었으며, 혼합물은 HCl(1 M, 300 mL) 및 EtOAc(500 mL) 사이에 분배되었다. 유기층을 분리하고, HCl(1 M, 2× 100 mL)에 이어 포화 NaHCO3(2×150 mL)로 세정시켰다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후, 용매를 회전식 증발로 제거시켰다. (R)-벤질 3-하이드록시-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트를 아세톤(375 mL) 및 2,2-디메톡시 프로판(375 mL)의 혼합물에 재용해시키고, 여기에 보론 트리플루오라이드 에테레에이트(3 mL)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 트리에틸 아민(3 mL)을 첨가하였다. 용매를 제거하여 건조시키고, 헥산/EtO Ac/아세톤의 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 (R)-벤질 4-(메톡시(메틸)카르바모일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 백색 고형물(73.0 g, 두 단계 모두로부터의 수율: 74 %)로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.5(s, 2 H), 1.6(s, 3H), 1.7(s, 2H), 1.75(s, 3H), 3.14(s, 3 H), 3.24(2 H), 3.4(3 H), 3.76(s, 2 H), 4.0(m, 1.7 H), 4.16(m, 1 H), 4.2(m, 1.7), 4.78(m, 1 H), 4.88(m, 0.6 H), 5.06(q, 2 H), 5.18(q, 1 H), 7.4 (m, 8 H).
AI : (R)-벤질 4-((R)- 하이드록시(4-메톡시페닐)메틸 )-2,2- 디메틸옥사졸리딘 -3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00090
LiALH4(1 M, 20 mL, 20 mmol) 용액을 THF(75 mL) 중의 (R)-벤질 4-(메톡시(메틸)카바모일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(12.2 g, 37.9 mmol)의 저온(-15℃) 용액에 적가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 30분 동안 교반하되, 온도를 0℃ 미만에 유지하였다. KHSO4(100 mL) 포화 용액을 혼합물에 서서히 첨가하고, 실온까지 승온하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거시켜 건조하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc 혼합물을 사용함)에 의해 정제한 후 (R)-벤질 4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 맑은 오일(9.161 g, 수율 92 %)로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7 (m, 6 H), 4.15 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 5.15, (s, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 9.6 (m, 1H).
1,2-디브로모에탄(0.2 mL)을 THF(14 mL) 중 망간 조간(0.91 g, 37 mmol)의 고온(65 ℃) 용액에 서서히 첨가하고, 여기에 THF(14 mL) 중의 4-브로모 아니솔(4 mL, 32 mmol) 용액을 적가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 2시간 동안 환류한 다음, 실온까지로 냉각시켰다. -78℃에서, Me2S(20 mL)/THF (100 mL) 혼합물 중 CuI(6.8 g, 36 mmol)의 현탁액에 그리냐르 용액을 적가했다. 이렇게 얻은 혼합물을 -45℃까지 서서히 승온시키고, 온도를 -45 내지 -35℃에 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 다시 냉각하고, 여기에 THF(15 mL) 중 가너(Garner) 알데하이드[(R)-벤질 4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트](3.20 g, 12.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 저온에서 밤새(15 시간, 최고 온도 = 10℃) 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(포화, 100 mL)로 급랭시키고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 용매는 제거하여 건조시키고, 혼합물은 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc/아세톤의 혼합물을 사용함)에 의해 정제시켜, 무색 오일 (1.697 g, 수율 36 %)로서의 생성물을 얻었다.
AII : 벤질(1R, 2R)-1,3- 디하이드록시 -1-(4- 메톡시페닐 )프로판-2- 일카보네이트의 제조
Figure pct00091
MeOH(20 mL) 중의 벤질 4-(하이드록시-(4-메톡시페닐)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(1.679 g, 4.5 mmol) 및 엠버리스트-15(Amberlyst-15)(1.85 g)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 원심분리하고, 고형물을 MeOH(2×40 mL)로 세정시켰다. 용매를 제거하여 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/Et0Ac의 혼합물을 사용함)에 의해 정제한 후, 백색 고형물(1.26 g, 수율 84 %)로서의 생성물을 얻었다.
AIV 의 제조: 화합물 289 : 벤질 (1R,2R)-1-하이드록시-1-(4- 메톡시페닐 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2- 일카바메이트의 합성
Figure pct00092
염화메시틸(mesityl chloride)(0.28 mL, 3.6 mmol)을 피리딘 (1.5 mL) 중 벤질 (1R,2R)-1,3-디하이드록시-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일카바메이트 (1.07 g, 3.23 mmol)의 저온(-10 ℃) 용액에 서서히 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 피롤리딘 (2.7 mL, 33 mmol)을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 45℃까지 가열한 다음, 용매를 제거하여 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH 및 NH4OH의 혼합물을 사용함)에 의해 정제한 후, 맑은 오일(0.816 g, 수율 66 %)로서의 생성물을 얻었다.
EVII 의 제조: 아민으로서의 (1R, 2R)-2-아미노-1-(4-메톡시페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올을 하기에 기술된 과정에 의해 제조하였다.
Figure pct00093
EtOH (1 mL)/HCl (1 M, 50 μL) 중의 벤질 (1R,2R)-1-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카바메이트(0.10 g, 0.26 mmol) 및 Pd/C(5 %, 21 mg)의 혼합물을 탈기(degas)처리한 후 수소 가스를 첨가했다. 이렇게 얻은 혼합물을 대기압에서 2시간 동안 수소화했다. 혼합물을 셀라이트(celite) 상에서 여과하고, 용매를 제거하여 건조시켰다. 무색 오일(63.5 mg, 수율 85 %)로서의 생성물을 얻었다.
Figure pct00094
화합물 247 : N-((1R, 2R)-1- 하이드록시 -1-(4- 메톡시페닐 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(p- 톨릴옥시 ) 프로판아미드의 제조
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75(br, 4H), 2.3(s, 3H), 2.65(br, 6H), 2.85(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.1(m, 2H), 4.25(m, 1H), 5.05(sd, 1H), 6.5(br, 1H), 6.8(m, 4H), 7.1(d, 2H), 7.2(d, 2H). M/Z for C24H32N2O4 [M-H]- = 413.
실시예 2 E3 . 화합물 251 : N-((1R, 2R)-1- 하이드록시 -1-(4- 메톡시페닐 )-3-( 피 롤리딘-1-일)프로판-2-일)-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 아세타마이드의 제조
Figure pct00095
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75(br, 4H), 2.55(br, 4H), 2.85(m, 2H), 3.5(s, 2H), 3.8(s, 3H), 4.2(m, 1H), 5.05(sd, 1H), 5.8(d, 1H), 6.8(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.2(d, 2H), 7.55(d, 2H). M/Z for C23H27F3N2O3 [M-H]- = 437.
실시예 2 E4 . 화합물 5 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 벤조 [b]티오펜-2- 카복사미드의 제조
Figure pct00096
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8(br, 4H), 2.7(br, 4H), 3.0(m, 2H), 4.25(s, 4H), 4.45(m, 1H), 5.05(sd, 1H), 6.6(br, 1H), 6.85(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.4(m, 2H), 7.7(s, 1H), 7.85(m, 2H). M/Z for C24H26N2O4S [M-H]- = 439.
실시예 2 E5 . 화합물 11 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-( 페닐티오 ) 아세트아미드의 제조
Figure pct00097
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7(br, 4H), 2.5(br, 4H), 2.8(br, 2H), 3.6(q, 2H), 4.1.5(m, 1H), 4.2(s, 4H), 5.9(sd, 1H), 6.7(m, 2H), 6.8(s, 1H), 7.2(m, 7H). M/Z for C23H28N2O4S [M-H]- = 429.
실시예 2 E6 . 화합물 12 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 바이페닐 -4- 카복사미드의 제조
Figure pct00098
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8(br, 4H), 2.7(br, 4H), 3.0(m, 2H), 4.25(s, 4H), 4.4(br, 1H), 5.05(sd, 1H), 6.6(sd, 1H), 6.85(m, 2H), 6.95(s, 1H), 7.45(m, 3H), 7.6(m, 4H), 7.75(m, 2H). M/Z for C28H30N2O4 [M-H]- = 459.
실시예 2 E7 . 화합물 19 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 벤조 [b]티오펜-5- 카복사미드의 제조
Figure pct00099
1H NMR(d6-dmso, 400 mHz, ppm); 1.6(br, 4H), 2.4(br, 5H), 2.65(m, 1H), 4.15(s, 4H), 4.25(m, 1H), 4.75(sd, 1H), 5.6(br, 1H), 6.7(m, 3H), 7.5(sd, 1H), 7.7(sd, 1H), 7.8(sd, 1H), 7.85(sd, 1H), 8.0(sd, 1H), 8.2(s, 1H). M/Z for C24H26N2O4S [M-H]- = 439.
실시예 2 E8 . 화합물 23 : 2-( 바이페닐 -4-일)-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 아세트아미드의 제조
Figure pct00100
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7(br, 4H), 2.5(br, 4H), 2.8(d, 2H), 3.55(s, 2H), 4.2(m, 5H), 4.85(sd, 1H), 5.95(br, 1H), 6.6(m, 1H), 6.75(m, 2H), 7.2(sd, 2H), 7.4(m, 1H), 7.5(st, 2H), 7.6 (m, 4H). M/Z for C29H32N2O4 [M-H]- = 473.
실시예 2 E9 . 화합물 24 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-(4- 페녹시페닐 ) 아세트아미드의 제조
Figure pct00101
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8(br, 4H), 2.6(br, 4H), 2.8(sd, 2H), 3.45(s, 2H), 4.15(m, 1H), 4.25(s, 4H), 4.85(sd, 1H), 5.9(br, 1H), 6.6(m, 1H), 6.7(s, 1H), 6.8(m, 1H), 7.15(m, 7H), 7.4(m, 2H). M/Z for C29H32N2O5 [M-H]- = 489.
실시예 2 E10 . 화합물 25 : (S)-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디 옥신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2- 하이드록시 -3- 페닐프로판 아미드의 제조
Figure pct00102
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8(br, 4H), 2.65(br, 7H), 3.1(dd, 2H), 4.2(m, 6H), 4.8(sd, 1H), 6.6(m, 1H), 6.8(m, 3H), 7.3(m, 5H). M/Z for C24H30N2O5 [M-H]- = 427.
실시예 2 E11 . 화합물 27 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3- 페녹시프로판아미드의 제조
Figure pct00103
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8(br, 4H), 2.7(br, 6H), 2.9(m, 2H), 4.2(m, 7H), 4.95(sd, 1H), 6.45(m, 1H), 6.75(s, 1H), 6.85(m, 3H), 6.95(t, 1H), 7.2(m, 3H). M/Z for C24H30N2O5 [M-H]- = 427.
실시예 2 E12 . 화합물 31 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-옥소-2- 페닐아세트아미드의 제조
Figure pct00104
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H), 2.8(br, 4H), 3.0(m, 2H), 4.2(s, 4H), 4.3(m, 1H), 5.05(sd, 1H), 6.8(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.35(m, 1H), 7.45(t, 2H), 7.6(t, 1H) 8.2(d, 2H). M/Z for C23H26N2O5 [M-H]- = 411.
실시예 2 E13 . 화합물 32 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-( 페닐티오 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00105
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8(br, 4H), 2.4(t, 2H), 2.7(br, 4H), 2.8(m, 2H), 3.1(m, 2H), 4.2(m, 5H), 4.9(sd, 1H), 5.95(br, 1H), 6.8(m, 3H), 7.2(m, 1H), 7.3(m, 3H). M/Z for C24H30N2O4S [M-H]- = 443.
실시예 2 E14 . 화합물 35 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-o- 톨릴아세트아미드의 제조
Figure pct00106
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7(br, 4H), 2.1(s, 3H), 2.5(br, 4H), 2.75(m, 2H), 3.5(s, 2H), 4.1(m, 1H), 4.25(s, 4H), 4.8(sd, 1H), 5.75(br, 1H), 6.5(d, 1H), 6.65(s, 1H), 6.75(d, 1H), 7.1(d, 1H), 7.2(m, 3H). M/Z for C24H30N2O4 [M-H]- = 411.
실시예 2 E15 . 화합물 36 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-m- 톨릴아세트아미드의 제조
Figure pct00107
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7(br, 4H), 2.35(s, 3H), 2.5(br, 4H), 2.75(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.1(m, 1H), 4.25(s, 4H), 4.85(sd, 1H), 5.8(br, 1H), 6.55(d, 1H), 6.75(m, 2H), 6.9(d, 2H), 7.1(sd, 1H), 7.2(m, 1H). M/Z for C24H30N2O4 [M-H]- = 411.
실시예 2 E16 . 화합물 39 : 2-( 벤질티오 )-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 아세트아미드의 제조
Figure pct00108
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8(br, 4H), 2.7(br, 4H), 2.9(m, 2H), 3.0(m, 2H), 3.3(d, 1H), 3.55(d, 1H), 4.2(m, 5H), 5.05(sd, 1H), 6.85(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.1(sd, 2H), 7.3(m, 3H). M/Z for C24H30N2O4S [M-H]- = 443.
실시예 2 E17 . 화합물 47 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-(4-피리딘-3-일) 페닐 ) 아세트아미드의 제조
Figure pct00109
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7(br, 4H), 2.6(br, 4H), 2.8(sd, 2H), 3.55(s, 2H), 4.15(m, 1H), 4.2(s, 4H), 4.85(sd, 1H), 5.85(br, 1H), 6.6(d, 1H), 6.75(m, 2H), 7.25(d, 3H), 7.4(m, 1H), 7.6(sd, 2H), 7.9(sd, 1H), 8.6(sd, 1H), 8.85(s, 1H). M/Z for C28H31N3O4 [M-H]- = 474.
실시예 2 E18 . 화합물 48 : 2-(4'- 클로로바이페닐 -4-일)-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디 하이드로벤조[ β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)- 아세트아미드의 제조
Figure pct00110
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75(br, 4H), 2.55(br, 4H), 2.8(sd, 2H), 3.55(s, 2H), 4.15(m, 1H), 4.2(s, 4H), 4.85(sd, 1H), 5.8(br, 1H), 6.6(d, 1H), 6.75(m, 2H), 7.2(d, 2H), 7.4(m, 2H), 7.55(sd, 4H). M/Z for C29H31ClN2O4 [M-H]- = 508.
실시예 2 E19 . 화합물 51 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 아세트아미드의 제조
Figure pct00111
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7(br, 4H), 2.55(br, 4H), 2.8(sd, 2H), 3.55(s, 2H), 4.15(m, 1H), 4.25(s, 4H), 4.85(sd, 1H), 5.8(br, 1H), 6.6(d, 1H), 6.75(m, 2H), 7.35(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.55(sd, 1H). M/Z for C24H27F3N2O4 [M-H]- = 465.
실시예 2 E20 . 화합물 53 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-(3-( 플루오로페닐 ) 아세트아미드의 제조
Figure pct00112
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7(br, 4H), 2.55(br, 4H), 2.8(sd, 2H), 3.50(s, 2H), 4.15(m, 1H), 4.25(s, 4H), 4.85(sd, 1H), 5.8(br, 1H), 6.6(d, 1H), 6.75(m, 1H), 6.8(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.9(d, 1H), 7.0(t, 1H), 7.3(sq, 1H). M/Z for C23H27FN2O4 [M-H]- = 415.
실시예 2 E21 . 화합물 54 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(3-( 메톡시페녹시 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00113
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7(br, 4H), 2.65(br, 6H), 2.85(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.2(m, 7H), 4.95(sd, 1H), 6.45(m, 4H), 6.75(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.2(t, 1H). M/Z for C25H32N2O6 [M-H]- = 457.
실시예 2 E22 . 화합물 55 : 3-(2,5- 디클로로페녹시 )-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 프로판아미드의 제조
Figure pct00114
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8(br, 4H), 2.65(br, 6H), 2.8(m, 2H), 4.1(m, 1H), 4.25(m, 6H), 4.95(sd, 1H), 6.3(br, 1H), 6.75(s, 2H), 6.8(s, 1H), 6.9(m, 2H), 7.25(m, 1H). M/Z for C24H28Cl2N2O5 [M-H]- = 496.
실시예 2 E23 . 화합물 57 : 3-(4- 클로로페녹시 )-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 프로판아미드의 제조
Figure pct00115
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75(br, 4H), 2.65(br, 6H), 2.8(m, 2H), 4.2(m, 7H), 4.95(sd, 1H), 6.3(br, 1H), 6.8(m, 5H), 7.2(m, 2H). M/Z for C24H29ClN2O5 [M-H]- = 461.
실시예 2 E24 . 화합물 58 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판아 미드의 제조
Figure pct00116
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75(br, 4H), 2.65(br, 6H), 2.8(m, 2H), 4.2(m, 7H), 4.95(sd, 1H), 6.4(br, 1H), 6.8(m, 5H), 7.0 (m, 2H). M/Z for C24H29FN2O5 [M-H]- = 445.
실시예 2 E25 . 화합물 59 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(p- 톨릴옥시 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00117
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75(br, 4H), 2.3(s, 3H), 2.65(br, 6H), 2.8(m, 2H), 4.2(m, 7H), 4.95(sd, 1H), 6.45(br, 1H), 6.75(m, 4H), 6.85(s, 1H), 7.1(m, 2H). M/Z for C25H32N2O5 [M-H]- = 441.
실시예 2 E26 . 화합물 60 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(2- 플루오로페녹시 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00118
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75(br, 4H), 2.65(br, 6H), 2.75(m, 2H), 4.2(m, 7H), 4.95(sd, 1H), 6.35(br, 1H), 6.7(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.95(m, 2H), 7.05(m, 2H). M/Z for C24H29FN2O5 [M-H]- = 445.
실시예 2 E27 . 화합물 61 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00119
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75(br, 4H), 2.65(br, 6H), 2.75(m, 2H), 3.8(s, 3H), 4.1(m, 2H), 4.2(br, 5H), 4.95(sd, 1H), 6.45(br, 1H), 6.8(m, 7H). M/Z for C25H32N2O6 [M-H]- = 457.
실시예 2 E28 . 화합물 188 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4- 에틸페녹시 ) 프로판아미드 (2R, 3R)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00120
1H NMR(D2O, 400 mHz, ppm); 0.93(t, 3H), 1.75(br, 2H), 1.86(br, 2H), 2.35(q, 2H), 2.4(br, 2H), 2.9(br, 2H), 3.25(m, 2H), 3.4(br, 2H), 3.9(br, 6H), 4.3(br, 3H), 4.6(br, 1H), 6.6(m, 5H), 7.0(d, 2H). M/Z for C26H34N2O5 .C4H6O6 [M-H]- = 454.
실시예 2 E29 . 화합물 189 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4- 프로피오닐페녹시 )프로판아 미드 (2R, 3R)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00121
1H NMR(D2O, 400 mHz, ppm); 0.93(t, 3H), 1.75(br, 2H), 1.86(br, 2H), 2.45(br, 2H), 2.8(q, 2H), 2.9(br, 2H), 3.25(m, 2H), 3.4(br, 2H), 3.9(br, 6H), 4.3(br, 3H), 4.6(br, 1H), 6.5(d, 1H), 6.5(d, 2H), 6.7(d, 2H), 7.7(d, 2H). M/Z for C27H34N2O6 .C4H6O6 [M-H]- = 483.
실시예 2 E30 . 화합물 193 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4-(3- 옥소부틸 ) 페녹시 )프로판 아미드 (2R, 3R)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00122
1H NMR(D2O, 400 mHz, ppm); 1.75(br, 2H), 1.86(br, 2H), 1.94(s, 3H), 2.45(br, 2H), 2.6(m, 4H), 2.9(br, 2H), 3.25(m, 2H), 3.4(br, 2H), 3.9(br, 6H), 4.3(br, 3H), 4.6(br, 1H), 6.6(m, 5H), 7.0(d, 2H). M/Z for C28H36N2O6 .C4H6O6 [M-H]- = 497.
실시예 2 E31 . 화합물 202 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4-(2- 메톡시에틸 ) 페녹시 )프로판아미드 (2R, R)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00123
1H NMR(D2O, 400 mHz, ppm); 1.75(br, 2H), 1.86(br, 2H), 2.45(br, 2H), 2.62(t, 2H), 2.9(br, 2H), 3.1(s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.4(br, 4H), 3.9(br, 6H), 4.3(br, 3H), 4.6(br, 1H), 6.6(m, 5H), 7.0(d, 2H). M/Z for C27H36N2O6 .C4H6O6 [M-H]- = 485.
실시예 2 E32 . 화합물 63 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-(3'-메 톡시바이 페닐-4-일) 아세트아미드의 제조
Figure pct00124
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7(br, 4H), 2.5(br, 4H), 2.75(m, 2H), 3.5(br, 2H), 3.9(sd, 3H), 4.2(m, 5H), 4.95(sd, 1H), 5.9(br, 1H), 6.5-7.6(m, 11H). M/Z for C30H34N2O5 [M-H]- = 503.
실시예 2 E33 . 화합물 127 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-4-(4- 에톡시페닐 )-4- 옥소부탄아 미드의 제조
Figure pct00125
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.4(t, 3H), 1.8(br, 4H), 2.7(br, 6H), 3.2(m, 2H), 4.05(q, 2H), 4.2(m, 2H), 4.25(m, 5H), 4.95(sd, 1H), 6.05(br, 1H), 6.9(m, 5H), 7.95(d, 2H). M/Z for C27H34N2O6 [M-H]- = 483.
실시예 2 E34 . 화합물 154 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-4-(4- 메톡시페닐 )-4- 옥소부탄아미드의 제조
Figure pct00126
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8(br, 4H), 2.7(br, 6H), 3.2(m, 1H), 3.45(s, 3H), 3.9(s, 3 H), 4.2(m, 5H), 4.95(sd, 1H), 6.05(br, 1H), 6.9(m, 5H), 7.95(d, 2H). M/Z for C26H32N2O6 [M-H]- = 469.
실시예 2 E35 . 화합물 181 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-6-(4- 이소프로폭시페닐 )-6-옥소 헥산아미드의 제조
Figure pct00127
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.4(d, 6H), 1.8(br, 8H), 2.15(br, 2H), 2.8(br, 10H), 4.25(m, 5H), 4.65(m, 1H), 4.95(sd, 1H), 6.05(br, 1H), 6.9(m, 5H), 7.95(d, 2H). M/Z for C30H40N2O6 [M-H]- = 525.
실시예 2 E36 . 화합물 191 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥 신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-5-(4- 메톡시페닐 )-5-옥소펜탄아미드(2R, 3R)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00128
1H NMR(D2O, 400 mHz, ppm); 1.40(br, 1H), 1.53(br, 1H), 1.75(br, 2H), 1.91(br, 2H), 1.98(m, 1H), 2.15(m, 1H) 2.45(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.35(dd, 2H), 3.4(m, 2H), 3.68(br, 5H), 3.77(br, 2H), 4.3(br, 3H), 4.68(br, 1H), 6.47(d, 1H), 6.65(d, 2H), 6.85(d, 2H), 7.63(d, 2H). M/Z for C27H34N2O6 .C4H6O6 [M-H] = 483.
실시예 2 E37 . 화합물 265 : N-((1R, 2R)-1-( 벤조[δ][1,3]디옥솔 -5-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-5-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-옥소펜탄아미드(2S, 3S)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00129
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ1.30(sd, 6H), 1.70-1.85(m, 2H), 2.04(br, 4H), 2.09-2.26(m, 2H), 2.64-2.82(m, 2H), 3.31-3.48(m, 5H), 4.37(s, 2H), 4.43(br, 1H), 4.68(m, 1H), 4.71(sd, 1H), 5.76(s, 2H), 6.66(d, 1H), 6.82-6.95(m, 4H), 7.84 (d, 2H); MS for C28H36N2O6·C4H 6O6: [M-H]- 645.
실시예 2 E38 . 화합물 267 : N-((1R, 2R)-1-( 벤조[δ][1,3]디옥솔 -5-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-6-(4- 메톡시페닐 )-6- 옥소헥산아미드 (2S, 3S)-2,3-디 하이드록시숙시네이 트의 제조
Figure pct00130
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 1.49 (br, 4H), 2.03(br, 4H), 2.89(t, 2H), 3.33-3.46(m, 6H), 3.84(s, 3H), 4.37(s, 2H), 4.43(d, 1H), 4.76(br, 1H), 5.81(s, 2H), 6.68(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.88(s, 1H), 6.96(d, 2H), 7.92(d, 2H); MS for C27H34N2O6·C4H 6O6: [M-H]- 633.
실시예 2 E39 . 화합물 268 : N-((1R, 2R)-1-( 벤조[δ][1,3]디옥솔 -5-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-7-(4- 이소프로폭시페닐 )-7- 옥소헵탄아미드 (2S, 3S)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00131
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 1.15-1.18(m, 2H), 1.30(d, 6H), 1.40-1.45(m, 2H), 1.57-1.65(m, 2H), 2.03(br, 4H), 2.12-2.17(m, 2H), 2.88(t, 2H), 3.33-3.48(m, 5H), 4.38(s, 2H), 4.42(d, 1H), 4.67(m, 1H), 4.78(d, 1H), 5.83(d, 2H), 6.71(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.89(s, 1H), 6.92(d, 2H), 7.90(d, 2H); MS for C30H40N2O6·C4H 6O6: [M-H]- 675.
실시예 2 E40 . 화합물 197 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-4-(4- 메톡시페녹시 ) 부탄아미드 (2S, 3S)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00132
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 1.78-1.91(m, 2H), 2.00(br, 4H), 2.32(t, 2H), 3.33-3.47(m, 6H), 3.69(s, 3H), 3.72(t, 2H), 4.11(br, 4H), 4.37(s, 2H), 4.41(d, 1H), 4.72(d, 1H), 6.69-6.86(m, 7H); MS for C26H34N2O6·C4H 6O6: [M-H]- 621.
실시예 2 E41 . 화합물 187 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥 신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4-(3- 메틸부타노일 ) 페녹시 ) 프로판아미드 (2S, 3S)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00133
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 0.95(d, 6H), 2.00(br, 4H), 2.17(m, 2H), 2.66(t, 2H), 2.78(d, 2H), 3.34-3.44(m, 5H), 4.12-4.17(m, 6H), 4.40(s, 2H), 4.45(d, 1H), 4.73(sd, 1H), 6.67(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.86(s, 1H), 6.93(d, 2H), 7.91(d, 2H); MS for C29H38N2O6·C4H 6O6: [M-H]- 661.
실시예 2 E42 . 화합물 83 : 2-(4- 클로로페녹시 )-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로 벤조[ β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 아세트아미드의 제조
Figure pct00134
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.76(br, 4H), 2.63(br, 4H), 2.78(dd, 1H), 2.89(dd, 1H), 4.24(s, 4H), 4.27(br, 1H), 4.36(q, 2H), 4.94(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.77-6.82(m, 4H), 6.86(d, 1H), 7.24(s, 1H); MS for C23H27ClN2O5: [M-H]- 447.
실시예 2 E43 . 화합물 87 : 2-(3,4-디 클로로페녹시 )-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 아세트아미드의 제조
Figure pct00135
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.78(br, 4H), 2.67(br, 4H), 2.79(dd, 1H), 2.92(dd, 1H), 4.25(br, s, 5H), 4.35(q, 2H), 4.95(d, 1H), 6.71-6.84(m, 5H), 7.01(d, 1H), 7.34(d, 1H); MS for C23H26Cl2N2O5: [M-H]- 482.
실시예 2 E44 . 화합물 86 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-(3-페녹시페닐) 아세트아미드의 제조
Figure pct00136
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.72(br, 4H), 2.57(br, 4H), 2.75-2.80(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.11-4.13(m, 1H), 4.23(s, 4H), 4.84(d, 1H), 5.86(d, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.80(br, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.92(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.28-7.36(m, 2H); MS for C29H32N2O5: [M-H]- 489.
실시예 2 E45 . 화합물 280 : 2-(3,4- 디플루오로페닐 )-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)아세 트아미드의 제조
Figure pct00137
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.80(br, 4H, 2.68 (br, 4H), 2.84(d, 2H), 3.45(s, 2H), 4.17(m, 1H), 4.25(s, 4H), 4.88(d, 1H), 5.88(d, 1H), 6.65 d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.95(m, 1H), 6.95(t, 1H), 7.13(q, 1H); MS for C23H26F2N2O4: [M-H]- 434.
실시예 2 E46 . 화합물 103 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥 신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페 닐) 아세트아미드의 제조
Figure pct00138
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.65( br, 4H), 2.48(br, 4H), 2.69(d, 2H), 3.40(s, 2H), 4.08(m, 1H), 4.17(s, 4H), 4.80(s, 1H), 5.84(t, 1H), 6.55(d, 1H), 6.66(s, 1H), 6.70(d, 1H), 7.10(t, 3H); MS for C24H27F3N2O5: [M-H]- 481.
실시예 2 E47 . 화합물 90 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-5-(티오펜-2-일) 이소옥사졸 -3-카복사미드의 제조
Figure pct00139
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.82(br, 4H), 2.73-2.81(m, 4H), 2.89-2.93(m, 1H), 3.02-3.07(m, 1H), 4.23(s, 4H), 4.41(br, 1H), 5.07(s, 1H), 5.30(d, 1H), 6.74(s, 1H), 6.83(t, 2H), 6.90(s, 1H), 7.12-7.14(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.52(d, 1H); MS for C23H25N3O5S: [M-H]- 456.
실시예 2 E48 . 화합물 92 : 3-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)프로 판아미드의 제조
Figure pct00140
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.77(br, 4H), 2.38(t, 2 H), 2.60(br, 4H), 2.8(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.20(br, 1H), 4.24(s, 4H), 4.87(s, 1H), 5.80(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.8(m, 3H), 7.00(d, 1H), 7.18(s, 1H); MS for C25H31ClN2O5: [M-H]- 475.
실시예 2 E49 . 화합물 96 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프 로판아미드의 제조
Figure pct00141
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.73(br, 4H), 2.4(m, 2H), 2.53(m, 4H), 2.7(m, 2H), 2.90-2.97(m, 2H), 4.17(br, 1H), 4.23(s, 4H), 4.89(s, 1H), 5.83(br, 1H), 6.68(d, 1H), 6.79(d, 2H), 7.24(d, 2H), 7.50(d, 2H); MS for C25H29F3N2O5: [M-H]- 479.
실시예 2 E50 . 화합물 101 : 4-( 벤조[d]티아졸 -2-일)N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 부탄아미드의 제조
Figure pct00142
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.77(br, 4H), 2.10-2.15(m, 2H), 2.24-2.27(m, 2H), 2.64-2.67(m, 4H), 2.79-2.83(m, 2H), 3.02(t, 2H), 4.18(s, 4H), 4.26(br, 1H), 4.92(d, 1H), 6.12(br, 1H), 6.75-6.81(m, 2H), 6.86(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.45(t, 1H), 7.85(d, 1H), 7.92(d, 1H); MS for C26H31N3O4S: [M-H]- 482.
실시예 2 E51 . 화합물 102 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥 신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-6-(2,3- 디하이드로벤조 [β][1,4]-디옥신-6- 설폰아미드 ) 헥산아미드의 제조
Figure pct00143
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.15-1.20(m, 2H), 1.38-1.50(m, 4H), 1.77(br, 4H), 2.08(q, 2H), 2.63-2.66(m, 4H), 2.79(d, 2H), 2.87(t, 2H), 4.2(m, 9H), 4.91(br, 1H), 5.93(br, 1H), 6.77(q, 2H), 6.84(s, 1H), 6.93(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.37(s, 1H); MS for C29H39N3O8S: [M-H]- 590.
실시예 2 E52 . 화합물 104 : N-(5-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디 옥신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2- 일아미노 )-5- 옥소펜틸 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pct00144
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.47-1.52(m, 2H), 1.59-1.69(m, 2H), 1.77(br, 4H), 2.15-2.21(m, 2H), 2.62-2.65(m, 4H), 2.81(br, 2H), 3.30-3.42(m, 2H), 4.19-4.23(m, 5H), 4.94(br, 1H), 5.98(br, 1H), 6.76(br, 1H), 6.78-6.86(m, 3H), 7.40-7.50(m, 3H), 7.80(d, 2H); MS for C27H35N3O5: [M-H]- 482.
실시예 2 E53 . 화합물 281 : N1 -((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥 신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)- N5 -(티아졸-2-일) 글루타르아 미드의 제조
Figure pct00145
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.74(br, 4H), 1.97-2.03(m, 2H), 2.20-2.26(m, 2H), 2.40-2.45(m, 2H), 2.64-2.68(m, 5H), 2.88(m 1H), 4.20(s, 4H), 4.26-4.29(m, 1H), 4.83(d, 1H), 6.12(br, 1H), 6.74-6.79(m, 2H), 6.85(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.41(d, 1H); MS for C23H30N4O5S: [M-H]- 475.
실시예 2 E54 . 화합물 282 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-5-(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 옥소펜탄아미드의 제조
Figure pct00146
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.76(br, 4H), 1.92-2.00(m, 2H), 2.21-2.26(m, 2H), 2.60-2.65(m, 4H), 2.70-2.95(m, 4H), 3.93(d, 6H), 4.17-4.23(m, 5H), 4.90(d, 1H), 5.96(br, 1H), 6.75-6.79(m, 2H), 6.85(s, 1H), 6.87(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.55(d, 1H); MS for C28H36N2O7: [M-H]- 513.
실시예 2 E55 . 화합물 283 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-5-옥소-5-p- 톨릴펜탄아미드의 제조
Figure pct00147
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.77(br, 4H), 1.96-2.02(m, 2H), 2.21-2.26(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.63-2.80(m, 4H), 2.82-2.95(m, 4H), 4.18-4.23(m, 5H), 4.91(d, 1H), 5.94(br, 1H), 6.74-6.77(m, 2H), 6.85(s, 1H), 7.26(d, 2H), 7.81(d, 2H); MS for C27H34N2O5: [M-H]- 467.
실시예 2 E56 . 화합물 113 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥 신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-5-옥소-5- 페닐펜탄아미드의 제조
Figure pct00148
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.76(br, 4H), 1.95-2.01(m, 2H), 2.22-2.25(m, 2H), 2.62-2.63(m, 4H), 2.78-2.95(m, 4H), 4.17-4.22(m, 5H), 4.91(sd, 1H), 5.99(br, 1H), 6.77(st, 2H), 6.85(s, 1H), 7.44-7.58(m, 3H), 7.92(d, 2H); MS for C26H32N2O5: [M-H]- 453.
실시예 2 E57 . 화합물 284 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥 신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-5-(4- 이소프로폭시페닐 )5- 옥소펜탄아미드의 제조
Figure pct00149
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.36(d, 6H), 1.75(br, 4H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.20-2.25(m, 2H), 2.60-2.66(m, 4H), 2.70-2.86(m, 4H), 4.17(s, 4H), 4.22(br, 1H), 4.62-4.65(m, 1H), 4.89(sd, 1H), 6.07(d, 1H), 6.77(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.87(d, 2H), 7.86(d, 2H); MS for C29H38N2O6: [M-H]- 511.
실시예 2 E58 . 화합물 140 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥 신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-6-(4- 메톡시 -3,5- 디메틸페닐 )-6-옥 소헥산아미 드의 제조
Figure pct00150
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.61-1.63(m, 4H), 1.77(br, 4H), 2.16(t, 2H), 2.32(s, 6H), 2.61-2.67(m, 4H), 2.74-2.89(m, 2H), 2.91(t, 2H), 3.75(s, 3H), 4.21(br, 5H), 4.90(sd, 1H), 5.93(br, 1H), 6.75-6.82(m, 2H), 6.85(sd, 1H), 7.61(s, 2H); MS for C30H40N2O6: [M-H]- 525.
실시예 2 E59 . 화합물 141 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-6-(4- 메톡시페닐 )-6- 옥소헥산아미드의 제조
Figure pct00151
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.62-1.64(m, 4H), 1.76(br, 4H), 2.17(t, 2H), 2.61-2.65(m, 4H), 2.72- 2.79(m, 2H), 2.89(t, 2H), 3.86(s, 3H), 4.20(br, 5H), 4.89(d, 1H), 6.01(br, 1H), 6.77(q, 2H), 6.85(s,1H), 6.91(d, 2H), 7.90(d, 2H); MS for C28H36N2O6: [M-H]- 497.
실시예 2 E60 . 화합물 155 : 6-(4- 터트 - 부틸페닐 )-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-6- 옥소헥산아미드의 제조
Figure pct00152
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.34(s, 9H), 1.63-1.65(m, 4H), 1.77(br, 4H), 2.17(t, 2H), 2.64-2.66(br, 4H), 2.75(dd, 1H), 2.2.81(dd, 1H), 2.91(t, 2H), 4.20(br, 5H), 4.90(d, 1H), 6.02(br, 1H), 6.77-6.82(q, 2H), 6.85(d, 1H), 7.46(d, 2H), 7.86(d, 2H); MS for C31H42N2O5: [M-H]- 523.
실시예 2 E61 . 화합물 156 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-7-(4- 메톡시페닐 )-7-옥소헵탄아미드의 제조
Figure pct00153
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.25-1.30(m, 2H), 1.55-1.70(m, 4H), 1.77(br, 4H), 2.13(t, 2H), 2.61-2.66(m, 4H), 2.74- 2.82(m, 2H), 2.88(t, 2H), 3.86(s, 3H), 4.20(br, 5H), 4.90(d, 1H), 5.93(br, 1H), 6.78(q, 2H), 6.85(s, 1H), 6.91(d, 2H), 7.92 (d, 2H); MS for C29H38N2O6: [M-H]- 511.
실시예 2 E62 . 화합물 144 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-8-(4- 메톡시페닐 )-8- 옥소옥탄아미드의 제조
Figure pct00154
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.25-1.33(m, 4H), 1.54(m, 2H), 1.68(t, 2H), 1.78(br, 4H), 2.11(br, 2H), 2.65(br, 4H), 2.76-2.11(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.21(br, 5H), 4.90(br, 1H), 6.02(d, 1H), 6.78-6.84(m, 3H), 6.91(d, 2H), 7.92(d, 2H); MS for C30H40N2O6: [M-H]- 525.
실시예 2 E63 . 화합물 159 : 7-(4- 클로로페닐 )-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-7- 옥소헵탄아미드의 제조
Figure pct00155
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.26-1.37(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.77(br, 4H), 2.13(t, 2H), 2.62-2.65(m, 4H), 2.76-2.82(m, 2H), 2.90(t, 2H), 4.20(br, 5H), 4.90(d, 1H), 5.93(d, 1H), 6.78(q, 2H), 6.85(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.87(d, 2H); MS for C28H35 ClN2O5: [M-H]- 515.
실시예 2 E64 . 화합물 160 : 7-(4- 터트 - 부틸페닐 )-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-7-옥 소헵탄아미드 의 제조
Figure pct00156
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.27-1.34(m, 11H), 1.56-1.71(m, 4H), 1.77(br, 4H), 2.13(t, 2H), 2.63-2.66(m, 4H), 2.76-2.819(m, 2H), 2.91(t, 2H), 4.20(br, 5H), 4.90(sd, 1H), 5.90(d, 1H), 6.81(q, 2H), 6.85(s, 1H), 7.46(d, 2H), 7.88(d, 2H); MS for C32H44N2O5: [M-H]- 537.
실시예 2 E65 . 화합물 168 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-7-(4- 메톡시페닐 )-7- 옥소헵탄아미드 (2S, 3S)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00157
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 1.15-1.19(m, 2H), 1.40-1.47(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.02(br, 4H), 2.09-2.21(m, 2H), 2.90(t, 2H), 3.35-3.49(m, 5H), 3.83(s, 3H), 4.12(br, 4H), 4.38(s, 2H), 4.43(m, 1H), 4.74(sd, 1H), 6.71(d, 1H), 6.79(dq, 1H), 6.86(sd, 1H), 6.96(d, 2H), 7.92(d, 2H); MS for C29H38N2O6ㆍC4H 6O6: [M-H]- 661.
실시예 2 E66 . 화합물 162 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디 옥신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-4-(4- 이소프로폭시페닐 )-4-옥 소부탄아미드 의 제조
Figure pct00158
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.35(d, 6H), 1.77(br, 4H), 2.52-2.56(m, 2H), 2.64-2.83(m, 6H), 3.09-3.36(m, 2H), 4.22( br, 5H), 4.63-4.66(m, 1H), 4.89(sd, 1H), 6.13(d, 1H), 6.78(s, 2H), 6.88(t, 3H), 7.90(d, 2H); MS for C28H36N2O6: [M-H]- 497.
실시예 2 E67 . 화합물 176 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-4-옥소-4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 부탄아미드 (2S, 3S)-2,3- 디하이드록시숙시네이트의 제조
Figure pct00159
1H NMR(400MHz, CD3OD)d 2.08(br, 4H), 2.54-2.72(m, 2H), 3.24-3.48(m, 6H), 4.19(s, 4H), 4.29(m, 4H), 4.74(sd, 1H), 6.76(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.92(s, 1H), 7.81(d, 2H), 8.13(d, 2H); MS for C26H29F3N2O5ㆍC4H 6O6: [M-H]- 657.
실시예 2 E68 . 화합물 65 ( 겐즈 -528152-1): 2-(3'- 클로로바이페닐 -4-일)-N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 아세트아미드의 제조
Figure pct00160
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.70(br, 4H), 2.54(br, 4H), 2.72-2.81(m, 2H), 3.53(s, 2H), 4.12-4.23(m, 5H), 4.85(d, 1H), 5.82(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.70(sd, 1H), 6.73(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.32-7.34(m, 1H), 7.38(t, 1H), 7.46-7.49(m, 1H), 7.52(d, 2H), 7.59(d, 1H); C29H31ClN2O4: [M-H]- 507.
실시예 2 E69 . 화합물 262 : N -[2- 하이드록시 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1- 피롤리딘 -1-일메틸-에틸]-3-(4- 메톡시 - 페녹시 )- 프로피온아미드의 제조
Figure pct00161
1H NMR(CDCl3 400 mHz, ppm); 1.75(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.65(m, 4H), 2.85(m, 2H), 3.8(s, 6H), 4.1(m, 2H), 4.25(m, 1H), 5.0(d, 1H), 6.5(br. d, 1H), 6.8(m, 4H), 7.25(m, 4H). M/Z for C24H32N2O5 [M-H]+ 429.
실시예 2 E70 . 화합물 270 : 5-(4- 이소프로폭시 - 페닐 )-5-옥소-펜탄산[2- 하이드록시 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1- 피롤리딘 -1- 일메틸 -에틸] 아미드의 제조
Figure pct00162
1H NMR(CDCl3 400 mHz, ppm); 1.4(d, 6H), 1.8(m, 4H), 2.0(m, 2H), 2.2(m, 2H), 2.6(m, 4H), 2.8(m, 4H), 3.75(s, 3H), 4.25(m, 1H), 4.65(m, 1H), 5.0(d, 1H), 5.95(br. d, 1H), 6.85(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.9(m,2H). M/Z for C24H32N2O5 [M-H]+ 483.3.
실시예 2 E71 . 화합물 285 : 7-(4- 메톡시 - 페닐 )-7-옥소-헵탄산[2- 하이드록시 -2-(4-메톡시- 페닐 )-1- 피롤리딘 -1- 일메틸 -에틸]-아미드의 제조
Figure pct00163
1H NMR(CDCl3 400 mHz, ppm); 1.25(m, 2H), 1.6(m, 4H), 1.8(m, 4H), 2.15(m, 2H), 2.65(m, 4H), 2.85(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.2(m, 1H), 5.0(d, 1H), 5.9(br. d, 1H), 6.85(d, 2H), 6.95(d, 2H), 7.2(d, 2H), 7.95(d, 2H). M/Z for C24H32N2O5 [M-H]+ 483.3.
실시예 2 E72 . 화합물 262 : N -[2- 하이드록시 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1- 피롤리딘 -1-일메틸-에틸]-3-(4- 메톡시 - 페녹시 )- 프로피온아미드의 제조
Figure pct00164
1H NMR(CDCl3 400 mHz, ppm); 1.75(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.65(m, 4H), 2.85(m, 2H), 3.8(s, 6H), 4.1(m, 2H), 4.25(m, 1H), 5.0(d, 1H), 6.5(br. d, 1H), 6.8(m, 4H), 7.25(m, 4H). M/Z for C24H32N2O5 [M-H]+ 429.
실시예 2 E73 . 화합물 270 : 5-(4- 이소프로폭시 - 페닐 )-5-옥소-펜탄산[2- 하이드록시 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1- 피롤리딘 -1- 일메틸 -에틸] 아미드의 제조
Figure pct00165
1H NMR(CDCl3 400 mHz, ppm); 1.4(d, 6H), 1.8(m, 4H), 2.0(m, 2H), 2.2(m, 2H), 2.6(m, 4H), 2.8(m, 4H), 3.75(s, 3H), 4.25(m, 1H), 4.65(m, 1H), 5.0(d, 1H), 5.95(br. d, 1H), 6.85(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.9(m,2H). M/Z for C24H32N2O5 [M-H]+ 483.3.
실시예 2 E74 . 화합물 305 의 제조
Figure pct00166
1H NMR(CDCl3 400 mHz, ppm); 1.25(m, 14 H), 1.6(m, 4H), 1.8(m, 4H), 2.1(t, 2H), 2.6(t, 2H), 2.8(m, 6H), 4.2(m, 5H), 4.9(d, 1H), 6.0(br d, 1H), 6.8(m, 3H), 7.2(m, 1H), 7.5(m, 1H), 8.4(m, 2H). M/Z for C24H32N2O5 [M-H]+ 538.
실시예 2 E75 . 화합물 320 : 옥탄산[2- 하이드록시 -2(4- 메톡시 - 페닐 )-1- 피롤리딘 -1-일메틸-에틸]-아미드의 제조
Figure pct00167
1H NMR(CDCl3 400 mHz, ppm); 0.9(t, 3H), 1.2(m, 8H), 1.5(m, 2H), 1.8(m, 4H), 2.1(t, 2H), 2.65(m, 4H), 2.8(d, 2H), 3.8(s, 3H), 4.2(m, 1H), 4.95(d, 1H), 5.9(br d, 1H), 6.9(2s, 2H), 7.25(m, 2H). M/Z for C22H36N2O3 [M-H]+ 377.4.
실시예 2 E76 . 환형 아미드 유사체의 제조
Figure pct00168
환형 아미드 유사체를 반응식 6에 따라 제조하였다. 2-아미노-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4] 디옥시-6-일)-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-올을 미국 특허 제6,855,830 B2호의 중간체 4의 제조법에 따라 제조하였다. 본 아민을 질소 분위기 하에서 예를 들면 115℃에서 18 시간 동안, 탄산칼륨 및 글리세롤 중에, 다양한 니트릴과 커플링시켰다. 하기의 구조식을 특징으로 하는 화합물 323을 반응식 6에 따라 제조하였다. 메탄올 및 염화메틸렌의 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 화합물 323을 정제하였다.
Figure pct00169
1H NMR(CDCl3 400 mHz, ppm); 0.95(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.6(m, 2H), 1.8(m, 4H), 2.7(m, 6H), 2.8(m, 2H), 4.2(m, 5H), 5.4(d, 1H), 6.85(m, 3H), 7.2(m, 2H), 7.9(d, 2H). M/Z for C24H32N2O5 [M-H]+ 421.54.
실시예 2 E77 . N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-5-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )-5- 옥소펜탄아 미드의 제조
Figure pct00170
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.25(t, 3H), 1.8(br, 4H), 1.95(m, 2H), 2.05(t, 3H), 2.25(m, 2H), 3.65(m, 4H), 2.90(m, 4H), 3.4(s, 4H), 3.8(m, 2H), 4.15(m, 9H), 4.95(br, 1H), 5.95(br, 1H), 6.88-6.95(m, 5H), 7.9(m, 2H). M/Z for C29H38N2O7 [M+H] = 527.
실시예 2 E78 . N-((1R, 2R)-1-(4- 클로로페닐 )-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00171
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.76(br, 4H), 2.52-2.57(sq, 2H), 2.60-2.73(br, 4 H), 2.88-2.96(st, 2H), 3.8(s, 3H), 3.96-4.0(m, 1H), 4.06-4.11(1H), 4.21-4.24(m, 1H), 5.07(d, 1H), 6.57(bd, 1H), 6.77-6.87(sq, 4H), 7.20-7.27(sd, 6H). M/Z for C23H29ClN2O4 [M+H] = 433
실시예 2 E79 . N-((1R, 2R)-1-(4- 클로로페닐 )-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-6-(4- 메톡시페닐 )-6- 옥소헥산아미드의 제조
Figure pct00172
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.54-1.62(br, 4H), 1.79(br, 4H), 2.14(t, 2H), 2.63-2.69(br, 4H), 2.83-2.89(m, 4H), 3.88(s, 3H), 4.24(br, 1H), 5.03(d, 1H), 5.93(d, 1H), 6.93(d, 2H), 7.26-7.32(m, 4H), 7.93 (d, 2H). M/Z for C26H33ClN2O4 [M+H] = 473.
실시예 2 E80 . N-((1R, 2R)-1- 하이드록시 -1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-3-( 피롤리 딘-1-일)프로판-2-일)-6-(4- 메톡시페닐 )-6- 옥소헥산아미드의 제조
Figure pct00173
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.77(br, 4H), 1.91-2.0(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.2-2.25(m, 2H), 2.62-2.69(m, 4H), 2.77-2.89(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.96(sd, 1H), 5.93(br, 1H), 6.75(br, 1H), 6.94(d, 2H), 7.1(br, 2H), 7.88(m, 2H). M/Z for C28H38N2O5 [M+H] = 483.
실시예 2 E81 . N-((1R, 2R)-1- 하이드록시 -1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-(4- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 아세트아미드의 제조
Figure pct00174
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.73(br, 4H), 2.20(s, 3H), 2.55(br, 4H), 2.81(st, 2H), 3.46(s, 2H), 3.82(s, 3H), 4.15(m, 1H), 4.92(sd, 1H), 5.85(br, 1H), 672(d, 1H), 6.95(sd, 1H), 7.00(br, 1H), 7.2(m, 4H). M/Z for C24H29F3N2O4 [M+H] = 467.
실시예 2 E82 . N-((1R, 2R)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)-1-(2,2,3,3- 테트 라플루오로-2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)프로판-2-일) 옥탄아미드의 제조
Figure pct00175
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 0.9(t, 3H), 1.2(rm, 11H), 1.5(bm, 8H), 1.8(br, 4H), 2.1(m, 2H), 2.65(m, 4 H), 2.90(m, 2H), 4.2(m, 1H), 5.05(d, 1H), 5.85(br, 1H), 7.2(m, 3H). M/Z for C23H32F4N2O4 [M+H] = 477.
실시예 2 E83 . N-((1R, 2R)-1-(2,2- 디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-1- 하 이드록시-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 아시트아미 드의 제조
Figure pct00176
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.75(br, 4H), 2.55(br, 4H), 2.85(m, 2H), 3.45(s, 2H), 4.1(m, 1H), 5.0(d, 1H), 5.85(br, 1H), 6.8-6.95(3H), 7.1-7.20 (4H). M/Z for C23H23F5N2O5 [M+H] = 503.
실시예 2 E84 . N-((1R, 2R)-1- 하이드록시 -1-(4-(2- 페녹시에톡시 ) 페닐 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-6-(4- 메톡시페닐 )-6- 옥소헥산아미드의 제조
Figure pct00177
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.6(m, 4H), 1.8(m, 4H), 2.15(t, 2H), 2.7(m, 4H), 2.85(m, 4H), 3.8(s, 3H), 4.25(m, 1H), 4.3(s, 3H), 5.0(d, 1H), 5.95(br, 1H), 6.9(m, 7H), 7.2(m, 4H), 7.95(m, 2H). M/Z for C34H42N2O6 [M+H] = 575.
실시예 2 E85 . N-((1R, 2R)-1-(4-( 사이클로부틸메톡시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -3-(피 롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-6-(4- 메톡시페닐 )-6- 옥소헥산아미드의 제조
Figure pct00178
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.6(br, 4H), 1.9(m, 9H), 2.05(m, 5H), 2.75-3.0(m, 9H), 3.8(m, 5H), 4.3(m, 1H), 5.0(m, 1H), 6.2(br, 1H), 6.9(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.9(m, 2H). M/Z for C31H42N2O5 [M+H] = 523.
실시예 2 E86 . N-((1R, 2R)-1-(4-(4- 플루오로부톡시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -3-( 피 롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(4- 메톡시페닐 )-6- 옥소헥산아미드의 제조
Figure pct00179
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.6(m, 8H), 1.8(m, 10H), 2.15(t, 2H), 2.65(m, 4H), 2.8(d, 2H), 2.9(m, 5H), 2.95(s, 3H), 4.0(t, 2H), 4.15(m, 1H), 4.45(t, 1H), 4.55(t, 1H), 4.95(br, 2H), 5.9(br, 1H), 6.90(m, 4H), 7.20(m, 2H), 7.95(m, 2H), 8.05(br, 1H). M/Z for C30H41FN2O5 [M+H] = 529.
실시예 2 E87 . N-((1R, 2R)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)-1-(4-(3-(p- 톨릴옥시 ) 프로폭시 ) 페닐 )프로판-2-일)-6-(4- 메톡시페닐 )-6- 옥소헥산아미드의 제조
Figure pct00180
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.65(m, 4H), 1.8(m, 4H), 2.15(t, 2H), 2.25(t, 2H), 2.3(s, 3H), 2.65(m, 4H), 2.8(m, 2H), 2.9(t, 2H), 3.85(s, 3H), 4.15(m, 4H), 4.25(m, 1H), 4.95(br, 1H), 6.85(br, 1H), 6.8-6.95(m, 6H), 7.05(m, 2H), 7.2(m, 2H), 7.95(2H). M/Z for C36H46N2O6 [M+H] = 603.
실시예 2 E88 . N-((1R, 2R)-1-(4- 부톡시페닐 )-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-6-(4- 메톡시페닐 )-6- 옥소헥산아미드의 제조
Figure pct00181
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.0(t, 3H), 1.5(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.8(m, 6H), 2.15(t, 2H), 2.65(m, 4H0, 2.8(m, 2H), 2.9(t, 2H), 3.85(s, 3H), 3.9 t, 2H), 4.15(m, 1H), 4.95(br, 1H), 5.90(br, 1H), 6.8-6.95(m, 4H), 7.2(br ,2H), 7.90(br, 2H). M/Z for C30H42N2O5 [M+H] = 511.
실시예 2 E89 . N-((1R, 2R)-1-(4- 헥실옥시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-5-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐) -5- 옥소펜탄아미드의 제조
Figure pct00182
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 0.95(t, 3H), 1.35(m, 4H), 1.45(m, 2H), 1.7(m, 6H), 1.95(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.65(m, 4H), 2.85(m, 4H), 3.45(s, 3H), 3.75(m, 2H), 3.90(t, 2H), 4.15(m, 2H), 4.25(m, 1H), 4.95(m, 1H), 6.0(br, 1H), 6.8(m, 2H), 6.9(m, 2H), 7.2(m, 2H), 7.90(m, 2H). M/Z for C33H48N2O6 [M+H] = 569.
실시예 2 E90 . N-((1R, 2R)-1-(4- 헥실옥시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -3-((S)-3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00183
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 0.95(t, 3H), 1.35(m, 4H), 1.45(m, 2H), 1.75(m, 3H), 2.1(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.55(t, 2H), 2.75(m, 3H), 2.85(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.90(t, 2H), 4.05(m, 2H), 4.1(m, 1H), 4.15(m, 1H), 5.0(br, 1H), 6.6(br, 1H), 6.8(m, 6H), 7.2(m, 2H). M/Z for C29H42N2O6 [M+H] = 515.
실시예 2 E91 . 2-(4'- 클로로바이페닐 -4-일)-N-((1R, 2R)-3-((R)-3- 플루오로피 롤리딘-1-일)-1- 하이드록시 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )프로판-2-일) 아세트아미드의 제조
Figure pct00184
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.15(m, 6H), 2.10(m, 2H), 2.4(q, 1H), 2.5-2.75(m, 4H), 2.95(m, 2H), 3.55(d, 2H), 4.15(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.85(br, 1H), 5.10(m, 1H), 5.9(br, 1H), 6.75(m, 2H), 7.05(br, 2H), 7.20(m, 2H), 7.4(m, 2H), 7.5(m, 4H). M/Z for C30H34ClFN2O3 [M+H] = 528.
실시예 2 E92 . N-((1R, 2R)-1- 하이드록시 -3-((S)-3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)-1-(4-이 소프로폭시 페닐)프로판-2-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00185
1H NMR(CDCl3, 400 mHz, ppm): 1.35(d, 6H), 1.7(m, 1H), 2.1(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.55(t, 2H), 2.7-2.9(m, 4H), 3.0(m, 1H), 3.8(s, 3H), 4.05(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.5(m, 1H), 4.95(d, 1H), 6.55(br, 1H), 6.75-6.85(m, 6H), 7.2(m, 2H). M/Z for C26H36N2O6 [M+H] = 473.
실시예 2 E93 . N-((1R, 2R)-1-(4-(4- 플루오로부톡시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -3-((R)-3-하 이드록시피 롤리딘-1-일)프로판-2-일)-5-(4- 메톡시페닐 )-5- 옥소펜탄아미드의 제조
Figure pct00186
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ=1.7-2.2(m, 12 H), 2.4(dd, 1H), 2.65-2.9(m, 6H), 3.0(dd, 1H), 3.90(s, 3H), 3.91(dd, 2H), 4.1-4.22(m, 1H), 4.3-4.4(m,1H), 4.4(dd, 1H), 4.6(dd, 1H), 4.91(d, 1H), 6.19(d, 1H), 6.83(d, 2H), 6.92(d, 2H), 7.22(d, 2 H), 7.9(d, 2H); MS for C29H39FN2O6 m/z 531[M+H].
실시예 2 E94 . N-((1R, 2R)-1-(4-(4- 플루오로부톡시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -3-((R)-3-하 이드록시피 롤리딘-1-일)프로판-2-일)-8- 메톡시옥탄아미드의 제조
Figure pct00187
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ=1.2-1.34(m, 6H), 1.45-1.6(m, 4H), 1.7-1.8(m, 1H), 1.86-1.95(m, 4H), 2.0-2.2(m, 4), 2.4-2.5(m, 2H), 2.7-2.8(m, 4H), 2.98(dd, 1H), 3.3(s, 3H), 3.53(dd, 1H), 4.0(dd, 2H), 4.1-4.2(m, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 4.5(dd, 1H), 4.58(dd,1H), 4.9(d, 1H), 5.9(d, 1H), 6.85(d, 2H), 7.22(d, 2H); MS for C26H43FN2O5 m/z 483[M+H].
실시예 2 E95 . N-((1R, 2R)-1-(4-(4- 플루오로부톡시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -3-((R)-3-하 이드록시피 롤리딘-1-일)프로판-2-일)-4-(4- 메톡시페녹시 ) 부탄아미드의 제조
Figure pct00188
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ=1.6-2.2(m, 9H), 2.3-2.5(m, 4H), 2.6-2.8(m, 5), 2.9(dd, 1H), 3.7(s, 3H), 3.85(dd, 2H), 3.95(dd, 2H), 4.2-4.3(m, 2H), 4.5(dd, 1H), 4.6(dd, 1H), 4.9(d, 1H), 6.0(d, 1H), 6.7-7(m, 6H), 7.1-7.2(d, 2H); MS for C28H39FN2O6 m/z 519[M+H].
실시예 2 E96 . N-((1R, 2R)-1-(4-(4- 플루오로부톡시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -3-((R)-3-하 이드록시피 롤리딘-1-일)프로판-2-일)-3-(4- 메톡시페녹시 )프로판아미드의 제조
Figure pct00189
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ=1.6-1.7(m, 1H), 1.8-2(m, 4H), 2.1-2.2(m, 1), 2.4-2.5(m, 1H), 2.6(t, 2H), 2.7-2.85(m, 4H), 3.0(dd, 1H), 3.7(s, 3H), 4.0(t, 2H), 4.1-4.3(m, 4H), 4.5(dd, 1H), 4.6(dd, 1H) 4.98(d, 1H), 6.6(d, 1H), 6.7-6.9(m, 6H), 7.1-7.22(d, 2H); MS for C27H37FN2O6 m/z 505[M+H].
실시예 2 E97 . N-((1R, 2R)-1-(4-(4- 플루오로부톡시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -3-((R)-3-하 이드록시피 롤리딘-1-일)프로판-2-일)-7-(4- 메톡시페닐 )-7- 옥소헵탄아미드의 제조
Figure pct00190
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ=1.1-1.4( m, 3H), 1.5-2.0( m, 12H), 2.1-2.2(dd, 4H), 2.4-2.90(m, 10H), 3.0(dd, 1H), 3.75(s, 3H), 3.9(dd, 2H), 4.1-4.2(m, 1H), 4.3-4.4.5(m, 2H), 4.57(dd, 1H), 4.9(d, 1H), 5.9(d, 1H), 6.8(d, 2H), 6.9(d, 2H), 7.2(d, 2H), 7.9(d, 2H); MS for C31H43FN2O6 m/z 559[M+H].
실시예 2 E98 . N-((1R, 2R)-1-(4-(4- 플루오로부톡시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -3-((R)-3-하 이드록시피 롤리딘-1-일)프로판-2-일)-6-(4- 메톡시페닐 )-6- 옥소헥산아미드의 제조
Figure pct00191
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ=1.4-1.6(m, 4H), 1.6-1.8(m, 5H), 2.0-2.2(m, 1H), 2.2-2.3(m, 2H), 2.4-2.6(m, 3H), 2.7-3.0(m, 5H), 3.8(s, 3H), 3.9(dd, 1H), 4.1-4.25(m, 1H), 4.3-4.38(m, 1H), 4.4(dd, 1H), 4.5(dd, 1H), 6.8(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.2(d, 2H), 8(d, 2H); MS for C30H41FN2O6 m/z 545[M+H].
실시예 2 E99 . N-((1S, 2R)-1-(5- 클로로티오펜 -2-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리 딘-1-일)프로판-2-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00192
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ=1.7(broad s, 4H), 2.5-2.7(m, 7H), 2.8(dd, 1H), 2.94(dd, 1H), 3.77(s, 3H) 4.1-4.2(m, 2H), 4.3-4.35(m, 1H), 5.18(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.7-6.9 m, 4H); MS for C21H27ClN2O4S m/z 439[M+H].
실시예 2 E100 . N-((1S, 2R)-1- 하이드록시 -1-(3- 메틸티오펜 -2-일)-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 프로판아미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00193
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ= 1.8-2.2(m, 4H), 2.24(s, 3H) 2.5-2.8(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.5(dd, 2H), 3.7(s, 3H), 3.6-3.8(m, 2H), 4.0-4.2(m, 2H), 4.5(dd, 1H), 5.2(s, 1H), 6.8(d, 1H), 6.84(broad s, 4H), 7.2(d, 1H); MS for C22H30N2O4S m/z 419[M+H].
실시예 2 E101 . 화합물 257 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥 신-6-일)-1- 하이드록시 -3- 모르폴리노프로판 -2-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00194
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 2.4-2.6(m, 7H), 2.7(dd, 1H), 3.5-3.7(m, 4H), 3.8(s, 3H), 4-4.2(m, 2H), 4.2(s, 4H), 4.2-4.3(m, 1H), 4.9(d, 1H), 6.5(d, 1H), 6.7-6.9(m, 7H); MS for C25H32N2O7 m/z 473.1 [M+H].
실시예 2 E102 . 화합물 261 : N-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 프로판아미드의 제조
Figure pct00195
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.4(br, 2H), 1.6(br, 4H), 2.2-2.8(m, 6H), 3.8(s, 3H), 4.0-4.2(m, 2H), 4.2(s, 4H), 4.2-4.3(m, 1H), 4.9(s, 1H), 6.4(d, 1H), 6.7-6.9(m, 7H); MS for C25H34N2O6 m/z 471.1 [M+H].
실시예 2B1. 화합물 6 : 1-벤질-3-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 우레아의 제조
Figure pct00196
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.7 (s, 4H), 2.4-2.6(m, 5H), 2.6-2.7(dd, 1H), 4.0(m, 1H), 4.2(s, 4H), 4.3(m, 2H), 4.8(d, 1H), 4.86(d, 1H), 5.0(br, 1H), 6.6-6.9(m, 3H), 7.2-7.4(m, 5 H); MS for C23H29N3O4 m/z 412.2 [M+H].
실시예 2B2. 화합물 17 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4- 플루오로벤질 ) 우레아의 제조
Figure pct00197
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.6(s, 4H), 2.4-2.6(m, 6H), 3.9(m, 1H), 4.0-4.1(m, 2H), 4.13(s, 4H), 4.7(d, 1H), 5.4(d, 1H), 6.6-7.1(m, 7H); MS for C23H28FN3O4 m/z 430.2 [M+H].
실시예 2B3. 화합물 40 : 1-(4- 브로모벤질 )-3-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 우레아의 제조
Figure pct00198
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.7(s, 4H), 2.4-2.8(m, 6H), 4.0(m, 1H), 4.1-4.2(m, 2H) 4.2(s, 4H), 4.8(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.6-5.8(br, 1H), 6.8-7.0(m, 3H), 7.0(d, 2H), 7.4(d, 2H); MS for C23H28BrN3O4 m/z 490 [M], 491 [M+H], 492 [M+2].
실시예 2B4. 화합물 41 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4- 메톡시벤질)우레아의 제조
Figure pct00199
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.6(s, 4H), 2.4-2.6(m, 6H), 3.7(s, 3H), 3.9(m, 1H), 4.1(d, 2H), 4.2(s, 4H), 4.7(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.5-5.7(br, 1H), 6.6-6.8(m, 5H), 7.1(d, 2H); MS for C24H31N3O5 m/z 442.2 [M+H].
실시예 2B5. 화합물 80 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(3- 메톡시벤질 ) 우레아의 제조
Figure pct00200
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.7(s, 4H), 2.4-2.6(m, 6H), 3.8(s, 3H), 4.0(m, 1H), 4.1-4.2(s, 6H), 4.8(d, 1H), 5.1(d, 1H), 5.2-5.4(br, 1H), 6.6-6.8(m, 6H), 7.2(dd, 1H); MS for C24H31N3O5 m/z 442.2 [M+H].
실시예 2B6. 화합물 42 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4-메틸벤질) 우레아의 제조
Figure pct00201
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.6(s, 4H), 2.3(s, 3H), 2.4-2.6(m, 6H), 4.0(m, 1H), 4.2(d, 2H), 4.21(s, 4H), 4.7(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.4-5.6(br, 1H), 6.7-7.1(m, 7H); MS (for C24H31N3O4 m/z 426.2 [M+H].
실시예 2B7. 화합물 43 : 1-(4- 클로로벤질 )-3-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 우레아의 제조
Figure pct00202
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.7(s, 4H), 2.5-2.7(m, 6H), 4.0(m, 1H), 4.2(s, 6H), 4.8(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.4-5.5(br, 1H), 6.7-6.9(m, 3H), 7.1(d, 2H), 7.3(d, 2H); MS for C23H28N3ClO4 m/z 446 [M+H], 447.5 [M+2].
실시예 2B8. 화합물 10 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-((S)-1- 페닐에틸)우레아의 제조
Figure pct00203
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.4(d, 3H), 1.6(s, 4H), 2.2-2.5(m, 4H), 2.5(dd, 1H), 2.6(dd, 1H), 3.9(m, 1H), 4.2(s, 4H), 4.5(m, 1H), 4.8(d, 1H), 5.0(d, 1H), 5.1-5.3(br, 1H), 6.6-6.9(m, 3H), 7.2-7.4(m, 5H); MS for C24H31N3O4 m/z 426.2 [M+H].
실시예 2B9. 화합물 286 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(®-1- 페닐에틸 ) 우레아의 제조
Figure pct00204
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.3(d, 3H), 1.7(s, 4H), 2.2-2.6(m, 6H), 3.9(m, 1H), 4.2(s, 4H), 4.6-4.7(m, 2H), 5.3(d, 1H), 5.6-5.7(br, 1H), 6.6(d, 1H), 6.7(d, 1H), 6.8(s, 1H), 7.2-7.4(m, 5H); MS for C24H31N3O4 m/z 426.0 [M+H].
실시예 2B10. 화합물 69 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(나프탈렌-2-일) 우레아의 제조
Figure pct00205
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.6(s, 4H), 2.4-2.8(m, 6H), 4.1(s, 5H), 4.8(s, 1H), 6.0(d, 1H), 6.7(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.1-7.8(m, 7H); MS for C26H29N3O4 m/z 448.1 [M+H].
실시예 2B11. 화합물 288 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 우레아의 제조
Figure pct00206
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.6(s, 4H), 2.4(s, 4H), 2.6(d, 2H), 4.1(m, 1H), 4.2(s, 4H), 4.8(d, 1H), 5.4(d, 1H), 6.5(d, 1H), 6.6(d, 1H), 6.7(s, 1H), 7.2-7.6(m, 3H), 7.7(d, 1H), 7.8(d, 1H), 8.0(d, 1H); MS for C26H29N3O4 m/z 448.1 [M+H].
실시예 2B12. 화합물 71 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-((S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸 우레아의 제조
Figure pct00207
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.4(s, 4H), 1.5(d, 3H), 2.3(s, 4H), 2.4(dd, 1H), 2.6(dd, 1H), 3.9(br, 1H), 4.2(s, 4H), 4.7(s, 1H), 5.0(d, 1H), 5.3(br, 1H), 5.5(br, 1H), 6.6(m, 3H), 7.4-7.6(m, 4H), 7.7(d, 1H), 7.8(d, 1H), 8.1(d, 1H); MS for C28H33N3O4 m/z 476.2 [M+H].
실시예 2B13. 화합물 70 : 1-( 바이페닐 -4-일)-3-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 우레아의 제조
Figure pct00208
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.7(s, 4H), 2.6-2.8(m, 6H), 4.1(br, 1H), 4.2(s, 4H), 4.9(br, 1H), 5.9(d, 1H), 6.8(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.2-7.6(m, 9H); for C28H31N3O4 m/z 474.1 [M+H].
실시예 2B14. 화합물 81 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )우레아의 제조
Figure pct00209
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.7(s, 4H), 2.4-2.7(m, 6H), 4.0(br, 1H), 4.2(s, 4H), 4.8(br, 1H), 5.9(br, 1H), 6.8(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.3(d, 2H), 7.5 (d, 2H); MS for C23H26F3N3O4 m/z 465.97 [M+H].
실시예 2B15. 화합물 68 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
Figure pct00210
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.7(s, 4H), 2.5-2.9(m, 6H), 4.0(br, 1H), 4.2(s, 4H), 4.8(br, 1H), 5.9(br, 1H), 6.8(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.2-7.6(m, 4H); MS for C23H26F3N3O4 m/z 466.0 [M+H].
실시예 2B16. 화합물 82 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )우레아의 제조
Figure pct00211
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.7(s, 4H), 2.4-2.7(m, 6H), 4.0(br, 1H), 4.2(s, 4H), 4.8(br, 1H), 5.9(br, 1H), 6.8(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.0(d, 2H), 7.2(d, 2H); MS for C23H26F3N3O5 m/z 481.5 [M], 482.5 [M+H].
실시예 2B17. 화합물 133 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥 신-6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(4-(2- 메틸티아졸 -4-일) 페 닐) 우레아의 제조
Figure pct00212
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.7(s, 4H), 2.4-2.7(m, 6H), 2.7(s, 3H), 4.1(br, 1H), 4.2(s, 4H), 4.8(br, 1H), 5.9(d, 1H), 6.8(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.2(s, 1H), 7.3(d, 2H), 7.7(d, 2H); MS for C26H30N4O4S m/z 494.9 [M+H].
실시예 2B18. 화합물 7 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3- 도데실우레아의 제조
Figure pct00213
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 0.9(t, 3H), 1.3(br, 18H), 1.4(m, 2H), 1.8(s, 4H), 2.5-2.7(m, 6H), 3.1(q, 2H), 4.0(m, 1H), 4.3(s, 4H), 4.4(br, 1H), 4.76(d, 1H), 4.8(d, 1H), 6.7-6.8(dd, 2H), 6.9(s, 1H); MS for C28H47N3O4 m/z 489.7 [M+H], 490.9 [M+2].
실시예 2B19. 화합물 287 : 1-((1R, 2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[β][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일)-3-(2-(티오펜-2-일)에틸) 우레아의 제조
Figure pct00214
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ= 1.7(s, 4H), 2.5-2.7(m, 6H), 3.0(t, 2H), 3.8(q, 2H), 4.0(m, 1H), 4.2(s, 4H), 4.8(d, 2H), 4.9(d, 1H), 6.7-6.8(m, 3H), 6.9(d, 1H), 6.9(dd-1H), 7.1(d, 1H); MS for C22H29N3O4S m/z 432.1 [M+H].
실시예 2B20. 1-((1R, 2R)-1-(4-(4- 플루오로부톡시 ) 페닐 )-1- 하이드록시 -((R)-3-하 이드록시피롤리 딘-1-일)프로판-2-일)-3-(4-메톡시벤질) 우레아 2,2,2- 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00215
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ= 1.8-2.2(m, 6H), 3.2-3.3(dd, 2H), 3.4-3.7(m, 3H), 3.8(s, 3H), 3.82-4.1(m, 4H), 4.3(dd, 2H), 4.4(dd, 1H), 4.5(dd, 2H), 4.8(dd, 1H), 6.8(d, 2H), 6.9(d, 2H), 7(m, 2H), 7.3(d, 2H); MS for C26H36FN3O5 m/z 491[M+H].
실시예 2B21. 1-(4- 클로로벤질 )-3-((1R, 2R)-1-(4-(4- 플루오로부톡시 ) 페닐 )-1-하 이드록 시-3-((R)-3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 우레아의 제조
Figure pct00216
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ=1.6-1.8(m, 3H), 1.8-2(m, 5H), 2-2.2(m, 2H), 2.2-2.3(m, 2H), 2.8-2.4(m, 5H), 2.9(m, 1H), 3.9-4.0(m, 3), 4.1-4.4(m, 3H),4.5(t, 1H), 4.6-4.7(m, 1H), 4.75(d, 1H),6.8(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.15-7.3(m, 4H); MS for C25H33ClFN3O4 m/z 494[M+H].
실시예 3: GM3 Elisa 분석
ATCC(미국 미생물 보존 센터)로부터의 B16-FO 세포들을, 10% 우혈청(Hyclone) 및 Pen/Step/글루타민(Biowhitaker)이 함유된 DMEM 배지에서 성장시켰다. 콜라겐이 코팅된 배양 접시(BD)에 각 well(배양틀) 당 4000 세포들을 평판 배양시키고, 배양기 내(37도, 5% 이산화탄소)에서 6 시간 동안 부착되도록 하였다. 6 시간 후, 화합물들과 대조군들을 well에 더하고, 배양 접시들을 섞은 후 배양기에 돌려보내 2일간 두었다. 분석 당일에, 세포들을 1% 포름알데하이드로 20분간 고정시키고 나서, Tris Buffered Saline(TBS)으로 3번 세척하고, 150 μl의 TBS를 well에 넣고 50 μl의 염소 혈청(Invitrogen)을 투입하고, 배양 접시들을 섞은 후 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 배양 접시들을 가볍게 친 후, 세포들을 GM3(NeuAc)(Cosmo)에 대한 단일클론 항체로 실온에서 45분간 배양시켰다. 그런 후에는 배양 접시들을 TBS로 3번 세척하여, 150 μl의 TBS를 well에 남기고 Peroxidase AffinPure F(ab') 2 frag Gt Anti-mouse IgM, μ Chain Specific (Jackson Immuno Research)을 50 μl로 첨가하였으며, 배양 접시들을 섞은 후 실온에서 45분간 배양하였다. 이들 배양 접시를 TBS로 3번 세척하고, 가볍게 친 후, 블롯(blot)을 수행하고, 100 μl의 Quantablu (Pierce)를 well에 첨가하고 1시간 동안 배양시킨 후에, Ex 325 및 Em 420에서 형광측정기(Fluorometer) 상의 눈금을 판독하였다. 이렇게 얻은 데이터는 표준 프로그램을 이용하여 분석되었다.
GM3 Elisa 분석의 결과를 표 1 및 표 2에 요약하였다. 표 1 및 표 2에서, IC50 값들은 "A", "B", "C", "D" 및 "E"로 표시하였으며, 이들은 0.1 μm 이하; 0.1 μm 초과 1 μm 이하; 1 μm 초과 3 μm 이하; 3 μm 초과 10 μm 이하; 10 μm 초과의 IC50 값을 각각 가리킨다. 표 1, 표 2 및 표 3에서 알 수 있듯이, 본 발명에 의한 화합물들의 다수가 GM3의 억제제인 것으로 나타났다.
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
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Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
실시예 4; 화합물 A ( N -((1R,2R)-1-(2,3- 디하이드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)-1- 하이드록시 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일) 노난아미드 )에 의해 마우스 모델의 PKD가 효과적으로 억제됨
Figure pct00344
계획:
화합물 A를 jck 마우스에게 생후 24일령부터 64일령까지 먹이(0.225%의 화합물 A가 분말 형태의 표준 식이 사료와 혼합됨)로 자유로운 식이를 통해 투여하였다. Control jck 마우스는 생후 26일령부터 64일령까지 대조군 분말 식이를 섭취하였다. 생후 63일령에, 이들 동물을 대사성 우리(metabolic cage)로 옮겨 24시간 동안 소변을 수거하였다. 생후 64일령에, CO2를 투여시켜 동물들을 희생시켰다. 혈청 분리를 위해 심장 천자(heart puncture)로 채혈하였다. 신장을 분리하고 이등분한 후, 파라민 포매(paraffin embedding) 및 H&E 염색을 위하여 각 신장의 반을 PBS 10에 용해된 4% 파라포름알데하이드에서 밤새 고정시켰다
결과:
결과를 표 4에 요약하고, 하기에 설명하였다.
Figure pct00345
신장 무게 및 체중
희생시킬 때 전체 체중 및 신장 무게를 측정하였다. 전체 체중에서 통계적으로 유의한 감소를 표시하였다(p-값<0.05, 양측검정). 처리군 동물들의 경우, 신장 무게/체중의 비율에서 유의한 차이가 또한 관찰되었으며(P-값<0.05, 양측검정), 이는 약물의 효능을 보여주는 것이다.
낭종 부피:
처리군 동물 및 대조군 동물로부터 신장의 조직 절편에서의 낭종 면적 퍼센트를 정량화하고 신장 무게/체중의 비율을 곱하여 낭포 부피를 측정하였다. 처리군 동물들의 경우 낭종 부피에서 유의한 감소가 관찰되었다(p-값<0.05, 양측검정).
신장 기능:
희생시킬 때 동물로부터 추출한 혈청 시료에서 혈액 요소 질소(blood urea nitrogen, BUN) 농도를 측정하였다. 처리하지 않은 대조군에서는 BUN 농도가 상승한 반면, 처리군 동물들의 경우에는 BUN 농도에서 유의한 감소를 보였다(p-값<0.05, 양측검정).
결론:
신장 무게/체중의 비율 및 낭종 부피로 측정된 바와 같이, 먹이 중에 0.225%로 화합물 A를 투여한 결과 낭종성 질환이 통계학적으로 유의하게 감소되었다. 이와 함께, 대조군 대비 처리군 동물들의 신장 기능이 개선되었다. 따라서, 이러한 결과들은 글루코실세라미드 합성효소의 억제가 다낭성 신질환을 치료하는 효과적인 전략임을 입증한다.

Claims (77)

  1. 하기 구조식으로 표시되는 다낭성 신장 질환 치료용 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00346
    (I)
    (식 중:
    R1은 치환 혹은 비치환된 아릴기이고;
    Y는 -H, 가수분해성기, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬기이고;
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나, 또는 R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환 고리를 형성하고;
    X가 -(CR5R6)n-Q-일 때 (여기서, Q는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7-, -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR7-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR7-, 또는 -NR7SO2-임), R4는 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나; 또는
    X가 -O-, -S- 또는 -NR7-일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나; 또는
    X가 -(CR5R6)n-일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 환형 알킬기, 또는 치환 혹은 비치환된 환형 알케닐기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기, -CN, -NCS, -NO2 또는 할로겐이거나; 또는
    X가 공유결합일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 아릴기이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, -SH, 할로겐, 치환 혹은 비치환된 저급 알콕시기, 치환 혹은 비치환된 저급 알킬티오기, 또는 치환 혹은 비치환된 저급 지방족기이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각 R7은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이고, 또는 R7 및 R4는 NR7R4의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환 고리를 형성함)
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, Ar1, -OR30, -O(할로알킬), -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R30, -NR31SO2N(R31)2, -NR31SO2R32 , -Vo-Ar1, -Vo-OR30, -Vo-O(할로알킬), -Vo-SR30, -Vo-NO2, -Vo-CN, -Vo-N(R31)2, -Vo-NR31C(O)R30, -Vo-NR31CO2R32, -Vo-N(R31)C(O)N(R31)2, -Vo-C(O)R30, -Vo-C(S)R30, -Vo-CO2R30, -Vo-OC(O)R30, -Vo-C(O)N(R31)2-, -Vo-S(O)2R30, -Vo-SO2N(R31)2, -Vo-S(O)R32, -Vo-SO3R30, -Vo-NR31SO2N(R31)2, -Vo-NR31SO2R32, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-Ar1, -C(O)-Vo-N(R31)2, -C(O)-Vo-Ar1, -C(S)-Vo-N(R31)2, -C(S)-Vo-Ar1, -C(O)O-V1-N(R31)2, -C(O)O-Vo-Ar1, -O-C(O)-V1-N(R31)2, -O-C(O)-Vo-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)2-Vo-N(R31)2, -S(O)2-Vo-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)-Vo-N(R31)2, -S(O)-Vo-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-Vo-Ar1, -NR31SO2-Vo-N(R31)2, -NR31SO2-Vo-Ar1, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이고;
    각 V0은 독립적으로 C1-C10 알킬렌기이고;
    각 V1은 독립적으로 C2-C10 알킬렌기이고;
    Ar1은 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의 치환된 아릴기이고;
    각 R30은 독립적으로
    i) 수소;
    ii) 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이고;
    각 R31은 독립적으로 R30, -CO2R30, -SO2R30 또는 -C(O)R30이고; 또는
    함께 결합된 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이고; 각 R32는 독립적으로:
    i) 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알킬카보닐 및 할로알콕시 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는
    ii) 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알킬카보닐 및 할로알콕시 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이고;
    각 p는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 q는 독립적으로 3, 4, 5 또는 6인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Y 는 -H, -C(O)R, -C(O)OR 또는 -C(O)NRR'이고;
    R 및 R' 각각은 독립적으로 -H; 할로겐, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 저급 지방족기; 또는 할로겐, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 지방족기 및 저급 할로지방족기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이고; 또는
    R 및 R'는 NRR'의 질소원자와 함께 비방향족 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 할로겐; -OH; -CN; -NCS; -NO2; -NH2; 저급 알콕시; 저급 할로알콕시; 할로겐, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 저급 지방족기; 및 할로겐, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 지방족기 및 저급 할로지방족기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    -N(R2R3)은 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR40, -O(할로알킬), -SR40, -NO2, -CN, -N(R41)2, -NR41C(O)R40, -NR41C(O)OR42, -N(R41)C(O)N(R41)2, -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -C(O)N(R41)2, -S(O)2R40, -SO2N(R41)2, -S(O)R42, -SO3R40, Ar2, V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-O(할로알킬), -V2-SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2-NR41C(O)R40, -V2-NR41CO2R42, -V2-N(R41)C(O)N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-C(S)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -V2-C(O)N(R41)2-, -V2-S(O)2R40, -V2-SO2N(R41)2, -V2-S(O)R42, -V2-SO3R40, -O-V2-Ar2 및 -S-V2-Ar2로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 5- 또는 6원의 비방향족 질소-함유 복소환기이고;
    각 V2는 독립적으로 C1-C4 알킬렌기이고;
    Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이고;
    각 R40은 독립적으로
    i) 수소;
    ii) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이고;
    각 R41은 독립적으로 R40, -CO2R40, -SO2R40 또는 -C(O)R40이고; 또는
    함께 결합된 -N(R41)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이고; 각 R42는 독립적으로:
    i) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는
    ii) 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H; -OH; 할로겐; 또는 저급 알콕시 또는 저급 알킬기인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y가 -H인 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R4는 할로겐, 알킬, 할로알킬, Ar3, Ar3-Ar3, -OR50, -O(할로알킬), -SR50, -NO2, -CN, -NCS, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -NR51C(O)OR52, -N(R51)C(O)N(R51)2, -C(O)R50, -C(S)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -S(O)2R50, -SO2N(R51)2, -S(O)R52, -SO3R50, -NR51SO2N(R51)2, -NR51SO2R52 , -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(할로알킬), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-NR51CO2R52, -V4-N(R51)C(O)N(R51)2, -V4-C(O)R50, -V4-C(S)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -V4-S(O)2R50, -V4-SO2N(R51)2, -V4-S(O)R52, -V4-SO3R50, -V4-NR51SO2N(R51)2, -V4-NR51SO2R52, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(S)-V4-N(R51)2, -C(S)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -S(O)2-V4-N(R51)2, -S(O)2-V4-Ar3, -SO2N(R51)-V5-N(R51)2, -SO2N(R51)-V4-Ar3, -S(O)-V4-N(R51)2, -S(O)-V4-Ar3, -S(O)2-O-V5-N(R51)2, -S(O)2-O-V4-Ar3, -NR51SO2-V4-N(R51)2, -NR51SO2-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O-, -S-[CH2]p'-S- 및 -[CH2]q'-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 지방족기 또는 아릴기이고;
    각 V4는 독립적으로 C1-C10 알킬렌기이고;
    각 V5는 독립적으로 C2-C10 알킬렌기이고;
    각 Ar3은 독립적으로 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이고;
    각 R50은 독립적으로
    i) 수소;
    ii) 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이고;
    각 R51은 독립적으로 R50, -CO2R50, -SO2R50 또는 -C(O)R50이고; 또는
    함께 결합된 -N(R51)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이고; 각 R52는 독립적으로:
    i) 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는
    ii) 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이고;
    각 p'는 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 q'는 3, 4, 5 또는 6인 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00347

    으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고;
    Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이고;
    R30은 독립적으로:
    i) 수소;
    ii) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이고;
    각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기인 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, -N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R4는 임의 치환된 아릴기이거나 또는 임의 치환된 저급 아릴알킬기인 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Q는 -O- , -S-, -C(O)-, -C(S)-, -NR7(CO)- 또는 -C(O)NR7-인 것인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00348

    으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고;
    Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이고;
    R30은 독립적으로:
    i) 수소;
    ii) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이고;
    각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기인 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, -N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R4는 임의 치환된 아릴기이거나 또는 임의 치환된 저급 알킬기인 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R4는 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, Ar3, Ar3-Ar3, -OR50, -O(할로알킬), -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(할로알킬), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-.로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의 치환된 아릴기 또는 저급 아릴알킬기인 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, n이 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00349

    으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R4는
    Figure pct00350

    Figure pct00351

    (식 중, 고리 A-Z5 각각은 독립적으로 임의 치환되며; 각 x는 독립적으로 0 또는 1임)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00352

    (식 중, 페닐 고리 A는 임의 치환됨)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, -N(R2R3)은 비치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    R1로 표시되는 페닐기는 -OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p'-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 선택되고;
    페닐 고리 A는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -O(C1-C10 할로알킬), -V4-O(C1-C10 할로알킬), -O-V4-Ar3, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    Ar3은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이고;
    각 R50은 독립적으로:
    i) 수소;
    ii) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기인 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    -N(R2R3)은 피롤리디닐이고;
    페닐 고리 A는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, C1-C10 알콕시, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 페닐 고리 A는 -OH, -OCH3 또는 -OC2H5로 임의 치환되는 것인 화합물.
  26. 제7항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00353

    으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서,
    R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬. -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -V-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 또는 -[CH2]q- 중 1종 이상과 임의 치환된 페닐기이고;
    Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이고;
    각 R30은 독립적으로:
    i) 수소;
    ii) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이고;
    각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기인 것인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, -N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R4는 임의 치환된 아릴기이거나 또는 임의 치환된 저급 알킬기인 것인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R4는 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, Ar3, -OR50, -O(할로알킬), -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(할로알킬), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의 치환된 아릴기 또는 저급 아릴알킬기인 것인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, n이 3, 4 또는 5인 것인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00354

    으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R4는
    Figure pct00355

    Figure pct00356

    (식 중, 고리 A-Z5 각각은 독립적으로 임의 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00357

    (식 중, 페닐 고리 A는 임의 치환됨)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, -N(R2R3)은 비치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    R1로 표시되는 페닐기는 -OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p'-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    페닐 고리 A는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -O(C1-C10 할로알킬), -V4-O(C1-C10 할로알킬), -O-V4-Ar3, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    Ar3은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이고;
    각 R50은 독립적으로:
    i) 수소;
    ii) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는
    iii) 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기인 것인 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    -N(R2R3)은 피롤리디닐이고;
    페닐 고리 A는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, C1-C10 알콕시, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 페닐 고리 A는 -OH, -OCH3 및 -OC2H5로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  39. 제7항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00358

    (식 중, R4는 임의 치환된 아릴기임)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  40. 제39항에 있어서,
    R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬. -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -V-OR30, -V-N(R31)2, -V-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-V-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-V-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고;
    Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이고;
    각 R30은 독립적으로:
    i) 수소;
    ii) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이고;
    각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기인 것인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, -N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R4는 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, Ar3, -OR50, -O(할로알킬), -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(할로알킬), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의 치환된 아릴기인 것인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00359

    으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R4는
    Figure pct00360

    (식 중, 고리 A-Z5 각각은 독립적으로 임의 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, -N(R2R3)은 비치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R4는 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, Ar3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 바이아릴기인 것인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 임의 치환된 바이아릴기는 임의 치환된 바이페닐기인 것인 화합물.
  48. 제47항에 있어서,
    -N(R2R3)은 피롤리디닐이고;
    R1은 -OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기인 것인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, n이 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물.
  50. 제44항에 있어서, -(CH2)n-R4는
    Figure pct00361
    이고, 식 중 페닐 고리 A는 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, Ar3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  51. 제50항에 있어서,
    -N(R2R3)은 피롤리디닐이고;
    R1은 -OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기인 것인 화합물.
  52. 제7항에 있어서, 하기 구조식(XI) 또는 (XII):
    Figure pct00362
    Figure pct00363

    (식 중, R7은 -H이거나 또는 C1-C6 알킬임)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  53. 제52항에 있어서,
    R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬. -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고;
    Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이고;
    각 R30은 독립적으로:
    i) 수소;
    ii) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이고;
    각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기인 것인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, -N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R7은 -H이고, R4는 임의 치환된 아릴기 또는 아릴알킬기인 것인 화합물.
  56. 제55항에 있어서, R4는
    할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, Ar3, -OR50, -O(할로알킬), -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(할로알킬), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-.로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의 치환된 아릴기 또는 저급 아릴알킬기인 것인 화합물.
  57. 제54항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00364

    (식 중, R8은 -H이거나, 또는 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, Ar3, -OR50, -O(할로알킬), -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(할로알킬), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-;로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의 치환된 아릴기 또는 저급 알킬기이고, k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  58. 제57항에 있어서, R8은
    Figure pct00365

    (식 중, 고리 A-Z5 각각은 임의 치환됨)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, -N(R2R3)은 비치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, 고리 A-Z5 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, C1-C10 알콕시, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  61. 제60항에 있어서,
    -N(R2R3)은 피롤리디닐이고;
    R1로 표시되는 페닐기는 -OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  62. 제7항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00366

    (식 중, R4는 임의 치환된 아릴기임)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  63. 제62항에 있어서,
    R1은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬. -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR30, -Vo-N(R31)2, -Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고;
    Ar1은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 페닐기이고;
    각 R30은 독립적으로:
    i) 수소;
    ii) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이고;
    각 R31은 독립적으로 R30이고, 또는 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기인 것인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, -N(R2R3)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, 하이드록실, C1-C5 알콕시, 니트로, 시아노, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 할로알콕시, 아미노, C1-C5 알킬아미노 및 C1-C5 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, R4는 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, Ar3, -OR50, -O(할로알킬), -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(할로알킬), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의 치환된 아릴기인 것인 화합물.
  66. 제65항에 있어서, R4는
    Figure pct00367

    (식 중, 고리 A-Z5 각각은 임의 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  67. 제66항에 있어서, -N(R2R3)은 비치환된 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 기피페리디닐, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기인 것인 화합물.
  68. 제67항에 있어서,
    R1로 표시되는 페닐기는 -OH, -OCH3, -OC2H5 및 -O-[CH2]p-O-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    고리 A-U 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -O(C1-C10 할로알킬), -V4-O(C1-C10 할로알킬), -O-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 임의 치환되는 것은 화합물.
  69. 제68항에 있어서,
    -N(R2R3)은 피롤리디닐이고;
    고리 A-U 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, C1-C10 알콕시, -O-[CH2]p'-O- 및 -[CH2]q'-로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 임의 치환되는 것은 화합물.
  70. 제7항에 있어서, 하기 구조식:
    Figure pct00368

    (식 중, Q는 -O- 또는 -C(O)-이고; r 및 s 각각은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4임)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R4는 임의 치환된 아릴기인 것인 화합물.
  72. 제71항에 있어서, R4는
    Figure pct00369

    로 이루어진 군에서 선택되고,
    식 중:
    고리 A-Z5 각각은 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, Ar3, -OR50, -O(C1-C10 할로알킬), -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(C1-C10 할로알킬), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -O-[CH2]p-O- 및 -[CH2]q-로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    각 V4는 독립적으로 C1-C4 알킬렌기이고;
    각 V5는 독립적으로 C2-C4 알킬렌기이고;
    Ar3은 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 임의 치환된 아릴기이고;
    각 R50은 독립적으로
    i) 수소;
    ii) 할로겐, C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-C10 알킬기이고;
    각 R51은 독립적으로 R50, -CO2R50, -SO2R50 또는 -C(O)R50이고; 또는
    함께 결합된 -N(R51)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기인 것인 화합물.
  73. 약학적으로 허용되는 담체, 및 하기 구조식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 다낭성 신장질환 치료용 약학적 조성물:
    Figure pct00370

    (식 중:
    R1은 치환 혹은 비치환된 아릴기이고;
    Y는 -H, 가수분해성기, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬기이고;
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나, 또는 R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환 고리를 형성하고;
    X가 -(CR5R6)n-Q-일 때 (여기서, Q는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7-, -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR7-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR7-, 또는 -NR7SO2-임), R4는 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나; 또는
    X가 -O-, -S- 또는 -NR7-일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나; 또는
    X가 -(CR5R6)n-일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 환형 알킬기, 또는 치환 혹은 비치환된 환형 알케닐기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기, -CN, -NCS, -NO2 또는 할로겐이거나; 또는
    X가 공유결합일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 아릴기이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, -SH, 할로겐, 치환 혹은 비치환된 저급 알콕시기, 치환 혹은 비치환된 저급 알킬티오기, 또는 치환 혹은 비치환된 저급 지방족기이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각 R7은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이고, 또는 R7 및 R4는 NR7R4의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환 고리를 형성함)
  74. 다낭성 신장 질환을 가진 대상을 치료하는 방법으로, 하기 구조식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
    Figure pct00371

    (식 중:
    R1은 치환 혹은 비치환된 아릴기이고;
    Y는 -H, 가수분해성기, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬기이고;
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나, 또는 R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환 고리를 형성하고;
    X가 -(CR5R6)n-Q-일 때 (여기서, Q는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7-, -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR7-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR7-, 또는 -NR7SO2-임), R4는 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나; 또는
    X가 -O-, -S- 또는 -NR7-일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나; 또는
    X가 -(CR5R6)n-일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 환형 알킬기, 또는 치환 혹은 비치환된 환형 알케닐기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기, -CN, -NCS, -NO2 또는 할로겐이거나; 또는
    X가 공유결합일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 아릴기이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, -SH, 할로겐, 치환 혹은 비치환된 저급 알콕시기, 치환 혹은 비치환된 저급 알킬티오기, 또는 치환 혹은 비치환된 저급 지방족기이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각 R7은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이고, 또는 R7 및 R4는 NR7R4의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환 고리를 형성함)
  75. 하기 구조식으로 표시되는 다낭성 신장 질환 치료용 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00372

    (식 중:
    R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, Ar1, -OR30, -O(할로알킬), -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R30, -NR31SO2N(R31)2, -NR31SO2R32- , -Vo-Ar1, -Vo-OR30, -Vo-O(할로알킬), -Vo-SR30, -Vo-NO2, -Vo-CN, -Vo-N(R31)2, -Vo-NR31C(O)R30, -Vo-NR31CO2R32, -Vo-N(R31)C(O)N(R31)2, -Vo-C(O)R30, -Vo-C(S)R30, -Vo-CO2R30, -Vo-OC(O)R30, -Vo-C(O)N(R31)2-, -Vo-S(O)2R30, -Vo-SO2N(R31)2, -Vo-S(O)R32, -Vo-SO3R30, -Vo-NR31SO2N(R31)2, -Vo-NR31SO2R32, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-Ar1, -C(O)-Vo-N(R31)2, -C(O)-Vo-Ar1, -C(S)-Vo-N(R31)2, -C(S)-Vo-Ar1, -C(O)O-V1-N(R31)2, -C(O)O-Vo-Ar1, -O-C(O)-V1-N(R31)2, -O-C(O)-Vo-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)2-Vo-N(R31)2, -S(O)2-Vo-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-Vo-Ar1, -S(O)-Vo-N(R31)2, -S(O)-Vo-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-Vo-Ar1, -NR31SO2-Vo-N(R31)2, -NR31SO2-Vo-Ar1, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- 및 -[CH2]q- 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기이고;
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나, 또는 R2 및 R3은 N(R2R3)의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환 고리를 형성하고;
    X가 -(CR5R6)n-Q-일 때 (여기서, Q는 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR7-, -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR7-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR7-, 또는 -NR7SO2-임), R4는 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나; 또는
    X가 -O-, -S- 또는 -NR7-일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이거나; 또는
    X가 -(CR5R6)n-일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 환형 알킬기, 또는 치환 혹은 비치환된 환형 알케닐기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기, -CN, -NCS, -NO2 또는 할로겐이거나; 또는
    X가 공유결합일 때, R4는 치환 혹은 비치환된 아릴기이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 -H, -OH, -SH, 할로겐, 치환 혹은 비치환된 저급 알콕시기, 치환 혹은 비치환된 저급 알킬티오기, 또는 치환 혹은 비치환된 저급 지방족기이고;
    각 R7은 독립적으로 -H, 치환 혹은 비치환된 지방족기, 또는 치환 혹은 비치환된 아릴기이고, 또는 R7 및 R4는 NR7R4의 질소원자와 함께 치환 혹은 비치환된 비방향족 복소환 고리를 형성하고;
    Y는 -H, 가수분해성기, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬기이고;
    각 V0은 독립적으로 C1-C10 알킬렌기이고;
    각 V1은 독립적으로 C2-C10 알킬렌기이고;
    Ar1은 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 각각 독립적으로 임의 치환된 아릴기이고;
    각 R30은 독립적으로
    i) 수소;
    ii) 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 페닐, 페닐아미노, 디페닐아미노, 아릴옥시, 벤조일, 페녹시카보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시카보닐 및 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이되, 이때 R30으로 표시되는 알킬기의 치환기를 위한 페닐, 페닐아미노, 디페닐아미노, 아릴옥시, 벤조일, 페녹시카보닐 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알콕시, C1-C5 알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노, (C1-C5 알콕시)카보닐 및 (C1-C5 알킬)카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되며, R30으로 표시되는 알킬기의 치환기를 위한 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시카보닐 및 알킬카보닐 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 페닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알콕시, 페닐아미노, C1-C5 알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노, 디페닐아미노, (C1-C5 알콕시)카보닐, (C1-C5 알킬)카보닐, 벤조일 및 페녹시카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    각 R31은 독립적으로 R30, -CO2R30, -SO2R30 또는 -C(O)R30이고; 또는
    함께 결합된 -N(R31)2는 임의 치환된 비방향족 복소환기이고;
    각 R32는 독립적으로:
    i) 할로겐, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 할로알콕시, 알킬카보닐, 할로알콕시 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기; 또는
    iii) 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 페닐, 페닐아미노, 디페닐아미노, 아릴옥시, 벤조일, 페녹시카보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시카보닐 및 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬기이되, 이때 R32으로 표시되는 알킬기의 치환기를 위한 페닐, 페닐아미노, 디페닐아미노, 아릴옥시, 벤조일, 페녹시카보닐 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알콕시, C1-C5 알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노, (C1-C5 알콕시)카보닐 및 (C1-C5 알킬)카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되며, R32으로 표시되는 알킬기의 치환기를 위한 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시카보닐 및 알킬카보닐의 각 알킬기는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 페닐, C1-C5 알콕시, C1-C5 할로알콕시, 페닐아미노, C1-C5 알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노, 디페닐아미노, (C1-C5 알콕시)카보닐, (C1-C5 알킬)카보닐, 벤조일 및 페녹시카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각 p는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이고,
    각 q는 독립적으로 3, 4, 5 또는 6임)
  76. 약학적으로 허용되는 담체, 및 제75항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 다낭성 신장질환 치료용 약학적 조성물.
  77. 다낭성 신장 질환을 가진 대상을 치료하는 방법으로, 제75항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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