KR20090127870A

KR20090127870A - 크산틴 산화환원효소 저해제들 및 항염증제들을 사용하여 통풍 발열을 방지하거나 또는 통풍 발열의 회수를 감소시키는 방법

Info

Publication number: KR20090127870A
Application number: KR1020097015221A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 라데마셔; 파트리시아 맥도날드; 낸시 제이. 릿지; 라즈니쉬 타네자
Original assignee: 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2008-01-17
Publication date: 2009-12-14
Also published as: RU2009131454A; WO2008089296A1; EP2120956A1; CA2675443A1; AU2008206231A1; EP2120956A4; JP2010516691A; BRPI0806608A2; MX2009007680A; US20090042887A1; CN101646440A

Abstract

본 발명은 대상체에 정규의 기준으로 6개월 동안 치료학적으로 유효량의 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해 화합물 또는 그의 염 및 적어도 하나의 비-스테로이드성 항-염증 약물을 투여하는 것에 의하여 통풍의 예방을 필요로 하는 대상체 내에서의 통풍 발열들을 방지하는 방법에 관한 것이다.

크산틴 산화환원효소 저해제, 항-염증제, 통풍, 류마티스, 고요산혈증

Description

크산틴 산화환원효소 저해제들 및 항염증제들을 사용하여 통풍 발열을 방지하거나 또는 통풍 발열의 회수를 감소시키는 방법 {METHODS FOR PREVENTING OR REDUCING THE NUMBER OF GOUT FLARES USING XANTHINE OXIDOREDUCTASE INHIBITORS AND ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}

관련 출원의 정보

본 출원은 2007년 1월 19일자 출원된 미합중국 특허출원 제60/881,794호의 우선권을 주장하며, 그 내용을 여기에 참고로 인용한다.

발명의 분야

본 발명은 고요산혈증(hyperuricemia), 통풍(gout), 급성통풍성관절염(acute gouty arthritis), 만성통풍성관절질병(chronic gouty joint disease), 결절통풍(tophaceous gout), 요산신증(uric acid nephropathy) 및/또는 신요로결석(nephrolithiasis) 등과 같은 상태들로 고통받는 대상체 내에서의 통풍 발열을 방지하거나 또는 적어도 6개월의 기간 동안에 통풍 발열의 회수를 감소시키기 위하여 대상체들을 처리하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 통풍 발열을 방지하거나 또는 통풍 발열의 회수를 감소시킬 필요가 있는 대상체에 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해 화합물 또는 그의 염과 적어도 하나의 항염증제의 치료적으로 유효한 양을 적어도 6개월의 기간 동안 투여하는 것을 포함한다.

통풍 또는 통풍성 관절염은 가장 오래전에 공지된 관절염의 형태들 중의 하나이다. 통풍은 기원전 2460년에 이집트인에 의해 처음 확인되었으며, 계속해서 기원전 5세기에 히포크라테스에 의해 인지되었으며, 그는 이를 "걷지 못하는 병(unwalkable disease)"으로 언급하였다. 후에, 풍부한 음식과 알코올 소비와의 연관으로 인하여 통풍은 "왕의 질병(Disease of Kings)"으로 알려졌다.

오늘날, 통풍은 고요산혈증(hyperuricemia) 및 과포화된 조직액 내의 모노소듐염으로서의 요산염(urate)의 관절내 침착(intra-articular deposition)으로부터 야기되는 급성 관절염증(acute joint inflammation)의 재발성 우발(recurrent episodes)들에 의해 특징지워지는 질병으로 인식되고 있다. 이것이 급성 단관절 관절염(monoarticular arthritis)의 가장 흔한 원인들 중에 속하는 것이다. 실제로, 통풍은 류마티스성 관절염으로 감염된 환자들의 수의 2배인 5,000,000 정도의 미국인들에 영향을 주는 것으로 추산되고 있다. 남성 및 여성들 중에서의 통풍의 전체 발생률이 1% 이하로 예측(팔, 비(Pal, B.)와 그의 동료들의 Clin. Rheumatol, 19 : 21 내지 25 (2000), 터켈타우브, 알. 에이(Terkeltaub, R.A.)의 N. Engl. J. Med., 349(17) : 1647 내지 1655 (2003))되는 한편으로, 백인 남성들이 8.6%의 누적 발생률로 이 질병의 고통을 안고 있다(루벤오프, 알(Roubenoff, R.)과 그의 동료들의 JAMA, 266 : 3004 내지 3007 (1991)). 성별에 더해, 유전학적인 면 또한 통풍 위험에서 역할한다. 특히, 미합중국에서는, 통풍의 가족 발병율(familial incidence)이 6 내지 18%의 범위이다(포터 알(Porter, R.)의 Bull Hist. Med., 68 : 1 내지 28 (1994)). 통풍 환자들에 관련한 고요산혈증 중, 통풍의 발병율은 평균 20%이다(스미스 씨제이(Smyth, CJ.)의 Metabolism, 6 : 218 내지 229 (1957)).

증가하는 통풍의 만연을 설명하기 위한 다양한 이론들이 존재하고 있다. 이들에는 비만의 증가추세(미국인들의 60% 정도가 과체중임), 인구의 노령화, 대사증후군(metabolic syndrome) 및 그의 구성요소들(예를 들면, 고혈압, 고지혈증, 내당능장애)의 증가하는 발병율, 말기 신장 질병을 앓는 개인들의 증가된 숫자 및 요산 분비를 감소시킬 수 있는 약물(예를 들면, 이뇨제들 및 저-용량의 아스피린)들의 보다 많은 사용들이 포함된다(비에버 제이.디.(Bieber, J.D.)의 Arthritis Rheum., 50(8) : 2400 내지 2414 (2004), 세인트온지 엠엑스(St-Onge, MX.)의 Am. J. Clin. Nutr., 78 : 1068 내지 1073 (2003), 왈라스 케이.엘.(Wallace, K.L.)의 J. Rhematol., 31(8) : 1582 내지 1587 (2004), 카스피 오.(Caspi, O.)의 Arthritis Rheum., 43(1) : 103 내지 108 (2000), 하자르 엘(Hajjar, L)의 JAMA, 200 : 199 내지 206 (2003)). 노인들(예를 들면, 65세 이상) 중에서 통풍의 발병율의 극적인 증가가 최근에 보고되었으며, 이는 아마도 노화에 고유한 다른 인자들(예를 들면, 고혈압의 보다 많은 발병율, 요산분비를 낮추는 약물들의 사용 등등)과 마찬가지로 지속된 고요산혈증의 결과로 여겨진다(왈라스 케이.엘.의 J. Rhematol., 31(8): 1582-1587 (2004)). 식사패턴(dietary patterns)들에서의 변화 또한 통풍의 발병율을 충격하는 인자들로서 언급되어 왔다. 최근의 유행병학 데이터(epidemiologic data)는 통풍의 만연의 증가가 보다 많은 육류, 해산물(seafood) 및 리퀴 르(liquor) 또는 와인의 위험보다 더 큰 위험을 부과하는 맥주를 포함한 알코올의 소비와 관련이 있다는 것을 나타내고 있다(최 에이취.케이.(Choi, H.K.)와 그의 동료들의 Lancet, 363(9417) : 1277 내지 1281 (2004); 최 에이취.케이.와 그의 동료들의 N. Engl. J. Med., 350(1l) : 1093 내지 l103 (2004)).

앞서 간단하게 언급한 바와 같이, 통풍은 고요산혈증(6.8㎎/㎗를 초과하는 혈청 요산염 수준들)에 의해 반영되는 생화학적 이상(biochemical aberration)인 세포외액들의 요산염 과포화의 결과로 인한 요산염 결정의 관절 조직들 내에의 전조가 되는 침착(symptomatic deposition)으로 특징지워진다. 그러나 초기에 환자들은 무증상 고요산혈증(asymptomatic hyperuricemia)으로 고통을 받게 되며, 이는 이들 환자들이 그들의 첫번째의 통풍 공격을 받기 전의 일정한 기간 동안에 그들의 혈액 내에서 상승된 혈청 요산염 수준들을 갖는다는 것을 의미한다. 통풍의 급성의 공격은 고도의 염증성 관절염으로 나타나며, 이는 종종 강한 팽윤(intense swelling), 세포의 내외에서의 모노소듐 요산염 결정들의 이동에 의해 야기되는 관절을 둘러싸는 적색화(redness) 및 온열감(warmth)들을 수반한다. 게다가, 감염과 유사한, 오한(chills), 낮은 수준의 신열 및 백혈구 수의 상승 등이 일어날수 있다. 이들 통풍의 급성의 공격들은 또한 "통풍 발열"로 언급되기도 한다. 초기의 공격 이후, 환자는 통풍 없이 또는 통풍 공격들 사이에서 수개월 또는 수년 동안 지낼 수 있다. 통풍 공격들의 수년 이후에, 환자들은 만성의 관절염으로 발전될 수 있으며, 이는 뼈 및 연골조직들의 손상 및 변형이라는 결과를 가져온다. 요산염 결정들은 관절 내 및 주변에 침착되고 그에 의하여 만성의 파괴적인 염증성 과 정을 야기한다.

혈청 요산염 수준들의 6.0㎎/㎗ 이하로의 장기간의 회복은 전형적으로 항-고요산혈증제의 사용을 요구한다. 통풍과 그리고 급성 통풍성 관절염, 만성 통풍성 관절 질병, 결절성 통풍(tophaceous gout), 요산성 신병증(uric acid nephropathy) 및/또는 신요로결석(nephrolithiasis ; 신장결석(kidney stones) 등의 조건들 중의 하나 또는 그 이상으로 고통을 받는 대상체들에 대하여는 요산염 저하 요법이 추천된다. 그러나 항-고요산혈증제들로 처치되는 대상체들은 또한 항-고요산혈증제들로의 그들의 처치의 개시 이후에 하나 또는 그 이상의 급성 통풍 공격들 또는 통풍 발열들을 경험할 수 있다. 급성 통풍 공격 또는 통풍 발열 동안에, 대상체들은 전형적으로 콜히친(colchicine) 또는 비-스테로이드성 항-염증 약물("NSAID" ; non-steroidal anti-inflammatory drug) 등과 같은 하나 또는 그 이상의 항-염증제들과 같은 부가의 요법들을 받게 된다. 많은 항-염증제들이 급성 통풍 공격들 또는 통풍 발열들을 처치하기에 유용한 것으로 알려진 반면에, 당해 기술분야에서는 대상체의 정상적인 혈청 요산염 수준들을 회복하기 위한 처치 동안에 대상체가 경험하는 통풍 공격들 또는 통풍 발열들의 수를 줄이는 것과 마찬가지로 이들 급성 통풍 공격들 또는 통풍 발열들을 방지하기 위한 요구가 존재하고 있다.

하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 대상체에 정규의 기준으로 그리고 적어도 6개월의 기간 동안 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제 또는 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 항-염증제를 투여하는 단계를 포함한다.

다른 구체예에 있어서, 본 발명은 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 대상체에 정규의 기준으로 그리고 적어도 6개월의 기간 동안 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 항-염증제 및 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 제2화합물 또는 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들을 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 제2화합물은 하기 화학식 1의 구조를 포함한다:

여기에서 R₁ 및 R₂들은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, COOH기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 치환되지 않거나 또는 치환된 히드록시알콕시(hydroxyalkoxy), 페닐설피닐기(phenylsulfinyl group) 또는 시아노기(-CN)이고;

여기에서 R₃ 및 R₄들은 각각 독립적으로 수소 또는 하기 화학식 2에서 나타낸 A, B, C 또는 D이고;

여기에서 T는 A, B, C 또는 D를 앞서에서 R₁, R₂, R₃또는 R₄에서 나타난 방향족 고리에 연결시키고,

여기에서 R₅ 및 R₆들은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, COOH기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 치환되지 않거나 또는 치환된 히드록시알콕시, COO-글루쿠로니드(COO-Glucoronide) 또는 COO-설페이트이고;

여기에서 R₇ 및 R₈들은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, COOH기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 치환되지 않거나 또는 치환된 히드록시알콕시, COO-글루쿠로니드 또는 COO-설페이트이고;

여기에서 R₉는 치환되지 않은 피리딜기 또는 치환된 피리딜기이고; 그리고

여기에서 R₁₀은 수소 또는 저급알킬기, 피발로일옥시기(pivaloyloxy group)로 치환된 저급알킬기이고 그리고 각각의 경우에서 R₁₀은 앞서 나타낸 1,2,4-트리아졸 고리(triazole ring) 내의 질소원자들 중의 하나에 결합한다.

또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 대상체에 정규의 기준으로 그리고 적어도 6개월의 기간 동안 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 항-염증제 및 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 제2화합물 또는 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들을 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 제2화합물은 하기 화학식 3의 구조를 포함한다:

여기에서 R₁₁ 및 R₁₂들은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐이거나 또는 R₁₁ 및 R₁₂들은 함께 탄소원자가 탄소원자에 서로 부착되는 4 내지 8-원 탄소고리를 형성하고;

여기에서 R₁₃은 수소 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬기이고;

여기에서 R₁₄는 수소, 할로겐, 니트로기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, -OR₁₆ 및 -SO₂NR₁₇R_17'들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 2개의 라디칼들이고, 여기에서 R₁₆은 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬, 페닐-치환 저급알킬, 카르복시메틸 또는 그 의 에스테르, 히드록시에틸 또는 그의 에테르 또는 알릴이고; R₁₇ 및 R_17'들은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬이고;

여기에서 R₁₅는 수소 또는 약제학적으로 활성인 에스테르-형성 기(ester-forming group)이고;

여기에서 A는 1 내지 5의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼이고;

여기에서 B는 할로겐, 산소 또는 에틸렌디티오(ethylenedithio)이고;

여기에서 Y는 산소, 황, 질소 또는 치환된 질소이고;

여기에서 Z는 산소, 질소 또는 치환된 질소이고; 그리고

점선은 단일결합, 이중결합 또는 2개의 단일결합들 중의 어느 하나를 의미한다.

본 발명의 방법들에 따라 처치되는 대상체는 고요산혈증, 통풍, 급성 통풍성 관절염, 만성 통풍성 관절 질병, 결절통풍, 요산신증 또는 신요로결석 등과 같은 상태들 중 하나 또는 그 이상을 가질 수 있다.

상기 방법들에서 사용되는 상기 항-염증제는 콜히친 또는 하나 또는 그 이상의 비-스테로이드성 항-염증 약물("NSAID")이 될 수 있다. 본 발명의 방법들에 따라 대상체들을 처치하는 데 사용되는 NSAID들은 아세트아미노펜(acetaminophen), 아목시프린(amoxiprin), 베노릴레이트(benorilate), 콜린마그네슘살리실레이트(choline magnesium salicylate), 디푸니살(difunisal), 페이슬아 민(faislamine), 메틸살리실레이트(methyl salicylate), 마그네슘살리실레이트(magnesium salicylate), 살리실살리실레이트(salicyl salicylate), 디클로페낙(diclofenac), 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 브롬페낙(bromfenac), 에토돌락(etodolac), 케토롤락(ketorolac), 나부메톤(nabumetone), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 이부프로펜(ibuprofen), 카프로펜(carprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플러비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 록소프로펜(loxoprofen), 나프록센(naproxen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 페닐부타존(phenylbutazone), 아자프로파존(azapropazone), 메타미졸(metamizole), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 피록시캄(piroxicam), 로르녹시캄(lornoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 셀레콕시브(celecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 파레콕시브(parecoxib), 니메술리드(nimesulide), 리코펠론(licofelone), 인도메타신(indomethacin), 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.

더욱이, 본발명의 방법들은 상기 대상체에 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 프로톤펌프 저해제("PPI" ; proton pump inhibitor)를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 PPI는 란소프라졸(lansoprazole), 일라프라졸(ilaprazole), 오메프라졸(omeprazole), 테나토프라졸(tenatoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 에소메프라졸(esomeprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 파리프라졸(pariprazole), 레미노프라졸(leminoprazole) 또는 네파프라졸(nepaprazole) 또는 이들의 유리염기(free base), 유리산(free acid), 염, 수화물(hydrate), 에스테르, 아미드, 에난티오머(enantiomer), 이성체, 호변체(tautomer), 다형체(polymorph), 전구약물(prodrug) 또는 임의의 유도체들이 될 수 있다.

본 발명의 방법들에 따라 처치되는 대상체 내의 상기 통풍 발열들은 적어도 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월 및 24개월의 기간 동안 방지될 수 있다.

또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약제학적 키트(pharmaceutical kit)에 관한 것이다. 본 발명의 상기 약제학적 키트는 활성성분들로서 치료학적으로 유효량의 (1) 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제; 및 (2) 적어도 하나의 항-염증제를 포함한다. 선택적으로, 상기 키트는 치료학적으로 유효량의 적어도 하나의 프로톤펌프 저해제("PPI")를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 상기 키트 내에서, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제 및 상기 적어도 하나의 항-염증제는 각각 별도의 독립적인 투여 형태들(적어도 둘(2)의 투여량 형태들 등과 같으나, 이에 제한되지는 않음)로 제공될 수 있다. 대안에 있어서, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제 및 상기 적어도 하나의 항-염증제는 단일의 일체화된 투여량 형태로 결합될 수 있다. 또 다른 대안에 있어서, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제, 상기 적어도 하나의 항-염증제 및 적어도 하나의 PPI는 별도 의 독립적인 투여량 형태들(적어도 셋(3)의 투여량 형태들 등과 같으나, 이에 제한되지는 않음)로 제공될 수 있다. 또 다른 대안에 있어서, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제, 상기 적어도 하나의 항-염증제 및 적어도 하나의 PPI는 단일의 일체화된 투여량 형태로 결합될 수 있다. 여전히 또 다른 대안에 있어서, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제와 적어도 하나의 PPI가 단일의 일체화된 투여량 형태로 결합되고 그리고 상기 적어도 하나의 항-염증제가 별도의 독립적인 투여량 형태로 제공될 수 있다. 여전히 또 다른 대안에 있어서, 상기 적어도 하나의 항-염증제와 적어도 하나의 PPI가 단일의 일체화된 투여량 형태로 결합되고 그리고 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제가 별도의 독립적인 투여량 형태로 제공될 수 있다.

상기 키트 내에서 사용되는 상기 적어도 하나의 항-염증제는 콜히친 또는 하나 또는 그 이상의 비-스테로이드성 항-염증 약물("NSAID")이 될 수 있다. 본 발명의 상기 키트 내에서 사용되는 상기 NSAID는 아세트아미노펜, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린마그네슘살리실레이트, 디푸니살, 페이슬아민, 메틸살리실레이트, 마그네슘살리실레이트, 살리실살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플러비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, 콕스- 2 저해제(COX-2 inhibitor) 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 상기 키트 내에서 사용될 수 있는 상기 PPI는 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 또는 네파프라졸 또는 이들의 유리염기, 유리산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성체, 호변체, 다형체, 전구약물 또는 임의의 유도체들이 될 수 있다.

도 1은 실시예 1에서 기술된 연구의 상세한 계통도이다.

발명의 상세한 설명

정의

"투여자(administer)", "투여(administering)", "투여된(administered)" 또는 "투여(administration)"라는 용어들은 약물(크산틴 산화환원효소 저해제, 항-염증제, PPI 또는 이들의 임의의 조합 등과 같은)을 대상체 또는 환자에게 제공하는 임의의 방법을 의미한다. 투여의 경로들은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 공지된 임의의 수단들을 통하여 수행될 수 있다. 이러한 수단들에는 경구(oral), 볼(buccal), 정맥내(intravenous), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 흡입(inhalation)에 의해 등과 같은 것들이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다.

여기에서 사용된 바와 같이, "알로퓨리놀(allopurinol)"이라는 용어는 3,5,7,8-테트라비시클로[4.3.0]노나-3,5,9-트리엔-2-온(3,5,7,8-tetrazabicyclo[4.3.0]nona-3,5,9-trien-2-one)을 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "항-염증제(들)"이라는 용어는 콜히친, 하나 또는 그 이상의 비-스테로이드성 항-염증 약물 또는 이들의 임의의 조합들을 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 수용가능한"이라는 용어에는 건전한 의료적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지반응 등이 없이 인간들 및 하급동물들의 조직들과의 접촉에서 사용하기에 적절한 부분들(moieties) 또는 화합물들을 의미하며, 상당한 이득/위험의 비로 균형이 잡힌 것이다.

여기에서 사용된 바와 같이, "대상체(subject)"라는 용어는 동물, 바람직하게는 인간 또는 비-인간을 포함하여 포유동물을 의미한다. 환자 및 대상체라는 용어들은 여기에서는 호환적으로 사용될 수 있다.

하나 또는 그 이상의 약물들(즉, 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제 또는 그들의 염, 적어도 하나의 항-염증제, 적어도 하나의 프로톤펌프 저해제 또는 이들의 임의의 조합들)의 "치료학적으로 유효량" 또는 "예방적으로 유효량"이라는 용어들은 적어도 6개월 동안 대상체 내에서의 통풍 발열들을 방지하거나 또는 통풍 발열들의 수를 감소시키는 원하는 효과를 제공하는 비독성의, 그러나 충분한 양의 하나 또는 그 이상의 약물들을 의미한다. 달리 말하면, 이들 용어들은 예를 들면 임의의 약물 처치에 적용가능한 상당한 이득/위험의 비에서 대상체 내에서의 통풍 발열들을 방지하거나 또는 통풍 발명들의 수를 감소시키는 데 필요한 적어도 하나 의 크산틴 산화환원효소 저해 화합물, 적어도 하나의 항-염증제 및 선택적으로 적어도 하나의 PPI를 포함하는 하나 또는 그 이상의 약제학적 조성물들의 충분한 양을 의미한다. 다른 약제학적인 면들에 대하여는, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 약제학적 조성물들의 총 매일 투여량은 건전한 의료적 판단의 범주 내에서 환자의 주치의(patient's attending physician)에 의해 결정될 수 있다. 임의의 특정의 환자에 대한 특정의 치료학적으로 유효하거나 또는 예방적으로 유효한 투여량 수준은 처치되는 장애(disorder)와 장애의 심각성; 사용된 특정의 화합물의 활성; 사용된 특정의 조성물; 환자의 연령, 체중, 종합적인 건강상태, 성별 및 식사; 사용된 특정의 화합물의 투여 기간, 투여의 경로 및 배출속도; 사용된 특정의 화합물과 조합하여 또는 동시적으로 사용되는 약물들; 및 의료분야들에서 통상적으로 숙련된 자들에게 공지된 다른 인자들을 포함하여 다양한 인자들에 의존될 수 있다. 예를 들면, 원하는 치료적인 효과를 달성하기 위하여 요구되는 것 보다 낮은 수준들에서의 약물의 용량들에서 시작하여 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 기술분야에서는 잘 이해될 수 있는 것이다.

따라서, "유효한" 또는 "예방적"인 약물의 양은 개인의 연령 및 종합적인 상태, 특정의 약물 또는 약물들 등에 따라 대상체 마다 달라질 수 있다. 따라서, 정확한 "치료학적으로 유효량" 또는 "예방적으로 유효량"을 특정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나 적절한 "치료학적으로 유효량" 또는 "예방적으로 유효량"은 당해 기술분야에서 숙련된 자에 의하여 결정될 수 있을 것이다.

여기에서 사용된 바와 같이, "프로톤펌프 저해제" 또는 여기에서 호환적으로 사용되는 "PPI"라는 용어들은 H⁺/K⁺-ATP분해효소(H⁺/K⁺-ATPase)로서의 약리학적 활성을 갖는 임의의 산-불활성 활성제들(acid labile active agents)을 의미한다. 원하는 경우, PPI는 유리염기, 염, 에스테르, 수화물, 아미드, 에난티오머, 이성체, 호변체, 전구약물 또는 임의의 다른 약리학적으로 적절한 유도체가 치료학적으로 활성이거나 또는 체 내외에서 치료학적으로 활성인 형태로의 전환을 수행하는 것이라면, 유리염기, 유리산, 염, 에스테르, 수화물, 무수물, 아미드, 에난티오머, 이성체, 호변체, 전구약물, 다형체, 유도체 등이 될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 PPI들의 예들에는 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 또는 네파프라졸 또는 이들의 유리염기, 유리산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성체, 호변체, 다형체, 전구약물 또는 임의의 유도체들이 포함될 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

프로톤펌프 저해제들 및 마찬가지로 이들의 염들, 수화물들, 에스테르들, 아미드들, 에난티오머들, 이성체들, 호변체들, 다형체들, 전구약물들 및 유도체들은 합성유기화학의 기술분야에서 숙련된 자에게 공지된 표준 방법들을 사용하여 준비될 수 있다. 예를 들면, 마치(March)의 Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (뉴욕 : 윌리-인터사이언스(Wiley-Interscience), 1992); 레오나드(Leonard)와 그의 동료들의 Advanced Practical Organic Chemistry (1992); 호와트(Howarth)와 그의 동료들의 Core Organic Chemistry (1998); 및 와이저멜(Weisermel)과 그의 동료들의 Industrial Organic Chemistry (2002)들을 참조하시오.

프로톤펌프 저해제의 "약제학적으로 수용가능한 염들" 또는 "염들"에는 포름산(formic acids), 아세트산(acetic acids), 프로피온산(propionic acids), 숙신산(succinic acids), 글리콜산(glycolic acids), 글루콘산(gluconic acids), 젖산(lactic acids), 말산(malic acids), 타르타르산(tartaric acids), 구연산(citric acids), 아스코르빈산(ascorbic acids), 글루쿠론산(glucuronic acids), 말레산(maleic acids), 푸마르산(fumaric acids), 피루브산(pyruvic acids), 아스파르트산(aspartic acids), 글루탐산(glutamic acids), 벤조산(benzoic acids), 안트라닐산(anthranilic acids), 메실산(mesylic acids), 스테아린산(stearic acids), 살리실산(salicylic acids), 파라-히드록시벤조산(p-hydroxybenzoic acids), 페닐아세트산(phenylacetic acids), 만델산(mandelic acids), 엠보산(embonic acids), 메탄술폰산(methanesulfonic acids), 에탄술폰산(ethanesulfonic acids), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acids), 판토텐산(pantothenic acids), 톨루엔술폰산(toluenesulfonic acids), 2-히드록시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulfonic acids), 설파닐산(sulfanilic acids), 시클로헥실아미노술폰산(cyclohexylaminosulfonic acids), 알겐산(algenic acids), 베타-히드록시부틸산(B-hydroxybutyric acids), 갈락타릭산(galactaric acids) 및 갈락투론산(galacturonic acids)들로부터 제조되는 프로톤펌프 저해제의 염들이 포함된다.

프로톤펌프 저해제들의 산부가염(acid addition salts)들은 유리염기와 적절 한 산의 반응을 포함하는 통상적인 방법론을 사용하여 유리염기 형태들로부터 제조될 수 있다. 산부가염들의 제조를 위한 적절한 산들에는 무기산들, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 마찬가지로 유기산들, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 살리실산 등 두 가지 모두 다 포함된다.

산부가염은 적절한 염기로의 처치에 의해 유리염기로 재전환될 수 있다. 따라서, 여기에서는 또한 할로겐화물염(halide salt)이고 그리고 염산 또는 브롬화수소산들을 사용하여 제조될 수 있는 상기 프로톤펌프 저해제들의 산부가염들이 고려된다. 게다가, 염기성염(basic salts)들은 알칼리금속염들 예를 들면 나트륨염이 될 수 있다.

프로톤펌프 저해제들의 염의 형태들에는 에소메프라졸 나트륨, 오메프라졸 나트륨, 라베프라졸 나트륨, 판토프라졸 나트륨 등과 같은 나트륨염 형태; 또는 미합중국 특허 제5,900,424호에서 기술된 에소메프라졸 마그네슘 또는 오메프라졸 마그네슘 등과 같은 마그네슘염 형태; 칼슘염 형태; 또는 미합중국 특허 제6,511,996호에서 기술된 에소메프라졸의 칼륨염 등과 같은 칼륨염 형태;들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 에소메프라졸의 다른 염들은 미합중국 특허 제4,738,974호 및 동 제6,369,085호들에 기술되어 있다. 판토프라졸 및 란소프라졸의 염 형태들은 각각 미합중국 특허 제4,758,579호 및 동 제4,628,098호들에 기술되어 있다.

프로톤펌프 저해제들의 에스테르의 제조에는 상기 약물의 분자구조 내에 존재할 수 있는 히드록실 및/또는 카르복실기들의 관능화(functionalizing)가 포함된다. 달리, 상기 에스테르는 유리알코올기들, 예를 들면, 식 RCOOR₁(여기에서 R₁은 저급알킬기임)의 카르복실산으로부터 유도되는 부분들의 아실-치환 유도체들이다. 에스테르는 원하는 경우 가수소분해 또는 가수분해 등과 같은 통상의 절차들을 사용하는 것에 의하여 유리산들로 재전환될 수 있다.

프로톤펌프 저해제들의 "아미드"는 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 공지되거나 또는 적절한 문헌 내에 기술된 기술들을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 아미드는 적절한 아민 반응물을 사용하여 에스테르로부터 제조될 수 있거나 또는 이들은 암모니아 또는 저급알킬아민 등과 같은 아민기와의 반응에 의해 무수물 또는 산염화물로부터 제조될 수 있다.

치환된 2개의 고리의 아릴-이미다졸(substituted bicyclic aryl-imidazoles)의 "호변체"들에는 예를 들면 미합중국 특허 제6,262,085호; 동 제6,262,086호; 동 제6,268,385호; 동 제6,312,723호; 동 제6,316,020호; 동 제6,326,384호; 동 제6,369,087호; 및 동 제6,444,689호들에 기술된 것과 같은 오메프라졸의 호변체들이 포함된다.

치환된 2개의 고리의 아릴-이미다졸의 "이성체"의 예로서는 오이시(Oishi)와 그의 동료들의 Acta Cryst. (1989), C45, 1921 내지 1923; 미합중국 특허 제6,150,380호; 미합중국 공개특허공보 제02/0156284호; 및 국제공개특허공보 제WO 02/085889호들에서 기술된 이성체들을 포함하는 오메프라졸의 이성체이나 이에 제한되는 것은 아니다.

프로톤펌프 저해제들의 "다형체"들의 예들에는 국제공개특허공보 제WO 92/08716호 및 미합중국 특허 제4,045,563호; 동 제4,182,766호; 동 제4,508,905호; 동 제4,628,098호; 동 제4,636,499호; 동 제4,689,333호; 동 제4,758,579호; 동 제4,783,974호; 동 제4,786,505호; 동 제4,808,596호; 동 제4,853,230호; 동 제5,026,560호; 동 제5,013,743호; 동 제5,035,899호; 동 제5,045,321호; 동 제5,045,552호; 동 제5,093,132호; 동 제5,093,342호; 동 제5,433,959호; 동 제5,464,632호; 동 제5,536,735호; 동 제5,576,025호; 동 제5,599,794호; 동 제5,629,305호; 동 제5,639,478호; 동 제5,690,960호; 동 제5,703,110호; 동 제5,705,517호; 동 제5,714,504호; 동 제5,731,006호; 동 제5,879,708호; 동 제5,900,424호; 동 제5,948,773호; 동 제5,997,903호; 동 제6,017,560호; 동 제6,123,962호; 동 제6,147,103호; 동 제6,150,380호; 동 제6,166,213호; 동 제6,191,148호; 동 제5,187,340호; 동 제6,268,385호; 동 제6,262,086호; 동 제6,262,085호; 동 제6,296,875호; 동 제6,316,020호; 동 제6,328,994호; 동 제6,326,384호; 동 제6,369,085호; 동 제6,369,087호; 동 제6,380,234호; 동 제6,428,810호; 동 제6,444,689호; 및 동 제6,462,0577호들에 기술된 것들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

여기에서 사용된 바와 같이, "비-스테로이드성 항-염증 약물" 또는 여기에서 호환적으로 사용되는 "NSAID"라는 용어들은 대상체에 투여되는 경우에 진통효과, 해열효과, 항-염증효과 또는 앞서 언급한 효과들의 임의의 조합들을 나타내는 하나 또는 그 이상의 활성제(active agents)들을 의미한다. 본 발명의 방법들에서 사용되기 위한 바람직한 NSAID들은 아세트아미노펜, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린마그네슘살리실레이트, 디푸니살, 페이슬아민, 메틸살리실레이트, 마그네슘살리실레이트, 살리실살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플러비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, 콕스-2 저해제 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 이들의 혼합물들이다.

"처치하기" 및 "처치"라는 용어들은 증후군들의 심각성 및/또는 빈도의 감소, 증후군들 및/또는 잠재하는 원인의 제거, 및 손상의 개량 또는 개선들을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 환자의 "처치하기"에는 장애 또는 질병의 퇴행을 저해 또는 야기하는 것에 의해 임상적으로 징후를 나타내는 개인의 처치와 마찬가지로 감수성의 개인에서의 생리적인 반응(physiological event)의 특정의 장애 또는 역작용을 방지하는 것이 포함된다.

여기에서 사용된 바와 같이, "크산틴 산화환원효소 저해제"라는 용어는 (1) 크산틴 산화효소(xanthine oxidase) 등이나 이에 제한되지는 않는 크산틴 산화환원효소의 저해제이고; 그리고 (2) 화학적으로 그의 구조 내에 퓨린고리(purine ring) 를 포함하지 않는(즉, "비-퓨린(non- purine)"인) 임의의 화합물을 의미한다. 여기에서 정의된 바와 같은 "크산틴 산화환원효소 저해제"라는 말은 또한 하기 화학식 1 및 화학식 2와 같이 기술되는 예시적인 화합물들의 대사산물, 다형체, 용매화합물(solvates) 및 전구약물들이 포함된다. 크산틴 산화환원효소 저해제들의 예들에는 2-[4-(2-카르복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산(2-[4-(2-carboxypropoxy)-3-cyanophenyl]-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid) 및 하기 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 구조들을 갖는 화합물들이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다:

[화학식 1]

여기에서 R₁ 및 R₂들은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, COOH기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 치환되지 않거나 또는 치환된 히드록시알콕시, 페닐설피닐기 또는 시아노기(-CN)이고;

[화학식 2]

여기에서 R₁₀은 수소 또는 저급알킬기, 피발로일옥시기로 치환된 저급알킬기이고 그리고 각각의 경우에서 R₁₀은 앞서 나타낸 1,2,4-트리아졸 고리 내의 질소원자들 중의 하나에 결합한다.

[화학식 3]

여기에서 R₁₁ 및 R₁₂들은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐(이 화학식 3에서 치환된 페닐은 할로겐 또는 저급알킬 등으로 치환된 페닐을 의미함. 그의 예들에는 파라-톨릴(p-tolyl) 및 파라-클로로페닐(p-chlorophenyl)이 포함되나 이들에 제한되지 않음)이거나 또는 R₁₁ 및 R₁₂들은 함께 탄소원자가 탄소원자에 서로 부착되는 4 내지 8-원 탄소고리를 형성하고;

여기에서 R₁₄는 수소, 할로겐, 니트로기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐(이 화학식 3에서 치환된 페닐은 할로겐 또는 저급알킬 등으로 치환된 페닐을 의미함. 그의 예들에는 파라-톨릴 및 파라-클로로페닐이 포함되나 이들에 제한되지 않음), -OR₁₆ 및 -SO₂NR₁₇R_17'들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 2개의 라디칼들이고, 여기에서 R₁₆은 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬, 페닐-치환 저급알킬, 카르복시메틸 또는 그의 에스테르, 히드록시에틸 또는 그의 에테르 또는 알릴이고; R₁₇ 및 R_17'들은 각 각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬기이고;

여기에서 R₁₅는 수소 또는 약제학적으로 활성인 에스테르-형성 기이고;

여기에서 B는 할로겐, 산소 또는 에틸렌디티오이고;

여기에서 Y는 산소, 황, 질소 또는 치환된 질소이고;

여기에서 Z는 산소, 질소 또는 치환된 질소이고; 그리고

점선은 단일결합, 이중결합 또는 2개의 단일결합들(예를 들면, B가 에틸렌디티오인 경우, 상기 고리 구조 내에 나타낸 상기 점선은 2개의 단일결합이 될 수 있음) 중의 어느 하나를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "저급알킬"기라는 용어는 메틸, 에틸, 노말-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함하나 이들에 제한되지 않는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "저급알콕시"라는 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시 등을 포함하나 이들에 제한되지 않는 저급알킬기의 산소원자에의 결합에 의해 형성된 기들을 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "저급알킬티오기"는 저급알킬의 황원자에의 결합에 의해 형성된 기들을 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "치환된 피리딜"이라는 용어는 할로겐, 시아노기, 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오기로 치환될 수 있는 피리딜기를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "4 내지 8-원 탄소고리"라는 용어는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 활성인 에스테르-형성 기"라는 말은 에스테르 결합을 통하여 카르복실기에 결합하는 기를 의미한다. 이러한 에스테르-형성 기들은 약제학적으로 활성인 물질들, 특히 전구약물들의 제조에서 통상적으로 사용되는 카르복시-보호기들로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여는, 상기 기는 상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물들을 결합할 수 있는 기들로부터 선택되어야 하며, 여기에서 R₁₅는 에스테르 결합을 통한 수소이다. 그 결과의 에스테르들은 상기 화학식 3의 대응하는 비-에스테르화된 형태들의 위장관계 내에서의 안정성, 용해성 및 흡수를 증가시키고, 그리고 또한 그의 유효 혈액-수준을 연장시키는 데 효과적이다. 게다가, 상기 에스테르 결합은 체액의 pH에서 또는 생체 내에서의 효소작용들에 의하여 쉽게 분열시켜 상기 화학식 3의 구조를 갖는 상기 화합물의 생물학적으로 활성인 형태를 제공하도록 할 수 있다. 바람직한 약제학적으로 활성인 에스테르-형성 기들에는 예를 들면 아세톡시메틸(acetoxymethyl), 아세톡시에틸(acetoxyethyl), 프로피오닐옥시메틸(propionyloxymethyl), 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl), 피발로일옥시에틸(pivaloyloxyethyl), 시클로헥산아세톡시에틸(cyclohexaneacetoxyethyl), 시클로헥산카르보닐옥시시클로헥실메틸(cyclohexanecarbonyloxycyclohexylmethyl) 등과 같은 직쇄의, 분지된, 고리화된 또는 부분적으로 고리화된 알카노일옥시알킬기들과 같은 1-(산소치환된)-탄소수 2 내지 15의 알킬기들, 에톡시카르보닐옥시에틸(ethoxycarbonyloxyethyl), 이소프로폭시카르보닐옥시에틸(isopropoxycarbonyloxyethyl), 이소프로폭시카르보닐옥시프로필(isopropoxycarbonyloxypropyl), 3차-부톡시카르보닐옥시에틸(t-butoxycarbonyloxyethyl), 이소펜틸옥시카르보닐옥시프로필(isopentyloxycarbonyloxypropyl), 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(cyclohexyloxycarbonyloxyethyl), 시클로헥실메톡시카르보닐옥시에틸(cyclohexylmethoxycarbonyloxyethyl), 시클로헥실메톡시카르보닐옥시프로필(cyclohexylmethoxycarbornyloxycarbonyloxyisopropyl) 등과 같은 탄소수 3 내지 15의 알콕시카르보닐옥시알킬기들, 메톡시메틸(methoxy methyl), 메톡시에틸(methoxy ethyl) 등과 같은 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬들, 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl) 등과 같은 탄소수 4 내지 8의 2-옥사시클로알킬들, 페나실(phenacyl), 프탈리딜(phthalidyl) 등과 같은 치환된 탄소수 8 내지 12의 아랄킬들, 예를 들면 페닐(phenyl), 자일릴(xylyl), 인다닐(indanyl) 등과 같은 탄소수 6 내지 12의 아릴, 예를 들면 알릴, (2-옥소-1,3-디옥솔릴)메틸((2-oxo-l,3-dioxolyl)methyl) 등과 같은 탄소수 2 내지 12의 알 케닐, 그리고 [4,5-디히드로-4-옥소-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]메틸([4,5-dihydro-4- oxo-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-yl]methyl) 등이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

화학식 3 내의 R₁₆에 있어서, "카르복시메틸의 에스테르"라는 용어에서 사용된 바와 같은 "에스테르"라는 용어는 메틸에스테르 또는 에틸에스테르 등과 같은 저급알킬에스테르를 의미하고, 그리고 "히드록시에틸의 에테르"라는 용어에서 사용된 "에테르"라는 용어는 상기 히드록시에틸기 내의 히드록실기의 수소원자를 벤질 등과 같은 지방족 또는 방향족 알킬기들로 치환하는 것에 의해 형성되는 에테르를 의미한다.

상기 카르복시-보호기들은 여러 방법들로 치환될 수 있다. 치환체의 예들에는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기 및 카르복시기들이 포함된다.

여기에서 사용된 바와 같이, 상기 화학식 3 내의 A의 정의에서의 "직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼"이라는 용어는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌 또는 이소프로필렌들을 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, 상기 화학식 3 내의 Y 및 Z의 정의에서의 "치환된 질소"의 치환체는 수소, 저급알킬 또는 아실이다.

여기에서 사용된 바와 같이, "페닐-치환된 저급알킬"이라는 용어는 벤질, 페네틸 또는 페닐프로필 등과 같은 페닐로 치환된 저급알킬기를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "전구약물"이라는 용어는 화학적으로 또는 대사 적으로 분열가능한 기들을 갖고 그리고 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건들 하에서 생체 내에서 약제학적으로 활성인 화합물들로 되는, 앞서 기술된 화학식 1 및 화학식 1에서 나타낸 화합물들의 유도체를 의미한다. 카르복실산들의 에스테르들은 본 발명의 복용 형태들에서 사용될 수 있는 전구약물들의 예들이다. 메탄올 등과 같은 매질 내에서 앞서 기술한 구조식을 갖는 화합물을 산 또는 염기 에스테르화 촉매(예를 들면, NaOH, H₂SO₄)와 반응시키는 것에 의해 메틸에스테르 전구약물들이 제조될 수 있다. 메탄올 대신 에탄올을 사용하는 유사한 방법으로 에틸에스테르 전구약물들이 제조된다.

여기에서 R₁₆은 각각 선택적으로 치환체로서 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 할로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 아미노기를 갖는 페닐 또는 피리딜이고;

여기에서 R₁₇은 시아노 또는 니트로기이고;

V는 산소 또는 황이고; 그리고

W는 황 또는 NH이다.

상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물들의 예들로는 2-[3-시아노-4-(2-메틸프 로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카르복실산(2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid ; 또한 "페북소스태트(febuxostat)"로도 알려짐), 2-[3-시아노-4-(3-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산(2-[3-cyano-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid), 2-[3-시아노-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산(2-[3-cyano-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid), 2-(3-시아노-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(2-(3-cyano-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid), 2-[4-(2-카르복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산(2-[4-(2-carboxypropoxy)-3-cyanophenyl]-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid), 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-lH-피라졸-4-카르복실산(1-(3-cyano-4-(2,2-dimethylpropoxy)phenyl)-lH-pyrazole-4-carboxylic acid), l-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-lH-피라졸-4-카르복실산(l-3-Cyano-4-(2,2-dimethylpropoxy)phenyl]-lH-pyrazole-4-carboxylic acid), 피라졸로[l,5-a]-l,3,5-트리아진-4-(lH)-온(pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-4-(lH)-one), 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨염(±)(8-[3-methoxy-4-(phenylsulfinyl)phenyl]-sodium salt(±)) 또는 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸(3-(2-methyl-4-pyridyl)-5-cyano-4-isobutoxyphenyl)-1,2,4-triazole)들을 들 수 있다.

상기 화학식 1의 구조를 갖는 바람직한 화합물들로는 2-[3-시아노-4-(2-메틸 프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카르복실산, 2-[3-시아노-4-(3-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산, 2-[3-시아노-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산, 2-(3-시아노-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산, 2-[4-(2-카르복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산들을 들 수 있다. 이들 바람직한 화합물들은 또한 퓨린 및 피리미딘 대사에서 포함되는 하기의 효소들 즉 구아닌 탈아미노효소(guanine deaminase), 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라아제(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferse), 퓨린 뉴클레오티드 포스포릴라아제(purine nucleotide phosphorylase), 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라아제(orotate phosphoribosyltransferase) 또는 오로티딘-5-모노포스페이트 탈카르복실효소(orotidine-5-monophosphate decarboxylase) 중의 임의의 효소의 활성에 대하여 대상체 내에서 치료학적으로 유효량에서 영향을 갖지 않는 것(즉, 이는 퓨린 및 피리미딘 대사 내에 포함되는 이들 효소들 중 어느 것도 "선택적"이지 않다는 것을 의미함)으로 밝혀졌다. 앞서 기술된 효소들 각각에 대한 활성을 결정하기 위한 분석들은 야수히로 타카노(Yasuhiro Takano)와 그의 동료들의 Life Sciences, 76 : 1835 내지 1847 (2005)에 기술되어 있다. 이들 바람직한 화합물들은 또한 상기 문헌 내에서 크산틴 산화효소의 비퓨린 선택 저해제(NP/SIXO ; nonpurine, selective inhibitors of xathine oxidase)들로 언급되었다.

상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물들의 예들은 미합중국 특허 제5,268,386호 및 유럽특허 제EP 0 415 566 Al호에 기술되었다.

상기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물들의 예들은 국제공개특허공보 제WO 2007/004688호에 기술되었다.

제외된 피라졸로[l,5-a]-l,3,5-트리아진-4-(lH)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨염(±)에 대하여는, 본 발명의 방법들에서 사용되기 위한 화학식 1 및 화학식 3의 구조의 크산틴 산화환원효소 저해 화합물들을 제조하기 위한 방법들이 당해 기술분야에서는 공지된 것이며, 또한 예를 들면 미합중국 특허 제5,268,386호, 동 제5,614,520호, 동 제6,225,474호, 동 제7,074,816호 및 유럽특허 제EP 0 415 566 Al호 및 이시부치 에스(Ishibuchi, S.)와 그의 동료들의 Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 : 879 내지 882 (2001)의 공개문헌들에 기술되어 있다. 다른 크산틴 산화환원효소 저해 화합물들은 이러한 후보 화합물들이 크산틴의 요산으로의 전환을 저해하는 지를 결정하는 분석들에서 크산틴 산화환원효소와 크산틴을 사용하여 발견될 수 있다. 이러한 분석들은 당해 기술분야에서는 잘 알려진 것이다.

피라졸로[l,5-a]-l,3,5-트리아진-4-(lH)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨염(±)은 오츠카 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드(Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.(일본국 도쿄))에서 획득가능하며, 우에마츠 티(Uematsu T.)와 그의 동료들의 "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of a Novel Xanthine Oxidase Inhibitor, BOF-4272, in Healthy Volunteers, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 270 : 453 내지 459 (1994년 8월), 사토 에스(Sato, S.)의 A Novel Xanthine Deydrogenase Inhibitor (BOF-4272) 및 피. 에이. 하크네 스(P.A. Harkness)에 의해 편찬된 In Purine and Pyrimidine Metabolism in Man, Vol. VII, Part A, 135 내지 138페이지 플레넘 프레스(Plenum Press), 뉴욕 등의 문헌들에 기술되어 있다. 피라졸로[l,5-a]-l,3,5-트리아진-4-(lH)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨염(±)은 당해 기술분야에서 공지된 일정한 기술들을 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 상세한 설명

앞서 간략하게 언급한 바와 같이, 본원은 필요로 하는 대상체들에서 적어도 6개월의 기간 동안 통풍 발열들을 방지하거나 또는 통풍발열들의 수를 감소시키는 방법들에 관한 것이다. 특히, 정규의 기준으로 적어도 6개월 동안 하나 또는 그 이상의 항-염증제들과 함께 크산틴 산화환원효소 저해제들로 알려진 화합물들의 군의 투여가 상기 처치기간(즉, 적어도 6개월) 동안 대상체가 경험하거나 또는 고통받는 통풍 발열들을 예방하거나 또는 통풍 발열들의 수를 감소시키는 것이 밝혀졌다. 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들로 처치되는 대상체들은 또한 상기 저해제들로의 그들의 처치 초기 이후에 하나 또는 그 이상의 급성 통풍 공격들 또는 통풍 발열들을 경험할 수 있다.

본 발명의 상기 크산틴 산화환원효소 저해제들이 혈청 요산염 수준들을 감소시키는 데 효과적이기 때문에, 이들 화합물들은 또한 고요산혈증, 통풍, 급성 통풍성 관절염, 만성 통풍성 질병, 결절통풍, 요산신증 및/또는 신요로결석들로 고통받는 대상체들을 처치하는 데 사용될 수 있다. 이러한 처치들에는 충분한 양의 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제들의 투여를 포함하여 연장된 기간 동안, 바 람직하게는 적어도 6개월 동안, 보다 바람직하게는 적어도 1년 동안, 더욱 바람직하게는 적어도 2년 동안, 더욱 바람직하게는 30개월을 초과하여 그 이상 동안 대상체들의 혈청 요산염 수준을 6.0㎎/㎗ 이하로 감소시키도록 하는 것이 포함된다.

적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제와 적어도 하나의 항-염증제들을 적어도 6개월의 기간 동안 고요산혈증, 통풍, 급성 통풍성 관절염, 만성 통풍성 질병, 결절통풍, 요산신증 및/또는 신요로결석들로 고통받는 대상체에 투여하는 것이 6개월의 처치기간 동안 상기 대상체가 경험하는 통풍 발열들을 방지하거나 또는 통풍 발열들의 수를 감소시키는 데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명은 또한 여기에서 기술된 상기 방법들이 또한 6개월 보다 더 긴 기간 동안, 즉, 적어도 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월 또는 24개월의 기간 동안 여기에서 기술된 방법들에 따라 처치되고 있는 대상체에서의 통풍 발열들을 예방하거나 또는 통풍 발열들의 수를 감소시키는 데 사용될 수 있음이 고려된다.

하나의 관점에 있어서, 본 발명의 상기 방법들에서 사용되는 상기 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들 및 하나 또는 그 이상의 항-염증제들은 별도의 독립적인 제형들 또는 투여량 형태들(예를 들면, 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 포함하는 제1정제 또는 캡슐 및 하나 또는 그 이상의 항-염증제들(하나 또는 그 이상의 NSAID들 등과 같은)을 포함하는 제2정제 또는 캡슐 등과 같은 둘 또는 그 이상의 정제들 또는 캡슐들을 예로 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아님)로 대상체에 분배되고 그리고 투여될 수 있다. 만일 상기 하 나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들 및 하나 또는 그 이상의 항-염증제들이 별도의 독립적인 약제학적 제형들로 대상체에 투여되는 경우, 그 다음에 상기 제형들은 상기 대상체에 순차적으로 투여(또는 복용)될 수 있으며, 이는 둘 또는 그 이상의 제형들이 상기 대상체에 동일자에 하나씩 투여되는 것을 의미한다. 달리, 상기 제형들은 상기 대상체에 동일자 또는 이일자에 간헐적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 정제들 또는 캡슐들이 대상체에 하루 중 동일 지점에서 대상체에 투여될 수 있으며(예를 들면 아침에 아침식사 전 또는 후에와 같이), 또한 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 정제들 또는 캡슐들이 동일한 대상체에 5분 후에, 10분 후에, 15분 후에, 20분 후에, 30분 후에, 45분 후에, 1시간 후에, 2시간 후에, 3시간 후에, 4시간 후에, 5시간 후에, 6시간 후에, 7시간 후에, 8시간 후에, 9시간 후에, 10시간 후에, 11시간 후에, 12시간 후에, 13시간 후에, 14시간 후에, 15시간 후에, 16시간 후에, 17시간 후에, 18시간 후에, 19시간 후에, 20시간 후에, 21시간 후에, 22시간 후에, 23시간 후에, 24시간 후에, 25시간 후에, 36시간 후에, 48시간 후에, 76시간 후에, 96시간 후에, 120시간 후에, 144시간 후에 그리고 168시간 후에 등등에서 투여(또는 복용)될 수 있다.

다른 관점에 있어서, 본 발명의 상기 방법들은 또한 상기 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들 및 하나 또는 그 이상의 항-염증제들이 일체화된 단일의 약제학적 제형 또는 투여량 형태로서 투여(또는 복용)될 수 있는 것이 고려된다. 이러한 제형들은 당해 기술분야에서 공지된 일정한 기술들을 사용하여 제조 될 수 있다. 더욱이, 이러한 제형은 하나 또는 그 이상의 장용피(enteric coatings)들로 선택적으로 코팅될 수 있다. 예를 들면, 캡슐 또는 정제는 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들 및 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 포함하도록 제조될 수 있다. 달리, 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 포함하는 코어를 갖는 고상의 제형이 준비될 수 있다. 이러한 코어는 계속해서 하나 또는 그 이상의 항-염증제들로 코팅될 수 있다.

또 다른 관점에 있어서, 본 발명의 상기 방법들은 상기 대상체에 하나 또는 그 이상의 PPI들을 투여하는 것을 선택적으로 포함한다. 상기 하나 또는 그 이상의 PPI들은 대상체에 별도의 독립적인 제형으로 투여(또는 복용)될 수 있으며, 따라서 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 제형들, 상기 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 제형들로 순차적으로 또는 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들 및 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 포함하는 단일의, 일체화된 제형으로 투여(또는 복용)될 수 있다(이는 각 제형이 상기 대상체에 하나씩 투여되는 것을 의미함). 달리, 상기 제형들은 상기 대상체에 동일자 또는 이일자에 간헐적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 제형들의 투여 이후, 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 제형들의 투여 이후, 또는 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들과 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 포함하는 단일의, 일체화된 제형의 투여 이후, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1 시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 25시간, 36시간, 48시간, 76시간, 96시간, 120시간, 144시간 및 168시간에서 하나 또는 그 이상의 PPI들을 포함하는 제형이 대상체에 투여될 수 있다. 게다가, 투여(복용)들의 임의의 조합이 사용될 수 있다. 예를 들면, 대상체는 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 포함하는 정제를 투여받을 수 있고, 그리고 그 다음에 즉시 하나 또는 그 이상의 PPI들을 포함하는 정제를 투여받을 수 있다. 10시간 후, 상기 대상체는 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 포함하는 캡슐을 투여받을 수 있다. 다른 구체예로서, 대상체는 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 포함하는 정제를 투여받을 수 있고, 그 다음에 36시간 후에 하나 또는 그 이상의 항-염증제들 및 하나 또는 그 이상의 PPI들을 포함하는 단일의 캡슐을 투여받을 수 있다. 또 다른 구체예로서, 대상체는 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 포함하는 정제를 투여받을 수 있고 그리고 계속해서 직후에 하나 또는 그 이상의 항-염증제들 및 하나 또는 그 이상의 PPI들을 포함하는 캡슐을 투여받을 수 있다.

또 다른 관점에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 PPI들은 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들, 하나 또는 그 이상의 NSAID들 또는 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들과 하나 또는 그 이상의 항-염증제들과 함께 단일의, 일체화된 약제학적 제형으로서 투여될 수 있다. 이러한 제형들은 당해 기술분야에서 공지된 일정한 기술들을 사용하여 준비될 수 있다. 이러한 제형들은 또한 선택적으로 하나 또는 그 이상의 장용피들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들, 하나 또는 그 이상의 항-염증제들 및 하나 또는 그 이상의 PPI들을 포함하도록 하여 캡슐이 조성될 수 있다. 달리, 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들 및 하나 또는 그 이상의 PPI들을 포함하는 캡슐 또는 정제가 준비될 수 있다. 또 다른 대안에 있어서, 하나 또는 그 이상의 항-염증제들 및 하나 또는 그 이상의 PPI들을 포함하는 캡슐 또는 정제가 준비될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 PPI들 및 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 포함하는 약제학적 제형들이 당해 기술분야에서는 공지된 것이며, 미합중국 특허출원 제20020155153호; 동 제20040131676호; 동 제20040022846호; 동 제20050163847호; 및 동 제2005024984호들에 기술되어 있다.

상기 PPI가 대상체에 투여되는 시간은 절대적이지 않다. 그러나, 바람직하게는, 상기 PPI는 대상체에 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 제형들의 투여 전 또는 후에 또는 하나 또는 그 이상의 항-염증제들과 함께(단일의, 일체화된 제형 등과 같이) 투여된다. 더욱이, 상기 하나 또는 그 이상의 PPI들은 대상체에 전체 처치기간(즉, 상기 적어도 6개월)을 통하여 또는 상기 대상체가 상기 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들 및 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 받는 경우 단지 상기 처치기간 동안 주기적으로(1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 14일, 21일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 등과 같이) 투여될 수 있다.

또 다른 관점에 있어서, 본 발명의 상기 방법들은 상기 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소들 및 하나 또는 그 이상의 항-염증제들 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 PPI들을 대상체에 정규의 기준으로 투여되는 것이 고려된다. 여기에서 사용된 바와 같이, "정규의 기준으로"라는 용어는 상개 대상체를 처치, 즉, 적어도 6개월의 상기 처치기간 동안 상기 대상체에 의해 경험되는 통풍 발열들의 수를 감소시키거나 또는 대상체를 임의의 통풍 발열들을 경험하는 것을 방지하도록 하는 데 요구되는 일정한 시간 그리고 일정한 양으로의 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들, 하나 또는 그 이상의 항-염증제들 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 PPI들의 투여를 의미한다. 예를 들면, 일부 대상체들에 대하여는, 상기 용어 "정규의 기준으로"는 상기 적어도 6개월의 기간 동안 대상체가 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 1일 1회 또는 2회와 마찬가지로 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 1일 1회 또는 2회 투여받는 것을 의미한다. 선택적으로, 상기 대상체는 또한 상기 적어도 6개월의 처치기간 동안 하나 또는 그 이상의 PPI들을 1일 1회 또는 2회 투여받을 수 있다. 달리, 다른 대상체들에 대하여는, 상기 용어 "정규의 기준으로"는 상기 적어도 6개월의 기간 동안 대상체가 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 1일 1회 또는 2회 그리고 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 매 이틀마다 1일 1회 또는 2회 또는 매 주마다 1일 1회 또는 2회 투여받는 것을 의미한다. 선택적으로, 상기 대상체는 또한 상기 적어도 6개월의 기간 동안 하나 또는 그 이상의 PPI들을 매일 1회 또는 2회, 매 이틀마다 1회 또는 2회 또는 매 주마다 1일 1회 또는 2회 투여받을 수 있다. 또 다른 대안에 있어서, 다른 대상체들에 대하여는, 상기 용어 "정규의 기준으로"는 상기 적 어도 6개월의 기간 동안 대상체가 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들을 매 이틀마다 1일 1회 또는 2회 또는 매 주 마다 1일 1회 또는 2회 그리고 하나 또는 그 이상의 항-염증제들을 매 이틀마다 1일 1회 또는 2회 투여받는 것을 의미한다. 선택적으로, 상기 대상체는 또한 상기 적어도 6개월의 기간 동안 하나 또는 그 이상의 PPI들을 매 이틀마다 1일 1회 또는 2회 투여받을 수 있다.

적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제, 적어도 하나의 항-염증제 및 선택적으로 적어도 하나의 PPI들을 포함하는 조성물들이 본 발명의 방법들에서 사용되는 것이 고려된다. 이하에서 기술되는 부형제(excipients)들 및 투여량 형태들을 사용하는, 상기한 성분들을 포함하는 제형들은 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 선택의 문제이다. 더욱이, 당해 기술분야에서 숙련된 자로서는 화합물들의 조합이 배합이 금기되는(incompatible) 경우에 여러 코팅들 또는 다른 분리기술들이 사용될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.

본 발명의 방법들에 따라 사용되기 위한 화합물들은 무기산 또는 유기산들로부터 파생되는 약제학적으로 수용가능한 염들의 형태로 제공될 수 있다. 약제학적으로 수용가능한 염들은 당해 기술분야에서는 공지된 것이다. 예를 들면, 에스. 엠. 베르게(S. M. Berge)와 그의 동료들이 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 et seq. (1977)에서 약제학적으로 수용가능한 염들을 상세하게 기술하고 있다. 상기 염들은 상기 화합물들의 최종의 단리(isolation) 및 정제 동안에 같은 자리에서 또는 별도로 유리염기 기능을 적절한 유기산과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 산부가염들에는 아세테이트(acetate), 아디프산염(adipate), 알긴산 염(alginate), 시트르산염(citrate), 아스파르트산염(aspartate), 벤조산염(benzoate), 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), 중황산염(bisulfate), 부틸레이트(butyrate), 캠포레이트(camphorate), 캠퍼술폰산염(camphor sulfonate), 디글루코네이트(digluconate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 푸마르산염(fumarate), 염산염(hydrochloride), 브롬산염(hydrobromide), 요오드산염(hydroiodide), 2-히드록시에탄술폰산염(2-hydroxyethansulfonate ; 이소티오네이트(isothionate), 젖산염(lactate), 말레이트(maleate), 메탄술폰산염(methane sulfonate), 니코틴산염(nicotinate), 2-나프탈렌술폰산염(2-naphthalene sulfonate), 옥살레이트(oxalate), 팔미토에이트(palmitoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 숙시네이트(succinate), 타트레이트(tartrate), 티오시아네이트(thiocyanate), 포스페이트(phosphate), 글루타메이트(glutamate), 중탄산염(bicarbonate), 파라-톨루엔설폰산염(p-toluenesulfonate) 및 운데카노에이트(undecanoate)들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 염기성의 질소-함유 기들(basic nitrogen-containing groups)은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물 등과 같은 저급알킬 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀의 설페이트 등과 같은 디알킬설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물 등과 같은 장쇄 할로겐화물; 벤질 및 페네틸의 염화물 등과 같은 아릴알킬 할로겐화물 등과 같은 시약들로 4급화(quaternized)될 수 있다. 그에 의하여 수용성, 유용성(oil-soluble) 수분산성 또는 오일분산성의 제품들이 수득된다. 약제학적으로 수용가능한 산부가염들을 형성하는 데 사용될 수 있는 산들의 예들에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 무기산들 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 구연산 등과 같은 유기산들이 포함된다.

염기부가염들은 카르복실산-함유 부분을 약제학적으로 수용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 등과 같은 적절한 염기와 또는 암모니아 또는 1차, 2차 또는 3차 유기아민 등과 같은 적절한 염기와 반응시키는 것에 의하여 화합물의 최종의 단리 및 정제 동안에 같은 자리에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 수용가능한 염들에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염 등과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속들에 기초하는 양이온들 및 다른 무엇들 보다도 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄 및 에틸암모늄 등을 포함하는 비독성의 4차 암모니아 및 아민양이온들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 염기부가염들의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기아민들에는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등이 포함된다.

상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해 화합물 또는 그들의 염들, 상기 적어도 하나의 항-염증제들 및 선택적으로 적어도 하나의 PPI들은 원하는 공급경로(delivery route)에 따라 다양한 선택의 문제인 다양한 방법들로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 경구적 투여를 위한 고체 투여량 형태들에는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립들이 포함된다. 이러한 고체 투여량 형태들에 있어서, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해 화합물, 적어도 하나의 항-염증제들, 적어도 하나의 PPI 또는 이들의 임의의 조합들은 시트르산나트륨(sodium citrate) 또는 제2인산칼슘(dicalcium phosphate) 및/또는 a) 녹말, 락토오스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산(silicic acid) 등과 같으나 이들에 제한되지 않는 충진제(fillers) 또는 익스텐더(extenders); b) 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아(acacia) 등과 같으나 이들에 제한되지 않는 결합제; c) 글리세롤 등과 같으나 이에 제한되지 않는 습윤제(humectants); d) 우무, 칼슘카보네이트, 감자 녹말이나 타피오카 녹말, 알긴산, 특정의 실리케이트 및 탄산나트륨 등과 같으나 이들에 제한되지 않는 붕괴제(disintegrating agents); e) 파라핀 등과 같으나 이에 제한되지 않는 용액저해제(solution retarding agents); f) 4차암모늄 화합물들과 같으나 이들에 제한되지 않는 흡수촉진제(absorption accelerators); g) 세틸알코올 및 글리세롤모노스테아레이트 등과 같으나 이들에 제한되지 않는 적심제(wetting agents); h) 카올린 및 벤토나이트 점토 등과 같으나 이들에 제한되지 않는 흡수제; 및 i) 활석(talc), 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐라우릴설페이트 및 이들의 혼합물 등과 같으나 이들에 제한되지 않는 활제(lubricants); 등과 같은 적어도 하나의 불활성의, 약제학적으로 수형가능한 부형제 또는 담체들과 함께 혼합될 수 있다.

유사한 형태의 고체 조성물들이 또한 충진제로서 락토오스 또는 유당(milk sugar)와 마찬가지로 고분자량의 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제들을 사용하여 연질- 또는 경질-충진된 젤라틴(soft and hard-filled gelatin)으로 사용될 수 있다.

정제, 캡슐, 알약 및 과립의 형태들의 고체 투여량 형태들은 약제학적 제형기술분야에서 잘 알려진 장용피들 및 다른 코팅들 등과 같은 코팅 및 피복들로 준비될 수 있다. 이들은 선택적으로 혼탁화제(opacifying agents)들을 포함할 수 있으며, 또한 이들이 상기 활성성분(들)을 단지 또는 선호적으로 위장관계의 특정의 부위 내에서 선택적으로 지연되는 방법으로 방출되도록 하는 조성물이 될 수 있다. 사용될 수 있는 매립되는 조성물(embedding compositions)의 예들에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

경구 투여를 위한 액체 복용량 형태들에는 약제학적으로 수용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)들이 포함된다. 크산틴 산화환원효소 억제 화합물들, 하나 또는 그 이상의 항-염증제들, 하나 또는 그 이상의 PPI들 또는 이들의 임의의 조합들에 더해, 상기 액체 복용량 형태들은 예를 들면 물 또는 다른 용매들, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아(germ)유, 올리브유, 캐스터(castor)유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 폴리에틸렌글리콜 및 솔비탄(sorbitan)의 지방산에스테르 및 이들의 혼합물 등과 같으나 이들에 제한되지 않는 가용화제(solubilizing agents) 및 에멀전화 제(emulsifiers) 등과 같이 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성의 희석제들을 포함할 수 있다.

상기 조성물들은 또한 관상동맥 스텐트(intracoronary stent ; 미세한 와이어메쉬(wire mesh)로 조성되는 관형의 장치)를 경유하거나 또는 생분해성 중합체를 경유하여 목표 위치에로의 국부적 전달을 위한 카테터(catheter)를 통하여 전달될 수 있다.

비경구적인 주사(parenteral injection)에 적절한 조성물들에는 생리학적으로 수용가능한, 멸균의, 수성 또는 비수성의 용액들, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균의 주사가능한 용액 또는 분산액으로의 재구성하기 위한 멸균의 분말들이 포함될 수 있다. 적절한 수성 및 비수성의 담체들, 희석제, 용매 또는 담체들의 예들에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 식물유(올리브유 등과 같은), 에틸올레이트(ethyl oleate) 등과 같은 주사가능한 유기 에스테르 및 이들의 적절한 혼합물들이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다.

이들 조성물들은 또한 보존제, 적심제, 에멀젼화제 및 분산제 등과 같은 부형제(adjuvants)들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등과 같은 여러 항균제(antibacterial agents) 및 항곰팡이제(antifungal agents)들에 의해 미생물들의 작용의 방지가 보장될 수 있다. 예를 들면 설탕, 염화나트륨 등과 같은 등장제(isotonic agents)들을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 예를 들면 알루미늄모노스테아레이트 및 젤라틴 등과 같은 흡수를 지연시키 는 약제들의 사용에 의해 상기 주사가능한 약제학적 제형의 연장된 흡수가 실행될 수 있다.

상기 활성의 화합물들(즉, 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 억제 화합물들 또는 그들의 염들, 적어도 하나의 항-염증제, 선택적으로 적어도 하나의 PPI 및 이들의 임의의 조합들)에 더해, 현탁액은 예를 들면 에톡실화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비톨 및 소르비탄에스테르, 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 알루미늄메타히드록사이드(aluminum metahydroxide), 벤토나이트(bentonite), 한천 및 트라가칸트(tragacanth) 또는 이들 물질들의 혼합물들과 같은 현탁제(suspending agents)를 더 포함할 수 있다.

예를 들면 레시친(lecithin) 등과 같은 코팅물질들의 사용에 의하여, 분산액들의 경우에서의 요구되는 입자크기의 유지에 의하여 그리고 계면활성제들의 사용에 의하여 적절한 유동성(fluidity)이 유지될 수 있다.

일부 경우들에서, 상기 약물(즉, 크산틴 산화환원효소 저해 화합물들 또는 그들의 염들, 하나 또는 그 이상의 항-염증제들, 하나 또는 그 이상의 PPI들 및 이들의 임의의 조합들)의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터의 상기 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 낮은 수용해성(water solubility)을 갖는 결정성 또는 비정질의 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 수행될 수 있다. 계속해서 상기 약물의 흡수속도는 그의 용해속도에 의존하게 되며, 이는 차례로 결정의 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 달리, 경구외적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 상기 약물의 오일 담체(oil vehicle) 내에의 용해 또는 현탁에 의해 수행된다. 폴리락티드-폴리글리콜리드(polylactide-polyglycolide) 등과 같은 생분해가능한 중합체들 내에의 상기 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스(microencapsule matrices)의 형성에 의해 주사가능한 데포 형태(depot forms)들이 이루어진다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정의 중합체의 속성에 따라 약물 방출의 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해가능한 중합체들의 예들에는 폴리(오르토에스테르)(poly(orthoesters)) 및 폴리(안하이드라이드)(poly(anhydrides))들이 포함된다. 데포 주사가능 제형들은 또한 상기 약물을 신체 조직들과 혼화가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 포집(entrapping)시키는 것에 의해 준비된다.

상기 주사가능한 제형들은 예를 들면 박테리아-보류 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과 또는 멸균수(sterile water) 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 내에 용해되거나 또는 분산될 수 있는 살균성의 고체 조성물들의 형태의 살균제(sterilizing agents)의 사용 직전에서의 내포에 의해 살균될 수 있다.

본 발명의 상기 화합물들의 국소 투여(topical administration)를 위한 투여량 형태들에는 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제(inhalants)들이 포함된다. 상기 활성의 화합물(들)은 멸균 조건들 하에서 약제학적으로 수용가능한 담체들 및 임의의 필요한 보존제들, 완충제(buffers) 또는 요구될 수 있는 추진제(propellants)들과 혼합된다. 눈에 관련된 제형들(opthalmic formulations), 안연고, 분말 및 용액들이 또한 본 발명의 관점내의 것으로 고려된다.

본 발명에 따라 사용되는 제형들이 대체로 치료학적으로 유효량의 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해 화합물들, 하나 또는 그 이상의 항-염증제들, 하나 또는 그 이상의 PPI들 및 이들의 임의의 조합들을 포함할 수 있음은 이해될 수 있는 것이다.

본 발명의 제형들은 개개 환자들의 임상적 조건, 투여의 위치 및 방법, 투여의 계획 및 일반 의사(medical practitioners)들에 공지된 다른 인자들을 고려하여 건전한 의료적 실제에 따라 투여되고 그리고 복용된다.

따라서 여기에서 기술된 방법들의 목적들을 위한 하나 또는 그 이상의 크산틴 산화환원효소 저해제들, 하나 또는 그 이상의 항-염증제들 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 PPI들의 치료학적으로 유효량 또는 예방적으로 유효량들이 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 공지된 바와 같은 그러한 고려사항(considerations)들(적절한 표지들, 약전, 미합중국 약전("USP" ; U.S. Pharmacopeia) 등)에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 단일의 또는 구분된 용량들로 환자에 투여되는 상기 크산틴 산화환원효소 저해 화합물들의 일일 치료학적으로 유효량 또는 예방적으로 유효량들은 약 0.01 내지 약 750㎎/㎏/일의 범위이다. 특히, 환자는 매일 1회 약 5.0 내지 약 300㎎, 바람직하게는 매일 1회 약 20 내지 약 240㎎, 가장 바람직하게는 매일 1회 약 40 내지 80㎎의 크산틴 산화환원효소 저해 화합물들을 투여받을 수 있다. 상기 환자가 매일 약 40 내지 약 80㎎의 페북소스태트(febuxostat), 매일 약 250 내지 약 1000㎎의 나프록센(naproxen) 및 선택적으로 매일 적어도 15 내지 약 30㎎의 란소프라졸을 투여받는 것이 바람직하다. 물론, 상기 적어도 6개월의 기간 동안 환자에 의해 경험되는 통풍 발열들의 수를 감소시키거나 예방하는 원하는 결 과를 달성하기 위하여 연장되거나, 제어되거나 또는 변형된 방출 투여량 형태들을 활용하는 것과 같이 매일 1회 이상 또는 1일 2회 이상 투여하는 것과 같은 다른 복용량 처방계획(regimens)들이 활용될 수 있음은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 이해될 수 있는 것이다.

본 발명은 또한 약제학적 키트(pharmaceutical kit), 바람직하게는 경구용 약제학적 키트를 포함한다. 본 발명의 상기 약제학적 키트는 활성성분들로서 치료학적으로 유효량의 (1) 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제; 및 (2) 적어도 하나의 항-염증제들을 포함한다. 선택적으로, 상기 키트는 또한 치료학적으로 유효량의 적어도 하나의 PPI를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 상기 키트 내에, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제 및 상기 적어도 하나의 항-염증제가 별도의 독립적인 복용량 형태들(즉, 두 개의 정제들, 두 개의 캡슐들, 하나의 정제와 하나의 캡슐 등 적어도 두 복용량 형태들로서)로 각각 제공될 수 있다. 달리, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제 및 상기 적어도 하나의 항-염증제가 단일의, 결합된 복용량 형태(단일의 정제 또는 단일의 캡슐 등과 같이)로 결합될 수 있다. 다른 대안에 있어서, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제, 상기 적어도 하나의 항-염증제 및 적어도 하나의 PPI가 별도의, 독립적인 복용량 형태들(즉, 3개의 정제들 또는 3개의 캡슐들, 하나의 정제 및 2개의 캡슐들, 2개의 정제들 및 하나의 캡슐 등과 같은 적어도 3개의 복용량 형태들로서)로서 제공될 수 있다. 또 다른 대안에 있어서, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제, 상기 적어도 하나의 항-염증제 및 적어도 하나의 PPI가 단일의, 일체화된 복용량 형태(단일의 정제 또는 단일의 캡슐 등과 같이)로 결합될 수 있다. 또 다른 대안에 있어서, 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제 및 적어도 하나의 PPI가 단일의, 일체화된 복용량 형태(단일의 정제 또는 단일의 캡슐 등과 같이)로 결합되고 그리고 상기 적어도 하나의 항-염증제가 별도의, 독립적인 복용량 형태(단일의 정제 또는 단일의 캡슐 등과 같이)로 제공될 수 있다. 또 다른 대안에 있어서, 상기 적어도 하나의 항-염증제 및 상기 적어도 하나의 PPI가 단일의, 일체화된 복용량 형태(단일의 정제 또는 단일의 캡슐 등과 같이)로 결합되고 그리고 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제가 별도의, 독립적인 복용량 형태(단일의 정제 또는 단일의 캡슐 등과 같이)로 제공될 수 있다. 본 발명의 상기 키트는 본 명세서에서 여기에서 기술된 방법들에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 키트는 적어도 6개월의 기간 동안에 통풍 발열들의 처치가 요구되는 대상체 내에서의 통풍 발열들을 예방하거나 또는 적어도 6개월의 기간 동안에 통풍 발열들의 예방이 요구되는 대상체 내에서의 통풍 발열들의 수를 감소시키는 데 사용될 수 있다.

실시예로서, 제한적이지 않은 본 발명의 실시예들이 이하에서 주어질 것이다.

실시예 1:

이 실시예는 통풍과 관련된 고요산혈증을 앓고 있는 대상체들 내에서의 혈청 요산염의 저감에 있어서 1일 1회 투여된("QD") 페북소스태트 40㎎ 대 알로퓨리놀의 효율과 안전성을 평가하도록 설계된 3상(Phase 3) 연구를 기술하고 있다. 대조처치군으로서 이 연구에서 페북소스태트 80㎎ QD가 또한 포함되었다. 통풍을 앓는 대상체들에서 신장의 손상이 빈번하게 관찰되었다. 따라서, 신장의 손상을 갖고 있는 대상체들이 또한 본 연구에 포함될 수 있다.

연구 설계:

이는 6개월의 처치기간으로의 3상, 무작위, 이중-검맹, 다기관(multicenter), 활성성분-제어 연구가 될 것이다.

환자 분포:

8.0㎎/㎗를 초과하는 혈청 요산염("sUA") 및 미합중국 류머티스학회("ARA" ; American Rheumatology Association) 기준에 기초하여 통풍의 병력이 있거나 또는 통풍을 앓고 있는 대략 2,250의 대상체들이 미국 내 대략 300곳들에서 등록될 것이다.

처치:

대상체들은 30일의 장세척(washout) 기간(D-30일 검진방문(D-30 Screening Visit)을 수행할 것임, 만일 현재 요산염-저하 요법("ULTs" ; urate-lowering therapy)을 받고 있다면, ULTs에 앞서 대상체들에 대하여 장세척 기간은 요구되지 않는다.

대상체들은 3개의 처치그룹들 중의 하나에 대해 1 : 1 : 1로 무작위로 선발될 것임:

- 페북소스태트 40㎎ QD

- 페북소스태트 80㎎ QD

- 알로퓨리놀[신장 손상(예측된 크레아티닌 클리어런스(creatinine clearance)가 20 내지 80㎖/분으로 정의된)의 경우, 200㎎ QD; 또는 정상 신장 기능(즉, 예측된 크레아티닌 클리어런스가 80㎖/분 이상)의 경우, 300㎎ QD].

- 무작위화(randomization)는 신장 기능에 기초하여 계층화될 것이다.

통풍 발열 예방

0.6㎎ QD 콜히친으로 구성되는 통풍 발열 예방이 상기 연구의 지속기간 동안 제공될 것이다. 달리, 만일 콜히친이 상기 대상체에 의해 인용되지 않는 경우, 그리고 상기 대상체들의 크레아티닌 클리어런스가 50㎖/분을 초과하는 경우, 그 대상체는 란소프라졸 15㎎ BID와 함께 나프록센 250㎎ QD가 투여될 것이다. 50㎖/분 미만의 크레아티닌 클리어런스를 갖는 대상체들은 나프록센을 수령하지 않아야 한다. 50㎖/분을 초과하는 크레아티닌 클리어런스를 갖는 대상체들에 대하여 대안의 처치 옵션들이 제공될 것이다.

본 연구의 개시에 앞서 요산염-저하 요법을 받고 있는 대상체들에 대하여는, D-30 검진방문 시에(30일의 장세척 기간 동안) 그리고 본 연구의 지속기간 동안에 통풍 발열 예방들이 투여될 것이다. 앞서 ULTs를 받지 않는 대상체들에 대하여는 장세척 기간은 요구되지 않을 것이다. 도 1은 본 연구 설계의 상세한 계통도를 제공하고 있다.

참여 기준:

- 대상체들은 18 내지 85세의 연령들 사이의 남성 또는 여성임;

- 대상체는 통풍의 진단에 대한 미합중국류머티스학회 기준들 중의 하나 또는 그 이상을 갖는 것으로 한정됨;

- 여성 대상체들은 반드시

-- 폐경기 이후(적어도 2년 동안의 무월경 및 50세 이상으로 정의됨), 또는

-- 외과적으로 불임(양측 난관 결찰(bilateral tubal ligation) 및/또는 자궁적출(hysterectomy)을 포함), 또는

-- 등록에 앞서 의료적으로 수용되는 피임수단들을 사용하고 그리고 음성의 임신진단을 받아야 함. 의료적으로 수용되는 피임수단들은 경구적 또는 주사가능한 호르몬성 피임제(hormonal contraceptives), 또는 프로게스틴(progestin)과 함께 1일차 이전 90일 초과, 본 연구기간을 통하여 그리고 마지막 복용 이후 30일 동안 사용되는 자궁내 시스템(intrauterine systems)들, 또는 상기 검사기간 동안, 본 연구기간을 통하여 그리고 마지막 복용 이후 30일 동안 사용되는 차단요법 피임들(barrier method contraceptives ; 살정제(spermicide)와 함께의 콘돔(condom) 또는 자궁내 장치(intrauterine device)), 또는 연속적인 금욕(abstinence)(이 기간 동안 금욕이 연속되지 않는 경우, 차단요법 피임이 반드시 사용되어야 함)의 실행들임.

- 대상체는 반드시 4일차 방문에서 8.0㎎/㎗ 수준의 sUA를 가져야 한다.

배제기준:

- 대상체가 황색뇨증(xanthinuria)의 병력을 가짐;

- 대상체가 본 연구 약물 이외의 요산염-저하 요법(즉, 알로퓨리톨, 프로베네시드(probenecid 등)을 받았음;

- NSAID 및 COX-2 저해제, 실리실레이트; 티아지드 이뇨제(thiazide diuretics); 로사르탄(losartan); 아자티오프린(azathioprine); 머캡토퓨린(mercaptopurine); 테오필린(theophylline); IV 콜히친(IV colchicine); 사이클로스포린(cyclosporine); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 피라진아미드(pyrazinamide); 설파메톡사졸(sulfamethoxazole); 트리메토프림(trimethoprim)의 장기간의 사용;

- 대상체는 페북소스태트 또는 알로퓨리놀 또는 이들 제형의 임의의 성분들에 대하여 공지의 과민증을 가짐; 대상체는 나프록센, 임의의 다른 NSAID, 아스피린, 란소프라졸 또는 콜히친 또는 이들 제형들내의 임의의 성분들에 대하여 공지의 과민증을 가짐;

- 대상체는 처치를 필요로 하는 류마티스성 관절염을 갖고 있음;

- 대상체가 본 연구를 수행하는 것을 방해할 정도로 심각하거나, 불안정하거나 또는 생명을 위협하는 의료적인 상태를 갖고 있음;

- 대상체가 일주일 당 14회 이상의 알코올 음료들을 소비함;

- 활성상태의 간장 질병 또는 소화성 궤양(peptic ulcer) 질병.

- 뚜렷한 동반질환의 병력.

- 대상체의 예측되는 크레아티닌 클리어런스가 30㎖/분 미만이고, 여기에서 크레아티닌 클리어런스는 하기 수학식 1과 같이 이상적인 체중에 대한 콕크크로프트와 가울트 식(Cockcroft and Gault formula)을 사용하여 계산된다:

여기에서, IBW(이상적인 체중)은 남성에 대해서는 50㎏이고 그리고 여성에 대해서는 45㎏이며, 5피트(feet)(60인치) 이상의 키에서 각 인치 당 2.3㎏을 더한다.

효능

1차 효능 종말점:

1차 효능 종말점은 최종 방문에서 그의 sUA 수준이 6.0㎎/㎗ 미만인 대상체들의 비율이 될 것이다.

2차 효능 종말점들:

1. 최종 방문 혈청 요산염 수준이 6.0㎎/㎗ 미만인 신장 손상 대상체들의 비율

2. 매 방문 시에 혈청 요산염 수준들이 6.0㎎/㎗ 미만, 5.0㎎/㎗ 미만 그리고 4.0㎎/㎗ 미만인 대상체들의 비율

3. 매 방문 시에 혈청 요산염 수준들에서의 기준선으로부터의 백분율 감소.

비록 본 발명이 특정의 바람직한 구체예들을 참고하여 기술되기는 하였으나, 그의 변형 들 및 변경들이 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 명백한 것이고 이들이 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도되는 것임은 이해될 수 있는 것이다.

본 발명은 고요산혈증(hyperuricemia), 통풍(gout), 급성통풍성관절염(acute gouty arthritis), 만성통풍성관절질병(chronic gouty joint disease), 결절통풍(tophaceous gout), 요산신증(uric acid nephropathy) 및/또는 신요로결석(nephrolithiasis) 등과 같은 상태들로 고통받는 대상체 내에서의 통풍 발열을 방지하거나 또는 적어도 6개월의 기간 동안에 통풍 발열의 회수를 감소시키기 위하여 대상체들을 처리하는 방법에서 사용되는 제형들의 제조 산업에 이용될 수 있다.

Claims

대상체에 정규의 기준으로 그리고 적어도 6개월의 기간 동안 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제 또는 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 항-염증제를 투여하는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 방지들을 방지하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 크산틴 산화환원효소 저해제가 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카르복실산, 2-[3-시아노-4-(3-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산, 2-[3-시아노-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산, 2-(3-시아노-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산, 2-[4-(2-카르복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산, 1-(3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-lH-피라졸-4-카르복실산, l-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-lH-피라졸-4-카르복실산, 피라졸로[l,5-a]-l,3,5-트리아진-4-(lH)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨염(±), 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 방지들을 방지하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 대상체가 고요산혈증, 통풍, 급성통풍성관절염, 만성통풍성관절질병, 결절통풍, 요산신증 또는 신요로결석을 갖고 있는 것임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 방지들을 방지하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 항-염증제가 콜히친 또는 비-스테로이드성 항-염증 약물("NSAID") 임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 방지들을 방지하는 방법.
제 4 항에 있어서,

상기 NSAID가 아세트아미노펜, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린마그네슘살리실레이트, 디푸니살, 페이슬아민, 메틸살리실레이트, 마그네슘살리실레이트, 살리실살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플러비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, 콕스-2 저해제(COX-2 inhibitor) 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 방지들을 방지하는 방법.
제 5 항에 있어서,

상기 NSAID가 나프록센임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 방지들을 방지하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 대상체에 치료학적으로 유효량의 적어도 하나의 프로톤펌프 저해제("PPI")를 더 투여하는 것을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 방지들을 방지하는 방법.
제 7 항에 있어서,

상기 PPI가 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 또는 네파프라졸 또는 이들의 유리염기, 유리산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성체, 호변체, 다형체, 전구약물 또는 임의의 유도체들임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 방지들을 방지하는 방법.
제 8 항에 있어서,

상기 PPI가 란소프라졸임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 방지들을 방지하는 방법.
대상체에 정규의 기준으로 그리고 적어도 6개월의 기간 동안 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 비-스테로이드성 항-염증 약물("NSAID") 및 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 제2화합물 또는 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들을 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 제2화합물은 하기 화학식 1의 구조를 포함하고:

[화학식 1]

여기에서 R₁ 및 R₂들은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, COOH기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 치환되지 않거나 또는 치환된 히드록시알콕시, 페닐설피닐기 또는 시아노기(-CN)이고;

여기에서 R₃ 및 R₄들은 각각 독립적으로 수소 또는 하기 화학식 2에서 나타낸 A, B, C 또는 D이고;

[화학식 2]

여기에서 T는 A, B, C 또는 D를 앞서에서 R₁, R₂, R₃또는 R₄에서 나타난 방향족 고리에 연결시키고,

여기에서 R₅ 및 R₆들은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, COOH기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 치환되지 않거나 또는 치환된 히드록시알콕시, COO-글루쿠로니드(COO-Glucoronide) 또는 COO-설페이트이고;

여기에서 R₇ 및 R₈들은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, COOH기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 치환되지 않거나 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 치환되지 않거나 또는 치환된 히드록시알콕시, COO-글루쿠로니드 또는 COO-설페이트이고;

여기에서 R₉는 치환되지 않은 피리딜기 또는 치환된 피리딜기이고; 그리고

여기에서 R₁₀은 수소 또는 저급알킬기, 피발로일옥시기로 치환된 저급알킬기 이고 그리고 각각의 경우에서 R₁₀은 앞서 나타낸 1,2,4-트리아졸 고리 내의 질소원자들 중의 하나에 결합함

을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 제2화합물이 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 제2화합물이 2-[3-시아노-4-(3-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 제2화합물이 2-[3-시아노-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸- 5-티아졸카르복실산 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 제2화합물이 2-(3-시아노-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 제2화합물이 2-[4-(2-카르복시프로폭시)-3-시아노페닐]-4-메틸-5-티아졸카르복실산 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 제2화합물이 l-3-시아노-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-lH-피라졸-4-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 제2화합물이 피라졸로[l,5-a]-l,3,5-트리아진-4-(lH)-온, 8-[3-메톡시-4-(페닐설피닐)페닐]-나트륨염(±)임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 제2화합물이 3-(2-메틸-4-피리딜)-5-시아노-4-이소부톡시페닐)-1,2,4-트리아졸 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 대상체가 고요산혈증, 통풍, 급성통풍성관절염, 만성통풍성관절질병, 결절통풍, 요산신증 또는 신요로결석을 갖고 있는 것임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 항-염증제가 콜히친 또는 비-스테로이드성 항-염증 약 물("NSAID") 임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 20 항에 있어서,

상기 NSAID가 아세트아미노펜, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린마그네슘살리실레이트, 디푸니살, 페이슬아민, 메틸살리실레이트, 마그네슘살리실레이트, 살리실살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플러비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, 콕스-2 저해제(COX-2 inhibitor) 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 21 항에 있어서,

상기 NSAID가 나프록센임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 대상체에 치료학적으로 유효량의 적어도 하나의 프로톤펌프 저해제("PPI")를 투여하는 단계를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 23 항에 있어서,

상기 PPI가 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 또는 네파프라졸 또는 이들의 유리염기, 유리산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성체, 호변체, 다형체, 전구약물 또는 임의의 유도체들임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 24 항에 있어서,

상기 PPI가 란소프라졸임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
대상체에 정규의 기준으로 그리고 적어도 6개월의 기간 동안 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 비-스테로이드성 항-염증 약물("NSAID") 및 치료학적으 로 유효한 양의 적어도 하나의 제2화합물 또는 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들을 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 제2화합물은 하기 화학식 3의 구조를 포함하고:

[화학식 3]

여기에서 R₁₁ 및 R₁₂들은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐이거나 또는 R₁₁ 및 R₁₂들은 함께 탄소원자가 탄소원자에 서로 부착되는 4 내지 8-원 탄소고리를 형성하고;

여기에서 R₁₃은 수소 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬기이고;

여기에서 R₁₄는 수소, 할로겐, 니트로기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, -OR₁₆ 및 -SO₂NR₁₇R_17'들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 2개의 라디칼들이고, 여기에서 R₁₆은 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬, 페닐-치환 저급알킬, 카르복시메틸 또는 그의 에스테르, 히드록시에틸 또는 그의 에테르 또는 알릴이고; R₁₇ 및 R_17'들은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 저급알킬이고;

여기에서 R₁₅는 수소 또는 약제학적으로 활성인 에스테르-형성 기(ester- forming group)이고;

여기에서 A는 1 내지 5의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼이고;

여기에서 B는 할로겐, 산소 또는 에틸렌디티오이고;

여기에서 Y는 산소, 황, 질소 또는 치환된 질소이고;

여기에서 Z는 산소, 질소 또는 치환된 질소이고; 그리고

점선은 단일결합, 이중결합 또는 2개의 단일결합들 중의 어느 하나를 의미하는 것을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 26 항에 있어서,

상기 대상체가 고요산혈증, 통풍, 급성통풍성관절염, 만성통풍성관절질병, 결절통풍, 요산신증 또는 신요로결석을 갖고 있는 것임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 26 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 비-스테로이드성 항-염증 약물이 콜히친 또는 비-스테로이드성 항-염증 약물("NSAID")임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 28 항에 있어서,

상기 NSAID가 아세트아미노펜, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린마그네슘살리실레이트, 디푸니살, 페이슬아민, 메틸살리실레이트, 마그네슘살리실레이트, 살리실살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플러비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, 콕스-2 저해제(COX-2 inhibitor) 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 29 항에 있어서,

상기 NSAID가 나프록센임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 26 항에 있어서,

상기 대상체에 치료학적으로 유효량의 적어도 하나의 프로톤펌프 저해 제("PPI")를 투여하는 단계를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 31 항에 있어서,

상기 PPI가 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 또는 네파프라졸 또는 이들의 유리염기, 유리산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성체, 호변체, 다형체, 전구약물 또는 임의의 유도체들임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
제 32 항에 있어서,

상기 PPI가 란소프라졸임을 특징으로 하는 통풍 발열의 방지를 필요로 하는 대상체 내에서의 하나 또는 그 이상의 통풍 발열들을 방지하는 방법.
활성성분들로서 치료학적으로 유효량의 (1) 적어도 하나의 크산틴 산화환원효서 저해제; 및 (2) 적어도 하나의 항-염증제들을 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 34 항에 있어서,

상기 키트가 치료학적으로 유효량의 적어도 하나의 프로톤펌프 저해제("PPI")를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 34 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제 및 상기 적어도 하나의 항-염증제들이 각각 별도의, 독립적인 투여량 형태들로 제공되는 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 34 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제 및 상기 적어도 하나의 항-염증제들이 단일의, 결합된 투여량 형태임을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 35 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제, 상기 적어도 하나의 항-염증제 및 적어도 하나의 PPI들이 각각 별도의, 독립적인 투여량 형태들로 제공되는 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 35 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제, 상기 적어도 하나의 항-염 증제 및 상기 적어도 하나의 PPI들이 단일의, 결합된 투여량 형태임을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 35 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제와 상기 적어도 하나의 PPI들이 단일의, 결합된 투여량 형태이고, 그리고 상기 적어도 하나의 항-염증제가 별도의, 독립적인 투여량 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 35 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 항-염증제와 상기 적어도 하나의 PPI들이 단일의, 결합된 투여량 형태이고, 그리고 상기 적어도 하나의 크산틴 산화환원효소 저해제가 별도의, 독립적인 투여량 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 34 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 항-염증제가 콜히친 또는 NSAID임을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 42 항에 있어서,

상기 NSAID가 아세트아미노펜, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린마그네슘살리실레이트, 디푸니살, 페이슬아민, 메틸살리실레이트, 마그네슘살리실레이트, 살리 실살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플러비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, 콕스-2 저해제(COX-2 inhibitor) 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 43 항에 있어서,

상기 NSAID가 나프록센임을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 35 항에 있어서,

상기 PPI가 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 또는 네파프라졸 또는 이들의 유리염기, 유리산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 에난티오머, 이성체, 호변체, 다형체, 전구약물 또는 임의의 유도체들임을 특징으로 하는 약제학적 키트.
제 45 항에 있어서,

상기 PPI가 란소프라졸임을 특징으로 하는 약제학적 키트.