JPH07121953B2 - 新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物 - Google Patents
新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物Info
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- JPH07121953B2 JPH07121953B2 JP5510011A JP51001192A JPH07121953B2 JP H07121953 B2 JPH07121953 B2 JP H07121953B2 JP 5510011 A JP5510011 A JP 5510011A JP 51001192 A JP51001192 A JP 51001192A JP H07121953 B2 JPH07121953 B2 JP H07121953B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表される新規なピロリ
ジン誘導体類及びこれらの薬剤学上許容される塩類に関
するものであり、これらは抗高血圧剤として有用であ
る。
ジン誘導体類及びこれらの薬剤学上許容される塩類に関
するものであり、これらは抗高血圧剤として有用であ
る。
ここで、 R1は、不飽和のアルキル基を含む、炭素原子数２〜18個
の非置換アルキル基であり； R2は、置換基を有していない炭素原子数１〜17個の非置
換アルキル基であり； R3は、水素原子、分枝した又は環状のアルキル基を含
む、炭素原子数１〜６個の非置換低級アルキル基、ベン
ジル基又は置換ベンジンル基であってその置換基がニト
ロ基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基である置換
ベンジル基であり；及び Ｘは、酸素又は硫黄原子である。
の非置換アルキル基であり； R2は、置換基を有していない炭素原子数１〜17個の非置
換アルキル基であり； R3は、水素原子、分枝した又は環状のアルキル基を含
む、炭素原子数１〜６個の非置換低級アルキル基、ベン
ジル基又は置換ベンジンル基であってその置換基がニト
ロ基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基である置換
ベンジル基であり；及び Ｘは、酸素又は硫黄原子である。
発明の背景 血小板活性化因子（PAF）は、1979年に、1-O−アルキル
−2-O−アセチル−sn−グリセロール−３−ホスホコリ
ンであることが、ベンヴェニスト（Benveniste）等によ
って初めて同定された〔C.R.Acad.Sci.,Paris（Ｄ）,28
9,1037頁〜1040頁,1979年〕。
−2-O−アセチル−sn−グリセロール−３−ホスホコリ
ンであることが、ベンヴェニスト（Benveniste）等によ
って初めて同定された〔C.R.Acad.Sci.,Paris（Ｄ）,28
9,1037頁〜1040頁,1979年〕。
このPAFが、血小板活性化及び抗高血圧のような多様な
生理応答を生ずることも、報告された。PAF誘導体類又
はこれらの類縁体とヌクレオシドとの接合体は、抗癌、
抗炎症及び抗ウイルス活性のような種々の薬理学的活性
を示すことが、複数の文献中に報告されてきた〔Journa
l of Medicinal Chemistry（薬化学誌）25、1322、1982
年:Biochemical and Biophysical Research Communicat
ion（生化学及び生物理研究報）85、715、1978年:Bioch
emica et BiophysicaActa、69、604、1980年:J.Med.Che
m.,28（２）、171〜７、1985年：同左、31（９）、1793
〜８、1988年：同左、33（５）、1380〜６、1990年〕。
生理応答を生ずることも、報告された。PAF誘導体類又
はこれらの類縁体とヌクレオシドとの接合体は、抗癌、
抗炎症及び抗ウイルス活性のような種々の薬理学的活性
を示すことが、複数の文献中に報告されてきた〔Journa
l of Medicinal Chemistry（薬化学誌）25、1322、1982
年:Biochemical and Biophysical Research Communicat
ion（生化学及び生物理研究報）85、715、1978年:Bioch
emica et BiophysicaActa、69、604、1980年:J.Med.Che
m.,28（２）、171〜７、1985年：同左、31（９）、1793
〜８、1988年：同左、33（５）、1380〜６、1990年〕。
これまで診療において使用された、ほとんどの抗高血圧
剤は、経口又は静脈内投与によって摂取しなければなら
ず、その用法は、薬品の血漿濃度を適宜に保持するため
に、繰り返して投与しなければならない。
剤は、経口又は静脈内投与によって摂取しなければなら
ず、その用法は、薬品の血漿濃度を適宜に保持するため
に、繰り返して投与しなければならない。
しかし、薬品の血漿濃度を治療領域内に到達させて維持
することは、容易ではない。もしも薬品の血漿濃度が高
いままであると、関連する副作用がもたらされ、この薬
品に対する耐性が発現する。長期の経口治療の経済性の
問題も、無視できない。
することは、容易ではない。もしも薬品の血漿濃度が高
いままであると、関連する副作用がもたらされ、この薬
品に対する耐性が発現する。長期の経口治療の経済性の
問題も、無視できない。
抗高血圧剤を運ぶ経皮的治療態様を開発し、長い持続時
間の間好ましい薬理動態学的パラメーターを維持し、便
利さと患者への受け入れられ易さを向上させ、副作用を
最小にすることが、長期間にわたって必要と考えられて
きた。
間の間好ましい薬理動態学的パラメーターを維持し、便
利さと患者への受け入れられ易さを向上させ、副作用を
最小にすることが、長期間にわたって必要と考えられて
きた。
発明の要約 本発明の目的は、簡便な治療をもたらす簡便な用法を有
し、かつ一層優れた治療効果を有する新規なピロリジン
誘導体抗高血圧剤化合物を提供することである。
し、かつ一層優れた治療効果を有する新規なピロリジン
誘導体抗高血圧剤化合物を提供することである。
発明の詳細な説明 本発明は、上記の一般式（Ｉ）で表される新規なピロリ
ジン誘導体類、及び特に抗高血圧剤として優れた生理活
性を有する新規な化合物に関するものである。
ジン誘導体類、及び特に抗高血圧剤として優れた生理活
性を有する新規な化合物に関するものである。
上記の式（Ｉ）において、R1は、好ましくは、オクタデ
シル、オレイル、セチル、エチル又はドデシル基であ
り、R2は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ヘプタデシル、ペンタデシル又はセチル基であ
り、R3は、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロヘキシ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル又は２、４、６−トリメチルベンジル基である。
シル、オレイル、セチル、エチル又はドデシル基であ
り、R2は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ヘプタデシル、ペンタデシル又はセチル基であ
り、R3は、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロヘキシ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル又は２、４、６−トリメチルベンジル基である。
上記の式（Ｉ）のリン脂質部分は、Ｄ、Ｌ又はDL型の光
学異性体のいずれかからなり、リン酸に結合した部分
は、抗高血圧剤として一般に使用されているアンジオテ
ンシン変換酵素（ACE）阻害剤及びこれらの誘導体類で
ある。
学異性体のいずれかからなり、リン酸に結合した部分
は、抗高血圧剤として一般に使用されているアンジオテ
ンシン変換酵素（ACE）阻害剤及びこれらの誘導体類で
ある。
また、本発明は、経皮的治療投与形態を含む薬剤学上の
投与形態での、上記した構造（Ｉ）の抗高血圧剤の組成
物を含む。
投与形態での、上記した構造（Ｉ）の抗高血圧剤の組成
物を含む。
式（Ｉ）で表されるこの発明の新規なピロリジン誘導体
類は、グリセロールの基本構造中へとACE阻害剤を導入
した新規な接合体である。特に、1-S−又は1-O−アルキ
ル−2-O−アシル リン脂質類の接合体が、ACE阻害剤又
はこれらの誘導体類とリン酸エステル結合によって結合
されており、得られた化合物は、好適な抗高血圧活性を
有する新規な合成化合物である。
類は、グリセロールの基本構造中へとACE阻害剤を導入
した新規な接合体である。特に、1-S−又は1-O−アルキ
ル−2-O−アシル リン脂質類の接合体が、ACE阻害剤又
はこれらの誘導体類とリン酸エステル結合によって結合
されており、得られた化合物は、好適な抗高血圧活性を
有する新規な合成化合物である。
本発明の新規な化合物を合成する方法は、以下の通りで
ある； 上記の式（Ｉ）の新規なピロリジン誘導体類及びこれら
の塩類は、化合物（II）を式（III）の化合物と、縮合
剤を用いて無水塩基性溶媒中で縮合させることによっ
て、製造することができる。
ある； 上記の式（Ｉ）の新規なピロリジン誘導体類及びこれら
の塩類は、化合物（II）を式（III）の化合物と、縮合
剤を用いて無水塩基性溶媒中で縮合させることによっ
て、製造することができる。
ここで、R1及びR2はそれぞれ、上記の式（Ｉ）で規定し
たものであり；及び R3は、分枝した又は環状のアルキル基を含む炭素原子数
１〜６個の非置換低級アルキル基、又は、置換ベンジル
基であってその置換基がニトロ基、低級アルコキシ基ま
た低級アルキル基である置換ベンジル基、若しくはベン
ジル基である。
たものであり；及び R3は、分枝した又は環状のアルキル基を含む炭素原子数
１〜６個の非置換低級アルキル基、又は、置換ベンジル
基であってその置換基がニトロ基、低級アルコキシ基ま
た低級アルキル基である置換ベンジル基、若しくはベン
ジル基である。
式（Ｉ）の生成物は、次の式に記載した方法によって製
造することができる。
造することができる。
1-S−アルキル−2-O−アシルチオグリセロール又は1-O
−アルキル−2-O−アシルグリセロール（II）を、リン
酸化合物（III）と縮合させ、化合物（Ｉ）を得る。金
属触媒、例えば亜鉛、鉄及びニッケルを用い、式（Ｉ）
を、加水分解又は水素添加のような通常の方法によっ
て、式（Ｉ′）へと変換することができる。
−アルキル−2-O−アシルグリセロール（II）を、リン
酸化合物（III）と縮合させ、化合物（Ｉ）を得る。金
属触媒、例えば亜鉛、鉄及びニッケルを用い、式（Ｉ）
を、加水分解又は水素添加のような通常の方法によっ
て、式（Ｉ′）へと変換することができる。
ここで、 R1、R2及びR3は前に規定したものである。
本発明において、この縮合反応は、40〜100℃で実施す
る。しかし、ここで銘記すべきことは、反応温度を高く
すると不必要な副反応がもたらされ、もしこの反応温度
が低く保たれると、この反応が進行しないということで
ある。
る。しかし、ここで銘記すべきことは、反応温度を高く
すると不必要な副反応がもたらされ、もしこの反応温度
が低く保たれると、この反応が進行しないということで
ある。
本発明の範囲内で、無水塩基類は、ピリジン、トリエチ
ルアミン及びエチルアミン等である。この合成経路にお
ける縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のジ
アルキルカルボジイミドである。
ルアミン及びエチルアミン等である。この合成経路にお
ける縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のジ
アルキルカルボジイミドである。
本発明における式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩類は、
有機又は無機賦形薬と組み合わされた薬剤調合物中で使
用できる。これらの塩類は、生理的に許容される通常の
塩類である。
有機又は無機賦形薬と組み合わされた薬剤調合物中で使
用できる。これらの塩類は、生理的に許容される通常の
塩類である。
これらは、通常使用される薬剤調合物成分を含む、懸濁
液、乳剤、貼剤、散剤、顆粒、カプセル剤、錠剤及び丸
剤のような通常の型の薬剤投与形態で使用でき、賦形
薬、防腐剤、安定剤、分散剤及び、ダンピング剤、乳化
剤、充填剤又は緩衝剤、着色剤等のような補助剤を使用
できる。
液、乳剤、貼剤、散剤、顆粒、カプセル剤、錠剤及び丸
剤のような通常の型の薬剤投与形態で使用でき、賦形
薬、防腐剤、安定剤、分散剤及び、ダンピング剤、乳化
剤、充填剤又は緩衝剤、着色剤等のような補助剤を使用
できる。
本発明に従い、これらを貼剤へと、特に経皮的治療用途
のために調合することができる。
のために調合することができる。
本発明による式（Ｉ）の新規な化合物を、次に例示す
る： rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エステル
（rac-1-O-cetyl-2-O-acetylglyceryl-3-phosphoryl ca
ptopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル イソプロピル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル シクロヘキシル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル エステ
ル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチルベンジ
ル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エ
ステル（rac-1-O-oleyl-2-O-palmitoylglyceryl-3-phos
phorylcaptopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エステ
ル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エステ
ル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル
エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチル
ベンジル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エステ
ル（rac-1-O-oleyl-2-O-acetylglyceryl-3-phosphoryl
captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル イソプロピル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル シクロヘキシル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル エス
テル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチルベン
ジル エステル rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル
エステル（rac-1-O-octadecyl-2-O-palmitoylglycery
l-3-phosphoryl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エス
テル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エ
ステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジ
ル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメ
チルベンジル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エ
ステル（rac-1-O-octadecyl-2-O-acetylglyceryl-3-pho
sphoryl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル
エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチル
ベンジル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エス
テル（rac-1-S-cetyl-2-O-acetylthioglyceryl-3-phosp
horyl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル イソプロピル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エステ
ル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル エ
ステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチルベ
ンジル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル
エステル（rac-1-S-oleyl-2-O-palmitoylthioglycery
l-3-phosphoryl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エス
テル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エ
ステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジ
ル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメ
チルベンジル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エ
ステル（rac-1-S-oleyl-2-O-acetylthioglyceryl-3-pho
sphoryl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル
エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチル
ベンジル エステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベン
ジル エステル（rac-1-S-octadecyl-2-O-palmitoylthi
oglyceryl-3-phosphoryl captopril-p-nitrobenzyl est
er）、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル エチル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル メチル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル ベンジル エス
テル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル イソプロピル
エステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エ
ステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エ
ステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル
エステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル ペンチル エス
テル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベ
ンジル エステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−ト
リメチルベンジル エステル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル
エステル（rac-1-S-octadecyl-2-O-acetylthioglycer
yl-3-phosphoryl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エス
テル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エ
ステル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジ
ル エステル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメ
チルベンジル エステル、 又はこれらの薬剤学上許容される塩類。
る： rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エステル
（rac-1-O-cetyl-2-O-acetylglyceryl-3-phosphoryl ca
ptopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル イソプロピル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル シクロヘキシル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル エステ
ル、 rac-1-O−セチル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチルベンジ
ル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エ
ステル（rac-1-O-oleyl-2-O-palmitoylglyceryl-3-phos
phorylcaptopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エステ
ル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エステ
ル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル
エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−パルミトイルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチル
ベンジル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エステ
ル（rac-1-O-oleyl-2-O-acetylglyceryl-3-phosphoryl
captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル イソプロピル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル シクロヘキシル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル エス
テル、 rac-1-O−オレイル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホ
スホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチルベン
ジル エステル rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル
エステル（rac-1-O-octadecyl-2-O-palmitoylglycery
l-3-phosphoryl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エス
テル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エ
ステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジ
ル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイルグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメ
チルベンジル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エ
ステル（rac-1-O-octadecyl-2-O-acetylglyceryl-3-pho
sphoryl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エステ
ル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル
エステル、 rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチルグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチル
ベンジル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エス
テル（rac-1-S-cetyl-2-O-acetylthioglyceryl-3-phosp
horyl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル イソプロピル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エステ
ル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル エ
ステル、 rac-1-S−セチル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−
ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチルベ
ンジル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル
エステル（rac-1-S-oleyl-2-O-palmitoylthioglycery
l-3-phosphoryl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エス
テル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エ
ステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジ
ル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−パルミトイルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメ
チルベンジル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エ
ステル（rac-1-S-oleyl-2-O-acetylthioglyceryl-3-pho
sphoryl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エステ
ル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジル
エステル、 rac-1-S−オレイル−2-O−アセチルチオグリセリル−３
−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメチル
ベンジル エステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベン
ジル エステル（rac-1-S-octadecyl-2-O-palmitoylthi
oglyceryl-3-phosphoryl captopril-p-nitrobenzyl est
er）、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル エチル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル メチル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル ベンジル エス
テル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル イソプロピル
エステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エ
ステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エ
ステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル
エステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル ペンチル エス
テル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベ
ンジル エステル、 rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイルチオグリセ
リル−３−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−ト
リメチルベンジル エステル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル
エステル（rac-1-S-octadecyl-2-O-acetylthioglycer
yl-3-phosphoryl captopril-p-nitrobenzyl ester）、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル エチル エステル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル メチル エステル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ベンジル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル イソプロピル エス
テル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｎ−ブチル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｔ−ブチル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル シクロヘキシル エ
ステル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル ペンチル エステ
ル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−メトキシベンジ
ル エステル、 rac-1-S−オクタデジル−2-O−アセチルチオグリセリル
−３−ホスホリル カプトプリル−２、４、６−トリメ
チルベンジル エステル、 又はこれらの薬剤学上許容される塩類。
本発明において、経皮的治療剤を開発するのに最も重要
な点は、経皮的経路による吸収を高めることである。人
体の皮膚の細胞膜はリン脂質層からなっているので、親
油性化合物は、皮膚から人体へと非常に吸収されやす
い。
な点は、経皮的経路による吸収を高めることである。人
体の皮膚の細胞膜はリン脂質層からなっているので、親
油性化合物は、皮膚から人体へと非常に吸収されやす
い。
本発明において示されたこれらの接合体は、リン脂質の
二重層からなる皮膚細胞を容易に透過しうる。これらの
化合物は、親油性の物理化学的特性を有するリン脂質接
合体だからである。また、経皮的に調節された薬品輸送
に内在する機構により、これらの薬品の血漿濃度を安定
に、理想的に維持することが可能である。
二重層からなる皮膚細胞を容易に透過しうる。これらの
化合物は、親油性の物理化学的特性を有するリン脂質接
合体だからである。また、経皮的に調節された薬品輸送
に内在する機構により、これらの薬品の血漿濃度を安定
に、理想的に維持することが可能である。
皮膚を通して吸収された物質は、体内でリゾホスホリパ
ーゼによってACE阻害剤及びリン脂質部分に加水分解さ
れる。このリン脂質部分は、生合成経路を通って血小板
活性化因子に変換され、次いでこれが血圧調節作用を示
し、この分子のACE阻害剤部分が、アンジオテンシンＩ
からアンジオテンシンIIへの変換を阻害することによっ
てその血圧降下作用を示す。
ーゼによってACE阻害剤及びリン脂質部分に加水分解さ
れる。このリン脂質部分は、生合成経路を通って血小板
活性化因子に変換され、次いでこれが血圧調節作用を示
し、この分子のACE阻害剤部分が、アンジオテンシンＩ
からアンジオテンシンIIへの変換を阻害することによっ
てその血圧降下作用を示す。
従って、加水分解されたリン脂質及びACE阻害剤接合体
の各成分が血圧調節作用を有しているので、二つの部分
を有する新規化合物は、好ましい薬理活性を有し、かつ
また優れた血圧降下作用を有していることが期待され
る。
の各成分が血圧調節作用を有しているので、二つの部分
を有する新規化合物は、好ましい薬理活性を有し、かつ
また優れた血圧降下作用を有していることが期待され
る。
続く実施例は、本発明を詳細に示すものである。
実施例１ Rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイル−グリセリ
ル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジ
ル エステル 4.55g（0.01mol）の3-S−チオホスホリル−2-D−メチル
プロパノイル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル エ
ステルと7g（0.012mol）のrac-1-O−オクタデシル−2-O
−パルミトイルグリセロールとを350mlの無水ピリジン
に溶解し、真空中で2/3の容積まで濃縮する。6.8g（0.0
33mol）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、
この混合物を75℃〜80℃で４日間加熱し、次いで反応混
合物を真空中で濃縮する。
ル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジ
ル エステル 4.55g（0.01mol）の3-S−チオホスホリル−2-D−メチル
プロパノイル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル エ
ステルと7g（0.012mol）のrac-1-O−オクタデシル−2-O
−パルミトイルグリセロールとを350mlの無水ピリジン
に溶解し、真空中で2/3の容積まで濃縮する。6.8g（0.0
33mol）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、
この混合物を75℃〜80℃で４日間加熱し、次いで反応混
合物を真空中で濃縮する。
この残渣に対し、600mlのエチルエーテルと350mlの蒸留
水とを加える。次いで、10mlの10％塩酸によってこの溶
液のpHを０〜１に調整し、終夜撹拌する。濾過し、次い
でこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロホル
ム−メタノール（9:1）混合物を用いるクロマトグラフ
ィーによって、3.61gの所望の生成物が得られる。
水とを加える。次いで、10mlの10％塩酸によってこの溶
液のpHを０〜１に調整し、終夜撹拌する。濾過し、次い
でこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロホル
ム−メタノール（9:1）混合物を用いるクロマトグラフ
ィーによって、3.61gの所望の生成物が得られる。
融点:44〜45℃ TLCのRf0.45（クロロホルム：メタノール＝5:1） NMR（CDC13）δ0.87（6,t、2CH3）、1.10〜1.57（61,m,
29CH2,CH3）、2.03（2,t,CH2CO）、2.30（2,t,CH2C
O）、3.05〜3.25（4,t,OCH2,プロリンNCH2）、3.45（2,
t,OCH2）、3.62〜3.75（4,m,CH2O,SCH2）、3.85〜4.20
（2,d,CH2OP）、4.70（1,t,プロリンCH）、5.16〜5.26
（3,m,CCHC,ベンジルCH2）、7.52（2,d,C6H4）、8.20
（2,d,C6H4） IR:（KBr）2918、2850、1739、1641、1525、1346、116
8、1078cm-1 実施例２ Rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイル−グリセリ
ル−３−ホスホリル カプトプリル 0.5g（0.5mmol）のrac-1-O−オクタデシル−2-O−パル
ミトイル−３−ホスホリルカプトプリル−Ｐ−ニトロベ
ンジル エステルを30mlの塩化メチレンに溶解し、180m
lの1N硫酸溶液、20mlのメタノール、及び2.2gの亜鉛粉
末を加える。終夜撹拌した後、この反応溶液を80mlの蒸
留水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライ
トを用いて濾過し、真空中で濃縮する。クロロホルム−
メタノール（5:1）を用いる分取積層クロマトグラフィ
ーによって精製した後、0.28g（収率64.94％）の白色粉
末が、所望の生成物として得られる。
29CH2,CH3）、2.03（2,t,CH2CO）、2.30（2,t,CH2C
O）、3.05〜3.25（4,t,OCH2,プロリンNCH2）、3.45（2,
t,OCH2）、3.62〜3.75（4,m,CH2O,SCH2）、3.85〜4.20
（2,d,CH2OP）、4.70（1,t,プロリンCH）、5.16〜5.26
（3,m,CCHC,ベンジルCH2）、7.52（2,d,C6H4）、8.20
（2,d,C6H4） IR:（KBr）2918、2850、1739、1641、1525、1346、116
8、1078cm-1 実施例２ Rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイル−グリセリ
ル−３−ホスホリル カプトプリル 0.5g（0.5mmol）のrac-1-O−オクタデシル−2-O−パル
ミトイル−３−ホスホリルカプトプリル−Ｐ−ニトロベ
ンジル エステルを30mlの塩化メチレンに溶解し、180m
lの1N硫酸溶液、20mlのメタノール、及び2.2gの亜鉛粉
末を加える。終夜撹拌した後、この反応溶液を80mlの蒸
留水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライ
トを用いて濾過し、真空中で濃縮する。クロロホルム−
メタノール（5:1）を用いる分取積層クロマトグラフィ
ーによって精製した後、0.28g（収率64.94％）の白色粉
末が、所望の生成物として得られる。
融点:66〜68℃ TLCのRf0.45（クロロホルム：メタノール＝3:1） NMR（CDCl3）δ0.87（6,t、2CH3）、1.11〜1.65（61,m,
29CH2,CH3）、1.85〜2.17（2,t,CH2CO）、2.35（2,t,CH
2CO）、2.95〜3.75（12,m,CH2CH2,プロリンNCH2,OCH2,C
H2O,SCH2）、3.45（2,t,OCH2）、3.62〜3.75（4,m,CH
2O,SCH2）、3.85〜4.02（2,d,CH2OP）、4.18（1,t,プロ
リンCH）、5.19（1,m,CCHC） IR:（KBr）3379、2918、2850、1737、1610、1170、1078
cm-1 実施例３ Rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチル−グリセリル−
３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル
エステル 8.52g（19.71mmol）の3-S−チオホスホリル−2-D−メチ
ルプロパノイル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル
エステルと7.9g（20.43mmol）のrac-1-O−オクタデシル
−2-O−アセチルグリセロールとを400mlの無水ピリジン
に溶解し、真空中で2/3の容積まで濃縮する。
29CH2,CH3）、1.85〜2.17（2,t,CH2CO）、2.35（2,t,CH
2CO）、2.95〜3.75（12,m,CH2CH2,プロリンNCH2,OCH2,C
H2O,SCH2）、3.45（2,t,OCH2）、3.62〜3.75（4,m,CH
2O,SCH2）、3.85〜4.02（2,d,CH2OP）、4.18（1,t,プロ
リンCH）、5.19（1,m,CCHC） IR:（KBr）3379、2918、2850、1737、1610、1170、1078
cm-1 実施例３ Rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチル−グリセリル−
３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル
エステル 8.52g（19.71mmol）の3-S−チオホスホリル−2-D−メチ
ルプロパノイル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル
エステルと7.9g（20.43mmol）のrac-1-O−オクタデシル
−2-O−アセチルグリセロールとを400mlの無水ピリジン
に溶解し、真空中で2/3の容積まで濃縮する。
12g（63.38mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミドを
添加した後、この反応混合物を70℃〜80℃で４日間加熱
し、真空中で濃縮する。
添加した後、この反応混合物を70℃〜80℃で４日間加熱
し、真空中で濃縮する。
この残渣に対し、600mlのエチルエーテルと350mlの蒸留
水とを加える。次いで、30mlの10％塩酸によってこの混
合物のpHを０〜１に調整し、終夜撹拌する。濾過し、次
いでこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロホ
ルム−メタノール（9:1）を用いるクロマトグラフィー
によって、3.18gの黄色無定形粉末が所望生成物として
得られる。
水とを加える。次いで、30mlの10％塩酸によってこの混
合物のpHを０〜１に調整し、終夜撹拌する。濾過し、次
いでこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロホ
ルム−メタノール（9:1）を用いるクロマトグラフィー
によって、3.18gの黄色無定形粉末が所望生成物として
得られる。
融点:37〜38℃ TLCのRf0.35（クロロホルム：メタノール＝5:1） NMR（CDC13）δ0.87（6,t、2CH3）、1.12〜1.57（35,m,
16CH2,CH3）、1.73〜2.40（7,m,CH2CH2,CH3CO）、2.61
〜3.15（4,m,OCH2,プロリンNCH2）、3.49〜4.18（2,m,O
CH2,CH2O,SCH2,CH2OP）、4.61（1,t,プロリンCH）、5.1
6〜5.38（3,m,CCHC,ベンジルCH2）、7.52（2,d,C
6H4）、8.20（2,d,C6H4） IR:（KBr）2922、2852、1739、1639、1525、1346、124
0、1166、1076cm-1 実施例４ Rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチル−グリセリル−
３−ホスホリル カプトプリル 0.43g（0.53mmol）のrac-1-O−オクタデシル−2-O−ア
セチル グリセリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ
−ニトロベンジル エステルを30mlの塩化メチレンに溶
解し、180mlの1N硫酸溶液、20mlのメタノール、及び3.2
gの亜鉛粉末を加える。終夜撹拌した後、反応溶液を80m
lの蒸留水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
セライトを用いて濾過し、真空中で濃縮する。クロロホ
ルム−メタノール（5:1）を用いる分取薄層クロマトグ
ラフィーによって精製した後、0.26g（収率72.63％）の
白色粉末が、所望の生成物として得られる。
16CH2,CH3）、1.73〜2.40（7,m,CH2CH2,CH3CO）、2.61
〜3.15（4,m,OCH2,プロリンNCH2）、3.49〜4.18（2,m,O
CH2,CH2O,SCH2,CH2OP）、4.61（1,t,プロリンCH）、5.1
6〜5.38（3,m,CCHC,ベンジルCH2）、7.52（2,d,C
6H4）、8.20（2,d,C6H4） IR:（KBr）2922、2852、1739、1639、1525、1346、124
0、1166、1076cm-1 実施例４ Rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチル−グリセリル−
３−ホスホリル カプトプリル 0.43g（0.53mmol）のrac-1-O−オクタデシル−2-O−ア
セチル グリセリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ
−ニトロベンジル エステルを30mlの塩化メチレンに溶
解し、180mlの1N硫酸溶液、20mlのメタノール、及び3.2
gの亜鉛粉末を加える。終夜撹拌した後、反応溶液を80m
lの蒸留水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
セライトを用いて濾過し、真空中で濃縮する。クロロホ
ルム−メタノール（5:1）を用いる分取薄層クロマトグ
ラフィーによって精製した後、0.26g（収率72.63％）の
白色粉末が、所望の生成物として得られる。
融点:58〜60℃ TLCのRf0.10（クロロホルム：メタノール＝3:1） NMR（CDCl3）δ0.87（3,t、CH3）、1.11〜1.65（35,m,1
6CH2,CH3）、1.85〜2.30（7,m,CH2CH2,CH3CO）、2.95〜
3.75（8,m,OCH2,プロリンNCH2,CH2O,SCH2）、3.85〜4.1
5（2,d,CH2OP）、4.28（1,t,プロリンCH）、5.19（1,m,
CCHC） IR:（KBr）3373、2918、2850、1737、1606、1240、1078
cm-1 実施例５ Rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイル−チオグリ
セリル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベ
ンジル エステル 0.32g（10mmol）の3-S−チオホスホリル−2-D−メチル
プロパノイル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル エ
ステルと5.97g（10mmol）のrac-1-S−オクタデシル−2-
O−パルミトイル−１−チオグリセロールとを350mlの無
水ピリジンに溶解し、真空中で2/3の容積まで濃縮す
る。6.8g（33mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミド
を添加した後、反応混合物を70℃〜80℃で４日間加熱
し、真空中で濃縮する。
6CH2,CH3）、1.85〜2.30（7,m,CH2CH2,CH3CO）、2.95〜
3.75（8,m,OCH2,プロリンNCH2,CH2O,SCH2）、3.85〜4.1
5（2,d,CH2OP）、4.28（1,t,プロリンCH）、5.19（1,m,
CCHC） IR:（KBr）3373、2918、2850、1737、1606、1240、1078
cm-1 実施例５ Rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイル−チオグリ
セリル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベ
ンジル エステル 0.32g（10mmol）の3-S−チオホスホリル−2-D−メチル
プロパノイル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル エ
ステルと5.97g（10mmol）のrac-1-S−オクタデシル−2-
O−パルミトイル−１−チオグリセロールとを350mlの無
水ピリジンに溶解し、真空中で2/3の容積まで濃縮す
る。6.8g（33mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミド
を添加した後、反応混合物を70℃〜80℃で４日間加熱
し、真空中で濃縮する。
この残渣に対し、500mlのエチルエーテルと300mlの蒸留
水とを加える。次いで、20mlの10％塩酸によってこの混
合物のpHを０〜１に調整し、終夜撹拌する。濾過し、次
いでこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロホ
ルム−メタノール（9:1）を用いるクロマトグラフィー
によって、1.6g（収率15.79％）の暗黄色粉末が所望生
成物として得られる。
水とを加える。次いで、20mlの10％塩酸によってこの混
合物のpHを０〜１に調整し、終夜撹拌する。濾過し、次
いでこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロホ
ルム−メタノール（9:1）を用いるクロマトグラフィー
によって、1.6g（収率15.79％）の暗黄色粉末が所望生
成物として得られる。
融点:46〜47℃ TLCのRf0.52（クロロホルム：メタノール＝5:1） NMR（CDC13）δ0.89（6,t、2CH3）、1.10〜1.65（61,m,
29CH2,CH3）、2.03（7,m,CH2CH2、CH3CO）、2.23〜2.89
（6,m,CH2CO,CH2SCH2）、3.04（2,m,プロリンNCH2）、
3.65〜3.80（2,m,SCH2）、4.40（2,d,CH2OPCH2OP）、4.
68（1,t,プロリンCH）、5.11〜5.35（3,m,CCHC,ベンジ
ルCH2）、7.52（2,d,C6H4）、8.20（2,d,C6H4） IR:（KBr）2918、2850、1737、1641、1525、1348、117
0、1078cm-1 実施例６ Rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイル−チオグリ
セリル−３−ホスホリル カプトプリル 0.5g（0.49mmol）のrac-1-S−オクタデシル−チオグリ
セリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ−ニトロベン
ジル エステルを30mlの塩化メチレンに溶解し、180ml
の1N硫酸溶液、20mlのメタノール、及び2.2gの亜鉛粉末
を加える。終夜撹拌した後、この反応溶液を80mlの蒸留
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを
用いて濾過し、真空中で濃縮する。クロロホルム−メタ
ノール（5:1）を用いる分取薄層クロマトグラフィーに
よって精製した後、0.12g（収率27.88％）の白色粉末
が、所望生成物として得られる。
29CH2,CH3）、2.03（7,m,CH2CH2、CH3CO）、2.23〜2.89
（6,m,CH2CO,CH2SCH2）、3.04（2,m,プロリンNCH2）、
3.65〜3.80（2,m,SCH2）、4.40（2,d,CH2OPCH2OP）、4.
68（1,t,プロリンCH）、5.11〜5.35（3,m,CCHC,ベンジ
ルCH2）、7.52（2,d,C6H4）、8.20（2,d,C6H4） IR:（KBr）2918、2850、1737、1641、1525、1348、117
0、1078cm-1 実施例６ Rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイル−チオグリ
セリル−３−ホスホリル カプトプリル 0.5g（0.49mmol）のrac-1-S−オクタデシル−チオグリ
セリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ−ニトロベン
ジル エステルを30mlの塩化メチレンに溶解し、180ml
の1N硫酸溶液、20mlのメタノール、及び2.2gの亜鉛粉末
を加える。終夜撹拌した後、この反応溶液を80mlの蒸留
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを
用いて濾過し、真空中で濃縮する。クロロホルム−メタ
ノール（5:1）を用いる分取薄層クロマトグラフィーに
よって精製した後、0.12g（収率27.88％）の白色粉末
が、所望生成物として得られる。
融点:68〜70℃ TLCのRf0.47（クロロホルム：メタノール＝3:1） NMR（CDCl3）δ0.88（6,t、2CH3）、1.12〜1.65（61,m,
29CH2,CH3）、1.85〜2.27（4,m,CH2CH2）、2.35（2,t,C
H2CO）、2.45〜2.90（5,m,CH2S′CH2,CCHCO）、3.04
（2,m,プロリンNCH2）、3.65（2,m,SCH2）、4.05（2,d,
CH2OP）、4.31（1,t,プロリンCH）、5.19（1,m,CCHC） IR:（KBr）3373、2918、2850、1737、1604、1076cm-1 実施例７ Rac-1-S−オクタデシル−2-O−アセチル−チオグリセリ
ル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジ
ル エステル 5.6g（12.95mmol）の3-S−チオホスホリル−2-D−メチ
ルプロパノイル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル
エステルと5.33g（13.23mmol）のrac-1-S−オクタデシ
ル−2-O−アセチルチオグリセロールとを300mlの無水ピ
リジンに溶解し、真空中で2/3の容積まで濃縮する。7.8
g（37.80mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添
加した後、この反応混合物を70℃〜80℃で４日間加熱
し、真空中で濃縮する。
29CH2,CH3）、1.85〜2.27（4,m,CH2CH2）、2.35（2,t,C
H2CO）、2.45〜2.90（5,m,CH2S′CH2,CCHCO）、3.04
（2,m,プロリンNCH2）、3.65（2,m,SCH2）、4.05（2,d,
CH2OP）、4.31（1,t,プロリンCH）、5.19（1,m,CCHC） IR:（KBr）3373、2918、2850、1737、1604、1076cm-1 実施例７ Rac-1-S−オクタデシル−2-O−アセチル−チオグリセリ
ル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジ
ル エステル 5.6g（12.95mmol）の3-S−チオホスホリル−2-D−メチ
ルプロパノイル−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル
エステルと5.33g（13.23mmol）のrac-1-S−オクタデシ
ル−2-O−アセチルチオグリセロールとを300mlの無水ピ
リジンに溶解し、真空中で2/3の容積まで濃縮する。7.8
g（37.80mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添
加した後、この反応混合物を70℃〜80℃で４日間加熱
し、真空中で濃縮する。
この残渣に対し、600mlのエチルエーテルと350mlの蒸留
水とを加える。次いで、30mlの10％塩酸によってこの混
合物のpHを０〜１に調整し、終夜撹拌する。濾過し、次
いでこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロホ
ルム−メタノール（9:1）を用いるクロマトグラフィー
によって、1.2g（収率11.34％）の黄色無定形粉末が所
望生成物として得られる。
水とを加える。次いで、30mlの10％塩酸によってこの混
合物のpHを０〜１に調整し、終夜撹拌する。濾過し、次
いでこの有機相を乾燥し、真空中で濃縮する。クロロホ
ルム−メタノール（9:1）を用いるクロマトグラフィー
によって、1.2g（収率11.34％）の黄色無定形粉末が所
望生成物として得られる。
融点:35〜36℃ TLCのRf0.38（クロロホルム：メタノール＝5:1） NMR（CDC13）δ0.87（3,t,CH3）、1.10〜1.63（35,m,16
CH2,CH3）、1.92〜2.40（7,m,CH2CH2、CH3CO）、2.52
（4,t,CH2SCH2）、2.61〜3.15（2,m,プロリンNCH2）、
3.65〜3.80（2,m,SCH2）、4.00（2,d,CH2OP）、4.68
（1,t,プロリンCH）、5.11〜5.35（3,m,CCHC,ベンジルC
H2）、7.52（2,d,C6H4）、8.20（2,d,C6H4） IR:（KBr）2922、2852、1739、1641、1523、1346、116
7、1074cm-1 実施例８ Rac-1-S−オクタデシル−2-O−アセチル−チオグリセリ
ル−３−ホスホリル カプトプリル 0.3g（0.36mmol）のrac-1-S−オクタデシル−2-O−アセ
チル−チオグリセリル−３−ホスホリルカプトプリル−
ｐ−ニトロベンジル エステルを30mlの塩化メチレンに
溶解し、180mlの1N硫酸溶液、20mlのメタノール、及び
2.2gの亜鉛粉末を加える。終夜撹拌した後、この反応混
合物を80mlの蒸留水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、セライトを用いて濾過し、真空中で濃縮する。
クロロホルム−メタノール（5:1）を用いる分取薄層ク
ロマトグラフィーによって精製した後、0.11g（収率43.
69％）の白色粉末が、所望生成物として得られる。
CH2,CH3）、1.92〜2.40（7,m,CH2CH2、CH3CO）、2.52
（4,t,CH2SCH2）、2.61〜3.15（2,m,プロリンNCH2）、
3.65〜3.80（2,m,SCH2）、4.00（2,d,CH2OP）、4.68
（1,t,プロリンCH）、5.11〜5.35（3,m,CCHC,ベンジルC
H2）、7.52（2,d,C6H4）、8.20（2,d,C6H4） IR:（KBr）2922、2852、1739、1641、1523、1346、116
7、1074cm-1 実施例８ Rac-1-S−オクタデシル−2-O−アセチル−チオグリセリ
ル−３−ホスホリル カプトプリル 0.3g（0.36mmol）のrac-1-S−オクタデシル−2-O−アセ
チル−チオグリセリル−３−ホスホリルカプトプリル−
ｐ−ニトロベンジル エステルを30mlの塩化メチレンに
溶解し、180mlの1N硫酸溶液、20mlのメタノール、及び
2.2gの亜鉛粉末を加える。終夜撹拌した後、この反応混
合物を80mlの蒸留水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、セライトを用いて濾過し、真空中で濃縮する。
クロロホルム−メタノール（5:1）を用いる分取薄層ク
ロマトグラフィーによって精製した後、0.11g（収率43.
69％）の白色粉末が、所望生成物として得られる。
融点:61〜63℃ TLCのRf0.12（クロロホルム：メタノール＝3:1） NMR（CDCl3）δ0.88（3,t、CH3）、1.13〜1.65（35,m,1
6CH2,CH3）、1.81〜2.35（7,m,CH2CH2,CH3CO）、2.52
（4,m,CH2SCH2）、2.70〜3.10（2,m,プロリンNCH2）、
3.65〜3.80（2,m,SCH2）、4.00（2,d,CH2OP）、4.32
（1,t,プロリンCH）、5.12（1,m,CCHC） IR:（KBr）3373、2918、2850、1739、1610、1078cm-1 実験例 上記の実施例によって製造した本発明の化合物につい
て、アンジオテンシン変換酵素の阻害活性を、以下のよ
うにして測定した。
6CH2,CH3）、1.81〜2.35（7,m,CH2CH2,CH3CO）、2.52
（4,m,CH2SCH2）、2.70〜3.10（2,m,プロリンNCH2）、
3.65〜3.80（2,m,SCH2）、4.00（2,d,CH2OP）、4.32
（1,t,プロリンCH）、5.12（1,m,CCHC） IR:（KBr）3373、2918、2850、1739、1610、1078cm-1 実験例 上記の実施例によって製造した本発明の化合物につい
て、アンジオテンシン変換酵素の阻害活性を、以下のよ
うにして測定した。
この阻害活性を、クッシュマン等の方法〔Biochemical
Pharmacology（生化学的薬理学）、20、1637、1971年〕
の変形法を採用することによって、測定した。ウサギ肺
アセトン粉末を、４℃でのホモジナイゼーションによっ
て、10容量の50mMホウ酸ナトリウム緩衝液（pH8.3）を
用いて抽出し、40分間40000×ｇで遠心分離した。
Pharmacology（生化学的薬理学）、20、1637、1971年〕
の変形法を採用することによって、測定した。ウサギ肺
アセトン粉末を、４℃でのホモジナイゼーションによっ
て、10容量の50mMホウ酸ナトリウム緩衝液（pH8.3）を
用いて抽出し、40分間40000×ｇで遠心分離した。
アンジオテンシン変換酵素を含有するこの上澄み液をAC
E測定に用いた。ヒップリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロ
イシン（HHL:Hippuryl-L-histidyl-L-leusine）を酵素
反応の基質として使用し、この反応を13×100mmの試験
管内で測定した。
E測定に用いた。ヒップリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロ
イシン（HHL:Hippuryl-L-histidyl-L-leusine）を酵素
反応の基質として使用し、この反応を13×100mmの試験
管内で測定した。
この測定混合物（全容量0.25ml）は、50mMのホウ酸ナト
リウム緩衝液（pH8.3）、300mMの塩化ナトリウム、及び
5mMのHHL（pH8.3）からなり、これらを、０〜10mUのウ
サギ肺アセトン粉末抽出物を添加することによって30分
間37℃で反応させた。
リウム緩衝液（pH8.3）、300mMの塩化ナトリウム、及び
5mMのHHL（pH8.3）からなり、これらを、０〜10mUのウ
サギ肺アセトン粉末抽出物を添加することによって30分
間37℃で反応させた。
酵素抽出物の容量は0.15ml以下であり、この反応溶液を
37℃で30分間酵素なしに予備培養し、HHLを添加した
後、30分間反応させ、0.25mlの1N-HCl水溶液を添加する
ことによってこの反応を終結させた。
37℃で30分間酵素なしに予備培養し、HHLを添加した
後、30分間反応させ、0.25mlの1N-HCl水溶液を添加する
ことによってこの反応を終結させた。
ブランク測定の場合には、酵素抽出物を添加する前に塩
酸を加えた。馬尿酸を1.5mlの酢酸エチルによって抽出
し、3000rpmで10分間遠心分離することによって分離し
た。1.0mlの酢酸エチル層を試験管中へと移し、90℃で
１時間温度ブロック（temp-block）上で蒸留した。
酸を加えた。馬尿酸を1.5mlの酢酸エチルによって抽出
し、3000rpmで10分間遠心分離することによって分離し
た。1.0mlの酢酸エチル層を試験管中へと移し、90℃で
１時間温度ブロック（temp-block）上で蒸留した。
馬尿酸を1.0mlの50mMホウ酸ナトリウム緩衝液（pH8.3）
内に溶解させ、228nmの吸収から検定した。阻害剤の最
終濃度を、ホウ酸ナトリウム緩衝液（pH8.3）によって
２×10-4、２×10-5μＭに調節し、基質なしの反応溶液
を30分間予備培養し、基質を添加した後、これを37℃で
30分間反応させ、1N−HClによって終結させた。
内に溶解させ、228nmの吸収から検定した。阻害剤の最
終濃度を、ホウ酸ナトリウム緩衝液（pH8.3）によって
２×10-4、２×10-5μＭに調節し、基質なしの反応溶液
を30分間予備培養し、基質を添加した後、これを37℃で
30分間反応させ、1N−HClによって終結させた。
水溶性を持たないこの合成阻害剤を、超音波処理によっ
て溶解させた。アンジオテンシン変換酵素阻害活性を、
カプトプリルと比較する。
て溶解させた。アンジオテンシン変換酵素阻害活性を、
カプトプリルと比較する。
実施例１、２、３、４、５、６、７及び８の化合物に対
して得られた試験結果を、下記の表に示す。
して得られた試験結果を、下記の表に示す。
化合物1:rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイル−
グリセリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ−ニトロ
ベンジル エステル 化合物2:rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイル−
グリセリル−３−ホスホリル カプトプリル 化合物3:rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチル−グリ
セリル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベ
ンジル エステル 化合物4:rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチル−グリ
セリル−３−ホスホリル カプトプリル 化合物5:rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイル−
チオグリセリル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−
ニトロベンジル エステル 化合物6:rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイル−
チオグリセリル−３−ホスホリル カプトプリル 化合物7:rac-1-S−オクタデシル−2-O−アセチル−チオ
グリセリル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニト
ロベンジル エステル 化合物8:rac-1-S−オクタデシル−2-O−アセチル−チオ
グリセリル−３−ホスホリル カプトプリル。
グリセリル−３−ホスホリルカプトプリル−ｐ−ニトロ
ベンジル エステル 化合物2:rac-1-O−オクタデシル−2-O−パルミトイル−
グリセリル−３−ホスホリル カプトプリル 化合物3:rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチル−グリ
セリル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベ
ンジル エステル 化合物4:rac-1-O−オクタデシル−2-O−アセチル−グリ
セリル−３−ホスホリル カプトプリル 化合物5:rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイル−
チオグリセリル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−
ニトロベンジル エステル 化合物6:rac-1-S−オクタデシル−2-O−パルミトイル−
チオグリセリル−３−ホスホリル カプトプリル 化合物7:rac-1-S−オクタデシル−2-O−アセチル−チオ
グリセリル−３−ホスホリル カプトプリル−ｐ−ニト
ロベンジル エステル 化合物8:rac-1-S−オクタデシル−2-O−アセチル−チオ
グリセリル−３−ホスホリル カプトプリル。
上に示した結果から結論できることは、本発明で示した
新規化合物は、少なくともカプトプリルの抗高血圧活性
に等しい抗高血圧活性を備えており、これらの化合物は
親油活性を備えており、これが化合物の経皮的輸送を可
能とし、優れた抗高血圧作用をもたらすことである。
新規化合物は、少なくともカプトプリルの抗高血圧活性
に等しい抗高血圧活性を備えており、これらの化合物は
親油活性を備えており、これが化合物の経皮的輸送を可
能とし、優れた抗高血圧作用をもたらすことである。
フロントページの続き (72)発明者 金 萬根 大韓民國 ソウル 特別市 永登浦區 文 來洞 76−１， 菊花 アパートメント ２−1007 (72)発明者 李 寛鎬 大韓民國 ソウル 特別市 永登浦區 堂 山洞 江南 マンション アパートメント 19−506
Claims (18)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）で表される新規なピロリジン
誘導体類及びこれらの塩類。 ここで、 R1は、不飽和のアルキル基を含む、炭素原子数２〜18個
の非置換アルキル基であり； R2は、置換基を有していない炭素原子数１〜17個の飽和
アルキル基であり； R3は、水素原子、分枝した又は環状のアルキル基を含む
炭素原子数１〜６個の非置換低級アルキル基、ベンジル
基又は置換ベンジル基であってその置換基がニトロ基、
低級アルコキシ基又は低級アルキル基である置換ベンジ
ル基であり；及び Ｘは、酸素又は硫黄原子である。 - 【請求項２】R1がオクタデシル、オレイル、セチル、エ
チル又はドデシル基である、請求項１記載のピロリジン
誘導体類及びこれらの塩類。 - 【請求項３】R2がメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ヘプタデシル、ペンタデシル、又はセチル基である、請
求項１記載のピロリジン誘導体類及びこれらの塩類。 - 【請求項４】R3が水素、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロヘキシル、ベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル又は
２、４、６−トリメチルベンジル基である、請求項１記
載のピロリジン誘導体類及びこれらの塩類。 - 【請求項５】式（Ｉ）の化合物が、rac-1-O−オクタデ
シル−2-O−パルミトイルグリセリル−３−ホスホリル
カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エステルであ
る、請求項１記載のピロリジン誘導体類及びこれらの塩
類。 - 【請求項６】式（Ｉ）の化合物が、rac-1-S−オクタデ
シル−２−Ｏ−パルミトイルチオグリセリル−３−ホス
ホリル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エステル
である、請求項１記載のピロリジン誘導体類及びこれら
の塩類。 - 【請求項７】式（Ｉ）の化合物が、rac-1-O−オクタデ
シル−2-O−パルミトイルグリセリル−３−ホスホリル
カプトプリルである、請求項１記載のピロリジン誘導
体類及びこれらの塩類。 - 【請求項８】式（Ｉ）の化合物が、rac-1-S−オクタデ
シル−2-O−パルミトイルチオグリセリル−３−ホスホ
リル カプトプリルである、請求項１記載のピロリジン
誘導体類及びこれらの塩類。 - 【請求項９】式（Ｉ）の化合物が、rac-1-O−オクタデ
シル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホスホリル カ
プトプリル−ｐ−ニトロベンジル エステルである、請
求項１記載のピロリジン誘導体類及びこれらの塩類。 - 【請求項１０】式（Ｉ）の化合物が、rac-1-S−オクタ
デシル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−ホスホリ
ル カプトプリル−ｐ−ニトロベンジル エステルであ
る、請求項１記載のピロリジン誘導体類及びこれらの塩
類。 - 【請求項１１】式（Ｉ）の化合物が、rac-1-O−オクタ
デシル−2-O−アセチルグリセリル−３−ホスホリル
カプトプリルである、請求項１記載のピロリジン誘導体
類及びこれらの塩類。 - 【請求項１２】式（Ｉ）の化合物が、rac-1-S−オクタ
デシル−2-O−アセチルチオグリセリル−３−ホスホリ
ル カプトプリルである、請求項１記載のピロリジン誘
導体類及びこれらの塩類。 - 【請求項１３】式（II）の化合物を式（III）の化合物
と、ジアルキルカルボジイミドからなる縮合剤を用いて
無水塩基性溶媒中で縮合させることによって、請求項１
記載の新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類を製
造する方法。 （R1は、不飽和のアルキル基を含む、炭素原子数２〜18
個の非置換アルキル基であり； R2は、置換基を有していない炭素原子数１〜17個の飽和
アルキル基であり； R3は、水素原子、分枝した又は環状のアルキル基を含む
炭素原子数１〜６個の非置換低級アルキル基、ベンジル
基又は置換ベンジル基であってその置換基がニトロ基、
低級アルコキシ基又は低級アルキル基である置換ベンジ
ル基であり；及び Ｘは、酸素又は硫黄原子である。） - 【請求項１４】ピリジン、トリエチルアミン又はエチル
アミンを無水塩基として用いる、請求項13記載の方法。 - 【請求項１５】ジシクロヘキシルカルボジイミドを縮合
剤として用いる、請求項13記載の方法。 - 【請求項１６】前記縮合を40〜100℃で実施する、請求
項13記載の方法。 - 【請求項１７】請求項１記載の新規なピロリジン誘導体
類及びこれらの塩類を含有する高血圧の治療に有用な薬
用組成物。 - 【請求項１８】請求項１記載の新規なピロリジン誘導体
類及びこれらの塩類を、抗高血圧用の薬理活性成分とし
て含有する経皮投与用調合物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019910021843A KR940010294B1 (ko) | 1991-11-30 | 1991-11-30 | 신규한 피롤리딘유도체 |
| KR1019910021842A KR940010293B1 (ko) | 1991-11-30 | 1991-11-30 | 신규한 피롤리딘유도체 |
| KR1991-21843 | 1991-11-30 | ||
| KR1991-21842 | 1991-11-30 | ||
| PCT/KR1992/000066 WO1993011136A1 (en) | 1991-11-30 | 1992-11-24 | New pyrrolidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06500345A JPH06500345A (ja) | 1994-01-13 |
| JPH07121953B2 true JPH07121953B2 (ja) | 1995-12-25 |
Family
ID=26628831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5510011A Expired - Lifetime JPH07121953B2 (ja) | 1991-11-30 | 1992-11-24 | 新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5358961A (ja) |
| JP (1) | JPH07121953B2 (ja) |
| WO (1) | WO1993011136A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6248553B1 (en) | 1998-10-22 | 2001-06-19 | Atairgin Technologies, Inc. | Enzyme method for detecting lysophospholipids and phospholipids and for detecting and correlating conditions associated with altered levels of lysophospholipids |
| US6500633B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-12-31 | Atairgin Technologies, Inc. | Method of detecting carcinomas |
| EP1883405A4 (en) | 2005-05-09 | 2010-01-27 | Takeda Pharmaceuticals North A | METHODS OF TREATING NEPHROLITHIASIS |
| WO2007019153A2 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Methods for treating hypertension |
| KR20160031040A (ko) * | 2006-11-13 | 2016-03-21 | 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 | 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법 |
| US20090124623A1 (en) * | 2006-11-13 | 2009-05-14 | Christopher Lademacher | Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
| KR20090127870A (ko) * | 2007-01-19 | 2009-12-14 | 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 | 크산틴 산화환원효소 저해제들 및 항염증제들을 사용하여 통풍 발열을 방지하거나 또는 통풍 발열의 회수를 감소시키는 방법 |
| US20100311756A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-12-09 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof |
| KR101797936B1 (ko) | 2010-09-10 | 2017-11-15 | 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 | 테오필린과 페북소스타트의 병용 치료 방법 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468519A (en) * | 1982-06-14 | 1984-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4595681A (en) * | 1984-10-26 | 1986-06-17 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Antihypertensive neutral lipid |
| ES2005031A6 (es) * | 1987-10-13 | 1989-02-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de 1,3-dioxolanos 2,4-disustituidos. |
-
1992
- 1992-11-24 JP JP5510011A patent/JPH07121953B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-24 WO PCT/KR1992/000066 patent/WO1993011136A1/en active Application Filing
- 1992-11-24 US US08/084,268 patent/US5358961A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| US5358961A (en) | 1994-10-25 |
| JPH06500345A (ja) | 1994-01-13 |
| WO1993011136A1 (en) | 1993-06-10 |
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