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WO2021177332A1 - Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物 - Google Patents

Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物 Download PDF

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Publication number
WO2021177332A1
WO2021177332A1 PCT/JP2021/008060 JP2021008060W WO2021177332A1 WO 2021177332 A1 WO2021177332 A1 WO 2021177332A1 JP 2021008060 W JP2021008060 W JP 2021008060W WO 2021177332 A1 WO2021177332 A1 WO 2021177332A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
optionally substituted
group
cephem
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/008060
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
拓也 野口
松沢　厚
Original Assignee
国立大学法人東北大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人東北大学 filed Critical 国立大学法人東北大学
Publication of WO2021177332A1 publication Critical patent/WO2021177332A1/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to NLRP3 inflammasome inhibitors and pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of inflammatory diseases.
  • Inframasome consists of proteins involved in signal recognition (NLRP1, NLRP3, NLRP4, AIM2), adapter proteins ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain; apoptosis-related spec-like protein), and caspase-1.
  • Caspase-1 which is a protein complex activated by a specific activation stimulus, induces the inflammatory cytokines IL-1 ⁇ and IL-18 from precursors to mature bodies, causing inflammation.
  • the NLRP3 inflammasome is known to be activated by various extrinsic and endogenous stimuli, and excessive activation of the NLRP3 inflammasome causes hyperuricemia, gout, and joints.
  • Non-Patent Document 1 Since it is involved in the development of a wide variety of inflammatory diseases such as rheumatism and chronic inflammation in diabetes, the NLRP3 inflammasome has recently attracted attention as an effective therapeutic target for these diseases, and research for the development of its inhibitors. Is being promoted all over the world (Non-Patent Document 1).
  • existing NLRP3 inflammasome inhibitors include 1) microtubule synthesis inhibitors such as colchicine, 2) canakinumab, 3) ibrutinib, and 4) MCC950.
  • Colchicine is used to relieve the symptoms of gout and cryopyrin-associated periodic fever syndrome, but the problem is that if it is not taken immediately after a gout attack, sufficient efficacy cannot be obtained.
  • long-term administration causes various side effects.
  • Canakinumab an antibody that inhibits the IL-1 receptor, is a type of molecular-targeted drug and can be expected to have a high effect on blocking IL-1 ⁇ , but it has no effect on IL-18 and has a partial anti-inflammatory effect. Become a target.
  • Ibrutinib is an anticancer drug used to treat B-cell tumors, but has recently been found to inhibit the activation of the NLRP3 inflammasome.
  • ibrutinib has an almost 100% incidence of side effects at the time of clinical trials, and some of them are serious, so its application as an anti-inflammatory drug has not been approved.
  • the drug price is also high.
  • MCC950 is a recently identified NLRP3 inflammasome-specific inhibitor, its safety when administered to humans has not been established and its administration to humans has not been approved. If approved as a therapeutic drug in the future, the drug price is expected to be high.
  • cefotaxime which is a kind of cephem antibacterial drug
  • WHO World Health Organization
  • cefotaxime is one of the essential medicines defined by the World Health Organization (WHO), and is regarded as a safe medicine without side effects, and is widely used all over the world.
  • WHO World Health Organization
  • the present inventors unexpectedly discovered that a specific cephem compound strongly suppresses the activation of the NLRP3 inflammasome, and completes the present invention. It came to.
  • the present invention includes the embodiments described below.
  • Item 1. An NLRP3 inflammasome inhibitor containing a cephem compound as an active ingredient.
  • the cephem compound has the following formula (I). (In the formula, Z is sulfur or oxygen, R 1 is hydrogen or methoxy, R 2 is an acyl, CO 2 R 3 is a carboxyl group or a carboxylate anion, R 4 is hydrogen, halogen, -CH 2 -R 5 or -CH 2 OCONH 2 , where R 5 is hydroxy, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted aminocarbonyloxy, optionally substituted C1- 6 Alkoxycarbonyloxy, —S— (optionally substituted heteroaryl), or nitrogen-containing cyclic group)
  • the cephem compound has the following formula
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is an acyl
  • CO 2 R 3 is a carboxyl group or carboxylate anion
  • R 4 is hydrogen, halogen, -CH 2- R 5 .
  • R 5 is hydroxy, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted aminocarbonyloxy, optionally substituted C1-6 alkylcarbonyloxy, —S— (may be substituted) Heteroaryl) or nitrogen-containing cyclic group
  • Item 3 is a compound represented by, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • cephem compounds consist of cefoxitin, cefamandole, cefarotin, cefacrol, cefoniside, cefloxim, cefotaxime, ceftazidime, cefmenoxime, cefazolin, cefpyrom, cefepime, ceftoriazone, ceftizoxime, cefoperazone, ceftizoxime, cefoperazone, cefotetan, cefotetan, cefoperazone, cefotetan.
  • NLRP3 Inframasome Inhibitor according to any one of Items 1 to 3, which is one or more compounds selected from the group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. Item 5.
  • NLRP3 Inflammasome in vitro in non-human animal subjects or in mammalian-derived isolated or cultured cells, consisting of administration to the subject in an amount effective to inhibit the formation and / or expression of the NLRP3 inflammasome.
  • a method for inhibiting the formation and / or expression of a mammal Item 6. From the group consisting of gout, pseudo-gout, rheumatoid arthritis, hyperuricemia, type II diabetes, urticaria, criopyrinopathy, and cryopyrin-associated periodic fever syndrome (CAPS) containing effective amounts of cephem compounds.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of selected inflammatory diseases Item 7.
  • the cephem compound has the following formula (I).
  • Z is sulfur or oxygen, R 1 is hydrogen or methoxy, R 2 is an acyl, CO 2 R 3 is a carboxyl group or a carboxylate anion, R 4 is hydrogen, halogen, -CH 2 -R 5 or -CH 2 OCONH 2 , where R 5 is hydroxy, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted aminocarbonyloxy, optionally substituted C1- 6 Alkoxycarbonyloxy, —S— (optionally substituted heteroaryl), or nitrogen-containing cyclic group)
  • the cephem compound has the following formula (I).
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is an acyl
  • CO 2 R 3 is a carboxyl group or carboxylate anion
  • R 4 is hydrogen, halogen, or -CH 2- R 5 .
  • R 5 is hydroxy, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted aminocarbonyloxy, optionally substituted C1-6 alkylcarbonyloxy, -S- (even substituted) Good heteroaryl), or nitrogen-containing cyclic group
  • Item 6 which is a compound represented by, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • the cephem compounds consist of cefoxytin, cefamandole, cephalotin, cefacrol, cefoniside, cefloxim, cefotaxime, ceftazidime, cefmenoxime, cefazolin, cefpyrom, cefepime, ceftoriazone, ceftizoxime, cefoperazone, ceftizoxime, cefoperazone, cefotetan, cefotetan, cefoperazone, cefotetan.
  • Item 6 The pharmaceutical composition according to any one of Items 6 to 8, which is one or more compounds selected from the group, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. Item 10. Item 6.
  • the pharmaceutical composition according to any one of Items 6 to 9, further containing a quinolone antibacterial agent.
  • Item 11. A therapeutic agent for inflammatory diseases containing an effective amount of a cephem compound.
  • Item 12. NLRP3 inflammasome inhibitor or selected from the group consisting of gout, pseudogout, rheumatoid arthritis, hyperuricemia, type II diabetes, renal lung, criopyrinopathy, and cryopyrin-associated periodic fever syndrome (CAPS) Use of cephem compounds to produce pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of inflammatory diseases.
  • Item 13. A combination drug of a cephem compound and a quinolone antibacterial agent for inhibiting the expression and / or release of IL-1 ⁇ from immune cells.
  • Item 15 A combination drug of a cephem compound and a quinolone antibacterial agent for use in the prevention or treatment of inflammatory diseases.
  • the formation of the NLRP3 inflammasome complex can be inhibited with little or no side effects.
  • the pharmaceutical composition of the present invention it is possible to prevent or treat an inflammatory disease in a subject with little or no side effects. Since cephem compounds are inexpensive drugs that are widely used as antibacterial drugs, they are also advantageous in terms of manufacturing cost as compared with antibody drugs.
  • NLRP3 inflammasome complex using ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain; apoptosis-related spec-like protein) by activation stimulus (nigericin), NLRP3 inflammasome by cephem compound (cefotaxim) Schematic diagram showing inhibition of formation and suppression of IL-1 ⁇ release. Schematic diagram showing the effects of NLRP3 inflammasome and quinolone antibacterial agents on inflammation suppression.
  • A Schedule of Example 1
  • B Western blot showing the effects of various cephem compounds on IL-1 ⁇ release. Western blot showing the effect of cefoxitin on IL-1 ⁇ release compared to cefotaxime.
  • A A schematic diagram showing a schedule of administration of a drug and LPS to C57BL / 6N mice.
  • B The graph which shows the inhibitory effect on IL-1 ⁇ release by administration of cefotaxime and levofloxacin. *** ⁇ 0.001, N.S. No statistically significant difference.
  • an NLRP3 inflammasome inhibitor containing a cephem compound as an active ingredient.
  • the cephem-based compound refers to a compound having a structure in which a hetero-six-membered ring is linked to a ⁇ -lactam ring, and includes cephalosporin-based compounds, cephamycin-based compounds, and oxacephem-based compounds.
  • the cephalosporin-based compound has a heterocycle in which a hetero6-membered ring containing a sulfur atom S is linked to a ⁇ -lactam ring.
  • the oxacephem-based compound is a compound in which the sulfur S of the six-membered ring is replaced with the oxygen atom O.
  • the cephem compound is a compound represented by the following formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • Z is sulfur or oxygen
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is an acyl
  • CO 2 R 3 is a carboxyl group or carboxylate anion
  • R 4 is hydrogen, halogen,-. CH 2- R 5 or -CH 2 OCONH 2 , where R 5 is hydroxy, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted aminocarbonyloxy, optionally substituted C1-6. Alkoxycarbonyloxy, —S— (optionally substituted heteroaryl), or nitrogen-containing cyclic group.
  • the cephem compound is a compound represented by the following formula (Ia), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is an acyl
  • CO 2 R 3 is a carboxyl group or carboxylate anion
  • R 4 is hydrogen, halogen, -CH 2- R 5 .
  • R 5 is hydroxy, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted aminocarbonyloxy, optionally substituted C1-6 alkylcarbonyloxy, —S— (optionally substituted hetero).
  • Aryl or a nitrogen-containing cyclic group.
  • the compound represented by the formula (Ia) is a compound represented by the formula (I) in which Z is sulfur and R 4 is hydrogen, halogen, or -CH 2- R 5 .
  • R 2 is any of the following formulas (a) to (e).
  • a 1 is a substituted or unsubstituted (C1-6) alkyl, (C3-6) cycloalkyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, aromatic (including heterocyclic aromatic) group (eg, substituted or unsubstituted phenyl). , Thienyl, pyridyl, or substituted or unsubstituted thiazolyl group), (C1-6) alkylthio group or (C1-6) alkyloxy.
  • X 1 is a hydrogen, halogen atom, carboxylic acid, carboxylic acid ester, sulfonic acid, azide, tetrazolyl, hydroxy, acyloxy, amino, ureido, acylamino, heterocyclylamino, guanidino or acylureido group.
  • a 2 is an aromatic group (eg, a substituted or unsubstituted phenyl, 2-alkoxy-1-naphthyl, 3-arylisooxazolyl, or 3-aryl-5-methylisooxazolyl group), or a substituted or substituted group.
  • a 3 is an aromatic group (eg, substituted or unsubstituted phenyl, 2-alkoxy-1-naphthyl, 3-arylisooxazolyl, or 3-aryl-5-methylisooxazolyl group), or substituted or substituted.
  • X 2 is an oxygen or sulfur atom q is 0, 1 or 2
  • a 4 is a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl group (eg, phenyl, frill, aminothiazolyl, or aminothiazolyl).
  • a 5 is hydrogen, (C1-6) alkyl, (C3-8) cycloalkyl, (C3-8) cycloalkyl (C1-6) alkyl, (C1-6) alkoxycarbonyl (C1-6) alkyl, ( C2-6) Alkoxy, carboxy (C1-6) alkyl, (C2-6) alkynyl, aryl, or (C1-6) alkyl substituted with 1, 2, or 3 aryl groups.
  • a 6 is a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl group (eg, phenyl, frill, aminothiazolyl, or aminothiazolyl).
  • a 7 is hydrogen, (C1-6) alkyl, (C3-8) cycloalkyl, (C3-8) cycloalkyl (C1-6) alkyl, (C1-6) alkoxycarbonyl (C1-6) alkyl, ( C2-6) alkenyl, carboxy (C1-6) alkyl, (C2-6) alkynyl, aryl, or (C1-6) alkyl substituted with 1, 2, or 3 aryl groups.
  • C1-6 has 1 to 6 carbon atoms
  • C2-6 has 2 to 6 carbon atoms
  • C3-8 has 3 to 8 carbon atoms.
  • the substituents are halogen (F, Cl, Br, or I), mercapto, C1-6 alkyl, phenyl, C1-6 alkoxy, respectively.
  • C1-6 alkyl Hydroxy (C1-6) alkyl, mercapto (C1-6) alkyl, halo (C1-6) alkyl, hydroxy, amino, nitro, carboxy, (C1-6) alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, formyl, or (C1-C1- 6) It may be an alkylcarbonyl.
  • a 1 is (C1-6) alkyl, (C3-6) cycloalkyl. , Cyclohexenyl, cyclohexadienyl, phenyl, hydroxyphenyl, thienyl or pyridyl, where X 1 is a hydrogen or halogen atom, or carboxy, carboxylic acid ester, azide, tetrazolyl, hydroxy, acyloxy, amino, ureido, guanidino or acylureide. It is a group, p is 0 or 1, and m is 0 or 1.
  • the A 4 group is phenyl, thien-2-yl, thien-3.
  • -Il Flu-2-yl, Flu-3-yl, Pyrido-2-yl, Pyrido-3-yl, Pyrido-4-yl, 5-Amino-1,2,4-Thiasiazol-3-yl or 2 - an-4-yl
  • a 5 groups are hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, triphenylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, carboxymethyl, carboxypropyl and t -Contains butoxycarbonylmethyl.
  • the A 6 group is phenyl, thien-2-yl, thien-3. -Il, Flu-2-yl, Flu-3-yl, Pyrido-2-yl, Pyrido-3-yl, Pyrido-4-yl, 5-Amino-1,2,4-Thiasiazol-3-yl or 2 - an-4-yl, a 7 group selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, triphenylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, carboxymethyl, carboxypropyl and t -Contains butoxycarbonylmethyl.
  • R 3 is hydrogen
  • CO 2 R 3 is COO - represented by.
  • Cations such as K + and Na + can be ionic bonded to the carboxylate anion.
  • the substituents of C1-6 alkoxy, aminocarbonyloxy, C1-6 alkylcarbonyloxy and —S-heteroaryl of R 4 are each halogen (F). , Cl, Br, or I), C1-6 alkyl, hydroxy, amino, nitro, or carboxy.
  • R 5 when R 5 is —S— (a heteroaryl which may be substituted), it may be monocyclic or condensed polycyclic. , Preferably thienyl, furanyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, or thiadiazolyl.
  • R 5 when R 5 is a nitrogen-containing cyclic group, it may be monocyclic or condensed polycyclic, preferably aminothiazolyl, thienyl,. Furanyl, pyridyl, or cyclopentapyridyl.
  • the cephem compound comprises cefotetan, cefcapene, cefotetan, cefcapene, cefcapene, cefcapene, cefotaxime, cefmenoxime, ceftazidime, cefazolin, cefpirom, cefepim A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • the cephem compound comprises cefoxitin, cephalotin, cefacrol, cephonicid, cefroxime, cefotaxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom, cefepime, ceftoriazone, ceftizoxime, cefoperazone, cefotezol, cephalexin, and cefotetan.
  • cefoxitin cephalotin, cefacrol, cephonicid, cefroxime, cefotaxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom, cefepime, ceftoriazone, ceftizoxime, cefoperazone, cefotezol, cephalexin, and cefotetan.
  • cefoxitin cephalotin, cefacrol, cephonicid, cefroxime, cefotaxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom,
  • the cephem compound is one or more compounds selected from the group consisting of cefoxitin, cephalotin, cefacrol, cephonicid, cefuroxime, cefotaxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom, and cefepime, pharmaceutically thereof.
  • the cephem compound is one or more compounds selected from the group consisting of cefoxitin, cephalotin, cefacrol, cephonicid, cefuroxime, cefotaxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom, and cefepime, pharmaceutically thereof.
  • cephem compounds are cefoxitin, cefamandole, cefarotin, cefachlor, cefoniside, cefuroxime, cefotaxime, cefmenoxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom, cefepim, cefcapene, And one or more compounds selected from the group consisting of Flomoxef, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable esters thereof. These compounds have a stronger IL-1 ⁇ release inhibitory effect when compared with ceftizoxime, cefoperazone, ceftezol and cephalexin.
  • cefadrin, cephalotin, cefotetan, cefprozil, cefixime, cefprozil, cefuroxime, cephalexin, cephalosporins, cefuroxime, cefotetan, cefmenoxime are excluded from the compounds represented by the above formula (I) or formula (Ia). NS.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a cephem compound is a salt having the desired pharmacological activity of the cephem compound, which is a pharmaceutically acceptable base or acid containing an inorganic base or an organic base and an inorganic acid or an organic acid.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (eg, Na, K) and alkaline earth metals (eg, Ca, Mg).
  • Examples of the organic base include triethylamine and pyridine.
  • Examples of the salt with the inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, hydroiodic acid and the like.
  • salts with organic acids include salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid and the like. ..
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) can be a solvate with an organic solvent and / or water. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. For example, monohydrochloride monohydrate and the like can be mentioned.
  • the pharmaceutically acceptable ester of the compound represented by the formula (I) or the formula (Ia) is preferably of the following partial formulas (i), (ii), (iii), (iv) and (v). Any in vivo hydrolyzable ester.
  • Ra is hydrogen, (C1-6) alkyl, (C3-7) cycloalkyl, methyl, or phenyl.
  • R b is (C1-6) alkyl, (C1-6) alkoxy, phenyl, benzyl, (C3-7) cycloalkyl, (C3-7) cycloalkyloxy, (C1-6) alkyl (C3-7).
  • R a and R b together form a 1,2-phenylene group optionally substituted with one or two methoxy groups;
  • R c represents a (C1-6) alkylene optionally substituted with a methyl or ethyl group, and
  • R d and R e independently represent (C1-6) alkyl.
  • R f indicates (C1-6) alkyl,
  • R g represents a phenyl optionally substituted with up to 3 groups selected from hydrogen or halogen, (C1-6) alkyl, or (C1-6) alkoxy.
  • Q is oxygen or NH
  • R h is hydrogen or (C1-6) alkyl
  • R i is hydrogen, a (C1-6) alkyl, optionally substituted with halogen (C2-6) alkenyl, (C1-6) alkoxycarbonyl, aryl or heteroaryl
  • R h and R i together form (C1-6) alkylene
  • R j represents hydrogen, (C1-6) alkyl or (C1-6) alkoxycarbonyl
  • R k is (C1-8) alkyl, (C1-8) alkoxy, (C1-6) alkoxy (C1-) 6) Indicates alkoxy or aryl.
  • Preferred ester groups include, for example, acyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, ⁇ -acetoxyethyl, ⁇ -pivaloyloxyethyl, 1- (cyclohexylcarbonyloxy) prop-1-yl, and ( 1-Aminoethyl) carbonyloxymethyl; alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as ethoxycarbonyloxymethyl, ⁇ -ethoxycarbonyloxyethyl and propoxycarbonyloxyethyl; dialkylaminoalkyls in particular di-lower alkylaminoalkyl groups such as dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, diethylaminomethyl or diethylaminoethyl; 2- (alkoxycarbonyl) -2-alkyl group, eg 2- (isobutoxycarbonyl) pent-2-enyl and 2- (ethoxycarbonyl)
  • ester is produced, for example, by reacting an acidic group of a compound represented by the formula (I) or the formula (Ia) with an appropriate alcohol or amine.
  • Esters that are hydrolyzed in vivo and pharmaceutically active in vivo are called "prodrugs" and such esters are known to those of skill in the art.
  • a C1-C6 alkyl ester having an acidic group (for example, a methyl ester or an ethyl ester) is preferable.
  • the compound represented by the formula (I) or the formula (Ia) of the present invention can be produced by a known method or a commercially available product can be obtained.
  • the compound represented by the formula (I) or the formula (Ia) of the present invention exists as a trans isomer (E isomer) and a cis isomer (Z isomer) or a mixture thereof, or a diastereo isomer. And any isomer is included in the scope of the present invention.
  • the inhibitor of the first aspect of the present invention can be used for subjects including mammals including humans (for example, humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.). It is possible and preferably used for humans.
  • mammals including humans (for example, humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.). It is possible and preferably used for humans.
  • Examples of the administration form of the inhibitor include oral preparations, injection preparations, suppositories and the like, and oral preparations or injection preparations are preferable.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the administration form can be selected according to the drug, and cefoxitin, cephalotin, cefotaxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom, cefepime, ceftoriazone, cefoperazone, ceftezol, and cefotetan are injections, cefoperazone, cefoniside, cefuroxime, ceftizoxime, and cefotetan.
  • Ceftizoxime is preferably an oral preparation.
  • the amount of the cephem compound to be blended in each administration unit form is not constant depending on the symptom of the subject to which the compound is applied or the dosage form thereof, but generally, about 250 to about 250 to oral preparations per administration unit form. 2000 mg, about 1000 to 6000 mg for injections, and about 250 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned administration form varies depending on the subject's symptoms, body weight, age, gender, etc. and cannot be unconditionally determined, but is usually about 1000 to 6000 mg per day for an adult (body weight 50 kg).
  • the dose is preferably 1000 to 2000 mg, and this is preferably administered once a day or in 2 to 3 divided doses.
  • the NLRP3 inflammasome is a protein complex consisting of the NLRP3 protein, the adapter protein ASC, and caspase-1, and is caspase-1 by a specific activation stimulus (for example, nigericin).
  • a specific activation stimulus for example, nigericin
  • the inhibitor of the first aspect of the present invention inhibits the formation of the NLRP3 inflammasome, it causes the expression and / or release of interleukin-1 ⁇ (hereinafter referred to as IL-1 ⁇ ), which is a cytokine involved in the inflammatory reaction.
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • Suppress When the expression and / or release of IL-1 ⁇ in a subject is suppressed, the inflammatory reaction is suppressed, which is considered to be effective for the prevention or treatment of inflammatory diseases.
  • gout gout, pseudo-gout, rheumatoid arthritis, hyperuricemia, type II diabetes, pneumoconiosis, criopyrinopathy, and cryopyrin-associated periodic fever syndrome (CAPS) as inflammatory diseases.
  • gout gout, pseudo-gout, rheumatoid arthritis, hyperuricemia, type II diabetes, pneumoconiosis, criopyrinopathy, and cryopyrin-associated periodic fever syndrome (CAPS) as inflammatory diseases.
  • CAS cryopyrin-associated periodic fever syndrome
  • an IL-1 ⁇ inhibitor containing a cephem compound as an active ingredient is provided.
  • the details of the cephem compound, the administration target, the dose, and the administration form are as described above with respect to the inhibitor of the first aspect of the present invention.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating an inflammatory disease containing an effective amount of a cephem compound is provided.
  • the inflammatory disease can preferably be an inflammatory disease with increased release of IL-1 ⁇ or IL-18 from immune cells due to the formation of the NLRP3 inflammasome, where the immune cells are preferably monocytes, macrophages, trees. Macrophages or combinations thereof.
  • Inflammatory diseases are selected from the group consisting of, for example, gout, pseudogout, rheumatoid arthritis, hyperuricemia, type II diabetes, pneumoconiosis, criopyrinopathy, and cryopyrin-associated periodic fever syndrome (CAPS). At least one of them can be mentioned.
  • the cephem compound includes a compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. (In the formula, Z, R 1 , R 2 , CO 2 R 3 , R 4 are as described above) In some embodiments, the cephem compound includes a compound represented by the above formula (I) or formula (Ia), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. Be done.
  • a compound represented by the above formula (I) or formula (Ia), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof inhibits the expression of the NLRP3 inflammasome.
  • a pharmaceutical composition containing a compound represented by I) or formula (Ia), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester compound thereof prevents or excessive inflammation in a subject. It acts to suppress.
  • the cephem compounds are cefoxitin, cefamandole, cephalotin, cefaclor, cefoniside, cefuroxime, cefotaxime, ceftazidime, cefmenoxime, cefazolin, cefpyrom, cefepime, ceftoriazone, ceftizoxime, cefoperazone, ceftizoxime, cefoperazone.
  • the cephem compound comprises cefoxitin, cephalotin, cefacrol, cephonicid, cefroxime, cefotaxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom, cefepime, ceftoriazone, ceftizoxime, cefoperazone, cefotezol, cephalexin, and cefotetan.
  • cefoxitin cephalotin, cefacrol, cephonicid, cefroxime, cefotaxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom, cefepime, ceftoriazone, ceftizoxime, cefoperazone, cefotezol, cephalexin, and cefotetan.
  • cefoxitin cephalotin, cefacrol, cephonicid, cefroxime, cefotaxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom,
  • the cephem compound is one or more compounds selected from the group consisting of cefoxitin, cephalotin, cefacrol, cefoniside, cefuroxime, cefotaxime, ceftazidime, cefazolin, cefpyrom, and cefepime, pharmaceutically thereof.
  • the pharmaceutical composition may further contain a drug for preventing or suppressing inflammation other than the above-mentioned cephem compound. Examples of such a drug include a quinolone antibacterial drug.
  • Quinolone antibacterial agents are agents having a 4-quinolone skeleton, and are old quinolone antibacterial agents in which hydrogen at the 6-position of the quinolone ring is not substituted, and new quinolone-based antibacterial agents in which a fluorine atom is introduced at the 6-position of the quinolone ring. Is included.
  • the quinolone antibacterial agent is a new quinolone antibacterial agent.
  • Preferred examples of new quinolone antibacterial agents are levofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, tosfloxacin, pazufloxacin, purlifloxacin, moxifloxacin, garenoxacin, sitafloxacin, trobuff.
  • examples thereof include loxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof, and levofloxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof is particularly preferable. ..
  • the pharmaceutically acceptable salt of the quinolone antibacterial agent can be a solvate with an organic solvent and / or water. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. As shown in FIG. 2, at least two signalings are thought to be involved in the activation of the inflammatory response, one (Signal 1) is TLR, TNF receptor, IL on immune cells. When the pattern recognition receptor (PRR) such as -1 receptor binds to the common molecular structure (PAMP), TNF, IL-1, etc. of pathogenic microorganisms, the intracellular transcription factor NF-kB is activated.
  • PRR pattern recognition receptor
  • Activated NF-kB migrates into the nucleus and induces transcription and translation of pro-IL-1 ⁇ 3, a precursor of pro-inflammatory cytokines.
  • the other (Signal 2) is the activation of caspase 1 by the activation of NLRP3 inflammasome by ATP, Alum, etc., and the induction of inflammatory cytokines IL-1 ⁇ and IL-18 from the precursor to the mature body. This is as described in FIG.
  • Some new quinolone antibiotics are known to suppress the inflammatory response by inhibiting Signal 1.
  • levofloxacin and ciprofloxacin have been reported to bind directly to TLR4 and inhibit TLR4 dimerization (Zusso et al., Journal of Neuroinflammation (2019) 16: 148).
  • Trovafloxacin has been reported to inhibit TNF, LPS-induced p65 nuclear translocation (G Giustarini et al., Texicology and Applied Pharmacology 391 (2020) 114915).
  • the combination of a cephem compound and a quinolone antibacterial agent brings about an effect (additive effect or synergistic effect) that exceeds the additive effect of suppressing the inflammatory reaction.
  • the combination of a cephem compound with a particular quinolone antibacterial agent produces additive or synergistic effects.
  • the amount of the quinolone antibacterial agent to be blended in each administration unit form is not constant depending on the symptom of the subject to which it is applied, its dosage form, etc., but generally, about 50 oral preparations per administration unit form. It is about 2000 mg, about 100 to 6000 mg for injections, and about 50 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the quinolone antibacterial agent having the above-mentioned administration form varies depending on the subject's symptoms, body weight, age, gender, etc. and cannot be unconditionally determined, but is usually about 50 per day for an adult (body weight 50 kg).
  • the half-life of the cephem compound is around 2 hours and the half-life of the quinolone antibacterial agent is around 6 to 10 hours, so that the number of administrations of cefotaxime is larger than the number of administrations of levofloxacin (3: 1 to 5: 1). ) Set.
  • cephem compounds and quinolone antibacterial agents When other optional agents such as cephem compounds and quinolone antibacterial agents are included in the pharmaceutical composition, they may be blended with a pharmaceutical carrier as necessary, and various administration forms may be used depending on the prophylactic or therapeutic purpose. It can be adopted.
  • the pharmaceutical carrier various conventional organic or inorganic carrier substances are used as the preparation material, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants in solid preparations; solvents, dissolution aids, suspensions in liquid preparations. It is blended as a turbidizing agent, an isotonic agent, a buffering agent, a pain-relieving agent, and the like. Further, if necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and stabilizers can be used.
  • Examples of the administration form of the pharmaceutical composition include oral preparations, injection preparations, suppositories and the like, and oral preparations or injection preparations are preferable.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • an excipient if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant, a flavoring or a odorant, etc. are added to the compound of the present invention, and then tablets are prepared by a conventional method. , Coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced.
  • excipients examples include calcium carbonate, kaolin, sodium hydrogen carbonate, lactose, D-mannitol, starches, crystalline cellulose, talc, granulated sugar, porous substances and the like.
  • Binders include water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, glucose, dextrin, ⁇ -starch, gelatin, D-mannitol, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, shelac, calcium phosphate, Examples thereof include polyvinylpyrrolidone.
  • Disintegrants include dried starch, sodium alginate, powdered canten, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, lactose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, Examples include partially pregelatinized starch.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, starch, sodium benzoate and the like.
  • colorant examples include tar pigment, caramel, iron sesquioxide, titanium oxide, riboflavins and the like.
  • flavoring or deodorizing agent examples include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • an oral liquid preparation When preparing an oral liquid preparation, an oral liquid preparation, a syrup agent, an elixir agent, etc. can be produced by adding a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizer, a odorant, etc. to a cephem compound.
  • the flavoring or odorant may be those listed above
  • the buffering agent may be sodium citrate or the like
  • the stabilizer may be tragant, gum arabic, gelatin or the like.
  • a pH regulator When preparing an injection, add a pH regulator, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. to the cephem compound, and use a conventional method to make subcutaneous, intramuscular, and intravenous injections.
  • the pH adjuster and buffer in this case include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • the local anesthetic include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like.
  • the tonicity agent include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • the compound of the present invention is added with a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglyceride, etc., and if necessary, an interface such as Tween80 (registered trademark). After adding an activator or the like, it can be produced by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglyceride, etc.
  • Tween80 registered trademark
  • the pharmaceutical composition of the third aspect of the present invention is used for a subject which is a mammal including a human (for example, human, cow, horse, pig, monkey, dog, cat, mouse, rat, rabbit, goat, sheep, etc.). Is possible and is preferably used for humans.
  • a human for example, human, cow, horse, pig, monkey, dog, cat, mouse, rat, rabbit, goat, sheep, etc.
  • the amount of the cephem compound to be blended in each of the above-mentioned administration unit forms is not constant depending on the symptom of the patient to which this is applied, the dosage form thereof, etc. It is about 250 to 2000 mg, about 1000 to 6000 mg for injections, and about 250 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug cephem compound having the above-mentioned administration form varies depending on the subject's symptoms, body weight, age, gender, etc. and cannot be unconditionally determined, but is usually about 1000 per day for an adult (body weight 50 kg). It is about 6000 mg, preferably 1000 to 2000 mg, and it is preferable to administer this once a day or in 2 to 3 divided doses.
  • a therapeutic agent for an inflammatory disease containing an effective amount of a cephem compound is provided. Details of the cephem compound, administration target, dose, and administration form are as described above with respect to the pharmaceutical composition of the third aspect of the present invention.
  • the inflammatory disease can preferably be an inflammatory disease with increased IL-1 ⁇ or IL-18 release from immune cells due to the formation of the NLRP3 inflammasome, where the immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells. Cells, or a combination thereof.
  • Inflammatory diseases are selected from the group consisting of, for example, gout, pseudogout, rheumatoid arthritis, hyperuricemia, type II diabetes, urticaria, criopyrinopathy, and cryopyrin-associated periodic fever syndrome (CAPS). At least one of them can be mentioned.
  • the above-mentioned quinolone antibacterial agents may be further administered to a subject or patient in combination with a cephem compound.
  • the above-mentioned quinolone antibacterial agent can be further used in combination with a cephem compound to produce an IL-1 ⁇ inhibitor.
  • the quinolone antibacterial agent is a new quinolone antibacterial agent.
  • Preferred examples of new quinolone antibacterial agents are levofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, tosfloxacin, pazufloxacin, purlifloxacin, moxifloxacin, garenoxacin, sitafloxacin, trobuff.
  • examples thereof include loxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof, and levofloxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof is particularly preferable. ..
  • the pharmaceutically acceptable salt of the quinolone antibacterial agent can be a solvate with an organic solvent and / or water. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. Details of the quinolone antibacterial agent, administration target, dose, and administration form are as described above with respect to the pharmaceutical composition of the third aspect of the present invention.
  • the cephem compound and the quinolone antibacterial agent can be used as a combination preparation at the same time, sequentially or at intervals.
  • the administration forms of the cephem compound and the quinolone antibacterial agent may be the same, for example, an oral preparation or an injection preparation, or may be different such that one is an oral preparation and the other is an injection preparation. ..
  • the use of a cephem compound for producing an NLRP3 inflammasome inhibitor is provided.
  • the formation and / or formation of the NLRP3 inflammasome in the subject comprises administering the cephem compound to the subject in an amount effective for inhibiting the formation and / or expression of the NLRP3 inflammasome. Or a method for inhibiting expression.
  • Such a method can be an in vivo method of administering a cephem compound to a mammal including humans, or an in vitro method using isolated cells or cultured cells derived from mammals including humans. ..
  • the details of the cephem compound, the administration target, the dose, and the administration form are as described above with respect to the inhibitor of the first aspect of the present invention.
  • a cephem compound for producing an IL-1 ⁇ inhibitor is provided.
  • the above-mentioned quinolone antibacterial agent can be further used in combination with a cephem compound to produce an IL-1 ⁇ inhibitor. Details of the quinolone antibacterial agent, administration target, dose, and administration form are as described above with respect to the pharmaceutical composition of the third aspect of the present invention.
  • the expression and / or release of IL-1 ⁇ in a subject comprises administering the cephem compound to the subject in an amount effective for inhibiting the expression and / or release of IL-1 ⁇ .
  • administering comprises administering the cephem compound to the subject in an amount effective for inhibiting the expression and / or release of IL-1 ⁇ .
  • Such a method can be an in vivo method of administering a cephem compound to a mammal including humans, or an in vitro method using isolated cells or cultured cells derived from mammals including humans. ..
  • the above-mentioned quinolone antibacterial agent can also be administered in combination with a cephem compound in order to enhance the inhibitory effect on the expression and / or release of IL-1 ⁇ .
  • the details of the cephem compound, the administration target, the dose, and the administration form are as described above with respect to the inhibitor of the second aspect of the present invention.
  • the details of the quinolone antibacterial agent, the administration target, the dose, and the administration form are as described above with respect to the pharmaceutical composition of the third aspect of the present invention.
  • the cephem compound and the quinolone antibacterial agent can be used as a combination preparation at the same time, sequentially or at intervals.
  • the administration forms of the cephem compound and the quinolone antibacterial agent may be the same, for example, an oral preparation or an injection preparation, or may be different such that one is an oral preparation and the other is an injection preparation. ..
  • a cephem compound for producing a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of an inflammatory disease is provided.
  • the above-mentioned quinolone antibacterial agent can be further used in combination with a cephem compound to produce a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of an inflammatory disease.
  • a method for preventing or treating an inflammatory disease which comprises administering a cephem compound to a subject in an amount effective for treatment and / or prevention.
  • the above-mentioned quinolone antibacterial agent may be administered in combination with a cephem compound in order to enhance the preventive or therapeutic effect of an inflammatory disease.
  • a combination drug of a cephem compound and a quinolone antibacterial agent for inhibiting the expression and / or release of IL-1 ⁇ from immune cells is provided.
  • Products including and are provided.
  • a combination drug of a cephem compound and a quinolone antibacterial agent for use in the prevention or treatment of an inflammatory disease is provided.
  • each of the cephem compound and the quinolone antibacterial agent, the subject to be administered, the dose, the dosage form, and the inflammatory disease are described in the pharmaceutical composition of the third aspect of the present invention. As described above with respect to.
  • Example 1 Suppression of IL-1 ⁇ release using cephem compounds
  • the present inventors added various cephem compounds to a medium containing human monocytes in the presence or absence of nigericin, and used them from cells. The effect on IL-1 ⁇ release was investigated.
  • THP1 cells were cultured in RPMI medium supplemented with 10% FCS and 50 mM 2-mercaptoethanol and differentiated in 12-O-tetradecanoylformol 13-acetate (PMA) for 3 hours for this experiment.
  • PMA 12-O-tetradecanoylformol 13-acetate
  • Human monocytes are purified, seeded on a plate, cultured overnight (O / N) and wait for the differentiated cells to stick to the plate. Then, 200 ⁇ g / ml of various cephem compounds was added (premedication), 5 ⁇ M of nigercin was added 24 hours later, and cells and culture supernatant were collected after 3 hours.
  • the schedule is shown in FIG. 3 (A).
  • cefotaxime cefotaxime, cefotaxime, ceftriazone, cefazolin, cefoxitin, ceftizoxime, cefoperazone, cephalexin, ceftezol, cefoperol, cephalexin, cefpyrom, cefepime, cefotetan, cefoniside, and cefotetan were used.
  • Protein was extracted from the cell culture supernatant by methanol / chloroform precipitation. Briefly, the cell-free supernatant was mixed with methanol: chloroform at a ratio of 5: 5: 1 (cell culture supernatant / methanol / chloroform), the mixture was vortexed and centrifuged at 15,000 rpm for 10 minutes. .. The clear upper layer was discarded and 1000 ⁇ l methanol was added to the intermediate layer. The mixture was centrifuged at 15,000 rpm for 10 minutes to remove the liquid layer. The protein pellets were dried and resuspended in 8M urea.
  • the cells were lysed in an ice-cooled lysis buffer containing 20 mM Tris-HCl (pH 7.4), 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 1% protease and phosphatase inhibitor mixture (Nacalai Tesque).
  • the cell culture supernatant and the protein extracted from the cells were sampled, separated by SDS-PAGE, and analyzed by Western blotting (WB).
  • IL-1 ⁇ was not released when nigericin was not added. It was shown that the addition of nigericin releases IL-1 ⁇ extracellularly, but the addition of various cephem compounds reduces the amount of IL-1 ⁇ released and suppresses the release of IL-1 ⁇ .
  • cefotaxime based on cefotaxime, cefotaxime, cephalotin, cefacrol, cefoniside, and cefuroxime have a stronger inhibitory effect on IL-1 ⁇ release than cefotaxime
  • cefotaxime, cefazolin, cefpyrom, and cefepime have a stronger inhibitory effect on cefotaxime and IL-1 ⁇ release.
  • Ceftriazone, ceftizoxime, cefoperazone, ceftezol, cephalexin, and cefotetan were less effective in suppressing IL-1 ⁇ release than cefotaxime.
  • Example 2 Relationship between concentration of cephem compound and IL-1 ⁇ release inhibitory effect
  • the IL-1 ⁇ release inhibitory effect of cefoxitin compared with cefotaxime was compared, and its concentration dependence was investigated.
  • the IL-1 ⁇ release inhibitory effect of cefoxitin and cefotaxime was investigated using the same schedule as in Example 1.
  • the concentration of cefoxitin added was 0, 50, 100, 200, 300 ⁇ g / ml.
  • IL-1 ⁇ was not released without the addition of nigericin.
  • IL-1 ⁇ was released, but as the concentration of cefoxitin added increased, the amount of IL-1 ⁇ released became more suppressed.
  • Example 3 Inhibition of NLRP3 inflammasome formation using cefotaxime
  • cefotaxime was added in the presence or absence of nigericin, and the effect on the formation of NLRP3 inflammasome was investigated.
  • the ASC oligomerization (inflammasome formation) assay was performed with a few minor modifications to the method described in Bio Protoc .; 7 (10): .doi: 10.21769 / BioProtoc.2292.
  • cells are washed with PBS to buffer A (20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 10 mM KCl, 1.5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 320 mM sucrose, 1% protease inhibitor. Collected in agent cocktail). Cells were lysed by shearing 15 times through a 27 gauge needle and the cytolysate was centrifuged at 600 xg to remove bulk nuclei and unbroken cells. The resulting supernatant was centrifuged at 17,700 xg to pelletize the ASC oligomer.
  • buffer A 20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 10 mM KCl, 1.5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 320 mM sucrose, 1% protease inhibitor. Collected in agent cocktail). Cells were lysed by shearing 15 times through a 27 gauge
  • the pellet was resuspended in CHAPS buffer (20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 5 mM MgCl 2 , 0.5 mM EGTA, 0.1% CHAPS, 1% protease inhibitor cocktail) with 1.5 mM dysuccinimidyl sorbate (DSS).
  • the reaction was allowed for 30 minutes and the mixture was quenched with SDS sample buffer.
  • DSS dysuccinimidyl sorbate
  • the NLRP3 inflammasome complex was not formed without the addition of nigericin.
  • the addition of nigericin formed the NLRP3 inflammasome, but the addition of cefotaxime (200 ⁇ g / ml) reduced the expression level of the NLRP3 inflammasome.
  • Example 4 Suppression of IL-1 ⁇ release using a cephem compound Under the same experimental conditions as in Example 1, the effect of a further cephem compound on IL-1 ⁇ release was investigated. Specifically, cefcapene and floodoxef were tested. (result) As shown in FIGS. 6 (A) and 6 (B), IL-1 ⁇ was not released when nigericin was not added. It was shown that the addition of nigericin releases IL-1 ⁇ extracellularly, but the addition of cefcapene and floodoxef reduces the amount of IL-1 ⁇ released and suppresses the release of IL-1 ⁇ .
  • Example 5 Effect of Cefotaxime on IL-1 ⁇ release in an in vivo mouse sepsis model (method)
  • C57BL / 6N mice were divided into two groups and cefotaxime (CTX) or PBS was pre-administered intraperitoneally according to the schedule shown in FIG. 7 (A), and then LPS (InvivoGen) was intraperitoneally administered to both groups.
  • CX cefotaxime
  • PBS was pre-administered intraperitoneally according to the schedule shown in FIG. 7 (A)
  • LPS InvivoGen
  • Example 6 Effect of Cefotaxime on IL-1 ⁇ Release in In vivo Mouse Peritonitis Model (Method)
  • CX cefotaxime
  • LPS InvivoGen
  • the IL-1 ⁇ concentration was significantly increased compared to the group (leftmost column) (** ⁇ 0.01). Furthermore, the IL-1 ⁇ concentration in the sample solution was highest in the group receiving gefitinib but not cefotaxime, but the group receiving gefitinib and receiving cefotaxime (second column from the right) did not receive photaxime. The IL-1 ⁇ concentration was significantly reduced compared to (* ⁇ 0.05). The group receiving cefotaxime without gefitinib (rightmost column) had almost the same level of IL-1 ⁇ concentration as the control group without cefotaxime and no gefitinib (one-way ANOVA (One-way ANOVA)). way ANOVA)). This result suggests that premedication with cefotaxime is effective in suppressing IL-1 ⁇ release in mice with gefitinib-induced peritonitis.
  • Example 7 Suppression of IL-1 ⁇ release using a combination of a cephem compound and a quinolone antibacterial agent Under the same experimental conditions as in Example 1, levofloxacin, a quinolone antibacterial agent, was used as a medium in addition to the cephem compound cefotaxime. The effects of addition of cephem compounds, levofloxacin, and addition of both agents on IL-1 ⁇ release were investigated. (result) As shown in FIGS. 9A and 9B, IL-1 ⁇ was not released in either THP1 cells or bone marrow-derived macrophages (BMBD) without the addition of nigericin.
  • BMBD bone marrow-derived macrophages
  • the amount of IL-1 ⁇ released was significantly lower than that in the control (*** ⁇ 0.0001, one-way ANOVA).
  • 100 ⁇ g / ml cefotaxime and 100 ⁇ g / ml levofloxacin were added, the release of IL-1 ⁇ in THP1 cells was suppressed as compared with the addition of 100 ⁇ g / ml cefotaxime alone and 100 ⁇ g / ml levofloxacin alone. ..
  • Example 8 Effect of combined administration of NLRP3 infrasome inhibitor and quinolone antibacterial agent on IL-1 ⁇ release in gefitinib-induced peritonitis mice Cefotaxime (CTX) in C57BL / 6N mice on a schedule as shown in FIG. 10 (A).
  • CTX gefitinib-induced peritonitis mice
  • LPS InvivoGen
  • gefitinib were further intraperitoneally administered to induce peritonitis.
  • Mice were divided into four groups: a group that received neither cefotaxime nor levofloxacin (control), a group that received cefotaxime alone, a group that received levofloxacin alone, and a group that received both.
  • a peritoneal lavage fluid was collected from the mice, and the IL-1 ⁇ concentration in the fluid was measured by ELISA.
  • 4 groups including Control (each group n 3) (result)
  • the IL-1 ⁇ concentration increased in the control group, and both the group to which cefotaxime was administered and the group to which levofloxacin was administered were compared with the control group.
  • the IL-1 ⁇ concentration was significantly reduced (*** ⁇ 0.001).

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Abstract

セフェム系化合物を有効成分として含有するNLRP3インフラマソーム阻害剤。

Description

ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物
　本発明は、NLRP3インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物に関する。
　インフラマソームは、シグナル認識に係わるタンパク質（NLRP1, NLRP3, NLRP4,AIM2）とアダプタータンパク質であるASC（apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain；アポトーシス関連スペック様タンパク質）とカスパーゼ-1とからなるタンパク質複合体であり、特定の活性化刺激により活性化されたカスパーゼcaspase-1が炎症性サイトカインであるIL-1βやIL-18を前駆体から成熟体へ誘導し、炎症を引き起こす。インフラソームの中でも、NLRP3インフラマソームは、外因性、内因性のさまざまな刺激によって活性化することが知られており、NLRP3インフラマソームの過剰な活性化は、高尿酸血症、痛風、関節リウマチ、糖尿病における慢性炎症など、多種多様な炎症性疾患の発症に関与していることから、NLRP3インフラマソームはこれらの疾患に対する有効な治療ターゲットとして近年注目され、その阻害剤開発のための研究が世界中で進められている（非特許文献１）。
　例えば、現存するNLRP3インフラマソーム阻害剤としては、１）コルヒチンなどの微小管合成阻害剤、２）カナキヌマブ、３）イブルチニブ、４）MCC950が挙げられる。コルヒチンは、痛風やクリオピリン関連周期熱症候群の症状緩和に用いられているが、痛風発作時にすぐに服用しないと十分な薬効が得られないことが問題となっている。また、長期投与すると様々な副作用が発症する。IL-1受容体の阻害抗体であるカナキヌマブは分子標的薬の一種であり、IL-1βの遮断には高い効果を期待できる反面、IL-18に対しては効果がなく、炎症抑制作用が部分的となる。また、長期投与した際に生じる副作用については不明な点が多く、医薬品としての安全性は確立されていない。さらに、高分子化合物の製造プロセスが複雑なため、製造コストがかかり、治療費が高額になる。イブルチニブはB細胞性腫瘍の治療に用いられる抗がん剤であるが、近年、NLRP3インフラマソームの活性化も阻害することが判明した。しかし、イブルチニブは治験時における副作用発症率がほぼ100%であり、中には重篤なものも含まれることから、抗炎症薬としての適用は認められていない。薬価も高い。MCC950は最近同定されたNLRP3インフラマソーム特異的な阻害剤であるが、ヒトに投与した際の安全性は確立されておらず、ヒトへの投与は認められていない。将来、治療薬として承認された場合、薬価が高いことが予想される。
Nature Medicine (2015) 21, 248-255
　優れたNLRP3インフラマソーム阻害剤は未だに開発されておらず、安全性が高いNLRP3インフラマソーム阻害剤が必要とされている。
　一方、セフェム系抗菌薬の一種であるセフォタキシムは、世界保健機構（WHO）が定めた必須医薬品の一つであり、副作用のない安全な医薬品とされ、世界中で汎用されている。本発明者らは、炎症性疾患の機序解析の過程で、期せずして特定のセフェム系化合物がNLRP3インフラマソームの活性化を強力に抑制することを発見し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下に記載の実施形態を包含する。
項１.セフェム系化合物を有効成分として含有するNLRP3インフラマソーム阻害剤。
項２．前記セフェム系化合物が、以下の式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｚは硫黄又は酸素であり、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5、又は－ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである項１に記載のNLRP3インフラマソーム阻害剤。
項３．前記セフェム系化合物が、以下の式（Ia）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである項１に記載のNLRP3インフラマソーム阻害剤。
項４．前記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフメノキシム、セファゾリン、セフピロム、セフェピム、セフトリアゾン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフテゾール、セファレキシン、セフォテタン、セフカペン、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである項１～３のいずれかに記載のNLRP3インフラマソーム阻害剤。
項５． NLRP3インフラマソームの形成及び／又は発現の阻害に有効な量で対象に投与することからなる、非ヒト動物である対象における又は哺乳動物由来の単離細胞又は培養細胞でのインビトロにおけるNLRP3インフラマソームの形成及び／又は発現の阻害方法。
項６．有効量のセフェム系化合物を含有する痛風、偽痛風、関節リウマチ、高尿酸血症、II型糖尿病、じん肺、クライオピリノパチー（criopyrinopathy）、及びクライオピリン関連周期熱症候群（CAPS）からなる群から選択される炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物。
項７．前記セフェム系化合物が、以下の式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｚは硫黄又は酸素であり、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5、又は－ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである項６に記載の医薬組成物。
項８．前記セフェム系化合物が、以下の式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、又は－ＣＨ2－Ｒ5であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである項６に記載の医薬組成物。
項９．前記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフメノキシム、セファゾリン、セフピロム、セフェピム、セフトリアゾン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフテゾール、セファレキシン、セフォテタン、セフカペン、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである項６～８のいずれかに記載の医薬組成物。
項１０．　キノロン系抗菌薬をさらに含有する項６～９のいずれかに記載の医薬組成物。
項１１．有効量のセフェム系化合物を含有する炎症性疾患治療薬。
項１２．NLRP3インフラマソーム阻害剤又は痛風、偽痛風、関節リウマチ、高尿酸血症、II型糖尿病、じん肺、クライオピリノパチー（criopyrinopathy）、及びクライオピリン関連周期熱症候群（CAPS）からなる群から選択される炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するためのセフェム系化合物の使用。
項１３．免疫細胞からのIL-1βの発現及び／又は放出を阻害するための、セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬との組み合わせ医薬。
項１４．炎症性疾患を予防又は治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製剤としての、セフェム系化合物と、キノロン系抗菌薬とを含む製品。
項１５．炎症性疾患を予防又は治療に使用するための、セフェム系化合物と、キノロン系抗菌薬との組み合わせ医薬。
　本発明のNLRP3インフラマソーム阻害剤によれば、副作用が無いかほとんど生じずに、NLRP3インフラマソーム複合体の形成を阻害することができる。また、本発明の医薬組成物によれば、副作用が無いかほとんど生じずに、対象における炎症性疾患を予防又は治療できる。セフェム系化合物は抗菌薬として汎用されている安価な薬剤であるため、抗体医薬に比べて製造コストの点でも有利である。
活性化刺激（ニゲリシン）によるＡＳＣ（apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain；アポトーシス関連スペック様タンパク質）を用いたNLRP3インフラマソーム複合体の形成、セフェム系化合物（セフォタキシム）によるNLRP3インフラマソーム形成の阻害、及びIL-1β放出の抑制を示す模式図。 NLRP3インフラマソームとキノロン系抗菌薬の炎症抑制における作用を示す模式図。 （Ａ）実施例１のスケジュール、（Ｂ）各種セフェム系化合物のIL-1β放出に対する効果を示すウェスタンブロット。 セフォタキシムと比較したセフォキシチンのIL-1β放出に対する効果を示すウェスタンブロット。 ニゲリシン及びセフォタキシムの存在とNLRP3インフラソームの形成との関係を示すウェスタンブロット。 セフェム系化合物である（Ａ）セフカペン及び（Ｂ）フロモキセフのIL-1β放出に対する効果を示すウェスタンブロット。Sup: 培養上清、Lys: 細胞溶解抽出物 （Ａ）C57BL/6Nマウスへのセフォタキシム投与とLPS投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）セフォタキシム投与のIL-1β放出に対する抑制効果を示すグラフ。 （Ａ）C57BL/6Nマウスへのゲフィニチブ投与、セフォタキシム投与、及びLPS投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）セフォタキシム投与のIL-1β放出に対する抑制効果を示すグラフ。 セフォタキシムとレボフロキサシンの組み合わせによる細胞におけるIL-1β放出に対する抑制効果。（Ａ）THP1細胞におけるIL-1β放出に対する薬剤による抑制効果を示すグラフ。（Ｂ）BMBD細胞におけるIL-1β放出に対する薬剤による抑制効果を示すグラフ、（Ｃ）各種薬剤によるIL-1β放出に対する抑制効果を示すグラフ。Sup: 培養上清、Lys: 細胞溶解抽出物、non: 細胞及び試薬添加なし、Ctrl:試薬添加なしの対照、C, CTX：セフォタキシム、L, Lev：レボフロキサシン。*** < 0.0001。 （Ａ）C57BL/6Nマウスへの薬剤とLPSの投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）セフォタキシムとレボフロキサシンの投与によるIL-1β放出に対する抑制効果を示すグラフ。*** <0.001、N.S.統計学的有意差なし。
　本発明の第一の態様によれば、セフェム系化合物を有効成分として含有するNLRP3インフラマソーム阻害剤が提供される。本明細書において、セフェム系化合物とは、β－ラクタム環にヘテロ六員環がつながった構造を有する化合物を指し、セファロスポリン系化合物、セファマイシン系化合物、及びオキサセフェム系化合物が含まれる。セファロスポリン系化合物は、β－ラクタム環に硫黄原子Ｓを含むヘテロ六員環がつながった複素環を有する。β－ラクタム環の７位から伸びる側鎖上にオキシイミノ基（＞Ｃ＝Ｎ－Ｏ－Ｒ）を有する場合もある。セファマイシン系化合物は、オキシイミノ基を有さず、β－ラクタム環の７位にメトキシ基（－Ｏ－ＣＨ3）を有する。オキサセフェム系化合物は、六員環の硫黄Ｓが酸素原子Ｏに置換している化合物である。
　いくつかの実施形態において、上記セフェム系化合物は、以下の式（I）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　式中、Ｚは硫黄又は酸素であり、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5、又は－ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である。

　いくつかの実施形態において、上記セフェム系化合物は、以下の式（Ia）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
式中、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である。式（Ia）で表される化合物は、式(I)で表される化合物において、Ｚが硫黄であり、Ｒ4が水素、ハロゲン、又は－ＣＨ2－Ｒ5である化合物である。
　式(I)及び式(Ia)で表される化合物において、Ｒ2は以下の式（ａ）～（ｅ）のいずれかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
式中、ｐは、０、１又は２であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ａ1は、置換又は非置換の（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、芳香族（複素環芳香族を含む）基（例えば置換若しくは非置換のフェニル、チエニル、ピリジル、又は置換若しくは非置換のチアゾリル基）、（Ｃ1-6）アルキルチオ基又は（Ｃ1-6）アルキルオキシであり、
Ｘ1は、水素、ハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、グアニジノ又はアシルウレイド基であり、
Ａ2は、芳香族基（例えば置換若しくは非置換のフェニル、２－アルコキシ－１－ナフチル、３－アリールイソオキサゾリル、又は３－アリール－５－メチルイソオキサゾリル基）、又は置換若しくは非置換のアルキル基であり、
Ａ3は、芳香族基（例えば置換若しくは非置換のフェニル、２－アルコキシ－１－ナフチル、３－アリールイソオキサゾリル、又は３－アリール－５－メチルイソオキサゾリル基）、又は置換若しくは非置換のアルキル基であり、
Ｘ2は、酸素又は硫黄原子であり、
ｑは、０、１又は２であり
Ａ4は、置換若しくは非置換のアリール又はヘテロアリール基（例えばフェニル、フリル、アミノチアゾリル、又はアミノチアジアゾリル）であり、
Ａ5は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルキニル、アリール、又は１、２、若しくは３のアリール基で置換された（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ａ6は、置換若しくは非置換のアリール又はヘテロアリール基（例えばフェニル、フリル、アミノチアゾリル、又はアミノチアジアゾリル）であり、
Ａ7は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルキニル、アリール、又は１、２、若しくは３のアリール基で置換された（Ｃ1-6）アルキルである。
　なお、Ｃ1-6は炭素数１～６個、Ｃ2-6は炭素数２～６個、Ｃ3-8は炭素数３～８個のことをそれぞれ指す。
　Ａ1が置換された（Ｃ1-6）アルキルである場合の置換基、Ａ1が置換されたフェニルである場合の置換基、Ａ1が置換されたチアゾリル基である場合の置換基、Ａ3が置換されたフェニルである場合の置換基、Ａ3が置換されたアルキル基である場合の置換基、Ａ4が置換されたアリール（たとえばフェニル）又はヘテロアリールフェニルである場合の置換基、Ａ6が置換されたアリール（たとえばフェニル）又はヘテロアリールフェニルである場合の置換基は、各々、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、メルカプト（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1-6）アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、又は（Ｃ1-6）アルキルカルボニルであってよい。
　一つの実施形態では、式(I)又式(Ia)で表される化合物において、Ｒ2が（ａ）基の場合、Ａ1は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、ヒドロキシフェニル、チエニル又はピリジルであり、Ｘ1は、水素若しくはハロゲン原子、又はカルボキシ、カルボン酸エステル、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ウレイド、グアニジノ又はアシルウレイド基であり、ｐは０又は１であり、ｍは０又は１である。
　一つの実施形態では、式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ2が式（ｃ）の基の場合、Ａ3はフェニルであり、Ｘ2は酸素であり、ｑは０である。
　一つの実施形態では、式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ2が式（ｄ）の基の場合、Ａ4基は、フェニル、チエン－２－イル、チエン－３－イル、フル－２－イル、フル－３－イル、ピリド－２－イル、ピリド－３－イル、ピリド－４－イル、５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル又は２－アミノチアゾール－４－イルであり、Ａ5基は、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル及びｔ－ブトキシカルボニルメチルを含む。
　一つの実施形態では、式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ2が式（ｅ）の基の場合、Ａ6基は、フェニル、チエン－２－イル、チエン－３－イル、フル－２－イル、フル－３－イル、ピリド－２－イル、ピリド－３－イル、ピリド－４－イル、５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル又は２－アミノチアゾール－４－イルであり、Ａ7基は、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル及びｔ－ブトキシカルボニルメチルを含む。
　ＣＯ2Ｒ3がカルボキシル基の場合、式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ3は水素であり、ＣＯ2Ｒ3がカルボン酸塩アニオンの場合、ＣＯ2Ｒ3はＣＯＯ-で表される。カルボン酸塩アニオンには、Ｋ+、Ｎａ+等の陽イオンがイオン結合し得る。
　式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ4のＣ1-6アルコキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－ヘテロアリールの置換基は、各々、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、又はカルボキシであってよい。
　式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ5が－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）である場合、単環式であっても縮合多環であってよく、好ましくはチエニル、フラニル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、又はチアジアゾリルである。
　式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ5が含窒素環式基である場合、単環式であっても縮合多環であってもよく、好ましくはアミノチアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、又はシクロペンタピリジルである。
　好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフメノキシム、セフタジジム、セファゾリン、セフピロム、セフェピム、セフトリアゾン、セフォテタン、セフカペン、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　別の好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セファゾリン、セフピロム、セフェピム、セフトリアゾン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフテゾール、セファレキシン、及びセフォテタンから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　より好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セファゾリン、セフピロム、及びセフェピムから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　より好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セファゾリン、セフピロム、及びセフェピムから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　免疫細胞からのIL-1β放出抑制の強さの点では、上記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフメノキシム、セフタジジム、セファゾリン、セフピロム、セフェピム、セフカペン、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルであることが好ましい。
　これらの化合物はセフチゾキシム、セフォペラゾン、セフテゾール、セファレキシンと比較すると、より強力IL-1β放出抑制作用を有する。
　これらの化合物の構造式を以下に示す。これらの化合物は優れたNLRP3インフラマソーム阻害作用を有し、副作用もまったくないか殆どないため安全性も高い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　一つの実施形態では、上記式(I)又は式(Ia)で表される化合物からセファドリン、セファロチン、セファクロル、セファドロキシル、セフィキシム、セフプロジル、セフロキシム、セファレキシン、セファロスポリン、セフロキシム、セフォテタン、セフメノキシムが除外される。
　セフェム系化合物の薬学的に許容される塩は、セフェム系化合物の望ましい薬理活性を有する塩であって、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容される塩基又は酸から調製される塩を意味する。
　無機塩基としては、アルカリ金属（例、Ｎａ、Ｋ）、アルカリ土類金属（例、Ｃａ、Ｍｇ）が挙げられる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。無機酸との塩としては塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸等との塩が挙げられる。
　式(I)で表される化合物の薬学的に許容される塩は、有機溶媒および／または水との溶媒和物とし得る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。例えば、１塩酸塩１水和物等が挙げられる。
　式(I)又は式(Ia)で表される化合物の薬学的に許容されるエステルは、好ましくは以下の部分式（i）、（ii）、（iii）、（iv）及び（v）のいずれかのインビボで加水分解可能なエステルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
式中、Ｒaは、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、メチル、又はフェニルであり、
　Ｒbは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ1-6）アルキル（Ｃ3-7）シクロアルキル、１－アミノ（Ｃ1-6）アルキル、又は１－（（Ｃ1-6）アルキル）アミノ（Ｃ1-6）アルキルであるか、
　或いはＲa及びＲbは、一緒になって所望により一つ又は二つのメトキシ基で置換された１，２－フェニレン基を形成し；
　Ｒcは、メチル又はエチル基で所望により置換された（Ｃ1-6）アルキレンを示し、　Ｒd及びＲeは、独立に（Ｃ1-6）アルキルを示し、
　Ｒfは、（Ｃ1-6）アルキルを示し、
　Ｒgは、水素又はハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、又は（Ｃ1-6）アルコキシから選択される３個までの基によって所望により置換されたフェニルを示し、
　Ｑは、酸素又はＮＨであり、
　Ｒhは、水素又は（Ｃ1-6）アルキルであり、
　Ｒiは、水素、ハロゲンで所望により置換された（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールであり、
　或いはＲh及びＲiは、一緒にになって（Ｃ1-6）アルキレンを形成し、
　Ｒjは、水素、（Ｃ1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルを示し、　Ｒkは、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ1-8）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルコキシ又はアリールを示す。
　好ましいエステル基としては、例えば、アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α－アセトキシエチル、α－ピバロイルオキシエチル、１－（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ－１－イル、及び（１－アミノエチル）カルボニルオキシメチル；アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α－エトキシカルボニルオキシエチル及びプロポキシカルボニルオキシエチル；ジアルキルアミノアルキル特にジ－低級アルキルアミノアルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル又はジエチルアミノエチル；２－（アルコキシカルボニル）－２－アルケニル基、例えば２－（イソブトキシカルボニル）ペント－２－エニル及び２－（エトキシカルボニル）ブト－２－エニル；ラクトン基等が挙げられる。
　上記エステルは、例えば式(I)又は式(Ia)で表される化合物が有する酸性基を適当なアルコール又はアミンを反応させることにより製造される。インビボで加水分解され、生体内において薬学的に活性な化合物なエステルは「プロドラッグ」と呼ばれ、そのようなエステルは当業者に公知である。好ましくは酸性基のＣ１－Ｃ６アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル）である。
　本発明の式(I) 又は式(Ia)で表される化合物は、公知の方法により製造することもできるし、市販品を入手することもできる。
　本発明の式(I)又は式(Ia)で表される化合物は、トランス異性体（Ｅ異性体）及びシス異性体（Ｚ異性体）若しくはこれらの混合物、又はジアステレオ異性体として存在することができ、いずれの異性体も本発明の範囲に包含される。
　本発明の第一態様の阻害剤は、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ等）である対象に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
　阻害剤の投与形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等が挙げられ、経口剤又は注射剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　また、投与形態は薬剤に応じて選択することができ、セフォキシチン、セファロチン、セフォタキシム、セフタジジム、セファゾリン、セフピロム、セフェピム、セフトリアゾン、セフォペラゾン、セフテゾール、及びセフォテタンは注射剤、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフチゾキシム、及びセファレキシンは経口剤であることが好ましい。
　各投与単位形態中に配合されるべきセフェム系化合物の量は、これを適用すべき対象の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約250～2000 mg、注射剤では約1000～6000 mg、坐剤では約250 mg程度である。
　また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約1000～6000 mg程度であり、1000～2000 mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　図１に模式的に示すように、NLRP3インフラマソームは、NLRP3タンパク質とアダプタータンパク質であるASCとカスパーゼ－１とからなるタンパク質複合体であり、特定の活性化刺激（例えばニゲリシン）によりカスパーゼ－１が活性化されると、炎症性サイトカインであるIL-1βやIL-18を前駆から成熟体へ誘導し、炎症を引き起こすと考えられている。
　本発明の第一態様の阻害剤は、NLRP3インフラマソームの形成を阻害するため、炎症反応に関与するサイトカインであるインターロイキン－１β（以下、IL-1βと称する）の発現及び／又は放出を抑制する。対象におけるIL-1βの発現及び／又は放出が抑制されると炎症反応が抑制され、炎症性疾患の予防又は治療に有効となると考えられる。
　炎症性疾患としては痛風、偽痛風、関節リウマチ、高尿酸血症、II型糖尿病、じん肺、クライオピリノパチー（criopyrinopathy）、及びクライオピリン関連周期熱症候群（CAPS）からなる群から選択される少なくとも一種が挙げられる。これらの炎症性疾患は自己炎症疾患であり、疾患の発症にはNLRP3インフラマソームが関連すると考えられている。
　このため、本発明の第二の態様によれば、セフェム系化合物を有効成分として含有するIL-1β阻害剤が提供される。
　上記第二の態様において、セフェム系化合物の詳細、投与対象、投与量、投与形態については本発明の第一態様の阻害剤に関して上述した通りである。
　本発明の第三の態様によれば、有効量のセフェム系化合物を含有する炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物が提供される。
　炎症性疾患は好ましくは、NLRP3インフラマソームの形成により、免疫細胞からのIL-1β又はIL-18の放出の増大を伴う炎症性疾患であり得、免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　炎症性疾患としては、例えば痛風、偽痛風、関節リウマチ、高尿酸血症、II型糖尿病、じん肺、クライオピリノパチー（criopyrinopathy）、及びクライオピリン関連周期熱症候群（CAPS）からなる群から選択される少なくとも一種が挙げられる。
　いくつかの実施形態において、セフェム系化合物としては、上記の式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ＣＯ2Ｒ3、Ｒ4は上述した通りである）
　いくつかの実施形態において、セフェム系化合物としては、上記の式(I)又は式(Ia)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ＣＯ2Ｒ3、Ｒ4は上述した通りである）
　上記式(I)又は式（Ia）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルがNLRP3インフラマソームの発現を阻害することにより、かかる式(I)又は式（Ia）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステル化合物を含有する医薬組成物は、対象において炎症を予防又は過剰な炎症を抑制するよう作用する。
　好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフメノキシム、セファゾリン、セフピロム、セフェピム、セフトリアゾン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフテゾール、セファレキシン、セフォテタン、セフカペン、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　別の好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セファゾリン、セフピロム、セフェピム、セフトリアゾン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフテゾール、セファレキシン、及びセフォテタンから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　より好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セファゾリン、セフピロム、及びセフェピムから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　医薬組成物はさらに、上記セフェム系化合物以外の、炎症を予防又は抑制するための薬剤を含んでもよい。そのような薬剤としては例えばキノロン系抗菌薬が挙げられる。キノロン系抗菌薬は４－キノロン骨格を有する薬剤であり、キノリン環の６位の水素が置換されていないオールドキノロン系抗菌薬と、キノリン環の6 位にフッ素原子が導入されたニューキノロン系抗菌薬が含まれる。好ましくは、キノロン系抗菌薬はニューキノロン系抗菌薬である。ニューキノロン抗菌剤の好ましい例としては、レボフロロキサチン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、プルリフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが挙げられ、レボフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが特に好ましい。キノロン系抗菌薬の薬学的に許容される塩は、有機溶媒および／または水との溶媒和物とし得る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
　図２に示されるように、炎症反応の活性化には少なくとも２つのシグナル伝達が関与していると考えられており、１つ（Signal 1）は、免疫細胞上のTLR、TNF受容体、IL-1受容体等のパターン認識受容体（PRR）に、病原体微生物が有する共通した分子構造（PAMP）、TNF、IL-1等が結合すると、細胞内の転写因子NF-kBが活性化され、活性化されたNF-kBが核内に移動して炎症誘発性サイトカインの前駆体pro-IL-1β3等の転写・翻訳を誘導するというものである。もう１つ（Signal 2）はATP、Alum等によるNLRP3インフラマソームの活性化によるカスパーゼ１の活性化と、それによる炎症性サイトカインであるIL-1βやIL-18を前駆から成熟体への誘導であり、これについては図１で説明した通りである。
　いくつかのニューキノロン抗菌薬は、Signal 1を阻害することにより、炎症反応を抑制することが知られている。例えば、レボフロキサシン、シプロフロキサシンはTLR4に直接結合し、TLR4のダイマー化を阻害することが報告されている（Zusso et al., Journal of Neuroinflammation (2019) 16:148）。トロバフロキサシンはTNF, LPS誘導性のp65の核移行を阻害することが報告されている（G Giustarini et al., Texicology and Applied Pharmacology 391(2020) 114915）。
　セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬とを組み合わせると、炎症反応の抑制の相加効果以上の効果（相加効果又は相乗効果）がもたらされる。特に、セフェム系化合物と特定のキノロン系抗菌薬とを組み合わせると、相加的又は相乗的な効果がもたらされる。
　各投与単位形態中に配合されるべきキノロン系抗菌薬の量は、これを適用すべき対象の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約50～2000 mg、注射剤では約100～6000 mg、坐剤では約50～1000mg程度である。
　また、前記投与形態を有するキノロン系抗菌薬の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約50～6000 mg程度であり、100～2000 mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　好ましい実施形態では、セフェム系化合物の半減期は２時間前後、キノロン系抗菌剤は６～１０時間前後であるため、セフォタキシムの投与回数がレボフロキサシンの投与回数よりも多く（３：１～５：１）設定される。
　セフェム系化合物及びキノロン系抗菌薬を初めとするその他の任意選択の薬剤を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。
　薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　医薬組成物の投与形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等が挙げられ、経口剤又は注射剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味又は矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、Ｄ － マンニトール、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等が挙げられる。
　結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ブドウ糖、デキストリン、α－デンプン、ゼラチン、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ化澱粉等が挙げられる。
　滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
　着色剤としては、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
　矯味又は矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、セフェム系化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味又は矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、セフェム系化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてTween80（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　本発明の第三態様の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ等）である対象に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
　前記の各投与単位形態中に配合されるべきセフェム系化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約250～2000 mg、注射剤では約1000～6000 mg、坐剤では約250 mg程度である。
　また、前記投与形態を有する薬剤セフェム系化合物の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約1000～6000 mg程度であり、1000～2000 mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　本発明の第四態様によれば、有効量のセフェム系化合物を含有する炎症性疾患治療薬が提供される。セフェム系化合物の詳細、投与対象、投与量、投与形態については本発明の第三態様の医薬組成物に関して上述した通りである。
　炎症性疾患は好ましくは、NLRP3インフラマソームの形成により、免疫細胞からのIL-1β又はIL-18放出の増大を伴う炎症性疾患であり得、免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　炎症性疾患としては、例えば痛風、偽痛風、関節リウマチ、高尿酸血症、II型糖尿病、じん肺、クライオピリノパチー（criopyrinopathy）、及びクライオピリン関連周期熱症候群（CAPS）からなる群から選択される少なくとも一種が挙げられる。
　炎症性疾患の治療効果を増強するために、セフェム系化合物に組み合わせて、上述のキノロン系抗菌薬をさらに対象又は患者に投与することもできる。第七態様において、IL-1β阻害剤を製造するために、セフェム系化合物に組み合わせて、上述のキノロン系抗菌薬をさらに使用することもできる。好ましくは、キノロン系抗菌薬はニューキノロン系抗菌薬である。ニューキノロン抗菌剤の好ましい例としては、レボフロロキサチン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、プルリフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが挙げられ、レボフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが特に好ましい。キノロン系抗菌薬の薬学的に許容される塩は、有機溶媒および／または水との溶媒和物とし得る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
　キノロン系抗菌薬の詳細、投与対象、投与量、投与形態については本発明の第三態様の医薬組成物に関して上述した通りである。
　セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬は、組み合わせ製剤として、同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用することができる。セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬の投与形態は、例えばいずれの薬剤も経口剤又は注射剤というように同一であってよいし、一方が経口剤で他方が注射剤のように異なっていてもよい。
　本発明の第五態様によれば、NLRP3インフラマソーム阻害剤を製造するためのセフェム系化合物の使用が提供される。
　本発明の第六態様によれば、セフェム系化合物を、NLRP3インフラマソームの形成及び／又は発現の阻害に有効な量で対象に投与することからなる、対象におけるNLRP3インフラマソームの形成及び／又は発現の阻害方法に関する。
　かかる方法は、ヒトを含む哺乳動物にセフェム系化合物を投与するインビボの方法であることもできるし、ヒトを含む哺乳動物由来の単離細胞又は培養細胞を用いたインビトロの方法であることもできる。
　上記第五態様及び第六態様において、セフェム系化合物の詳細、投与対象、投与量、投与形態については本発明の第一態様の阻害剤に関して上述した通りである。
　本発明の第七態様によれば、IL-1β阻害剤を製造するためのセフェム系化合物の使用が提供される。
　第七態様において、IL-1β阻害剤を製造するために、セフェム系化合物に組み合わせて、上述のキノロン系抗菌薬をさらに使用することもできる。キノロン系抗菌薬の詳細、投与対象、投与量、投与形態については本発明の第三態様の医薬組成物に関して上述した通りである。
　本発明の第八態様によれば、セフェム系化合物を、IL-1βの発現及び／又は放出の阻害に有効な量で対象に投与することからなる、対象におけるIL-1βの発現及び／又は放出の阻害方法に関する。
　かかる方法は、ヒトを含む哺乳動物にセフェム系化合物を投与するインビボの方法であることもできるし、ヒトを含む哺乳動物由来の単離細胞又は培養細胞を用いたインビトロの方法であることもできる。
　第八態様において、IL-1βの発現及び／又は放出の阻害効果を増強するために、セフェム系化合物に組み合わせて、上述のキノロン系抗菌薬を投与することもできる。
　上記第七態様及び第八態様において、セフェム系化合物の詳細、投与対象、投与量、投与形態については本発明の第二態様の阻害剤に関して上述した通りである。
　上記第七態様及び第八態様において、キノロン系抗菌薬の詳細、投与対象、投与量、投与形態については本発明の第三態様の医薬組成物に関して上述した通りである。
　セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬は、組み合わせ製剤として、同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用することができる。セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬の投与形態は、例えばいずれの薬剤も経口剤又は注射剤というように同一であってよいし、一方が経口剤で他方が注射剤のように異なっていてもよい。
　本発明の第九態様によれば、炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するためのセフェム系化合物の使用が提供される。
　第九態様において、炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するために、セフェム系化合物に組み合わせて、上述のキノロン系抗菌薬をさらに使用することもできる。
　本発明の第十態様によれば、セフェム系化合物を、治療及び／又は予防に有効な量で対象に投与することからなる、炎症性疾患の予防又は治療方法が提供される。
　第十態様において、炎症性疾患の予防又は治療効果を増強するために、セフェム系化合物に組み合わせて、上述のキノロン系抗菌薬を投与することもできる。
　本発明の第十一態様によれば、免疫細胞からのIL-1βの発現及び／又は放出を阻害するための、セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬との組み合わせ医薬が提供される。
　本発明の第十二態様によれば、炎症性疾患を予防又は治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製剤としての、セフェム系化合物と、キノロン系抗菌薬とを含む製品が提供される。
　本発明の第十三態様によれば、炎症性疾患を予防又は治療に使用するための、セフェム系化合物と、キノロン系抗菌薬との組み合わせ医薬が提供される。
　上記第九態様～第十三態様の各々において、セフェム系化合物及びキノロン系抗菌薬のそれぞれの詳細、投与対象、投与量、投与形態、炎症性疾患については本発明の第三態様の医薬組成物に関して上述した通りである。
　本明細書中に引用されているすべての特許出願および文献の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
　以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１　セフェム系化合物を用いたIL-1β放出の抑制
　本実施例では、本発明者らは、ニゲリシン存在又は不在下で各種セフェム系化合物をヒト単球を含む培地に添加し、細胞からのIL-1β放出に対する影響を調べた。
（方法）
　実験はCell Death and Differentiation (2007) 14, 1583-1589に従って行った。THP1細胞を10% FCS 及び50 mM 2-メルカプトエタノールを補充したRPMI培地で培養し、本実験のために12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート(PMA)で3時間分化させた。ヒト単球を精製し、プレートに播き、一晩(O/N)培養し、分化した細胞がプレートに張り付くのを待つ。その後、各種セフェム系化合物200μｇ/mlを添加（前投与）し、24時間後にニゲルシン5μＭを添加し、3時間後に細胞と培養上清を回収した。スケジュールを図３（Ａ）に示す。
　なお、セフェム化合物として、セフォタキシム、セフォタチジム、セフトリアゾン、セファゾリン、セフォキシチン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セファロチン、セフテゾール、セファクロル、セファレキシン、セフピロム、セフェピム、セフォテタン、セフォニシド、セフロキシムを使用した。
　細胞培養上清からタンパク質をメタノール／クロロホルム沈殿により抽出した。簡単に説明すると、無細胞上清をメタノール：クロロホルムと5:5:1(細胞培養上清／メタノール／クロロホルム)の比で混合し、混合物をボルテックスで撹拌し、15,000rpmで10分間遠心分離した。透明な上層を捨て、中間層に1000μlメタノールを加えた。混合物を15,000rpmで10分間遠心分離し、液体層を除去した。タンパク質のペレットを乾燥させ、8M尿素に再懸濁した。細胞を20 mM Tris-HCl (pH 7.4)、150 mM NaCl, 1% Triton X-100、10% グリセロール、1% プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤混合物(Nacalai Tesque)を含む氷冷した溶解バッファーに溶解した。細胞培養上清及び細胞から抽出されたタンパク質をサンプルとし、SDS-PAGEにより分離し、ウェスタンブロッティング(WB)で分析した。
（結果）
　図３（Ｂ）に示すように、ニゲリシンを添加しない場合、IL-1βは放出されなかった。ニゲリシンを添加するとIL-1βが細胞外に放出されるが、各種セフェム化合物の添加によってIL-1βの放出量が低下し、IL-1βの放出が抑制されることが示された。
　いずれのセフェム化合物を添加した場合も、セフェム化合物を添加しないコントロール（各メンブレン左から２番目のレーン）に比べるとIL-1βの放出量が低下した。
　本実験において、セフォタキシムを基準とすると、セフォキシチン、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシムはセフォタキシムよりもIL-1β放出の抑制効果が強く、セフォタチジム、セファゾリン、セフピロム、セフェピムはセフォタキシムとIL-1β放出の抑制効果が同程度であり、セフトリアゾン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフテゾール、セファレキシン、セフォテタンはセフォタキシムよりもIL-1β放出の抑制効果が弱かった。
実施例２　セフェム系化合物の濃度とIL-1β放出抑制効果の関係
　本実験では、セフォタキシムと比較したセフォキシチンのIL-1β放出抑制効果の比較と、その濃度依存性について調べた。
（方法）
　実施例１と同様のスケジュールで、セフォキシチンとセフォタキシムのIL-1βの放出抑制効果を調べた。セフォキシチンの添加濃度は0、50、100、200、300μg/mlとした。
（結果）
　図４に示すように、ニゲリシンを添加しない場合、IL-1βは放出されなかった。ニゲリシンを添加するとIL-1βが放出されるが、セフォキシチンの添加濃度の増大に伴いIL-1βの放出量の抑制が大きくなった。セフォキシチンは同じ濃度（200μg/ml）のセフォタキシムよりもIL-1β放出を強く抑制した。
実施例３　セフォタキシムを用いたNLRP3インフラマソーム形成の阻害
　本実験では、ニゲリシン存在又は不在下でセフォタキシムを添加し、NLRP3インフラマソームの形成に対する影響を調べた。
（方法）
　ASCオリゴマー化 (インフラマソーム形成)アッセイを、Bio Protoc. ; 7(10): . doi:10.21769/BioProtoc.2292記載された方法を数箇所わずかに改変して行った。簡単に説明すると、細胞をPBSで 洗浄してバッファーA(20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 10 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 320 mM スクロース, 1% プロテアーゼ阻害剤カクテル)に採集した。細胞を27ゲージ針に通じて15回せん断することにより溶解させ、細胞溶解物を600×gで遠心分離し、バルク核と破壊されなかった細胞を除去した。生じた上清を17,700×gで遠心分離し、ASCオリゴマーをペレット化した。ペレットをCHAPSバッファー(20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 0.1% CHAPS, 1% プロテアーゼ阻害剤カクテル)に再懸濁し、1.5 mM すべリン酸ジスクシニミジル (DSS)と30分間反応させ、SDSサンプルバッファーで急冷した。
（結果）
　図５に示すように、ニゲリシンを添加しない場合、NLRP3インフラマソーム複合体は形成されなかった。ニゲリシンを添加するとNLRP3インフラマソームが形成されるが、セフォタキシムを添加すると（200 μg/ml）、NLRP3インフラマソームの発現量が減少した。
実施例４　セフェム系化合物を用いたIL-1β放出の抑制
　実施例１と同じ実験条件で、さらなるセフェム系化合物のIL-1β放出に対する影響を調べた。具体的には、セフカペン及びフロモキセフを試験した。
（結果）
　図６（Ａ）及び（Ｂ）に示すように、ニゲリシンを添加しない場合、IL-1βは放出されなかった。ニゲリシンを添加するとIL-1βが細胞外に放出されるが、セフカペン及びフロモキセフの各々の添加によってIL-1βの放出量が低下し、IL-1βの放出が抑制されることが示された。
実施例５　in vivoマウス敗血症モデルにおけるIL-1β放出に対するセフォタキシムの効果
（方法）
　図７（Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウスを2群に分けてセフォタキシム(CTX)又はPBSを腹腔内に予め投与した後、両方の群にLPS（InvivoGen）を腹腔内に投与して敗血症を誘発させる。その後下大静脈より採血し、血中IL-1β濃度をELISAで測定する。投与量: 20 mg/kgの1点
投与時間: 最初のセフォタキシム(CTX)又はPBS投与から8 hoursの1点
Control含め2群 (各群 n=6)
8週齢マウス×12匹を用いて検討
（結果）
　図７（Ｂ）に示すように、セフォタキシムを前投与せずPBSを投与した群では、血中IL-1β濃度が上昇したのに対し、セフォタキシムを前投与した群では血中IL-1β濃度が有意に減少した（スチューデントのt検定、*<0.05）。この結果は、敗血症マウスにおいて、セフォタキシムの前投与がIL-1β放出の抑制に有効であることを示唆している。
実施例６　in vivoマウス腹膜炎モデルにおけるIL-1β放出に対するセフォタキシムの効果
（方法）
　図８（Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウスにセフォタキシム(CTX)とLPS（InvivoGen）を腹腔内に投与した後、マウスを4群に分け、1群にはセフォタキシムを2時間間隔で合計5回投与し、最後のセフォタキシム投与時にゲフィニチブを同時に投与して腹膜炎を誘導した。別の1群にはセフォタキシムのみを投与し、また別の1群にはゲフィニチブのみを投与し、さらに別の1群にはセフォタキシム投与もゲフィニチブの投与も行わなかった。最後の薬剤投与から１時間後にマウスから腹腔洗浄液を採取し、同液中のIL-1β濃度をELISAで測定した。
ゲフィニチブ投与時間: 最初のセフォタキシム及LPS投与から8 hoursの1点
Control含め4群 (各群 n=6)
8週齢マウス×24匹を用いて検討
（結果）
　図８（Ｂ）に示すように、ゲフィニチブの投与により腹膜炎が誘導されるため、セフォタキシムを投与せずゲフィニチブを投与した群（左から２番目のカラム）では、セフォタキシムを投与せずゲフィニチブ投与しない対照群（一番左のカラム）に比べて、IL-1β濃度が有意に上昇した（** <0.01）。さらに、ゲフィニチブを投与するがセフォタキシムを投与しない群ではサンプル液中のIL-1β濃度が最も高かったが、ゲフィニチブを投与しセフォタキシムを投与した群（右から二番目のカラム）ではフォタキシムを投与しない群に比べてIL-1β濃度が有意に減少した（* <0.05）。ゲフィニチブを投与せずセフォタキシムを投与する群（一番右のカラム）では、セフォタキシムを投与せずゲフィニチブ投与しない対照群とほぼ同レベルにIL-1β濃度が低かった（1元配置分散分析（One-way ANOVA））。この結果は、ゲフィニチブ誘発性腹膜炎マウスにおいて、セフォタキシムの前投与がIL-1β放出の抑制に有効であることを示唆している。
実施例７　セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬の組み合わせを用いたIL-1β放出の抑制
　実施例１と同じ実験条件で、セフェム系化合物であるセフォタキシムに加えて、キノロン系抗菌薬であるレボフロキサシンを培地に添加し、セフェム系化合物の添加、レボフロキサシンの添加、及び両方の薬剤の添加のIL-1β放出に対する影響を調べた。
（結果）
　図９（Ａ）及び（Ｂ）に示すように、THP1細胞及び骨髄由来マクロファージ（BMBD）のいずれにおいても、ニゲリシンを添加しない場合、IL-1βは放出されなかった。ニゲリシンを添加するとIL-1βが細胞外に放出されるが、セフォタキシム及びレボフロキサシンのそれぞれの単剤添加によってIL-1βの放出量が対照に比べて低下し、セフォタキシム及びレボフロキサシンの両方の投与では薬剤の単剤投与よりも放出量がさらに低下した。セフォタキシムとレボフロキサシンの組み合わせにより、IL-1βの放出がより効果的に抑制されることが示された。
　図９（Ｃ）に示すように、さらにセフォタキシムの濃度を100μｇ/ml、200μｇ/ml、レボフロキサシンの濃度を100μｇ/ml、200μｇ/mlで変更して薬剤の濃度の影響を調べたところ、いずれの薬剤投与群も対照に比べてIL-1βの放出量が有意に低下した(*** < 0.0001、いずれも1元配置分散分析（One-way ANOVA）)。100μｇ/mlのセフォタキシムと100μｇ/mlのレボフロキサシンを添加した場合、100μｇ/mlのセフォタキシムの単剤添加及び100μｇ/mlのレボフロキサシンの単剤添加に比べてTHP1細胞におけるIL-1βの放出が抑制された。100μｇ/mlのセフォタキシムと200μｇ/mlのレボフロキサシンを組み合わせて添加した場合、100μｇ/mlのセフォタキシムと100μｇ/mlのレボフロキサシンを添加した場合に比べてIL-1βの放出が一層抑制され、相加的に抑制された。
実施例８　ゲフィニチブ誘発性腹膜炎マウスにおけるIL-1β放出に対するNLRP3インフラソーム阻害剤とキノロン系抗菌薬の組み合わせ投与の効果
　図１０（Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウスにセフォタキシム(CTX)、レボフロキサシン(LVLX)を腹腔内投与し、LPS（InvivoGen）とゲフィチニブをさらに腹腔内に投与することで腹膜炎を誘導した。マウスはセフォタキシムもレボフロキサシンも投与しない群（コントロール）、セフォタキシムのみ投与した群、レボフロキサシンのみ投与した群、および両方とも投与した群の4群に分けた。最後の薬剤投与から１時間後にマウスから腹腔洗浄液を採取し、同液中のIL-1β濃度をELISAで測定した。
Control含め4群 (各群 n=3)
（結果）
　図１０（Ｂ）に示すように、ゲフィニチブの投与により腹膜炎が誘導されるため、対照群ではIL-1β濃度が上昇し、セフォタキシムのみ投与した群とレボフロキサシンのみ投与した群ではいずれも対照群に比べてIL-1β濃度が有意に減少した（*** <0.001）。セフォタキシムとレボフロキサシンを両方投与した群では、レボフロキサシンのみ投与したに比べて、さらにIL-1β濃度が有意に減少した（*** <0.001）。（いずれも1元配置分散分析（One-way ANOVA））。この結果は、ゲフィニチブ誘発性腹膜炎マウスにおいて、セフォタキシムとレボフロキサシンの組み合わせの投与が、セフォタキシム及びレボフロキサシンの各薬剤の単剤投与と比べて、IL-1β放出をさらに抑制することを示唆している。

Claims (15)

  1. セフェム系化合物を有効成分として含有するNLRP3インフラマソーム阻害剤。
  2. 前記セフェム系化合物が、以下の式(I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｚは硫黄又は酸素であり、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5、又は－ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である）
    で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである請求項１に記載のNLRP3インフラマソーム阻害剤。
  3. 前記セフェム系化合物が、以下の式（Ia）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、又は－ＣＨ2－Ｒ5であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である）
    で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである請求項１に記載のNLRP3インフラマソーム阻害剤。
  4. 前記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフメノキシム、セファゾリン、セフピロム、セフェピム、セフトリアゾン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフテゾール、セファレキシン、セフォテタン、セフカペン、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである請求項１～３のいずれかに記載のNLRP3インフラマソーム阻害剤。
  5. NLRP3インフラマソームの形成及び／又は発現の阻害に有効な量で対象に投与することからなる、非ヒト動物である対象における又は哺乳動物由来の単離細胞又は培養細胞でのインビトロにおけるNLRP3インフラマソームの形成及び／又は発現の阻害方法。
  6. 有効量のセフェム系化合物を含有する痛風、偽痛風、関節リウマチ、高尿酸血症、II型糖尿病、じん肺、クライオピリノパチー（criopyrinopathy）、及びクライオピリン関連周期熱症候群（CAPS）からなる群から選択される炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物。
  7. 前記セフェム系化合物が、以下の式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｚは硫黄又は酸素であり、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5、又は－ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である）
    で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記セフェム系化合物が、以下の式(Ia)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、又は－ＣＨ2－Ｒ5であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である）
    で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 前記セフェム系化合物が、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフメノキシム、セファゾリン、セフピロム、セフェピム、セフトリアゾン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフテゾール、セファレキシン、セフォテタン、セフカペン、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである請求項６～８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. キノロン系抗菌薬をさらに含有する請求項６～９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 有効量のセフェム系化合物を含有する炎症性疾患治療薬。
  12. NLRP3インフラマソーム阻害剤又は痛風、偽痛風、関節リウマチ、高尿酸血症、II型糖尿病、じん肺、クライオピリノパチー（criopyrinopathy）、及びクライオピリン関連周期熱症候群（CAPS）からなる群から選択される炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するためのセフェム系化合物の使用。
  13. 免疫細胞からのIL-1βの発現及び／又は放出を阻害するための、セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬との組み合わせ医薬。
  14. 炎症性疾患を予防又は治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製剤としての、セフェム系化合物と、キノロン系抗菌薬とを含む製品。
  15. 炎症性疾患を予防又は治療に使用するための、セフェム系化合物と、キノロン系抗菌薬との組み合わせ医薬。
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WO2023022198A1 (ja) * 2021-08-19 2023-02-23 国立大学法人東北大学 新型コロナウイルス感染症関連疾患の新規な予防又は治療剤

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