MX2012013054A - Combinacion de inhibidores de xantina oxidasa y antagonistas del receptor de angiotensina ii y su uso. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una combinación de principios activos, a saber de un inhibidor de xantina oxidasa con uno o más antagonistas del receptor de angiotensina II, composiciones farmacéuticas que contienen a dichos principios activos, para uso en el tratamiento terapéutico humano o veterinario; y métodos para su preparación.

Description

COMBINACIÓN DE INHIBIDORES DE XANTINA OXIDASA Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación de principios activos, a saber un inhibidor de xantina oxidasa con uno o más antagonistas del receptor de angiotensina II, a las composiciones farmacéuticas que contienen a dichos principios activos para uso en el tratamiento terapéutico humano y veterinario, así como a los métodos para su preparación.

Tales combinaciones y tales composiciones son particularmente eficaces en el tratamiento de la hipertensión sola o combinada con hiperuricemia y/o hiperglicemia u otras alteraciones en el cuadro clínico del síndrome metabólico.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR La gota es una enfermedad crónica invalidante caracterizada por hiperuricemia y acumulación de cristales de urato monosódico en varios tejidos, predominantemente a nivel articular y renal. La hiperuricemia y la gota se combinan frecuentemente con otros factores de riesgo cardiovascular, tales como la hipertensión y otros elementos que forman parte del síndrome metabólico tales como obesidad, hiperglicemia en ayunas, bajos niveles de HDL y altos niveles de triglicéridos .

De ahí surge la necesidad de disponer siempre de nuevos medios de tratamiento a fin de manejar mejor la terapia crónica de la hiperuricemia y de la patología frecuentemente relacionada a ella.

El halopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa bien conocido en la literatura. Más recientemente han aparecido en el comercio otros inhibidores de la xantina oxidasa y entre ellos tiene particular importancia el febuxostat .

El febuxostat es un potente inhibidor selectivo no purínico de la xantina oxidasa, el cual ha demostrado en estudios clínicos que reduce la hiperuricemia con mayor eficacia que el alopurinol .

El febuxostat se deriva del tiazol que tiene la fórmula (I) , perteneciente a la clase de inhibidores de xantina oxidasa y se describe originalmente en EP 513379. ( i ) En EP1020454 se describe una forma polimórfica de febuxostat y un proceso para su obtención.

Además de su uso como anti-hiperuricémico y en el tratamiento de la gota, se encuentran también referencias al empleo potencial de febuxostat en otras patologías.

En WO2004060489, se describe el uso de inhibidores de xantina oxidasa para aumentar la contractilidad cardíaca en pacientes con falla cardíaca crónica.

En WO2007062028 se utiliza un febuxostat para reducir el intervalo QT en pacientes en los cuales tal intervalo está prolongado, así como en la patología asociada a esa condición.

En WO2008064015 , se describe el uso de inhibidores de xantina oxidasa entre las cuales febuxostat está indicado para preservar la función renal.

En WO2007019153 , se reivindica el uso de algunos inhibidores de xantina oxidasa, entre los cuales se encuentra febuxostat, preferiblemente para el tratamiento de pre-hipertensión caracterizada por una tensión sistólica entre 120 y 139 mmHg y una tensión diastólica entre 80 y 89 mmHg; los inhibidores de xantina oxidasa parecen estar indicados también en el tratamiento de la hipertensión más marcada, aunque los resultados obtenidos no parecen estar a la altura de los agentes anti-hipertensivos ya conocidos.

En WO2007019153 , además de dicho uso, se indica también la posibilidad opcional de suministrar a un sujeto hipertenso una cantidad de por lo menos un compuesto anti-hipertensivo con por lo menos un inhibidor de una xantina oxidasa; sin embargo, no se ha ofrecido ningún ejemplo en relación con un inhibidor de la xantina oxidasa y un agente anti-hipertensivo, ni se ha indicado un modo de seleccionar, entre las varias clases de agentes anti-hipertensivos o del gran número de compuestos que presentan una clara actividad anti-hipertensiva, la clase o compuestos que pueden resultar útiles para una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la hipertensión combinada con un agente anti-hipertensivo y un inhibidor de la xantina oxidasa.

En la literatura (Feig DL y otros, JAMA 2008; 300: 924) consta que el alopurinol en monoterapia presentó un efecto anti-hipertensivo en 30 sujetos hipertensos, pero solamente en adolescentes.

Se trata con éxito a la hipertensión arterial empleando muchos fármacos pertenecientes a las diversas clases terapéuticas. Entre ellas se debe considerar de particular importancia a la clase de los antagonistas del receptor de angiotensina II, compuestos conocidos como "sartanes", comúnmente utilizados en clínica y representan a los compuestos seleccionados a partir del grupo de: candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán.

Los sartanes actúan bloqueando al receptor ATI de la angiotensina II, péptido que controla el tono vascular y la reabsorción del sodio, bloqueando así el efecto hipertensivo de la angiotensina II.

En EP503785 se reivindica el producto olmesartan medoxil eficaz para el tratamiento de la hipertensión.

En EP1336407, EP1604664 se reivindica las combinaciones entre olmesartan medoxil e hidroclorotiazida y amlodipina .

SUMARIO La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento realizado por los inventores consistente en que la combinación de un inhibidor de xantina oxidasa, no purínico, en particular febuxostat, o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o sus formas polimórficas , en combinación con uno o más antagonistas del receptor de angiotensina II o sus sales aceptables en el campo f rmacéutico, presenta un efecto terapéutico sinergético en el tratamiento de la hipertensión. En realidad, los datos experimentales ofrecidos en la presente descripción demuestran que el efecto terapéutico resultante de la combinación de dos principios activos, es mayor con respecto a la suma de los efectos terapéuticos resultantes correspondientes a las mismas dosis de cada principio activo suministrado solo.

Un primer objetivo de la presente invención es una combinación de los principios activos: a) el inhibidor de la xantina oxidasa febuxostat o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o su forma polimórfica; y b) uno o más antagonistas del receptor de angiotensina II o sus sales aceptables en el campo farmacéutico.

Un segundo objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, una mezcla de: a) un inhibidor de la xantina oxidasa febuxostat o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o su forma polimórfica; b) uno o más antagonistas del receptor de angiotensina II o sus sales aceptables en el campo farmacéutico; y uno o más excipientes y/o vehículos y/o diluyentes aceptables en el campo farmacéutico, para uso en el tratamiento terapéutico humano o veterinario.

Otro aspecto de la invención es un método para la preparación de la composición de acuerdo con la presente descripción, en el cual la mezcla activa contiene: a) al inhibidor de xantina oxidasa febuxostat o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o su forma polimórfica; b) uno o más antagonistas del receptor de angiotensina II o sus sales aceptables en el campo farmacéutico; se prepara a la composición como una unidad adecuada de dosificación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o excipientes aceptables en el campo farmacéutico.

La presente invención ofrece como ventaja con respecto a la técnica anterior, una mayor actividad anti-hipertensiva frente a la observada utilizando solamente a los antagonista del receptor de angiotensina II o solamente al inhibidor de la xantina oxidasa. Además, una ventaja adicional es ofrecida por la posibilidad de obtener efectos importantes en el tratamiento de la hipertensión con una cantidad reducida de antagonista, con respecto al tratamiento mediante monoterapia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación de los principios activos: a) inhibidor de la xantina oxidasa febuxostat o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o su forma polimórfica; y b) uno o más antagonistas del receptor de angiotensina II o sus sales aceptables en el campo farmacéutico; para uso en el tratamiento terapéutico humano o veterinario.

El término combinación en la presente invención significa una combinación de principios activos ya sea bajo la forma de una mezcla física constituida por los mismos en una sola unidad de dosificación físicamente separada por principio activo, pero para administración simultánea. Tal combinación debe garantizar una sinergia de los efectos terapéuticos obtenidos por los principios activos solos, con respecto al efecto obtenido en monoterapia.

De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de xantina oxidasa no purínico de dicha combinación es preferiblemente febuxostat, derivado de tiazol que tiene la fórmula (I) o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o su forma polimórfica.

Las sales aceptables en el campo farmacéutico de los inhibidores de xantina oxidasa y en particular de febuxostat, incluyen pero no están limitadas a cationes de metales alcalinos o de tierra alcalina tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o sales de aluminio o derivados no tóxicos con amonio cuaternario y cationes de amina tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio o bien derivados de la adición de aminas orgánicas tales como etileno diamina, etanol amina, dietanol amina, piperazina, trometamina, lisina, arginina, etc.

Febuxostat, sus sales y su forma polimórfica pueden ser obtenidos o preparados de acuerdo con los métodos descritos por ejemplo en IN EP513379.

Las formas polimórficas de febuxostat incluyen pero no están limitadas a las descritas en la patente europea EP1020454.

De acuerdo con una forma de realización de la presente descripción, los antagonistas del receptor de angiotensina II (o sartanes) están seleccionados a partir del grupo que contiene olmesartán medoximil, candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán, valsartán o sus sales aceptables en el campo farmacéutico.

Para fines de la presente descripción, los antagonistas del receptor de angiotensina II pueden ser quirales o no quirales. En el caso de las moléculas quirales, se podrá utilizar un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros o diaestereoisómeros o la mezcla racémica. De acuerdo con la presente descripción, se prefiere de manera particular a los estereoisómeros que presentan una mayor actividad biológica.

Las sales aceptables en el campo farmacéutico de los antagonistas del receptor de angiotensina II (sartanes) que presentan en la molécula una función acida incluyen, pero no están limitados a ellos, cationes de metales alcalinos y de tierra alcalina, tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o sales de aluminio o derivados no tóxicos con amonio cuaternario y cationes de amina tales como amonio, tetrametil amonio, tetraetil amonio, metil amonio, dimetil amonio, trimetil amonio o bien derivados de la adición de amina orgánica tales como etileno diamina, etanolamina, dietanol amina, piperazina, trometamina, lisina, arginina y similares .

En una realización preferida, dicho antagonista del receptor de angiotensina II es olmersartán medoximil o sus sales aceptables en el campo farmacéutico.

En la combinación de la invención, el inhibidor de xantina oxidasa febuxostat o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o su forma polimórfica, está asociado con uno o más de dichos antagonistas del receptor de angiotensina II o sus sales aceptables en el campo farmacéutico, en una proporción en peso febuxostat/antagonista del receptor de angiotensina II comprendida entre 0,1 y 200 y mejor entre 0,6 y 10.

Por ejemplo, se pueden combinar las siguientes cantidades expresadas en gramos para una sola dosis: febuxostat en una cantidad comprendida entre 10-200 mg o mejor entre 25-120 mg, en combinación con una cantidad de los antagonistas del receptor de angiotensina II comprendida entre 1-100 mg, por ejemplo entre 10-40 mg.

Mientras que la combinación ofrece una mezcla física de dos compuestos, como principios activos, que presentan uno de ellos una función acida y el otro una función básica, también es posible la formación de una sal interna entre los dos en virtud de las respectivas cantidades presentes en la mezcla.

Otra forma de realización de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, una mezcla de: a) inhibidor de xantina oxidasa febuxostat o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o su forma polimórfica; b) uno o más antagonistas del receptor de angiotensina II o sus sales aceptables en el campo farmacéutico; y uno o más excipientes y/o aditivos y/o diluyentes usuales, aceptables en el campo farmacéutico, para uso en el tratamiento terapéutico o veterinario.

El antagonista del receptor de angiotensina II o los antagonistas del receptor de angiotensina II a ser utilizados de acuerdo con la composición descrita anteriormente, están seleccionados a partir del grupo que comprende: olmesartán, medoximil, candesartán, eprosartán, irbesártán, losartán, telmisartán, valsartán o sus sales aceptables en el campo farmacéutico .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden ser preparadas en varias formas, dependiendo de la administración preseleccionada . La administración oral en forma sólida puede incluir formas tales como cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos . En esta forma sólida, los dos principios activos o sea el inhibidor de la xantina oxidasa y el agente anti-hipertensivo pueden ser mezclados con uno o más excipientes inertes, farmacéuticamente aceptables. Tales excipientes pueden ser seleccionados entre aquellos normalmente conocidos en el estado del arte e incluyen pero no están limitados a ellos: a) vehículo, tales como citrato de sodio y fosfato de calcio b) rellenos tales como amido, lactosa, celulosa microcristalina, sacarosa, glucosa, manitol y sílice coloidal; c) humectantes tal como glicerol; d) agentes desintegradores tales como alginatos, carbonato de calcio, amidas, derivados de amido, de celulosa y de polivinil pirrolidona, silicatos y carbonato de sodio; e) aglutinantes tales como carboxi metilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa, derivados poliméricos de celulosa, derivados de amido; f) agentes retardadores tales como parafina, polímeros de celulosa, ásteres de ácidos grasos; g) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; h) agentes humectantes y agentes de actividad superficial tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; i) adsorbentes tales como arcilla de bentonita y caolín; k) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicol polietilénico, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio; j) deslizadores tales como talco, sílice coloidal.

En caso de que las composiciones preseleccionadas constituyan el relleno de cápsulas de gelatina, los excipientes incluyen pero no están limitados a compuestos del tipo: lactosa, polietileno glicol de alto peso molecular, etc .

La forma de dosificación sólida puede llevar recubrimientos entéricos, gástricos y de otro tipo bien conocidos en el arte. Pueden contener agentes para impartir opacidad y pueden ser del tipo que permite la liberación de los ingredientes activos solamente o de manera preferible en cierto tramo del intestino, eventualmente en forma retardada. Las sustancias que pueden permitir tal uso retardado incluyen pero no están limitadas a polímeros y ceras.

Las formas líquidas adecuadas para administración oral son emulsiones, soluciones, suspensiones preparadas o extemporáneas, jarabes y elixires. Los excipientes adecuados para las preparaciones de acuerdo con la presente invención en forma líquida para uso oral, incluyen pero no están limitados a: diluyentes comúnmente utilizados en el arte tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes seleccionados entre alcohol etílico, polialcoholes, propileno glicol, glicerol, polietileno glicol y ésteres sorbitán. Estas preparaciones pueden contener también edulcorantes y aromas seleccionados a partir de aquellos bien conocidos en el arte.

Las composiciones adecuadas para inyección parenteral farmacéuticamente aceptables, pueden contener soluciones acuosas estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones o polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables; ejemplos de excipientes adecuados para tales formas incluyen pero no están limitados a vehículos acuosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos seleccionados entre: agua, etanol, polioles (glicol propilénico o polietilénico, glicerol y similares) , polialcoholes, alcohol isopropílico, etil acetato, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 , 3 -butilénico, dimetilformamida, aceites vegetales (en particular de oliva, semillas de algodón, maní, maíz, germen de granos, ricino, ajonjolí) , ésteres orgánicos tales como etil oleato o similares.

Estas composiciones pueden contener también preservativos del tipo anti-bacteriano o anti-fungal seleccionados, de manera exclusiva, a partir de: parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser útil incluir un agente isotónico, por ejemplo un azúcar, cloruro de sodio o similares. Además, se puede obtener otras formas farmacéuticas de absorción retardada con agentes tales como, por ejemplo, pero no manera exclusiva, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las suspensiones, además de los principios activos (inhibidores de xantina oxidasa y agentes anti-hipertensivos) pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo pero no de manera exclusiva, alcoholes iso-esteáricos etoxilatados, polietileno sorbitol y ésteres sorbitán, celulosa microcristalina, hidróxido de aluminio, bentonita, alginatos y derivados de celulosa en general, o similares.

Se puede mantener la fluidez exacta con la ayuda de material de recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo en las dispersiones las dimensiones adecuadas de la partícula y con el uso de agentes de actividad superficial.

Se puede obtener también preparaciones de liberación lenta mediante la técnica y productos bien conocidos en el estado del arte.

Las combinaciones y composiciones de acuerdo con la invención son sumamente eficaces en el tratamiento, profilaxis y terapia de la hipertensión, en el hombre o en los animales.

Para fines de la presente invención, se define hipertensión a aquella condición que tiene valores diastólicos superiores a 80 mm/Hg y/o valores sistólicos superiores a 120 mm/Hg.

La hipertensión puede estar asociada con por lo menos otra patología o síndromes o síntomas. En particular, la combinación descrita puede ser empleada también en el tratamiento terapéutico de la hipertensión asociada con hiperuricemia .

Los síntomas tales como hipertensión, hiperuricemia o hiperglicemia pueden estar asociados también, separadamente o en combinación, con síndromes particulares tal como por ejemplo el síndrome metabólico.

Por síndrome metabólico se entiende una condición clínica acompañada por situaciones tal como obesidad.

Las combinaciones y las composiciones descritas pueden ser utilizadas en el tratamiento terapéutico de la hipertensión asociada con hiperuricemia y/u otras alteraciones en el cuadro del síndrome metabólico.

La dosificación puede variar en función de la edad y de las condiciones generales del paciente, de la naturaleza y gravedad de la patología o alteración y de la vía y tipo de administración. La dosificación deberá tener en cuenta por lo tanto a la condición particular a tratar (por ejemplo, hiperglicemia sola o asociada con hiperuricemia y/o glicemia) , gravedad de la condición a tratar, edad, peso y condiciones físicas generales del paciente particular, así como de otras medicinas que está consumiendo este último, como lo saben perfectamente los expertos en el arte. Además, es evidente que dicha eficacia cuantitativa puede disminuir o aumentar de acuerdo con la respuesta del paciente tratado y/o según la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.

Típicamente, las composiciones para uso oral en forma sólida pueden contener una cantidad de inhibidor de xantina oxidasa, específicamente febuxostat, entre 10 y 200 mg por unidad de dosis, preferiblemente de 25 a 100 mg y una cantidad de antagonista del receptor de angiotensina II, preferiblemente olmesartan medoximil, 1 y 100 o entre 10 y 40 mg por unidad de dosis Con el término unidad de dosis se entiende, en la presente descripción, la preparación unitaria para una sola administración, por ejemplo un comprimido, cápsula, etc. Por dosis unitaria se entiende la cantidad de principio activo para una sola administración.

La mezcla y composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas de acuerdo con la técnica conocida en el arte, utilizando ya sea la combinación de los principios activos previamente preparada o ya sea mezclando a los compuestos separados directamente durante la preparación de la composición.

En particular, la combinación de los principios activos puede ser obtenida mediante una etapa de mezcla del inhibidor de xantina oxidasa febuxostat o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o su forma polimórfica, con uno o más antagonistas del receptor de angiotensina II o sus sales aceptables en el campo farmacéutico, en una proporción en peso comprendida entre 0,5 y 400 o bien entre 2,5 y 120.

Para la preparación de las composiciones farmacéuticas descritas, se obtiene la mezcla de los principios activos en una cantidad adecuada de dosificación con uno o más excipientes y aditivos aceptables en el campo farmacéutico.

Experimentación Se ofrece a continuación la experimentación que demuestra la actividad de la combinación de acuerdo con la invención Actividad biológica Se mide la actividad biológica de febuxostat y olmesartan medoxomil, solos o combinados, en un modelo experimental de hiperuricemia en ratas espontáneamente hipertensas (SHR, Harían Laboratories, Udine, Italia) .

Se mide la tensión sistólica en animales no anestesiados, mediante un esfigmomanómetro caudal usando un sistema automático para la adquisición de los datos (ADInstruments , Australia) . Todos los animales fueron pre-acondicionados diariamente por 2 semanas a fin de acostumbrarlos a la medición de la tensión con instrumentos, antes de iniciar el experimento. Se indujo hiperuricemia mediante la administración de oxonato de potasio (250 mg/kg al día por vía intraperitoneal 2 horas después de la última dosis de los fármacos y 2 horas antes de la prueba) , un inhibidor de uricasa a fin de inducir uricemia experimental. Se midieron los niveles de ácido úrico en el plasma con un método enzimático colorimétrico normal. Se administró febuxostat y/o olmesartan por vía oral una vez al día durante 7 días, mediante administración forzada, a las dosis de 1-3-10 mg/kg.

Los parámetros medidos en ratas conscientes fueron la tensión sistólica y los niveles en el plasma de ácido úrico/urato (uricemia) y los valores básales ya sea después de una semana de tratamiento y 2 horas después de la administración de oxonato de potasio. Se realizó la toma de muestras de sangre a partir de una vena caudal.

Acido úrico en el plasma Los valores básales de ácido úrico del plasma fueron comparables en todos los grupos y comprendían entre 0,37+0,06 y 0,53+0,08 mg/dL. Después de una semana de tratamiento diario con febuxostat y/o olmesartan, la administración de oxonato de potasio dio lugar a un aumento significativo del ácido úrico en el plasma superior a 100% con respecto al valor basal . La administración oral de febuxostat durante una semana antes del tratamiento con oxonato de potasio, redujo de manera dependiente de la dosis a los valores de hiperuricemia (Tabla 1) , mientras que olmesartan medoxomil, débilmente activo por si mismo, en combinación con febuxostat, de manera sorprendente aumentó el efecto de este último compuesto para reducir la hiperuricemia aún a la dosis de 3 mg/kg por vía oral para cada compuesto.

Tensión sistólica Los valores básales de la tensión sistólica, medida con el esfigmomanómetro caudal en ratas espontáneamente hipertensas, son los resultados homogéneos en varios grupos y están comprendidos entre 219+4 y 228+3 mmHg. La administración de oxonato de potasio aumentó ligeramente la tensión sistólica pero en una forma no significativa (Tabla 1) · Febuxostat (1-3-10 mg/kg por vía oral al día durante una semana) mostró un leve efecto inhibidor de la tensión sistólica. Olmesartan medoxomil (1-3-10 mg/kg por vía oral al día durante una semana) redujo la tensión sistólica en forma dependiente de la dosis (Tabla 1) . La administración combinada de febuxostat y olmesartan medoxomil, a la dosis de 3 mg/kg por vía oral, redujo la tensión sistólica en ratas espontáneamente hipertensas hasta los valores obtenidos con la dosis de olmesartan medoxomil (10 mg/kg por vía oral) , presentando una potencialización consistente del efecto hipotensivo del compuesto antagonista del receptor ATI de angiotensina II.

TABLA I Efecto de la administración oral diaria durante una semana de febuxostat, olmesartan medoxomil o de su combinación sobre los valores de uricemia y tensión sistólica en ratas espontáneamente hipertensas Los valores de uricemia y de tensión sistólica fueron registrados 4 horas después de la última dosis de los fármacos o vehículo. Se administró el oxonato de potasio (250 mg/kg por vía intraperitoneal ) 2 horas antes de la prueba. Cada valor es la media de 7-13 experimentos.

Se obtuvo también resultados comparables de potencialización después de la administración combinada, evaluando la tensión sistólica.

Se ofrecen a continuación ejemplos de preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención. Tales ejemplos de preparaciones no tienen ningún efecto limitativo sino que simplemente son ilustrativos de la invención.

Ejemplo 1 Comprimido para administración oral, el cual contiene: Febuxostat 120 mg Olmersartan medoximil 40 mg Amido pregelatinizado 70 mg (aglutinante desintegrador) Celulosa microcristalina silicificada 32,656 mg (relleno) Croscarmelosa sólida (desintegrador) 10 mg Estearato de magnesio (lubricante) 0,8 mg Ejemplo 2 Comprimido para administración oral, el cual contiene: Febuxostat 80 mg Olmesartan medoximil 20 mg Amido pregelatinizado 35 mg (aglutinante desintegrador) Celulosa microcristalina silicificada 72,256 mg (relleno) Croscarmelosa sólida (desintegrador) 5 mg Estearato de magnesio (lubricante) 0,4 mg Ejemplo 3 Comprimido para administración oral, el cual contiene: Febuxostat 40 mg Olmesartan medoximil 10 mg Amido pregelatinizado 35 mg (aglutinante desintegrador) Celulosa microcristalina silicificada 85,312 mg (relleno) Croscarmelosa sólida (desintegrador) 5 mg Estearato de magnesio (lubricante) 0,4 mg

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :

1. Una combinación de principios activos caracterizada porque comprende: a) inhibidor de la xantina oxidasa febuxostat o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o sus formas polimórficas ; y b) al menos un antagonista del receptor de angiotensina II que es olmesartán medoxomil o sus sales aceptables en el campo farmacéutico; para uso en el tratamiento terapéutico humano o veterinario.

2. La combinación, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo (a) está asociado con el principio activo (b) en una proporción en peso de (a)/(b) comprendida entre 0.1 y 200.

3. La combinación, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la proporción en peso está comprendida entre 0.6 y 10.

4. La combinación, de conformidad con cualesquiera reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento terapéutico de la hipertensión.

5. La combinación, de acuerdo con cualesquiera reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento terapéutico de la hipertensión asociada con hiperuricemia .

6. La combinación, de acuerdo con cualesquiera reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento terapéutico de la hipertensión asociada con hiperuricemia y/u otras alteraciones del síndrome metabólico.

7. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento terapéutico humano o veterinario, caracterizada porque comprende como principio activo una mezcla de: a) inhibidor de la xantina oxidasa febuxostat o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o sus formas polimórficas ; b) al menos un antagonista del receptor de angiotensina II que es olmesartán medoxomil o sus sales aceptables en el campo farmacéutico; y uno o más excipientes y/o aditivos aceptables en el campo farmacéutico.

8. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 7, para uso en el tratamiento terapéutico de la hipertensión.

9. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera reivindicaciones 7 a 8, para uso en el tratamiento terapéutico de la hipertensión asociada con hiperuricemia .

10. La composición farmacéutica, de conformidad con cualesquiera reivindicaciones 7 a 8, para uso en el tratamiento terapéutico de la hipertensión asociada con hiperuricemia y/u otras alteraciones del síndrome metabólico.

11. La composición farmacéutica, de conformidad con cualesquiera reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque el inhibidor de la xantina oxidasa febuxostat se encuentra en una cantidad comprendida entre 10-200 mg por unidad de dosis.

12. La composición farmacéutica, de conformidad con cualesquiera reivindicaciones 7 a 11, caracterizada porque el inhibidor de la xantina oxidasa febuxostat se encuentra en una cantidad comprendida entre 25-100 mg por unidad de dosis.

13. La composición farmacéutica, de conformidad con cualesquiera reivindicaciones 7 a 11 , . caracterizada porque el antagonista del receptor de angiotensina II, olmesartán medoxomil se encuentra en una cantidad comprendida entre 1-100 mg por unidad de dosis.

14. La composición farmacéutica, de acuerdo con cualesquiera reivindicaciones 7 a 11, caracterizada porque el antagonista del receptor de angiotensina II se encuentra en una cantidad comprendida entre 10-40 mg por unidad de dosis.

15. Un método para la preparación de la composición, de acuerdo con cualesquiera reivindicaciones 7 a 14, caracterizada porque la mezcla activa que contiene: a) al inhibidor de la xantina oxidasa febuxostat o sus sales aceptables en el campo farmacéutico o sus formas polimórficas; y b) al menos un antagonista del receptor de angiotensina II, que es olmesartán medoxomil o sus sales aceptables en el campo farmacéutico; se prepara en una unidad adecuada de dosis con uno o más excipientes y/o aditivos aceptables en el campo farmacéutico .