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KR20080037055A - 물질 관련 장애를 치료하는 방법 - Google Patents

물질 관련 장애를 치료하는 방법 Download PDF

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KR20080037055A
KR20080037055A KR1020087004533A KR20087004533A KR20080037055A KR 20080037055 A KR20080037055 A KR 20080037055A KR 1020087004533 A KR1020087004533 A KR 1020087004533A KR 20087004533 A KR20087004533 A KR 20087004533A KR 20080037055 A KR20080037055 A KR 20080037055A
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enantiomer
withdrawal
substance
formula
disorders
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카를로스 알. 플라타-살라만
보유 자오
로이 이. 튀만
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008013917812-PCT00017
상기식에서, 페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되며; R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 및 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C4 알킬은 페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된다.)로 임의로 치환된다.
또한, 상기 방법은 본 발명의 화합물을, 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 하나 이상의 화합물과 동시 투여하는 것을 포함한다.

Description

물질 관련 장애를 치료하는 방법 {METHODS FOR TREATING SUBSTANCE-RELATED DISORDERS}
본 발명은 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 물질 의존, 남용 및 물질 유발성 장애를 포함한 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위해, 특정한 할로겐화 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 또는 디카바메이트 화합물을 단독으로 또는 다른 약제와 병용하여 사용하는 것에 관한 것이다.
물질 관련 장애는 남용 약물을 취하는 것과 관련된 장애를 포함하며, 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존 및 남용 및 물질 유발성 장애, 예컨대 물질 금단 증상 및 물질 유발성 정신병 및 기분 장애를 포함한다. 물질 의존은 기본적인 특징이 심각한 물질 관련 장애에도 불구하고, 질병에 걸린 개인이 물질 사용을 계속하는 인지적, 행동상 및 생리적 증상의 클러스터이다.
많은 약물은 약물 의존증을 일으키거나, 육체적 의존성 및/또는 심리적 중독을 일으킬 수 있다. 아편제 (예컨대, 헤로인, 아편, 모르핀 등), 교감 신경 흥분제 (예컨대, 코카인, 암페타민, 메탐페타민 등), 진정수면제 (예컨대, 에탄올, 벤조디아제핀, 바비튜레이트, 흡입제, 펜사이클리딘 등), 및 오피오이드 및 교감 신 경 흥분 작용의 병용 효과를 갖는 것 (예컨대, 니코틴 등)은 의존증 또는 육체적 의존성 및/또는 심리적 중독을 일으키는 약물인 것으로 여겨진다.
물질 의존 또는 중독은 물질을 취하려는 욕구 또는 충동 및 이의 섭취의 제한 불능을 특징으로 한다. 또한, 약물 의존은 약물 내성, 반복 투여에 따른 약물의 효과 손실, 및 금단, 약물이 소모되지 않은 경우의 신체적 및 행동상의 증상의 출현과 관련되어 있다. 약물 반복 투여가 각 용량에 대하여 증가 반응을 유도하는 경우에는 감작을 일으킨다. 내성, 감작 및 금단은 중독을 일으키는 약물의 연속 사용으로 인한 중추신경계의 변화를 증명하는 현상이다. 이러한 변화는 상습적인 개인이 심각한 사회적인, 법적인, 신체적인 및/또는 직업적인 영향에도 불구하고 약물을 계속해서 소모하는 것을 자극한다는 것이다.
도파민 방출 및/또는 재흡수에 대한 직접적이거나 간접적인 시냅스 경유 변화는 상습 행위로 인한 장애, 및 "보상 결핍 증후군 (Reward Deficiency Syndrome)"에서와 같이, 약물 사용을 보상 및/또는 보강하는데 관여하고 있다. 도파민은 감각계, 변연계 및 운동계의 정보의 전뇌의 집적화에 생리적으로 작용하는 모노아민 신경전달물질이다. 도파민 작동성 기능의 감소가 도파민 수용체의 마이너 대립 유전자를 갖는 개인에게 나타나기 때문에, 도파민 수용체는 보강 또는 보상 유전자인 것으로 보여진다. 도파민 수용체 유전자의 변이체는 알콜 의존증, 비만, 병적 도박, 주의력 결핍 과잉행동장애, 뚜렛 증후군, 코카인 의존증, 니코틴 의존증, 각종 약물 남용 및 다른 약물 의존증과 관련되어 있다.
물질 의존을 치료하기 위한 시도는 약제 개입 및 행동 요법을 포함하고 있 다. 치료는 약제 (예를 들면, 부프로피온, 날트렉손, 아캄프로세이트 등)를 단독으로 또는 다른 제제와 함께 투여하여, 도파민 재흡수를 다양하게 블록하거나 도파민 방출을 향상시키는 것을 포함한다. 약물 요법은 또한 중독을 치료하도록 임의로 행동 수정 요법과 동일한 범위에 걸쳐져 있다 (Hoffman et al., Front. Neuroendocrinol., 1998, 19(3): 187-231; Hitri et al., Clin. Pharmacol., 1994, 17:1-22; Noble, Alcohol Supp., 1994, 2:35-43; Blum et al., Pharmacogenetics, 1995, 5:121-141; 미국 특허 제5,039,680호, 미국 특허 제5,075,341호, 미국 특허 제5,232,934호, 미국 특허 제5,556,837호, 미국 특허 제5,556,838호, 미국 특허 제5,574,052호, 미국 특허 제5,762,925호, 미국 특허 제6,593,367호, 미국 특허 제6,109,269호, 미국 특허 제6,716,868호, 미국 특허출원 제 20030144271호, PCT 특허공개 제WO0141763호)(모두 본 명세서에 참조로 포함됨) 참조).
약물 남용은 약물의 반복 사용과 관련되는 반복적이고 심각한 악영향이 나타나는 물질 사용의 부적응 패턴이다. 이러한 문제는 적어도 12 개월간 반복적으로 일어난다.
물질 유발성 장애는 중추신경계에 대한 물질의 생리 작용으로 인한 다양한 일시적이거나 그 이상의 만성 증후군을 말한다. 이러한 장애는 물질 사용시나 물질 사용 직후에 발병될 수 있다. 이들은 급성 중독 및 금단, 각종 물질 유발성 정신 장애, 예컨대 정신 착란, 지속성 치매, 지속성 건망 장애, 정신병성 장애, 기분 장애, 불안 장애, 성기능 장애 및 수면 장애를 포함한다.
문헌 [Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV) Pages 175-272, The American Psychiatric Association (Washington, DC (1994))에 의해 출판 (본 명세서에 참조로 포함되어 있음)]을 참조한다.
상이한 종류의 남용가능한 약물로 인한 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 유효 약물 요법이 필요하다. 특히, 용이하게 합성될 수 있고, 신경전달물질 경로를 위한 강력하고 안정화한 전달물질 및 강장제이며, 급성 중독 및 금단, 및 물질 유발성 정신 장애, 예컨대 정신 착란, 지속성 치매, 지속성 건망 장애, 정신병성 장애, 기분 장애, 불안 장애, 성기능 장애 및 수면 장애를 포함하나 이들에 한정되지 않는 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존 (약물 중독) 및 약물 남용 및 물질 유발성 장애를 포함한 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는데 유용한 소분자 화합물이 필요하다.
치환된 페닐 알킬 카바메이트 화합물은 하기 일반식의 정신 안정 작용, 진정 작용 및 근육 이완 특성을 갖는 것으로, 중추신경계를 치료하는데 유용한 것으로서 미국 특허 제3,265,728호 (Bossinger, et al.; 본 명세서에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다:
Figure 112008013917812-PCT00001
상기식에서, R1은 카바메이트, 또는 알킬기가 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 카바메이트이고; R2는 수소, 하이드록시, 1 내지 2개의 탄소 원자를 포 함하는 알킬 또는 하이드록시 알킬이며; R3는 수소 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를포함하는 알킬이고; X는 할로겐, 메틸, 메톡시, 페닐, 니트로 또는 아미노일 수 있다.
하기 일반식의 화합물을 투여함으로써, 카바메이트를 이용한 진정 및 근육 이완을 유도하는 방법은 미국 특허 제3,313,692호 (Bossinger, et al.; 본 명세서에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다:
Figure 112008013917812-PCT00002
상기식에서, W는 4개 미만의 탄소 원자를 포함하는 지방족 라디칼을 나타내고, R1은 방향족 라디칼을 나타내며, R2는 수소 또는 4개 미만의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내고, X는 수소, 하이드록시, 알콕시 또는 4개 미만의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼 또는 하기식의 라디칼을 나타낸다:
Figure 112008013917812-PCT00003
여기서, B는 유기 헤테로사이클릭, 우레이도 또는 하이드라지노 아민 라디칼 또는 라디칼 -N(R3)2 (여기서, R3는 수소 또는 4개 미만의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타낸다)을 나타낸다.
치환된 페닐 알킬 카바메이트 화합물의 광학적으로 순수한 형태는 미국 특허 제6,103,759호 (Choi, et al.; 본 명세서에 참조로 포함됨)는 경련, 간질, 발작 및 근육 경련을 포함한 중추신경계 장애를 치료, 예방하는데 효과적인 것으로서, 중추신경계 질환의 치료에 유용한 것으로서, 특히 항경련제, 항간질제, 신경보호제 및 중추성 골격 근이완제로서, 특히, 하기 일반식의 할로겐 치환된 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 및 디카바메이트 화합물로서 기재되어 있다:
Figure 112008013917812-PCT00004
여기서, 하나의 에난티오머가 우세하고, 페닐 환은 X가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 중에서 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되며, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 각각 수소, 및 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기를 갖는 페닐기로 임의로 치환되는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분기상 알킬기이다. 순수한 에난티오머 및 에난티오머 혼합물은 상기 일반식으로 나타내는 화합물에 관한 혼합물 중에서 하나의 에난티오머가 우세한 것으로, 바람직하게는 하나의 에난티오머가 약 90% 이상 정도로, 가장 바람직하게는 약 98% 이상 정도로 우세한 것으로 기재되어 있다.
최근의 전임상 시험에 의해, 치환된 페닐 알킬 카바메이트 화합물 형태가 각종 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다는 것을 시사하는 이제까지 미확인된 약리학적 특성을 밝혀냈다. 이러한 이의 모노카바메이트 및 디카바 메이트 화합물은 이전에는 물질 관련 장애, 예컨대 물질 의존 및 다양한 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하는데 유용한 것으로 기재되어 있지 않았다.
본 발명은 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 카바메이트 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 의존 또는 약물 중독을 포함하는 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008013917812-PCT00005
상기식에서, 모든 변수는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 물질 유발성 장애 또는 질환, 및 의존성 유발 (dependence inducing) 또는 중독성 약물의 사용으로 인한 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위해 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 물질 의존 또는 중독 관련 질환 및 장애, 및 이의 증상의 영향 또는 이러한 질환 및 장애, 즉, 물질 유발성 장애와 관련된 생리학적 이벤트의 영향을 조절하기 위한 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008013917812-PCT00006
상기식에서,
페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되며;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 및 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C4 알킬은 페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된다.)로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 의존 또는 약물 중독을 포함한 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물의 유효량을 대상에게 투여하거나, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 유발성 장애 또는 질환, 및 중독성 약물의 사용으로 인한 장애를 예방, 치료 또는 개선하고, 중독 관련 질환 및 장애, 및 이의 증상의 영향 또는 이러한 질환 및 장애와 관련된 생리학적 이벤트의 영향을 조절하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 물질 관련 장애를 치료하는 것으로 알려진 하나 이상의 화합물의 유효량과 병용하여, 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물을 갖는 배합물 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 물질 의존을 포함한 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다. 물질 관련 장애를 치료하는 것으로 알려진 화합물은 날트렉손, 날록손 또는 다른 오피오이드 수용체 길항제, 플루옥세틴 또는 다른 SSRI 항우울제, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체, 벤라팍신 또는 다른 SNRI 항우울제, MAO 저해제 항우울제, 삼환계 항우울제, 부프로피온, 탄산리튬, 항경련제, 아캄프로세이트, 디술피람 (안타부스), 칼슘 채널 차단제, 세로토닌 길항제, GABA 작용제 (GABA-altering drug), 도파민 작동제, N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 글루타메이트 수용체 모듈레이터 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법은 또한 행동 수정과 동일한 범위에 걸치는 치료법에서 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 조성물 또는 배합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 것을 포함한다.
본 발명은 물질 관련 장애, 예컨대 물질 의존 및 남용, 및 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 약제를 제조하기 위한 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 일반식 (I) 중에서 선택되는 화합물의 예로는 일반식 (I)의 에난티오머, 또는 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (I)의 에난티오머를 들 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물의 예로는 일반식 (II)의 에난티오머, 또는 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (II)의 에난티오머를 들 수 있다.
하나의 에난티오머가 우세한 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 에난티오머 혼합물에 관해서는, 이 에난티오머는 약 90% 이상 정도로 우세하다. 본 발명의 예는 또한 상기 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 에난티오머 혼합물을 포함한다.
일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 화합물의 다른 예로는 X가 염소이고, X가 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되며, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6가 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법의 일례로는 X가 염소이고, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 에난티오머, 또는 하나의 에난티오머가 우세한 이의 에난티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6가 수소인 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 에난티오머 또는 하나의 에난티오머가 우세한 이의 에난티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물에 관해서는, 상기 에난티오머는 약 90% 이상 정도로 우세하다. 본 발명의 범위 내의 에난티오머 혼합물은 또한 상기 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 것을 포함한다.
본 발명은 일반식 (Ia) 또는 일반식 (IIa) 중에서 선택되는 에난티오머 또는 하나의 에난티오머가 우세한 일반식 (Ia) 또는 일반식 (IIa)의 에난티오머 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008013917812-PCT00007
상기식에서,
페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되며;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 및 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C4 알킬은 페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된다.)로 임의로 치환된다.
본 발명의 방법의 예는 X가 염소이고, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 일반식 (Ia) 또는 일반식 (IIa) 중에서 선택되는 에난티오머, 또는 하나의 에난티오머가 우세한 이의 에난티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6가 수소인 일반식 (Ia) 또는 일반식 (IIa) 중에서 선택되는 에난티오머 또는 하나의 에난티오머가 우세한 이의 에난티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
일반식 (Ia) 또는 일반식 (IIa) 중에서 선택되는 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물에 관해서는, 상기 에난티오머는 약 90% 이상 정도로 우세하다. 본 발명의 범위 내의 에난티오머 혼합물은 또한 상기 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 것을 포함한다.
본 발명은 일반식 (Ib) 또는 일반식 (IIb) 중에서 선택되는 에난티오머 또는 하나의 에난티오머가 우세한 일반식 (Ib) 또는 일반식 (IIb)의 에난티오머 혼합물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다:
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일반식 (Ib) 또는 일반식 (IIb) 중에서 선택되는 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물에 관해서는, 상기 에난티오머는 약 90% 이상 정도로 우세하다. 본 발명의 범위 내의 에난티오머 혼합물은 또한 상기 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 것을 포함한다.
본 발명은 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 형태에 관한 것이다. 본 발명의 다른 결정형 또는 다형상이 존재할 수 있는 경우에는, 그 자체로서 이들은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "형태"는 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 화합물에 대한 이들의 각종 이성질체 및 혼합물을 말한다. 용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 가지나, 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 말한다. 이러한 물질은 원자의 수 및 종류가 동일하나, 구조가 상이하다. 구조 차이는 구성 (기하 이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체 이성질체)에 있을 수 있다. 용어 "입체 이성질체"는 공간에서의 이들 원자 배열이 상이한 동일한 구성을 갖는 이성질체를 말한다. 에난티오머 및 디아스테레오머는 비대칭으로 치환된 탄소 원자가 키랄 중심으로서 작용하는 입체 이성질체이다. 용어 "키랄"은 이의 거울상에 포개 놓을 수 없는 분자를 말하는 것으로, 대칭축 및 대칭면 또는 대칭 중심이 없는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물이 이의 라세미 화합물, 에난티오머 및 에난티오머 혼합물로서 존재한다는 것은 당업자에게 명백하다. 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (Ia), 일반식 (IIa), 일반식 (Ib) 또는 일반식 (IIb) 중에서 선택되는 카바메이트 에난티오머는 벤질 위치에 비대칭 키랄 탄소 원자를 포함하는데, 이는 페닐 환에 인접한 지방족 탄소이다 (구조식에서 별표로 나타냄).
용어 "라세미 화합물" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2종의 에난티오머로 된 화합물을 말하는 것으로, 이 화합물은 광학 활성이 없다. 용어 "광학 활성"은 키랄 분자 또는 키랄 분자의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 말한다.
용어 "에난티오머"는 서로에 대하여 거울상이며, 포개 놓을 수 없는 한 쌍의 분자종 중 하나를 말한다. 용어 "디아스테레오머"는 거울상으로서 관련되어 있지 않는 입체 이성질체를 말한다. 기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들) 주위의 치환기의 배열을 나타낸다. 기호 "R*" 및 "S*"는 키랄 탄소 원자(들) 주위의 치환기의 상대 배열을 나타낸다.
이성질체 디스크립터 "R," "S," "R*" 또는 "S*"는 코어 분자에 대한 원자 배열(들)을 나타내기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용되며, 문헌 (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30)(본 명세서에 참조로 포함됨)에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 문헌 [참조: Bossinger 728 (본 명세서에 참조로 포함됨), Bossinger '692 (본 명세서에 참조로 포함됨) 및 Choi '759 (본 명세서에 참조로 포함됨)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴이 화학적으로 안정하고, 본 명세서에 기재된 방법뿐만 아니라, 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명은 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 의존을 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하는데 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 물질 의존 관련 질환 및 장애, 및 이의 증상의 영향 또는 이러한 질환 및 장애와 관련된 생리학적 이벤트의 영향을 조절하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물의 에난티오머이거나; 일반식 (Ia), 일반식 (IIa), 일반식 (Ib) 또는 일반식 (IIb) 중에서 선택되는 에난티오머이거나; 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물의 에난티오머이거나; 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (Ia), 일반식 (IIa), 일반식 (Ib) 또는 일반식 (IIb) 중에서 선택되는 에난티오머인 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 대상의 중독성 약물의 사용으로 인한 질환 및 장애를 포함한 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하거나, 중독 관련 질환 및 장애, 및 이의 증상의 영향 또는 이러한 질환 및 장애와 관련된 생리학적 이벤트의 영향을 조절하기 위한, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 포함한다.
이러한 방법은 또한 이를 필요로 하는 대상의 대상의 중독성 약물의 사용으로 인한 질환 및 장애를 포함한 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하거나, 중독 관련 질환 및 장애, 및 이의 증상의 영향 또는 이러한 질환 및 장애와 관련된 생리학적 이벤트의 영향을 조절하는 약제를 제조하기 위한 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물의 용도를 포함한다
화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성을 나타내는 경우에는, 화합물을 염으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 생리적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기산 부가염, 예를 들면, 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로에이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 알파-케토글루타레이트 및 알파-글리세로포스페이트를 들 수 있다. 적절한 무기산염으로는 염산염을 포함하여, 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염도 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 충분한 염기성을 나타내는 화합물, 예컨대 아민과, 생리적으로 허용가능한 음이온을 부여하는 적절한 산을 반응시킴으로써, 당업계에 공지된 표준 절차를 이용하여 얻어질 수 있다. 알칼리 금속, 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 리튬, 또는 알칼리 토금속, 예를 들면 카복실산의 ㅋ칼슘염도 형성될 수 있다
본 발명의 방법은 또한 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 화합물, 이의 약제학적 조성물, 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 또는 하나 이상의 상기 화합물 및 안정하고 유효한 양의 하나 이상의 첨가제를 함유하는 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 약물 중독을 포함한 물질 관련 장애, 중독성 약물의 사용으로 인한 질환 및 장애를 예방, 치료 또는 개선하거나, 중독 관련 질환 및 장애, 및 이의 증상의 영향 또는 이러한 질환 및 장애와 관련된 생리학적 이벤트의 영향을 조절하는 방법에 관한 것이다.
"약물 중독"으로도 명명되는 용어 "물질 의존"은 아편제 (예컨대, 헤로인, 아편, 모르핀 등), 교감 신경 흥분제 (예컨대, 코카인, 암페타민, 메탐페타민 등), 진정수면제 (예컨대, 에탄올, 벤조디아제핀, 바비튜레이트, 펜사이클리딘 등), 이들 효과를 결합한 것 (예컨대, 니코틴 등) 등 또는 이들의 혼합물에 대한 육체적 의존성 및/또는 심리적 중독을 말한다.
"중독성 약물의 사용으로 인한 질환 및 장애" 및 "중독 관련 질환 및 장애, 및 이의 증상" 및 "이러한 질환 및 장애와 관련된 생리학적 이벤트"로도 명명되는 어구 "물질 관련 장애"는 약물 금단 장애, 예컨대 알콜 금단 (지각 장애 및/또는 정신 착란 유무), 암페타민 금단, 코카인 금단, 니코틴 금단, 오피오이드 금단, 진정제 금단, 수면제 금단, 항불안제 금단 (지각 장애 및/또는 정신 착란 유무), 니코틴 금단 (금연과 관련된 장애 유무) 및 다른 물질로 인한 금단 증상, 금단 개시시의 물질 유발성 불안 장애; 장기간의 환경 자극 유발성 욕구가 없는 경우의 취약성; 금단 개시시의 물질 유발성 기분 장애; 및 금단 개시시의 물질 유발성 수면 장애 및 다른 물질 유발성 장애, 예를 들면 급성 중독 및 금단 (이들을 포함하나 이들에 한정되지 않음), 및 물질 유발성 정신 장애, 예컨대 정신 착란, 지속성 치매, 지속성 건망 장애, 정신병성 장애, 기분 장애, 불안 장애, 성기능 장애 및 수면 장애를 말한다.
용어 "예방, 치료 또는 개선"은 (i) 질환 또는 장애 및/또는 이들의 영향에 걸리기 쉬우나, 아직까지 이것에 걸린 것으로서 진단되지 않은 동물에서 발생하는 질환, 장애 또는 증상을 예방하고; (ii) 질환, 장애 또는 증상의 진행을 억제하거나 정지시키며; (iii) 질환, 장애 또는 증상을 완화시키거나 이들의 퇴행을 일으키는 것을 말한다.
물질 관련 장애에 관하여, 용어 "예방, 치료 또는 개선"은 또한 남용 약물에 대한 심리적 중독 또는 신체적 내성을 억제하고, 약물 의존으로 인한 금단 증상을 완화하거나 예방하는 것을 말한다.
용어 "투여"는 본 발명의 화합물을 사용하여, 물질 의존을 예방, 치료 또는 개선하거나, 중독성 약물의 사용으로 인한 질환 및 장애를 예방, 치료 또는 개선하거나, 중독 관련 질환 및 장애 및 이의 증상의 영향 또는 이러한 질환 및 장애와 관련된 생리학적 이벤트의 영향을 조절하기 위한 수단을 말한다. 이러한 수단은 요법 과정 시에 또는 병용 형태로 동시에 상이한 시간에 본 발명의 화합물, 조성물 또는 약제를 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함한다. 예방 투여는 중독성 약물의 사용으로 인한 질환 및 장애, 및 이의 증상 또는 이러한 질환 및 장애와 관련된 생리학적 이벤트의 영향이 예방, 치료, 개선되거나, 또는 이의 진행이 지연되도록 약물 중독의 특징을 나타내는 증상의 발현 전에 일어날 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 당업자에 의해 가정되는 모든 가능한 치료상의 처치 또는 예방적 치료법을 포함하는 것으로 여겨진다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
용어 "유효량"은 치료 및 예방할 질환 또는 장애의 증상의 치료적 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의가 구하고자 하는 조직계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다.
일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 유효량은 약 0.01 ㎍/kg/용량 내지 약 300 mg/kg/용량일 수 있다. 유효량은 또한 약 0.01 ㎍/kg/용량 내지 약 100 mg/kg/용량일 수 있다. 또한 고찰된 유효량은 약 0.05 ㎍/kg/용량 내지 약 10 mg/kg/용량일 수 있다. 또 하나의 유효량은 약 0.1 ㎍/kg/용량 내지 약 5 mg/kg/용량을 포함한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 용량 단위 (예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 좌제, 티스푼펄 (teaspoonful) 등) 당 함유된 활성 성분의 유효량은 체중이 약 70 kg인 대상에 대하여 약 700 ng/용량 내지 약 21 g/용량의 범위일 수 있다.
용어 "조성물"은 본 발명의 화합물을 함유하는 생성물 (예컨대, 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 및 이러한 특정량의 특정 성분의 배합으로 직접적으로 또는 간접적으로 생긴 생성물)을 말한다.
용어 "약제"는 이를 필요로 하는 대상의 물질 관련 장애, 예컨대 물질 의존, 약물 남용 또는 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하는데 사용되는 제품을 말한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 본 발명의 조성물 또는 약제의 제형화에 사용되는 충분한 순도 및 질을 갖는 분자적 실체 및 조성물을 말한다. 인간 용도 (임상용 및 시판용) 및 수의 용도가 본 발명의 범위 내에 포함되기 때문에, 제제는 인간 또는 수의 용도를 위한 조성물 또는 약제를 포함한다.
용어 "이의 약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 조성물 또는 약제의 제형화에 사용하기에 충분한 순도 및 질을 갖고, 내성이 있으며, 약제에 사용되기에 충분히 비독성을 나타내는 본 발명의 화합물의 산성 또는 염기성 염을 말한다.
일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 경구, 폐, 복강내, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 구강, 비강내, 설하, 안구, 직장 및 질내를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 또한, 신경계로의 직접 투여는 뇌내, 심실내, 뇌실내, 수강내, 낭내, 척수내 또는 척수 주위 전달, 또는 펌프 장치가 부착되거나 부착되어 있지 않은 두개내 또는 척추골내 니들 또는 카테터를 통한 전달을 포함하나, 본 발명의 기법이 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 치료 또는 예방 효과를 제공하는 투여량 또는 투여 빈도가 본 발명에 사용하기에 적합하다는 것이 당업자에게 용이하게 이해될 것이다.
용법·용량은 대상의 요건 (대상 연령, 체중 및 다이어트를 포함한 치료할 특정 대상과 관련된 인자, 제제의 세기, 병상의 발달 및 투여 방법 및 시간을 포함하여) 및 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 특정 화합물 또는 이의 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 사용에 따라 변화될 수 있다. 투여할 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 용량을 적절한 치료 또는 예방 레벨로 조절할 필요성을 가져올 것이다. 연일 투여 (daily administration) 또는 주기후 투여 (post-periodic dosing)가 사용될 수 있다.
바람직하게는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 관련 장애, 예컨대 물질 의존, 약물 남용 또는 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위해, 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여되거나 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 명세서에 기재된 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 분할된 배합 형태 또는 단일 배합 형태로 치료 과정 시에 상이한 시간에 분리하여 또는 동시에 투여될 수 있다. 유리하게는, 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 1일 1회 투여량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 투여량은 연속 전달을 통하거나, 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 투여로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 연속, 동시 또는 교호 치료의 이러한 방법 및 방식을 포함하는 것으로 이해되며, 용어 "투여"는 이것에 따라 해석된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 일반식 (I) 또는 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 약제 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 잘 혼합되며, 담체는 투여 (예를 들면, 경구 또는 비경구적)에 요구되는 제제의 형태에 따른 다양한 형태를 취할 수 있다
적절한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 각종 약제학적으로 허용가능한 담체에 관한 내용은 문헌 [참조: The Handbook of Pharmaceutical Excipients; American Pharmaceutical Association 및 Pharmaceutical Society of Great Britain에 의해 출판]에서 찾을 수 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 여러 출판물, 예컨대 문헌 [참조: Pharmaceutical Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3 (Lieberman 등에 의해 편집); Pharmaceutical Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2 (Avis 등에 의해 편집); 및 Pharmaceutical Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2 (Lieberman 등에 의해 편집; Marcel Dekker, Inc.에 의해 츨판)]에 기재되어 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 제형, 예컨대 정제, 환약, 캡슐, 캐플릿, 겔캡 (gelcap), 트로치제, 과립, 분말, 멸균 비경구 용액 또는 현탁제, 계량된 에어로솔 (metered aerosol) 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 오토인젝터 디바이스, 또는 경구, 비강내, 설하, 안구내, 경피, 비경구, 직장, 질내, 흡입 또는 통기 수단에 의한 투여용 좌제로 되어 있다. 또는, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 제공되거나, 근육내 주사용 제제를 제공하도록 적합할 것이다.
경구 투여용 고형 제형, 예컨대 정제, 환약, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 트로치제, 과립 또는 분말 (각각 즉시 방출형, 지속 방출형 및 서방형 제제)을 갖는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 적절한 담체 및 첨가제로는 희석제, 조립제, 윤활제, 결합제, 유동촉진제, 붕괴제 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 필요에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당의를 입히거나, 젤라틴을 입히거나, 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
고형 제형을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 담체 (예를 들면, 통상적인 타블렛 성분, 예컨대 희석제, 결합제, 접착제, 붕괴제, 윤활제, 점착방지제 (antiadherent) 및 유동촉진제)와 혼합된다. 감미제 및 향미제는 경구 제형의 좋은 맛을 향상시키도록 츄어블 고형 제형에 첨가될 수 있다. 또한, 착색제 및 코팅은 약물 식별 용이함 또는 미관을 위해, 고형 제형에 첨가되거나 도포될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 활동 분자와 함께 제형화되어, 치료 방출 프로파일을 갖는 약제학적 활동 분자의 정확하고 적절한 용량을 제공한다.
경구, 국소 및 비경구 투여용 액상 제형을 갖는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 통상적인 약제학적 매질 또는 부형제가 사용될 수 있다. 따라서, 액상 단위 제형, 예컨대 현탁제 (즉, 콜로이드, 유제 및 분산제) 및 액제에 관해서는, 적절한 담체 및 첨가제는 약제학적으로 허용가능한 습윤제, 분산제, 응집제, 증점제, pH 조절제 (즉, 완충제), 삼투성 물질, 착색제, 향미제, 방향제, 방부제 (즉, 미생물 증식 등을 제어하도록)를 포함하나, 이들에 한정되지 않으며, 액체 비히클이 사용될 수 있다. 상술한 성분 전체는 각각 액상 제형에 필요로 하지 않을 것이다. 본 발명의 신규한 조성물이 경구 또는 비경구 투여를 위해 포함될 수 있는 액상 제형은 수용액, 적절히 풍미를 가한 시럽, 수성 현택액 또는 오일 현탁액, 및 식용유, 예컨대 면실유, 참기름, 야자유 또는 낙화생유로 풍미를 가한 유제, 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
생물학적 실험예:
물질 관련 장애, 중독성 약물의 사용으로 인한 질환 및 장애를 예방, 치료 또는 개선하거나, 중독 관련 질환 및 장애, 및 이의 증상의 영향 또는 이러한 질환 및 장애와 관련된 생리학적 이벤트의 영향을 조절하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 활성을, 본 발명을 예시하기 위한 것이나 이를 한정하지 않는 하기의 실험예에서 평가하였다.
공개된 방법 (Rezvani, AH et al. Alcohol & Alcoholism, Vol. 25, No. 5, pp. 573-575, 1990, Rezvani AH, et al., Alcohol and Alcoholism (Oxford), 2000, 35(1), 76-83 참조)의 개조를 이용한 인간의 급성 및 만성 약물 중독에 관한 모델인 에탄올 선택성 래트에서 본 발명의 화합물을 테스트하였다.
재료 및 방법:
일반식 (Ib)의 에난티오머를, 14일간의 기간에 걸쳐서 그룹 당 10 마리의 래트로 된 테스트 및 대조 처리 그룹에 약 10 내지 약 90 mg/kg의 용량 범위로 경구 투여하였다. 테스트 조건은 드링킹 패턴 (예를 들면, 싱글 또는 멀티플 이벤트)을 평가하기 위한 접근수단을 반영하였다.
동물:
선택적으로 번식시킨 성체 수컷의 알콜 선택성 (P) 래트를 사용하였다. 선택적으로 번식시킨 알콜 선택성 (P) 래트를 특성화하여, 자발적 알콜 섭취에 대한 상이한 화합물의 효과를 조사하도록 널리 사용하였다 (Rezvani et al, 1990, 1991, 1992a, 1992b, 1999, 2000, 2002; 2003; Murphy et al, 1988; Overstreet et al., 1992, 1999; Li and McBride, 1995).
래트를 22 + 1℃의 일정한 온도 및 12:12 명암 사이클 (8:00 내지 20:00, 어둠)하에서 와이어 메쉬 케이지에 개별적으로 수용하였다. 동물에게 사료 (Agway Prolab Rat/Mouse/ Hamster 3000 formula) 및 물을 자유로이 섭취하게 하였다.
프로토콜:
베이스라인 알콜 섭취량의 확정: 스탠더드 투-바틀 선택법 (standard two-bottle choice method (참조 문헌: Murphy et al. 1988; McBride et al. 1990; Rezvani et al. 1990, 1991, 1993, 1995, 1997, Rezvani and Grady, 1994)에 기재되어 있음)을 이용하여, 알콜 섭취량을 측정하였다.
동물에게 처음에 1일간 눈금이 새겨진 릭터 튜브 (Richter tube)에서 물을 자유로이 섭취할 수 있게 하였다. 1일 후에, 동물에게 연속 3 일간 10% (v/v) 에탄올 용액 만을 섭취할 수 있게 하였다. 이 기간 동안에, 동물은 릭터 튜브로부터의 드링킹 및 알콜의 맛 및 약리 효과에 길들여지게 되었다. 그 후에, 동물에게 적어도 3주 연속해서 조사 기간을 통해 물 및 10% 알콜 용액을 자유로이 섭취하게 하였다. 래트에게 사료를 자유로이 섭취하게 하였다. 물 및 알콜 섭취량을 처리 후 6 시간 및 24 시간에서 기록하고, 음식물 섭취량을 24 시간에서 측정하였다. 동물의 체중을 매일 측정하였다.
단계 I. 급성 투여:
알콜, 음식물, 및 물 섭취량에 대한 안정한 베이스라인의 확립 후에, 랜덤한 처리 순서를 이용하여 비히클 또는 화합물의 3개의 용량 (10, 30 및 90 mg/kg) 중 1개를 래트에게 매일 동시에 투여하였다 (강제 영양 투입관 (gavage tube)을 통해). 처리 투여 간의 간격은 적어도 3일이었다. 알콜 및 물 섭취량을 처리 투여후 6 및 24 시간에서 기록하고, 음식물 섭취량을 24 시간에 기록하였다. 그룹 당 전체 8 내지 10마리의 동물을 사용하였다. 모든 동물에 대하여, 급성 투여 조사 단계를 완료하였다.
단계 II. 만성 투여:
알콜 섭취량에 대한 테스트 화합물의 만성 투여 및 테스트 화합물의 갈망 감 소 작용에 대한 내성의 효과를, 일단 비히클 또는 테스트 화합물을 1일 1회 처리한 (강제 영양 투입관을 통해) 나이브 (naive) 래트에서 테스트하였다. 45 mg/kg의 테스트 화합물 용량을 급성 투여 조사 단계의 결과에 기초하여, 만성 투여에 대한 유효량으로서 선택하였다. 그 다음에, 가장 유효한 양을 만성 투여 단계에 사용하여, 14일간 계속해서 투여하였다. 알콜 및 물 섭취량을 각 처리 투여 후 6 시간 및 24 시간에 기록하고, 음식물 섭취량을 24 시간에 기록하였다.
데이터의 통계 분석:
결과를 평균 ± SEM (표준오차)로서 나타내었다. 알콜 섭취량 (g/kg)을 소모된 알콜 체적 (mL)을 10% 및 0.7893 (에탄올 밀도를 나타내는 인자)/체중 (kg)을 곱하여 계산하였다. 백분율로 나타낸 알콜 선택률을 하기와 같이 계산하였다 (소모된 알콜 체적 (mL)/총 수분 섭취량 (mL)) × 100 (참조 문헌: Rezvani and Grady, 1994; Rezvani et al., 1997)에 기재됨). 처리군과 대조군 사의 통계적 차이는 다중 비교를 위한 ANOVA and Turkey Student's t 테스트를 이용하여 측정하였다.
결과:
표 1은 급성 에탄올 및 물 섭취량에 대한 테스트 화합물의 효과를 증명하는 처리군에 관한 데이터를 제공한다. 약 45 mg/kg 이상의 용량에서, 테스트 화합물은 에탄올 섭취량에 대한 테스트 화합물의 영향에 대하여 내성을 나타내지 않고서 알콜 섭취량에 대하여 상당한 효과를 나타낸다.
표 1:
Figure 112008013917812-PCT00009
상기 실시예에 관한 참고문헌:
Figure 112008013917812-PCT00010
Figure 112008013917812-PCT00011
Figure 112008013917812-PCT00012
인용문헌:
본 명세서에서의 모든 인용문헌은 각각의 공보 또는 특허 또는 특허출원이 전체로서 참조로 포함되도록 구체적으로 개별적으로 나타내는 경우에서와 동일한 정도로 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서의 참고문헌에 관한 토의는 단순히 저자에 의해 행해진 주장을 요약하고, 참고문헌이 종래기술을 구성하는 것을 허용하지 않는다. 본 출원인은 인용문헌의 정확도 및 적절성을 챌린지하는 권리를 남겨둔다.
본 발명은 본 출원서에 기재된 특정 실시예에 한정되지 않으며, 이는 본 발명의 각각의 측면을 예시하는 것에 지나지 않는다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 다양한 변경 및 변형이 본 발명의 취지 및 범위를 이탈하지 않고서 이루어질 수 있다. 본 명세서에서 열거되어 있는 것 이외에도, 본 발명의 범위 내의 기능적으로 동등한 방법은 상술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이 러한 변경 및 변형은 첨부된 청구의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 청구의 범위에 의해 부여되는 동등물의 전체 범위와 함께, 첨부된 청구의 범위에 관해서만 한정될 것이다.

Claims (63)

  1. 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 카바메이트 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법:
    Figure 112008013917812-PCT00013
    상기식에서,
    페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되며;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 및 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C4 알킬은 페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된다.)로 임의로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, X는 염소인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, X는 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I)의 에난티오머, 또는 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (I)의 에난티오머 중에서 선택되는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (I)의 에난티오머가 약 90% 이상 정도로 우세한 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (I)의 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 일반식 (II)의 화합물은 일반식 (II)의 에난티오머, 또는 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (II)의 에난티오머 중에서 선택되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (II)의 에난티오머가 약 90% 이상 정도로 우세한 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (II)의 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 중독성 약물의 사용으로 인한 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 중독성 약물은 헤로인, 아편, 모르핀, 코카인, 암페타민, 메탐페타민, 에탄올, 벤조디아제핀, 메타돈, 옥시코돈, 코데인, 흡입제, 바비튜레이트, 펜사이클리딘 또는 니코틴 중에서 선택되는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 물질 유발성 장애는 알콜 금단 (지각 장애 및/또는 정신 착란 유무), 발작, 정신병, 암페타민 금단, 코카인 금단, 니코틴 금단, 오피오이드 금단, 진정제 금단, 수면제 금단, 항불안제 금단 (지각 장애 및/또는 정신 착란 유무), 니코틴 금단 (금연과 관련된 장애 유무), 다른 물질로 인한 금단 증상, 금단 개시시의 물질 유발성 불안 장애, 환경 자극 유발성 욕구에 대한 취약성, 금단 개시시의 물질 유발성 기분 장애 또는 금단 개시시의 물질 유발성 수면 장애 중에서 선택되는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 배합물의 유효량을 대상에게 동시 투여하는 것을 추가로 포함하며, 배합물은 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 하나 이상의 화합물의 유효량 중에서 선택되는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 화합물은 날트렉손, 날록손 또는 다른 오피오이드 수용체 길항제, 플루옥세틴 또는 다른 SSRI 항우울제, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체, 벤라팍신 또는 다른 SNRI 항우울제, MAO 저해제 항우울제, 삼환계 항우울제, 부프로피온, 탄산리튬, 항경련제, 아캄프로세이트, 디술피람 (안타부스), 칼슘 채널 차단제, 세로토닌 길항제, GABA 작용제 (GABA-altering drug), 도파민 작동제, 및 N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 글루타메이트 수용체 모듈레이터로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 화합물은 아캄프로세이트, 날트렉손, 날록손 및 디술피람으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 유효량은 약 0.01 ㎍/kg/용량 내지 약 300 mg/kg/용량인 방법.
  18. 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 에난티오머, 또는 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 에난티오머, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 물질 관련 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법:
    Figure 112008013917812-PCT00014
    상기식에서,
    페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되며;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 및 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C4 알킬은 페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된다.)로 임의로 치환된다.
  19. 제 18 항에 있어서, X는 염소인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, X는 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
  21. 제 18 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소인 방법.
  22. 없음
  23. 제 18 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (I)의 에난티오머가 약 90% 이상 정도로 우세한 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (I)의 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 방법.
  25. 제 18 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (II)의 에난티오머가 약 90% 이상 정도로 우세한 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (II)의 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 방법.
  27. 제 18 항에 있어서, 중독성 약물의 사용으로 인한 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 중독성 약물은 헤로인, 아편, 모르핀, 코카인, 암페타민, 메탐페타민, 에탄올, 벤조디아제핀, 메타돈, 옥시코돈, 코데인, 흡입제, 바비튜레이트, 펜사이클리딘 또는 니코틴 중에서 선택되는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 물질 유발성 장애는 알콜 금단 (지각 장애 및/또는 정신 착란 유무), 발작, 정신병, 암페타민 금단, 코카인 금단, 니코틴 금단, 오피오이드 금단, 진정제 금단, 수면제 금단, 항불안제 금단 (지각 장애 및/또는 정신 착란 유무), 니코틴 금단 (금연과 관련된 장애 유무), 다른 물질로 인한 금단 증상, 금단 개시시의 물질 유발성 불안 장애, 환경 자극 유발성 욕구에 대한 취약성, 금단 개시시의 물질 유발성 기분 장애 또는 금단 개시시의 물질 유발성 수면 장애 중에서 선택되는 방법.
  30. 제 18 항에 있어서, 배합물의 유효량을 대상에게 동시 투여하는 것을 추가로 포함하며, 배합물은 제 18 항의 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 18 항의 에난티오머를 포함하는 약제학적 조성물 및 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 하나 이상의 화합물의 유효량 중에서 선택되는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 화합물은 날트렉손, 날록손 또는 다른 오피오이드 수용체 길항제, 플루옥세틴 또는 다른 SSRI 항우울제, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체, 벤라팍신 또는 다른 SNRI 항우울제, MAO 저해제 항우울제, 삼환계 항우울제, 부프로피온, 탄산리튬, 항경련제, 아캄프로세이트, 디술피람 (안타부스), 칼슘 채널 차단제, 세로토닌 길항제, GABA 작용제, 도파민 작동제, 및 N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 글루타메이트 수용체 모듈레이터로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 화합물은 아캄프로세이트, 날트렉손, 날록손 및 디술피람으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 방법.
  33. 제 18 항에 있어서, 유효량은 약 0.01 ㎍/kg/용량 내지 약 300 mg/kg/용량인 방법.
  34. 제 18 항에 있어서, 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 에난티오머는 일반식 (Ia) 또는 일반식 (IIa) 중에서 선택되는 에난티오머 또는 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (Ia) 또는 일반식 (IIa) 중에서 선택되는 에난티오머, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 방법:
    Figure 112008013917812-PCT00015
    상기식에서,
    페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되며;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 및 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C4 알킬은 페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된다.)로 임의로 치환된다.
  35. 제 34 항에 있어서, X는 염소인 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, X는 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
  37. 제 34 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소인 방법.
  38. 제 34 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (Ia)의 에난티오머가 약 90% 이상 정도로 우세한 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (Ia)의 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 방법.
  40. 제 34 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (IIa)의 에난티오머가 약 90% 이상 정도로 우세한 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (IIa)의 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 방법.
  42. 제 34 항에 있어서, 중독성 약물의 사용으로 인한 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 중독성 약물은 헤로인, 아편, 모르핀, 코카인, 암페타민, 메탐페타민, 에탄올, 벤조디아제핀, 메타돈, 옥시코돈, 코데인, 흡입제, 바비튜레이트, 펜사이클리딘 또는 니코틴 중에서 선택되는 방법.
  44. 제 42 항에 있어서, 물질 유발성 장애는 알콜 금단 (지각 장애 및/또는 정신 착란 유무), 발작, 정신병, 암페타민 금단, 코카인 금단, 니코틴 금단, 오피오이드 금단, 진정제 금단, 수면제 금단, 항불안제 금단 (지각 장애 및/또는 정신 착란 유무), 니코틴 금단 (금연과 관련된 장애 유무), 다른 물질로 인한 금단 증상, 금단 개시시의 물질 유발성 불안 장애, 환경 자극 유발성 욕구에 대한 취약성, 금단 개시시의 물질 유발성 기분 장애 또는 금단 개시시의 물질 유발성 수면 장애 중에서 선택되는 방법.
  45. 제 34 항에 있어서, 배합물의 유효량을 대상에게 동시 투여하는 것을 추가로 포함하며, 배합물은 제 34 항의 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 34 항의 에난티오머를 포함하는 약제학적 조성물 및 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 하나 이상의 화합물의 유효량 중에서 선택되는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 화합물은 날트렉손, 날록손 또는 다른 오피오이드 수용체 길항제, 플루옥세틴 또는 다른 SSRI 항우울제, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체, 벤라팍신 또는 다른 SNRI 항우울제, MAO 저해제 항우울제, 삼환계 항우울제, 부프로피온, 탄산리튬, 항경련제, 아캄프로세이트, 디술피람 (안타부스), 칼슘 채널 차단제, 세로토닌 길항제, GABA 작용제, 도파민 작동제, 및 N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 글루타메이트 수용체 모듈레이터로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 방법.
  47. 제 45 항에 있어서, 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 화합물은 아캄프로세이트, 날트렉손, 날록손 및 디술피람으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 방법.
  48. 제 34 항에 있어서, 유효량은 약 0.01 ㎍/kg/용량 내지 약 300 mg/kg/용량인 방법.
  49. 제 18 항에 있어서, 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 중에서 선택되는 에난티오머는 일반식 (Ib) 또는 일반식 (IIb) 중에서 선택되는 에난티오머 또는 하나의 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (Ib) 또는 일반식 (IIb) 중에서 선택되는 에난티오머, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 방법:
    Figure 112008013917812-PCT00016
    상기식에서,
    페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되며;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소 및 C1-C4 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C4 알킬은 페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된다.)로 임의로 치환된다.
  50. 제 49 항에 있어서, X는 염소인 방법.
  51. 제 49 항에 있어서, X는 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
  52. 제 49 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소인 방법.
  53. 제 49 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (Ib)의 에난티오머가 약 90% 이상 정도로 우세한 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (Ib)의 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 방법.
  55. 제 49 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (IIb)의 에난티오머가 약 90% 이상 정도로 우세한 방법.
  56. 제 53 항에 있어서, 에난티오머 혼합물 중의 일반식 (IIb)의 에난티오머가 약 98% 이상 정도로 우세한 방법.
  57. 제 49 항에 있어서, 중독성 약물의 사용으로 인한 물질 유발성 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 중독성 약물은 헤로인, 아편, 모르핀, 코카인, 암페타민, 메탐페타민, 에탄올, 벤조디아제핀, 메타돈, 옥시코돈, 코데인, 흡입제, 바비튜레이트, 펜사이클리딘 또는 니코틴 중에서 선택되는 방법.
  59. 제 57 항에 있어서, 물질 유발성 장애는 알콜 금단 (지각 장애 및/또는 정신 착란 유무), 발작, 정신병, 암페타민 금단, 코카인 금단, 니코틴 금단, 오피오이드 금단, 진정제 금단, 수면제 금단, 항불안제 금단 (지각 장애 및/또는 정신 착란 유무), 니코틴 금단 (금연과 관련된 장애 유무), 다른 물질로 인한 금단 증상, 금단 개시시의 물질 유발성 불안 장애, 환경 자극 유발성 욕구에 대한 취약성, 금단 개시시의 물질 유발성 기분 장애 또는 금단 개시시의 물질 유발성 수면 장애 중에서 선택되는 방법.
  60. 제 49 항에 있어서, 배합물의 유효량을 대상에게 동시 투여하는 것을 추가로 포함하며, 배합물은 제 49 항의 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 49 항의 에난티오머를 포함하는 약제학적 조성물 및 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 하나 이상의 화합물의 유효량 중에서 선택되는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서, 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 화합물은 날트렉손, 날록손 또는 다른 오피오이드 수용체 길항제, 플루옥세틴 또는 다른 SSRI 항우울제, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체, 벤라팍신 또는 다른 SNRI 항우울제, MAO 저해제 항우울제, 삼환계 항우울제, 부프로피온, 탄산리튬, 항경련제, 아캄프로세이트, 디술피람 (안타부스), 칼슘 채널 차단제, 세로토닌 길항제, GABA 작용제, 도파민 작동제, 및 N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 글루타메이트 수용체 모듈레이터로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 방법.
  62. 제 60 항에 있어서, 물질 유발성 장애를 치료하는 것으로 알려진 화합물은 아캄프로세이트, 날트렉손, 날록손 및 디술피람으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 방법.
  63. 제 49 항에 있어서, 유효량은 약 0.01 ㎍/kg/용량 내지 약 300 mg/kg/용량인 방법.
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