JP2003530345A

JP2003530345A - 急性、慢性疼痛及び／またはニューロパシー性疼痛及び片頭痛の治療のための医薬組成物

Info

Publication number: JP2003530345A
Application number: JP2001574094A
Authority: JP
Inventors: コー，ジョサム・ワズワース; ハリガン，エドモンド・パトリック; オニール，ブライアン・トーマス; サンズ，スティーヴン・ブラッドリー; ワツキー，エリック・ジェイコブ
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2000-04-07
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2003-10-14
Also published as: AR027773A1; US20010036943A1; SK13952002A3; CR6767A; DE60109589D1; ZA200207996B; US20030133951A1; EE200200579A; ATE291438T1; YU74602A; PL365957A1; ES2236185T3; WO2001076576A2; PA8515001A1; AP2002002642A0; IS6560A; EP1272218B1; EA200200910A1; BR0109837A; TNSN01053A1

Abstract

(57)【要約】急性、慢性及び／またはニューロパシー性疼痛の治療のための医薬組成物を開示する。本医薬組成物は、ニコチン受容体部分アゴニスト及び鎮痛剤の治療上有効な組合せ並びに薬学的に許容可能なキャリアで構成される。鎮痛剤は、オピオイド鎮痛薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２阻害剤、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、カプサイシン受容体アゴニスト、麻酔剤、ベンゾジアゼピン系薬、骨格筋弛緩薬、片頭痛治療剤、抗痙攣薬、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、ステロイド、カフェイン、並びにボツリヌス毒素から選択される。こうした化合物を使用する方法、並びにヒトを含む哺乳類において急性、慢性及び／またはニューロパシー性疼痛及び片頭痛を治療する方法もまた開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は、哺乳類（例えばヒト）における、急性、慢性及び／またはニューロ
パシー性疼痛及び片頭痛の治療のための医薬組成物であって、ニコチン受容体部
分アゴニスト（ＮＲＰＡ）と、オピオイド鎮痛薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、サ
ブスタンスＰアンタゴニスト、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２阻害剤、三環系抗うつ薬（
ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、カプサイシン受容体
アゴニスト、麻酔剤、ベンゾジアゼピン系薬、骨格筋弛緩薬、片頭痛治療剤、抗
痙攣薬、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、ステロイド、カフェイン、
Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト並びにボツリヌス毒素を含む鎮痛剤とを
含む医薬組成物に関する。ＮＲＰＡという用語は、哺乳類の組織中で神経型ニコ
チン性アセチルコリン特異的受容体部位にて結合し、部分アゴニスト応答を引き
出す全ての化合物を指す。本明細書において、部分アゴニスト応答を、所定の機
能アッセイにおける、部分的なまたは不完全な機能効果を意味するものと定義す
る。加えて、部分アゴニストはまた、完全アゴニストの作用を遮断するその能力
によってある程度のアンタゴニスト活性を示そう（Feldman, R.S., Meyer, J.S.
& Quenzer, L.F. Principles of Neuropsychopharmacology, 1997; Sinauer As
soc. Inc.）。本発明を使用して、急性、慢性及び／またはニューロパシー性疼
痛に関して、悪心及び／または腹痛を引き起こす等の好ましくない副作用の程度
を低減しつつ哺乳類（例えばヒト）を治療できる。

【０００２】本発明はまた、神経型ニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、
コリン作動性機能を調節する際に有用なアリール縮合アザ多環式化合物に関する
（WO 9818798-A1、WO 9935131-A1及びWO 9955680-A1を参照されたい）。前述の
出願は本出願と所有者が同一であり、本明細書において参考のためにその全体を
引用する。

【０００３】鎮痛剤は疼痛知覚を低減する。疼痛状態の動物モデルにおいては、上記の化合
物は、急性疼痛知覚を阻害する。またこうした化合物は疼痛感作過程も阻害し、
この過程は、刺激強度のいかなる変化も無しに、所定の刺激の有痛性の知覚が増
大するものである。ヒトにおいては、鎮痛剤はまた、急性疼痛知覚と感作との両
方を低減することが見い出された。特にオピオイド鎮痛剤は依然として、炎症性
並びにニューロパシー性疼痛状態を含む広範囲にわたる激しい疼痛を軽減する最
も有効な手段である。しかしながら、たとえ鎮痛剤が疼痛の治療において治療上
の有用性を有しても、鎮痛性化合物の使用にはかなりの不利な点が存在する。特
に、ヒトにおいて試験されたこうした化合物の多くは、重大な副作用の例えば悪
心、嘔吐、潰瘍、及び便秘を含む消化管合併症、呼吸抑制、並びに精神的依存及
び身体的依存を引き起こす可能性がある。

【０００４】発明の要約本発明は、急性、慢性及び／またはニューロパシー性疼痛及び片頭痛の治療の
ための医薬組成物であって、（ａ）ニコチン受容体部分アゴニストまたはその薬
学的に許容可能な塩；（ｂ）鎮痛剤またはその薬学的に許容可能な塩；及び（ｃ
）薬学的に許容可能なキャリア；を含む医薬組成物において、上記の活性剤“ａ
”及び“ｂ”は、本組成物を、急性、慢性及び／またはニューロパシー性疼痛及
び片頭痛の治療において有効にする量存在する、医薬組成物に関する。

【０００５】鎮痛剤と組み合わせたニコチン性部分アゴニストは、疼痛感作及び疼痛知覚を
阻害し、同時に望ましくない副作用の発生を低減することができる。ニコチンは
、抗侵害受容特性を有することがかなり以前から理解されていたが、活性の不満
足な範囲、副作用、及びオピオイドよりも効力が低いことによって、その使用は
限定されてきた。これは、ニコチンが、神経筋、神経節、及び中枢神経系受容体
に対する特異性を欠くことが原因かもしれない。特異的受容体サブタイプ親和性
を有するニコチン部分アゴニストを開発することは、副作用を低減し、効力を高
める可能性のあるアプローチである。

【０００６】本発明のより具体的な実施例においては、鎮痛剤は、オピオイド鎮痛薬、ＮＭ
ＤＡアンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２阻
害剤、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ
）、カプサイシン受容体アゴニスト、麻酔剤、ベンゾジアゼピン系薬、骨格筋弛
緩薬、片頭痛治療剤、抗痙攣薬、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、ス
テロイド、カフェイン、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト並びにボツリヌ
ス毒素から選択される。

【０００７】本発明の別のより具体的な実施例においては、ニコチン受容体部分アゴニスト
は、９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−
２（７），３，５−トリエン；５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］
ドデカ−２（７），３，５−トリエン；５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−ト
リエン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン；４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７）
，３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１
．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．
０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−イルシアニド；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５
−トリエン−４−イル）−１−エタノン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−オール；７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−ト
リエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサ
デカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０
．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン
；５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9 ］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9 ］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］
ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−
２（７），３，５−トリエン；４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２（７），３，５−トリエン；５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２（７），３，５−トリエン；４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7 ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7 ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ
−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−６−オール；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−オール；４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン；５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン；５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；及び６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7
］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；並びにその薬学的に許容可能な塩類
及びその光学異性体から選択される。好ましくは、ニコチン受容体部分アゴニス
トは、９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−イルシアニド；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５
−トリエン−４−イル）−１−エタノン；１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−ト
リエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ
−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；及び１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−オール；並びにその薬学的に許容可能な塩類及びその光学異性体
から選択される。

【０００８】本発明のより具体的な実施例においては、鎮痛薬は、オピオイド鎮痛薬の例え
ばプロポキシフェン（ダルボン）、メペリジン（デメロール）、ヒドロモルホン
（ジラウジッド）、ヒドロコドン（ロータブ）、モルヒネ、コデイン、及びトラ
モドール；ＮＭＤＡアンタゴニストの例えばデキストロメトルファン、米国特許
第5,272,160号において説明されており、参考文献によって本発明に取り入れら
れる２−ピペリジノール−１−アルカノール誘導体、エリプロジル、及びイフェ
ンプロジル；ＣＯＸ２阻害剤の例えばロフェコキシブまたはセレコキシブ；ＣＯ
Ｘ１阻害剤の例えばサリチル酸（アスピリン）、ジクロフェナック、オキシカム
、インドメタシン、イブプロフェン、及びナプロキセン；抗痙攣薬の例えばガバ
ペンチン（ニューロンチン）、カルバマゼピン、プレガバリン、トピラマート、
及びバルプロ酸；片頭痛薬の例えばエリトリプタン、スマトリプタン、リザトリ
プタン、ゾルミトリプタン、及びナラトリプタン；骨格筋弛緩薬の例えばフレク
サリル、カリソプロドル（ソーマ）、ロバキシサル、ノルゲシック、及びダント
リウム；ベンゾジアゼピン系薬の例えばジアゼパム（バリウム）、クロルジアゼ
ポキシド（リブリウム）、アルプラゾラム（ザナックス）、及びロラゼパム（ア
チヴァン）；アセトミノフェン；麻酔剤の例えば笑気、ハロタン、リドカイン、
エチドカイン、ロピバカイン、クロロプロカイン、サラピン、及びブピバカイン
；カプサイシン受容体アゴニストの例えばアリスリケア（登録商標）；並びにＴ
ＣＡ（三環系抗うつ薬）の例えばデシプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン
、ペルフェナジン、プロトリプチリン、及びトラニルシプロミンから選択される
。本発明の別の具体的な実施例においては、鎮痛剤は、抗高血圧薬の例えばクロ
ニジン；抗不整脈薬の例えばメキシリテン；抗ヒスタミン薬の例えばジフェンヒ
ドライミン及びヒドロキシジン；カフェイン；ステロイドの例えばプレドニゾン
、メチルプレドニゾン、及びデカドロン；セロトニン取込み遮断薬の例えばパロ
キシチン、セルトラリン、及びフルオキセチン；並びにレボドパから選択される
。本発明の別の具体的な実施例においては、鎮痛剤は、サブスタンスＰアンタゴ
ニスト及びＮ型カルシウムチャネルアンタゴニストの例えばジコノチド（登録商
標）から選択される。

【０００９】本発明はまた、哺乳類において、急性、慢性及び／またはニューロパシー性疼
痛及び片頭痛を治療する方法であって、前記哺乳類に、（ａ）ニコチン受容体部
分アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）鎮痛剤またはその薬学的
に許容可能な塩；及び（ｃ）薬学的に許容可能なキャリア；を含むそれぞれ疼痛
減弱化有効量の医薬組成物を投与することを含む方法において、上記の活性剤“
ａ”及び“ｂ”は、本組成物を、急性、慢性及び／またはニューロパシー性疼痛
及び片頭痛の治療において有効にする量存在する、方法に関する。

【００１０】本発明の別のより具体的な実施例においては、ニコチン受容体部分アゴニスト
は、９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−
２（７），３，５−トリエン；５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］
ドデカ−２（７），３，５−トリエン；５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−ト
リエン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン；４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７）
，３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１
．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．
０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−イルシアニド；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５
−トリエン−４−イル）−１−エタノン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−オール；７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−ト
リエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサ
デカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０
．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン
；５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9 ］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9 ］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］
ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−
２（７），３，５−トリエン；４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２（７），３，５−トリエン；５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２（７），３，５−トリエン；４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7 ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7 ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ
−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−６−オール；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−オール；４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン；５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン；５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；及び６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7
］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；並びにその薬学的に許容可能な塩類
及びその光学異性体から選択される。好ましくは、ニコチン受容体部分アゴニス
トは、９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−イルシアニド；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５
−トリエン−４−イル）−１−エタノン；１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−ト
リエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ
−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；及び１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−オール；並びに前述の化合物の薬学的に許容可能な塩類及び光学
異性体から選択される。

【００１１】より具体的な実施例においては、ＴＣＡ鎮痛剤は、ドキセピン、デシプラミン
、トリプラミン、ペルフェナジン、プロトリプチリン、及びトラニルシプロミン
から選択される。別のより具体的な実施例においては、麻酔剤は、笑気、ハロタ
ン、リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、クロロ−プロカイン、サラピン
、及びブピバカインから選択される。別のより具体的な実施例においては、ベン
ゾジアゼピン鎮痛剤は、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、
及びロラゼパムから選択される。別のより具体的な実施例においては、骨格筋弛
緩薬鎮痛剤は、フレクサリル、カリソプロドル、ロバキシサル、ノルゲシック、
及びダントリウムから選択される。さらに別のより具体的な実施例においては、
片頭痛治療剤は、エリトリプタン、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミト
リプタン、及びナラトリプタンから選択される。さらに別のより具体的な実施例
においては、抗痙攣薬鎮痛剤は、ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラマート
、バルプロ酸、及びプレガバリンから選択される。さらに別のより具体的な実施
例においては、オピオイド鎮痛剤は、プロポキシフェン、メペリジン、ヒドロ−
モルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、コデイン、及びトラマドールから選択され
る。さらに別のより具体的な実施例においては、ＮＭＤＡアンタゴニストは、デ
キストロメトルファン、米国特許第5,272,160号において説明されている２−ピ
ペリジノール−１−アルカノール誘導体、エリプロジル、及びイフェンプロジル
から選択される。さらに別のより具体的な実施例においては、ＣＯＸ２阻害剤鎮
痛剤は、ロフェコキシブ及びセレコキシブから選択される。さらに別のより具体
的な実施例においては、ＣＯＸ１阻害剤鎮痛剤は、サリチル酸、アセトミノフェ
ン、ジクロフェナック、バクロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、イブプ
ロフェン、及びナプロキセンから選択される。さらに別の具体的な実施例におい
ては、鎮痛剤は、クロニジン、メキシリテン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシ
ジン、カフェイン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びデカドロンから
選択される。さらに別の具体的な実施例においては、鎮痛剤は、フルオキセチン
、セルトラリン、及びパロキセチンから選択される。さらに別の具体的な実施例
においては、鎮痛剤は、レボドパ、ジコノチド（登録商標）、及びサブスタンス
Ｐアンタゴニストである。

【００１２】本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において、急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパ
シー性疼痛及び片頭痛を含み、軟部組織及び末梢の損傷、例えば急性外傷、変形
性関節症、慢性関節リウマチ、筋骨格の疼痛、（特に外傷後）、脊椎痛、歯痛、
筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開の疼痛、及び熱傷；深部痛及び内臓痛、例え
ば心臓疼痛、筋肉痛、眼痛、口顔疼痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科疼痛、例え
ば、月経困難症、及び陣痛；神経及び根の損傷に関連した疼痛、例えば末梢神経
障害に関連した疼痛、例えば、神経絞扼及び腕神経叢捻除、切断、末梢性ニュー
ロパシー、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎；しばしば
癌性疼痛と呼ばれる癌に関連した疼痛；中枢神経系疼痛、例えば脊髄または脳幹
の損傷による疼痛；腰痛症；坐骨神経痛；片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、
群発頭痛、側頭下顎骨の疼痛、及び上顎洞の疼痛を含む頭痛；強直性脊柱炎、痛
風；術後疼痛；並びに瘢痕疼痛を含み、疼痛が支配的である疾患及び状態からな
る群から選択される障害または状態を治療するための医薬組成物であって、治療
方法が、前記哺乳類に、（ａ）ニコチン受容体部分アゴニストまたはその薬学的
に許容可能な塩；（ｂ）鎮痛剤またはその薬学的に許容可能な塩；及び（ｃ）薬
学的に許容可能なキャリア；を含むそれぞれ疼痛減弱化有効量の医薬組成物を投
与することを含む、医薬組成物において、上記の活性剤“ａ”及び“ｂ”は、本
組成物を、急性、慢性及び／またはニューロパシー性疼痛及び片頭痛の治療にお
いて有効にする量存在する、医薬組成物に関する。

【００１３】本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において、急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパ
シー性疼痛及び片頭痛を含み、軟部組織及び末梢の損傷、例えば急性外傷、変形
性関節症、慢性関節リウマチ、筋骨格の疼痛、（特に外傷後）、脊椎痛、歯痛、
筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開の疼痛、及び熱傷；深部痛及び内臓痛、例え
ば心臓疼痛、筋肉痛、眼痛、口顔疼痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科疼痛、例え
ば、月経困難症、及び陣痛；神経及び根の損傷に関連した疼痛、例えば末梢神経
障害に関連した疼痛、例えば、神経絞扼及び腕神経叢捻除、切断、末梢性ニュー
ロパシー、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎；しばしば
癌性疼痛と呼ばれる癌に関連した疼痛；中枢神経系疼痛、例えば脊髄または脳幹
の損傷による疼痛；腰痛症；坐骨神経痛；片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、
群発頭痛、側頭下顎骨の疼痛、及び上顎洞の疼痛を含む頭痛；強直性脊柱炎、痛
風；術後疼痛；並びに瘢痕疼痛を含み、疼痛が支配的である疾患及び状態からな
る群から選択される障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳類に、（
ａ）ニコチン受容体部分アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）鎮
痛剤またはその薬学的に許容可能な塩；及び（ｃ）薬学的に許容可能なキャリア
；を含むそれぞれ疼痛減弱化有効量の医薬組成物を投与することを含む方法にお
いて、上記の活性剤“ａ”及び“ｂ”は、本組成物を、急性、慢性及び／または
ニューロパシー性疼痛及び片頭痛の治療において有効にする量存在する、方法に
関する。

【００１４】本明細書において使用する“治療する”という用語は、このような用語が適用
される障害若しくは状態、またはこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状
の進行を逆転、軽減、阻害、または遅延させるか、或いはこのような用語が適用
される障害若しくは状態、またはこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状
を予防することを指す。本明細書において使用する“治療”という用語は、治療
する行為を指し、“治療する”は直前に定義した通りである。

【００１５】普通の熟練を有する化学者であれば、特定の立体化学的または幾何学的配置に
あり、立体異性体及び立体配置異性体を生じることがある１つ以上の原子を、本
発明の特定の化合物が含むことは認識できよう。このような異性体及びその混合
物は全て本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物も含まれる。

【００１６】普通の熟練を有する化学者であれば、本発明において列記するヘテロ原子含有
置換基の特定の組合せが、生理学的条件下（例えば、アセタールまたは動物関連
を含む）であまり安定ではない化合物を意味することは認識できよう。従って、
このような化合物はあまり好ましくない。

【００１７】発明の詳細な説明本発明は、ＮＲＰＡと組み合わせて、オピオイド鎮痛薬、ＮＭＤＡアンタゴニ
スト、サブスタンスＰアンタゴニスト、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２阻害剤、三環系抗
うつ薬（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、カプサイシ
ン受容体アゴニスト、麻酔剤、ベンゾジアゼピン系薬、骨格筋弛緩薬、片頭痛治
療剤、抗痙攣薬、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、ステロイド、カフ
ェイン、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト並びにボツリヌス毒素等の鎮痛
剤または化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。下文の参考文献は一括して、サ
ブスタンスＰ受容体アンタゴニストとしての活性を示しかつ本発明の医薬組成物
及び方法において使用できるキヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピ
ロリジン、アザノルボルナン誘導体、及び関連化合物、並びにその製造方法に言
及している：１９９２年１１月１１日に発行された米国特許第5,162,339号；１
９９３年８月３日に発行された米国特許第5,232,929号；１９９２年１１月２６
日に公開された世界特許出願WO 92/20676；１９９３年１月７日に公開された世
界特許出願WO 93/00331；１９９２年１２月１０日に公開された世界特許出願WO
92/21677；１９９３年１月７日に公開された世界特許出願WO 93/00330；１９９
３年４月１日に公開された世界特許出願WO 93/06099；１９９３年５月２７日に
公開された世界特許出願WO 93/10073；１９９２年４月１６日に公開された世界
特許出願WO 92/06079；１９９２年７月２３日に公開された世界特許出願WO 92/1
2151；１９９２年９月１７日に公開された世界特許出願WO 92/15585；１９９３
年５月２７日に公開された世界特許出願WO 93/10073；１９９３年９月３０日に
公開された世界特許出願WO 93/19064；１９９４年４月２８日に公開された世界
特許出願WO 94/08997；１９９４年３月３日に公開された世界特許出願WO 94/044
96；１９９５年３月３日に公開された世界特許出願WO 95/07908；１９９４年９
月１５日に公開された世界特許出願WO 94/20500；１９９４年６月２３日に公開
された世界特許出願WO 94/13663；１９９５年６月２２日に公開された世界特許
出願WO 95/16679；１９９７年３月６日に公開された世界特許出願WO 97/08144；
１９９７年１月３０日に公開された世界特許出願WO 97/03066；１９９９年５月
２７日に公開された世界特許出願WO 99/25714；１９９２年１２月１０日に出願
された米国特許出願第988,653号；１９９３年３月４日に出願された米国特許出
願第026,382号；１９９３年９月１７日に出願された米国特許出願第123,306号；
及び１９９３年６月４日に出願された米国特許出願第072,629号。前述の世界特
許出願は全て米国を指定している。前述の特許及び特許出願を、本明細書におい
て参考のためにその全体を引用する。

【００１８】本発明の医薬組成物及び方法において使用できる他のサブスタンスＰ受容体ア
ンタゴニストは、以下の参考文献において説明されている化合物及び薬学的に許
容可能な塩類である：１９９２年８月１９日に公開された欧州特許出願EP 499,3
13；１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願EP 520,555；１９９３年
１月１３日に公開された欧州特許出願EP 522,808；１９９３年２月２４日に公開
された欧州特許出願EP 528,495；１９９３年７月２２日に公開されたＰＣＴ特許
出願WO 93/14084；１９９３年１月２１日に公開されたＰＣＴ特許出願WO 93/011
69；１９９３年１月２１日に公開されたＰＣＴ特許出願WO 93/01165；１９９３
年１月２１日に公開されたＰＣＴ特許出願WO 93/01159；１９９２年１１月２６
日に公開されたＰＣＴ特許出願WO 92/20661；１９９２年１２月１２日に公開さ
れた欧州特許出願EP 517,589；１９９１年５月２２日に公開された欧州特許出願
EP 428,434；１９９０年３月２８日に公開された欧州特許出願EP 360,390；１９
９４年６月２３日に公開されたWO 94/13663；１９９７年３月６日に公開されたW
O 97/08144；１９９７年１月３０日に公開されたWO 97/03066；１９９９年５月
２７日に公開されたWO 99/125714；１９９４年９月１５日に公開されたWO 94/20
500；１９９３年１月７日に公開されたWO 93/003300；及び１９９９年１１月１
０日に出願された米国仮特許出願第60/164,692号。前述の世界特許出願は全て米
国を指定している。前述の特許及び特許出願を、本明細書において参考のために
その全体を引用する。本発明の方法及び医薬組成物において用いることができる
上記に列記した個々のＮＲＰＡ化合物は、化学技術において周知の方法、例えば
、WO 9818798 A1、WO 9935131-A1、及び１９９８年４月２９日に出願された米国
仮特許出願第60/083,556号において説明されている方法、によって製造できる。
本発明の化合物を製造するために有用な製造方法の幾つかは、離れた官能基（す
なわち、第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）を保護することが必要な
場合がある。このような保護の必要性は、離れた官能基の性質及び製造方法の条
件によって変化しよう。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定
され、上記に引用した出願の実施例において入念に説明されている。また、本発
明において用いるＮＲＰＡ化合物のための出発物質及び試薬も、容易に入手可能
であるか、または、有機合成の従来の方法を使用して、当業者によって容易に合
成できる。本発明において使用する化合物の幾つかは、天然に見い出される化合
物に関連するか、または由来するものであり、従って、多くのこのような化合物
が市販されているか、または文献に報告されているか、または他の一般的に入手
可能な物質から、文献に報告されている方法によって容易に製造できる。

【００１９】本発明において用いるＮＲＰＡ化合物の幾つかは、生理学的条件においてイオ
ン化可能である。従って、例えば、本発明の化合物の幾つかは酸性であり、薬学
的に許容可能な陽イオンを有する塩を形成する。このような塩の全てが本発明の
範囲内にあり、こうしたものは、従来の方法によって製造できる。例えば、こう
したものは単に、適宜、水性、非水性または部分的に水性の媒質中で酸性及び塩
基性物質と通常化学量論的比で接触させることで製造できる。塩は、適宜、ろ過
、非溶媒を用いた沈殿に続くろ過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合凍結乾燥の
いずれかによって回収する。

【００２０】加えて、本発明において用いるＮＲＰＡ化合物の幾つかは塩基性であり、薬学
的に許容可能な陰イオンを有する塩を形成する。このような塩の全てが本発明の
範囲内にあり、こうしたものは、従来の方法によって製造できる。例えば、こう
したものは単に、適宜、水性、非水性または部分的に水性の媒質中で酸性及び塩
基性物質と通常化学量論的比で接触させることで製造できる。塩は、適宜、ろ過
、非溶媒を用いた沈殿に続くろ過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合凍結乾燥の
いずれかによって回収する。

【００２１】加えて、本発明において用いるＮＲＰＡ化合物が、水和物または溶媒和物を形
成する場合、これもまた本発明の範囲内にある。本発明の化合物の幾つかはキラルであり、そのようなものとして、キラル合成
経路を経て製造されるか、または従来の分離若しくはクロマトグラフ手段によっ
て分離することができる。本発明の化合物の全ての光学的形態は、本発明の範囲
内にある。

【００２２】哺乳類（例えばヒト）における疼痛の治療において医薬品として本発明におい
て用いるＮＲＰＡ化合物の有用性を、従来のアッセイ、特に下記に説明するアッ
セイにおいて本発明の化合物の活性によって証明する。こうしたものとしては、
神経型ニコチン性受容体結合及び疼痛の動物モデルが挙げられる。このようなア
ッセイはまた、本発明の化合物の活性を、それ自体の間で比較でき、また、他の
周知の化合物の活性と比較できる手段を提供する。こうした比較の結果は、上述
の疾患の治療のために、ヒトを含む哺乳類における用量レベルを決定するために
有用である。

【００２３】本発明の組成物の投与は、本発明の化合物を全身に及び／または局所的に送達
する任意の方法によって行うことができる。こうした方法としては、経口経路及
び経皮経路等が挙げられる。一般に、本発明の化合物は経口的に投与されるが、
非経口投与も利用してよい（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）。本発
明の２種の異なる化合物を、同時に若しくは任意の順序で逐次共投与でき、また
は、薬学的に許容可能なキャリア中に上記に説明したＮＲＰＡと上記に説明した
鎮痛剤とを含む単一の医薬組成物を投与できる。当然のことながら、投与する化
合物の量及びタイミングは、処方する医師の判断に基づこう。従って、患者毎の
変動が理由となって、下記に与える用量は指針であり、医師は、その医師が個々
の患者にとって適切とみなす活性を実現するために、薬剤の用量を滴定してよい
。所望の活性度を検討する際に、医師は、様々な要素、例えば、認知機能、患者
の年齢、既存の疾患の存在、並びに別の疾患（例えば、心臓血管疾患）の存在を
考慮しなければならない。以下の節で、本発明の様々な成分の好ましい用量範囲
（平均的なヒトの体重７０kgに基づく）を提供する。バイオアッセイ手順受容体結合アッセイ：特異的受容体部位へのニコチン結合を抑制することにお
ける活性化合物の有効性は、Lippiello, P. M. and Fernandes, K. G. (The Bin ding of L-[³H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat B rain Membranes , Molecular Pharm., 29. 448-54, (1986)に記載)の方法、及び
、Anderson, D. J. and Arneric, S. P. (Nicotinic Receptor Binding of ³H-C ystisine , ³H-Nicotine and ³H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain, Europe an J. Pharm ., 253, 261-67 (1994)に記載)の方法を変形した以下の手順によっ
て決定する。チャールズ・リバー（Charles River）から入手した雄性スプレー
グ・ドーリーラット（２００〜３００g）を、グループに分けて、ぶら下げたス
テンレス鋼ワイヤ製のかご中に収容し、１２時間の明／暗サイクル（午前７時か
ら午後７時までが明期間）に維持した。ラットは、標準的なピュリナ（Purina）
ラット用飼料及び水を自由に摂取した。ラットを断頭により殺した。断頭後直ち
に脳を摘出した。Lippiello and Fernandez (Molec Pharmacol, 29, 448-454, (
1986))の方法に若干の変形を加えた方法で、脳組織から膜を作製した。全脳を摘
出し、氷冷した緩衝液で濯ぎ、ブリンクマンポリトロン^TM（Brinkmann Polytr
on^TM）（設定６）を使用して、１０体積の緩衝液（w/v）中で、０℃で３０秒間
ホモジナイズした。緩衝液は、５０mMのトリスＨＣｌからなり、室温でpH７．５
だった。ホモジネートを遠心分離（１０分間；５０，０００×g；０〜４℃）に
より沈降させた。上澄みを捨て、膜を、ポリトロンで穏やかに再懸濁し、再度遠
心分離（１０分間；５０，０００×g；０〜４℃）した。２回目の遠心分離の後
に、アッセイ緩衝液中に膜を１．０g／１００mLの濃度で再懸濁した。標準的な
アッセイ緩衝液の組成は、５０mMのトリスＨＣｌ、１２０mMのＮａＣｌ、５mMの
ＫＣｌ、２mMのＭｇＣｌ₂、２mMのＣａＣｌ₂であり、室温でpH７．４だった。

【００２４】常用の分析を、ホウケイ酸ガラス試験管中で実行した。アッセイ混合物は、典
型的に、最終インキュベーション体積１．０mL中の０．９mgの膜タンパク質から
なった。試験管３組を準備した。それぞれの組において、試験管は、それぞれ、
５０μLのビヒクル、ブランク、または試験化合物溶液を含んでいた。それぞれ
の試験管に、アッセイ緩衝液中の［³Ｈ］−ニコチン２００μLを加え、続いて膜
懸濁液７５０μLを加えた。各試験管中の最終ニコチン濃度は、０．９nMだった
。ブランクにおけるシチシンの最終濃度は、１μMだった。ビヒクルは、水５０m
L当りに１N酢酸３０μLを含む脱イオン水からなった。試験化合物及びシチシン
をビヒクル中に溶解した。膜懸濁液を試験管中に入れた後に、撹拌してアッセイ
を開始した。試料を、氷冷振とう水浴中、０〜４℃でインキュベートした。ブラ
ンデル^TM（Brandel^TM）マルチ−マニホールド組織収穫器を使用して、真空下で
ワットマンＧＦ／Ｂ^TM（Whatman GF/B^TM）ガラス繊維フィルターを通して急速
ろ過することによって、インキュベーションを終結させた。アッセイ混合物の最
初のろ過に続いて、氷冷したアッセイ緩衝液（各５mL）でフィルターを２回洗浄
した。次に、フィルターを計数瓶中に入れ、放射能の定量の前に、レディーセー
フ^TM（ベックマン）（Ready Safe^TM (Beckman)）２０mLと一緒に激しく混合した
。ＬＫＢワラッハラックベータ^TM（Wallach Rackbeta^TM）液体シンチレーシ
ョン計数器中、４０〜５０％の効率で試料を計数した。全ての決定は、３回重複
して実施した。

【００２５】計算：膜への特異的結合（Ｃ）は、ビヒクルのみと膜とを含む試料における全
結合（Ａ）と、膜とシチシンとを含む試料における非特異的結合（Ｂ）との差で
あり、すなわち、以下の式で表される。特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）試験化合物の存在下における特異的結合（Ｅ）は、試験化合物の存在下におけ
る全結合（Ｄ）と、非特異的結合（Ｂ）との差であり、すなわち、以下の式で表
される。（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）阻害％＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ）））×１００上記のアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、ＩＣ₅₀値１０μM未満を
示した。急性疼痛のためのアッセイ方法テールフリックテールフリック試験は侵害受容反射機能を試験するもので、D'Amour and Smit
h (D'Amour, F.E., and Smith, E., A method for determining loss of pain s
ensation, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 72:74-79, 1941)に由来する手順
に従う。試験は、コロンバス・インスツルメンツ（Columbus instruments）から
得られる標準的な装置を用いて行う。高強度ライトから発する放射熱のビームを
、尾に焦点を合わせ、その間、動物を手で押さえる。応答時間を記録し、応答時
間は、熱刺激の開始と突然の尾のフリックとの間の間隔と定義される。応答が生
じたらすぐに、熱を尾から除去する。カットオフ時間を１４秒（以下）と設定し
て、不十分な感覚機能を有する動物の尾の損傷を防ぐ。試験を、試験作業中に動
物に３回行い、尾の表面の熱スポットの正確な位置を変えて、感作と損傷の可能
性とを最小にする。対照動物は、テールフリック応答潜時約４．５〜５．０秒を
有する。ホットプレートホットプレート試験は、侵害受容性応答の中枢並びに末梢機構に関するもので
、ＩＩＴＣモデル３９Ｄ痛覚消失計を用いて行う。ラットを、５５℃で維持して
いる表面に置く。表面を、透明なプレキシグラスの円筒（高さ１０インチ）で取
り囲む。ラットを表面に置いた時刻と後ろ脚をなめるかまた逃げようと試みる時
刻との間の潜時がホットプレート潜時であり、この時点で動物を直ちに装置から
除去する。１回の測定を記録する。組織の損傷を防ぐために、応答の無い動物の
試験は４０秒後に終了し、この時間を応答潜時とする。試験の前の週に、ラット
を、機能していないホットプレートに簡単にさらして、試験状況に順応させる。
対照動物は、１０〜１５秒の間に応答する。急性及び慢性疼痛のためのアッセイ方法ホルマリン試験この試験では刺激から逃れることが許されず、この試験は、侵害受容性の化学
的刺激のより長い持続に対する応答を試験する標準的な手段として確立されてい
る。応答は２つの相を有し、こうした相は別々の機構を有するように見え、互い
に異なり、また上記に列記した試験を使用して試験した応答とも異なり、この試
験または同様の試験を使用するだけで独立して研究できる（下記に引用するTjol
sen et al., 1992を参照されたい）。

【００２６】試験の前の週に、動物にホルマリン注射をせずに試験状況に順応させる。５０
mLの５％ホルマリン溶液を、３０ゲージ針を用いて右後ろ脚の背側表面に皮下注
射する。次に、ラットを開口したプレキシグラスチャンバ中に入れて、ホルマリ
ンを注射した脚を妨げられずに観察できるようにする。侵害受容関連行動を定量
化するために、注射した脚の自発的なけいれん様行動またはふるえの発生を計数
する。けいれん様行動を、個々の動物につき、ホルマリン注射後１〜２分で開始
して１分間、次に５分間隔で１０〜６０分間計数する。１時間の観察時間の後、
動物を犠牲にする。以前の研究は、ホルマリン試験においては、有痛性の刺激の
持続は限定されており、１時間を越えると疼痛は最小であると報告している（検
討のためには、Tjolsen, A., Berge, O-G., Hunskaar, S., Rosland, J.H., and
Hole, K., The formalin test: an evaluation of the method, Pain, 51:5-17
, 1992を参照されたい。）ニューロパシー性疼痛のためのアッセイ方法最近、ニューロパシー性疼痛の幾つかの動物モデルが、ラットにおいて開発さ
れた。

【００２７】ベネットモデル（Bennett Model）：［G. J. Bennett, Pain 33, 87-107, 198
8］麻酔下でラットを腹位にし、大腿上の皮膚を切開する。臀筋と大腿二頭筋と
の間の筋膜を解剖し、右総坐骨神経を大腿中央のレベルで露出する。その三分岐
に隣接して、神経を約８mmの距離にわたって、取り囲む組織から注意深く解剖す
る。実験群においては、結紮糸を総坐骨神経の周りにゆるく結ぶ。同様の解剖を
反対側で実行し、ただし神経を結紮しない（疑似手術）。両側に疑似手術を受け
た対照動物の群も含む。実験ラットの実験側及び対照側の結果の比較は、神経結
紮によって起こりうる反対側への影響の検出を可能にする。

【００２８】一般に、ＮＲＰＡの有効な用量は、０．００１〜２００mg／kg／日、好ましく
は０．００１〜１０．０mg／kg／日の範囲内である。特に、プロポキシフェンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法に
おいて使用する場合、０．１〜５．７mg／kg／日の範囲内である。

【００２９】特に、メペリジンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使
用する場合、０．１〜２．０mg／kg／日の範囲内である。特に、ヒドロモルホンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．０１〜０．２mg／kg／日の範囲内である。

【００３０】特に、ヒドロコドンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．０４〜０．６mg／kg／日の範囲内である。特に、モルヒネの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使用
する場合、０．１〜４．０mg／kg／日の範囲内である。

【００３１】特に、コデインの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使用
する場合、０．０１〜０．３mg／kg／日の範囲内である。特に、米国特許第5,272,160号において説明されている２−ピペリジノール−
１−アルカノール誘導体の有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．１〜２０mg／kg／日の範囲内である。

【００３２】特に、エリプロジルの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．０１〜０．４mg／kg／日の範囲内である。特に、イフェンプロジルの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法にお
いて使用する場合、０．０１〜０．３mg／kg／日の範囲内である。

【００３３】特に、ロフェコキシブの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．１〜０．３５mg／kg／日の範囲内である。特に、セレコキシブの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、１．０〜５．７mg／kg／日の範囲内である。

【００３４】特に、サリチル酸（アスピリン）の有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び
方法において使用する場合、１．０〜５０．０mg／kg／日の範囲内である。特に、ジクロフェナックの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法にお
いて使用する場合、０．１〜３．０mg／kg／日の範囲内である。

【００３５】特に、ピロキシカムの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１〜０．３mg／kg／日の範囲内である。特に、インドメタシンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．１〜１．０mg／kg／日の範囲内である。

【００３６】特に、イブプロフェンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、１．０〜１５．０mg／kg／日の範囲内である。特に、ナプロキセンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、１．０〜１５．０mg／kg／日の範囲内である。

【００３７】特に、ガバペンチンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、１０．０〜３５．０mg／kg／日の範囲内である。特に、カルベマゼピンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、１．０〜２０．０mg／kg／日の範囲内である。

【００３８】特に、プレガバリンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、１．０〜１０．０mg／kg／日の範囲内である。特に、トピラマートの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１〜６．０mg／kg／日の範囲内である。

【００３９】特に、バルプロ酸の有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使
用する場合、１．０〜６０mg／kg／日の範囲内である。特に、スマトリプタンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．１〜１．５mg／kg／日の範囲内である。

【００４０】特に、エリトリプタンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．１〜１．１mg／kg／日の範囲内である。特に、リザトリプタンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．０５〜０．１５mg／kg／日の範囲内である。

【００４１】特に、ゾルミトリプタンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法にお
いて使用する場合、０．０１〜０．１mg／kg／日の範囲内である。特に、ナラトリプタンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．０１〜０．０７mg／kg／日の範囲内である。

【００４２】特に、フレクサリルの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１〜０．９mg／kg／日の範囲内である。特に、カリソプロドルの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、１．０〜２０．０mg／kg／日の範囲内である。

【００４３】特に、ロバキシサルの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、１．０〜７０．０mg／kg／日の範囲内である。特に、ノルゲシックの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１〜１．５mg／kg／日の範囲内である。

【００４４】特に、ダントリウムの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１〜１．０mg／kg／日の範囲内である。特に、ジアゼパムの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使
用する場合、０．０１〜０．５mg／kg／日の範囲内である。

【００４５】特に、クロルジアゼポキシドの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法
において使用する場合、０．０５〜１．４mg／kg／日の範囲内である。特に、アルプラゾラムの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．００１〜０．０５mg／kg／日の範囲内である。

【００４６】特に、ロラゼパムの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使
用する場合、０．００５〜０．１５mg／kg／日の範囲内である。特に、アセトミノフェンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法にお
いて使用する場合、１．０〜５．０mg／kg／日の範囲内である。

【００４７】特に、笑気の有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使用する
場合、１０％〜５０％mg／kg／日の範囲内である。特に、ハロタンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使用
する場合、０．１％〜３．０％の範囲内である。

【００４８】特に、リドカインの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使
用する場合、０．１％〜２．０％の範囲内である。特に、エチドカインの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１％〜１．５％の範囲内である。

【００４９】特に、ロピバカインの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１％〜１．０％の範囲内である。特に、クロロプロカインの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法にお
いて使用する場合、０．１％〜２．０％mg／kg／日の範囲内である。

【００５０】特に、サラピンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使用
する場合、サラセニア科（ピッチャープラント（Pitcher Plant））から得られ
る揮発性塩基の可溶性塩類の滅菌した水溶液の０．１〜１０mLの範囲内である。

【００５１】特に、ブピバカインの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１％〜０．７５％の範囲内である。特に、カプサイシン受容体アゴニストの例えばアリスリケアの有効な用量は、
本発明の組合せ組成物及び方法において使用する場合、０．０１％〜０．１％の
範囲内である。

【００５２】特に、デシプラミンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１〜３．０mg／kg／日の範囲内である。特に、アミトリプチリンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法にお
いて使用する場合、０．１〜２．０mg／kg／日の範囲内である。

【００５３】特に、ドキセピンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使
用する場合、０．１〜２．０mg／kg／日の範囲内である。特に、ペルフェナジンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．０１〜０．２mg／kg／日の範囲内である。

【００５４】特に、プロトリプチリンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法にお
いて使用する場合、０．０５〜０．９mg／kg／日の範囲内である。特に、トラニルシプロミンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法に
おいて使用する場合、０．１〜０．９mg／kg／日の範囲内である。

【００５５】特に、バクロフェンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１〜０．５mg／kg／日の範囲内である。特に、クロニジンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使
用する場合、０．００１〜０．０３mg／kg／日の範囲内である。

【００５６】特に、メキセリチンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、１．０〜１５．０mg／kg／日の範囲内である。特に、ジフェンヒドラミンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法に
おいて使用する場合、０．１〜４．０mg／kg／日の範囲内である。

【００５７】特に、ヒドロキシジンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．１〜５．０mg／kg／日の範囲内である。特に、カフェインの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使
用する場合、０．１〜１５．０mg／kg／日の範囲内である。

【００５８】特に、プレドニゾンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．０１〜１．０mg／kg／日の範囲内である。特に、メチルプレドニゾンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法に
おいて使用する場合、０．０１〜０．５mg／kg／日の範囲内である。

【００５９】特に、デカドロンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使
用する場合、０．００５〜０．１mg／kg／日の範囲内である。特に、セルトラリンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１〜３．０mg／kg／日の範囲内である。

【００６０】特に、パロキセチンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．１〜０．７mg／kg／日の範囲内である。特に、フルオキセチンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、０．１〜１．０mg／kg／日の範囲内である。

【００６１】特に、トラモドールの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において
使用する場合、０．５〜５．０mg／kg／日の範囲内である。特に、レボドパの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法において使用
する場合、１．０〜１５．０mg／kg／日の範囲内である。

【００６２】特に、デキストロメトルファンの有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方
法において使用する場合、０．１〜１．５mg／kg／日の範囲内である。特に、サブスタンスＰアンタゴニストの有効な用量は、本発明の組合せ組成物
及び方法において使用する場合、０．０１〜１５．０mg／kg／日の範囲内である
。

【００６３】特に、ジコノチド（登録商標）の有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方
法において使用する場合、０．１〜１．０mg／kg／日の範囲内である。特に、ボツリヌス毒素の有効な用量は、本発明の組合せ組成物及び方法におい
て使用する場合、１〜１０単位／日の範囲内である。

【００６４】本発明の組成物を一般に、薬学的に許容可能なビヒクルまたは希釈剤と一緒に
本発明の化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物の形態で投与する。従って、
本発明の化合物を、任意の従来の経口、非経口、または経皮剤形で別々にまたは
一緒に投与できる。

【００６５】経口投与の場合、医薬組成物は、液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル、散
剤、及びその他同様なものの形態を取ることができる。様々な賦形剤の例えばク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含む錠剤を、様々な
崩壊剤の例えばデンプン、好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプン及び特
定の複合ケイ酸塩類と共に、結合剤の例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼ
ラチン及びアカシアと一緒に用いる。加えて、滑沢剤の例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクはしばしば、錠剤化のために非常
に有用である。同様のタイプの固体組成物も、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセ
ル中に充填剤として用いる；また、これに関連した好ましい材料としては、ラク
トースすなわち乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水
性懸濁液剤及び／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、本発明
の化合物を、様々な甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤及び／または懸濁化剤、並
びに希釈剤の例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び様
々な同様のその組合せと合わせることができる。

【００６６】非経口投与目的では、ゴマ油若しくは落花生油中または水性プロピレングリコ
ール中の溶液、並びに対応する水溶性塩類の滅菌した水溶液を用いることができ
る。このような水溶液を必要ならば適切に緩衝化してよく、液体希釈剤を最初に
、十分な生理的食塩水液またはグルコースを用いて等張にする。こうした水溶液
は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射目的に特に適している。これに関連し
て、用いる滅菌した水性媒質は全て、当業者にとっては周知の標準的な技術によ
って容易に得られる。

【００６７】経皮（例えば、局所）投与目的では、希釈し、滅菌した水溶液または部分水溶
液（通常、濃度約０．１％〜５％で）であり、他の点では上記の非経口溶液と同
様のものを作製する。

【００６８】特定の量の有効成分を用いて様々な医薬組成物を製造する方法は周知であるか
、または、本開示を考慮して、当業者にとっては明白であろう。例えば、Reming ton's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15t
h Edition (1975)を参照されたい。

【００６９】本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本
発明の化合物を含んでよい。いずれにせよ、投与すべき本組成物または製剤は、
治療される患者の疼痛を治療するのに有効な量の本発明による化合物を含もう。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１０月２日（２００２．１０．２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハリガン，エドモンド・パトリックアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメント (72)発明者オニール，ブライアン・トーマスアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメント (72)発明者サンズ，スティーヴン・ブラッドリーアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメント (72)発明者ワツキー，エリック・ジェイコブアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメントＦターム(参考） 4C084 AA18 MA02 NA05 ZA082 ZC412 ZC751

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】急性、慢性及び／またはニューロパシー性疼痛及び片頭痛の
治療のための医薬組成物であって、（ａ）ニコチン受容体部分アゴニストまたは
その薬学的に許容可能な塩；（ｂ）鎮痛剤またはその薬学的に許容可能な塩；及
び（ｃ）薬学的に許容可能なキャリア；を含む医薬組成物において、上記の活性
剤“ａ”及び“ｂ”は、前記組成物を、急性、慢性及び／またはニューロパシー
性疼痛及び片頭痛の治療において有効にする量存在する、医薬組成物。
【請求項２】前記鎮痛剤は、オピオイド鎮痛薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト
、サブスタンスＰアンタゴニスト、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２阻害剤、三環系抗うつ
薬（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、カプサイシン受
容体アゴニスト、麻酔剤、ベンゾジアゼピン系薬、骨格筋弛緩薬、片頭痛治療剤
、抗痙攣薬、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、ステロイド、カフェイ
ン、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト並びにボツリヌス毒素から選択され
る、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】前記オピオイド鎮痛剤は、プロポキシフェン（ダルボン）、
メペリジン（デメロール）、ヒドロモルホン（ジラウジッド）、ヒドロコドン（
ロータブ）、モルヒネ、コデイン、トラモドール、その薬学的に活性な塩類及び
その光学異性体から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】前記ＮＭＤＡアンタゴニスト鎮痛剤は、２−ピペリジノール
−１−アルカノール誘導体、デキストロメトルファン、エリプロジル、イフェン
プロジル、その薬学的に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求項
２に記載の医薬組成物。
【請求項５】前記サブスタンスＰアンタゴニスト鎮痛剤は、（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５
−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−１−プロピル−ピペリジン
−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
；６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン；３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン；６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ
ノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−
エチル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；［５−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−２−メトキシ−ベンジル］
−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；７−メトキシ−１−メチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ
ノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル
）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン
；［２−メトキシ−５−（１−メチル−１−トリフルオロメチル−プロプ−２−イ
ニル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イ
ルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；２−｛３−［（２−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト
−３−イルアミノ）−メチル］−４−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロ
パン−１−オール；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）
メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジトリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシモルホリン；３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−
ピペリジン；５−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−フェ
ニル−モルホリン−４−イルメチル］−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリア
ゾール−３−オン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル
）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン
；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル
−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−ア
ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン
；その薬学的に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求項２に記載
の医薬組成物。
【請求項６】前記ＣＯＸ２阻害剤鎮痛剤は、ロフェコキシブ、セレコキシ
ブ、その薬学的に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求項２に記
載の医薬組成物。
【請求項７】前記麻酔剤鎮痛剤は、笑気、ハロタン、リドカイン、エチド
カイン、ロピバカイン、クロロプロカイン、サラピン、ブピバカイン、その薬学
的に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求項２に記載の医薬組成
物。
【請求項８】前記ベンゾジアゼピン鎮痛剤は、ジアゼパム、クロルジアゼ
ポキシド、アルプラゾラム、ロラゼパム、その薬学的に活性な塩類及びその光学
異性体から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】前記骨格筋弛緩薬鎮痛剤は、フレクサリル、カリソプロドル
、ロバキシサル、ノルゲシック、ダントリウム、その薬学的に活性な塩類及びそ
の光学異性体から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】前記片頭痛治療剤は、エリトリプタン、スマトリプタン、
リザトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、その薬学的に活性な塩類
及びその光学異性体から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】前記抗痙攣薬鎮痛剤は、ガバペンチン、プレガバリン、カ
ルバマゼピン、トピラマート、バルプロ酸、その薬学的に活性な塩類及びその光
学異性体から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】前記ＣＯＸ１阻害剤鎮痛剤は、サリチル酸、アセトミノフ
ェン、ジクロフェナック、ピロキシカン、インドメタシン、イブプロフェン、ナ
プロキセン、その薬学的に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求
項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】前記三環系抗うつ薬鎮痛剤は、アミトリプチリン、デシプ
ラミン、ペルフェナジン、プロトリプチリン、トラニルシプロミン、その薬学的
に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求項２に記載の医薬組成物
。
【請求項１４】前記鎮痛剤は、バクロフェン、クロニジン、メキシリテン
、ジフェニル−ヒドラミン、ヒドロキシシン、カフェイン、プレドニゾン、メチ
ルプレドニゾン、デカドロン、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、
トラモドール、ジコノチド（登録商標）、レボドパ、その薬学的に活性な塩類及
びその光学異性体から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】前記ニコチン受容体部分アゴニストは、９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−
２（７），３，５−トリエン；５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］
ドデカ−２（７），３，５−トリエン；５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−ト
リエン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン；４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７）
，３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１
．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．
０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−イルシアニド；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５
−トリエン−４−イル）−１−エタノン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−オール；７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−ト
リエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサ
デカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０
．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン
；５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9 ］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9 ］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］
ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−
２（７），３，５−トリエン；４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２（７），３，５−トリエン；５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２（７），３，５−トリエン；４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7 ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7 ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ
−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−６−オール；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−オール；４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン；５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン；５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7
］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；並びにその薬学的に許容可能な塩類
及びその光学異性体から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】前記ニコチン受容体部分アゴニストは、９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−イルシアニド；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５
−トリエン−４−イル）−１−エタノン；１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−ト
リエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ
−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−オール；並びにその薬学的に許容可能な塩類及びその光学異性体
から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１７】哺乳類において、急性、慢性及び／またはニューロパシー
性疼痛及び片頭痛を治療する方法であって、前記哺乳類に、（ａ）ニコチン受容
体部分アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）鎮痛剤またはその薬
学的に許容可能な塩；及び（ｃ）薬学的に許容可能なキャリア；を含むそれぞれ
疼痛減弱化有効量の医薬組成物を投与することを含む方法において、上記の活性
剤“ａ”及び“ｂ”は、前記組成物を、急性、慢性及び／またはニューロパシー
性疼痛及び片頭痛の治療において有効にする量存在する、方法。
【請求項１８】前記鎮痛薬は、オピオイド鎮痛薬、ＮＭＤＡアンタゴニス
ト、サブスタンスＰアンタゴニスト、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２阻害剤、三環系抗う
つ薬（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、カプサイシン
受容体アゴニスト、麻酔剤、ベンゾジアゼピン系薬、骨格筋弛緩薬、片頭痛治療
剤、抗痙攣薬、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、ステロイド、カフェ
イン、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト並びにボツリヌス毒素、またはそ
の薬学的に許容可能な塩類若しくは光学異性体から選択される、請求項１７に記
載の方法。
【請求項１９】前記ＮＭＤＡアンタゴニスト鎮痛剤は、２−ピペリジノー
ル−１−アルカノール誘導体、デキストロメトルファン、エリプロジル、イフェ
ンプロジル、その薬学的に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求
項１８に記載の方法。
【請求項２０】前記サブスタンスＰアンタゴニストは、（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５
−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−１−プロピル−ピペリジン
−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
；６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン；３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フェニル−
１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン；６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ
ノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−
エチル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；［５−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニル）−２−メトキシ−ベンジル］
−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；７−メトキシ−１−メチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ
ノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル
）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン
；［２−メトキシ−５−（１−メチル−１−トリフルオロメチル−プロプ−２−イ
ニル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イ
ルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；２−｛３−［（２−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト
−３−イルアミノ）−メチル］−４−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロ
パン−１−オール；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）
メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジトリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシモルホリン；３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェニル−
ピペリジン；５−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−フェ
ニル−モルホリン−４−イルメチル］−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリア
ゾール−３−オン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル
）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン
；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル
−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−ア
ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン
；またはその薬学的に許容可能な塩類若しくは光学異性体から選択される、請求
項１８に記載の方法。
【請求項２１】前記ＣＯＸ２阻害剤鎮痛剤は、ロフェコキシブ、セレコキ
シブ、その薬学的に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求項１８
に記載の方法。
【請求項２２】前記麻酔剤鎮痛剤は、笑気、ハロタン、リドカイン、エチ
ドカイン、ロピバカイン、クロロプロカイン、サラピン、ブピバカイン、その薬
学的に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求項１８に記載の方法
。
【請求項２３】前記ベンゾジアゼピン鎮痛剤は、ジアゼパム、クロルジア
ゼポキシド、アルプラゾラム、ロラゼパム、その薬学的に活性な塩類及びその光
学異性体から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】前記骨格筋弛緩薬鎮痛剤は、フレクサリル、カリソプロド
ル、ロバキシサル、ノルゲシック、ダントリウム、その薬学的に活性な塩類及び
その光学異性体から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】前記片頭痛治療剤は、エリトリプタン、スマトリプタン、
リザトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、その薬学的に活性な塩類
及びその光学異性体から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】前記抗痙攣薬鎮痛剤は、ガバペンチン、プレガバリン、カ
ルバマゼピン、トピラマート、バルプロ酸、その薬学的に活性な塩類及びその光
学異性体から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】前記ＣＯＸ１阻害剤鎮痛剤は、サリチル酸、アセトミノフ
ェン、ジクロフェナック、ピロキシカン、インドメタシン、イブプロフェン、ナ
プロキセン、その薬学的に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求
項１８に記載の方法。
【請求項２８】前記三環系抗うつ薬鎮痛剤は、アミトリプチリン、デシプ
ラミン、ペルフェナジン、プロトリプチリン、トラニルシプロミン、その薬学的
に活性な塩類及びその光学異性体から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】前記鎮痛剤は、バクロフェン、クロニジン、メキシリテン
、ジフェニル−ヒドラミン、ヒドロキシシン、カフェイン、プレドニゾン、メチ
ルプレドニゾン、デカドロン、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、
トラモドール、ジコノチド（登録商標）、レボドパ、その薬学的に活性な塩類及
びその光学異性体から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】ニコチン部分アゴニストは、９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−
２（７），３，５−トリエン；５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］
ドデカ−２（７），３，５−トリエン；５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−ト
リエン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン；４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７）
，３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１
．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．
０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−イルシアニド；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５
−トリエン−４−イル）−１−エタノン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−オール；７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−ト
リエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサ
デカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０
．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン
；５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9 ］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9 ］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］
ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−
２（７），３，５−トリエン；４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２（７），３，５−トリエン；５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２（７），３，５−トリエン；４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7 ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7 ］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ
−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−６−オール；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−オール；４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン；５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン；５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7
］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；並びにその薬学的に許容可能な塩類
及び光学異性体から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】前記ニコチン部分アゴニストは、９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ
−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−
メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３
．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７
），３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），
３，５−トリエン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4, ⁸ ］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹¹ ．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリ
エン−４−イルシアニド；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５
−トリエン−４−イル）−１−エタノン；１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−ト
リエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７
），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10 ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8 ］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2, ¹⁰ ．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ
−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリ
デカ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（
７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−
トリエン−５−オール；並びにその薬学的に許容可能な塩類及び光学異性体から
選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】前記ニコチン受容体部分アゴニストと前記鎮痛剤とは実質
的に同時に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】ヒトを含む哺乳類において、急性疼痛、慢性疼痛、ニュー
ロパシー性疼痛及び片頭痛を含み、軟部組織及び末梢の損傷、例えば急性外傷、
変形性関節症、慢性関節リウマチ、筋骨格の疼痛、（特に外傷後）、脊椎痛、歯
痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開の疼痛、及び熱傷；深部痛及び内臓痛、
例えば心臓疼痛、筋肉痛、眼痛、口顔疼痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科疼痛、
例えば、月経困難症、及び陣痛；神経及び根の損傷に関連した疼痛、例えば末梢
神経障害に関連した疼痛、例えば、神経絞扼及び腕神経叢捻除、切断、末梢性ニ
ューロパシー、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎；しば
しば癌性疼痛と呼ばれる癌に関連した疼痛；中枢神経系疼痛、例えば脊髄または
脳幹の損傷による疼痛；腰痛症；坐骨神経痛；片頭痛、急性または慢性緊張性頭
痛、群発頭痛、側頭下顎骨の疼痛、及び上顎洞の疼痛を含む頭痛；強直性脊柱炎
、痛風；術後疼痛；並びに瘢痕疼痛を含み、疼痛が支配的である疾患及び状態か
らなる群から選択される障害または状態を治療するための医薬組成物であって、
治療方法が、前記哺乳類に、（ａ）ニコチン受容体部分アゴニストまたはその薬
学的に許容可能な塩；（ｂ）鎮痛剤またはその薬学的に許容可能な塩；及び（ｃ
）薬学的に許容可能なキャリア；を含むそれぞれ疼痛減弱化有効量の医薬組成物
を投与することを含む、医薬組成物において、上記の活性剤“ａ”及び“ｂ”は
、前記組成物を、急性、慢性及び／またはニューロパシー性疼痛及び片頭痛の治
療において有効にする量存在する、医薬組成物。
【請求項３４】ヒトを含む哺乳類において、急性疼痛、慢性疼痛、ニュー
ロパシー性疼痛及び片頭痛を含み、軟部組織及び末梢の損傷、例えば急性外傷、
変形性関節症、慢性関節リウマチ、筋骨格の疼痛、（特に外傷後）、脊椎痛、歯
痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開の疼痛、及び熱傷；深部痛及び内臓痛、
例えば心臓疼痛、筋肉痛、眼痛、口顔疼痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科疼痛、
例えば、月経困難症、及び陣痛；神経及び根の損傷に関連した疼痛、例えば末梢
神経障害に関連した疼痛、例えば、神経絞扼及び腕神経叢捻除、切断、末梢性ニ
ューロパシー、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎；しば
しば癌性疼痛と呼ばれる癌に関連した疼痛；中枢神経系疼痛、例えば脊髄または
脳幹の損傷による疼痛；腰痛症；坐骨神経痛；片頭痛、急性または慢性緊張性頭
痛、群発頭痛、側頭下顎骨の疼痛、及び上顎洞の疼痛を含む頭痛；強直性脊柱炎
、痛風；術後疼痛；並びに瘢痕疼痛を含み、疼痛が支配的である疾患及び状態か
らなる群から選択される障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳類に
、（ａ）ニコチン受容体部分アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｂ
）鎮痛剤またはその薬学的に許容可能な塩；及び（ｃ）薬学的に許容可能なキャ
リア；を含むそれぞれ疼痛減弱化有効量の医薬組成物を投与することを含む方法
において、上記の活性剤“ａ”及び“ｂ”は、前記組成物を、急性、慢性及び／
またはニューロパシー性疼痛及び片頭痛の治療において有効にする量存在する、
方法。