HUP0301822A2 - Gyógyszerkészítmény az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrének kezelésére - Google Patents

Abstract

A jelen találmány tárgyát az akut, a krónikus fájdalom és/vagy aneuropátiás fájdalom és a migrén kezelésére szolgálógyógyszerkészítmények képezik. A gyógyszerkészítmények részlegesnikotin receptor agonista (NRPA) hatóanyag-vegyületből ésfájdalomcsillapító szerekből, valamint gyógyszerészetileg elfogadhatóhordozóból állnak. A fájdalomcsillapító szerek az opioidfájdalomcsillapítók, az NMDA anatgonisták, a P anyag antagonisták, aCOX 1 és COX 2 inhibitorok, a triciklusos antidepresszánsok (TCA), aszelektív szerotonin újrafelvétel gátlók (SSRI), a capsaicin receptoragonisták, az érzéstelenítő szerek, a benzodiazepinek, a vázizomrelaxánsok, a migrénelleni terápiás hatóanyagok, a görcsösrángás-ellenes szerek, a magas vérnyomás ellenes szerek, a ritmuszavar elleniszerek, az antihisztamionok, a szteroidok, a koffein, az N-típusúkalciumcsatorna antagonisták és a botulinum toxin közül kerülnekkiválasztásra. Ezeknek a készítményeknek és eljárásoknak azalkalmazása az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiásfájdalom és a migrén kezelésére emlősök esetében, ideértve az embertis, ugyancsak a jelen találmány tárgyát képezi. Ó

Description

k W I O t. £ Ö.UG.&K.

75.401/SZE

Gyógyszerkészítmény az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrének kezelésére

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A jelen találmány tárgyát az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények képezik emlősök esetében (ideértve az embert is), amelyek részleges nikotin receptor agonista (NRPA) hatóanyag vegyületet és fájdalomcsillapító szereket, tartalmaznak, ideértve az opioid fájdalomcsillapítókat, az NMDA antagonistákat, a P anyag antagonistákat, a COX 1 és COX 2 inhibitorokat, a triciklusos antidepresszánsokat (TCA), a szelektív szerotonin újrafelvétel gátlókat (SSRI), a capsaicin receptor agonistákat, az érzéstelenítő szereket, a benzodiazepineket, a vázizom relaxánsokat, a migrénelleni terápiás hatóanyagokat, a görcsös rángás ellenes szereket, a magasvémyomás ellenes szereket, a ritmuszavar elleni szereket, az antihisztamionokat, a szteroidokat, a koffeint, az N-típusú kalcium csatorna antagonistákat és a botulinum toxint. Az NRPA elnevezés vonatkozik az összes olyan kémiai vegyületre, amely emlősök szövetében idegi nikotin acetilkolin specifikus receptor helyeken kötődik meg és részleges agonista választ vált ki. A részleges agonista választ jelen esetben úgy definiáljuk, mint az adott funkcionális vizsgálatban mért részleges vagy nem teljes működésbeli hatást. Emellett a részleges agonista bizonyos mértékű antagonista aktivitást mutat saját teljes agonista hatásának blokkolási képessége révén (lásd Feldman, R. S., Meyer, J. S. & Quenzer, L. F. Principles of Neuropsychopharmacology, 1997; Sinauer Assoc. Inc. irodalmi helyen). A jelen találmány szerinti megoldás alkalmazható emlősök (ideértve az embert) kezelésére az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom esetében az olyan nem kívánatos mellékhatások, mint az émelygés, hányiger és/vagy felforduló gyomor érzés okozás, gyakoriságának csökkenése mellett.

A találmány tárgyát képezik azok az aril-fúzionált azapoliciklusos vegyületek is, amelyek az idegi nikotin acetilkolin specifikus receptor helyekhez kapcsolódnak és ►

a kolinergikus működés módosítására használhatók, és amelyek a WO 9818798-A1, WO 9935131-A1 és WO 9955680-A1 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben kerülnek bemutatásra. A fentiekben hivatkozott szabadalmi bejelentések bejelentője azonos a jelen szabadalmi bejelentés bejelentőjével és azok tartalma teljes teijedelmében a jelen találmányhoz tartozó technika állásának a részét képezik

A fájdalomcsillapító hatóanyagok csökkentik a fájdalomérzékelést. A fájdalommal járó állapotokat előidéző állatkísérletek során a fenti vegyületek gátolják az akut fájdalomérzékelést. A vegyületek gátolják a fájdalomérzékelés folyamatát is, amelynek során az ingerlés erősségének bármely változása nélkül növekszik egy adott inger fájdalmasságának észlelése, érzékelése. Embereknél a fájdalomcsillapító hatóanyagok esetében az is megállapításra került, hogy az akut fájdalom érzékelés és a fájdalommal szembeni érzékennyé válás egyaránt csökken. Különösen az opioid fájdalomcsillapító hatóanyagok továbbra is a leghatékonyabb eszközei a komoly fájdalmak széles spektrumának csillapításának, ideértve a gyulladásos és neuropátiás fájdalmakat egyaránt. Azonban még akkor is, ha a fájdalomcsillaító szerek a fájdalom kezelésében terápiás hasznossággal rendelkeznek, jelentős felelősséggel jár a fájdalomcsillapító vegyületek használata. Specifikusan ezek közül az emberek körében tesztelt vegyületek közül sok potenciálisan olyan komoly mellékhatásokat okozhat, mint a gyomor- és bélrendszert érintő szövődmények, ideértve az émelygést, hányingert, hányást, fekélyeket, valamint a székrekedést, légzés gyengülést, pszichés és fizikai függőséget.

A jelen találmány tárgyát az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények képezik, amelyek (a) részleges nikotin receptor agonistából vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából; (b) fájdalomcsillapító hatóanyagból vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából és (c) gyógyszerészetileg elfogadható hordozóból állnak, ahol az a és b aktív hatóanyagok olyan mennyiségben vannak jelen, amely a készítményt hatásossá teszi az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésében.

►

A részleges nikotin agonista együtt valamely fájdalomcsillapító hatóanyaggal meggátolhatja a fájdalommal szembeni érzékennyé válást és a fájdalomérzékelést, miközben csökkenti a nem kívánatos mellékhatások gyakoriságát. A részleges nikotin agonista együtt valamely fájdalomcsillapító hatóanyaggal meggátolhatja a fájdalommal szembeni érzékennyé válást és a fájdalomérzékelést, miközben csökkenti a nem kívánatos mellékhatások gyakoriságát. A nikotinról régóta ismert, hogy antinociceptiv (fájdalomérzést gátló) tulajdonságokkal rendelkezik, de annak használata korlátozott szűk hatás spektruma, mellékhatásai és az opioidoknál kisebb hatékonysága miatt. Mindez lehet a nikotin neuromuscularis, ganglionos és központi idegrendszeri receptorokkal szembeni specifikusság hiányának a következménye. A mellékhatások hatásos csökkentésének és a hatékonyság fokozásának egyik megközelítése a specifikus receptor altípus affinitásokkal rendelkező részleges nikotin agonisták kifejlesztése.

A jelen találmány egy specifikusabb megvalósítási módja esetében a fájdalomcsillapító szerek az opioid fájdalomcsillapítók, az NMDA antagonisták, a P anyag antagonisták, a COX 1 és COX 2 inhibitorok, a triciklusos antidepresszánsok (TCA), a szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók (SSRI), a capsaicin receptor agonisták, az érzéstelenítő szerek, a benzodiazepinek, a vázizom relaxánsok, a migrénelleni terápiás hatóanyagok, a görcsös rángás ellenes szerek, a magasvémyomás ellenes szerek, a ritmuszavar elleni szerek, az antihisztamionok, a szteroidok, a koffein, az N-típusú kalcium csatorna antagonisták és a botulinum toxin közül kerülnek kiválasztásra.

A jelen találmány egy további specifikusabb megvalósítási módja esetében a részleges nikotin receptor agonista a következő vegyületek közül kerül kiválasztásra; 9-bróm-1,2,3,4,5.6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[1,5]-diazocin-8-on; 9-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on; 9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on; 9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[l ,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-fenil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

►

9-bróm-3-metil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocm-8-on;

3-benzil-9-bróm-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

3-benzil-9-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-jód-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-etinil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2,a]-[l,5]-diazociii-8-on;

9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-(2-propil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on; 9karbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-karboxi-aldehid-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

9-(2,6-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-(2-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-(4-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido-[l ,2]-[l ,5]-diazocin-8-on;

9-(3-fluor-fenil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

9-(3,5-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] [ 1,5]-diazocin-8on;

9-(2,4-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

9-(2,5-difluorfenil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8on;

6-metil-5-oxo-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,0^2,lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2( 10),3,8-trién;

5-oxo-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

6-oxo-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

4,5-difluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]dodeka-2(7),3,5-trién;

5-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitrile;

4-etinil-5-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

5-etinil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

►

6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-tríén; 10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-metil-10-aza-triciklo-[6,3,l ,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-trifluor-metil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0^2,7]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-nitro-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

7-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-7-fenil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l ,O²’^lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraén: 6,7-dimetil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[ 10,3,1,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaén; 5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén;

14-metil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹¹,0⁴’⁹]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén; 5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²¹°,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

6-metil-5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

4-klór-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il cianid;

-(10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il)-1 -etanon;

10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-ol;

7-metil-5-oxa-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén; 4,5diklór-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

1-[1 l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-l-etanon;

-[ 11 -aza-triciklo-[7,3,l ,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-1 -propánon;

4-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

5-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

6-metil-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[ 10,3,1,0²’^lo,O⁴’⁸]-hexadeka-2( 10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5,6-dimetil-5,7,14-triazatetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

►

5-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[ 10,3,1,0²’^lo,O⁴’⁸]-hexadeka-2( 10),3,6,8-tetraén; 6(trifluor-rnetil)-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8tetraén;

5,8,15-triaza-tetraciklo-[ 11,3,1,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2( 1 l),3,5,7,9-pentaén;

7-metil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[l 1,3, l,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaén;

6-metil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[l 1,3,1,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaén;

6,7-dimetil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[l 1,3,1,0^2,11,0^4,9]-heptadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaén: 7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[l 1,3,1,0^2,11,0^4,9]-hexadeka-2( 10),3,5,8-tetraén;

6-metil-7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5-metil-7-oxa-6,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-5-oxa-7,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²¹°,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

7-metil-5-oxa-6,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

4,5-difluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

4-klór-5-fluor-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

5-klór-4-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

4-( 1 -etinil)-5-fluor-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

5-(l-etinil)-4-fluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

5,6-difluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2,4,6-trién;

6-trifluor-metil-l 1 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideca-2,4,6-trién;

6-metoxi-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-6-ol;

6-fluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trien-5-ol;

4-nitro-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

5-nitro-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

5-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién; és

6-hidroxi-5-metoxi-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién és azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomegei.

Előnyösen a részleges nikotin receptor agonista a következő vegyületek közül kerül kiválasztásra:

9-bróm-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

9-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

9-acetil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

9-jodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-ciano-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

9-karbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-karboxi-aldehid-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[1,5]-diazocin-8on;

9-(2,6-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8on;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-(2-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on; 6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diaza-tetracikIo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién; 4-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-trifluor-metil-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-nitro-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

6-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén;

5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

6-metil-5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il cianid;

-(10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il)-1 -etanon;

ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

-[ 11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-1 -etanon;

-[ 1 l-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7), 3,5-trién-5-il]-l -propánon;

4-fluor-11-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

5-fluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

6-metil-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[l 0,3,1,O²’^lo,O⁴’⁸]-hexadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén;

···« *·<.» ·3 • «··* · * * * 8 ·*% · ϊ : : ·' ··

6-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[ 10,3,1,O²’^lo,O⁴’⁸]-hexadeka-2( 10),3,5,8-tetraén;

6-metil-7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[ 10,3,1,0²’^lo,O⁴’⁸]-hexadeka-2( 10),3,5,8-tetraén; 6-metil-5-oxa-7,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén; 5,6-difluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2,4,6-trién;

6-trifluor-metil-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2,4,6-trién; 6-metoxi-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién; 6-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién; és 1 l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-ol; és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és optikai izomerjei.

A jelen találmány egy további specifikusabb megvalósítási módja esetében a fájdalomcsillapító hatóanyagot az olyan opioid fájdalomcsillapítók közül, mint a propoxyphene (Darvon), meperidine (Demerol), hydromorphone (Dilaudid), hydrocodone (Lortab), morphine, codeine és tramodol; olyan NMDA anatgonisták, mint a dextromethorphan, a technika állásához tartozó 5,272,160 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő 2-piperidinol-l-alkanol származékok, eliprodil és ifenprodil; az olyan COX 2 inhibitorok, mint a rofecoxib vagy celecoxib; az olyan COX 1 inhibitorok, mint a szalicilsav (aspirin), diclofenac, oxicamok, indometacin, ibuprofen és naproxen; az olyan görcsös rángás ellenes szerek, mint a gabapentin (Neurontin), carbamazepine, pregabalin, topiramate és a valroesav; az olyan migrénelleni terápiás hatóanyagok, mint az elitriptan, sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan és naratriptan; az olyan vázizom relaxánsok, mint a flexeril, carisoprodol (Soma), robaxisal, norgesic és a dantrium; az olyan benzodiazepinek, mint a diazepam (Valium), chlordiazepoxide (Librium), alprazolam (Xanax) és lorazepam (Ativan); acetominophen; az olyan érzéstelenítő szerek, mint a nitrogénoxid, halothane, lidocaine, etidocaine, ropivacaine, chloroprocaine, sarapin és bupivacaine; az olyan capsaicin receptor agonisták, mint az Arithricare®, valamint az olyan triciklusos antidepresszánsok (TCA), mint a desipramine, az amitriptyline, a doxepin, a perphenazine, a protriptyline és a tranylcypromine kerülnek kiválasztásra.

A jelen találmány egy további specifikusabb megvalósítási módja esetében a fájdalomcsillapító hatóanyagot az olyan magasvémyomás ellenes szerek, mint a clonidine; a ritmuszavar elleni szerek, mint a mexilitene; az olyan antihisztamionok, mint a diphenhydraimine és a hydroxyzine; a koffein; az olyan szteroidok, mint a prednisone, a metyl-prednisolone és a decadron; az olyan szerotonin felvétel blokkolók, mint a paroxitine, sertraline és a fluoxetine; valamint a levodopa, közül kerülnek kiválasztásra.

A jelen találmány egy másik specifikus megvalósítási módja esetében a fájdalomcsillapító hatóanyagot a P anyag antagonisták és az olyan N-típusú kalcium csatorna közül, mint a Ziconotide®, közül kerülnek kiválasztásra.

A jelen találmány tárgyát képezik az akut, a krónikus és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésére szolgáló eljárások emlősök esetében, amelyek során az emlősnek egyenként a következő összetételű gyógyszerkészítmény fájdalomcsökkentés szempontjából hatásos mennyiségét adjuk be: (a) részleges nikotinreceptor agonista vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója; (b) fájdalomcsillapító hatóanyag vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója és (c) gyógyszerészetileg elfogadható hordozó, ahol az a és b aktív hatóanyagok olyan mennyiségben vannak jelen, amely a készítményt hatásossá teszi az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésében.

A jelen találmány egy további specifikusabb megvalósítási módja esetében a részleges nikotin receptor agonista a következő vegyületek közül kerül kiválasztásra: 9-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on; 9-metil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[l ,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on; 9-vinil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on; 9-bróm-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on; 3-benzil-9-bróm-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on; 3-benzil-9-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on; 9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-jód-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-etinil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-karbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on; 9-karboxi-aldehid-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8on;

9-(2,6-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-(2-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-(4-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-(3-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-(3,5-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] [ 1,5]-diazocin-8on;

9-(2,4-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

9-(2,5-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8on;

6-metil-5-oxo-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

5-oxo-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

6-oxo-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,1,0²’^lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2( 10),3,8-trién;

4,5-difluor-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

5-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

4-etinil-5-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

5-etinil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-metil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-trifluor-metil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-nitro-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

7-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,1,0²’¹⁰,0^4,8]-pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén;

6-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-7-fenil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén: 6,7-dimetil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén; 5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,ll,0⁴’⁹]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

14-metil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,O²’^lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2(l 0),3,6,8-tetraén;

6-metil-5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,O²’^lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2(l 0),3,6,8-tetraén;

4-klór-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il cianid;

l-(10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il)-l-etanon;

10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-ol;

7-metil-5-oxa-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén·, 4,5diklór-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

-[ 11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-1 -etanon;

1-[1 l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-l-propanon;

4-fluor-11-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

5-fluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

6-metil-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,14-triaza-tetraciklo- [10,3,1,0²¹ °,0^4,8]-hexadeka-2( 10),3,5,8-tetraén;

5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5,6-dimetil-5,7,14-triazatetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

5-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén; 6(trifluor-metil)-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,1,0^2,1°,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8tetraén;

5,8,15-triaza-tetraciklo-[l l,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén;

7-metil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[l 1,3,1,0²¹¹,0⁴’⁹]-heptadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén;

6-metil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[ 11,3,1,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2( 1 l),3,5,7,9-pentaén;

6,7-dimetil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[l l,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén:

7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[ll,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

5-metil-7-oxa-6,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-5-oxa-7,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,1°,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

7-metil-5-oxa-6,14-diaza-tetraciklo-[ 10,3,1,0²’^lo,O⁴’⁸]-hexadeka-2( 10),3,6,8-tetraén;

4,5-difluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

4-klór-5-fluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

5-klór-4-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

4-(l-etinil)-5-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

5-(l-etinil)-4-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

5,6-difluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2,4,6-trién;

6-trifluor-metil-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideca-2,4,6-trién;

6-metoxi-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-6-ol;

6-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-ol;

4-nitro-l l-aza-triciklo-[7,3,l ,0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trién;

5-nitro-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trién;

5-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién; és

6-hidroxi-5-metoxi-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-ol és a fentiekben felsorolt vegyületek gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomeijei.

Előnyösen a részleges nikotin receptor agonista a következő vegyületek közül kerül kiválasztásra:

9-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-jodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] [ 1,5]-diazocin-8-on;

9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-karbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

9-karboxi-aldehid-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

9-(2,6-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

9-fenil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

9-(2-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on; 6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién; 4-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-trifluor-metil-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

4-nitro-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

6-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén;

5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén;

5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

6-metil-5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,0²’^lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraén;

10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il cianid;

l-(10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il)-l-etanon;

11-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

-[ 11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-1 -etanon;

1-[1 l-aza-triciklo-[7,3, l,0²’⁷]-trideka-2(7), 3,5-trién-5-il]-l -propánon;

4-fhior-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

5-fluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

6-metil-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

6-metil-5-oxa-7,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

5,6-difluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2,4,6-trién;

6-trifluor-metil-11 -aza-triciklo-[7,3, l,0²’⁷]-trideka-2,4,6-trién;

6-metoxi-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

6-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién; és 1 l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-ol; és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és optikai izomerjei.

A jelen találmány egy további specifikusabb megvalósítási módja esetében a TCA fájdalomcsillapító hatóanyag a doxepin, a despramine, a trimipramine, a perphenazine, a protriptyline és a tranylcypromine közül kerül kiválasztásra. A jelen találmány egy további specifikusabb megvalósítási módja szerint az érzéstelenítőszer a nitrogén-oxid, a halothane, a lidocaine, az etidocaine, a ropivacaine, a chloro-procaine, a sarapin és a bupivacaine közül kerül kiválasztásra. Egy további specifikusabb megvalósítási mód esetében a benzodiazepin fájdalomcsillapító hatóanyagok a diazepam, a chlordiazepoxide, az alprazolam és a lorazepam közül kerülnek kiválasztásra. Egy további specifikusabb megvalósítási mód szerint a vázizom relaxáns fájdalomcsillapító szerek a flexeril, carisoprodol, robaxisal, norgesic és a dantrium közül kerülnek kiválasztásra. Egy további specifikusabb megvalósítási mód szerint a migrénelleni terápiás hatóanyag fájdalomcsillapító szerek az elitriptan, sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan és naratriptan közül kerülnek kiválasztásra.

Egy további specifikusabb megvalósítási mód szerint a görcsös rángás ellenes fájdalomcsillapító szerek a gabapentin, carbamazepine, topiramate, valroesav és pregabalin közül kerül kiválasztásra. Egy további specifikusabb megvalósítási mód esetében az opioid fájdalomcsillapítók a propoxyphene, meperidine, hydromorphone, hydrocodone, morphine, codeine és tramodol közül kerülnek kiválasztásra. Egy további specifikusabb megvalósítási mód szerint az NMDA antagonisták a dextromethorphan, az 5,272,160 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő 2-piperidinol-l-alkanol származékok, eliprodil és ifenprodil közül kerülnek kiválasztásra. Egy további specifikusabb megvalósítási mód szerint a COX 2 inhibitor fájdalomcsillapító szerek a rofecoxib és celecoxib közül kerülnek kiválasztásra. Egy további specifikusabb megvalósítási mód esetében a COX 1 inhibitor fájdalomcsillapító hatóanyagok a szalicilsav, diclofenac, baclofen, piroxicam, indomethacin, ibuprofen és naproxen közül kerülnek kiválasztásra. Egy további specifikusabb megvalósítási mód szerint a fájdalomcsillapító szerek a clonidine, mexilitene, diphenhydraimine, hydroxyzine, koffein, prednisone, metyl15

prednisolone és decadron közül kerülnek kiválasztásra. Egy további specifikusabb megvalósítási mód szerint a fájdalomcsillapító szerek a fluoxetine, sertraline és paroxitine közül kerülnek kiválasztásra. Egy további specifikusabb megvalósítási mód esetében a fájdalomcsillapító szerek a levodopa, Ziconotide® és P anyag antagonisták közül kerülnek kiválasztásra.

A jelen találmány tárgyát képezik annak a betegség és állapot csoportnak, amelynél a fájdalom dominál, ideértve az akut fájdalmat, a krónikus fájdalmat, a neuropátiás fájdalmat és a migrént, az idetartozó olyan lágy szöveti és perifériás sérülést, mint a heveny trauma, a csont-ízületi gyulladás, a rheumás ízületi gyulladás, az izom-csontrendszeri fájdalom, különösen a traumát kővetően, a gerinc fájdalom, a fogfájás, az izmokat borító kötőszövet fájdalom szindrómái, a fejfájás, a gátmetszést követő fájdalom és égések; az olyan mély és belső szervi fájdalmat, mint a szív eredetű fájdalom, az izomfájás, a szem fájdalma, az arc és szájüreg fájdalmai, például a fogfájás, hasi fájdalmak, nőgyógyászati fájdalmak, például a menstruációs fájdalmak és a szülési fájdalom; az idegi és gyöki sérülések fájdalmát, így a perifériás idegi bántalommal összefüggő fájdalom, például az ideg becsípődés és a kar idegfonatának szakadása, az amputáció, a perifériás idegek bántalma, a fájdalmas tie, rendellenes arcidegi fájdalom, ideggyöki fájdalom és a lágyburkok gyulladásos fájdalma; a rosszindulatú daganatos betegségekkel összefüggő fájdalmat, amit gyakran daganatos fájdalomnak neveznek; a központi idegrendszer olyan fájdalmait, mint a gerincvelő vagy az agytörzs sérülése miatti fájdalom; a deréktáji fájdalmat; az ülőidegzsábát; a fejfájást, ideértve a migrént, a heveny és krónikus tenziós fejfájásokat, a cluster típusú fejfájást, a halántékcsonti-alsó állkapcsi és felső állcsonti öböl fájdalmat; az ízületi merevséget okozó csigolyagyulladást, a köszvényt; a műtéti beavatkozás utáni fájdalmat; valamint a sebfájdalmat emlősökben ideértve az embert, azok közül kiválasztott betegség vagy állapot kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény is, amely (a) részleges nikotin receptor agonistából vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából; (b) fájdalomcsillapító hatóanyagból vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából és (c) gyógyszerészetileg elfogadható hordozóból áll, ahol az a és b aktív hatóanyagok olyan mennyiségben vannak jelen, amely a készítményt hatásossá teszi az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésében.

A jelen találmány tárgyát képezik annak a betegség és állapot csoportnak, amelynél a fájdalom dominál, ideértve az akut fájdalmat, a krónikus fájdalmat, a neuropátiás fájdalmat és a migrént, az idetartozó olyan lágy szöveti és perifériás sérülést, mint a heveny trauma, a csont-ízületi gyulladás, a rheumás ízületi gyulladás, az izom-csontrendszeri fájdalom, különösen a traumát követően, a gerinc fájdalom, a fogfájás, az izmokat borító kötőszövet fájdalom szindrómái, a fejfájás, a gátmetszést követő fájdalom és égések; az olyan mély és belső szervi fájdalmat, mint a szív eredetű fájdalom, az izomfájás, a szem fájdalma, az arc és szájüreg fájdalmai, például a fogfájás, hasi fájdalmak, nőgyógyászati fájdalmak, például a menstruációs fájdalmak és a szülési fájdalom; az idegi és gyöki sérülések fájdalmát, így a perifériás idegi bántál ómmal összefüggő fájdalom, például az ideg becsípődés és a kar idegfonatának szakadása, az amputáció, a perifériás idegek bántalma, a fájdalmas tie, rendellenes arcidegi fájdalom, ideggyöki fájdalom és a lágyburkok gyulladásos fájdalma; a rosszindulatú daganatos betegségekkel összefüggő fájdalmat, amit gyakran daganatos fájdalomnak neveznek; a központi idegrendszer olyan fájdalmait, mint a gerincvelő vagy az agytörzs sérülése miatti fájdalom; a deréktáji fájdalmat; az ülőidegzsábát; a fejfájást, ideértve a migrént, a heveny és krónikus tenziós fejfájásokat, a cluster típusú fejfájást, a halántékcsonti-alsó állkapcsi és felső állcsonti öböl fájdalmat; az ízületi merevséget okozó csigolyagyulladást, a köszvényt; a műtéti beavatkozás utáni fájdalmat; valamint a sebfájdalmat emlősökben ideértve az embert, azok közül kiválasztott betegség vagy állapot kezelésére szolgáló eljárás is, amelynek során az emlősnek egyenként a következő összetételű gyógyszerkészítmény fájdalomcsökkentés szempontjából hatásos mennyiségét adjuk be: (a) részleges nikotin receptor agonista vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója; (b) fájdalomcsillapító hatóanyag vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója és (c) gyógyszerészetileg elfogadható hordozó, ahol az a és b aktív hatóanyagok olyan mennyiségben vannak jelen, amely a készítményt hatásossá teszi az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésében.

A jelen leírásban általunk használt kezelés és kezelni fogalmak alatt a betegség vagy állapot, illetve a betegség vagy állapot egy vagy több tünetegyüttesének - amellyel összefüggésben azt alkalmazzuk - előrehaladásának visszafordítását, enyhítését, gátlását vagy progressziójának lassítását, illetve megelőzését értjük.

Vegyész szakember számára egyértelműen kitűnik, hogy bizonyos jelen találmány szerinti vegyületek tartalmaznak egy vagy több olyan atomot, amelyek felvehetnek olyan sztereokémiái vagy geometriai konfigurációt, hogy megnő a sztereoizomerek és konfigurációs izomerek száma. Az összes ilyen izomer és azok elegyei is a jelen találmány tárgyát képezik. A jelen találmány szerinti vegyületek hidrátjai is idetartoznak.

Vegyész szakember számára egyértelmű, hogy a jelen találmány esetében definiált vegyületekben felsorolt heteroatomot tartalmazó szubsztituensek bizonyos kombinációi fiziológiai körülmények között kevésbé lesznek stabilak (például azok, amelyek acetál vagy aminal kötéseket tartalmaznak). Ebből adódóan ezek a vegyületek kevésbé előnyösek.

Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást. A részleges nikotin receptor agonista (NRPA) hatóanyag vegyülettel együtt a találmány szerinti megoldás magában foglal olyan fájdalomcsillapító szereket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, mint az NMDA antagonisták, a P anyag antagonisták, a COX 1 és COX 2 inhibitorok, a triciklusos antidepresszánsok (TCA), a szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók (SSRI), a capsaicin receptor agonisták, az érzéstelenítő szerek, a benzodiazepinek, a vázizom relaxánsok, a migrénelleni terápiás hatóanyagok, a görcsös rángás ellenes szerek, a magasvémyomás ellenes szerek, a ritmuszavar elleni szerek, az antihisztamionok, a szteroidok, a koffein, az N-típusú kalcium csatorna antagonisták és a botulinum toxin. Az alábbiakban felsorolásra kerülő irodalmi hivatkozások együttesen vonatkoznak a kinuklidin, piperidin, etiléndiamin, pirrolidon és azanorbomán származékokra és az azokkal rokon, P anyag receptor antagonistákkal azonosan ható vegyületekre, amelyek a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményekben és eljárásokban felhasználhatók. Mindezek tartlmazzák továbbá az azok előállítására szolgáló eljárásokat is: 5,162,339 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadás napja: 1992.

november 11.); 5,232,929 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadás napja: 1993. augusztus 3.); WO 92/20676 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1992. november 26.); WO 93/00331 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. január 7.); WO 92/21677 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1992. december 10.); WO 93/00330 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. január 7.); WO 93/06099 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. április 1.); WO 93/10073 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. május 27.); WO 92/06079 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1992. április 16.); WO 92/12151 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1992. július 23.); WO 92/15585 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1992. szeptember 17.); WO 93/10073 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. május 27.); WO 93/19064 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. szeptember 30.); WO 94/08997 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1994. április 28.); WO 94/04496 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1994. március 3.); WO 95/07908 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1995. március 3.); WO 94/20500 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1994. szeptember 15.); WO 94/13663 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1994. június 23.); WO 95/16679 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1995. június 22.); WO 97/08144 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1997. március 6.); WO 97/03066 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1997. január 30.); WO 99/25714 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1999. május 27.); 988,653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1992. december 10.); 026,382 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1993. március 4.); 123,306 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1993. szeptember 17.); és a 072,629 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1993. június 4.). Valamennyi fentiekben felsorolt nemzetközi szabadalmi bejelentésben megjelölt ország az Amerikai Egyesült Államok. A fentiekben felsorolt valamennyi nemzetközi szabadalmi bejelentés és szabadalmi leírás teljes terjedelmében a jelen találmányhoz tartozó technika állásának a részét képezi.

Egyéb P anyag receptor antagonisták, amelyek a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményekben és eljárásokban felhasználható vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sók a következő irodalmi helyeken kerülnek ismertetésre: EP 499,313 számú európai szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1992. augusztus 19.); EP 520,555 számú európai szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1992. december 30.); EP 522,808 számú európai szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. január 13.); EP 528,495 számú európai szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. február 24.); WO 93/14084 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. július 22.); WO 93/01169 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. január 21.); WO 93/01165 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. január 21.); WO 93/01159 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. január 21.); WO 92/20661 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1992. november 26.); EP 517,589 számú európai szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1992. december 12.); EP 428,434 számú európai szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1991. május 22.); valamint az EP 360,390 számú európai szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1990. március 28.); WO 94/13663 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1994. június 23.); WO 97/08144 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1997. március 6.); WO 97/03066 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1997. január 30.); WO 99/125714 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1999. május 27.); WO 94/20500 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1994. szeptember 15.); WO 93/003300 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (közzététel napja: 1993. január 7.); valamint a 60/164,692 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1999.

november 10.). Valamennyi fentiekben felsorolt nemzetközi szabadalmi bejelentésben megjelölt ország az Amerikai Egyesült Államok. A fentiekben felsorolt valamennyi nemzetközi szabadalmi bejelentés és szabadalmi leírás teljes tegedelmében a jelen találmányhoz tartozó technika állásának a részét képezi.

A fentiekben felsorolt egyes találmány szerinti eljárásokban és gyógyszerkészítményekben felhasználható NRPA vegyületek a kémiai szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatók elő, például a WO 98/18798-A1 és a WO 9935131-A1 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben, valamint a 60/083,556 számú ideiglenes amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (bejelentés napja: 1998. április 29.) ismertetett módszerek szerint. A jelen találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas bizonyos szintézis módszerek esetében kívánatos lehet a folyamaton kívül eső funkciós csoportok (azaz primer amin, szekunder amin, karboxil) levédése. Ennek a levédésnek a szükségessége a folyamaton kívül eső funkciós csoportok természetétől és az előállítási módszerek esetében alkalmazott reakciókörülményektől függ. Ennek a levédésnek a szükségességét szakember egyszerűen meg tudja állapítani és annak módszerei a fentiekben idézett szabadalmi bejelentésekben szereplő kiviteli példákban részletesen ismertetésre kerülnek. A jelen találmány esetében alkalmazott NRPA vegyületek kiindulási anyagai és reagensei ugyancsak egyszerűen hozzáférhetők vagy hagyományos szerves szintézis módszerek alkalmazásával szakember által könnyen szintetizálhatók. Az itt alkalmazott vegyületek némelyike természetben előforduló vegyületekkel rokon vagy azokból származtatható és ennek megfelelően ezek közül a vegyületek közül sok kereskedelmi forgalomban kapható vagy a szakirodalomban ismertetésre kerül, illetve a szakirodalomban ismertetésre kerülő eljárásokkal egyéb általánosan hozzáférhető anyagokból egyszerűen előállítható.

Bizonyos jelen találmány esetében alkalmazott NRPA vegyületek fiziológiai körülmények között ionizálhatok. Ennek megfelelően például a jelen találmány szerinti vegyületek némelyike savas és gyógyszerészetileg elfogadható kationnal sót képez. Az összes ilyen só a jelen találmány oltalmi körébe tartozik és azok hagyományos eljárásokkal állíthatók elő. Például azok előállíthatok egyszerűen a savas és bázikus egységek, szokás szerint sztöchiometriai arányú, elegyítésével a körülményeknek megfelelően egy vizes, nem vizes vagy részlegesen vizes közegben. Az így keletkező sókat szűréssel, nem oldódó csapadék képzésével és azt követő szűrésével, az oldószer bepárlásával vagy vizes oldatok esetében liofilizálással nyerjük ki, ahogyan az éppen célravezető.

Emellett a jelen találmány estében alkalmazott némelyik NRPA vegyület bázikus és gyógyszerészetileg elfogadható kationnal sót képez. Az összes ilyen só a jelen találmány oltalmi körébe tartozik és azok hagyományos eljárásokkal állíthatók elő. Például azok előállíthatok egyszerűen a savas és bázikus egységek, szokás szerint sztöchiometriai arányú, a körülményeknek megfelelően vizes, nem vizes vagy részlegesen vizes közegben történő elegyítésével. Az így keletkező sókat szűréssel, nem oldódó csapadék képzésével és azt követő szűrésével, az oldószer bepárlásával vagy vizes oldatok esetében liofilizálással nyerjük ki, ahogyan az éppen a célnak megfelel.

Ezen túlmenően a jelen találmány esetében alkalmazott NRPA vegyületek hidrátokat vagy szolvátokat képeznek, amelyek ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak.

A találmány szerinti vegyületek némelyike királis szerkezetű és mint ilyen, királis szintézis módszerekkel állítható elő vagy a hagyományos reszolválási vagy kromatográfiás módszerekkel választható el. A jelen találmány szerinti vegyületek valamennyi optikai izomer formája is a jelen találmány oltalmi köréhez tartozik.

A jelen találmány esetében alkalmazott NRPA vegyületek emlősök (ideértve az embereket is) kezelésében gyógyszer hatóanyagokként való hasznosságát a jelen találmány szerinti vegyületek hagyományos vizsgálatokkal, főként az alábbiakban ismertetésre kerülő vizsgálati módszerek segítésével mért hatása igazolja. Ezek sorába tartoznak a neuronális nikotin receptor kötési vizsgálatok és a fájdalomérzéssel kapcsolatos állatokkal végzett modell kísérletek. Ezek a vizsgálatok olyan módszereket nyújtanak, amelyekkel a jelen találmány szerinti vegyületek hatásai összehasonlíthatók egymással és egyéb ismert vegyületek hatásaival. Ezeknek az összehasonlításoknak az eredményei alkalmasak azután emlősök, ideértve az embert is, esetében az ilyen betegségek kezeléséhez szükséges dózis szintek megállapítására.

• a.* ·« >a ··*· • J » * v * · · ·· · · a · «ο · .„· %.’ ·.,· ; .L.

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadására sor kerülhet bármely olyan módszerrel, amely a jelen találmány szerinti vegyületet szisztémásán és/vagy helyileg bejuttatja. Ezek közé az eljárások közé tartoznak a szájon keresztüli (orális), a bőrön keresztüli (transzdermális), stb. beviteli módok. Általában a jelen találmány szerinti vegyületeket szájon keresztül adjuk be, de parenterális adagolás (például intravánás, intramuszkuláris, szubkután vagy intramedulláris (csontvelőbe történő beadás)) is alkalmazható. Két különböző jelen találmány szerinti vegyület beadható egyidejűleg vagy egymást követően bármely sorrendben is, illetve egyetlen fentiekben ismertetett NRPA vegyületet és fentiekben ismertetett fájdalomcsillapító vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóban tartalmazó gyógyszerkészítményben adhatjuk be.

A beadott vegyületek mennyisége és a beadás időbeli eloszlása természetesen a felíró orvos megítélésén alapul. Ennek megfelelően - miután beteg és beteg között lényeges különbségek lehetnek - az alábbiakban megadott dózisok csak iránymutatást adnak és az orvos a hatóanyag dózisokat titrálhatja annak a hatásnak az elérésére, amelyet az orvos megfelelőnek ítél az adott beteg estében. A kívánt hatás mértékének megfontolásakor az orvosnak számos olyan tényező között kell megteremteni az egyensúlyt, mint a kognitív funkció, a beteg életkora, a betegség előzményeinek jelenléte, valamint egyéb betegségek (például szív- és érrendszeri rendellenességek) előfordulása. Az alábbi bekezdésekben a különböző jelen találmány szerinti vegyületek esetében előnyös dózis tartományokat adjuk meg (egy 70kg-os, átlagos testtömegű emberre számítva).

Biológiai vizsgálatok

Eljárások

Receptor kötési vizsgálat: Azt, hogy a hatóanyag vegyületek a nikotin specifikus receptor helyekhez kapcsolódás szuppressziójában mennyire hatásosak, az alábbi eljárás segítségével határozzuk meg, amely a Lippiello P. M. and Fernandes K. G. (The Binding of L-l³HlNicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, 1986)) és Anderson, D. J. and Americ, S. P. (in Nicotinic Receptor Binding of ³H-Cystine, ³H-Nicotine and ³H23

Methylcarbamylcholine in Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)) irodalmi helyen ismertetett eljárások módosított változata. A Charles River-tői származó 200-300g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat csoportosan felfüggesztett rozsdamentes acél rácsos ketrecekben helyeztünk el és az állatokat 12 órán keresztül világoson/12 órán keresztül sötétben (reggel 7 óra és este 7 óra között tartott a világos időszak) tartottuk. Azokat standard Purina patkány eledellel tápláltuk és annyi vizet és ételt kaptak, amennyit el tudtak fogyasztani. A patkányokat lefejezéssel megöltük. Az agyakat a fejek levágását követően azonnal eltávolítottuk. Az agyszövetből a sejtfalakat kis módosításokkal a Lippi ellő and Femandez (Molec Pharmacol, 29, 448-454 (1986) irodalmi helyen ismertetet eljárások szerint nyertük ki. A teljes agyakat eltávolítottuk, jéghideg pufferrel öblítettük, majd 0°C-os hőmérsékleten 10 térfogatrész (w/v) pufferben 6-os fokozaton 30 másodpercig Brinkmann Polytron™ berendezésben homogenizáltuk. A puffer szobahőmérsékleten 50mM Tris HCl-t tartalmazott és pH értéke 7,5 volt. A homogenizátumot centrifugálással (10 perc; 50,000xg; 0°C és 4°C közötti hőmérsékleten) ülepítettük. A felülúszó részt leöntöttük és a sejtfalakat Polytron berendezésben enyhén újra szuszpendáltuk, majd újra (10 perc; 50,000xg; 0°C és 4°C közötti hőmérsékleten) centrifugáltuk. A második centrifugálást követően a sejtfalakat a vizsgálati pufferben l,0g/100ml koncentrációban ismételten szuszpendáltuk. A standard vizsgálati puffer készítmény összetétele 50mM Tris HC1, 120mM NaCl, 5mM KC1, 2mM MgCl₂, 2mM CaCl₂ és szobahőmérsékleten pH értéke 7,4 volt.

A rutin vizsgálatokat boroszilikát üveg teszt kémcsövekben hajtottuk végre. A vizsgálati elegy jellegzetesen l,0ml végső inkubációs térfogatban 0,9mg sejtfal fehérét tartalmazott. Három kémcső sorozatot állítottunk elő, ahol minden sorozatban az egyes kémcsövek 50μ1 vivőanyagot, kezeletlen kontroll anyagot vagy tesztelni kívánt vegyület oldatot tartalmaztak. Minden egyes kémcsőbe 200μ1 vizsgálati pufferben oldott [³H]-nikotint, majd 750μ1 membrán szuszpenziót töltöttünk. A nikotin végső koncentrációja minden egyes kémcsőben 0,9nM volt. A kezeletlen kontroliban a cisztin végső koncentrációja ΙμΜ volt. A vivőanyag 50ml térfogatú 30ml IN-os ecetsavat tartalmazó ionmentesített víz volt. A vivőanyagban tesztelt vegyületeket és cisztint oldottunk fel. Miután a sejtfal szuszpenziót a kémcsőbe töltöttük, a vizsgálatot keveréssel indítottuk. A mintákat jéggel elkevert vizes fürdőben 0°C és 4°C közötti hőmérsékleten inkubáltuk. Az inkubációnak Brandel ™ multi-manifold szövet begyűjtő alkalmazásával vákuum alatt Whatman GF/B™ üveg szálas szűrőkön keresztül történő gyors szűréssel vetettünk véget. A vizsgálati elegy kindulási szűrését követően a szűrőket kétszer (egyenként 5ml) jéghideg vizsgálati pufferrel mostuk. A szűrőket ezután számláló kémcsövekbe/fiolákban töltöttük és 20ml Ready Safe™ (Beckman) oldattal erőteljesen elkevertük mielőtt a radioaktivitás mérést elvégeztük. A mintákat ezután LKB Wallach Rackbeta™ folyadék szcintillációs számlálóban megszámoltuk (40-50%-os hatékonyság). Minden egyes meghatározást háromszor végeztünk.

Számítások: A sejtfalhoz való specifikus kötés (C) a csak vivőanyagot és sejtfalat (A) tartalmazó mintákban mért összes kötés, valamint a sejtfalat és cisztint (B) tartalmazó mintákban mért nem specifikus kötés különbsége, azaz

Specifikus kötés = (C) = (A) - (B)

A tesztelt vegyület (E) jelenlétében mért specifikus kötés a tesztelt vegyület (D) jelenlétében mért összes kötés és a nem specifikus kötés (B) különbsége, azaz (E) = (D) - (B) % Inhibíció = (1-((E)/(C)) x 100

A találmány szerinti vegyületek, amelyeket a fentiekben ismertetett módszer szerint vizsgáltunk, kevesebb, mint ΙΟμΜ IC₅₀ értékeket mutattak.

Akut fájdalom vizsgálati módszerek

Farok suhintás

A farok suhintási teszt során, amely a fájdalomátvivő reflex funkciót teszteli, a D'Amour és Smith által kidolgozott (D’Amour F. E., A method for determining loss of pain sensation, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 72:74-79, 1941) irodalmi helyen ismertetett) eljárást hajtjuk végre. A tesztet a Columbus Instruments-től beszerzett standard készülékkel végezzük. Nagy intenzitású fényforrásból származó sugárzó hő nyalábot fókuszálunk a farokra miközben az állatot mozdulatlanul tartottunk. A válaszidőt rögzítjük, amelyet a hő stimuláció kezdete és a farok hirtelen suhintása közötti periódusként definiálunk. Amikor a válaszreakció fellép a farokra irányított hősugárzást beszüntetjük. 14 másodperces (vagy annál kevesebb) kikapcsolási időt állítunk be, hogy megelőzzük az elégtelen érzékelő funkcióval rendelkező állat farkának a károsodását. A tesztet egy állat esetében háromszor hajtottuk végre egymást követően változtatva a hőnyaláb pontos beérkezési helyét a farkon így minimalizálva az érzékenyítést és a potenciális károsodást. A kontroll állatok körülbelül 4,5-5,0 másodperces lappangási idejű farok suhintási válasszal rendelkeznek.

Forró lemez

A forró lemez tesztet, ideértve a fájdalomérző válaszadás központi és perifériás mechanizmusait egyaránt, egy IITC model 39D Analgesia Meter-rel hajtjuk végre. A patkányt egy olyan felületre helyezzük, amelyet 55°C-os hőmérsékleten tartunk. A felületet körülvesszük egy átlátszó plexiüveg (10cm magas) hengerrel. A patkány felületre helyezésének időpontja és a hátsó mancs megnyalintásának vagy menekülési kísérletének ideje közötti késleltetés a forró lemez késleltetés, ekkor az állatot a készülékről azonnal eltávolítjuk. Egy mérési eredményt jegyzünk fel. A szövet károsodás megelőzése érdekében az érzékelésre nem képes állatok teszteléseit 40 másodperc elteltével befejezzük, ezt az időt jelöljük meg késleltetési válasznak. A tesztelés előtti héten a patkányokat rövid ideig a nem működő forró lemez hatásának tesszük ki hozzászoktatva azokat a tesztelési helyzethez. A kontroll állatok válaszideje körülbelül 10-15 másodperc közötti.

Az akut és krónikus fájdalom vizsgálati eljárása

Formalin teszt

Ez a teszt nem teszi lehetővé az elmenekülést az inger elől, de jól kidolgozott standardizált eszköze a hosszabb ideig tartó fájdalomérző kémiai ingerre adott válaszok tesztelésének. A válasznak két fázisa van, amely úgy tűnik, két külön egymástól eltérő mechanizmussal rendelkezik, a fentiekben felsorolt tesztek alkalmazásakor különböző válaszokat nyerünk, amelyek egymástól függetlenül csak ennek a tesznek vagy hasonló teszteknek (lásd az alábbiakban idézett Tjolsen et al., 1992 irodalmi helyet) elvégzésével vizsgálhatók.

Az állatok a tesztelési helyzethez formalin injekció beadása nélkül alkalmazkodnak a tesztet megelőző hét során. A jobb hátulsó mancs hátsó felszínére egy 30-as lyukméretű tűvel 50ml 5%-os formalin oldatot injekciózunk szubkután módon. A patkányt ezután egy nyitott plexiüveg kamrába helyezzük, amely a formáimnál beinjekciózott mancs problémamentes megfigyelését teszi lehetővé. A fájdalomérzéssel kapcsolatos viselkedést a beinjekciózott mancs spontán rándulásának vagy rázásának gyakoriságával számszerűsítjük. A rándulásokat minden egyes állat esetében 1 percen keresztül számoljuk a beinjekciózástól számított 1-2 perc elteltével, majd egy 5 perces időintervallumon keresztül 10-60. perc közötti idő elteltével. 1 órás megfigyelési időtartamot követően az állatokat leöljük. Korábbi vizsgálatok eredményei azt jelezték, hogy a fájdalom inger időtartama a formalin teszt esetében korlátozott és egy óra elteltével a fájdalom minimális (áttekintés céljából lásd a Tjolsen, A., Berge, O-G., Hunskaar, S., Rosland, J. H., and Hole, K. irodalmi helyet; A formalin teszt: Egy meghatározási módszer, Pain, 51:5-17, 1992).

Neuropátiás fájdalom vizsgáló eljárás

Nemrégiben kidolgozásra került néhány neuropátiás fájdalom vizsgálatra szolgáló állatkísérleti modell patkányok alkalmazásával.

Benett Model: [G. J. Bennett, Pain, 33, 87-107, 1988] Áltatásban a patkányt hason fekvő helyzetbe fordítjuk és a comb fölött bemetszést végzünk bőrön. A farizom és a kétosztatú izom közötti fascia-t (bőnyét) szétválasztjuk és a jobb közös ülőideget combközépen feltárjuk. Az ideget háromosztatúvá válása előtt mintegy 8mm távolságban a környező szövetektől óvatosan elválasztjuk. A kísérleti csoportban a közös ülőideget lazán kötjük le. Egy hasonló szétválasztást hajtunk végre az ellentétes oldalon, azzal az eltéréssel, hogy az ideget nem kötjük le (álsebészeti megoldás). Az állatoknak egy kontroll csoportja kétoldali álsebészeti megoldással került bevonásra. A kísérleti patkányok kísérleti és kontroll oldalai esetében kapott eredmények összehasonlítása lehetővé teszi az idegi lekötés lehetséges ellenoldali hatásainak detektálását.

Általában az NRPA vegyület esetében a hatásos dózis 0,001 és 200mg/kg/nap közötti, előnyösen 0,001 és 200mg/kg/nap közötti.

TI

Különösen, a propoxiphene hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 5,7mg/kg/nap közötti.

Különösen, a meperidine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 2,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a hydromorphone hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 0,2mg/kg/nap közötti.

Különösen, a hydrocodone hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,04 és 0,6mg/kg/nap közötti.

Különösen, a morphine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 4,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a codeine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 0,3mg/kg/nap közötti.

Különösen a 2-piperidinol-1 -alkanol származékok hatásos dózisa, amint az az 5,272,160 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetésre kerül, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 20mg/kg/nap közötti.

Különösen, az eliprodil hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 0,4mg/kg/nap közötti.

Különösen, az ifenprodil hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 0,3mg/kg/nap közötti.

Különösen, a rofecoxib hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 0,35mg/kg/nap közötti.

Különösen, a celecoxib hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 5,7mg/kg/nap közötti.

Különösen, a szalicilsav (aspirin) hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 50,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a diclofenac hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 3,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a piroxicam hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 0,3mg/kg/nap közötti.

Különösen, az indomethacin hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és l,0mg/kg/nap közötti,

Különösen, az ibuprophen hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 15,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a naproxen hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 15,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a gabapentin hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 10,0 és 35,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a carbamazepine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 20,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a pregabalin hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 10,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a topiramate hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 6,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a valproesav hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 60mg/kg/nap közötti.

Különösen, a sumatriptan hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és l,5mg/kg/nap közötti.

Különösen, az elitriptan hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 1,1 mg/kg/nap közötti.

Különösen, a rizatriptan hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,05 és 0,15mg/kg/nap közötti.

Különösen, a zolmitriptan hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 0,1 mg/kg/nap közötti.

Különösen, a naratriptan hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 0,07mg/kg/nap közötti.

Különösen, a flexeril hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 0,9mg/kg/nap közötti.

Különösen, a carisoprodol hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 20,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a robaxisal hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 70,0mg/kg/nap közötti.

♦

Különösen, a norgesic hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és l,5mg/kg/nap közötti.

Különösen, a dantrium hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és l,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a diazepam hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 0,5mg/kg/nap közötti.

Különösen, a chlordiazepoxid hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,05 és l,4mg/kg/nap közötti.

Különösen, az alprazolam hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,001 és 0,05mg/kg/nap közötti.

Különösen, a lorazepam hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,005 és 0,15mg/kg/nap közötti.

Különösen, az acetominophen hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 5,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a nitrogén-oxid hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 10% és 50% mg/kg/nap közötti.

Különösen, a halothan hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1% és 3,0% mg/kg/nap közötti.

Különösen, a lidocain hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra 0,1% és 2,0% mg/kg/nap közötti.

Különösen, az etidocain hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1% és 1,5% mg/kg/nap közötti.

Különösen, a ropivacaine hatásos dózisa, közötti, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra. 0,1% és 1,0% mg/kg/nap.

Különösen, a chlorprocaine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1% és 2,0% mg/kg/nap közötti.

Különösen, a sarapin hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, a Sarraceniaceae (Pitcher Plant) illékony bázisok vízoldható sói 0,1 és 10 ml közötti térfogatú steril vizes oldatai.

Különösen, a bupivacaine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1% és 0,75% közötti.

Különösen, az olyan capsaicin receptor agonisták, mint az Arthricare, hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01% és 0,1% közötti.

Különösen, a desipramin hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 3,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, az amitriptyline hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 2,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a doxepin hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 2,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a perphenazin hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 0,2mg/kg/nap közötti.

Különösen, a protriptylin hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,05 és 0,9mg/kg/nap közötti.

Különösen, a tranylcypromine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 0,9mg/kg/nap közötti.

Különösen, a baclofen hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 0,5mg/kg/nap közötti.

Különösen, a clonidine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,001 és 0,03mg/kg/nap közötti.

Különösen, a mexelitine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 15,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a diphenhydramin hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 4,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a hydroxyzine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 5,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a caffeine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 15,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a prednisone hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és l,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a methyl-prednisone hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 0,5mg/kg/nap közötti.

Különösen, a decaron hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,005 és 0,lmg/kg/nap közötti.

Különösen, a sertraline hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 3,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a paroxetine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és 0,7mg/kg/nap közötti.

Különösen, a fluoxetine hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és l,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a tramodol hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,5 és 5,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a levodopa hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és 15,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a dextromethorphan hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1,0 és l,5mg/kg/nap közötti.

Különösen, a P anyag antagonisták hatásos dózisai, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,01 és 15,0mg/kg/nap közöttiek.

Különösen, a Ziconotide® hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 0,1 és l,0mg/kg/nap közötti.

Különösen, a botulinum toxin hatásos dózisa, amikor a jelen találmány szerinti kombinációs készítményekben és eljárásokban kerül alkalmazásra, 1 és 10 egység/nap közötti.

A jelen találmány szerinti készítményeket általában olyan gyógyszerkészítmények formájában adjuk be, amelyek a gyógyszerészetileg elfogadható vivöanyaggal vagy oldószerrel együtt legalább egy jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ily módon a jelen találmány szerinti vegyül etek beadhatók önmagukban vagy bármely hagyományos orális, parenterális vagy transzdermális dózis kiszerelési formával együtt.

A szájon keresztül történő adagolásra szolgáló gyógyszerkészítmények kiszerelési formái lehetnek oldatok, szuszpenziók, tabletták, pirulák, kapszulák, porok és ehhez hasonlók. A különféle olyan excipienseket, mint a nátrium-citrát, kalciumkarbonát és kalcium-foszfát, tartalmazó tabletták együtt kerülnek felhasználásra a különféle olyan szétesést elősegítő anyagokkal, mint a keményítő és előnyösen a burgonyakeményítő vagy tápiókakeményítő és bizonyos komplex szilikátok együtt olyan kötőanyagokkal, mint a polivinil-pirrolidon, szukróz, zselatin és akákia. Emellett olyan síkosító szerek, mint a magnézium-sztearát, a nátrium-lauril-szulfát és a talkum is nagyon alkalmasak tablettázási célokra. Hasonló típusú szilárd készítmények is felhasználásra kerülnek töltőanyagokként lágy és kemény töltött zselatin kapszulákban; ebben a vonatkozásban az előnyös anyagok sorába tartozik a laktóz vagy a tejcukor éppúgy, mint a nagy molekulatömegű polietilénglikolok. Amikor a szájon keresztül történő adagoláshoz vizes szuszpenziók és/vagy elixírek kívánatosak, a találmány szerinti vegyületeket különféle édesítőszerekkel, íz- és aroma anyagokkal, színezékekkel, emulgeálószerekkel és/vagy szuszpendáló szerekkel, valamint olyan oldószerekkel, mint a víz, etanol, propilénglikol, glicerin és ennek különféle kombinációi, elegyíthetjük.

A parenterális adagolás céljaira szezámmag vagy földimogyoró olaj oldatok vagy vizes prolilénglikol oldatok alkalmazhatók, valamint a megfelelő vízoldható sók steril vizes oldatai. Ezek a vizes oldatok szükség esetén megfelelő módon pufferezhetők, a folyékony oldószert pedig először elegendő mennyiségű salina vagy glükóz hozzáadásával izotóniássá tesszük. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális injekció oldatok céljaira. Ehhez kapcsolódóan az alkalmazott steril vizes közegek mindegyike szakember által a technika állásából ismert standard technikák alkalmazásával rövid úton előállítható.

„.· ·..· ·..· : ·'·«

A bőrön keresztül (transzdermálisan), például helyileg történő adagolás céljára híg steril vizes vagy részben vizes oldatokat (szokásos módon körülbelül 0,1% és 5% koncentrációban) készítünk, amelyek egyébként a fentiekben ismertetett parenterális oldatokhoz hasonlóak.

A hatóanyagok kívánt mennyiségét tartalmazó különböző gyógyszerkészítmények előállítási eljárásai ismertek vagy ezen a technológiai területen jártas szakember számára a jelen leírás figyelembevételével kézenfekvő megoldások. Ezekre vonatkozóan lásd például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15^th Edition (1975) irodalmi helyet.

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0,l%-95% közötti, előnyösen l%-70% közötti találmány szerinti hatóanyag vegyület(ek)et tartalmazhatnak. Mindenesetre a beadásra kerülő gyógyszerkészítmény vagy a gyógyszer kiszerelési forma olyan mennyiségű találmány szerinti vegyületet tartalmaz, amely a kezelés alatt álló alany fájdalmának kezelésében hatásos mennyiségnek tekinthető.

Claims (34)

1. 36 ” · -·

   Szabadalmi igénypontok

   1. Gyógyszerkészítmény a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésére, azzal jellemezve, hogy (a) részleges nikotin receptor agonistából vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából; (b) fájdalomcsillapító hatóanyagból vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából és (c) gyógyszerészetileg elfogadható hordozóból áll, ahol az a és b aktív hatóanyagok olyan mennyiségben vannak jelen, amely a készítményt hatásossá teszi az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésében.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a fájdalomcsillapító szer az opioid fájdalomcsillapítók, az NMDA antagonisták, a P anyag antagonisták, a COX 1 és COX 2 inhibitorok, a triciklusos antidepresszánsok (TCA), a szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók (SSRI), a capsaicin receptor agonisták, az érzéstelenítő szerek, a benzodiazepinek, a vázizom relaxánsok, a migrénelleni terápiás hatóanyagok, a görcsös rángás ellenes szerek, a magasvémyomás ellenes szerek, a ritmuszavar elleni szerek, az antihisztamionok, a szteroidok, a koffein, az N-típusú kalcium csatorna antagonisták és a botulinum toxin közül kerül kiválasztásra.
3. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az opioid fájdalomcsillapító a propoxyphene (Darvon), meperidine (Demerol), hydromorphone (Dilaudid), hydrocodone (Lortab), morphine, codeine és tramodol, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és azok optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
4. 4. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az NMDA antagonista fájdalomcsillapító szer a 2-piperidinol-l-alkanol származékok, dextromethorphan, eliprodil és ifenprodil, azok gyógyszerészetileg hatásos sói és azok optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
5. 5. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a P anyag antagonista fájdalomcsillapító szer a (6-Metoxi-3-trifluor-metil-benzo-[d]-izoxazol-5-il-metil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin; 6-Metoxi-1 -metil-7-[(2-fenil-1 -propil-piperidin-3-il-amino)-metil]-3,4-dihidro-1Hkinolin-2-on;

   6-Metoxi-l-metil-7-{[l-(5-oxo-2,5-dihidro-lH-[l,2,4]-triazol-3-il-metil)-2-fenil-piperidin-3-il-amino)-metil]-3,4-dihidro-lH-kinolin-2-on;

   3-(2-Metoxi-5-trifluor-metil-fenil)-6-fenil-l,7-diaza-spiro-[4,5]-dekán;

   6-Metoxi-l-metil-7-[(2-fenil-propil-piperidin-3-il-amino)-metil]-3,4-dihidro-lHkinolin-2-on;

   [2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluor-l-trifluor-metil-etil)-benzil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin; [5-(1,1 -dimetil-prop-2-inil)-2-metoxi-benzil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin;

   7-Metoxi-1 -metil-6-[(2-fenil-piperidin-3-il-amino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-kinolin-2on;

   [2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluor-l-dimetil-etil)-benzil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin;

   (7-Metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo-[l,4]-oxazin-6-il-metil)-(2-fenil-piperidin-3il)-amin;

   [2-Metoxi-5-(l-metil-l-trifluor-metil-prop-2-inil)-benzil]-(2-fenil-piperidm-3-il)-amin; (6-Metoxi-1 -metil-1 -trifluor-metil-izokromán-7-il-metil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin;

   2- {3-[(2-Benzhidril-l -aza-biciklo-[2,2,2]-okt-3-il-amino)-metil]-4-metoxi-fenil} -2metil-propán-1 -ol;

   (2S,3S)-N-[(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil]-2-(4-fluor-fenil}-3-(3,5-difluor-fenil)benziloxi-morfolin;

   3-(3,5-Bisz-trifluor-metil-benziloxi)-2-fenil-piperidin;

   5-(2-(3,5-Bisz-trifluor-metil-benziloxi)-3-fenil-morfolin-4-iI-metil]-2,4-dihidro[ 1,2,4]-triazol-3-on;

   (2S,3S)-3-(2-Metoxi-5-(trifluor-metoxi)-benzil)-amino-2-fenmil-piperidin; (2₁S',3ó)-N-(5-izopropil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-l-aza-biciklo-[2,2,2]oktán-3-amin;

   (2S, 2Y)-N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-l-aza-biciklo- [2,2,2]oktán-3-amin;

   (2X5S)-N-(5-etil-2-metoxi-feml)-metil-2-difenil-meüI-l-aza-biciklo-[2,2,2]-oktári-3amin; és (2$3S)-N-(5-n-propil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-l-aza-bicikIo-[2,2,2]oktán-3-amin, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomegei közül kerül kiválasztásra.
6. 6. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a COX 2 inhibitor fájdalomcsillapító szer a rofecoxib vagy celecoxib, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
7. 7. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az érzéstelenítő fájdalomcsillapító szer a nitrogén-oxid, halothane, lidocaine, etidocaine, ropivacaine, chloroprocaine, sarapin és bupivacaine, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
8. 8. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a benzodiazepin fájdalomcsillapító szer a diazepam, chlordiazepoxide, alprazolam és lorazepam, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
9. 9. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a vázizom relaxáns fájdalomcsillapító szer a flexeril, carisoprodol, robaxisal, norgesic és a dantrium, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
10. 10. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy migrénelleni terápiás hatóanyag fájdalomcsillapító szer az elitriptan, sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan és naratriptan, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
11. 11. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a görcsös rángás ellenes fájdalomcsillapító szer a gabapentin, pregabalin, carbamazepine, topiramate és valroesav, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és optikai izomeijei közül kerül kiválasztásra.
12. 12. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a COX 1 inhibitor fájdalomcsillapító szer a szalicilsav, acetomiophen, diclofenac, piroxicam, indomethacin, ibuprofen és naproxen, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
13. 13. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a triciklusos antidepresszáns (TCA) fájdalomcsillapító szer az amitriptyline, desipramine, perphenazine, protriptyline és tranylcypromine, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a fájdalomcsillapító szer a baclofen, clonidine, mexilitene, diphenyl-hydramine, hydroxysine, caffeine, prednisone, methyl-prednisolone, decadron, paroxetine, sertraline, fluoxetine, tramodol, Ziconotide® és levodopa, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
15. 15. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a részleges nikotin receptor agonista vegyület az alábbi vegyületek közül kerül kiválasztásra:

    9-bróm-l ,2,3,4,5.6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-metil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-bróm-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    3-benzil-9-bróm-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on; 3-benzil-9-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-jód-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2,a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[l ,2-a]-[1,5]-diazocin-8-on;

    9-karbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on; 9-karboxi-aldehid-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8on;

    9-(2,6-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

    9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-(2-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-(4-fluor-fenil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-(3-fluor-fenil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on; 9-(3,5-difluor-fenil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a][l,5]-diazocin-8on;

    9-(2,4-difluor-fenil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8on;

    9-(2,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

    6-metil-5-oxo-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,0²’^lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2( 10),3,8-trién;

    5-oxo-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,0²’^lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2( 10),3,8-trién;

    6-oxo-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

    4,5-difluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]dodeka-2(7),3,5-trién;

    5-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitrile;

    4-etinil-5-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    5-etinil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

    6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

    10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-metil-10-aza-triciklo- [6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-trifluor-metil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-nitro-10-aza-triciklo- [6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5 -trién;

    7-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0^2,10,0⁴⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

    6-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3, l,O²’^lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

    6-metil-7-fenil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén:

    6,7-dimetil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[ 10,3,1,0^2,11,0^4,9]-hexadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaén;

    5,8,14-triaza-tetraciklo- [10,3,1,0²’¹¹,0^4,9]-hexadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaén;

    14-metil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

    5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,0^2,1°,0⁴’⁸]-pentadeka-2(l 0),3,6,8-tetraén;

    6-metil-5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,0^2,1°,0^4,8]-pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraén;

    4-klór-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il cianid;

    l-(10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il)-l-etanon;

    10-aza-triciklo- [6,3,1,0²’⁷] -dodeka-2(7) ,3,5-trién-4-ol;

    7-metil-5-oxa-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén; 4,5diklór-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

    1 -[ 11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-1 -etanon;

    1-[ 11-aza-triciklo-[7,3,1,0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-1-propánon;

    4-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

    5-fluor-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

    6-metil-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

    6-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3, l,0^2,1°,0^4,8]-hexadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0^4,8]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

    5,7,14-triaza-tetraciklo-[ 10,3,1,0^2,1°,0⁴’⁸]-hexadeka-2( 10),3,5,8-tetraén;

    5,6-dimetil-5,7,14-triazatetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

    5-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[ 10,3,1,0^2,1°,0⁴’⁸]-hexadeka-2( 10),3,6,8-tetraén; 6(trifluor-metil)-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8tetraén;

    5,8,15-triaza-tetraciklo-[ll,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

    7-metil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[l l,3,l,0²’ⁿ,0⁴’⁹]-heptadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén;

    6-metil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[ 11,3,1,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2( 1 l),3,5,7,9-pentaén;

    6,7-dimetil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[ 11,3,1,0^2,11,0^4,9]-heptadeka-2( 1 l),3,5,7,9-pentaén: 7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[l 1,3,1,0^2,11,0^4,9]-hexadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén;

    6-metil-7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[ 10,3,1,O²’^lo,O⁴’⁸]-hexadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén;

    5-metil-7-oxa-6,14-diaza-tetraciklo-[ 10,3, l,O²’^lo,O⁴’⁸]-hexadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén;

    6-metil-5-oxa-7,14-diaza-tetraciklo-[10,3, l,0^2,1°,0⁴’^s]-hexadeka-2(l 0),3,6,8-tetraén;

    7-metil-5-oxa-6,14-diaza-tetraciklo-[ 10,3,1,0^2,1 °,O^4,8]hexadeka-2( 10),3,6,8-tetraén;

    4,5-difluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    4-klór-5-fluor-l l-aza-triciklo-[7,3,1,0^2,7]-trideka- 2(7),3,5-trién;

    5-klór-4-fluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    4-(l-etinil)-5-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    5-( 1 -etinil)-4-fluor-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    5,6-difhior-l l-aza-triciklo-[7,3,l ,0²’⁷]-trideka-2,4,6-trién;

    6-trifluor-metil-11 -aza-triciklo- [7,3,1,0²’⁷]-trideca-2,4,6-trién;

    6-metoxi-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-6-ol;

    6-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    1 l-aza-triciklo-[7,3,l ,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trien-5-ol;

    4-nitro-l 1-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7), 3,5-trién;

    5-nitro-l l-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    5-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién; és

    6-hidroxi-5-metoxi-l l-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién és azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerjei.
16. 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezv e, hogy a részleges nikotin receptor agonista vegyület az alábbi vegyületek közül kerül kiválasztásra:

    9-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-acetil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-jodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] [ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-ciano-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-karbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on; 9-karboxi-aldehid-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido-[l ,2-a]-[l ,5]-diazocin-8on;

    9-(2,6-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

    9-fenil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-(2-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

    6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

    4-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-trifluor-metil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-nitro-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    6-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²ⁿ,0⁴’⁹]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén;

    5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’ⁿ,0⁴’⁹]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

    5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,0²¹°,0⁴’⁸]-pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraén;

    6-metil-5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

    10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il cianid;

    l-(10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il)-l-etanon;

    1 l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

    1 -[ 11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién- 5 -il] -1 -etanon;

    1 -[ 11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-1 -propánon;

    4-fluor-11 -aza-triciklo- [7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

    $

    5-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

    6-metil-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

    6-metil-7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6-metil-5-oxa-7,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén; 5,6-difluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2,4,6-trién;

    6-trifluor-metil-1 l-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2,4,6-trién;

    6-metoxi-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    6-fluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién; és

    1 l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-ol; és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és optikai izomerjei.
17. 17. Eljárás emlősök esetében a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egyenként a következő összetételű gyógyszerkészítmény fájdalomcsökkentés szempontjából hatásos mennyiségét adjuk be: (a) részleges nikotin receptor agonista vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója; (b) fájdalomcsillapító hatóanyag vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója és (c) gyógyszerészetileg elfogadható hordozó, ahol az a és b aktív hatóanyagok olyan mennyiségben vannak jelen, amely a készítményt hatásossá teszi az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésében.
18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás , azzal jellemezve, hogy a fájdalomcsillapító szer az opioid fájdalomcsillapítók, az NMDA antagonisták, a P anyag antagonisták, a COX 1 és COX 2 inhibitorok, a triciklusos antidepresszánsok (TCA), a szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók (SSRI), a capsaicin receptor agonisták, az érzéstelenítő szerek, a benzodiazepinek, a vázizom relaxánsok, a migrénelleni terápiás hatóanyagok, a görcsös rángás ellenes szerek, a magasvémyomás ellenes szerek, a ritmuszavar elleni szerek, az antihisztamionok, a szteroidok, a koffein, az N-típusú kalcium csatorna antagonisták és a botulinum toxin közül kerül kiválasztásra.
19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az NMDA antagonista fájdalomcsillapító szer a 2-piperidinol-l-alkanol származékok, dextromethorphan, eliprodil és ifenprodil, azok gyógyszerészetileg hatásos sói és azok optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
20. 20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a P anyag antagonisták a (6-Metoxi-3-trifluor-metil-benzo-[d]-izoxazol-5-il-metil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin; 6-Metoxi-1 -metil-7- [(2-fenil-1 -propil-piperidin-3 -il-amino)-metil] -3,4-dihidro-1Hkinolin-2-on;

    6-Metoxi-1 -metil-7- {[ 1 -(5-oxo-2,5-dihidro-1 H-[ 1,2,4]-triazol-3-il-metil)-2-fenilpiperidin-3-il-amino)-metil]-3,4-dihidro-lH-kinolin-2-on;

    3-(2-Metoxi-5-trifluor-metil-fenil)-6-fenil-l,7-diaza-spiro-[4,5]-dekán;

    6-Metoxi-1 -metil-7-[(2-fenil-propil-piperidin-3-il-amino)-metil]-3,4-dihidro- 1Hkinolin-2-on;

    [2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluor-l-trifluor-metil-etil)-benzil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin; [5-(1,1 -dimetil-prop-2-inil)-2-metoxi-benzil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin;

    7-Metoxi-l-metil-6-[(2-fenil-piperidin-3-il-amino)-metil]-3,4-dihidro-lH-kinolin-2on;

    [2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluor-l-dimetil-etil)-benzil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin; (7-Metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo-[l,4]-oxazin-6-il-metil)-(2-fenil-piperidin-3il)-amin;

    [2-Metoxi-5-(l-metil-l-trifluor-metil-prop-2-inil)-benzil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin; (6-Metoxi-1 -metil-1 -trifluor-metil-izokromán-7-il-metil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin;

    2-{3-[(2-Benzhidril-l-aza-biciklo-[2,2,2]-okt-3-il-amino)-metil]-4-metoxi-fenil}-2metil-propán-1-ol;

    (2S, 3S)-N- [(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)-metil]-2-(4-fluor-feniI} -3-(3,5-difluor-fenil)benziloxi-morfolin;

    3-(3,5-Bisz-trifluor-metil-benziloxi)-2-fenil-piperidin;

    5-[2-(3,5-Bisz-trifluor-metil-benziloxi)-3-fenil-morfolin-4-il-metil]-2,4-dihidro[l,2,4]-triazol-3-on;

    (2ó^,,3»S)-3-(2-Metoxi-5-(trifluor-metoxi)-benzil)-amino-2-fenmil-piperidm;

    (2S,3ó)-N-(5-izopropil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-l-aza-biciklo-[2,2,2]oktán-3-amin;

    (2S, 3S)-N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-1 -aza-biciklo-[2,2,2]oktán-3-amin;

    (2ó',3₁S)-N-(5-etil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-l-aza-biciklo-[2,2,2]-oktán-3amin; és (2S, 3ó)-N-(5-n-propil-2-metoxi-fenil)-metil-2-difenil-metil-1 -aza-biciklo-[2,2,2]oktán-3-amin, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerei közül kerülnek kiválasztásra.
21. 21. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a COX 2 inhibitor fájdalomcsillapító szer a rofecoxib vagy celecoxib, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
22. 22. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az érzéstelenítő fájdalomcsillapító szer a nitrogén-oxid, halothane, lidocaine, etidocaine, ropivacaine, chloroprocaine, sarapin és bupivacaine, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
23. 23. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a benzodiazepin fájdalomcsillapító szer a diazepam, chlordiazepoxide, alprazolam és lorazepam, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
24. 24. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vázizom relaxáns fájdalomcsillapító szer a flexeril, carisoprodol, robaxisal, norgesic és a dantrium, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
25. 25. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy migrénelleni terápiás hatóanyag fájdalomcsillapító szer az elitriptan, sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan és naratriptan, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
26. 26. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a görcsös rángás ellenes fájdalomcsillapító szer a gabapentin, pregabalin, carbamazepine, topiramate és valroesav, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
27. 27. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a COX 1 inhibitor fájdalomcsillapító szer a szalicilsav, acetomiophen, diclofenac, piroxicam, indomethacin, ibuprofen és naproxen, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
28. 28. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a triciklusos antidepresszáns (TCA) fájdalomcsillapító szer az amitriptyline, desipramine, perphenazine, protriptyline és tranylcypromine, valamint azok gyógyszerészetileg hatásos sói és optikai izomerjei közül kerül kiválasztásra.
29. 29. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fájdalomcsillapító szer a baclofen, clonidine, mexilitene, diphenyl-hydramine, hydroxysine, caffeine, prednisone, methyl-prednisolone, decadron, paroxetine, sertraline, fluoxetine, tramodol, Ziconotide® és levodopa, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerei közül kerül kiválasztásra.
30. 30. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részleges nikotin receptor agonista vegyület az alábbi vegyületek közül kerül kiválasztásra:

    9-bróm-1,2,3,4,5.6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-metil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - f 1,5]-diazocin-8-on;

    9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-bróm-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    3-benzil-9-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

    3-benzil-9-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-jód-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[1,5]-diazocin-8-on;

    9-etinil-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2 ,a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-(2-propil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-karbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-karboxi-aldehid-1,2,3,4,5,6-hexahidro-l ,5-metano-pirido-[l ,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

    9-(2,6-difluor-fenil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8on;

    9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[l ,2-a]-[l ,5]-diazocin-8-on;

    9-(2-fluor-fenil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-(4-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro- l,5-metano-pirido-[l ,2]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-(3-fluor-fenil)-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-(3,5-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] [ 1,5]-diazocin-8on;

    9-(2,4-difluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

    9-(2,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8on;

    6-metil-5-oxo-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

    5-oxo-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

    6-oxo-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

    4,5-difluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]dodeka-2(7),3,5-trién;

    5-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitrile;

    4-etinil-5-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    5-etinil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

    6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

    10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,1,0^2,7]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-metil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-trifluor-metil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-nitro-10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    7-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

    6-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

    6-metil-7-fenil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,1,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraén:

    6,7-dimetil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén;

    5,8,14-triaza-tetraciklo-[ 10,3,1,0^2,11,0^4,9]-hexadeka-2( 1 l),3,5,7,9-pentaén;

    14-metil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

    5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,1,0²’^lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2( 10),3,6,8-tetraén;

    6-metil-5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

    4-klór-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il cianid;

    1 -(10-aza-triciklo-[6,3,1,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il)-1 -etanon;

    10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-ol;

    7-metil-5-oxa-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2,4(8),6,9-tetraén; 4,5diklór-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

    l-[ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-l-etanon;

    1 -[ 11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-1 -propánon;

    4-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

    5-fluor-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

    6-metil-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[l 0,3,1,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,10,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3, l,O²’^lo,O⁴’⁸]-hexadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén;

    5,7,14-triaza-tetraciklo-[ 10,3, l,0²¹°,0⁴’⁸]-hexadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén;

    5,6-dimetil-5,7,14-triazatetraciklo-[10,3,1,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2( 10),3,6,8-tetraén; 5-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén; 6(trifluor-metil)-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0^4,8]-hexadeka-2(10),3,5,8tetraén;

    5,8,15-triaza-tetraciklo-[ll,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaén;

    7-metil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[ll,3,l,0²’¹¹,0⁴’⁹]-heptadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

    6-metil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[ll,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

    6,7-dimetil-5,8,15-triaza-tetraciklo-[ll,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-heptadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén: 7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[l 1,3,1,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(l 0),3,5,8-tetraén;

    6-metil-7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 5-metil-7-oxa-6,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6-metil-5-oxa-7,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén; 7-metil-5-oxa-6,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,O²’^lo,O⁴’⁸]hexadeka-2(l 0),3,6,8-tetraén;

    4,5-difluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    4-klór-5-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    5-klór-4-fluor-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    4-(l-etinil)-5-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    5-(l-etinil)-4-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    5,6-difluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2,4,6-trién;

    6-trifluor-metil-11-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideca-2,4,6-trién;

    6-metoxi-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    1 l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-6-ol;

    6-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trien-5-ol;

    4-nitro-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    5-nitro-1 l-aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    5-fluor-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién; és

    6-hidroxi-5-metoxi-l l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién és azok gyógyszerészetileg elfogadott sói és optikai izomerjei.
31. 31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részleges nikotin receptor agonista vegyület az alábbi vegyületek közül kerül kiválasztásra:

    9-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[l ,2-a]-[ 1,5]-diazocin-8-on;

    9-jodo-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a][l,5]-diazocin-8-on;

    9-ciano-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-karbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on; 9-karboxi-aldehid-l,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8on;

    9-(2,6-difluor-fenil)-l, 2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8on;

    9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-l,5-metano-pirido-[l,2-a]-[l,5]-diazocin-8-on;

    9-(2-fluor-fenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[ 1,2-a] - [ 1,5]-diazocin-8-on;

    6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,8-trién;

    4-fluor-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-trifluor-metil-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    4-nitro-10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién;

    ^{52 :} ·’ ·’

    6-metil-5,7,13-triaza-tetraciklo-[9,3,1,0²’^lo,O⁴’⁸]-pentadeka-2( 10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0^2,11,0⁴’⁹]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén;

    5,8,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’ⁿ,0⁴’⁹]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén; 5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

    6-metil-5-oxa-7,13-diaza-tetraciklo-[9,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén; 10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il cianid;

    l-(10-aza-triciklo-[6,3,l,0²’⁷]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-il)-l-etanon; ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

    1 -[ 11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-1 -etanon; l-[ll-aza-triciklo-[7,3, l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-il]-l-propánon;

    4-fluor-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-karbonitril;

    5-fluor-11 -aza-triciklo-[7,3,1,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-4-karbonitril;

    6-metil-7-tia-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

    6-metil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6,7dimetil-5,7,14-triaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén;

    6-metil-7-oxa-5,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraén; 6-metil-5-oxa-7,14-diaza-tetraciklo-[10,3,l,0²’¹⁰,0⁴’⁸]-hexadeka-2(10),3,6,8-tetraén;

    5,6-difluor-11-aza-triciklo-[7,3,1,0^2J]-trideka-2,4,6-trién;

    6-trifluor-metil-1 l-aza-triciklo-[7,3,1,0²'⁷]-trideka-2,4,6-trién;

    6-metoxi-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién;

    6-fluor-ll-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién; és

    1 l-aza-triciklo-[7,3,l,0²’⁷]-trideka-2(7),3,5-trién-5-ol; és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és optikai izomerjei.
32. 32. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részleges nikotin receptor agonista vegyületet és a fájdalomcsillapító szert lényegében egyidejűleg adjuk be.
33. 33. Gyógyszerkészítmény az olyan betegség és állapot csoportból kiválasztott betegség vagy állapot kezelésére, amelynél a fájdalom dominál, ideértve az akut fájdalmat, a krónikus fájdalmat, a neuropátiás fájdalmat és a migrént, az

    53 ···. · · · : *,·’ ♦ J· idetartozó olyan lágy szöveti és perifériás sérülést, mint a heveny trauma, a csontízületi gyulladás, a rheumás ízületi gyulladás, az izom-csontrendszeri fájdalom, különösen a traumát követően, a gerinc fájdalom, a fogfájás, az izmokat borító kötőszövet fájdalom szindrómái, a fejfájás, a gátmetszést követő fájdalom és égések; olyan mély és belső szervi fájdalmat, mint a szív eredetű fájdalom, az izomfájás, a szem fájdalma, az arc és szájüreg fájdalmai, például a fogfájás, hasi fájdalmak, nőgyógyászati fájdalmak, például a menstruációs fájdalmak és a szülési fájdalom; az idegi és gyöki sérülések fájdalmát, így a perifériás idegi bántál ómmal összefüggő fájdalom, például az ideg becsípődés és a kar idegfonatának szakadása, az amputáció, a perifériás idegek bántalma, a fájdalmas tie, rendellenes arcidegi fájdalom, ideggyöki fájdalom és a lágyburkok gyulladásos fájdalma; a rosszindulatú daganatos betegségekkel összefüggő fájdalmat, amit gyakran daganatos fájdalomnak neveznek; a központi idegrendszer olyan fájdalmait, mint a gerincvelő vagy az agytörzs sérülése miatti fájdalom; a deréktáji fájdalmat; az ülőidegzsábát; a fejfájást, ideértve a migrént, a heveny és krónikus tenziós fejfájásokat, a cluster típusú fejfájást, a halántékcsontialsó állkapcsi és felső állcsonti öböl fájdalmat; az ízületi merevséget okozó csigolyagyulladást, a köszvényt; a műtéti beavatkozás utáni fájdalmat; valamint a sebfájdalmat emlősökben, ideértve az embert, azzal jellemezve, hogy amely (a) részleges nikotin receptor agonistából vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából; (b) fájdalomcsillapító hatóanyagból vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából és (c) gyógyszerészetileg elfogadható hordozóból áll, ahol az a és ”b aktív hatóanyagok olyan mennyiségben vannak jelen, amely a készítményt hatásossá teszi az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésében.
34. 34. Eljárás annak a betegség és állapot csoportnak a kezelésére, amelynél a fájdalom dominál, ideértve az akut fájdalmat, a krónikus fájdalmat, a neuropátiás fájdalmat és a migrént, az idetartozó olyan lágy szöveti és perifériás sérülést, mint a heveny trauma, a csont-ízületi gyulladás, a rheumás ízületi gyulladás, az izomcsontrendszeri fájdalom, különösen a traumát követően, a gerinc fájdalom, a fogfájás, az izmokat borító kötőszövet fájdalom szindrómái, a fejfájás, a gátmetszést követő fájdalom és égések; olyan mély és belső szervi fájdalmat, mint a szív eredetű fájdalom, az izomfájás, a szem fájdalma, az arc és szájüreg fájdalmai, például a fogfájás, hasi fájdalmak, nőgyógyászati fájdalmak, például a menstruációs fájdalmak és a szülési fájdalom; az idegi és gyöki sérülések fájdalmát, így a perifériás idegi bántál ómmal összefüggő fájdalom, például az ideg becsípődés és a kar idegfonatának szakadása, az amputáció, a perifériás idegek bántalma, a fájdalmas tie, rendellenes arcidegi fájdalom, ideggyöki fájdalom és a lágyburkok gyulladásos fájdalma; a rosszindulatú daganatos betegségekkel összefüggő fájdalmat, amit gyakran daganatos fájdalomnak neveznek; a központi idegrendszer olyan fájdalmait, mint a gerincvelő vagy az agytörzs sérülése miatti fájdalom; a deréktáji fájdalmat; az ülőidegzsábát; a fejfájást, ideértve a migrént, a heveny és krónikus tenziós fejfájásokat, a cluster típusú fejfájást, a halántékcsontialsó állkapcsi és felső állcsonti öböl fájdalmat; az ízületi merevséget okozó csigolyagyulladást, a köszvényt; a műtéti beavatkozás utáni fájdalmat; valamint a sebfájdalmat emlősökben ideértve az embert, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egyenként a következő összetételű gyógyszerkészítmény fájdalomcsökkentés szempontjából hatásos mennyiségét adjuk be: (a) részleges nikotin receptor agonista vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója; (b) fájdalomcsillapító hatóanyag vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója és (c) gyógyszerészetileg elfogadható hordozó, ahol az a és b aktív hatóanyagok olyan mennyiségben vannak jelen, amely a készítményt hatásossá teszi az akut, a krónikus fájdalom és/vagy a neuropátiás fájdalom és a migrén kezelésében.

    ifj.

    szabadalmfügyvivő

    7 S.B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda tagja

    H-1062 Budapest, Andrássy út 113. leiefon: 461-1000 Fax:461-1099