KR20050109969A - 보툴리눔 톡신으로 부비동염 관련 만성 안면통 및 두통을치료하는 방법 - Google Patents
보툴리눔 톡신으로 부비동염 관련 만성 안면통 및 두통을치료하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 통증의 병인에 연관된 상응하는 영향을 받은 부비동 위에 놓여있는 피부 분절 및 연조직의 삼차신경 위의 다수의 피하 위치에 주사되거나 적용된 보툴리눔 톡신을 사용하여 부비동에 의해 야기되는 두통을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 2003년 3월 3일자로 출원된 미국 가특허원 제60/453,037호를 우선권으로서 청구한다.
발명의 기술분야
본 발명은 보툴리눔 톡신으로 급성 재발성 또는 만성 부비동염 관련 두통 및 안면통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum) 균주로부터 분리된 독소인 보툴리눔 뉴로톡신(botulinum neurotoxin)은 높은 농도 및 양에서는 치명적인 독소로서 여러 신경근육 질환(예를 들면, 근육 긴장 이상, 편측안면 연축, 이갈이, 강직, 뇌성 마비, 사경) 뿐만 아니라 감각 장애 및 피부 장애(근막통, 편두통, 긴장성 두통, 신경병증, 다한증)을 치료하는 데 유용한 치료제로서 사용되어 왔다. 보툴리눔 톡신이 편두통 및 긴장성 두통을 치료하는 데 사용되긴 하였지만, 급성 재발성 또는 만성 부비동염과 관련된 두통 및 안면통의 효과적인 치료제로서 인식되지는 못했다.
부비동(sinus)-관련 두통은 편두통, 근막통 및 이갈이와 관련된 두통, 악관절 증후군(TMJ) 및 하악 측두근 기능부전(TMD, temporal mandibular muscle dysfunction), 삼차신경통, 치아 관련 안면통, 안내압 상승 또는 안내 염증과 관련된 통증과는 확연히 다르다. 부비동성 두통은 압력 또는 부비강(sinus cavity)내의 자극 과정과 관련되며, 종종 염증 및 점액 분비 흐름 손상과도 관련된다. 진단 검사시의 일부 시점에서, 부비강 또는 비강내의 과도한 염증 신호 또는 부비강 또는 비강내의 부종이 검사 또는 방사선 촬영법에서 확인된다. 본 발명자들은 보툴리눔 톡신이 부비동염과 관련된 두통 및 안면통을 완화시킴을 밝혀내였다.
발명의 요지
본 발명은 보툴리눔 톡신을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 비점막 또는 부비동 위에 놓여있는 피하 구조물에 투여하는 단계를 포함하여, 급성 재발성 또는 만성 부비동염과 관련된 두통 및 안면통의 치료를 필요로 하는 피검자에서 급성 재발성 또는 만성 부비동염과 관련된 두통 및 안면통을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 상기 조성물의 투여는 급성 재발성 또는 만성 부비동염과 관련된 두통 및 안면통을 감소시킨다. 바람직한 양태에서, 부비동은 사골동, 상악동, 유돌동, 전두동 및 접형동으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부비동이다. 바람직하게는, 부비동 위에 놓여있는 피하 구조물은 이마, 뺨, 측두, 후이개 및 입술로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 영역내에 놓여있다.
보툴리눔 톡신은 다수의 방법으로 비점막 또는 부비동 위에 놓여있는 피하 구조물에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 보툴리눔 톡신을 포함하는 조성물은 주사에 의해 하나 이상의 주사 부위에 투여된다. 보다 바람직하게는, 보툴리눔 톡신을 포함하는 조성물은 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 피부 돌기에 투여된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 보툴리눔 톡신을 포함하는 조성물을 투여하여 피검자를 치료하며, 이때 피검자는, 안면통 또는 두통 개시전에, 부비동 비루(콧물 과분비) 및 화농성 콧물 흐름의 증상 또는 병력을 나타낸다.
본 발명의 방법은 각종 보툴리눔 톡신 면역타입(immunotype)을 사용하여 실시할 수 있다. 한 가지 양태에서, 보툴리눔 톡신은 A, B, C, D, E, F 및 G로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 보툴리눔 톡신 면역타입이다. 또한, 본 발명의 방법은 보툴리눔 톡신의 조성물을 사용할 수 있는데, 이때 조성물은 보툴리눔 톡신 0.5 내지 50,000 마우스 LD50 단위의 용량으로 투여된다. 바람직한 양태에서, 15 내지 200 마우스 LD50 단위를 다수회 주사를 통해 부비동 감각 신경 지배에 상응하는 피부 분절내로 퍼트린다.
도면의 간단한 설명
도 1은 부비동과 얼굴의 피부 조직 및 연조직 구조 둘 다로의 삼차신경의 돌기를 나타낸다.
도 2는 삼차신경의 주요 분주 및 분지를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
A. 정의
본원에서 사용되는 "보툴리눔 톡신"은 A, B, C1, C2, C3, D, E, F 및 G와 같은 각종 면역타입을 포함한, 클로스트리듐 보툴리눔 균주로부터 분리된 단백질 독소 및 이의 복합체를 의미한다.
본원에서 사용되는 "치료학적 유효량"은 치료학적 반응을 산출하기에 충분한 양이다. 유효량은 개방 표지 임상 시험 또는 맹검에 의한 빈 연구(bin study)에서 투여량 점증 연구에 의해 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 "피검자"는 포유동물을 의미한다.
B. 부비동염
부비동염은 사골동, 상악동, 전두동 및 접형동이 관여된 염증성 병변으로서 정의된다. 급성 부비동염에 의해 발생되는 통증의 원인에는 염증 세포로 인한 부비동 점막의 침투 뿐만 아니라 부비동 내의 압력 증가가 관여되는 것으로 일반적으로 받아들여지고 있다. 부비동염이 부비동 구조 위에 놓여있는 피부 및 피하 조직에서의 삼차신경의 감각을 야기할 수 있다는 사실은 일반적으로 인지되어 있지 않으나 본원에 기재되어 있다. 감각 신경의 감작이 부비동염의 반복된 발작으로부터 발생하는 경우, 환자는 만성 안면통 증후군 또는 두통을 겪을 수 있다. 감각 신경이 제어 또는 감작되는 메카니즘은 아직 명확하지 않다. 신경 감작은 구심성 1차 감각 신경계의 변화에 의해 유발되어 역치가 낮아져 통증(통각 과민)이 인지되고 중추의 2차 또는 그 이상의 신경 세포 변형이 일어나 감각 자극의 과장된 반응 및 해석(중추 감각)이 야기될 수 있다. 이러한 과정은 침해수용기(nociceptor) 막에서의 NMDA 수용체의 발현 및/또는 반응성 증가와 신경 세포내의 단백질의 전사 및 번역의 변화와 실험적으로 연관되어 있다. 삼차신경절은 구심성 감각 뉴런의 매우 큰 집합체를 나타내며, 이는 머리의 피부 영역 뿐만 아니라 내부적으로 골 부비동 구조 및 비강과 부비강의 점막으로도 투사된다(도 2 참조). 구심성 감각 신경 분포의 분지 패턴은 광대하지만, 구심성 감각 신경 분포의 임의의 영역내의 반응성은 신경절내의 감각 신경 세포체의 유전적 및 세포-단백질 발현을 변화시키는 능력을 갖는다. 세포 생리 기능을 변화시키는 과정은 신경형성성(neuroplasticity) 또는 감작화와 여러가지로 일치한다. 변화는 AMPA 및 NMDA 수용체와 같은 신경 세포 수용체의 발현 증가, 염증의 효과기(effector) 조정, 산화질소, 성분 P, 히스타민, CRGP, 프로스타글란딘, 기타 공지된 세포 오토코이드(autocoid) 및 미확인된 오토코이드와 뉴로펩타이드를 통한 혈관 신경 제어로부터의 세포 반응 변화의 형태일 수 있다. 사람 신경 세포의 감작에 대한 메카니즘은 아직 널리 알려져 있지 않으며, 신경 감작에 대한 유일한 메카니즘으로서 염증 매개체, 신경성 염증 오토코이드 및 침해수용기와 감각 뉴런의 전사적 및 표현형 변화를 일으키는 것이 이러한 징후에 대해 치료학적 보듈리눔 톡신으로부터 반응을 끌어내는 데 필요치 않다. 말초에서의 감작이 염증 성분에 충분히 또는 길게 노출된 후에 발생하여 생리 기능 변화, 특정 생화학 수용체의 가능한 형태적 변화, 반응성 및 침해수용기에 대한 역치 감소 및 감각 신경 탈분극을 야기하는 것으로 생각된다.
부비동성 통증은 통상적으로 얼굴 중간부에서 상악동 전반에 걸쳐 시작하여 측두부, 안구부, 두정 및 이마 전반으로 퍼져나갈 수 있다. 이때, 통증은 후경부 또는 귀주위로 투사될 수 있다. 전신성 두통이 발생할 수 있다. 삼차신경핵이 체국소적으로 널리 편재되어 있으며, 뇌간 부위로부터, 직접 뻗어나와 해부학적으로 척수의 후각(dorsal horn)의 상부-경추 부위에 연결된다. 또한, 삼차신경핵과 기타의 두개골 신경핵, 자율신경계, 망상 활성계 및 기타의 하행 및 상행 경로 사이에는 신경세포간 접속이 이루어진다. 이러한 접속 시스템을 삼차신경 감각 복합체라고 한다. 소수의 중추 신경에 다수의 말초 상부 경추 및 삼차신경 감각 신경이 연접하고 있기 때문에, 이를 폭주(convergence) 및 투사(projection)라고 한다. 이는 머리와 목 통증의 패턴을 설명하며, 머리와 목의 어느 한 부위에 사용된 치료법이 공유된 감각 경로를 갖는 머리 및 목의 또 다른 부위에서의 결과에 영향을 미친다는 것을 설명할 수 있다.
두통 진단에 있어서의 뚜렷한 차이가 국제 협의회에서 공식화되었으며 일반적인 조사 및 연구 조사 둘 다를 위한 기초가 되었다. 편두통의 경우, 4 내지 48시간 동안 지속되는 간헐성 두통의 존재는 광 감수성(눈부심), 소리 감수성(고성 공포증), 구역질 또는 구토, 두근거림 또는 박동성 양상의 통증과 관련되며, 종종 두통의 위치가 양측성이라기 보다는 편측성이다. 군발성 두통은 일부 기저 일과성 비충혈(basal transient nasal congestion)과 관련될 수 있지만, 특정 시간(집락 시간)에 걸쳐 발생하며 MRI 또는 컴퓨터 단층촬영술에서 지속적인 부비동 이상과 관련되지는 않는다. 근막 두통 및 긴장성 두통은 종종 머리의 상부를 가로질러 또는 그 주변에 모자와 같이 꽉 조이는 듯한 통증을 나타내는데, 이는 종종 경부 근골격 통증 위치와 관련되며, 빈번하게는 유발점(trigger point)과 관련되며, 때때로 저작근 및 측두근이 관련되는 경우에는 턱 운동성 저하 및 이갈이와 관련된다. 안과 관련 두통은 세극등 현미경 검사(slit lamp microscopic examination) 또는 굴절 오차 측정에서의 안내압 증가 또는 안내 염증의 징후와 관련된다. 치과 관련 두통은 치아 검사 및 X선 사진에서의 소견과 관련된다. 삼차신경통은 통상적으로 1개 또는 2개의 피부 분절에 제한되고, 격렬한 찌르는 듯한 양상을 나타내며, 때때로 유발점의 자극과 관련된 급속한 "온-오프(on-off)" 간헐적 패턴을 나타낸다.
만성 부비동염 관련 두통 및 안면통은 부비동 질환의 급성 또는 아급성 발작 또는 반복적인 급성 부비동성 두통의 발작후 수개월 내지 수년 동안 질질 끌 수 있다. 종종, 환자는 컴퓨터 단층촬영 및 자기 공명 영상과 같은 방사선 영상 연구에서 점막 비대 또는 체액 축적과 같은 지속적인 염증 징후를 보이지 않을 경우에도 지속적인 통증을 호소한다. 종종, 자포자기하여, 외과 의사는 만성 통증에 대해 불량한 결과를 나타내는 내시경 또는 직접적인 접근법을 통한 감압술을 시행한다. 상기 사항은 부비동염에 의해 유발되는 만성 안면통 및 두통과 관련된 매우 통상적인 임상 현상을 설명한다. 진행중인 부비동 소견이 부재하더라도 통증이 지속되는 원인은 말초 감각 신경의 상향 조절(up-regulation) 또는 감작이다. 감각 신경을 하향 조절하기 위해 피하 부위로 보툴리눔 톡신을 주사하여 부비동 관련 두통을 직접 치료하는 것이 효과적이다.
부비동 관련 두통의 치료 관행에는 부비강으로부터의 점액 제거 및 배액을 증가시키기 위한 충혈제거제, 세균 감염을 치료하기 위한 항생제, 항염증 약제(예를 들면, 코르티코스테로이드) 및 외과적 감압술이 포함된다. 아스피린 및 아세트아미노펜과 같은 종래의 진통제가 사용될 수 있다. 본 발명자들은 부비강으로 투사된 뉴런에 상응하는 감각 분지를 함유하는 표면 피부 분절에 걸쳐 보툴리눔 톡신을 투여하면 부비동염과 관련된 안면통과 두통이 효과적으로 치료된다는 예기치못한 발견을 이루었다.
C. 공식적인 분류 및 부비동 관련 두통 및 경부통의 질병 분류
국제 두통 학회(I.H.S.; International Headache Society)에 의해 1985년 개최된 협의회에서 특정 두통 증후군의 철저한 분류가 이루어졌다. 두통 치료 분야의 전문가들이 이러한 분류를 만들어냈으며, 이들 전문가들은 조사 및 연구 둘 다에서 두통 구분의 중요성에 동의하였다. 이러한 구분 이유는 의사들 간에 보다 원활한 의사소통을 촉진시키고 특정 두통 증후군에 대해 보다 정확한 치료를 제공하기 위함이다. 예를 들면, 글리세롤 주사, 감마 나이프 적용 및 뇌간 수준에서의 미세혈관 감압술과 같은 삼차신경통을 치료하는 데 사용되는 절차들은 재발성 부비동성 두통을 치료하는 데에는 효과적이지 않다. 트립틴-관련 약제[예를 들면, 이미트렉스(Imitrex)-TM, 조미그(Zomig)-TM]는 부비동성 두통을 치료하는 데 효과가 없으며, 협우각 녹내장 치료용 레이저 홍채 절제술은 편두통을 치료하는 데 효과가 없다. 군발성 두통을 편두통과 구분하는 것이 필요하다. 따라서, 통증 치료 분야의 숙련가들은 합리적인 치료를 충고하거나 임상 시험을 잠재적으로 효과적인 새로운 치료법으로 수행하기 위해 특이적이고 전문적으로 허용 가능한 진단을 필요로 한다. 협의회가 1985년 개최되었으며, 이후 문헌[Cephalgia, 1988 Vol 8 (supplement 7), 1-96]에서 과거 15년간의 사람 두통의 진단 및 분류(질병분류학)에 대한 기준을 발표하였다.
의사들이 통증을 호소하는 환자들과 치료학적 상호작용을 수행하고 충고하기 위해서는, 고통의 진단 기준의 구분이 이루어져야 한다. 질병 분류는 단지 서술적인 파라미터가 아니라 정량적 파라미터에 의해 사용 가능하도록 명시되어야 한다. 국제 두통 학회(I.H.S.)에서는 1995년에 위원회를 형성하여 처음으로 국제 두통 분류를 채택하였으며, 이로써 진단을 위한 일관적이고 유효한 기준을 마련하였다. I.H.S.는 국제적으로 허용되어 W.H.O. 질병 분류 조직으로 받아들여졌다. 이러한 분류는 여러 언어로 번역되었으며 어떠한 다른 분류 시스템과도 견줄 수 없다(문헌 참조; Jes Olesen Classification of Headache in Chapter 2, The Headaches, 2nd Edition, Lippincott, Williams and Wilkins ed Olesen, Hansen, Walsh, Philadelphia, 1999). 사용 가능한 분류 시스템의 개요가 표 1에 제시되어 있다.
분류 시스템에서, 카테고리 1 내지 4의 두통은 관련 해부학적 병리학적 과정을 갖지 않는 원발성 두통 장애이다. 5 내지 11군은 몇가지 다른 논증 가능한 질환 과정(외상, 혈관 질환, 두개내압 상승, 물질 금단, 전신 감염, 대사 장애, 이비인후과 질환 또는 치과 질환)과 관련된 두통 및 경부통이다. 12군은 두개신경통과 관련된다.
분류는 정량적이며, 구체적인 진단을 가능케 한다. 분류 작업의 탁월한 예로서 보통 편두통을 진단할 수 있음을 알 수 있다:
I.H.S. 분류 1.1(전조 증상이 없는 편두통 - 보통 편두통)
전조 증상이 없는 편두통에 대한 진단 기준 :
A. B 내지 D를 만족시키는 5회 이상의 발작
B. 두통 발작이 4 내지 72시간 지속
C. 두통이 다음 특징들 중의 적어도 두 가지를 나타냄:
1. 편측성 위치
2. 박동성 양상
3. 중증도 내지 고도의 강도(일상 활동을 억제 또는 금지)
4. 계단을 올라가는 등의 일상적인 육체적 활동에 의한 악화
D. 두통 동안, 다음의 특징들 중의 적어도 한 가지를 나타냄:
1. 구역질 및/또는 구토
2. 눈부심 및/또는 고성 공포증
E. 다음의 특징들 중의 적어도 한 가지를 나타냄:
1. 병력 및/또는 신체 및/또는 신경계 실험으로는 5 내지 11군에 열거된 장애 중의 어떠한 것도 나타내지 않음.
2. 병력 및/또는 신체 및/또는 신경계 실험으로는 5 내지 11군에 열거된 장애 중의 어떠한 것도 나타내지 않지만 적절한 조사에 의해 제외됨.
3. 이러한 장애(5 내지 11군)가 존재하지만 편두통 발작은 처음에는 장애와 밀접한 일시적인 관련성이 없음.
앞서 언급한 보통 편두통의 I.H.S. 분류는 편두통을 진단하는 데 가장 신뢰성있게 사용되는 방법이며, 편두통 치료를 위한 트립탄계 약물 연구에 사용된 대규모 다기관 다국적 이중 맹검 시험에 사용되었다(문헌 참조; The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group. Treatment of Migraine Attacks with Sumatriptan. N Engl J Med 1991:325:316-321). 이들 연구에서, I.H.S.는 모든 다른 유형의 두통 및 경부통 증후군으로부터 편두통을 구분하기 위해 사용되었다.
부비동염 관련 두통 및 동통은 부비동 질환의 논증 가능한 징후로 인해, 원발성 두통, 예를 들면, 편두통 및 긴장성 두통과는 명확히 다르다. 부비동내의 관련 병변의 존재때문에, 부비동 관련 두통은 속발성 두통 증후군의 예이며, I.H.S. 및 WHO 진단 시스템하에서 독특하게 분류된다. I.H.S. 진단 시스템하에서, 부비동성 두통은 11.5.1(급성 부비동성 두통)로서 분류된다. 이러한 시스템하에서의 사용 가능한 진단 기준은 다음과 같다:
A. 흡인에 의한 또는 자발적인 비관(nasal passage)에서의 화농성 또는 점액성 분비물
B. 다음 시험 중의 하나 이상에서의 병리학적 소견
1. 방사선 검사
2. CT/MRI
3. 광선투조법(transillumination)
C. 두통 및 부비동염의 동시 발병
D. 두통 위치 :
1. 급성 전두동염(frontal sinusitis)의 경우, 두통이 부비동 전반에 걸치거나 두정(vertex) 또는 눈 뒤쪽으로 직접적으로 위치한다.
2. 급성 상악동염(maxillary sinusitis)의 경우, 두통이 전정부에 걸쳐 위치하며 윗니와 이마로 퍼질 수 있다.
3. 사골동염(ethmoidal sinusitis)의 경우, 두통이 눈 사이 및 눈 뒤쪽에 위치하며 측두부로 퍼져나간다.
4. 급성 접형동염(sphenoiditis)의 경우, 두통이 후두부, 두정, 이마 부위 또는 눈 뒤쪽에 위치한다.
E. 급성 부비동염 치료 후 두통 소멸
I.H.S. 기준하에서의 만성 부비동염은 급성 부비동염이 다발성 재발인 것으로 간주된다. 추가로, 부비동 관련 두통 및 경부통에 대한 WHO 코드 및 진단은 G44.845(호흡계 질환과 관련된 두통), JO1(급성 부비동염 두통) 및 J32(만성 부비동염)이다.
D. 보툴리눔 톡신
본 발명의 방법에 따른 재발성 또는 만성 부비동염과 관련된 두통 및 안면통의 치료는 보툴리눔 톡신을 0.25 내지 50,000 마우스 LD50 단위에 이르는 생물학적 활성 투여량으로 투여함으로써 실시할 수 있다. 환자-특이 인자를 포함한 몇 가지 인자를 기초로 하여 통상의 기술 중의 하나로 보툴리눔 톡신의 투여량을 평가하지만, 적당한 투여량은 조성물 및 보툴리눔 톡신 면역타입에 따라 국소적인 제신경 생검(regional denervation bioassay)을 사용하여 결정할 수 있다. 바람직하게는, 보툴리눔 톡신을 포함하는 조성물은 부비동에 상응하거나 부비동과 감각 신경 지배를 공유하는 피부 분절을 따라 다수 부위에 투여한다(도 1 및 2 참조). 도 1은 삼차신경 분절을 보여준다. V1은 전두동 및 사골동의 투사된 감각 부위에 상응함을 주지해야 한다. V2는 상악동, 접형동 및 유돌동(mastoid sinus)에 상응한다. V3은 상악동에 상응한다. 도 2는 부비동 및 얼굴의 피부 조직과 연조직 구조 둘 다로의 삼차신경의 돌기를 보여준다. 삼차신경의 안신경(opthalmic division)이 전두동 및 사골동으로 투사되어 있음을 주지해야 한다. 상악신경(maxillary division) 및 하악신경(mandibular division)의 작은 부분이 상악동으로 투사되어 있다. 접형동 및 유돌동도 삼차신경으로부터 일부 감각 신경 지배를 받는다.
본 발명의 방법에 따라 보툴리눔 톡신을 포함하는 조성물의 주사에 의한 투여는, 보툴리눔 톡신의 근육 효과로부터의 안면 하부의 비틀림을 피하기 위해 대관골근(zygomaticus major muscle)과 소관골근에 직접 주사하지 않고 달성한다.
본 발명의 방법은 하나 이상의 보툴리눔 톡신 면역타입을 사용하여 실시할 수 있다. 본 발명은 또한 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 2003년 12월 22일자로 출원된 미국 특허원 제10/740,755호에 기재된 보툴리눔과 알부민과 같은 부골형성제(sequestration agent)를 포함하는 조성물의 사용을 고려한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 상세하게 예시하기 위한 것이지 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
RR은 반복적인 부비동염 발작을 겪고 있는 43세의 남자이다. 방사선 연구에 의해 부비동염인 것으로 나타났다. 충혈제거제와 코르티코스테로이드계 항염증제를 사용한 치료로도 지속적인 유리한 효과가 나타나지 않았다. 감압 및 부비동 배액(sinus drainage)을 위한 칼드웰-룩 접근법(Caldwell-Luc approach)을 통한 감압 수술로도 증상이 완화되지 않았다. 무력해질 정도로 두통이 진행되었다. 환자는 사전에 편두통 또는 긴장성(근수축성) 두통의 병력이 없었다. 통증은 얼굴 중간에서 느껴지며 퍼져나가 측두부에까지 미친다. 30게이지 니들을 사용하여 다수 지점에 걸쳐 보툴리눔 톡신을 주사함으로써 통증이 상당히 개선되고 통증이 완화되어, 환자는 일상 활동으로 회복되었다.
실시예 2
JC는 부비동 수술과 관련된 만성 두통 및 안면통의 병력이 있는 36세 여성이다. 경구 진통제와 충혈제거제를 사용한 치료로도 유리한 효과가 나타나지 않았다. 그녀는 평가하기 수개월 전에 부비동 감압술을 받았으나 통증이 완화되지 않았다. 종래의 경구 통증 약제는 효과가 없었다. 뺨 부위와 이마의 다수 부위에 보툴리눔을 다수회 주사함으로써 3개월 이상 지속되던 통증이 80% 이상 감소되었다. 편두통, 근수축성 두통 또는 삼차신경통의 과거 병력은 없었다. 재발성 알러지의 병력은 있었다.
실시예 3
JI는 재발성 부비동염과 관련된 두통을 앓는 40세 환자이다. MRI 결과 부비동 점막 부종의 징후가 확인되었으며, 코를 검사하였더니 과도한 점액과 고름 분비를 나타내었다. 환자는 이전에 편두통 또는 긴장성(근수축성) 두통의 병력이 없었다. 종래의 경구 통증 약제(충혈제거제, 항생제 및 항염증성 비용 스프레이)는 통증을 완화시키는 데 효과가 없었다. 보툴리눔 톡신을 상악동, 전두동 및 사골동을 덮고 있는 연조직에 다수회 주사하여 투여한 결과 통증이 50% 이상 감소되었다.
실시예 4
WR은 방사선 평가에서 증명된 상악동염과 관련된 심각한 양전두성 두통을 앓는 38세 법원 서기이다. 외부 부비동 수술을 실시하였으나 두통이 완화되지 않았다. 통증의 대부분은 왼쪽 상악동 부위에 편재되어 있으며, 촉진되는 경향이 있었다. 근수축성 두통 또는 편두통의 과거 병력은 확인되지 않았다.
수술 절개 부위로부터 떨어진 부비동 영역에 걸쳐 보툴리눔 톡신을 다수회 주사한 결과 통증이 80% 완화되었다. 그녀는 A형 보툴리눔 톡신의 반복적인 주사를 사용하여 적어도 3년 동안 반응을 보였다.
실시예 5
심각한 부비동 관련 두통을 앓는 15명의 환자를 개방 표지 시험으로 평가하였다. 각각의 환자에게 부비강의 자기 공명 영상 또는 컴퓨터 단층촬영을 실시했으며, 체액 수준, 점막 비대 또는 점액 축적을 보였다. 한 명을 제외한 모든 환자에게 내시경 절골술(endoscopic osteotomy) 또는 외부적으로 칼드웰-룩 또는 전두동 접근법을 통한 감압술 및 일반 마취를 실시하였다. 다수(>30%)가 부비강을 배액 및 감압시키기 위한 다수의 외과적 과정을 거쳤다. 질환의 지속 기간은 2 내지 9년이었으며, 평균 3.9년이었다. 환자의 연령은 29 내지 90세였다. 환자 중 8명은 여성이고 7명은 남성이었다. 보툴리눔 톡신 주사 주기당 총 투여량은 25 내지 90IU(International Unit)에 이르며, 평균 49IU이다. 주사는 여러 부위의 관련 부비동의 연조직 뿐만 아니라 상응하는 피부 분절에 걸쳐 수행하였다(도 1 및 도 2 참조). 이러한 그룹에서, 보툴리눔 면역타입 A만이 사용되었다. 일반적으로 3주 및 12주에 재차 방문하였다. 1차 주사 주기에서 초기 반응이 달성되지 않으면 추가 주사를 실시하였다. 주사에 대한 반응은 12주에 측정하였다.
치료된 15명의 환자 중에서, 12명의 환자는 치료가 도움이 되었다(80%). 유리한 반응은 "통증의 중증도 또는 빈도에 있어서 50% 이상 감소되었는가"라는 질문에 대해 긍정적인 반응으로 간주하였다. 합병증은 주로 보툴리눔 톡신 주사에 의해 생기는 무력증과 관련되었으며, 이는 입술 처짐 또는 비대칭 미소를 야기했다. 부작용은 오래가지 않았다. 대부분의 환자에서 이러한 효과의 지속 시간은 약 12주였으며, 기타 용도에 대한 보툴리눔 톡신의 효과의 공지된 지속 시간과 일치하였다.
Claims (35)
- 보툴리눔 톡신을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 비점막 또는 부비동 위에 놓여있는 피하 구조물에 투여(당해 조성물을 투여함으로써 급성 재발성 또는 만성 부비동염과 관련된 두통 및 안면통이 감소된다)하는 단계를 포함하여, 급성 재발성 또는 만성 부비동염과 관련된 두통 및 안면통의 치료를 필요로 하는 피검자에서 급성 재발성 또는 만성 부비동염과 관련된 두통 및 안면통을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 부비동이 사골동, 상악동, 유돌동, 전두동 및 접형동으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부비동인 방법.
- 제1항에 있어서, 부비동 위에 놓여있는 피하 구조물이 이마, 뺨, 측두, 후이개 및 입술로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부위내에 놓여있는 방법.
- 제2항에 있어서, 부비동 위에 놓여있는 피하 구조물이 이마, 뺨, 측두, 후이개 및 입술로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부위내에 놓여있는 방법.
- 제1항에 있어서, 보툴리눔 톡신이 면역타입 A, B, C, D, E, F 또는 G의 형태인 방법.
- 제2항에 있어서, 보툴리눔 톡신이 면역타입 A, B, C, D, E, F 또는 G의 형태인 방법.
- 제3항에 있어서, 보툴리눔 톡신이 면역타입 A, B, C, D, E, F 또는 G의 형태인 방법.
- 제4항에 있어서, 보툴리눔 톡신이 면역타입 A, B, C, D, E, F 또는 G의 형태인 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 주사에 의해 투여되는 방법.
- 제2항에 있어서, 조성물이 주사에 의해 투여되는 방법.
- 제3항에 있어서, 조성물이 주사에 의해 투여되는 방법.
- 제4항에 있어서, 조성물이 주사에 의해 투여되는 방법.
- 제9항에 있어서, 주사 부위가 두 군데 이상인 방법.
- 제10항에 있어서, 주사 부위가 두 군데 이상인 방법.
- 제11항에 있어서, 주사 부위가 두 군데 이상인 방법.
- 제12항에 있어서, 주사 부위가 두 군데 이상인 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제2항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제3항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제4항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제9항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제10항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제11항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제12항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제13항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제14항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제15항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제16항에 있어서, 조성물이 부비동을 신경 지배하는 삼차신경의 돌기로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 비점막으로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 보툴리눔 톡신 0.5 내지 50,000 마우스 LD50 단위의 투여량으로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 두통 또는 안면통이 개시되기 전에, 피검자가 부비동 과분비 및 화농성 콧물 흐름의 증상 또는 병력을 나타내는 방법.
- 급성 재발성 또는 만성 부비동염과 관련된 두통 및 안면통 치료용 약제를 제조하기 위한, 보툴리눔 톡신의 용도.
- 제32항에 있어서, 보툴리눔 톡신이 면역타입 A, B, C, D, E, F 또는 G의 형태인 방법.
- 제32항에 있어서, 보툴리눔 톡신이 보툴리눔 톡신 100 LD50 단위당 550 내지 550,000㎍의 양으로 부골형성제(sequestration agent)를 포함하는 조성물 형태인 용도.
- 제34항에 있어서, 부골형성제가 알부민인 용도.
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