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KR20050037410A - 투약형, 장치 및 치료방법 - Google Patents

투약형, 장치 및 치료방법 Download PDF

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KR20050037410A
KR20050037410A KR1020047005590A KR20047005590A KR20050037410A KR 20050037410 A KR20050037410 A KR 20050037410A KR 1020047005590 A KR1020047005590 A KR 1020047005590A KR 20047005590 A KR20047005590 A KR 20047005590A KR 20050037410 A KR20050037410 A KR 20050037410A
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KR
South Korea
Prior art keywords
release
controlled
formulation
active agent
animal
Prior art date
Application number
KR1020047005590A
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English (en)
Inventor
리오넬 바리 로위
죠셉 레이몬드 윈클
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Publication date
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Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 반추 동물의 혹위 내에서 삽입되고 잔류하도록 조정된 조절된 투약량 방출 요소에 관한 것이다. 요소는 a) 적어도 제 1 활성 약제를 함유하는 제 1 제제 하나 이상의 양이 각각 용해되어 혹위 내로 제 1 활성 약제 방출을 단기간 또는 펄스화된 에피소드로 제공하는 속도로 혹위액에 용해하도록 조정된 적어도 제 1 제제 하나 이상의 분리 및 예정된 양; 및 b) 혹위액 내에서 조절된 속도로 용해하도록 조정된 적어도 제 2 제제 하나 이상의 예정된 양을 함유하고, 여기에서 제 2 제제에 의해 규정된 예정된 연장 기간의 전, 중, 후 또는 이들의 모든 조합의 예정된 시기에 혹위 내로 적어도 제 1 활성 약제 하나 이상이 지연 방출되도록 제 1 제제 하나 이상의 양이 제 2 제제 하나 이상의 양에 대비하여 요소 내에서 하나 이상의 예정된 위치에서 제공된다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 조절된 투약량 방출 요소를 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 활성 약제를 함유하는 조성물을 동물에게 투여한 후에 하나 이상의 예정된 시기에 지연된 방식으로 반추 동물의 혹위에 적어도 제 1 활성 약제를 송달하는 방법에 관한 것이다. 제 1 활성 약제는 일반적으로 반추 동물에게서 질병 또는 감염이 있는 상태의 치료, 예방 또는 둘 모두를 행하거나, 또는 반추 동물의 생리적 상태를 변화시키기 위한 것이다.

Description

투약형, 장치 및 치료방법{DOSAGE FORM, DEVICE AND METHODS FOR TREATMENT}
본 발명은 치료학적 및/또는 생물활성 물질을 가축에게 투여하기 위한 투약형 및 장치, 치료학적 및/또는 생물활성 물질을 가축에게 투여하는 방법 및 질병, 외부 기생충 및/또는 내부 기생충에 의한 체내 감염을 조절하고/하거나 가축의 생리적인 상태를 조절하는 방법에 관한 것이다.
경구 투여를 위한 정제 및 용액, 주사용 용액 및 푸어-온 (pour-on) 및 스폿-온 (spot-on) 제제를 포함하여 가축에게 치료학적 및/또는 생물활성 물질과 같은 활성 약제를 투여하는 다수의 방법 및 장치가 공지되어 있다.
더욱 최근에, 반추 동물에게 투여하기 위해서 혹위 내에 위치하고, 잔류하도록 개조된 조성물/캅셀제가 개발되었는데, 이러한 조성물/캅셀제는 다양한 기간에 걸쳐서 혹위 내에서 치료학적/생물활성 물질을 점진적으로 유리시킨다.
반추 동물의 혹위 내로 직접 삽입하고, 그 안에 잔류하도록 성형/디자인된 조절 방출성 (controlled release) 제제는 예를 들면 미합중국 특허 제 5,720,972, 5,322,692 및 4,268,497 호에 기술되어 있다. 미합중국 특허 제 5,720,972 및 5,322,692 호는 장기간에 걸쳐서 활성 약제의 조절된 방출을 제공하도록 혹위액 내에서 불용성이거나 서서히 분해하는 부형제로 형성된 매트릭스 내에 통합된 생물활성제를 포함하는 서방출성 볼루스 (bolus)를 기술하고 있다. 미합중국 특허 제 4,268,497 호는 에틸렌-비닐아세테이트 코폴리머의 시트 (sheet)를 통해서 균일하게 분포된 활성 약제로 이루어지며, 혹위 내에서 개방되고 혹위액 내에서 서서히 침식할 수 있는 둥글게 말린 형태로 반추 동물의 혹위에 투여되는 제제를 기술하고 있다.
미합중국 특허 제 4,927,419 호에는 삼투막상의 생물 분해성 침착물에 의해서 발생된 다양한 방출 패턴을 갖는 다수의 삼투성 분배 장치를 포함하며, 혹위 내에서 고창증 조절제의 조절된 방출을 제공하는 반추 동물의 혹위 내에서 체류시키기 위한 장치가 기술되어 있다. 생물 분해성 침착물이 침식하면, 삼투성 장치(들)의 내용물은 혹위 내로 서서히 방출된다.
예를 들면, 미합중국 특허 제 5,277,912, 5,562,915, 4,803,076 및 4,687,480 호 및 유럽 특허 제 EP 715,847 및 373,890 호에 기술된 바와 같이 혹위 내에서 체류하도록 디자인되고 활성 약제(들)을 함유하는 조절 방출형 장치는 일반적으로, 활성 약제의 서서히 침식할 수 있는 제제의 실질적으로 일정한 표면이 혹위액에 노출되어 혹위 내로 활성 약제가 더 일정하게 방출되도록 한다는 추가의 잇점을 갖는다.
이러한 장치내에 봉입시키기 위한 제제는 또한, 예를 들면 미합중국 특허 제 5,277,912 및 4,251,506 호에 기술되어 있다. 이러한 제제는 일반적으로 혹위액 내에서 제제의 목적하는 용해율에 따라 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 수불용성 약제, 계면활성제(들) 및/또는 붕해제(들)을 함유하는 매트릭스를 통해서 분포된 활성 약제를 함유한다.
혹위 내에 체류시키기 위한 상술한 조성물/캅셀제는 장기간 동안 동물에 대하여 물질의 실질적으로 일정한 투여율이 요구되는 경우에 물질을 투여하는데 적절하다.
그러나, 상술한 선행기술의 조성물/캅셀제에 의해서 제공되는 물질의 일정한/지속적 투여는 동물(들)에게 잠재적으로 독성이거나, 표적 기생충 또는 질병 원인 유기체가 내성을 나타낼 수 있는 물질의 투여에는 적절하지 않다. 이러한 지속적인 물질 송달은 또한, 물질이 동물에게서 변형된 생리적 상태를 유도할 수 있는 경우 및 변형된 생리적 상태의 연장이 바람직하지 않거나 동물의 복지에 유해한 경우 및/또는 생리적 상태의 조절된 타이밍 (timing)이 필요한 경우에는 종종 바람직하지 않을 수도 있다.
따라서, 1 회의 편리한 투여후에 하나 이상의 예정된 시간에 하나 이상의 단속적인 에피소드로 동물에게 살충성 및/또는 생리학적 활성 약제의 용량을 송달하는 수단이 필요하다.
이하에서는 본 발명의 바람직한 형태를 첨부된 도면을 참고로 하여 단지 예를 들면 기술한다:
도 1은 US 5,277,912 또는 US 5,562,915에 기술된 것으로 그들의 정상적으로 연장 위치에서는 실선으로 나타내고 식도를 통한 캅셀의 삽입을 위한 그들의 중첩된 투여위치에서는 점선으로 표시된 체류윙 (retention time)의 암 (arms)를 갖는 캅셀을 함유하는 본 발명에 따르는 제제의 송달을 위한 바람직한 투약요소의 투시도이다;
도 2는 정제화된 형태로 완전히 조립된 배치인 조절 용해 및 지연 방출 제제로 부하된 것으로 도 1에 예시된 투약요소의 종단면도이다. 연장 체류윙의 완전히 상세한 것은 나타내지 않았다;
도 3은 캅셀의 투약부하의 상세한 사항을 포함하여 도 2에 예시된 것으로서 완전히 조립된 투약요소의 약제들의 분해투시도이다;
도 4A 및 4B는 본 발명에 따르는 투약 요소 내에 봉입시키기 위한 제제의 한가지 바람직한 구체예이며, 여기에서 지연 방출 및 조절 용해 제제는 목적하는 지연 방출 계획에 따르는 배열로 적층될 수 있는 독립적으로 정제화된 형태로 제공된다;
도 5A 및 5B는 본 발명에 따르는 투약요소 내에 봉입시키기 위한 제제의 또 다른 바람직한 구체예이며, 여기에서 지연 방출 및 조절 용해 제제는 정제화된 형태로 제공되고, 지연 방출을 위한 제제는 조절 용해를 위한 제제의 정제상에 얇은 층으로 제공되고, 여기에서 층상 및 비층상 정제는 목적하는 지연 방출 계획에 따르는 배열로 적층될 수 있다;
도 6A 내지 6C는 본 발명에 따르는 투약 요소 내에 봉입시키기 위한 제제의 또 다른 바람직한 구체예이며, 여기에서 지연 방출 및 조절 용해 제제는 정제화된 형태로 제공되고, 지연 방출을 위한 제제는 조절 용해를 위한 제제의 정제내의 얕은 웰 내에 포함된 얇은 층으로 제공되고, 여기에서 삽입 및 비삽입된 정제는 목적하는 지연 방출 계획에 따르는 배열로 적층될 수 있다. 얕은 웰은 예를 들면, 원반형 함몰부 (도 6B) 또는 부분 구형 함몰부 (도 6C)를 나타내지만 어떠한 다른 적절한 형태의 함몰부라도 나타낼 수 있다;
도 7A 및 7B는 본 발명에 따르는 투약요소 내에 봉입시키기 위한 제제의 또 다른 바람직한 구체예이며, 여기에서 지연 방출 및 조절 용해 제제는 단일체 형태로 제공되고, 지연 방출을 위한 제제는 조절 용해를 위한 제제의 실질적으로 연속적인 유니트내에 봉입체로서 제공되고, 여기에서 지연 방출을 위한 제제의 봉입체는 목적하는 지연 방출 계획에 따라 조절 용해를 위한 제제내에 배열된다;
도 8은 약 200-300 ㎏의 반추 동물의 혹위 내로 도 1 내지 3에 예시된 조절 방출 캅셀제로부터 조절 방출 활성 약제인 모넨신 및 지연 방출 활성 약제인 이버멕틴을 방출하는데 대한 가설적 프로필 (hypothetical profile)을 나타낸 것이며, 여기에서 이버멕틴의 지연 방출은 실질적으로 연속적인 모넨신 방출의 약 100 일의 기간 중에 약 10, 40 및 70 일에 나타난다.
발명을 수행하는 최상의 방식
도 1-3은 US 특허 제 5,277,912 호 또는 US 특허 제 5,562,915 호 (이들 문헌의 기술내용은 본 발명에 참고로 포함된다)에 기술된 것과 같은 캅셀인 바람직한 지속방출 투약요소를 나타낸 것이다.
간략하면, 캅셀은 스크류-나사형 캡 (screw-threaded cap) 20에 의해서 밀봉가능한 하나의 말단 및 원형 개구부 35를 갖는 다른 말단 30을 갖는 원통형 버디 10을 포함한다. 캡 20은 동물의 혹위 내부의 경우와 같은 개방 배치의 경우에는 버디 10의 축에 대하여 75 내지 90 도에서 캡으로부터 돌출되어 나오는 탄성/가요성 체류암 50을 포함한다. 암 50은 동물의 혹위에 투여하는 중에 버디 10 주위로 접어질 수 있다.
도 2 및 3을 참고로 하여, 하나 이상의 제제 유니트 60은 버디 10 내에 배치될 수 있다. 그 후에 피스톤 70을 제제 유니트(들)의 상부에 배치하고, 스프링 80은 피스톤 70과 캡 20 사이에서 압축되어 위치를 안정시킨다. 이러한 조립에 앞서서, 경실리콘 윤활제 (light silicone lubricant)와 같은 윤활제를 바람직하게는 버디 10의 내부 표면에 또는 제제 유니트(들) 60의 외부 표면에 적용한다. 이러한 윤활제는 초기 밀봉을 제공하고, 전성형된 코어에 대한 약간의 방수성을 제공하며, 배럴 (barrel)에 대한 코어의 접착을 방지하는 장벽필름을 형성한다. 이것은 제제 유니트(들) 60이 배럴내에서 미끄러지고, 일차적으로는 경스프링 (light spring) 80에 의해서 말단 벽 또는 말단 30과 밀봉 맞물림 상태로 프레스되어 캅셀의 송달 개구부 35에서 캅셀 조성물을 조절 방출하는 장기간에 걸쳐서 계속해서 맞물림 상태로 유지되도록 하는 것을 도와준다.
캅셀의 크기, 동물에게 투여가능한 수 및 동물의 혹위 내로 캅셀을 삽입하는데 적합한 수단은 US 특허 제 5,277,912 호 또는 US 특허 제 5,562,915 호에 기술되어 있다.
제제 유니트를 우선 버디 10에 삽입하는 경우에, 스프링 70은 이것을 제제 유니트 60의 말단 면 (end face) 65에 대한 혹위액의 접촉을 제한하도록 버디 10의 말단 벽 또는 말단 30과의 밀봉 맞물림 상태로 프레스한다. 통상의 조작시에, 혹위액은 말단 면 65 내로 이동하여 말단 면을 연화시키고 약화시키는 경향이 있고, 상기 말단 면을 겔이 형성됨에 따라서 팽윤하도록 야기시키며, 그 후에 제제 유니트는 스프링 70에 의해서 캅셀의 말단벽 30내의 개구부 35 쪽으로 추진된다. 이렇게 하여 제제 유니트 60은 넓은 영역에 걸쳐서 말단벽 30과 밀봉된 관계로 유지되며, 캅셀의 말단 35에 대한 혹위액의 접근 면적은 개구부 30의 크기에 의해서 제한된다. 이 접근 면적에 걸쳐서, 제제 유니트 60의 조성물은 세척, 침식 및 용해에 의해서 혹위액으로 방출된다. 한편, 제제 유니트의 말단 부분 65 내로의 혹위액 또는 그의 약제의 이동은 코어의 말단에서 연화된 물질의 평형을 유지시키도록 진행하고, 스프링 70에 의한 제제 유니트 60의 배출 개구부 35 쪽으로의 점진적 이동에 의해서 유지된다. 이것은 장기간에 걸쳐서 제제 유니트 60내에 함유된 의약의 혹위에 대한 지속적 투여를 제공한다. 이러한 투여의 비율은 부분적으로는 제제 유니트 60의 조성에 따라 좌우되지만, 중요한 관점에서는 US 특허 제 5,277912 호 또는 US 특허 제 5,562,915 호에 기술된 바와 같이 캅셀의 말단벽 30의 배치에 의하여 조절될 수도 있다.
도 4 내지 7을 참고로 하여, 이하에서는 본 발명에 따르는 바람직한 제제 형태를 기술한다.
도 4A 및 4B는 본 발명에 따르는 조절된 투약량 방출 요소 내에 봉입시키기 위한 제제의 한가지 바람직한 형태를 나타낸 것이다. 제 1의 지연 방출 및 제 2의 조절 용해 제제는 각각 별도로 정제화된 형태 90 및 100으로 제공된다. 제 1 제제는 반추 동물에게 요소를 투여한 후에 하나 이상의 예정된 지연 시기에 송달하기 위한 적어도 제 1 활성 약제를 함유하며, 유리하게는 혹위액에 의해서 빠르게 용해할 수 있어서 혹위액 내로 제 1 활성 약제의 펄스화된 방출을 가능하게 한다. 제 1 제제는 또한 다른 활성 약제를 포함할 수도 있다. 제 1 제제의 정제 90은 일반적으로 도시된 바와 같이 제 2 제제의 정제 100 보다 더 얇지만, 두께는 제 1 제제의 투여 기간의 목적하는 강도 및 지속성에 따라 좌우될 수 있다. 제 2 제제는 혹위액에 의해서 서서히 용해할 수 있으며, 바람직하게는 연장 기간에 걸쳐서 제 2 활성 약제의 조절된 방출이 가능하도록 적어도 제 2 활성 약제를 함유한다. 제 2 활성 약제는 또한, 제 1 제제내에 포함될 수도 있거나, 제 1 제제가 제 2 제제내에 포함될 수도 있어서 제 2 활성 약제의 차단되지 않는 방출을 보장되도록 할 수도 있다.
정제 90 및 100은 제 1 활성 약제를 방출하는 바람직한 계획/타이밍에 따라서 조절된 투약량 방출 요소 내에 규정된 순서로 배열될 수 있으며, 도 4A 및 4B는 제 1 제제 정제 90이 제 2 제제의 정제 100 중에서 두번째 및 여섯번째 정제로 적층된 예를 도시한 것이다.
도 5A 및 5B는 본 발명에 따르는 조절된 투약량 방출 요소 내에 봉입시키기 위한 제제의 또 다른 바람직한 형태를 나타낸 것이다. 제 1의 지연 방출 제제는 제 2의 조절 용해 제제의 정제 120 상에 얇은 층 110으로서 제공되어 이중 제제 정제 130을 제공한다. 제 1 제제의 층 110은 층 110의 형성 방식에 따라서 제 2 제제의 정제를 완전히 피복시키거나 피복시키지 않을 수 있다. 제 2 제제는 또한, 제 1 제제의 층이 없이 별도로 정제화된 형태 140으로 제공된다. 제 1 제제는 반추 동물에게 요소를 투여한 후에 예정된 시기에 송달하기 위한 적어도 제 1 활성 약제를 함유하며, 바람직하게는 혹위액에 의해서 빠르게 용해할 수 있어서 혹위액 내로 제 1 활성 약제의 펄스화된 방출을 가능하게 한다. 제 2 제제는 혹위액에 의해서 서서히 용해할 수 있으며, 바람직하게는 연장 기간에 걸쳐서 혹위 내로 조절된 방출을 위한 제 2 활성 약제를 함유한다.
정제 130 및 140은 제 1 활성 약제를 방출하는 바람직한 계획/타이밍에 따라서 조절된 투약량 방출 요소 내에 규정된 순서로 배열될 수 있으며, 도 5B는 이중 제제 정제 130이 제 2 정제로서 적층된 다음에 제 2 제제 만의 정제 140 중에서 매 세번째 정제로 적층된 예를 도시한 것이다.
도 6A 내지 6C는 본 발명에 따르는 조절된 투약량 방출 요소 내에 봉입시키기 위한 제제의 세번째 바람직한 형태를 나타낸 것이다. 이 형태는 도 5A 및 5B에 예시된 것의 변형이며, 여기에서는 제 1의 지연 방출 제제의 얇은 층 150이 제 2의 지연 방출 제제의 정제 160내의 얕은 웰 내에 위치하여 이중 제제 정제 170을 제공한다. 정제 160 내에 형성된 얕은 웰은 원반형 함몰부 (도 6B) 또는 부분 구형 함몰부 (도 6C)를 나타낼 수 있거나, 그 밖의 다른 편리한 형태의 함몰부일 수도 있다. 제 2 제제는 또한 제 1 제제의 층이 없이 별도로 정제화된 형태 180으로 제공될 수도 있다.
도 5A 및 5B에 예시된 제제 형태에서와 마찬가지로, 정제 170 및 180은 제 1 활성 약제의 방출의 바람직한 계획/타이밍에 따라서 조절된 투약량 방출 요소 내에 규정된 순서로 배열될 수 있다.
도 7A 및 7B는 본 발명에 따르는 조절된 투약량 방출 요소 내에 봉입시키기 위한 제제의 네번째 바람직한 형태이다. 적어도 제 1 활성 약제를 함유하는 제 1의 지연 방출 제제는 단일체 또는 '슬러그 (slug)'내에 두개의 제제가 제공되도록 제 2의 조절 용해 제제로 이루어진 버디 200 내에 분리된 봉입체 190으로서 제공된다. 제 1 제제는 바람직하게는 반추 동물에게 요소를 투여한 후에 예정된 지연 시기에 혹위 내로 제 1 활성 약제의 하나 이상의 펄스화된 방출이 이루어지도록 혹위액 내에서 빠르게 용해할 수 있다. 제 2 제제는 혹위액에 의해서 서서히 용해할 수 있으며, 바람직하게는 연장 기간에 걸쳐서 혹위 내로 조절된 방출을 하기 위한 제 2 활성 약제를 함유한다.
제 1 제제의 봉입체 190은 제 1 활성 약제를 방출하는 바람직한 계획/타이밍에 따라서 슬러그 210 내에 규정된 순서로 제공될 수 있다.
활성 약제의 대표적인 제제는 예를 들면, US 특허 제 5,277,912 호에서 검토되었다. 이하의 실시예의 목적에 따라. 조절 방출을 위한 활성 약제를 함유하는 조절 용해 제제는 모넨신과 같은 이온 운반체를 함유할 수 있으며, 예정된 시기에 활성 약제를 지연 방출하기 위한 제제는 이버멕틴과 같은 마크로사이클릭 락톤을 함유할 수 있다.
도 8은 체중 약 200-300 ㎏의 동물의 혹위 내로, 도 1 내지 3에 예시된 것으로서 여기에 기술한 바와 같은 제제를 포함하는 조절 방출 캅셀제 ("CRC")로부터 조절 방출 활성 약제인 모넨신 및 지연 방출 활성 약제인 이버멕틴을 방출하는데 대한 가설적 프로필을 나타낸 것이다. 각각 약 40 ㎎의 이버멕틴을 함유하는 제 1의 지연 방출 제제의 양은 약 100 일의 기간에 걸쳐서 1 일에 모넨신 약 300 ㎎ 및 셀레늄 약 5-10 ㎎을 방출하는 모넨신 및 셀레늄 (셀레늄에 대한 가설적 방출 프로필은 도시되지 않음)을 함유하는 제 2의 조절 방출 제제의 양으로부터 구분되어 CRC내에 제공될 수 있다. 도 8에 도시된 프로필에 따르는 제 1 제제의 양은 제 1 제제의 양이 약 10, 40 및 70 일에 혹위액에 노출되도록 제 2의 조절 방출 제제의 양으로부터 구분될 수 있다.
이하의 제제 실시예는 본 발명에 따르는 조절된 투약량 방출 요소 내에 포함될 수 있는 대표적인 고체 치료학적 조성물을 설명하는 것이다.
발명의 목적
따라서, 본 발명의 목적은 동물에게 투약형을 투여한 후에 하나 이상의 기간에 반추 동물의 혹위 내로 치료학적 및/또는 생물활성 물질의 조절된 방출을 제공하는 투약형을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 연장 기간에 걸쳐서 반추 동물의 혹위 내로 치료학적 및/또는 생물활성 물질의 조절된 방출을 제공하면서, 또한 혹위 내로 또 다른 치료학적/생물활성 물질의 방출을 일시적으로 지연된 에피소드 또는 펄스 (pulse)로 제공하는 투약형을 제공하는 것이다.
발명의 설명
본 발명에 따라, 반추 동물의 혹위 내에서 위치하고 체류하도록 조정된 투약형은 동물에게 투약형을 투여한 후에 하나 이상의 예정된 시간에서 활성 약제의 지연된 방출이 이루어지도록 제제화될 수 있다는 것이 밝혀지게 되었다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 활성 약제의 송달과 관련한 용어 "지연된"은 피검체에게 투약형을 투여한 후에 장기간에 걸쳐서 단일 투약형/요소 내에 포함된 하나 이상의 방출 유니트로부터의 활성 약제의 하나 이상의 간헐적 투약에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 활성 약제의 용해 및/또는 방출과 관련한 용어 "조절된"은 장기간에 걸쳐서 투약형으로부터 활성 약제의 용해 및/또는 방출의 실질적으로 일정한 속도에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "함유하는 (comprising)"은 "주로 포함하지만, 유일한 것만은 아님"을 의미하는 것이다. "함유하며 (comprise 및 comprises)"와 같은 단어 "함유하는"의 변형된 것은 상응하게 변화된 의미를 갖는다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "용해하다" 및 상응하게 유도된 용어는 그들의 범위 내에 "붕해시키다" 및 상응하게 유도된 용어를 포함하는 의미이다.
본 발명의 구체예에 따르면, a) 적어도 제 1 활성 약제를 함유하는 제 1 제제 하나 이상의 양이 각각 용해되어 혹위 내로 제 1 활성 약제 방출을 단기간 또는 펄스화된 에피소드로 제공하는 속도로 혹위액에 용해하도록 조정된 적어도 제 1 제제 하나 이상의 분리 및 예정된 양; 및 b) 혹위액 내에서 조절된 속도로 용해하도록 조정된 적어도 제 2 제제 하나 이상의 예정된 양을 함유하고, 여기에서 제 1 제제 하나 이상의 양은 제 2 제제 하나 이상의 양에 대비하여 요소 (element) 내에서 하나 이상의 예정된 위치에서 제공되는 것으로서, 연장 기간 이내에 혹위 내로 적어도 제 1 활성 약제의 하나 이상의 지연된 방출을 위해서 반추 동물의 혹위 내로 삽입되고 잔류하도록 조정된 조절된 투약량 방출 요소 (controlled dosage release element)가 제공된다.
이러한 투약량 요소는 연장 기간 동안에 단기간 또는 펄스화된 에피소드로 하나 이상의 지연된 기간에서 활성 약제의 송달 또는 활성 약제의 방출을 더 큰 속도로 촉진시킨다. "연장 기간"이라는 것은 수 일 내지 수 개월, 더욱 일반적으로는 수 주일 내지 수 개월, 더더욱 일반적으로는 수 개월, 예를 들면 90 내지 100 일의 기간을 나타내는 것이다.
예를 들면, 제 1 제제는 발포성 또는 속붕해성 제제에 의해서 나타날 수 있는 것과 같은 수 초 내지 수 분의 문제로서 하나 이상의 펄스로서, 또는 활성 약제에 대하여 가장 바람직한 것으로 생각되는 약력학적 프로필에 따라서 수 분 내지 수 시간의 문제인 단기간 에피소드로 장치로부터 유출될 수 있다.
일반적으로, 제 2의 조절된 용해제제의 양은 제 2 제제의 이러한 양의 용해가 나타날 때까지, 예정된 양의 시간 동안 제 1의 방출 제제가 혹위액에 노출되는 것부터 그에 따라 혹위액에 의해서 용해되는 것까지를 보호한다. 그러나, 투약량 요소는 제 1 활성 약제를 또한 동물에게 요소를 투여하면 즉시 초기 비지연된 펄스로서 제공될 수도 있는 경우에 바람직할 수도 있다. 이것은 예를 들면, 투약량 요소의 용해 전방에 위치하는 제 1 제제의 분리층 또는 정제를 가짐으로써 성취될 수 있다.
바람직한 관점에서, 제 2의 조절된 용해제제는 적어도 제 2 활성 약제를 함유함으로써, 제 2 활성 약제는 제 1 활성 약제를 혹위 내로 방출하는 하나 이상의 간헐적으로 지연된 단기간 또는 펄스화된 에피소드로 연장 기간에 걸쳐서 조절된 속도로 반추 동물의 혹위 내로 방출된다.
제 2 활성 약제를 실질적으로 비단절되게 방출하는 것을 제공하기 위해서, 제 2 활성 약제는 두가지 제제 모두에 포함될 수 있거나, 제 2 활성 약제의 방출이 단지 단기간 동안 단절되도록 제 1의 지연 방출 제제가 충분히 소량으로 또는 충분히 속용해성 제제로 제공될 수 있다.
또 다른 방식으로 또는 마찬가지로, 제 1 및 2 제제는 둘 모두가 제 1 활성 약제를 함유함으로써 제 1 활성 약제는 증가된 속도로 제 1 활성 약제의 혹위 내로 방출되는 하나 이상의 간헐적으로 지연된 단기간 또는 펄스화된 에피소드로 연장 기간에 걸쳐서 조절된 속도로 반추 동물의 혹위 내로 방출된다.
바람직한 관점에 따르면, 제 1의 지연 방출 제제는 혹위액 내에서 빠르게 용해하여 펄스로서 하나 이상의 지연 방출을 제공한다.
바람직한 투여 요소는 90 내지 100 일의 기간에 걸쳐서, 이 기간 중에 제 1 활성 약제는 하나 이상의 단기간 또는 펄스화된 에피소드로 제 2 및/또는 제 1 활성 약제를 실질적으로 연속 방출 하는 것을 제공한다.
유리하게는, 이 요소는 하나의 말단에서 배출 개구부 (discharge opening)를 가지고, 다른 말단에서는 일반적으로 밀폐되며, 그 안에 제 1 및 2 제제를 배출 말단으로부터 밀폐 말단으로 진행하여 예정된 순서로 함유하는 중공 용기를 포함하며, 여기에서 제제는 제제가 개구부에서 제제의 선도 전방으로부터 용해하는 경우에 배출 개구부 쪽으로 향하는 바이아싱 수단 (biasing means)에 의해서 추진된다.
적어도 제 1 및 2 제제를 함유하기 위한 바람직한 용기는 가축의 혹위 내로 삽입되는 조절 방출형 캅셀제 (controlled release capsules: CRCs)이다. 적합한 캅셀제의 예는 오스트렐리아 특허 제 650 113 호 (1992. 4. 1.에 출원되고 Eli Lilly and Company에게 양도됨), 오스트렐리아 특허 제 672520 호 (1992. 4. 1.에 출원되고 Eli Lilly and Company에게 양도됨), 미합중국 특허 제 5,277,912 호 (1992. 4. 6.에 출원되고 Eli Lilly and Company에게 양도됨) 및 미합중국 특허 제 5,562,915 호 (1993. 12. 7.에 출원되고 Eli Lilly and Company에게 양도됨)에서 볼 수 있다.
CRCs와 같은 캅셀제는 연장 기간 동안, 예를 들면 수 개월의 기간 동안 반추 동물의 혹위 내에 체류하도록 디자인되며, 소, 양 또는 그 밖의 다른 반추 동물에게 투여될 수 있다. 캅셀제는 어떤 크기의 반추 동물 종에게 적합하도록 조정될 수 있다.
제 1 및 2 제제의 바람직한 관점에 따르면, 별도의 정제화된 형태로 제조되며, 제 1의 지연 방출 제제 하나 이상의 정제 및 제 2의 조절 용해 제제 하나 이상의 정제는 요소 내의, 예를 들면 CRC와 같은 원통형 배럴-타입 (cylindrical barrel-type) 캅셀제 내에 예정된 순서로 배치된다. 제제는 주정제 (main tablets), 다층 정제, 그 밖의 다른 형태의 복잡한 정제 또는 발포성 정제 내에 캅셀제를 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 관점에 따르면, 제 2의 조절 용해 제제는 정제화되고, 제 1의 지연 방출 제제는 제 2 제제 정제상에 표면층으로 형성되며, 여기에서 제 1 제제로 층이 형성된 하나 이상의 정제와 제 2 제제 단독으로 조성된 하나 이상의 정제는 일반적으로 CRC와 같은 개방 말단형 용기인 요소 내에 예정된 순서로 위치한다.
또 다른 바람직한 관점에 따르면, 제 2의 조절 용해 제제는 정제화되고, 제 2 제제 정제 내에 얕은 웰 (shallow well)이 형성되어, 제 1의 지연 방출 제제를 얕은 웰 내에 삽입시키며, 여기에서 제 1 제제가 삽입된 하나 이상의 정제와 제 2 제제 단독으로 조성된 하나 이상의 정제는 일반적으로 CRC와 같은 개방 말단형 용기인 요소 내에 예정된 순서로 위치한다.
여전히 또 다른 바람직한 관점에 따르면, 제 1 및 2 제제는 제 2의 조절 용해 제제의 버디 (body)내에 제 1의 지연 방출 제제의 하나 이상의 봉입체를 함유하는 단일체 (unitary form)로 통합된다.
본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 요소는 혹위액 내에서 제 3의 용해율로 용해하는 제 3 제제를 적어도 함유할 수 있다.
본 발명은 추가로, 본 발명에 따르는 조절된 투약량 방출 요소를 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 활성 약제를 함유하는 조성물을 동물에게 투여한 후에 하나 이상의 예정된 시간에 조절된 방식으로 반추 동물의 혹위에 적어도 제 1 활성 약제를 송달하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 요소를 반추 동물에게 투여함으로써 질병/감염된 상태에 대해 활성인 약제의 유효량을 하나 이상의 지연된 시간에 동물의 혹위 내로 방출시키는 것을 포함하고, 반추 동물에게서 질병 또는 감염된 상태를 치료 또는 예방하거나, 둘 모두를 하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "치료 또는 예방, 또는 둘 모두"는 질병 또는 감염된 상태 또는 증상을 치료 및/또는 예방하거나, 질병/감염 또는 다른 원치 않는 증상의 진행을 무엇이던지 다른 식으로 예방, 저해, 지연 및/또는 반전시키는 모든 용도를 의미한다. "감염" 및 상응하게 유도된 용어는 내부 및/또는 외부 기생충에 의한 감염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 반추 동물에게 본 발명에 따르는 요소를 투여함으로써 반추 동물의 생리학의 조절시에 활성 약제의 유효량이 하나 이상의 지연된 기간에서 동물의 혹위 내로 방출되도록 하는 것을 포함하여 반추 동물의 생리학적 상태를 변화시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "생리학적 상태를 변화시키는"은 예를 들면, 성호르몬 또는 동족체의 투여 등을 통해서 발정기와 같은 생리학적 현상의 타이밍을 조절하거나; 예를 들면, 동물의 사료 전환 효율을 증진시키는 약제의 투여를 통해서 성장율과 같은 동물의 통상적인 생리학을 변화시키는 것 등을 의미한다.
본 발명에서 언급된 것으로서 "유효량"은 목적하는 효과를 제공하는 활성 약제의 비독성 치료학적/예방적 양을 포함한다. "유효량"은 예를 들면, 투여되는 특정 약제, 치료할 상태의 형태 및/또는 중증도, 피검체의 체중, 나이 및 일반적 상태 및 투여의 방식들 중에서 다수의 인자들 중의 하나 이상에 따라 피검체별로 달라질 수 있다. 어떤 소정의 경우에라도, 적절한 "유효량"은 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 결정될 수 있다. 또한, 표적 동물에 대한 유효량을 포함하여 다수의 공지의 활성 약제에 대하여는 예를 들면, 제조자의 카탈로그, 인터넷, 과학잡지 및 특허 문헌과 같은 광범한 문헌을 이용할 수 있다.
일반적으로, "유효량"은 질병/감염의 정도에 있어서의 퇴축/감소; 질병/감염 성장 또는 진행의 억제; 질병/감염 성장 또는 진행의 중지; 질병/감염의 방지; 질병/감염 야기된 불쾌감의 완화; 및 질병을 갖는 동물의 생명의 연장중의 하나 이상을 나타내는데 충분한 활성 약제의 양을 의미한다.
또한, "유효량"은 발정기와 같은 생리적인 현상의 억제; 발정기와 같은 생리적 현상의 활성화 성장율 및/또는 사료 전환 효율에 있어서의 검출 가능한 증가와 같이 동물의 대사에 있어서의 검출 가능한 변화; 또는 적어도 대사 경로에 있어서의 처리량에서의 검출 가능한 변화중의 하나 이상을 나타내는데 충분한 활성 약제의 양을 의미한다.
본 발명의 투약요소에서 사용될 수 있는 활성 약제는 반추 동물에게 경구 투여하기에 적합한 모든 활성 약제가 포함된다. 바람직한 것은 바람직하게는 혹위 내로 직접 투여할 수 있는 것이다.
지연 방출을 위해서 바람직한 활성 약제는 경구적으로 활성인 천연 또는 합성 호르몬 또는 호르몬 유사 활성을 갖는 화합물, 글리코펩타이드 항생 물질, 폴리에테르 항생 물질, 재분배제 (repartitioning agent), 구충제, 외부 기생충 박멸제, 무기물 및 비타민으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따르는 제제에 적합한 호르몬의 예로는 동화성 스테로이드 및 에스트레놀, 에스트라디올 및 멜렌제스트롤 아세테이트를 포함한 프로제스테론 및 에스트로젠 동족체와 같은 경구적으로 활성인 호르몬 또는 호르몬 유사 물질이 포함된다.
글리코펩타이드 항생 물질의 예는 악타플라닌, 아보파르신, A35512, A477, 리스토세틴, 반코마이신 및 관련된 글리코펩타이드이다.
구충제의 예는 안티몬, 아버멕틴 및 밀베마이신을 포함한 마크로사이클릭 락톤, 벤즈이미다졸, 니리다졸 및 이미다조티아졸을 포함하는 아졸, 칼륨 타르트레이트, 베페니움 하이드록시 나프토에이트, 비티오놀, 클로로퀸, 디클로로펜, 디에틸카바마진 시트레이트, 헥실레조르시놀, 하이칸톤 메실레이트, 루칸톤 하이드로클로라이드, 니클로사미드, 피페라진 시트레이트, 파이란텔 파모에이트, 파이르비니움 파모에이트, 퀴나크린 하이드로클로라이드, 스티보카프테이트, 스티보펜, 테트라클로로에틸렌, 페노티아진, 헥사클로로에탄 또는 카본 디설파이드이다. 특히 바람직한 구충제는 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 및 마크로사이클릭 락톤이다.
적합한 벤즈이미다졸의 예로는 티아벤다졸, 트리클라벤다졸, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 메벤자돌, 옥스펜다졸 또는 옥시벤다졸, 또는 이들의 활성 유도체가 포함된다.
적합한 티아졸의 예로는 테라미졸, 레바미졸 또는 이들의 활성 유도체가 포함된다.
일반적으로, 마크로사이클릭 락톤은 이버멕틴 (EP 295117에 기술된 22,23-디하이드로아버멕틴 B1), 아바멕틴, 아버멕틴 A1a, 아버멕틴 A1b, 아버멕틴 A2a, 아버멕틴 A2b, 아버멕틴 B1a, 아버멕틴 B1b, 아버멕틴 B2a, 및 아버멕틴 B2b로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또한 일반적으로, 본 발명의 제 1 관점의 마크로사이클릭 락톤은 유럽 특허출원 제 0214831, 0284176, 0308145, 0317148, 0335541 및 0340832 호에 기술된 것으로서 상기의 천연적으로 존재하는 아버멕틴과 연관되지만 25-치환체에서 이소프로필 또는 (S)-2급-부틸 그룹 이외의 그룹을 갖는 화합물의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또한 일반적으로, 본 발명의 제 1 관점의 마크로사이클릭 락톤은 목시덱틴 (및 EP 259779A에 기술된 유도체), 도라멕틴 및 동족체 (EP 0214731B에 기술됨), 셀라멕틴, 에프리노멕틴, 밀베마이신 옥심, 밀베마이신 D (Antiobiotic B41D) 및 그의 동족체 (US 3,950,360에 기술됨) 및 네마덱틴 (EP 170006A에 기술됨)을 포함할 수 있다.
외부 기생충 박멸제의 예는 유기포스페이트 및 카바메이트, 상술한 아버멕틴 및 밀베마이신을 포함하는 마크로사이클릭 락톤, 클로산텔, 스피노새드, 피프로닐, 이미다클로르프리드, 플루아주론, 사이로마진, 트리플루무론 또는 디플루벤주론이다.
지연 방출을 위해서 특히 바람직한 활성 약제는 이버멕틴이며, 이버멕틴의 단일 지연 방출은 일반적으로 동물의 체중 ㎏당, 이버멕틴 약 0.05 내지 1.0 ㎎, 더욱 일반적으로는 동물의 체중 ㎏당, 이버멕틴 약 0.1 내지 0.5 ㎎, 더욱 일반적으로는 동물의 체중 ㎏당, 이버멕틴 약 0.2 내지 약 0.3 ㎎을 제공할 수 있다.
육우의 경우에, 이버멕틴의 지연 방출 에피소드는 일반적으로 약 10 내지 30, 바람직하게는 30일의 간격으로 제공된다. 젖소의 경우에, 단일 지연 방출 에피소드는 장기간의 우유 억제를 극복하도록 동물에게 투약 요소를 투여한 후에 예를 들면 10 일에 이루어지는 것이 바람직할 수 있다. 소정의 권한에 의해서 규정된 것으로서 최대 잔류 허용 기준 (Maximum Residue Limit)의 존재 및 역치에 따라서 젖소에 대한 추가의 펄스가 이루어질 수도 있다.
연장 기간에 걸쳐서 혹위 내로 조절된 방출을 하는데 바람직한 활성 약제는 폴리에테르 항생 물질 또는 카복실릭 이온 운반체 (ionophores)와 같은 이온 운반체로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 이온 운반체는 폴리에테르 항생 물질이다.
혹위 내로 조절된 방출을 하기 위한 약제는 이온 운반체인 경우에, 유리하게 제제는 또한 특히 가축을 셀레늄이 결핍된 토지에서 방목하는 경우에 셀레늄 종류를 함유할 수도 있다.
모넨신과 같은 이온 운반체는 성장하는 반추 동물에서 생산 효율을 개선시킨다. 이 생산 효과의 일부분은 아세테이트에 대비한 프로피오네이트의 증가된 몰분율을 유도하는 혹위 기능의 변화 및 셀레늄의 겉보기 전신체류 (apparent whole-body retention)의 증가에 기인하는 것일 수 있다. 문헌 [Anderson, P.H., Berrett, S., Catchpole, J., Gregory, M.W. and Brown, D.C. (1983) Veterinary Record, 113, 498]에는, 항콕시듐제로서 나트륨 모넨신을 투여한 암양은 낮은 셀레늄 농도의 기초식이 (basal diet)를 급여한 대조 암양에 비해서 그들의 적혈구에서 유의적으로 더 높은 글루타치온 퍼옥시다제 활성을 갖는다고 밝히고 있다.
사용될 수 있는 폴리에테르 항생 물질의 예로는 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces genus) 또는 미생물에 의해서 생산된 것이 포함된다. 이들은 그들의 구조내에 다수의 사이클릭 에테르를 함유하는 것을 특징으로 한다. 이러한 부류는 문헌 [Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 3, Third Edition (John Wiley & Sons, 1978), page 47 이하; Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 3, Fourth Edition (John Wiley & Sons, 1992), page 306 이하; Annual Reports in Medical Chemistry, Vol. 10 (Academic Press, N.Y. 1878), page 246 이하; 및 J. Chrom. Lib., Volume 15 (Elsevier Scientific Publishing Co., N.Y. 1978), page 488 이하]에서 검토되었다.
사용되는 대표적인 폴리에테르 항생 물질에는 모넨신 (다양한 인자 A, B 및 C, 및 알칼리 금속염, 예를 들면 모넨신 나트륨, 및 이들의 다양한 에스테르중의 하나 또는 조합물을 포함), 이오노마이신, 레이들로마이신, 니제리신, 그리소릭신, 다이아네마이신, 마두라마이신, 셈두라마이신, 화합물 51,532, 레노레마이신, 살리노마이신, 나라신, 로노마이신, 항생 물질 X206, 알보릭신, 셉타마이신, 항생 물질 A204, 화합물 47,224, 에테로마이신, 라살로시드 (인자 A, B, C, D 및 E 각각 또는 이들의 다양한 조합물), 무탈로마이신, K41, 이소라살로시드 A, 라이소셀린, 테트로나신 및 항생 물질 X-14766A, A23187 및 A32887과 같은 반추 동물 프로피오네이트 증진제가 포함된다.
바람직한 폴리에테르 항생 물질에는 모넨신, 나라신, 라살로시드, 살리노마이신, A-204, 로노마이신, X-206, 니제리신 및 다이아네마이신이 포함되며, 특히 모넨신, 나라신, 라살로시드 및 살리노마이신이 포함된다.
본 발명에 따르는 조절된 방출을 위한 특히 바람직한 폴리에테르는 반추 동물에서 사료 이용을 개선시키는데 광범하게 사용되는 화합물인 모넨신이다 (참조: 미합중국 특허 제 3,839,557 호). 본 발명에서 사용된 것으로서, "모넨신"에는 다양한 활성 인자, 모넨신 나트륨과 같은 염 및 카바메이트 에스테르 등과 같은 모넨신 에스테르가 포함된다.
일반적으로, 제제에서 사용되는 이온 운반체의 양은 제제의 총량을 기준으로 하여 0.5 내지 60 wt.%, 바람직하게는 0.5 내지 50 wt.%의 범위이다. 일반적으로, 모넨신 용량은 동물의 체중에 따라서 1 일에, 소 한 마리당, 약 100 내지 약 500 ㎎ 모넨신의 범위이다. 바람직하게는, 체중 200 ㎏ 미만의 소의 혹위 내로는 1 일에 약 150 ㎎이 방출되고, 체중 200 ㎏ 이상, 500 ㎏ 이하의 소에게는 1 일에 약 300 내지 500 ㎎이 방출된다. 일반적으로, 소에 대해서는 1 일에 동물 체중의 ㎏당, 모넨신 0.5 내지 2.5 ㎎, 통상적으로는 0.5 내지 1.5 ㎎, 바람직하게는 0.75 내지 1.5 ㎎ 또는 0.75 내지 1 ㎎가 송달된다.
셀레늄 또는 셀레늄 염을 포함한 셀레늄 화합물, 예를 들면 셀레늄 디옥사이드, 셀레늄 옥시할라이드, 셀레늄 브로마이드, 셀레늄 설파이드, 셀레나이드, 셀레네이트, 예를 들면 바륨 셀레네이트, 또는 셀레나이트가 이온 운반체-함유 제제에서 사용될 수도 있다.
일반적으로, 제제내에 사용된 셀레늄의 양은 제제의 총량을 기준으로 하여 0.01 내지 2 wt.%의 범위이며, 혹위 내로의 셀레늄의 방출율은 1 일에 동물당, 5 내지 10 ㎎, 또는 1 일에 동물 체중 ㎏당, 10 내지 20 ㎍일 수 있다.
재분배제의 예로는 미합중국 특허 제 4,690,951, 3,644,353, 4,522,822, 3,536,712 호 및 문헌 [Reciprocal Meat Conference Proceedings, Vol. 40, p.47 (1987)]에 각각 기술된 것으로 락토파민, 알부테롤, 시마테롤, 클렌부테롤 또는 L-644,969와 같은 β-작용제가 포함된다. 동물에서 영양소 재분배를 위한 이들 물질의 사용은 예를 들면, 미합중국 특허 제 5,686,413 및 5,308,870 호에 기술되어 있다.
본 발명의 조절 방출 투약요소에서 사용하기 위한 제제는 수의과적 목적에 적합한 본 기술분야에서 공지된 담체중의 어느 하나를 사용하여 제조될 수 있다.
제제를 제조하는데 사용하기 위한 수의과적으로 허용되는 담체 또는 부형제에는 예를 들면 나트륨 시트레이트; 디칼슘 포스페이트; 아가-아가 (agar-agar), 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 또는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈)을 포함한 포비돈, 젤라틴, 슈크로즈 에스테르, 제인, 감자 전분 또는 타피오카 전분과 같은 전분, 전분 글리콜레이트 염과 같은 개질된 전분, 및 잔탄고무, 트라가칸트 고무, 구아 또는 로커스트 고무와 같은 그 밖의 다른 천연 또는 개질된 카보하이드레이트 폴리머, 카복시메틸셀룰로즈 (카멜로즈), 메틸-, 하이드록시프로필-, 하이드록시메틸- 또는 하이드록싶로필메틸-셀룰로즈와 같은 결합제 및 붕해제; 그 밖의 다른 붕해제, 예를 들면 시트르산 또는 타르타르산과 같은 적합한 유기산과 혼합시킨 경우의 카보네이트 또는 바이카보네이트 염, 또는 알루미늄 마그네슘 실리케이트 또는 벤토나이트와 같은 실리케이트; 용해지연제 (solution retarders), 예를 들면 파라핀, 글리세롤- 또는 폴리글리세롤 에스테르, 미세결정성 왁스를 포함한 왁스; 보습제, 예를 들면 글리세롤; 충진제 및 증량제, 예를 들면 슈크로즈, 락토즈, 전분, 글루코즈, 만니톨 또는 규산 (이들 중의 다수는 또한 결합제 및/또는 붕해제로도 작용할 수 있다); 흡수촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들면 세틸알콜, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예를 들면 카올린, 벤토나이트; 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크 또는 칼슘 스테아레이트; 및 아크릴산/메타크릴산 폴리머/코폴리머, 및 하이드록시메틸-, 하이드록시프로필- 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈와 같이 혹위액 내에서 용해할 수 있는 장용성 코팅이 포함된다.
활성 약제의 펄스화된 지연 방출을 위해 제제를 붕해시키는데 적합한 담체의 예로는 예를 들면, 시트르산/나트륨 바이카보네이트 또는 타르타르산/나트륨 바이카보네이트 혼합물과 같은 발포성 생체적합성 산/바이카보네이트 조합물; 폴리비닐피롤리돈 및/또는 크로스포비돈; 알기네이트; 전분 글리콜레이트; 미세결정성 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈의 알칼 에테르 및 그의 염, 및 고전도 등급의 메틸셀룰로즈와 같은 알킬화 또는 하이드록시알킬화 셀룰로즈; 또는 벤토나이트와 같은 실리케이트가 포함될 수 있다.
활성 약제의 조절된 방출을 위해 적합한 담체의 예로는 글리세롤 또는 폴리글리세롤 스테아레이트, 팔미테이트, 라우레이트 또는 올리에이트를 포함한 헥사글리세롤 에스테르와 같은 글리세롤- 또는 폴리글리세롤 에스테르, 카르나우바 왁스 또는 미세결정성 왁스와 같은 왁스, 슈크로즈 에스테르, 저점도 내지 중점도 등급의 메틸셀룰로즈, 전분, 덱스트린, 제인, 또는 상기 약제들 중의 하나 이상의 조합물이 포함된다.
상이한 용해율의 제제는 담체를 주의해서 선택하고/하거나, 붕해제와 함께 결합제를 다양한 양으로 포함시키거나, 제제내에 예를 들면 미세결정성 왁스를 포함한 왁스, 글리세롤- 또는 폴리글리세롤 에스테르를 봉입시킴으로써 붕해제/발포제 배합물에 대한 혹위액의 접근을 조절하거나, 또는 반대로 하여 제조될 수도 있다. 특정의 용해/붕해 특성을 갖는 적절한 제제의 제조는 단지 일상적인 실험에 의해서 상기 열거한 것과 같은 공지의 담체/부형제의 지식을 사용하여 적절하게 훈련된 제조자의 기술의 범위 내에서 이루어진다.
필요한 경우에, 하나 이상의 제제에는 특히 제제들이 예를 들면, 발포성 제제의 경우에 일어날 수 있는 것과 같이 비상화성인 경우에 하나의 제제를 다른 제제로부터 보호하도록 적어도 제 1 및 2 제제 사이의 경계부에 존재하는 것으로서 혹위액에 의해서 용해 가능한 슈가 (sugar) 층 또는 필름과 같은 코팅이 제공될 수 있다. 슈가 또는 필름 코팅을 위한 물질, 조성물 및 기술은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있다.
본 발명의 조절 방출 투약요소에서 사용하기 위한 제제는 추가로 수의과적으로 허용되는 하나 이상의 보조제 (adjuvant), 희석제, 윤활제 또는 이들의 배합물을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 제제내에 봉입시키기 위한 수의과적으로 허용되는 보조제의 예는 보존제, 습윤제, 윤활제, 유화제 또는 분산제이다. 이들 약제의 몇가지 예는 레시틴, 헥사글리세롤 디스테아레이트 (HGDS), 마그네슘 스테아레이트, 슈크로즈 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트이다.
수의과적으로 허용되는 희석제의 예는 면실유, 낙화생유, 피마자유, 올리브유, 호마유, 옥수수배아유, 글리세롤, 글리세롤포르말, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 옥수수 분, 쌀겨 또는 대두분, 락토즈와 같은 슈가, 덱스트린 또는 전분이다.
일반적으로 수의과적인 담체, 희석제, 부형제 및/또는 보조제의 양은 제제의 총량을 기준으로 하여 40 내지 99 wt.%, 바람직하게는 60 내지 99 wt.%이다. 통상적으로는 95 내지 99 wt.%의 수의과적인 담체, 희석제, 부형제 및/또는 보조제가 사용된다.
제제는 또한, 비이온성 계면활성제 또는 실리콘 지포제 (antifoam agent)와 같은 추가의 첨가제를 함유할 수도 있다.
비이온성 계면활성제의 예는 알콜 에톡실레이트, 임의로 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 에스테르 또는 에테르, 특히 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리옥시프로필렌-스티롤 에테르와 같은 폴리옥시프로필화 지방알콜; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방알콜, 및 폴리옥시에틸렌화 지방산이다. 일반적으로, 알콜 에톡실레이트는 옥틸-, 노닐- 및 도데실 페놀, 천연 및 합성 알콜, 포화 및 불포화 지방산 및 블럭 및 랜덤 코폴리머 둘다의 것이다. 폴리옥시알킬렌 소르비탄- 또는 소르비톨-에스테르에는 에코테릭 (Ecoteric (등록상표)) 계열의 물질과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (Ecoteric (등록상표) T 20) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 (Ecoteric (등록상표) T 80)가 포함된다. 테릭 (Teri (등록상표)) 계열 또는 플루로닉 (Pluronic (등록상표)) PE 계열의 물질 또는 이들의 혼합물과 같은 알콜 에톡실레이트가 바람직하다. 특히 바람직한 비이온성 계면활성제는 23 몰의 에틸렌 옥사이드와 축합된 라우릴(도데칸올)인 테릭 (Teric (등록상표)) 12A23이다.
실리콘 지포제의 예는 수성 또는 무수물이며, 바람직하게는 무수물이다. 실리콘 지포제는 젠실 (Gensil (등록상표)) 계열 또는 로도르실 (Rhodorsil (등록상표)) 계열의 물질과 같은 디메틸 실리콘 또는 실리콘 글리콜의 혼합물일 수 있다. 특히 바람직한 실리콘 지포제는 젠실 (Gensil (등록상표)) 800 또는 실비온 (Silbione (등록상표)) 70 451 또는 BC 403 (또는 유사한 바실리돈 (Basilidon))이다.
실시예 1
소를 치료하기 위한 것으로서, 약 100 일의 기간에 걸쳐서 활성 약제를 송달하도록 조정된 조절된 투약량 방출 요소가 기술된다. 제 1 활성 약제로서 펄스화된 방출을 위한 발포성 또는 속붕해성 제제 내에 이버멕틴을 함유하는 제 1의 지연 방출 제제 및 제 2 활성 약제로서 조절 방출을 위한 모넨신을 함유하는 제 2의 조절 용해 제제는 도 4A 및 4B에 예시된 바와 같이 별도로 정제화된 형태로 제공된다. 제 2 제제 100의 각각의 정제는 혹위/정제 계면에 노출되면 약 10 일의 기간에 걸쳐서 혹위/정제 계면에서 용해하도록 디자인되며, 조절된 투약량 방출 요소는 약 100 일의 기간에 걸쳐서 모넨신을 공급하도록 약 10개의 제 2 제제의 정제를 함유한다.
육우의 경우에는 30 일 간격, 즉 동물이 혹위에 대해 투약요소를 투여한 후 10, 40 및 30 일에 이버멕틴을 펄스 하는 것이 바람직할 수 있다. 수유하는 젖소인 경우에는, 장기간의 우유 억제를 극복하기 위해서 투약 요소를 투여한 후 약 10 일에 조절 방출 투약 요소로부터 방출된 이버멕틴의 한 번 초기 펄스를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 이버멕틴에 대한 최대 잔류 허용 기준 ("MRLs")의 존재 및 존재하는 MRLs에 의해서 규정된 역치에 따라서 이버멕틴의 추가 펄스가 이루어질 수도 있다. 이상적으로 펄스는 정제화 용이성을 위해서 5 ㎜ 두께의 정제에 의해서 제공되며, 동물의 ㎏당, 0.2-0.3 ㎎ 이버멕틴의 펄스가 허용될 수 있다.
5 ㎜ 정제로서 이버멕틴의 허용가능한 속용성 발포성 제제 (총중량 ~ 3.5 g)는 다음과 같이 제공될 수 있다 (값은 총 제제 중량의 백분율로 제시된다):
약제 제제 1 제제 2 제제 3 제제 4
이버멕틴 2 2 2 2
나트륨 바이카보네이트 40 40 38 35
시트르산 30 24 23 0
타르타르산 0 0 16 32
포비돈 0.5 0.5 0.5 0.5
폴리에틸렌 글리콜 6000 1.7 1.7 1.7 1.7
전분, 락토즈, 슈크로즈 에스테르 또는 TAL160, 또는 이들의 배합물 25.8 31.8 18.8 28.8
5 ㎜ 두께 정제로서 이버멕틴의 허용가능한 붕해성 제제 (총중량 ~ 3.5 g)는 다음과 같이 제공될 수 있다 (값은 총 제제 중량의 백분율로 제시된다):
약제 제제 1 제제 2 제제 3 제제 4
이버멕틴 2 2 2 2
교차결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (크로스포비돈 - 폴리플라스돈 (Polyplasdone (등록상표)) 또는 콜리돈 CL (Kollodon CL (등록상표)) 1-5 0 0 0
교차결합된 카복시메틸셀룰로즈 (크로스카르멜 로즈 나트륨 -액디졸 (Acdisol (등록상표)) 0 1-5 0 0
나트륨 전분 글리콜레이트 (엑스플로탑 (Explotab (등록상표)) 0 0 1-5 0
미세결정성 셀룰로즈 0 0 0 1-5
결합제 (예를 들면, 전분 또는 메틸- 및 하이드록시알킬-셀룰로즈를 포함한 셀룰로즈) 10 10 10 10
충진제 (예를 들면, 락토즈 또는 전분) 82-86 82-86 82-86 82-86
윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 탈크) 1.0 1.0 1.0 1.0
고창증을 예방하도록 소를 치료하기 위해서는 체중이 약 200 ㎏인 각각의 동물에게 1 일에 모넨신 300 ㎎ (1 일에 ㎏당, 1.5 ㎎ 모넨신)이 필요하다. 성장 개선은 1 일에 150 ㎎ 모넨신에 의해서 이루어질 수 있다. 1 일에 300 ㎎ 모넨신을 섭취하기 위해서는 각각 제제의 습식 과립 후에 압축에 의해 형성된 각각의 정제가 3 g 모넨신을 함유한다.
제 2 제제는 약 모넨신 40% 및 글리세롤 에스테르 60%를 함유할 수 있다.
글리세롤 에스테르는 예를 들면, 글리세롤 또는 스테아르산, 팔미트산, 라우르산 또는 올레산의 헥사글리세롤 에스테르와 같은 폴리글리세롤 에스테르를 포함할 수 있다.
그 밖의 다른 적합한 부형제 및/또는 글리세롤 에스테르에 대한 대용제에는 전술한 바와 같은 테릭 (Teric) 12A23, 테릭 (Teric) 18M2, 미세결정성 셀룰로즈, 카르나우바 왁스, 료토 슈가 (Ryoto sugar) 에스테르, 락토즈, 제인 또는 메틸- 또는 하이드록시알킬-셀룰로즈를 포함할 수 있다.
정제는 도 3에 도시된 바와 같이 요소의 플라스틱 버디내에 배치되고, 피스톤과 스프링이 부가되고, 캡을 버디상에 박는다. 공정은 장치의 완전 조립을 위해서 디자인된 자동기계에서 수행할 수 있다.
필요한 경우에, 정제의 하나 이상의 표면을 개질된 전분, 락토즈와 같은 슈가, 또는 두가지 제제를 서로로부터 보호하기 위한 장용성 코팅과 같은 적합한 물질로 전코팅하여 원치 않는 교차 결합 반응을 피할 수 있다.
실시예 2
장기간에 걸쳐서 조절된 비율로 모넨신을 방출하면서 규정된 기간에 이버멕틴을 송달하는 대용 수단은 제 1의 지연 방출 제제 및 제 2의 조절 용해 제제 둘 모두를 포함하는 이중 제제 정제로 제조될 수 있다. 이러한 이중 제제 정제를 제공하기 위해서는, 제 2 제제의 정제를 상기 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조하고, 실시예 1에서와 같이 발포성이거나 붕해성이며 필요에 따라 이버멕틴/충진제 양을 변화시킴으로써 조정된 이머벡틴 제제의 얇은 층이 도 5A 및 5B에 예시된 바와 같이 필요에 따라 두가지 제제 사이에 분리 코팅되어 정제상에 형성될 수 있다.
이버멕틴의 농도는 정제의 두께에 따라서 좌우된다. 예를 들면, 1 ㎜ 두께의 층은 1 일에 송달될 5 내지 20% 이버멕틴을 함유할 수 있다. 더 두꺼운 층, 즉 2 ㎜ 층은 2.5 내지 10% 이버멕틴을 함유하고, 3 ㎜ 두께 층은 1.5 내지 7% 이버멕틴을 함유할 수 있다. 1 ㎜ 두께 정제의 경우에 적합한 제제는 다음과 같다:
이버멕틴 15%
나트륨 전분 글리콜레이트 1 내지 5%
또는 그 밖의 다른 적합한 부형제
메틸셀룰로즈 10%
전분/락토즈 69 내지 74%
마그네슘 스테아레이트 1%
이상적으로는, 이버멕틴 제제의 층은 약 1 ㎜ 두께이며, 10 ㎜ 두께의 모넨신 제제의 정제상에 형성된다.
이버멕틴 제제는 혹위액과 접촉시에 수 초 내지 수 분의 기간에 걸쳐서 붕해하여 적어도 매 10 일 마다 이버멕틴의 별도 펄스가 제공되도록 하지만, 상기와 같이 형성된 정제는 예를 들어 20 또는 30 일 후에 펄스를 제공하도록 제 2 제제 만의 정제 (실시예 1에 기술된 바와 같이 제제화됨)와 함께 투약 요소 내에 적층될 수도 있다.
이상적으로, 투약 요소 내에 봉입시키기 위한 모든 정제는 일차적으로 동일한 방식으로 형성된다. 즉, 조절 용해 모넨신 제제의 10 ㎜ 두께 정제는 실시예 1에서와 같이 제조된다. 그 후에 이버멕틴을 함유하는 제제의 표면층을 정제에 적용하여 이버멕틴을 역시 갖도록 한다. 필요한 경우에, 적층될 제 2 제제의 정제의 표면을 개질된 전분, 락토즈와 같은 슈가, 또는 두가지 제제를 서로로부터 보호하기 위한 혹위액에 용해가능한 필름을 포함하는 조성물과 같은 적합한 물질로 전코팅하여 원치 않는 교차 결합 반응을 피할 수 있다. 붕해성 층의 경우에, 이 층은 수용성 염료 및 PVP 또는 PVA와 같은 점착제를 또한 포함하는 이버멕틴 제제로 적용될 수 있으며, 정제의 표면에 걸쳐서 전착되도록 한다. 이버멕틴 제제는 저침투성 성질이어야 하며, 바람직하게는 모넨신 제제의 정제에 적용시에 편평하게 펴지는 진하고 점성인 용액, 현탁액 또는 겔이다. 발포성 이버멕틴 제제의 경우에, 이것은 건조 압축성 분말로서 제공될 수 있으며, 모넨신 제제의 정제의 표면상에 층으로 압축될 수 있다.
실시예 3
상기 실시예 2에 기술된 제제에서의 추가의 개선은 도 6A 내지 6C에서와 같이, 조절 용해 모넨신 제제의 정제 내에 얕은 웰을 형성시키고, 얕은 웰 내에 실시예 2에서 기술한 바와 같이 지연 방출 이버멕틴 제제를 배치시켜 이중 제제 정제를 제공하도록 하는 것을 포함한다.
적합한 속발출성 제제는 실시예 1에서와 같이 발포성 또는 붕해성 제제내에 약 15% 이버멕틴을 함유할 수 있다.
본 발명의 투약요소는 질병, 성장율 및/또는 성장 패턴을 조절하거나, 발정기 또는 수유 타이밍과 같은 생리적 현상을 조절하는데 용이하게 사용될 수 있다.
본 명세서에는 본 발명의 특정한 구체예가 설명을 목적으로 기술되어 있지만, 이하의 청구범위에서 정의한 바와 같은 본 발명의 의의 및 범주를 벗어나지 않는 다양한 변형이 이루어질 수도 있다.

Claims (50)

  1. a) 적어도 제 1 활성 약제를 함유하는 제 1 제제 하나 이상의 양이 각각 용해되어 혹위 내로 제 1 활성 약제 방출을 단기간 또는 펄스화된 에피소드로 제공하는 속도로 혹위액에 용해하도록 조정된 적어도 제 1 제제 하나 이상의 분리 및 예정된 양; 및
    b) 혹위액 내에서 조절된 속도로 용해하도록 조정된 적어도 제 2 제제 하나 이상의 예정된 양을 함유하고,
    여기에서 제 2 제제에 의해 규정된 예정된 연장 기간의 전, 중, 후 또는 이들의 모든 조합의 예정된 시기에 혹위 내로 적어도 제 1 활성 약제 하나 이상이 지연 방출되도록 제 1 제제 하나 이상의 양이 제 2 제제 하나 이상의 양에 대비하여 요소 내에서 하나 이상의 예정된 위치에서 제공되는, 반추 동물의 혹위 내로 삽입되고 잔류하도록 조정된 조절된 투약량 방출 요소.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 2의 조절 용해 제제가 적어도 제 2 활성 약제를 함유함으로써, 제 2 활성 약제는 제 1 활성 약제가 혹위 내로 방출되는 하나 이상의 간헐적인 지연된 단기간 또는 펄스화된 에피소드로 예정된 연장 기간에 걸쳐서 조절된 속도로 반추 동물의 혹위 내로 방출되는 조절된 투약량 방출 요소.
  3. 제 2 항에 있어서, 제 1의 지연 방출 제제가 또한 적어도 제 2 활성 약제를 함유하는 조절된 투약량 방출 요소.
  4. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 및 2 제제 둘 모두가 제 1 활성 약제를 함유함으로써, 제 1 활성 약제는 제 1 활성 약제가 혹위 내로 방출되는 하나 이상의 간헐적인 지연된 단기간 또는 펄스화된 에피소드로 예정된 연장 기간에 걸쳐서 조절된 속도로 반추 동물의 혹위 내로 방출되는 조절된 투약량 방출 요소.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1의 지연 방출 제제가 혹위액에서 빠르게 용해하여 하나 이상의 지연 방출을 펄스로 제공하는 조절된 투약량 방출 요소.
  6. 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 예정된 연장 기간이 약 90 일 내지 약 100 일인 조절된 투약량 방출 요소.
  7. 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 말단에서 배출 개구부를 가지고, 다른 말단에서는 일반적으로 밀폐되고, 그 안에 제 1 및 2 제제를 배출 말단으로부터 밀폐 말단으로 진행하여 예정된 순서로 함유하는 중공 용기를 포함하고, 여기에서 제제는 제제가 개구부에서 제제의 선도 전방으로부터 용해하는 경우에 배출 개구부 쪽으로 향하는 바이아싱 수단에 의해서 추진되는 조절된 투약량 방출 요소.
  8. 제 7 항에 있어서, 용기가 조절 방출형 캅셀인 조절된 투약량 방출 요소.
  9. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 및 2 제제는 별도로 정제화된 형태이며, 여기에서 제 1의 지연 방출 제제의 하나 이상의 정제 및 제 2의 조절 용해 제제의 하나 이상의 정제는 요소 내에 예정된 순서로 배치되는 조절된 투약량 방출 요소.
  10. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2의 조절 용해 제제는 정제화되고, 제 1의 지연 방출 제제는 제 2 제제 정제상에 표면층으로 형성되며, 여기에서 제 1 제제로 층이 형성된 하나 이상의 정제와 제 2 제제 단독으로 조성된 하나 이상의 정제는 요소 내에 예정된 순서로 배치되는 조절된 투약량 방출 요소.
  11. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2의 조절 용해 제제가 정제화되고, 제 2 제제의 정제 내에 얕은 웰이 형성되어, 제 1의 지연 방출 제제가 얕은 웰 내에 삽입되며, 여기에서 제 1 제제가 삽입된 하나 이상의 정제와 제 2 제제 단독으로 조성된 하나 이상의 정제는 요소 내에 예정된 순서로 배치되는 조절된 투약량 방출 요소.
  12. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 및 2 제제가 제 2의 조절 용해 제제의 버디내에 제 1의 지연 방출 제제의 하나 이상의 봉입체를 함유하는 단일체로 통합되는 조절된 투약량 방출 요소.
  13. 제 1 항 내지 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 혹위액 내에서 제 3의 용해율로 용해하는 적어도 제 3 제제를 함유하는 조절된 투약량 방출 요소.
  14. 제 1 항 내지 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 활성 약제가 경구적으로 활성인 호르몬, 글리코펩타이드 항생 물질, 구충제, 외부 기생충 박멸제, 무기물 및 비타민으로부터 선택되는 조절된 투약량 방출 요소.
  15. 제 14 항에 있어서, 제 1 활성 약제가 이버멕틴인 조절된 투약량 방출 요소.
  16. 제 15 항에 있어서, 이버멕틴의 1 회 이상의 지연 방출이 반추 동물에게 요소를 투여한 후 약 10 일에 일어나는 조절된 투약량 방출 요소.
  17. 제 15 항 또는 16 항에 있어서, 이버멕틴 지연 방출의 다수 에피소드가 반추 동물에게 요소를 투여한 후에 일어나며, 여기에서 에피소드는 서로 약 30 일씩 간격을 두고 분리되는 조절된 투약량 방출 요소.
  18. 제 15 항 내지 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 이버멕틴의 단일 지연 방출이 동물의 체중 ㎏당, 이버멕틴 약 0.05 내지 약 1.0 ㎎을 혹위 내로 방출하는 조절된 투약량 방출 요소.
  19. 제 18 항에 있어서, 이버멕틴의 단일 지연 방출이 동물의 체중 ㎏당, 이버멕틴 약 0.1 내지 약 0.5 ㎎을 혹위 내로 방출하는 조절된 투약량 방출 요소.
  20. 제 18 항에 있어서, 이버멕틴의 단일 지연 방출이 동물의 체중 ㎏당, 이버멕틴 약 0.2 내지 약 0.3 ㎎을 혹위 내로 방출하는 조절된 투약량 방출 요소.
  21. 제 14 항 내지 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 제 2의 조절 용해 제제가 제 2 활성 약제로서 이온 운반체를 함유하는 조절된 투약량 방출 요소.
  22. 제 21 항에 있어서, 이온 운반체가 모넨신인 조절된 투약량 방출 요소.
  23. 제 22 항에 있어서, 동물의 혹위 내로 모넨신 방출율이 1 일에 동물 체중 ㎏당, 모넨신 약 0.5 내지 약 2.5 ㎎인 조절된 투약량 방출 요소.
  24. 제 23 항에 있어서, 동물의 혹위 내로 모넨신 방출율이 1 일에 동물 체중 ㎏당, 모넨신 약 0.5 내지 약 1.5 ㎎인 조절된 투약량 방출 요소.
  25. 제 23 항에 있어서, 동물의 혹위 내로 모넨신 방출율이 1 일에 동물 체중 ㎏당, 모넨신 약 0.75 내지 약 1.0 ㎎인 조절된 투약량 방출 요소.
  26. 제 21 항 내지 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2의 조절 용해 제제가 또한 일종의 셀레늄을 함유하는 조절된 투약량 방출 요소.
  27. 제 26 항에 있어서, 동물의 혹위 내로 셀레늄 방출율이 1 일에 동물 체중 ㎏당, 셀레늄 약 10 내지 약 20 ㎍인 조절된 투약량 방출 요소.
  28. 제 22 항에 있어서, 동물의 혹위 내로 셀레늄 방출율이 1 일에 동물당, 셀레늄 약 5 내지 약 10 ㎎인 조절된 투약량 방출 요소.
  29. 제 1 항 내지 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 제 2의 조절 용해 제제가 또한 비이온성 계면활성제 또는 실리콘 지포제를 함유하는 조절된 투약량 방출 요소.
  30. 제 1 항 내지 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 또한 수의과적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 보조제 또는 이들의 배합물로부터 선택되는 부형제를 함유하는 조절된 투약량 방출 요소.
  31. 제 1 항 내지 30 항 중 어느 한 항에 따르는 조절된 투약량 방출 요소를 반추 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 활성 약제를 함유하는 조성물을 동물에게 투여한 후에 하나 이상의 예정된 시기에 지연된 방식으로 반추 동물의 혹위에 적어도 제 1 활성 약제를 송달하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 요소가 연장 기간의 전, 중, 후 또는 이들의 모든 조합의 예정된 시기에 하나 이상의 단기간 또는 펄스화된 에피소드로 제 1 활성 약제를 지연 방출하고, 예정된 연장 기간에 걸쳐서 적어도 제 2 활성 약제를 혹위 내로 조절 방출하는 것을 제공하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 예정 연장 기간이 약 90 일 내지 약 100 일인 방법.
  34. 제 31 항 내지 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 활성 약제가 호르몬, 글리코펩타이드 항생 물질, 구충제, 외부 기생충 박멸제, 무기물 및 비타민으로부터 선택되는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 제 1 활성 약제가 이버멕틴인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 이버멕틴의 1 회 이상 지연 방출이 반추 동물에게 요소를 투여한 후 약 10 일에 일어나는 방법.
  37. 제 35 항 또는 36 항에 있어서, 이버멕틴의 지연 방출의 다수 에피소드가 반추 동물에게 요소를 투여한 후에 일어나며, 여기에서 에피소드는 서로 약 30 일씩 간격을 두고 분리되는 방법.
  38. 제 35 항 내지 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 이버멕틴의 단일 지연 방출이 동물의 체중 ㎏당, 이버멕틴 약 0.05 내지 약 1.0 ㎎을 혹위 내로 방출하는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 이버멕틴의 단일 지연 방출이 동물의 체중 ㎏당, 이버멕틴 약 0.1 내지 약 0.5 ㎎을 혹위 내로 방출하는 방법.
  40. 제 38 항에 있어서, 이버멕틴의 단일 지연 방출이 동물의 체중 ㎏당, 이버멕틴 약 0.2 내지 약 0.3 ㎎을 혹위 내로 방출하는 방법.
  41. 제 31 항 내지 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2의 조절 용해 제제가 연장 기간에 걸쳐서 조절된 방출을 위한 제 2 활성 약제로서 이온 운반체를 함유하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 이온 운반체가 모넨신인 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 동물의 혹위 내로 모넨신 방출율이 1 일에 동물 체중 ㎏당, 모넨신 약 0.5 내지 약 2.5 ㎎인 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 동물의 혹위 내로 모넨신 방출율이 1 일에 동물 체중 ㎏당, 모넨신 약 0.5 내지 약 1.5 ㎎인 방법.
  45. 제 23 항에 있어서, 동물의 혹위 내로 모넨신 방출율이 1 일에 동물 체중 ㎏당, 모넨신 약 0.75 내지 약 1.0 ㎎인 방법.
  46. 제 41 항 내지 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 일종의 셀레늄이 이온 운반체와 함께 공동 송달되는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 동물의 혹위 내로 셀레늄 방출율이 1 일에 동물 체중 ㎏당, 셀레늄 약 10 내지 약 20 ㎍인 방법.
  48. 제 46 항에 있어서, 동물의 혹위 내로 셀레늄 방출율이 1 일에 동물당, 셀레늄 약 5 내지 약 10 ㎎인 방법.
  49. 제 1 항 내지 30 항 중 어느 한 항에 따르는 요소를 반추 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 반추 동물에게서 질병 또는 감염이 있는 상태의 치료, 예방 또는 둘 모두를 수행하는 방법.
  50. 제 1 항 내지 30 항 중 어느 한 항에 따르는 요소를 반추 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 반추 동물의 생리적 상태를 변화시키는 방법.
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