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CN1571663A - 治疗的剂型、装置和方法 - Google Patents

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CN1571663A CNA028207009A CN02820700A CN1571663A CN 1571663 A CN1571663 A CN 1571663A CN A028207009 A CNA028207009 A CN A028207009A CN 02820700 A CN02820700 A CN 02820700A CN 1571663 A CN1571663 A CN 1571663A
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L·B·罗维
J·R·温克勒
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Eli Lilly and Co
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Abstract

本发明涉及一种适合插入到和滞留在反刍动物瘤胃中的受控剂量释放元件，该元件包括：a)一个或多个不连续的和预定量的至少一种含有至少一种第一活性药物的第一制剂，该制剂适合以一定速度在瘤胃液中溶解，使得一个或多个量的第一制剂各自的溶解提供所述第一活性药物向瘤胃的暂短或脉冲式发作的释放；和b)一个或多个预定量的至少一种适合以控制速度在瘤胃液中溶解的第二制剂；其中相对所述一个或多个量的第二制剂，在元件中的一个或多个预定位置提供一个或多个量的第一制剂，用于在所述第二制剂确定的预定延长时间期间之前，期间，之后，或者其任何组合的预定时间，至少第一活性药物一次或多次缓释到瘤胃中。本发明还涉及一种在对动物施用含有活性药物的组合物之后的一个或多个预定时间以延迟方式向反刍动物的瘤胃送递至少一种第一活性药物的方法，所述方法包括对动物施用根据本发明的受控剂量释放元件。所述第一活性药物一般用于对反刍动物治疗、预防或者治疗和预防患病或感染状态，或者用于改变反刍动物的生理状态。

Description

治疗的剂型、装置和方法
技术领域
本发明涉及用于对家畜施用治疗物质和/或生物活性物质的剂型和装置，用于对家畜给与治疗物质和/或生物活性物质的方法，和用于控制内寄生物和/或外寄生物带来的疾病，侵染，和/或控制家畜生理状况的方法。
背景技术
对家畜施用活性药物例如治疗物质和/或生物活性物质的很多种方法和装置是公知的，包括用于口服的片剂和溶液，注射液和局部给药方法，包括倒上和点上制剂。
最近，开发了对反刍动物施用的，适合对瘤胃施用并且保留在瘤胃中的组合物/胶囊，这些组合物/胶囊经不同的时间周期将治疗/生物活性药物逐渐释放到瘤胃中。
例如美国专利5,720,972，5,322,692和4,268,497描述了直接施加到反刍动物的瘤胃中的受控释放制剂，并且具有一定形状/设计，保留在那里。美国专利5,720,972和5,322,692公开了包括在胃液中是不溶的或缓慢降解以在一段延迟时间内提供受控释放的活性药物的赋形剂基质中掺入的物质活性药物的缓释大丸剂。美国专利4,268,497公开了由均匀分布于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物片上的活性药物构成的制剂，以轧制形式对反刍动物的瘤胃施用，它在瘤胃中打开并且缓慢地在瘤胃液中释放。
美国专利4,927,419公开了用于在反刍动物的瘤胃中滞留的装置，它提供其中的胃气-控制物质的受控释放，包括渗透膜上生物可降解沉积物产生的不同释放模式的多个渗透给药装置。在生物可降解沉积物侵蚀中，渗透装置的内含物逐渐释放到瘤胃中。
例如根据美国专利5,277,912、5,562,915、4,803,076、4,687,480和欧洲专利号EP 715,847和373,890所述对滞留在瘤胃中设计的并且含有活性药物的受控释放装置具有另外的优点，在于，一般情况下，活性药物的缓慢侵蚀制剂基本上不变的表面暴露于瘤胃液，这样对瘤胃提供更稳定释放的活性药物。
例如美国专利号5,277,912和4,251,506也描述了这样的装置中的包含物的制剂。这样的制剂一般包括分布于基质中的活性成分，所述基质根据制剂在瘤胃液中期望的溶解速度而包括一种或多种粘合剂，一种或多种水不溶性物质、表面活性剂、和/或崩解剂。
上面描述的在瘤胃中滞留的组合物/胶囊适合对物质给药，其中期望以基本上恒定的速度长时间内对动物施用物质。
但是，上面描述的现有技术组合物/胶囊提供的恒定/持续的物质的施用不适合对动物可能有毒性或者目的寄生物或引起疾病的微生物对其可能产生抗性的物质的给药。在一种物质能诱导动物改变生理状态的情况下以及改变的生理状态的延长对于动物是的健康不期望的或者是有害的情况下，和/或期望控制生理状态的时间的情况下，这样的持续物质送递也经常是不期望的。
因此对于在单一常规给药之后一个或多个预定时间以一次或多次不连续发作(episodes)对动物施用杀虫活性药物和/或生理活性药物的方法存在着需求。
本发明的目的
因此本发明的目的是提供在对动物施用该剂型之后的一个或多个时间期间对反刍动物的瘤胃提供治疗和/或生物活性药物的缓释的剂型。
本发明的另一个目的是提供经延长的一段时间对反刍动物的瘤胃提供治疗和/或生物活性药物的受控释放，同时还提供向瘤胃中暂时缓慢发作或脉冲式释放另一种的治疗和/或生物活性药物的剂型。
本发明的公开
现在发现能配制适合在反刍动物的瘤胃中固定并且滞留的剂型，使得在对动物施用该剂型之后的一个或多个预定时间允许活性药物的缓释。
如这里使用的，活性药物的递送在上下文中的术语″延迟″，涉及在对受试者给药剂型后延长的时间期间中从单一剂型/元件中包括的一个或多个释放单位一次或多次间歇式给与一种活性药物。
如这里使用的，溶解和/或活性药物的释放在上下文中的术语″受控″，涉及经一定延长的时间期间活性药物以基本上恒定的速度从一种剂型溶解和/或释放。
如这里使用的，术语″包含″意思是″主要包括，但不必须仅仅是″。这个词″包含″的变化形式例如动词原型和第三人称变化相应地具有变化的意义。
如这里使用的，术语″溶解″，和相应的衍生词语意在包括在″分解″和相应的衍生词语之范围内。
根据本发明的实施方案，提供了适合插入到和滞留在反刍动物瘤胃中的受控剂量释放元件，用于在延长的一段时间期间内一次或多次将至少第一种活性药物缓释到瘤胃中，该元件包括：
a)一个或多个不连续的和预定量的至少一种包含至少一种第一活性药物的第一制剂，该制剂适合以一定速度在瘤胃液中溶解，使得一个或多个量的第一制剂各自的溶解提供第一活性药物向瘤胃的暂短或脉冲式发作的释放；和
b)一个或多个预定量的至少一种适合以控制速度在瘤胃液中溶解的第二制剂；
其中相对一个或多个量的第二制剂，在元件中的一个或多个预定位置提供一个或多个量的第一制剂。
这样一种剂量元件有利于在延长时间期间中以暂短或脉冲式发作在一个或多个延迟时间周期的活性药物的送递，或者活性药物释放的更大的速度。所谓″延迟时间周期″，是几天至几个月的周期，更典型地是几个星期至几个月，甚至更典型地要很多个月，例如90至100天。
例如，第一制剂可以在几秒至几分钟内一次或多次脉冲式离开装置，例如这将通过泡腾剂或快速崩解剂来实现，或者作为几分钟至几小时短暂发作，取决于对于活性药物最期望的药物动力学曲线。
典型地，一定量的第二受控溶解制剂保护第一缓释制剂在预定时间内不暴露给瘤胃液从而不被瘤胃液溶解，直到发生这个量的第二制剂的溶解。但是，可能期望这样的剂量元件，其中在对动物施用该元件时也能立即以一种初始的非延迟式脉冲提供第一活性药物。这可以通过例如位于该剂量元件溶解前面的第一制剂的不连续层或片剂来实现。
在优选的方面，所述第二受控溶解制剂包含至少一种第二活性药物，从而在延续时间期间以受控速度将第二活性药物释放到反刍动物的瘤胃中，其中有一次或多次间歇式延迟的短暂或脉冲式发作的第一活性药物向瘤胃的释放。
为了提供第二活性药物的基本上不间断的释放，第二活性药物可以包括在两个制剂中，或者第一缓释制剂可以以足够小的量提供，或者作为足够快速溶解制剂，这样只是在短暂时间期间中断第二活性药物的释放。
或者，以及，第一和第二制剂两者都包含第一活性药物，从而该第一活性药物在延续的时间期间以受控速度释放到反刍动物的瘤胃中，其中第一活性药物以提高的速度以一次或多次间歇式延迟短暂或脉冲式发作的释放到瘤胃中。
根据优选的方面，第一缓释制剂在瘤胃液中快速溶解，以脉冲式提供一次或多次缓释。
优选的剂量元件在90至100天时期内提供基本上连续释放的第二和/或第一活性药物，在该段期间内第一活性药物有一次或多次暂短或脉冲式发作的释放。
有利地，所述元件包括在一端有一个卸料出口并且在另一端一般闭合的并且其中含有第一和第二制剂的空心容器，从卸料端到闭合端以预定顺序操作，并且其中当制剂从开口处制剂的先行前面溶解时，制剂被朝向卸料出口的偏置装置所推动。
含有至少第一和第二制剂的优选的容器是插入到牲畜的瘤胃中的受控释放胶囊(CRCs)。合适的胶囊的例子可以参见澳大利亚专利No.650 113，(1992年4月1日申请并且转让给Eli Lilly公司)，澳大利亚No.672520(1992年4月1日申请并且转让给Eli Lilly公司)，美国专利No.5,277,912(1992年4月6日申请并且转让给Eli Lilly公司)和美国专利No.5,562,915(1993年12月7日申请并且转让给Eli Lilly公司)。
设计成在反刍动物的瘤胃中滞留一段延长的时间期间例如几个月的胶囊，例如CRCs，并且可以给予牛，羊或者任何其他反刍动物。这种胶囊可以适合任何大小的反刍动物物种。
根据优选方面，将第一和第二制剂分别制成片剂形式，并且将一片或多片第一缓释制剂和一片或多片第二受控溶解制剂以预定顺序放在元件中，例如放在圆柱筒形胶囊中例如CRC。制剂包括在主要片剂，多层片剂，复合片剂的其他形式或者泡腾片剂中的胶囊。
根据另一个优选方面，第二受控溶解制剂是片状的，而第一缓释制剂在第二制剂片剂上形成表层，其中将有第一制剂层的一片或多片片剂和只是由第二制剂构成的一片或多片片剂以预定顺序放在元件中，所述元件典型地是末端开口的容器，例如CRC。
根据另一个优选的方面，将第二受控溶解制剂制成片剂并且在第二制剂片剂中形成浅窝并且将第一缓释制剂放到浅窝中，其中将里面嵌入第一制剂的一片或多片片剂和只是由第二制剂构成的一片或多片片剂以预定顺序放在元件中，所述元件典型地是末端开口的容器，例如CRC。
根据又一个优选方面，第一和第二制剂插入到一个单位形式中，其中包含第二受控溶解制剂体内有第一缓释制剂的一个或多个内含物。
根据本发明的另一方面，该元件可以包括至少一种第三制剂，它以第三溶解速度在瘤胃液中溶解。
本发明进一步提供一种在对所述动物施用含有所述活性药物的组合物之后在一个或多个预定时间以控制方式将至少第一活性药物送递到反刍动物的瘤胃中的方法，所述方法包含对所述动物施用根据本发明的受控剂量释放元件。
本发明还提供了一种对反刍动物治疗、预防或者治疗和预防患病或感染状态的方法，包含对所述反刍动物施用根据本发明的元件，从而将针对所述患病/感染状态的有效量的活性药物在一个或多个延续时间期间释放到动物的瘤胃中。
这里使用的术语″治疗、预防或者治疗和预防″，指无论怎样改善和/或预防患病或感染状态或症状，或者另外预防、阻碍、阻止、和/或逆转疾病/感染或其他不期望的症状的发展的任何和所有的用途。″感染″和由此而衍生的术语涉及内寄生物和/或外寄生物引起的感染。
本发明进一步提供一种改变反刍动物生理状态的方法，包含对所述反刍动物施用根据本发明的元件，从而在一个或多个延迟时间期间将控制反刍动物生理的有效量的活性药物释放到动物的瘤胃中。
这里使用的术语″改变生理状态″，指，例如：控制生理事件的时间选择，象，例如，通过施用性激素或类似物发情；或者改变动物的正常生理，例如生长速度，例如，施用提高动物饲料转化效率的药物。
这里指出的″有效量″，包括提供期望作用的活性药物的没有毒性的治疗/预防量。在受试者之间″有效量″是不同的，取决于一个或多个因素，其中例如给与的特定的药物，要治疗的症状的类型和/或严重度，要治疗的物种，受试者的体重，年龄和一般状况以及给药形式。对于任何给定情况，本领域普通技术人员只是通过常规实验就可以确定合适的″有效量″。还有，通过例如厂商商品目录、互联网、科技杂志和专利文献，可获得的关于很多已知的活性药物的大量文献，包括对目标动物施用的有效量。
典型地，″有效量″指足以导致下面情况的一种或多种的活性药物的量：疾病/感染程度的退缩/减小；疾病/感染生长或进化的抑制；疾病/感染生长或进化的停止；疾病/感染的预防；疾病/感染带来的不适的减轻；和患病动物寿命的延长。
此外，″有效量″指足以导致下面情况的一种或多种的活性药物的量：生理事件例如发情的抑制；生理事件例如发情的激活；动物新陈代谢的可检测改变，例如生长速度和/或饲料转化效率的可检测提高，或者至少一个代谢途径通过量的可检测改变。
可以在本发明的给药元件中使用的活性药物包括适合对反刍动物口服施用的任何活性药物。优选的是期望可直接施用到瘤胃中的那些。
缓释优选的活性药物可以选自口服活性天然或合成激素或者具有激素样活性的化合物、糖肽抗生素、聚醚抗生素、再分给药物、驱肠虫药、杀外寄生物药、矿质、和维生素。
适合根据本发明制剂的激素的例子包括口服活性激素或激素样物质，例如合成代谢甾族化合物和孕甾酮和雌激素类似物，包括雌甾醇类，雌甾二醇类和甲烯雌醇乙酸盐。
糖肽抗生素的例子是阿克他宁，阿伏霉素，A35512，A477，利托菌素，万古霉素，和相关的糖肽。
驱肠虫药的例子是锑，大环内酯包括阿凡曼菌素类和米尔倍霉素类，苯并咪唑类，唑系包括硝唑咪和咪唑并噻唑类，酒石酸钾，苄酚宁，羟基萘酸盐，硫氯酚，氯奎，双氯酚，乙胺嗪柠檬酸盐，己基间苯二酚，海蒽酮甲磺酸盐，硫蒽酮盐酸盐，氯硝柳胺，哌嗪柠檬酸盐，噻嘧啶扑酸盐，恩波维铵，奎纳克林盐酸盐，锑卡酸钠，福锑，四氯乙烯，苯并三嗪，六氯乙烷或二硫化碳。特别优选的驱肠虫药是苯并咪唑类，苯并噻唑类，和大环内酯类。
合适的苯并咪唑肠的例子包括噻苯哒唑，三氯苯哒唑，阿苯达唑，噻苯咪唑酯，酚苯达唑，甲苯哒唑，奥酚达唑，或奥苯达唑，或者它们的活性衍生物。
合适的噻唑类的例子包括teramisole，左旋咪唑或者它们的活性衍生物。
典型地，大环内酯选自伊维菌素(22，23-二氢伊维B1，描述于EP295117)，阿巴美丁，异阿凡曼菌素A1a，异阿凡曼菌素A1b，异阿凡曼菌素A2a，异阿凡曼菌素A2b，异阿凡曼菌素B1a，异阿凡曼菌素B1b，异阿凡曼菌素B2a，和异阿凡曼菌素B2b。典型地，本发明第一方面的大环内酯可以选自与上面天然存在的异阿凡曼菌素相关的但是在25-取代处具有非异丙基或(S)-仲-丁基的取代基的化合物，例如欧洲专利申请0214731，0284176，0308145，0317148，0335541和0340832中提到的那些。还典型地，本发明第一方面的大环内酯可以包括moxidectin(和EP259779A中公开的衍生物)，doramectin及其类似物(EP0214731B中描述的)，selamectin，eprinomectin，米尔倍霉素包括米尔倍霉素肟，米尔倍霉素D(抗生素B41D)及其类似物(描述于US3,950,360)和nemadectins(描述于EP 170006A)。
杀外寄生物药的例子是有机磷和氨基甲酸酯类，大环内酯类，包括如上所述的异阿凡曼菌素和米尔倍霉素，克洛沙泰，spinosad，fipronil，imidaclorprid，fluazuron，环丙三氨三嗪，triflumuron或二氟脲。
用于缓释的特别优选的活性药物是伊维菌素，并且对于单一的缓释的伊维菌素，对于每千克动物体重一般提供大约0.05至1.0mg伊维菌素，更典型地，对于每千克动物体重提供0.1至0.5mg伊维菌素，更典型地，对于每千克动物体重提供大约0.2至大约0.3mg伊维菌素。
对于肉牛，一般以大约10至30天，优选30天的间隔提供伊维菌素的缓释发作。对于奶牛，优选例如对动物施用剂量元件之后10天提供单次缓释发作，以克服长的停奶期。此外对于奶牛可以实行脉冲式，取决于任何给定规程规定的最大残留量限制的存在和阈值。
在延迟时间期间受控释放到瘤胃中的优选活性药物可以选自离子载体，例如聚醚抗生素或羧酸离子载体。优选离子载体是聚醚抗生素。
受控释放到瘤胃中的药物是离子载体，有利地，制剂还含有一种形式的硒，特别是在家畜地面草料中缺乏硒的情况下。
离子载体例如莫能星提高生长着的反刍动物的生产效率。这种生产效果的一部分归因于导致丙酸盐相对于乙酸盐摩尔比例的提高，和导致硒在全身显然滞留的增加的瘤胃功能的改变。Anderson，P.H.，Berrett，S.，Catchpole，J.，Gregory，M.W.和Brown，D.C.(1983)Veterinary Record，113，498指出给与和莫能菌酸钠作为抑球虫剂的母羊与进食低硒浓度基本饮食的对照母羊相比，其红细胞中谷胱甘肽过氧化物酶活性高得多。
能使用的聚醚抗生素的例子包括链霉菌属或微生物产生的那些。它们的特征在于它们的结构中包括多种环醚。这类物质综述参见Kirk-Othmer：化学技术百科全书(Encyclopedia of Chemical Technology)，Vol.3，第三版(John Wiley & Sons，1978)，自47页及以下；Kirk-Othmer：Encyclopedia of Chemical Technology，Vol.3，第四版(John Wiley &Sons，1992)，自306页及以下；药物化学年报(Annual Reports inMedical Chemistry)第10卷(科学出版社，N.Y.1878)，自246页及以下；和J.Chrom.Lib.，Volume 15(Elsevier Scientific Publishing Co.，N.Y.1978)，自488页及以下。
要使用的聚醚抗生素的代表包括ruminal丙酸盐增强剂例如莫能星(包括各种因子A，B，和C，和碱金属盐例如莫能菌酸钠和它们的各种酯之一或者组合物)，伊屋诺霉素，莱特洛霉素，尼日利亚菌素，灰争菌素，猎神菌素，马杜拉菌素，semduramicin，化合物51,532，lenoremycin，沙利霉素，纳那星，罗奴霉素，抗生素X206，白利辛霉素，昔帕塔霉素，抗生素A204，化合物47,224，etheromycin，拉沙洛西(因子A，B，C，D，和E，各个地或者它们的各种组合)，妙太罗霉素，K41，isolasalocid A，溶胞菌素，太卓耐训，和抗生素X-14766A，A23187和A32887。
优选的聚醚抗生素包括莫能星，纳那星，拉沙洛西，沙利霉素，A-204，罗奴霉素，X-206，尼日利亚菌素，和马杜拉菌素，特别是莫能星，纳那星，拉沙洛西，和沙利霉素。
用于根据本发明受控释放的特别优选的聚醚是莫能星，一种广泛用在反刍动物饲料利用改良上的化合物(参见美国专利No.3,839,557)。如这里使用的，″莫能星″包括各种活性因子，盐例如莫能菌酸钠(monensin sodium)，和莫能菌酸酯例如氨基甲酸酯等。
制剂中使用的离子载体的量一般范围是0.5至60wt％，优选0.5至50wt％，以制剂总量为基础。典型地，莫能星剂量范围是，以动物重量为基础，每天每头家畜大约100至大约500mg莫能星。优选地，每天大约150mg被释放到体重小于200kg的家畜的瘤胃中，对于超过200kg并且最多500kg重量的家畜，每天释放大约300至500mg。一般情况下，对于家畜，每天每公斤动物体重送递0.5至2.5mg，通常0.5至1.5mg，优选0.75至1.5mg或0.75至lmg的莫能星。
可以在含有离子载体的制剂中使用硒或硒化合物，包括硒盐二氧化硒，硒卤氧化物，溴化硒，硫化硒，硒化物，硒酸盐例如，硒酸钡，或亚硒酸盐。制剂中优选使用元素硒和/或硒酸钡。
一般地，制剂中使用的硒的量的范围以制剂总量为基础是0.01至2wt％，并且典型地，硒释放到瘤胃中的速度每天每头动物5至10mg，或者10至20微克/千克动物体重/天。
再分给药物的例子包括β-激动剂例如ractopamine，沙丁胺醇，cimaterol，双氯醇胺或L-644,969，分别描述于美国专利号4,690,951、3,644,353、4,522,822、3,536,712和Reciprocal Meat ConferenceProceedings，Vol.40，p.47(1987)。营养物在动物中再分配的这些物质的用途描述于例如美国专利号5,686,413和5,308,870。
使用适合兽药目的的本领域公知的任何一种载体制备在本发明的受控释放剂量元件中使用的制剂。
制备所述制剂使用的兽药可接受载体或赋形剂包括，例如，柠檬酸钠；磷酸二钙；粘合剂和崩解剂例如琼脂-琼脂，藻酸盐，聚乙烯吡咯烷酮类包括聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)，明胶，蔗糖酯，玉米醇溶蛋白，淀粉例如马铃薯淀粉或木薯淀粉，改性淀粉例如淀粉乙醇酸盐，和其他天然的或改性的碳水化合物聚合物例如黄原胶，黄耆胶，瓜尔胶或蝗虫胶，羧甲基纤维素(carmellose)，甲基-，羟丙基-，羟甲基-或羟丙基甲基-纤维素；其他崩解剂，例如，碳酸盐或碳酸氢盐，当与合适的有机酸例如柠檬酸或酒石酸混合时，或硅酸盐例如硅酸铝镁或膨润土；溶液阻聚剂，例如，石蜡，甘油-或聚甘油酯，蜡，包括微晶蜡；湿润剂，例如，甘油；填料和膨胀剂，例如，蔗糖，乳糖，淀粉，葡萄糖，甘露醇或硅酸，其中很多也可以作为粘合剂和/或崩解剂而起作用；吸收促进剂，例如，季铵化合物；湿润剂，例如，十六醇，一硬脂酸甘油酯；吸收剂，例如，高岭土，膨润土；润滑剂，例如，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，滑石，或硬脂酸钙；和在瘤胃液中可溶解的肠衣，例如丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物/共聚物和羟甲基-，羟丙基-和羟丙基甲基-纤维素。
用于适合活性药物脉冲式缓释的崩解药剂的合适的载体的例子可以包括，例如：泡腾的生物相容性酸/碳酸氢盐组合物，例如柠檬酸/碳酸氢钠或酒石酸/碳酸氢钠混合物；聚乙烯吡咯烷酮类和/或聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidones)；藻酸盐；淀粉乙醇酸盐；微晶纤维素，纤维素例如羧甲基纤维素及其盐的烷基醚，和烷基化或羟基烷基化纤维素例如高粘度级甲基纤维素；或者硅酸盐例如膨润土。
用于活性药物受控释放的合适的载体的例子包括甘油-或聚甘油酯例如六甘油酯，包括甘油或聚甘油硬脂酸酯，棕榈酸酯，月桂酸酯或油酸酯，蜡，例如巴西棕榈蜡或微晶蜡，蔗糖酯，低等至中等粘度级甲基纤维素，淀粉，糊精，玉米醇溶蛋白，或者上述一种或多种物质的组合物。
通过小心选择载体，和/或包括改变粘合剂和崩解剂的量，或者通过调节瘤胃液进入例如蜡(包括制剂中的微晶蜡，甘油-或聚甘油酯)包裹的崩解剂/泡腾剂组合，或者反过来也是这样，可以制备不同溶解速度的药剂。特殊溶解/分解特征的合适的制剂的制备除了常规试验之外，在获得公知的载体/赋形剂例如上面列出的那些的训练有素的给药师的技能内。
如果需要，对一个或多个制剂可以提供包衣，例如一层糖或者瘤胃液可溶解的膜，至少存在于第一制剂和第二制剂之间的边界处，这样以彼此保护各个制剂，特别是如果在例如泡腾剂情况下可能产生的这些药剂不相容的情况下。用于糖或膜包衣的材料、组合物和技术是那些本领域技术人员公知的。
在本发明的受控释放剂量元件中使用的制剂可以进一步含有一种或多种兽药可接受的助剂、稀释剂、润滑剂或者它们的组合。
根据本发明的制剂中包含的兽药可接受的助剂的例子是防腐剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂或分散剂。这些物质的一些例子是卵磷脂，二硬脂酸六甘油酯(HGDS)，硬脂酸镁，蔗糖酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，十七亚乙基氧十六烷醇，聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯，对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯。
兽药可接受的稀释剂的例子是棉籽油，花生油、蓖麻油，橄榄油，芝麻油，玉米胚油，甘油，甘油甲缩醛，氢糠基醇，聚乙二醇，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，苯甲醇，丙二醇，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲酸苯甲酯，1，3-丁二醇，谷粉，稻壳或豆粉，糖例如乳糖，糊精或淀粉。
一般来说，以制剂总量为基础，兽药载体，稀释剂，赋形剂和/或助剂的量是40至99wt％，优选60至99wt％。通常使用95至99wt％的兽药载体，稀释剂，赋形剂和/或助剂。
制剂还可以含有其他添加剂例如非离子表面活性剂或硅氧烷防泡剂。
非离子表面活性剂的例子是醇乙氧化物，脱水山梨糖醇酯或醚，其任选地被聚氧乙烯化，特别是多乙氧基醚-80，聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙烯基化脂肪醇例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物，聚甘油酯，聚氧乙烯化脂肪醇，和聚氧乙烯化脂肪酸。一般地，醇乙氧化物是辛基-，壬基-和十二烷基苯酚，天然的和合成的醇，饱和的和不饱和的脂肪酸，嵌段和无规共聚物。聚氧化烯脱水山梨糖醇酯-或山梨糖醇-酯包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯例如Ecoteric系列的那些，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯(EcotericT 20)和聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯(EcotericT 80)。醇乙氧化物象Teric系列或PluronicPE系列或者它们的混合物的那些是优选的。特别优选的非离子表面活性剂Teric12A23，其是与23摩尔环氧乙烷缩合的月桂酰基(lauryl)(十二烷醇)。
硅氧烷防泡剂的例子是含水的或无水的，优选无水的。硅氧烷防泡剂可以是二甲基硅氧烷或硅氧烷乙二醇的混合物，例如Gensil或Rhodorsil系列的那些。特别优选的硅氧烷防泡剂是Gensil800或Silbione70 451或BC 403(或者类似地，Basilidon)。
附图的简要描述
参照附图，只是为了举例说明，现在描述本发明的优选形式，其中：
图1是用来送递根据本发明的制剂的优选的剂量元件的透视图，包含US 5,277,912或US 5,562,915描述的胶囊，如实线所示在它们标准延伸位置带着滞留翼侧臂，并示于虚线中在通过食管插入胶囊的其折叠给药位置；
图2是图1所示的剂量元件的纵截面，载有成片形式的受控溶解和缓释制剂和完全装好的构形。没有示出延续滞留翼的完全详细信息；
图3是图2所示完全装好的剂量元件组分的分解透视图，包括装载胶囊的给药的详细描述；
图4A和4B是根据本发明的剂量元件中内含物的制剂的一个优选的实施方案，以能根据期望的缓释情况的排列嵌入的分开的片状剂型提供缓释和受控溶解制剂；
图5A和5B说明根据本发明的剂量元件中内含物的制剂的另一个优选的实施方案，片状剂型提供缓释和受控溶解制剂，缓释的制剂作为受控溶解制剂片剂上的薄层提供，其中有层和没有层的片剂能根据期望的缓释情况的排列嵌入；
图6A至6C说明根据本发明的剂量元件中内含物的制剂的另一个优选的实施方案，片状剂型提供缓释和受控溶解制剂，缓释的制剂作为受控溶解制剂片剂中浅窝中包括的薄层提供，其中内部有层和内部没有层的片剂能根据期望的缓释情况的排列嵌入。浅窝可以，例如，确定圆盘状凹窝(图6B)，或者部分球形凹窝(图6C)，但是可以确定任何其他适当形状的凹窝；
图7A和7B说明根据本发明的剂量元件中内含物的制剂的另一个优选的实施方案，缓释和受控溶解制剂以一个单元形式提供，缓释的制剂作为受控溶解制剂基本上连续单元中的内含物提供，其中缓释制剂内含物根据期望的送递情况排列在受控溶解制剂之中；
图8说明作为受控释放活性药物的莫能星和作为缓释活性药物的伊维菌素从图1-3所示的受控释放胶囊释放到大约200-300kg的反刍动物的瘤胃中的假设曲线图，在基本上连续莫能星释放的大约100天期间的大约第10、40和70天发生伊维菌素的缓释。
实施本发明的最佳方式
图1-3说明优选的持续释放剂量元件，是一种胶囊，例如描述于美国专利5,277,912，或美国专利5,562,915，这些专利文献的公开内容并入本文引作参考。
简要地说，所述胶囊包含带有一个通过螺旋盖20出入的一端，和带有圆孔35的另一端30的圆柱体10，任选地有一个盖40出入口。盖20包括有弹性的/灵活的滞留臂50，在开口构形中例如当在动物的瘤胃中时，其从帽端相对于本主体10轴突出了75至90度。臂50能在柱体10周围弯曲同时对动物的瘤胃施药。
参见图2和3，一个或多个制剂单位60可以放在柱体10中。然后在制剂单元顶部放置一个活塞70，并且在活塞70和固定位置的帽20之间压入弹簧80。在这样装配之前，期望在柱体10的内表面或者制剂单元60的外表面施用润滑剂例如轻硅氧烷润滑剂。这样的润滑剂提供最初的密封，为预先形成的核心提供一些防水，并且形成屏障膜，防止核心与筒身的粘连。这有助于保证制剂单元60在筒内滑落并且在开始时由轻弹簧80压入与端壁或终端30密封衔接，并且在胶囊组合物在胶囊的送递口35处受控释放的长时间内保持衔接。
胶囊的大小，可对动物施用的数目，和将胶囊插入到动物的瘤胃中的合适的方法描述于美国专利5,277,912，或美国专利5,562,915。
当制剂单元第一次插入到柱体10中时，弹簧70将其压至柱体10的端壁或终端30密封衔接，这样以限制瘤胃液接触制剂单元60的端面65。在正常操作中，瘤胃液渗入到端面65并且有将其软化和弱化的倾向并且引起它膨胀形成凝胶，然后弹簧70将制剂单元推向胶囊端壁30的开口35。这样制剂单元60大面积与端壁30保持紧密关系，瘤胃液进入胶囊35端的面积受到开口30大小的限制。通过那个通路面积，通过冲洗，侵蚀，和溶解，制剂单元60的成分进入瘤胃液。同时，渗入到制剂单元端部65的瘤胃液或者其成分发展至保持核心终端处软化材料的平衡，该平衡通过弹簧70使制剂单元60向卸料出口35的行进性运动而保持。这会在延长的时间内产生制剂单元60中包含的药物向瘤胃持续释放。这样的给药速度部分取决于药剂单元60的成分，但是一个重要的方面也受到胶囊端壁30构形的控制，这一点描述于美国专利号5,277,912，或美国专利号5,562,915。
参照图4至7，现在描述根据本发明的优选制剂剂型。
图4A和4B说明根据本发明的受控剂量释放元件中内含物的一个优选的剂型。分别在分开的片剂剂型90和100中提供第一缓释和第二受控溶解制剂。第一制剂包含在对反刍动物施用元件之后一个或多个预定的延迟时间释放的至少一种第一活性药物，并且有利的是可被瘤胃液迅速溶解，脉冲式将第一活性药物释放到瘤胃中。第一制剂还可以包括其他活性药物。第一制剂90片剂一般比第二制剂的片剂100薄，如所示的，但是厚度取决于期望的施用第一制剂的强度和时间的长短。第二制剂缓慢地被瘤胃液溶解并且优选地包含至少一种第二活性药物，这样使得在延长的时间期间受控释放第二活性药物。第二活性药物还可以包括在第一制剂中，或者第一活性药物可以包括在第二制剂中，以保证第二活性药物不间断释放。
片剂90和100可以根据期望的给药方案/第一活性药物释放时间在受控剂量释放元件中以特定顺序排列，图4A和4B详细说明一个例子，其中第一制剂片剂90和第二制剂的片剂100中的第二和第六片一样被嵌入。
图5A和5B说明根据本发明的受控剂量释放元件中内含物的另一个优选的剂型。第一缓释制剂作为第二受控溶解制剂片剂120上的薄层110被提供，提供双重配方片剂130。第一药剂的层110可以或者可以不完全覆盖第二制剂片剂，取决于层110的形成方式。第二制剂也在没有一层第一制剂的分开的成片剂型140中提供。第一制剂包含在对反刍动物施用元件之后预定的时间释放的至少一种第一活性药物，并且优选可被瘤胃液迅速溶解，从而使脉冲式将第一活性药物释放到瘤胃中。第二制剂逐渐地可被瘤胃液溶解并且优选地包含用于在延长的时间期间内受控释放到瘤胃中的第二活性药物。
片剂130和140可以根据期望的给药方案/第一活性药物释放时间在受控剂量释放元件中以特定顺序排列，图5B详细说明一个例子，其中双重制剂片剂130如第二片一样被嵌入，然后第二制剂片剂140中只嵌入每第三片剂。
图6A至6C说明根据本发明的受控剂量释放元件中内含物的第三个优选的剂型。该形式是图5A和5B详细说明的一个变化形式，其中第一缓释制剂薄层150位于第二受控溶解药剂的片剂160中的浅窝中，提供双重制剂片剂170。片剂160中形成的浅窝可以确定圆盘状凹窝(图6B)或者部分球状凹窝(图6C)，或者其他常见形状的凹窝。第二制剂还可以在没有一层第一制剂的分开的片剂剂型180中提供。
对于图5A和5B中详细说明的每一种剂型，片剂170和180可以根据期望的给药方案/第一活性药物释放时间在受控剂量释放元件中以特定顺序排列。
图7A和7B说明根据本发明的受控剂量释放元件中内含物的第四个优选的剂型。包含至少一种第一活性药物的第一缓释制剂作为由第二受控溶解药剂构成的柱体200中不连续的内含物190被提供，这样以在单元形式或′弹丸′210中提供两种制剂。第一制剂优选在瘤胃液中迅速溶解，使得在对反刍动物施用元件之后的预定延迟时间一次或多次脉冲式将第一活性药物释放到瘤胃中。第二制剂缓慢地被瘤胃液溶解并且优选地包含在延长的时间受控释放到瘤胃中的第二活性药物。
第一制剂的内含物190可以根据期望的给药方案/第一活性药物释放时间在弹丸210中以特定顺序提供。
例如在美国专利号5,277,912中讨论了活性药物受控释放的典型制剂。对于下面的实施例的目的，含有受控释放活性药物的受控溶解制剂将包含离子载体，例如莫能星，在预定时间缓释活性药物的制剂将包含大环内酯，例如伊维菌素。
图8说明作为受控释放活性药物的莫能星和作为缓释活性药物的伊维菌素从图1-3所示的受控释放胶囊(″CRC″)释放到大约200-300kg体重的反刍动物的瘤胃中的假设曲线图，并且包括这里描述的制剂。CRC中提供第一缓释制剂的量，每一量包含大约40毫克伊维菌素，其中间隔一定量的含有莫能星和硒(没有给出硒假设释放曲线)的第二受控溶解制剂，在大约100天的时间内每天释放大约300mg莫能星，和大约5-10mg硒。根据图8说明的曲线，一定量的第一制剂间隔一定量的第二受控溶解制剂，使得一定量的第一制剂接触瘤胃液大约10、40和70天。
下面的制剂实施例详细说明典型固体治疗组合物，其可以包括在根据本发明的受控剂量释放元件中。
具体实施方式
实施例1
对于牛的治疗，描述受控剂量释放元件，其适合在大约100天的时间送递活性药物。作为第一活性药物脉冲式释放的泡腾剂或快速崩解剂中包含伊维菌素的第一缓释制剂，和作为第二活性药物受控释放的包含莫能星的第二受控溶解药剂，如图4A和4B所示，作为分开的片剂形式提供。设计第二制剂100的每一个片剂在瘤胃/片剂界面处溶解，一旦暴露，在大约10天内，受控剂量释放元件包含大约10片第二制剂，这样在大约100天的时间内释放莫能星。
对于肉牛，以30天间隔脉冲式释放伊维菌素，即在对动物的瘤胃施用剂量元件之后第10、40和70天，是优选的。对于授乳奶牛，优选使用在对动物施用剂量元件之后大约第10天开始从受控剂量释放元件初始脉冲式释放伊维菌素的那种，以克服长的停奶期。但是，根据伊维菌素的最大残留量限制(″MRLs″)的存在，任何存在的MRLs规定的阈值，进一步脉冲式伊维菌素是可能的。理想地，容易压片的5毫米厚片剂提供脉冲式释放，每千克动物一次脉冲式释放0.2-0.3mg伊维菌素。
下面提供5毫米片剂(总重大约3.5g)的伊维菌素可接受快速溶解泡腾剂(数值以总制剂重量百分比计)：
成分     制剂1     制剂2     制剂3     制剂4
伊维菌素     2     2     2     2
碳酸氢钠     40     40     38     35
柠檬酸     30     24     23     0
酒石酸     0     0     16     32
聚乙烯吡咯烷酮     0.5     0.5     0.5     0.5
聚乙二醇6000     1.7     1.7     1.7     1.7
淀粉，乳糖，蔗糖酯或TAL160，或者它们的结合物     25.8     31.8     18.8     28.8
下面提供5毫米厚片剂(总重大约3.5g)的伊维菌素可接受崩解剂(数值以总制剂重量百分比计)：
成分     制剂1     制剂2     制剂3     制剂4
伊维菌素     2     2     2     2
交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚乙烯吡咯烷酮-Polyplasdone或Kollidon CL)     1-5     0     0     0
交联羧甲基纤维素(交联羧甲基纤维素钠-Acdisol)     0     1-5     0     0
淀粉乙醇酸钠(Explotab)     0     0     1-5     0
微晶纤维素     0     0     0     1-5
粘合剂(例如淀粉或纤维素，包括甲基-和羟烷基-纤维素)     10     10     10     10
填料(例如乳糖或淀粉)     82-86     82-86     82-86     82-86
润滑剂(例如硬脂酸镁和/或滑石)     1.0     1.0     1.0     1.0
对于治疗牛，防止肿胀，体重大约200kg的每头动物每天需要300mg莫能星(每公斤每天1.5mg莫能星)。每天150mg莫能星会实现生长的改善。每天摄取300mg莫能星，每片包含3g莫能星，将配方湿法造粒之后压制形成片剂。
第二制剂含有大约：
莫能星40％
甘油酯60％
甘油酯可以包括，例如，甘油或聚甘油酯，例如硬脂酸，棕榈酸、月桂酸，或油酸的六甘油酯。
其他合适的赋形剂和/或甘油酯的替代品包括Teric 12A23，Teric18M2，微晶蜡，巴西棕榈蜡，Ryoto糖酯，乳糖，玉米醇溶蛋白或甲基-或羟烷基-纤维素，如上面列出的。
如图3所示，将片剂放到元件的塑料体内，加上活塞和弹簧，并且将帽盖到柱体上。用为完成装置组装而设计的自动化机器实现该过程。
如果需要，用合适的材料，例如改性淀粉，糖，例如乳糖，或者肠衣，将片剂的一个或多个表面预先包衣，这样彼此保护两种药剂，从而避免任何不期望的交叉反应。
实施例2
以特定时间送递伊维菌素，同时在延长的时间内以控制速度释放莫能星的另一种方法是制备双重制剂片剂，包括第一缓释和第二受控溶解制剂。为了提供这样一种双重制剂片剂，根据上面实施例1所述制备第二制剂片剂，如图5A和5B详细说明的，在片剂上形成通过变化需要的伊维菌素/填料量而调节的，如实施例1所述泡腾剂或崩解型的一薄层伊维菌素制剂，如果需要，两种药剂之间分开包衣。
伊维菌素的浓度取决于片剂的厚度。例如，1毫米厚的一层含有5至20％伊维菌素，一天内送递。较厚的层，例如2mm，含有2.5至10％伊维菌素，3mm厚的层含有1.5至7％伊维菌素。下面是1毫米厚的片剂的合适的制剂：
伊维菌素                  15％
淀粉乙醇酸钠              1至5％
或者其他合适的崩解剂
甲基纤维素                10％
淀粉/乳糖                 69至74％
硬脂酸镁                  1％
理想地，伊维菌素配方层大约1毫米厚，在10毫米厚的莫能星制剂片剂上形成。
伊维菌素制剂在接触瘤胃液之后数秒至数分钟分解，至少每10天提供依维菌素不连续脉冲，虽然上面形成的片剂可以只是和第二制剂片剂(根据实施例1所述配制)一起嵌入剂量元件，以在例如20或30天之后提供脉冲式释放。
理想地，以相同的方式最初形成剂量元件中内含物的所有的片剂。即，根据实施例1制备10毫米厚受控溶解莫能星制剂片剂。然后对该片剂施加含有伊维菌素的制剂表面层使得片剂也具有伊维菌素。如果需要，要加层的第二制剂片剂表面可以预先用合适的材料，例如含有改性淀粉，糖例如乳糖的组合物，或者在瘤胃液中可溶解的膜包衣，以彼此保护两种制剂，从而避免任何不期望的交叉反应。在一层崩解层的情况下，该层可以是也包括水溶性染料和附着剂例如PVP或PVA伊维菌素制剂滴，使得在片剂表面扩散。伊维菌素制剂可以是低渗透性的，优选是浓稠的溶液，悬浮液或凝胶，对莫能星制剂片剂施用时它们平包在片剂上。在泡腾剂伊维菌素制剂情况下，以干燥的可压紧粉末提供，并且在莫能星制剂片剂表面上压上一层。
实施例3
上面实施例2中描述的制剂的进一步改进包括在受控溶解莫能星制剂片剂中形成浅孔并且如实施例2所述在浅孔中放入缓释伊维菌素制剂，提供双重制剂片剂，参见图6A至6C。
合适的快速释放制剂在泡腾剂或崩解剂中含有大约15％伊维菌素，参见实施例1。
工业实用性
本发明的剂量元件能容易地用来控制疾病，生长速度和/或模式，或者控制生理事件例如发情或泌乳期。
要明白，虽然为了详细说明的目的本文描述了本发明的具体的实施方案，在不超出如下面的权利要求书中定义的本发明的精神和范围的情况下可以进行各种各样的改变。

Claims (50)

1.一种适合插入到并滞留在反刍动物瘤胃中的受控剂量释放元件，该元件包含：
a)一个或多个不连续的和预定量的至少一种包含至少一种第一活性药物的第一制剂，该制剂适合以一定速度在瘤胃液中溶解，使得所述一个或多个量的第一制剂各自的溶解提供所述第一活性药物向瘤胃的暂短或脉冲式发作的释放；和
b)一个或多个预定量的至少一种适合以控制速度在瘤胃液中溶解的第二制剂；
其中相对所述一个或多个量的第二制剂，在元件中的一个或多个预定位置提供一个或多个量的所述第一制剂，用于在所述第二制剂确定的预定延长时间期间之前，期间，之后，或者其任何组合的预定时间，至少所述第一活性药物一次或多次缓释到所述瘤胃中。
2.根据权利要求1的受控剂量释放元件，其中所述第二受控溶解制剂包含至少一种第二活性药物，从而所述第二活性药物在预定延长时间内以控制速度释放到反刍动物的瘤胃中，所述第一活性药物一次或多次间歇式延迟短时或脉冲式释放到瘤胃中。
3.根据权利要求2的受控剂量释放元件，其中所述第一缓释制剂还包含至少所述第二活性药物。
4.根据权利要求1-3任一项的受控剂量释放元件，其中所述第一和第二制剂都包含所述第一活性药物，从而所述第一活性药物在预定延长时间期间内以控制速度释放到反刍动物的瘤胃中，所述第一活性药物一次或多次间歇式延迟短时或脉冲式释放到瘤胃中。
5.根据权利要求1-4任一项的受控剂量释放元件，其中所述第一缓释制剂在瘤胃液中快速溶解以便，作为脉冲式提供所述一次或多次缓释。
6.根据权利要求1-5任一项的受控剂量释放元件，其中所述预定延长时间期间是大约90至大约100天。
7.根据权利要求1-6任一项的受控剂量释放元件，包含在一端有一个卸料出口并且在另一端一般闭合的并且其中含有所述第一和第二制剂的空心容器，从卸料端到闭合端以预定顺序操作，并且其中当制剂从所述开口处制剂的先行前面溶解时，所述制剂被朝向卸料出口的偏置装置推动。
8.根据权利要求7的受控剂量释放元件，其中所述容器是受控释放胶囊。
9.根据权利要求1-8任一项的受控剂量释放元件，其中所述第一和第二制剂是分开的片剂剂型，并且其中一片或多片所述第一缓释制剂和一片或多片所述第二受控溶解制剂在元件内以预定顺序放置。
10.根据权利要求1-8任一项的受控剂量释放元件，其中所述第二受控溶解制剂制成片剂，而所述第一缓释制剂在第二制剂片剂上作为表层形成，并且其中将有所述第一制剂层的一片或多片片剂和只是由所述第二制剂构成的一片或多片片剂以预定顺序放在元件中。
11.根据权利要求1-8任一项的受控剂量释放元件，其中第二受控溶解制剂制成片剂并且在所述第二制剂的片剂中形成浅窝，并且将所述第一延迟释放制剂嵌入所述浅窝中，而且其中将嵌有第一制剂的一片或多片片剂和只是由第二制剂构成的一片或多片片剂以预定顺序放在元件中。
12.根据权利要求1-8任一项的受控剂量释放元件，其中所述第一和第二制剂并入到一个单位形式中，其中包含在所述第二受控溶解制剂的体内有所述第一缓释制剂的一个或多个内含物。
13.根据权利要求1-12任一项的受控剂量释放元件，包含至少一种第三制剂，它以第三溶解速度在瘤胃液中溶解。
14.根据权利要求1-13任一项的受控剂量释放元件，其中所述第一活性药物选自口服活性激素、糖肽抗生素、驱肠虫药、杀外寄生物药、矿质、和维生素。
15.根据权利要求14的受控剂量释放元件，其中所述第一活性药物是伊维菌素。
16.根据权利要求15的受控剂量释放元件，其中在对反刍动物施用所述元件之后大约10天发生至少一次伊维菌素的缓释。
17.根据权利要求15或16的受控剂量释放元件，其中在对反刍动物施用所述元件之后发生多次发作的伊维菌素缓释，所述发作彼此间隔大约30天。
18.根据权利要求15-17任一项的受控剂量释放元件，其中对于每千克动物体重来说，单次伊维菌素缓释将大约0.05至大约1.0毫克伊维菌素释放到瘤胃中。
19.根据权利要求18的受控剂量释放元件，其中对于每千克动物体重来说，单次伊维菌素缓释将大约0.1至大约0.5毫克伊维菌素释放到瘤胃中。
20.根据权利要求18的受控剂量释放元件，其中对于每千克动物体重来说，单次伊维菌素缓释将大约0.2至大约0.3毫克伊维菌素释放到瘤胃中。
21.根据权利要求14-20任一项的受控剂量释放元件，其中至少所述第二受控溶解制剂含有一种作为第二活性药物的离子载体。
22.根据权利要求21的受控剂量释放元件，其中所述离子载体是莫能星。
23.根据权利要求22的受控剂量释放元件，其中莫能星释放到所述动物的瘤胃中的速度是每天每千克动物体重大约0.5至大约2.5毫克莫能星。
24.根据权利要求23的受控剂量释放元件，其中莫能星释放到所述动物的瘤胃中的速度是每天每千克动物体重大约0.5至大约1.5毫克莫能星。
25.根据权利要求23的受控剂量释放元件，其中莫能星释放到所述动物的瘤胃中的速度是每天每千克动物体重大约0.75至大约1.0毫克莫能星。
26.根据权利要求21-24任一项的受控剂量释放元件，其中所述第二受控溶解制剂还包含一种形式硒。
27.根据权利要求26的受控剂量释放元件，其中硒释放到所述动物的瘤胃中的速度是每天每千克动物体重大约10至大约20微克硒。
28.根据权利要求22的受控剂量释放元件，其中硒释放到所述动物的瘤胃中的速度是每天每个动物大约5至大约10毫克硒。
29.根据权利要求1-28任一项的受控剂量释放元件，其中至少所述第二受控溶解制剂还包含非离子表面活性剂或硅氧烷防泡剂。
30.根据权利要求1-29任一项的受控剂量释放元件，其中所述制剂还包含选自兽药可接受载体、稀释剂、赋形剂、辅助剂或者其组合的赋形剂。
31.一种在对所述动物施用含有所述活性药物的组合物之后的一个或多个预定时间以延迟方式向反刍动物的瘤胃送递至少一种第一活性药物的方法，所述方法包含对所述动物施用根据权利要求1-30任一项的受控剂量释放元件。
32.根据权利要求31的方法，其中所述元件在预定延长时间期间内对瘤胃提供至少一种第二活性药物的受控释放，在所述延迟时间期间之前，期间，之后，或者其任何组合的预定时间，作为一次或多次短时或脉冲式发作，缓释所述第一活性药物。
33.根据权利要求32的方法，其中所述预定延长时间期间是大约90至大约100天。
34.根据权利要求31-33任一项的方法，其中所述第一活性药物选自激素、糖肽抗生素、驱肠虫药、杀外寄生物药、矿质、和维生素。
35.根据权利要求34的方法，其中所述第一活性药物是伊维菌素。
36.根据权利要求35的方法，其中在对反刍动物施用所述元件之后大约10天发生至少一次伊维菌素的缓释。
37.根据权利要求35或36的方法，其中在对反刍动物施用所述元件之后发生多次发作的伊维菌素缓释，所述发作的彼此间隔大约30天。
38.根据权利要求35-37任一项的方法，其中对于每千克动物体重来说，单次伊维菌素缓释将大约0.05至大约1.0毫克伊维菌素释放到瘤胃中。
39.根据权利要求38的方法，其中对于每千克动物体重来说，单次伊维菌素缓释将大约0.1至大约0.5毫克伊维菌素释放到瘤胃中。
40.根据权利要求38的方法，其中对于每千克动物体重来说，单次伊维菌素缓释将大约0.2至大约0.3毫克伊维菌素释放到瘤胃中。
41.根据权利要求31-40任一项的方法，其中所述第二受控溶解制剂含有一种用于在延长时间期间受控释放的作为第二活性药物的离子载体。
42.根据权利要求41的方法，其中所述离子载体是莫能星。
43.根据权利要求42的方法，其中莫能星释放到所述动物的瘤胃中的速度是每天每千克动物体重大约0.5至大约2.5毫克莫能星。
44.根据权利要求43的方法，其中莫能星释放到所述动物的瘤胃中的速度是每天每千克动物体重大约0.5至大约1.5毫克莫能星。
45.根据权利要求43的方法，其中莫能星释放到所述动物的瘤胃中的速度是每天每千克动物体重大约0.75至大约1.0毫克莫能星。
46.根据权利要求41-45任一项的方法，其中与所述离子载体共同送递一种形式的硒。
47.根据权利要求46的方法，其中硒释放到所述动物的瘤胃中的速度是每天每千克动物体重大约10至大约20微克硒。
48.根据权利要求46的方法，其中硒释放到所述动物的瘤胃中的速度是每天每个动物大约5至大约10毫克硒。
49.一种对反刍动物治疗、预防或者治疗和预防患病或感染状态的方法，包括对所述反刍动物施用根据权利要求1-30任一项的元件。
50.一种改变反刍动物生理状态的方法，包含对所述反刍动物施用根据权利要求1-30任一项的元件。
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