BR112012014933B1 - composições que compreendem compostos lactonas macrocíclicas e spirodioxepinoindóis - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM COMPOSTOS MAC ROC ÍC LI COS LACTONA E SPIRODIOXEPINOINDÓIS. A presente invenção proporciona formulações que podem incluir lactonas macrocíclicas e pelo menos um derivado spirodioxepinoindol ou um derivados spirodioxepinoindol para combate de parasitas em aves e mamíferos. A invenção também prevê um método melhorado para a erradicação , controle e prevenção de infestações de parasitas em aves e mamíferos.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica o beneficio da prioridade do pedido de patente norte-americano US No. 61/287,532, depositado em 17 de dezembro de 2009, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

Campo da Invenção

[0002] A presente invenção se refere a novas composições anti-helminticas que podem compreender pelo menos um derivado de lactona macrociclica com ação contra os parasitas em aves e mamíferos. A presente invenção também fornece novas composições anti-helminticas, que podem compreender pelo menos um derivado macrociclico de lactona e, pelo menos, um derivado de spirodioxepinoindol ou derivado spiroxepinoindol para combator parasitas. A presente invenção também fornece um método melhorado para a erradicação, controle e prevenção da infestação parasitária em aves e mamíferos.

Antecedentes da Invenção

[0003] Animais, como mamíferos e aves muitas vezes são suscetíveis à infestação de parasitas. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como insetos, e endoparasitas, como filariaee vermes.

[0004] Animais domesticados, tais como gatos e cães, são muitas vezes infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas: pulgas de cães e gatos (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp e similaress), - carrapatos (Rhipicephalus sp, Ixodes sp, Dermacentor sp , Amblyoma sp e semelhantes), - ácaros (Demodex sp , Sarcoptes sp , Otodectes sp e semelhantes), piolhos (Trichodectes sp, Cheiletiella sp, Lignonathus sp e semelhantes), mosquitos (Aedes sp, Culex sp, Anofeles sp e semelhantes) e moscas (Hematobia sp, Musca sp, Stomoxis sp, Dermatobia sp, Cociyomia sp e semelhantes).

[0005] As pulgas são um problema particular, porque não só elas afetam a saúde do animal ou humano, mas também causam uma grande quantidade de stress psicológico. Além disso, as pulgas também são vetores de agentes patogênicos em animais, como tênia canina (Dipilidium caninum), e em seres humanos.

[0006] Da mesma forma, os carrapatos são também prejudiciais para a saúde fisica e psicológica do animal ou do humano. No entanto, o problema mais sério associado com carrapatos é que eles são o vetor de agentes patogênicos, agentes que causam doenças em seres humanos e animais. As principais doenças que são causadas por carrapatos incluem borrelioses (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesioses (ou piroplasmoses causadas por Babesia sp.) e rickettsioses(também conhecida como febre maculosa). Carrapatos também liberam toxinas que causam uma inflamação ou uma paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas são fatais para o hospedeiro.

[0007] Além disso, os ácaros e piolhos são, particularmente, dificeis de se combator já que existem muito poucas substâncias ativas que atuam sobre estes parasitas e estes necessitam de tratamento frequente.

[0008] Da mesma forma, animais domésticos também são suscetíveis à infestação de parasitas. Por exemplo, o gado bovino é afetado por um grande número de parasitas. Um parasita que é muito prevalente entre os animais é o carrapato do gênero Boophilus, especialmente aqueles da espécie microplus(carrapato bovino), decoloratus e anulatus.Carrapatos, como Boophilus microplus, são particularmente dificeis de se controlar, porque vivem no pasto onde os animais pastam. Outros importantes parasitas de bovinos e ovinos são listadas a seguir em ordem decrescente de importância: - miiases, tais como Dermatobia hominis (conhecido como berne no Brasil) e Cochlyomia hominivorax (greenbottle); miiases de ovelhas como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecido como varejeira greve na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul) . Estas são as moscas cuja larva constitui o parasita animal; - hominivorax, isto é, aqueles cuja adulto constitui o parasita, tais como Haematobia irritans (mosca do chifre); - piolhos, tais como Linognathus vitulorum, etc., e - ácaros, tais como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis.

[0009] A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos do estado da técnica por serem prejudiciais para animais e humanos. Estes incluem, por exemplo, a migração de larvas de dipteros.

[0010] Animais e seres humanos também sofrem de infecções endoparasiticas incluindo, por exemplo, helmintiase, que é mais frequentemente causada por um grupo de vermes parasitas descritos como nemátodos ou lombrigas. Estes parasitas causam grandes perdas econômicas em porcos, ovelhas, cavalos e gado, bem como afetam animais domésticos e aves. Outros parasitas que ocorrem no trato gastrointestinal de animais e seres humanos incluem Necator Ancilostoma, Ascaris, Strongiloides, Trichinalla, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius e parasitas que são encontrados nos tecidos de sangue ou de outro e órgãos tais como vermes filariais e as fases adicionais intestinais de Strogiloides, Toxocara e Tríchinalla.

[0011] Existem muitos inseticidas no estado da técnica para o tratamento de parasitas. Estes inseticidas variam na sua eficácia para um parasita particular, bem como no seu custo. No entanto, os resultados do tratamento com estes inseticidas não são sempre satisfatórios devido a, por exemplo, o desenvolvimento de resistência pelo parasita ao agente terapêutico, como é o caso, por exemplo, com carbamatos, compostos organofosforados e piretróides. Além disso, não existe no presente momento nenhum método verdadeiramente eficaz para controlar ambos os carrapatos e helmintos e menos ainda uma forma eficaz de controlar o conjunto de parasitas acima indicado. Assim, existe uma necessidade no estado da técnicapara se aumentar a eficácia de formulações antiparasitárias para o tratamento e proteção de animais, por exemplo, mamíferos, peixes e aves, para uma ampla faixa de parasitas. Além disso, existe uma necessidade no estado da técnicapara formulações antiparasitárias que são fáceis de utilizar em qualquer tipo de animal doméstico, independentemente do seu tamanho e da natureza do seu revestimento, e que não necessitam ser aspergidas sobre todo o corpo do mamifero, peixe ou ave.

[0012] Uma nova familia de inseticidas com base em 1-N-fenilpirazóis é descrita nos documentos de patente EP- A-295, 217 e EP-A-352,944, que são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Os compostos das familias definidos nestas patentes são extremamente ativos e um destes compostos, o 1-[2,6-Cl2-4-CF3 fenil]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2 pirazol, ou fipronil, é particularmente eficaz, não só contra os parasitas das culturas, mas também contra ectoparasitas de mamíferos e aves. Fipronil é particularmente, mas não exclusivamente, eficaz contra pulgas e carrapatos.

[0013] Compostos endectocidas, os quais exibem um grau de atividade contra uma ampla faixa de endoparasitas são conhecidos no estado da técnica. Estes compostos possuem um anel de lactona macrociclica e são conhecidos no estado da técnica por serem, particularmente, eficazes contra ectoparasitas, incluindo piolhos, varejeiras, moscas, mosquitos, ácaros, larvas dipteras que migram e carrapatos, bem como endoparasitas, tais como os nemátodos e lombrigas. Os compostos deste grupo incluem avermectinas e milbemicinas e os derivados destes compostos são, por exemplo, ivermectina ou emamectina. Tais substâncias são descritas, por exemplo, nos documentos de patente norte-americanos US 3,950,360; 4,199,569; 4,879,749 e 5,268,710, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[0014] A familia de compostos paraherquamida são conhecidos como sendo uma classe de compostos que incluem um núcleo spirodioxepino indol com atividade contra certos parasitas (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135, J. Antibiotics 1990, 43, 1380 e J. Antibiotics 1991, 44, 492) . Além disso, a familia estruturalmente relacionada de compostos marcfortina, tais como marcfortinas AC, são também conhecidos (ver J. Chem Soc - Chem Comm 1980, 601 e Tet Lett 1981, 22, 1977) . Outras referências aos derivados paraherquamida podem ser encontradas, por exemplo, nos documentos de patente WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01 / 076.370, WO 09 / 004.432, US 5.703,078 e US 5.750.695, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Exemplos de derivados marcfortina podem ser encontrados, por exemplo, nos documentos de patente WO 92/22555, US 4.866,060 e US 4.923.867, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. As sinteses destes compostos e de compostos estruturalmente semelhantes são também descritas nestes documentos.

[0015] Publicações recentes têm relatado que os parasitas tricoscongilóides resistentes a certas lactonas macrociclicas tais como ivermectina têm uma suscetibilidade aumentada para spirodioxepinoindios como paraherquamida (ver Gill JH e Lacey E, International Journal for Parasitology, volume 28, páginas 863-877,1998). O documento WO 1997/003988, que é aqui incorporado por referência, descreve e a presente invenção inclui várias marcfortinas substituídas e paraherquamidas que são úteis como agentes antiparasitários. 0 documento WO 2001/076370, que é aqui incorporado por referência, descreve composições que compreendem lactonas macrociclicas determinadas, e um ou mais compostos spirodioxepinoindóis para tratar ou prevenir doenças parasitárias. O documento WO 2009/004432, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade, descreve composições que compreendem 2-desoxoparaherquamida e abamectina, bem como métodos para o tratamento de infecções parasitárias com as composições.

[0016] Enquanto que é conhecido no estado da técnica que por vezes é possivel combinar vários parasiticidas de forma a ampliar o espectro antiparasitico, não é possivel prever, a priori,se as combinações funcionarão para um animal em particular ou para um estado de doença. Por esta razão, os resultados de várias combinações nem sempre são bem sucedidos e existe uma necessidade no estado da técnicapara formulações mais eficazes que podem ser facilmente administradas ao animal. A eficácia de formulações compreendendo derivados 1-N-fenilpirazol e um anti-helmintico macrolideo de lactona ou agentes parasitas, tais como avermectinas, ivermectins e milbemicina, contra um endoparasitas ou um ectoparasitas num hospedeiro especifico é especialmente dificil de se prever, por causa das numerosas e complexas interações parasita-hospedeiro.

[0017] O pedido de patente AU-A-16 427/95, de forma muito geral, menciona a combinação de um 1-N-derivado de pirazol substituído com uma avermectina, ivermectina ou moxidectina em uma discussão envolvendo um número muito grande de inseticidas ou parasiticidas de vários tipos, incluindo o fipronil. No entanto, este pedido de patente não fornece uma orientação especifica para o técnico no assunto sobre o modo de se formular um derivado de 1-N-pirazol com um composto do tipo avermectina ou milbemicina, e muito menos como formular uma composição spot-on compreendendo esses compostos. Além disso, o referido documento não indica que parasitas específicos são suscetíveis a qual combinação especifica.

[0018] Todas os pedidos de patente anteriores, e todos os documentos citados nos mesmos ou durante a sua análise ("documentos citados no pedido") e todos os documentos citados ou referenciados nestes documentos citados e todos os documentos citados ou mencionados ("documentos aqui citados"), e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos aqui citados, juntamente com instruções de qualquer fabricante, descrições, especificações do produto e folhetos explicativos de produto para quaisquer produtos mencionados neste documento ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são aqui incorporados por referência, e podem ser utilizadas na prática da invenção. A citação ou identificação de qualquer documento, no presente relatório descritivo não é uma admissão de que tal documento está disponível como técnica anterior com relação a presente invenção.

Sumário da Invenção

[0019] A invenção fornece composições para o tratamento ou profilaxia de parasitas de mamíferos e aves, e, em particular, os gatos, cães, cavalos, galinhas, ovelhas e gado, com o objetivo de libertar esses hospedeiros de todos os parasitas vulgarmente encontrados pelos mamíferos e aves. A invenção também prevê a destruição eficaz e de longa duração de ectoparasitas, tais como pulgas, carrapatos, ácaros, por exemplo, ácaros de coceira, mosquitos, moscas e piolhos e de endoparasitas, nematóides, como filárias, hookworms, whipwormse parasitas intestinais do trato digestivo de animais e seres humanos.

[0020] Em particular, a presente invenção proporciona uma nova composição para o tratamento ou profilaxia de infestações de parasitas em mamíferos ou de aves que pode incluir: (A) uma quantidade eficaz de um derivado ou um derivado spirodioxepinoindol ou spiroxepinoindol; (B) uma quantidade eficaz de pelo menos um derivado de lactona macrociclica; e (C) um veiculo farmaceuticamente eficaz.

[0021] A invenção também prevê um método fácil de tratamento de infestações parasiticas ou para a profilaxia de infestações de parasitas em mamíferos ou em aves que pode incluir a administração ao referido mamifero ou ave de uma quantidade eficaz de uma formulação de acordo com a presente invenção.

[0022] A presente invenção também fornece composições que compreendem uma combinação de pelo menos um derivado de lactona macrociclica e um derivado de spirodioxepinoindol ou um spiroxepinoindol, que exibem atividade sinargistica contra parasitas quando comparada com formulações que contêm apenas uma classe de agente terapêutico.

[0023] A eficácia extremamente elevada do método e da composição / formulações, de acordo com a invenção proporciona não só para uma elevada eficácia instantânea, mas também uma eficácia muito longa de duração após o tratamento do mamifero ou ave. As composições / formulações também proporcionam uma alternativa a outras formulações comerciais antiparasiticas, tais como FRONTLINE® (fipronil) e K-9 ADVANTIX® (imidacloprid / permetrina) já que parasitas desenvolvem uma resistência a estas formulações.

[0024] Para o objetivo da presente invenção, o termo "farmacêutica" ou "farmaceuticamente" pretende incluir o tratamento de animais, humanos e aves.

[0025] Deste modo, não é um objeto da presente invenção abranger, no escopo da presente invenção, qualquer produto anteriormente conhecido, o processo de preparação do produto ou um método de usar o produto, de tal modo que os requerentes se reservam o direito de por este meio divulgar uma exclusão de qualquer produto, processo ou método anteriormente conhecido. Deve-se ainda ressaltar que a invenção não tem a intenção de abranger, dentro do escopo da invenção, qualquer produto, processo ou produção do produto ou do método de utilização do produto, que não corresponda a uma descrição escrita e aos requisitos de patenteabilidade do USPTO (35 USC § 112, primeiro parágrafo) ou do EPO (Artigo 83 da EPC), de modo que os requerentes se reservam o direito de por este meio divulgar uma declaração de renúncia de qualquer produto descrito anteriormente, do processo de preparação do produto ou método de usar o referido produto.

[0026] Note-se que nesta divulgação e, particularmente, nas reivindicações e/ou parágrafos, termos como "compreende", "composto", "compreendem" devem ter o significado que lhes é atribuído nos EUA, mais especificamente em sua Lei de patentes, por exemplo, eles podem significar "inclui", "incluido", "incluindo" e similares, e que termos como "consistindo essencialmente de" e "consiste essencialmente em" têm o significado que lhes é atribuído nos EUA, mais especificamente em sua Lei de patentes, por exemplo, eles permitem elementos não explicitamente recitados, mas excluem os elementos que são encontrados na técnica anterior ou que afetam uma caratoristica básica ou nova da presente invenção.

[0027] Estas e outras concretizações são divulgadas ou são óbvias a partir da leitura e abrangência da seguinte descrição detalhada.

Descrição Detalhada da Invenção

[0028] A presente invenção fornece uma composição para o tratamento ou profilaxia de infestação parasitária em aves ou de mamíferos que pode incluir: (A) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos uma lactona macrociclica, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um spirodioxepinoindol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0029] A presente invenção também proporciona uma composição para o tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves ou de mamíferos que pode incluir: (A) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos uma lactona macrociclica, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um spiroxepinoindol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0030] São também proporcionados métodos e utilizações compreendendo as composições da invenção para a prevenção ou tratamento de uma infestação parasitica em aves ou de mamíferos ou para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma infestação parasitica em aves e mamíferos.

[0031] Compostos macrolideos anti-helminticos podem ser utilizados para o tratamento de endo e ectoparasitas em infecções em mamíferos e aves. Os compostos que pertencem a esta classe de lactonas macrociclicas incluem, mas não estão limitados a, série de macrolideos tais como avermectina e milbemicina. Estes compostos são potentes agentes antiparasitários contra uma ampla faixa de parasitas internos e externos. Avermectinas e milbemicinas partilham o mesmo anel de lactona macrociclica de 16-membros comum, no entanto, milbemicinas não possuem o substituinte dissacarideo na posição 13 do anel de lactona. Além disso, para o tratamento de insetos parasitários, avermectinas e milbemicinas são utilizadas para tratar endoparasitas, por exemplo, infecções de vermes rodada, em animais de sangue quente.

[0032] As avermectinas podem ser isoladas a partir do caldo de fermentação de uma linhagem produtora de avermectina de Streptomices avermitilis e seus derivados. A determinação de isolamento, a produção e a estrutura das avermectinas são documentadas em Albers-Schonberg, et. al, J. Am. Chem. Chem. Soc. 1981, 103, 4216-4221 e referências nele citadas. A descrição das caratoristicas morfológicas da cultura é descrita no documento de patente norte-americano US No. 4.310.519. Milbemicinas que ocorrem naturalmente são descritas por Aoki et al., documento de patente norte- americano US No. 3.950.360, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade, bem como nas várias referências citadas em "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, ed., Merck &Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996).

[0033] A série de compostos de avermectina e milbemicina ou são produtos naturais ou são derivados semi- sintéticos. As avermectinas naturais em forma de produto são reveladas no documento de patente norte-americano US No. 4.310.519, e os compostos 22,23-dihidro avermectina são revelados no documento de patente norte-americano US No. 4.199.569, ambos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. A sintese de avermectinas tem sido documentada (J. Am. Chem 1989, 111, 2967; J. Am. Chem Soc 1986, 108, 2776) e pesquisas sobre desconjugação e epimerização de derivados de avermectina são também descritas em Hanessian , et al (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7063) e Fraser-Reid, et al (j. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 933) . Para uma discussão geral de avermectinas, que inclui uma discussão sobre seus usos em humanos e animais, ver "Ivermectin and Abamectin, " WC Campbell, ed., Springer- Verlag, New York (1989). Exemplos de avermectinas incluem, mas não estão limitados a, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina e selamectina.

[0034] As milbemicinas são os derivados aglicona das avermectinas, tais como aqueles descritos, por exemplo, nos documentos de patente norte-americanos US N ° s 4.144.352; 4,791,134 e 6,653,342, todas os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Anti-helminticos particularmente importantes desta familia incluem moxidectina, como descrito, por exemplo, nos documentos de patente norte-americanos US Nüs 7,348,417 e 4,916,154 (e nas referências neles citadas), os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Exemplos de milbemicinas também incluem milbemectina, milbemicina D e nemadectina.

[0035] Também estão incluídos os derivados de 5-oxo- 5-oxima das referidas avermectinas e milbemicinas, respectivamente.

[0036] Os compostos de lactona macrociclica são conhecidos no estado da técnica e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de técnicas de sintese conhecidos no estado da técnica. É feita referência à literatura técnica largamente disponível e comercial. Para avermectinas, como ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, ao trabalho "Ivermectin and Abamectin", 1989, por MH Fischer e Mrozik H., William C. Campbell, publicado pela Springer Verlag. ou Albers- Schõnberg et al. (1981), "Determinação Avermectinas Estrutura", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, o documento "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, julho de 1993, 5-15 pode ser consultado. Para milbemicinas, pode ser feita referência, inter alia, a Davies HG et al., 1986, "Avermectins and milbemicins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al. , 1983, Sinthesis of milbemicins from avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333- 5336 e aos documentos de patente norte-americano e europeu US 4.134.973 e EP 0 677 054.

[0037] As avermectinas e milbemicinas demonstram uma atividade antiparasitária potente, ao mesmo tempo em que são relativamente não-tóxicas para as espécies de mamíferos. Como resultado, a familia de avermectina / milbemicina tem sido o foco de estudos quimicos extensos modificações, que estão descritos, por exemplo, nos documentos de patente norte-americanos US 4,199,569; 4,285,963; 4,310,519; 4,423,209; 4,427,663; 4,457,920 e 4,806,527; 4.831,016; 4.855.317; 4.859.657; 4.871.719 ; 4.873.224; 4.874.749; 4.895.837; 4.906.619, 4.920.148; 4.963.582; 4.973.711; 4.978.677; 5,015.630, 5,023.241, 5,030.622; 5,055.454; 5,055.596; 5,057.499; 5,077.308; 5.162.363; 5.169.839; 5.208.222; 5.244.879; 5.262.400; 5, 637,703; 5.830.875; 7.250.402; e europeus EP 0 212 867; 0 237 339; 0 241 146; 0 214 731; 0 194 125 e 0 170 006, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Outras modificações dos membros da familia de avermectina são descritos, por exemplo, nos documentos de patente norte- americanos US 10/488, 225; 10/498, 858; 10/513, 247; 10/539, 274; 10/543, 637; 10/543, 638; 10/543, 643, 10/544, 274 ; 10/544, 281; 10/560, 390; 10/568, 715; 10/599, 671; 11/317, 932; 11/319, 686, e 11/319, 687, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Modificações quimicas também têm sido induzidas através do tratamento de caldo de fermentação com ácidos, que são subsequentemente incorporados na posição C-25 das avermectinas (EP 0 214 731, e Arch. Biochem. Biophys 1989, 269, 544-547) . Todos estes documentos e referências neles citadas, bem como as referências aqui citadas, são expressamente incorporados por referência.

[0038] Não obstante o excelente progresso em pesquisa antiparasitária, ainda existem preocupações em relação a relatos cada vez mais comuns de resistência entre os parasitas veterinários (Parasitology 2005, 131, S179- 190) . Outras preocupações relacionadas a possíveis efeitos adversos sobre esterco / moradia de insetos essenciais para a degradação de esterco foram levantadas com relação à endectocidas. Assim, continua a haver uma necessidade continua de novos endectocidas e tratamentos anti- helminticos em medicina veterinária. É um objeto da presente invenção proporcionar novos endectocidas e compostos anti- helminticos e formulações, bem como métodos de tratamento utilizando tais compostos. A presente invenção realiza, tal como aqui descrito, um resultado que é surpreendente, inasperado e não óbvio.

[0039] Mesmo sendo as lactonas macrociclicas compostos antiparasitários bem conhecidos, ainda há uma necessidade constante de se combator a resistência em constante evolução de parasitas. Para este fim, os membros da familia de derivados de paraherquamida spiroindolina foram determinados como fornecendo também aumentada atividade pesticida macrolactona em linhagens resistentes de parasitas na fase larval (Gill, JH, Lacey, E. Internacional J. Parasitology 1998, 28, 863 -877).

[0040] A familia de compostos paraherquamida é conhecida, ver Tet. Lett. 1981, 22, 135, J. Antibiotics 1990, 43, 1380 e J. Antibiotics 1991, 44, 492;, bem como a familia estruturalmente relacionada das marcfortinas, com compostos tais como marcfortinas AC, ver J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977. Outras referências aos derivados paraherquamida podem ser encontradas, por exemplo, nos documentos WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076.370, WO 09/004.432, Patente US 5.703,078 e Patente US 5.750.695, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Exemplos de derivados marcfortina podem ser encontradosa, por exemplo, nos documentos WO 92/22555, US 4.866,060 e US 4.923.867, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. As sínteses destes compostos e de compostos estruturalmente semelhantes são também neles descritas.

[0041] Os compostos paraherquamidas e marcfortinas pertencem à classe geral de spirodioxepinoindóis possuindo a estrutura geral exemplificada na paraherquamida A:

em que G é um átomo de oxigênio. Outro membro representativo desta classe é a 2-desoxoparaherquamida também conhecida como 2-desoxoparaherquamida. Marcfortinas variam pelo fato de que G também pode ser uma ligação ou um metileno grupo (CH2) , enquanto que o anel pirrolidina é substituído por um anel de piperidina.

[0042] Os f enilpirazóis, como uma classe, são conhecidos no estado da técnicae são descritos, por exemplo, nos documentos de Patente US n° 5.885.607; Patente US n° 6,010.710; Patente US n° 6,083.519; Patente US n° 6,096.329; Patente US n° 6.395.765 e Patente US n° 6.867.229 (todas atribuídas a Merial, Ltd.), bem como na Patente US n° 5.576.429; Patente US n° 5.122.530, pedido de Patente US n° 11/825, 050, e EP 295 177, as revelações dos quais, bem como o referências neles citadas, são aqui incorporados por referência. Esta classe de inseticidas é conhecida por possuir uma excelente atividade contra insetos, tais como carrapatos e pulgas.

[0043] Será apreciado que os compostos da presente invenção tendo um centro quiral podem existir em e ser isolados em formas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. A presente invenção abrange a forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica, ou suas misturas, de um composto da invenção, que possuem as propriedades úteis aqui descritas. As formas opticamente ativas podem ser preparados por, por exemplo, a resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por sintese a partir de materiais de partida opticamente ativos, por sintese quiral ou por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral, ou por resolução enzimática.

[0044] O termo "sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco" é usado ao longo do presente relatório descritivo para descrever qualquer forma farmaceuticamente aceitável (tal como um éster, éster de fosfato, o sal de um éster ou um grupo relacionado) de um composto que, após administração a um paciente, fornece do composto ativo. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de sal inorgânico farmaceuticamente aceitável, ou bases orgânicas e ácidos. Os sais adequados incluem os derivados de metais alcalinos tais como potássio e sódio, metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio, entre numerosos outros ácidos bem conhecidos no estado da técnicafarmacêutica. Prodrogas farmaceuticamente aceitáveis referem-se a um composto que é metabolizado, por exemplo hidrolisado ou oxidado, no hospedeiro, para formar o composto da presente invenção. Exemplos tipicos de pró-drogas incluem compostos que têm biologicamente lábeis grupos protetores em uma porção funcional do composto ativo. Prodrogas incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados e desaminados e hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados e desfosforilados para produzir o composto ativo.

[0045] Nos casos em que compostos são suficientemente básicos ou acidicos para formar o ácido não- tóxico estável ou sais de base, os compostos podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de sal inorgânico farmaceuticamente aceitável, ou bases orgânicas e ácidos. Os sais adequados incluem os derivados de metais alcalinos tais como potássio e sódio, metais alcalino- terrosos tais como cálcio e magnésio, entre numerosos outros ácidos bem conhecidos no estado da técnica. Em particular, os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de ácidos orgânicos de adição formados com ácidos, que formam um ânion fisiológico aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato e alfa- glicerofosfato. Os sais inorgânicos podem também ser formados, incluindo, sulfato, nitrato, bicarbonato e sais de carbonato.

[0046] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos utilizando procedimentos padrão bem conhecidos no estado da técnica, por exemplo, por reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado proporcionando um ânion fisiologicamente aceitável. De metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou litio) ou de metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio), sais de ácidos carboxilicos podem também ser feitas.

[0047] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar compostos com atividade elevada e uma maior segurança para o utilizador e para o ambiente, que são obtidos por otimização das propriedades químicas, fisicas e biológicas, tais como solubilidade, ponto de fusão, a estabilidade, os parâmetros eletrônicos e esféricos e similares.

[0048] Para os fins deste pedido, a menos que indicado de outra forma neste relatório descritivo, os termos a seguir têm as definições citadas abaixo: (1) Alquila se refere a cadeias de carbono linaar ou ramificada; referências a grupos alquila individuais são específicos para a cadeia linaar (por exemplo butil = n- butila). Em uma concretizaçãode alquila, o número de átomos de carbonos é de 1 a 20, em outras concretizaçõesde alquila, o número de átomos de carbono é átomos de carbono é de 1 a 12, 1 a 10, laδoulaβeem outra concretizaçãode alquila, o número de átomos de carbono é de 1 a 4 átomos de carbono. Outras faixas de números de carbono também são contemplados, dependendo da localização da porção de alquila na molécula.

[0049] Exemplos de C1-C10 alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, 4-metilpentila, 1, 1-dimetilbutila, 1,2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2- etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2, 2-trimetilpropila, 1-etil-l-metilpropila, l-etil-2-metilpropila, heptila, octila, 2-etilhexila, nonila e decila e os seus isômeros. Já Cl-C4-alquila significa, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila ou 1,1-dimetiletila.

[0050] Grupos alquila cíclicos, que são abrangidos pela expressão "alquila", podem ser referidos como "cicloalquila" e incluem aqueles com anéis de 3 a 10 átomos de carbono com um ou vários anéis fundidos. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquila incluem adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila e semelhantes.

[0051] Os grupos alquila e cicloalquila aqui descritos podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais porções selecionadas a partir do grupo constituído por alquila, halo, haloalquila, hidroxila, carboxila, acila, acilaxi, amino, alquil-ou dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, arilaxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfônico, sulfato, sulfonila, sulfanil, sulfinila, sulfamonila, éster, fosfonila, fosfinila, fosforila, fosfina, tioéster, tioéter, halogeneto de ácido, anidrido, oxima, hidrozina, carbamato, fosfônico, fosfato, fosfonato, ou qualquer outro grupo funcional viável que não iniba a atividade biológica dos compostos da invenção, quer desprotegido ou protegido, conforme necessário, como conhecido pelos peritos no estado da técnica, por exemplo, como ensinado por Greene, et al., Protective Groups in Organic Sinthesis, John Wiley and Sons, Quarta Edição, 2007, aqui incorporado por referência. (2) Refere-se a um grupo alquenila, em que ambas as cadeias de carbono linaares e ramificados que têm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em uma concretizaçãodos alquenila, o número de ligações duplas é de 1 a 3, numa outra concretizaçãoda alquenila, o número de ligações duplas é um. Em uma concretização da alquenila, o número de átomos de carbonos é de 2 a 20, em outra concretizaçãoda alquenila, o número de átomos de carbono é de 2a 12, 2 a 10, 2a8ou2 a 6 e em outra concretização de alquenila, o número de átomos de carbono é de 2 a 4. Outras faixas de ligações carbono- carbono duplas e os números de carbono também são contemplados, dependendo da localização da porção alquenila na molécula.

[0052] Grupos "C2-C10-alquenila"podem incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1- metil-etenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil- 1-propenila, 2-metil-l -propenila, l-metil-2-propenila, 2- metil-2-propenila; 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4- pentenila, 1-metil-l-butenila, 2-metil-l-butenil , 3-metil- 1-butenila, l-metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3- metil-2-butenila, l-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3 -metil-3-butenila, 1,l-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-l- propenila, 1,2-dimetil-2-propenila, 1-etil-l-propenila, 1- etil-2 -propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4- hexenila, 5-hexenila, 1-metil-l-pentenila, 2-metil-l- pentenila, 3-metil-l-pentenila, 4-metil -1-pentenila, 1- metil-2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2- pentenila, 4-metil-2-pentenila, l-metil-3-pentenila, 2- metil-3 -pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3- pentenila, l-metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3- metil-4-pentenila, 4-metil-4-pentenila , 1,l-dimetil-2- butenila, 1,l-dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil-l-butenila, 1,2-dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil-3-butenil , 1,3- dimetil-l-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-3- butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-l-butenil , 2,3-dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3- dimetil-l-butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-l- butenila, 1 -etil-2-butenila, l-etil-3-butenila, 2-etil-l- butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2- trimetil-2-propenil , l-etil-l-metil-2-propenila, l-etil-2- metil-l-propenila e l-etil-2-metil-2-propenila. (3) Um grupo alquinila se refere a ambas as cadeias de carbono linaares e ramificados que têm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Em uma concretizaçãoda alquinila, o número de ligações triplas é de 1 a 3; em outra concretização alquinila, o número de ligações triplas é um. Em uma concretização da alquinila, o número de átomos de carbonos é de 2 a 20, em outra concretização da alquinila, o número de átomos de carbono é de 2a 12, 2 a 10, 2a8ou2a6. Em ainda outra concretização de alquinila, o número de átomos de carbono é de 2 a 4. Outras faixas de ligações carbono- carbono duplas e os números de carbono também são contemplados, dependendo da localização da porção alquenila na molécula.

[0053] Por exemplo, o termo "C2-C10-alquinila", tal como aqui utilizado, se refere a um grupo hidrocarbonato de cadeia linaar ou ramificada insaturado tendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, tal como etinila, prop-l-ino- 1-ila, prop-2-in-l-il, n-but-l-in- 1-il, n-but-l-ino-3-il, n-but-l-ino-4-ila, n-but-2-in-l- ila, N-pent-l-in-l-ila, N-pent-l-ino-3-il, n-pent-l-ino-4- il, n- pent-l-ino-5-il, n-pent-2-in-l-ila, N-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-ila, 3-metilbut- l-ino-3-ila, 3-metilbut-l- ino-4-il, n-hex-l-in-l-il, n-hex-l-ino-3-il, n-hex-1- in-4- il, n-hex-l-ino-5-il, n-hex-l-ino-6-il, n-hex-2-in-l-il, n- hex-2-in- 4-il, n-hex-2-in-5-il, n-hex-2-in-6-il, n-hex-3- in-l-il, n-hex-3-in-2- ilo, 3-metilpent-l-in-l-ila, 3- metilpent-l-ino-3-ila, 3-metilpent-l-ino-4-ila, 3- metilpent-l-ino-5-ila, 4-metilpent-l-in-l-ila, 4-metilpent- 2-in-4-ila ou 4-metilpent-2-in-5-ila e semelhantes. (4) Um grupo arila se refere a uma estrutura de anel C6-C10 aromático. Um grupo arila refere-se a um arila substituído em dois locais adjacentes. Em algumas concretizações, o anel arila pode ser fundido a um anel não aromático, desde que o ponto de fixação para a estrutura do núcleo é através do anel aromático. Os grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, bifenila, e naftilo. Em algumas concretizações arila inclui tetrahidronaftil, fenilciclopropil e indanilo. Os grupos arila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais porções selecionadas a partir de halogênio, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, halocicloalquil, halocicloalquenil, alcoxi, alquenilaxi, alquinilaxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalkoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinila, alquenilsulfinil, alquinila-sulfinila, haloalquilsulfini1, haloalquenilsulfinil, haloalquinilsulfinil, alquilsulfonilo, alquenilsulfonil, alquinilsulfonil, haloalquila-sulfonilo, haloalqueni1sulfonil, haloalquinilsulfonil, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonil, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di (alquil) amino, di (alquenila)-amino, di (alquinila) amino, ou SF5. Em uma concretizaçãode arila, o radical é fenila, naftila, tetrahidronaftila, fenilciclopropila e indanila; em outra concretizaçãoarila, o radical é fenila. (5) 0 grupo alcoxi refere-se a -O-alquila, onde alquila é como definido em (1); (6) 0 grupo alcanoilo refere-se a formila (-C (= 0) H) e —C (= 0)-alquila, onde alquila é como definido em (1); (7) 0 grupo alcanoiloxi refere-se a -0C (= 0)-alquila, em que alcanoila é como definido em (6); (8) 0 grupo alcanoilamino refere-se a -NH2-C (= 0)- alquila, em que alcanoila é como definido em (6) e a porção (NH2) -amino pode ser substituída por alquila, tal como definido em (1); (9) 0 grupo aminocarbonila refere-se a -NH2-C (= 0), em que a porção (NH2) -amino pode ser substituída por alquila, tal como definido em (1); (10) O grupo alcoxicarbonila refere-se a -C (= O)-0- alquila, em que alcoxi é tal como definido em (5); (11) 0 grupo alcenoila refere-se a -C (= 0)-alquenila, em que alquenila é tal como definido em (2); (12) 0 grupo alquinoila refere-se a -C (= 0)-alquinila, em que alquinila é tal como definido em (3); (13) 0 grupo aroila refere-se a -C (= 0)-arila, em que arila é como definido acima; (14) 0 termo "ciclo" como um prefixo (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila) refere-se a uma estrutura ciclica, saturada ou insaturada de anel tendo de três a oito átomos de carbono no anel do âmbito das quais se destina a ser separado e distinto da definição de arila acima. Em uma concretização dos compostos ciclo-, a faixa de tamanhos do anel é de 4 a 7 átomos de carbono; em outra concretizaçãodos compostos ciclo-, a faixa de tamanhos do anel é de 3 a 4. Outras faixas de números de carbono também são contempladas, dependendo da localização do ciclo porção- na molécula; (15) 0 grupo halogênio significa átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de "halo" (por exemplo, como ilustrado no termo haloalquila) refere-se a todos os graus de substituições de uma única substituição de uma substituição "perhalo" (por exemplo, tal como ilustrado com metila como clorometila (-CH2C1), diclorometila (-CHC12) , triclorometila (-CC13) ) ; (16) 0 grupo heterociclico, heterociclo ou heterociclo refere-se a anéis totalmente saturados ou insaturados, incluindo anéis aromáticos (isto é, "heteroarila"), por exemplo, grupo de 4 a 7 membros monocíclico, de 7 a 11 membros bicíclico, ou sistemas de anel de 10 a 15 membros triciclico, que têm pelo menos um heteroátomo em vez de pelo menos um átomo de carbono no anel. Cada anel do grupo heterociclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e/ou átomos de enxofre, onde os heteroátomos nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quatornizados. O grupo heterociclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do sistema de anel ou um anel.

[0054] Exemplos de grupos heterociclicos monociclicos incluem, mas não estão limitados a pirrolidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanil, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinil, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinil, furila, tetra-hidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolodinil, 2-oxoazepinil, azepinila, 4-piperidonil, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetra-hidropiranilo, morfolinila, tiamorfolinila, tiamorfolinila sulfóxido, sulfona tiamorfolinila, 1,3 dioxolano-e-tetra-1 ,1- dioxotienil, triazolila, triazinila, e semelhantes.

[0055] Exemplos de grupos heterociclicos biciclicos incluem, mas não estão limitados a, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzotienila, quinuclidinila, quinolinila, tetra- hidroisoquinolinil, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, coumarinila, benzopiranilo, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridil, furopiridinil (tais como furo [2,3-c] piridinila, furo [3,2-b] piridinil] ou furo [2,3-b] piridinil), dihidroisoindolil, dihidroquinazolinil (tais como 3,4 - dihidro-4-oxo-quinazolinil), tetra- hidroquinolinila e semelhantes.

[0056] Exemplos de grupos heterociclicos tricíclicos incluem, mas não estão limitados a, carbazolila, benzidolil, fenantrolinil, acridinil, fenantridinil, xantenil e semelhantes.

[0057] Em uma concretização, as composições da invenção compreendem um ivermectina ou derivado milbemicina selecionado a partir de moxidectina, oxima de milebemicina, doramectina, abamectina, ivermectina, selamectina e eprinomectina em combinação com pelo menos um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol.

[0058] Em uma concretização da invenção, a composição compreende ivermectina e paraherquamida.

[0059] Em outra concretização da invenção, a composição compreende de emamectina e paraherquamida.

[0060] Em ainda outra concretização da invenção, a composição compreende abamectina e paraherquamida.

[0061] Em ainda outra concretização da invenção, a composição compreende moxidectina e paraherquamida.

[0062] Em uma concretização da invenção, a composição compreende uma avermectina ou um derivado de avermectina, uma milbemicina ou um derivado de milbemicina e deoxiparaherquamida.

[0063] Em outra concretização da invenção, a composição compreende um derivado de avermectina ou de avermectina, milbemicina ou um derivado de milbemicina, um spirodioxepinoindol e um arilpirazol.

[0064] Em outra concretização da invenção, a composição compreende um derivado de avermectina ou de avermectina, mibemicin ou um derivado de milbemicina, um spirodioxepinoindol e um arilpirazol.

[0065] A presente invenção proporciona ainda uma composição para o tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves ou de mamíferos que se pode incluir: (A) uma quantidade eficaz de um derivado ou um derivado spirodioxepinoindol spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (II):

em que: R14 representa -(CH2)S-O-Z em que, s é 1 ou 2; Y representa ~CH(OR15)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); R15 representa hidrogênio, alquila ou fenila; e R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, alquila, alquenila, alquinila, acila, alquilalcoxi, arila, alcoxicarbonila, alcanoiloxi, alcenoila, alquinoila, ou aroila, e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0066] Em outra concretização da invenção para o composto de fórmula (II), a composição para o tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado ou um derivado spirodioxepinoindol spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (II):

em que: R14 representa -(CH3)S-O-Z em que, s é 1 ou 2; Y representa -CH(OR15)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); Ris representa hidrogênio ou C1-C8 alquila; e R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, C1-C8 alquila, Cl- C8 acila, ou C1-C8 alquilalcoxi; e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0067] Em outra concretização da invenção para o composto de fórmula (II), a composição para o tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (II):

em que: R14 representa -(CH2)3-0-Z em que, s é 1 ; Y representa -CH(OR15)-, -C (=0) - ou -C(=NORI5); R15 representa hidrogênio ou C1-C8 alquila; e R1Srepresenta -CH3ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, C1-C4 alquila, Cl- C4 acila ou C1-C4 alquilalcoxi; e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0068] Em uma concretização da invenção para a fórmula (II), a composição para o tratamento e profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (II):

em que: R14 representa ~(CH2)3-0-Z em que, s é 1; Y representa -CH(OR1S)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); R15 representa hidrogênio ou C1-C8 alquila; e R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, C1-C4 alquila, Cl- C4 acila ou C1-C4 alquilalcoxi; e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0069] Em outra concretização da invenção para a fórmula (Ila), a composição para o tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (IIa):

em que: R14 representa -(CH2)S-O-Z em que, s é 1 ou 2; Y representa -CH(OR15)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); R15 representa hidrogênio, C1-C4 alquila ou fenila; e R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, alquila, alquenila, alquinila, acila, alquilalcoxi, arila, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, alcenoila, alquinoil, ou aroila, e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0070] Em outra concretização da invenção para o composto de fórmula (Ila), a composição para o tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (IIa):

em que: R14 representa -(CH2)S-O-Z em que, s é 1 ou 2; Y representa -CH(OR15)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); Ris representa hidrogênio ou C1-C8 alquila; e R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, C1-C8 alquila, Cl- C8 acila, ou C1-C8 alquilalcoxi; e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0071] Em outra concretização da invenção para o composto de fórmula (Ila), a composição para o tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode comprennder: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (IIa):

em que: R14 representa -(CH2)S-O-Z em que, s é 1; Y representa -CH(OR1S)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); R15 representa hidrogênio ou C1-C8 alquila; e Ris representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, C1-C4 alquila, Cl- C4 acila, ou C1-C4 alquilalcoxi; e (C) um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0072] Em uma concretização da invenção para a fórmula (Ila), a composição para o tratamento e profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um

em que: R14 representa -(CH2)S-O-Z em que, s é 1 ; Y representa -CH(OR15)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); R15 representa hidrogênio ou C1-C8 alquila; e R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarídeo, C1-C4 alquila, Cl- C4 acila, ou C1-C4 alquilalcoxi; e (C) um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0073] Em uma concretização da invenção para a fórmula (Ila), a composição para o tratamento e profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um

em que, R1S representa -CH3 ou -CH2CH3; e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0074] Em outra concretização da invenção para a fórmula (Ilb), a composição para o tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (Ilb):

em que: R14 representa -(CH2)S-O-Z em que, s é 1 ou 2; Y representa -CH(OR15)~, -C (=0) - ou -C(=NOR1S); R1S representa hidrogênio, C1-C4 alquila ou fenila; e Ris representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, alquila, alquenila, alquinila, acila, alquilalcoxi, arila, alcoxicarbonila, alcanoiloxi, alcenoila, alkqunoil, ou aroila, e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0075] Em outra concretização da invenção para o composto de fórmula (Ilb), a composição para o tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (Ilb):

em que: R14 representa -(CH2)S-O-Z em que, s é 1 ou 2; Y representa -CH(OR15)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); R1S representa hidrogênio ou C1-C8 alquila; e Ris representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, C1-C8 alquila, Cl- C8 acila, ou C1-C8 alquilalcoxi; e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0076] Em outra concretização da invenção para o composto de fórmula (Ilb), a composição para o tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (lia):

em que, s é 1 ; Y representa -CH(OR1S)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); Ris representa hidrogênio ou C1-C8 alquila; e R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, C1-C4 alquila, Cl- C4 acila, ou C1-C4 alquilalcoxi; e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0077] Em uma concretização da invenção para a fórmula (Ilb), a composição para o tratamento e profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamíferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (Ilb):

em que, s é 1 ; Y representa -CH(OR1S)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); Ris representa hidrogênio ou C1-C8 alquila; e R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; Z é um grupo mono- ou dissacarideo, C1-C4 alquila, Cl- C4 acila ou C1-C4 alquilalcoxi; e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0078] Em uma concretização da invenção para a fórmula (Ilb), a composição para o tratamento e profilaxia da infestação parasitária em aves ou em mamiferos pode compreender: (A) uma quantidade eficaz de um derivado de spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um derivado de ivermectina de fórmula (IV):

em que, R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0079] Em outra concretização da invenção, a composição pode ainda compreender um derivado de spirodioxepinoindol.

[0080] Em ainda outra concretização da invenção, a composição pode compreender uma lactona macrociclica e um derivado de spirodioxepinoindol.

[0081] Outro aspecto da invenção é a formação de composições parasiticida que se podem incluir os compostos da invenção. As composições da invenção também podem estar numa variedade de forma que incluem, mas não estão limitadas a, formulações orais, formulações injetáveis e tópicas, pour-on, formulações dérmicas ou subdérmicas. As formulações destinam-se a ser administradas a um animal que inclui, mas não é limitado a mamíferos, aves e peixes. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a: seres humanos, gado, ovelhas, cabras, lhamas, alpacas, porcos, cavalos, burros, cães, gatos e outros animais ou de mamíferos domésticos. Exemplos de aves incluem perus, galinhas, avestruzes e outros animais ou aves domésticas.

[0082] A composição da invenção pode se encontrar numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, como iscas (ver, e.g., Patente US No. 4,564,631, a qual é aqui incorporada por referência na sua totalidade) , suplementos dietéticos, trociscos, pastilhas, mastigáveis, comprimidos, cápsulas duras ou moles, bolus,emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, formulações orais ensopadas, pós dispersiveis ou grânulos, pré-misturas, xaropes ou elixires, formulações entéricas ou pastosas. As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas, de acordo com qualquer método conhecido no estado da técnica para a produção de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados dentre o grupo consistindo de agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes preservantes, a fim de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis.

[0083] Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a produção de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, latose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido alginico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou agentes de acácia, e lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou o talco, os comprimidos podem ser revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação sustentada durante um longo periodo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles podem também ser revestidos pela técnica descrita nas patentes US N ° s 4,256,108; 4,166,452 e 4,265,874 (todas aqui incorporadas por referência na sua totalidade), para formar comprimidos osmóticos terapêuticos para a liberação controlada.

[0084] As formulações para utilização oral podem ser cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio fosfato de cálcio, ou caulino. As cápsulas podem também ser cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou solventes misciveis tais como propileno glicol, PEGs e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.

[0085] As composições da invenção podem também estar na forma de formulações óleo-em-água ou água-em-óleo. A fase oleosa sendo um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo minaral, por exemplo, parafina liquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes podem ser fosfatidos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, de sorbitano monoleato, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, e / ou conservantes.

[0086] Em uma concretização, da formulação, a composição da invenção pode ser na forma de uma microemulsão. As microemulsões são bem adequados como o veiculo liquido. As microemulsões são sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um co-agente tensoativo. Eles são líquidos translúcidos e isotrópico.

[0087] As microemulsões são compostos de dispersões estáveis e microgoticulas da fase aquosa na fase oleosa ou, inversamente, de microgoticulas da fase oleosa na fase aquosa. O tamanho destas microgoticulas é inferior a 200 nm (1000 a 100,000 nm para emulsões). A película interfacial é composto por uma alternância de tensoativo (SA) e co- superficie ativa (Co-SA) moléculas que, através da redução da tensão interfacial, permite que a microemulsão a ser formada espontaneamente.

[0088] Em uma concretizaçãoda fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada a partir de minarais ou vegetais, óleos, a partir de insaturado glicerideos poliglicosilatod ou a partir de triglicerideos ou, alternativamente, a partir de misturas de tais compostos. Em uma concretizaçãoda fase oleosa, a fase oleosa pode ser composta de triglicerideos; em outra concretizaçãoda fase oleosa, os triglicerideos são triglicerideos de cadeia média, por exemplo, triglicerideo caprilico / cáprico C8-C10. Em outra concretizaçãoda fase oleosa pode representar um intervalo % v / v selecionado de entre o grupo que consiste em cerca de 2 a cerca de 15%; cerca de 7 a cerca de 10% e cerca de 8 a cerca de 9% v / v da microemulsão.

[0089] A fase aquosa pode incluir, por exemplo, água ou derivados de glicol, tais como propileno glicol, éteres de glicol, polietileno-glicóis ou glicerol. Em uma concretizaçãodos derivados de glicol, o glicol pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em propilenoglicol, o éter monoetilico de dietilenoglicol, dipropilenoglicol éter monoetilico e suas misturas. Geralmente, a fase aquosa irá representar uma proporção de cerca de 1 a cerca de 4% v / v na microemulsão. Tensoativos para a microemulsão pode incluir éter monoetilico de dietilenoglicol, éter monometilico dipropileleno, poliglicolisados C8-C10 ou glicerideos poligliceril-6 dioleato. Para além destes agentes tensoativos, os co- agentes tensoativos podem incluir álcoois de cadeia curta, tais como etanol e propanol.

[0090] Alguns compostos são comuns aos três componentees acima discutidas, ou seja, a fase aquosa, tensoativo e co-agente tensoativo. No entanto, é bem dentro do nivel de habilidade do praticante para usar compostos diferentes para cada componentee da mesma formulação. Em uma concretizaçãopara a quantidade de agente tensoativo / co- agente tensoativo, o co-agente tensoativo à relação de tensoativo será de cerca de 1/7 a cerca de 1/2. Em outra concretizaçãopara a quantidade de co-agente tensoativo, haverá cerca de 25 a cerca de 75% v / v de agente tensoativo e entre cerca de 10 a cerca de 55% v / v de co-agente tensoativo na microemulsão.

[0091] As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, atachis, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo minaral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Os agentes adoçantes tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes amargor, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação palatável oral. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico, ou outros conservantes conhecidos.

[0092] As suspensões aquosas podem conter o material ativo em mistura com excipientes adequados para a produção de suspensões aquosas. Estes excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polvinilpirrolidona, goma adragante e goma de acácia; de dispersão ou molhantes agentes podem ser uma fosfatido de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileneoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tais como um mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno, com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo etila, ou n-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes edulcorantes e/ou agentes de amargor, tais como aqueles estabelecidos acima.

[0093] Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água pode fornecer o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão são exemplificados pelos já acima mencionados. Excipientes adicionais, por exemplo, edulcorantes, amargor, aromatizantes e agentes de coloração, podem também estar presentes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante, agente aromatizante (s) e / ou agente de coloração (s).

[0094] Em outra concretização da invenção, a composição pode estar na forma de emplastro. Exemplos de concretizações em uma forma de pasta incluem, mas não estão limitadas a formas descritas nas patentes US N ° s 6,787,342 e 7,001.889 (cada uma das quais são aqui incorporadas por referência). Além dos compostos da invenção, a pasta pode ainda conter silica defumada; um modificador de viscosidade; um veiculo; opcionalmente, um absorvente e, opcionalmente, um corante, estabilizador, agente tensoativo, ou conservante.

[0095] Em uma concretização da formulação, a formulação pode ser uma pasta que contém os compostos da invenção, a silica defumada, um modificador de viscosidade, um absorvente, um corante, e um transportador hidrofilico que é triacetina, um monoglicerideo, um diglicerideo ou um triglicerideo.

[0096] A pasta pode também incluir, mas não é limitado a, um modificador de viscosidade selecionado de entre o grupo consistindo de PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propileno glicol, polioxietileno (20) sorbitano mono-oleato (Polissorbato 80 ou Tween 80), e polioxâmeros (por exemplo, Pluronic L 81); um absorvente selecionado de entre o grupo consistindo de carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, e celulose e seus derivados, e um corante selecionado de entre o grupo consistindo de titânio dióxido de óxido de ferro, e FD & C Azul # conjunto de aluminio 1.

[0097] As composições podem estar na forma de uma suspensão injetável estéril aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida utilizando os dispersantes ou molhantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não-tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizadas estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Co-solventes tais como etanol, glicóis de propileno glicol ou glicerol formal de polietileno também pode ser utilizado. Conservantes, tais como álcool benzilico ou fenol, podem ser utilizados.

[0098] Além disso, óleos fixos estéreis podem ser utilizados convencionalmente como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo mono ou diglicerideos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico encontram utilização na preparação de injetáveis.

[0099] As formulações tópicas, dérmica e subcutânea podem incluir, a titulo de exemplo não limitativo, emulsões, cremes, pomadas, géis, pastas, pós, shampoos, formulações pour-on, formulações prontas-para-usar, soluções spot-on e suspensões, depressões e sprays.A aplicação tópica de um composto da invenção ou de uma composição incluindo pelo menos um composto da invenção, entre agente ativo (s) no mesmo, uma composição spot-on, em spray ou composição pour- on, pode permitir a composição inventiva de ser absorvido através da pele para atingir niveis sistémicos, distribuídos através das glândulas sebáceas ou na superfície da pele alcançar niveis em toda a pelagem. Quando o composto é distribuído através das glândulas sebáceas, eles podem atuar como um reservatório, através do qual pode haver um efeito de longa duração (vários meses) o efeito. Formulações spot- on são tipicamente aplicados em uma região localizada que se refere a uma outra área de todo o animal. Em uma concretizaçãode uma região localizada, a localização pode ser entre os ombros. Em outra concretizaçãode uma região localizada pode ser uma faixa, por exemplo uma faixa da cabeça à cauda do animal. Formulações pour-on são descritas na patente US n° 6,010.710, também aqui incorporada por referência. Formulações pour-on podem ser vantajosamente oleosas, e compreendem geralmente um diluente ou veiculo e também um solvente (por exemplo, um solvente orgânico) para o ingrediente ativo se o último não é solúvel no diluente.

[0100] Os solventes orgânicos que podem ser utilizados na invenção incluem, mas não estão limitados a: citrato de acetiltributil, ésteres de ácidos graxos tais como o éster de dimetila, adipato de di-isobutila, acetona, acetonitrila, álcool benzilico, butila diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropileno glicol n- butil éter, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetilico de etileno glicol, éter etileno glicol monometilico, monometilacetamida, éter monometilico de dipropileno, líquidos glicóis de polioxietileno-glicol, propileno, 2- pirrolidona (por exemplo N-metilpirrolidona), éter monoetilico de dietileno glicol, etileno glicol e ftalato de dietila, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.

[0101] Como veiculo ou diluente, podem citar-se os óleos vegetais, tais como, mas não se limitam a óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de ricino, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de sementes de uva, óleo de girassol, óleo de coco, etc; minaral óleos tais como, mas não se limitam a, petrolato, parafina de silicona, etc; hidrocarbonatos alifáticos ou ciclicos ou, alternativamente, por exemplo, triglicerideos de cadeia média (C8, tais como a C12) .

[0102] Em outra concretização da invenção, um emoliente e/ou dispersão e/ou agente formador de pelicula pode ser adicionado. Em uma concretização, o emoliente e / ou dispersão e/ou agente formador de pelicula pode ser: (A) polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool benzilico, manitol, sorbitol, glicerol, ésteres de sorbitano polioxietilenado; lecitina, carboximetilcelulose de sódio, óleos de silicona, óleos polidiorganossiloxano (tais como polidimetilsiloxano (PDMS) óleos), por exemplo aqueles que contêm funcionalidades silanol, ou um óleo 45V2, (B) agentes tensoativos aniônicos, tais como estearatos alcalinas, os estearatos de sódio, potássio ou amónio; estearato de cálcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila (por exemplo, lauril sulfato de sódio e sulfato de sódio cetilico); dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfosuccinato; ácidos graxos (por exemplo, aqueles derivado de óleo de coco), (C) agentes tensoativos catiônicos, tais como sais solúveis em água de amónio quatornário de fórmula N+R' R"R"' R"", Y“, em que os radicais R são radicais de hidrocarbonatos opcionalmente hidroxilados e Y é um ânion de um ácido forte tais como os aniões sulfato, sulfonato e halogeneto; brometo de cetiltrimetilamônio se encontra entre os agentes tensoativos catiônicos que podem ser utilizados, (D) os sais de amina de fórmula N+ HR'R"R'", em que os radicais R são radicais de hidrocarbonatos opcionalmente hidroxilados; cloridrato de octadecilamina está entre os agentes tensoativos catiônicos que podem ser utilizados, (E) agentes tensoativos não iônicos, tais como ésteres de sorbitano, que são opcionalmente polioxietilenados (por exemplo, polissorbato 80), éteres de alquila polioxietilenados; polioxipropilados de álcoois graxos tais como o polioxipropileno-estirol éter; estearato de glicol de polietileno, derivados de óleo de ricino polioxietilenados, ésteres de poliglicerol e polioxietilenados de álcoois graxos, polioxietilenados de ácidos graxos, copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno, (F) agentes tensoativos anfotéricos tais como os compostos substituídos lauril de betaina, ou (G) uma mistura de pelo menos dois destes agentes.

[0103] O solvente será utilizado em proporção com a concentração dos compostos da invenção e as suas solubilidades neste solvente. Deve-se procurar ter o volume mais baixo possivel. O veiculo é adicionado numa diferença para 100%.

[0104] Em uma concretização da quantidade de emoliente, o emoliente pode ser utilizado numa proporção de cerca de 0,1 a 50% ou 0,25 a 5%, em volume. Numa outra concretização, o emoliente pode ser utilizado numa proporção de cerca de 0,1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 20%, ou cerca de 5% a cerca de 20% em volume. Em outra concretizaçãoda invenção, a composição pode estar na pronto-para-usar forma de solução pronta-para-usar como é descrito na patente US No. 6.395.765, aqui incorporada por referência. Além dos compostos da invenção, a solução pronta para uso pode conter um inibidor de cristalização, um solvente orgânico e um co-solvente orgânico.

[0105] Em uma concretização da quantidade de inibidor de cristalização, o inibidor de cristalização pode estar presente numa proporção de cerca de 1 a cerca de 30% (p / v) ou cerca de cerca de 5 a cerca de 15%. Em outras formas de realização, a quantidade de inibidor de cristalização nas formulações inventivas pode ser de cerca de 1% a cerca de 20%, cerca de 1% a cerca de 15%, ou cerca de 1% a cerca de 10% (p / p).

[0106] Em algumas concretizações, o solvente orgânico pode ter uma constante dieléctrica de entre cerca de 10 e 35 ou entre cerca de 20 e 30, o conteúdo deste solvente orgânico na composição global que representa o complemento para 100% da composição. Em algumas concretizações, o co-solvente orgânico pode ter um ponto de ebulição inferior a cerca de 100 °C, ou abaixo de cerca de 80 °C. Em outras concretizações, o co-solvente orgânico pode ter um ponto de ebulição inferior a cerca de 250 °C, abaixo de cerca de 230 °C, abaixo de cerca de 210 °C ou abaixo de cerca de 200 °C. Em outras concretizações, o co-solvente orgânico pode ter uma constante dieléctrica de entre cerca de 10 e 40 ou entre cerca de 20 e 30. Em algumas concretizações, o co-solvente pode estar presente na composição em um sistema orgânico co-solvente/ solvente, peso / peso (p / p), de entre cerca de 1/15 e 1/2. O solvente pode atuar como para melhorar a solubilidade ou como um promotor de secagem, e é miscivel com água e/ou com o solvente orgânico.

[0107] A formulação pode também compreender um agente anti-oxidante destinado a inibir a oxidação ao ar, este agente podendo estar presente em uma proporção selecionada de entre uma faixa consistindo de cerca de 0, 005 a cerca de 1% (p / v) e cerca de 0,01 a cerca de 0,05%.

[0108] O tipo de inibidor de cristalização utilizado nas formulações inventivas não é limitado, contanto que funciona para inibir a cristalização ou precipitação dos agentes ativos ou inativos da formulação. Os inibidores de cristalização que são úteis para a invenção podem incluir, mas não estão limitados a: (A) polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona, glicóis de polietileno, álcool benzilico, N- metilpirrolidona, manitol, glicerol, ésteres de sorbitol ou polioxietilenados de sorbitano; carboximetilcelulose lecitina ou de sódio; ou derivados acrílicos, tais como metacrilatos e outros; (B) agentes tensoativos aniônicos, tais como estearatos alcalinas (por exemplo, estearato de sódio, potássio ou amónio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila, os quais incluem mas não estão limitados a lauril sulfato de sódio e sulfato de sódio cetilico; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou de sódio dioctil sulfosuccinato, ou ácidos graxos (por exemplo, óleo de coco); (C) agentes tensoativos catiônicos, tais como sais solúveis em água de amónio quatornário de fórmula N+R'R''R'"R""Y—, em que os radicais R são idênticos ou diferentes radicais de hidrocarbonatos opcionalmente hidroxilados e Y é um ânion de um ácido forte, tal como o sulfato, o halogeneto de aniões e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio é um dos agentes tensoativos catiônicos que podem ser usados; (D) sais de amina de fórmula N+HR'R''R'", em que os radicais R são idênticos ou diferentes radicais de hidrocarbonatos opcionalmente hidroxilados; cloridrato de octadecilamina é um dos agentes tensoativos catiônicos que podem ser usados; (E) tensoativos não-iônicos, tais como ésteres, opcionalmente, polioxietilenados de sorbitano, por exemplo polissorbato 80, ou éteres de alquila polioxietilenado; estearato de polietilenoglicol, os derivados polioxietilenado de óleo de ricino, ésteres de poliglicerol, polioxietilenado de álcoois graxos, polioxietilenado de ácidos graxos ou copolimeros de óxido de etileno e de óxido de propileno; (F) tensoativos anfotéricos, tais como compostos substituídos de lauril betaina, ou (G) uma mistura de pelo menos dois dos compostos listados nos itens (A) - (F) acima.

[0109] Em uma concretizaçãodo inibidor de cristalização, um par de inibidores de cristalização será usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente formador de pelicula de tipo polimérico e de um agente tensoativo. Estes agentes serão selecionados a partir dos compostos mencionados acima como inibidor de cristalização.

[0110] Em uma concretização do agente formador de película, os agentes são do tipo polimérico que incluem mas não estão limitados aos vários graus de polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, e copolímeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona.

[0111] Em uma concretização dos agentes tensoativos, os agentes incluem, mas não estão limitados aqueles feitos de tensoativos não iônicos, em outra concretizaçãodos agentes ativos de superfície, o agente é um éster de sorbitano e polioxietilenado. Em ainda outra concretização do agente tensoativo, os agentes incluem os vários graus de polissorbato, por exemplo, Polisorbato 80.

[0112] Em outra concretização da invenção, o agente formador de filme e o agente tensoativo pode ser incorporado em quantidades semelhantes ou idênticos, no limite de que as quantidades totais de inibidor de cristalização mencionado em outro lugar.

[0113] O par assim constituído assegura, de uma forma notável, os objetivos da ausência de cristalização no revestimento e de manutenção da aparência cosmética da pele ou da pele, isto é, sem uma tendência para a aderência ou no sentido de uma aparência pegajosa, apesar da elevada concentração de material ativo.Em uma concretizaçãodos agentes anti-oxidantes, os agentes são aqueles convencionais no estado da técnicae incluem, mas não estão limitados a hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, gaiato de propila, tiossulfato de sódio ou uma mistura de não mais de dois deles.

[0114] Os adjuvantes de formulação discutidos acima são bem conhecidos para o técnico no assunto e podem ser obtidos comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Estas composições concentradas são geralmente preparadas por mistura simples dos componentees, tal como acima definidos; vantajosamente, o ponto de partida é a misturar o material ativo no solvente principal e, em seguida, os outros ingredientes ou adjuvantes são adicionados.

[0115] O volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 1 ml. Em uma concretizaçãopara o volume, o volume pode ser da ordem de cerca de 0,5 ml, para os gatos e na ordem de cerca de 0,3 a cerca de 3 ml para cães, dependendo do peso do animal.

[0116] Em outra concretização da invenção, a aplicação de uma formulação spot-on de acordo com a presente invenção pode também proporcionar eficácia de longa duração e de largo espectro, quando a solução é aplicada ao mamífero ou ave. As formulações spot-on proporcionam a administração tópica de um concentrado de solução, suspensão microemulsão, ou emulsão para aplicação intermitente a um ponto em que o animal, geralmente entre os dois ombros (solução de spot-on tipo).

[0117] Para formulações spot-on, o veiculo pode ser um veiculo liquido, tal como descrito na patente US No. 6.426.333 (aqui incorporada por referência), que em uma concretizaçãoda formulação spot-on pode compreender um solvente e um co-solvente no qual o solvente é selecionado de entre o grupo consistindo de acetonitrila, acetona, álcool benzilico, butila diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropileno glicol n-butil-éter, etanol, isopropanol, metanol, etileno glicol éter monoetilico, éter etileno glicol monometilico, monometilacetamida, éter dipropileno glicol, liquido glicóis de polioxietileno, propileno glicol, 2-pirrolidona (por exemplo, N metilpirrolidona), éter monoetilico de dietilenoglicol, etilenoglicol, ésteres de ácido dietil ftalato graxos, tais como o éster dietilico ou adipato de di-isobutila, e uma mistura de pelo menos dois destes solventes e o co-solvente é selecionado de entre o grupo consistindo de etanol absoluto, isopropanol ou metanol.

[0118] O veiculo liquido pode conter, opcionalmente, um inibidor de cristalização selecionado dentre o grupo consistindo de um agente tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico, um tensoativo não iônico, um sal de amina, um agente tensoativo anfotérico ou polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool benzilico, manitol, sorbitol, glicerol, ésteres de sorbitano polioxietilenado; lecitina, carboximetilcelulose de sódio, e derivados acrílicos, ou uma mistura destes inibidores de cristalização. Formulações spot-on podem ser preparadas por dissolução dos ingredientes ativos em que o veiculo é farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. Alternativamente, a formulação spot-on pode ser preparada por encapsulação do ingrediente ativo para deixar um residue do agente terapêutico na superfície do animal. Estas formulações irão variar no que diz respeito ao peso do agente terapêutico na combinação, dependendo da espécie de animal hospedeiro a ser tratado, a gravidade e tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.

[0119] As formas de dosagem podem conter desde cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de um agente ativo. Em uma concretizaçãoda forma de dosagem, a dose é de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo, tipicamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 800 mg, ou cerca de 1000 mg.

[0120] Em uma concretizaçãoda invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação numa concentração de cerca de 0,05 a 10% peso / volume. Em outra concretizaçãoda invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,1 a 2% peso / volume. Em ainda outra concretização da invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,5% peso / volume. Em ainda outra concretização da invenção, o agente ativo pode estar presente na formulação como uma concentração cerca de 1% peso / volume.

[0121] Em outra concretização da invenção, a composição ativa pode ser administrada através de uma poção, e pode ser administrada quer topicamente ou por via oral. As formulações embebedidas são aquelas em que o liquido contendo as composições da invenção é administrado na boca ou na garganta do animal, ou vertidas sobre a pele ou revestimento do animal.

[0122] A invenção é também dirigida para um método de tratamento de um animal (por exemplo, um mamífero ou ave) contra a infecção por ectoparasitas pela administração de uma quantidade ectoparasiticidamente eficaz da composição da invenção. Mamíferos que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados a seres humanos, gatos, cães, vacas, galinhas, vacas, veados, cabras, cavalos, lhamas, porcos, ovelhas e iaques. Em uma concretizaçãoda invenção, os mamíferos tratados são os seres humanos, cães ou gatos.

[0123] Em uma concretizaçãopara o tratamento contra ectoparasites, o ectoparasite é um ou mais inseto ou aracnídeo incluindo as dos gêneros, Ctenocephalides Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambilomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes e Psoroptes e Otodectes e Chorioptes , Hypoderma, Damalínia, Línognathus e Haematopinus e Solenoptes e Trichodectese Felicola.

[0124] Em outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é a partir dos gêneros, Ctenocephalides Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodese/ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, Calliphoridae e suas combinações. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a pulgas de cães e gatos (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e semelhantes), os carrapatos (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor spp., Amblyoma sp. e semelhantes), e ácaros (Demodex sp., Sarcoptes spp., Otodectes sp. e semelhantes), piolhos (Trichodectes sp. , Cheiletiella sp., Dignonathus sp. , e semelhantes), mosquitos (Aedes sp., Culex sp. , Anofeles spp., e semelhantes) e moscas (Hematobia sp. , Musca spp. , Stomoxis spp., Dematobia sp. , Cochliomyia sp. , e semelhantes). Em ainda outra concretizaçãopara o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é uma pulga e/ou carrapatos.

[0125] Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não estão limitados aos carrapatos de gênero Boophilus, especialmente aqueles das espécies microplus (carrapato bovino), e decoloratus annulatus; miiases tais como D. hominis (conhecido como Berne no Brasil) e Cochliomyia hominivorax(greenbottle); miiasesde ovelhas, tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecido como varejeira greve na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Voadores adequados, isto é, aqueles cuja adulto constitui o parasita, tais como Haematobia irritans (mosca do chifre); piolhos, tais como Linognathus vitulorum, etc, e ácaros, tais como Sarcoptes scabicie Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos no estado da técnicapara ser prejudicial para animais e humanos. Estes incluem, por exemplo a migração de larvas de dipteros.

[0126] As composições da invenção podem também ser usados para tratar contra endoparasitas, tais como aqueles helmintos selecionados a partir do grupo consistindo de Anaplocephala, Ancilostoma, Anecator, Ascaris, Capillariar Cooperia r Dipilidium,. Diro filaria , Echinococcus, Enterobius , Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongiloides, Toxascaris, Trichinalla, Trichuris, e Trichospedeirorongilus.

[0127] Em outra concretização da invenção, os compostos e as composições da invenção são adequados para o controle de pragas, tais como insetos selecionados a partir do grupo consistindo de Blatolla germânica, Heliotis virescens, Leptinotarsa decemlinaata, Tetramorium caespitum e combinações dos mesmos.

[0128] Os nemátodos fitoparasitas incluem, por exemplo, Anguina spp. , Afelenchoides spp., Belonoaimus spp. , Bursafelenchus spp., Ditilenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotilenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp. , Meloidogina spp., Pratilenchus spp., Radopholus similis, Rotilenchus spp., Trichodorus spp., Tilenchorhinchus spp. , Tilenchulus spp., Tilenchulus semipenetrans, Xiphinama spp.

[0129] Além disso, com ou sem outros agentes pesticidas adicionado à composição, o invento também pode ser usado para tratar outras pragas que incluem, mas não estão limitados a pragas: (1) a partir da ordem de Isopoda, por exemplo, Oniscus asellus, Armadillidium vulgare e Porcellio scaber; (2) a partir da ordem de Diplopoda, por exemplo, Blaniulus guttulatus; (3) a partir da ordem de Chilopoda, por exemplo, Geophilus carpophagus e Scutigera spp.; (4) a partir da ordem de Symphila, por exemplo, Scutigerella immaculata; (5) a partir da ordem de Thysanura, por exemplo, Lepisma saccharins; (6) a partir da ordem de Collembola, por exemplo, Onychiurus armatus; (7) a partir da ordem de Blattaria, por exemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae e Blattella germanica; (8) a partir da ordem de Hymenoptera,por exemplo, Diprion spp, Hoplocampa spp, Lasius spp, Monomorium pharaonis e Vespa spp.; (9) a partir da ordem de Siphonaptera,por exemplo , Xenopsilla cheopis e Ceratophillus spp.; (10) a partir da ordem de Anoplura (Phtiraptera) , por exemplo, Damalinia spp, Haematopinus spp, Linognathus spp, Pediculus spp, Trichodectes spp.; (11) a partir da classe de Arachnida,por exemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Ar gas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp. , Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus piri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonamus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus matans, Metatotranychus spp., Oligonychus spp., Ornitodoros spp., Panonychus spp., Phillocoptruta oleivora, Poliphagotarsonamus latus, Psoroptes spp, Rhipicephalus spp, spp Rhizoglyphus, Sarcoptes spp, Escorpião maurus, Stenotarsonamus spp, spp Tarsonamus, Tetranychus spp, Vasatos lycopersici.; (12) a partir da classe de Bivalva,por exemplo, Dreissena spp.; (13) a partir da ordem de Coleoptera,por exemplo, Acantoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Antonomus spp., Antrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp ., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceutorhinchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhinchus lapati, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustino cubae, Gibbium psilloides, Heteronychus arator, Hilamorpha elegans, Hilotrupes bajulus, Hypera postica, Hypotenemus spp., Lachnosterna consanguinaa, Leptinotarsa decemlinaata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp. , Meligethes aeneus, Melolontha Melolontha, Migdolus spp. , Monochamus spp., Naupatus xantographus, Niptus hololeucus, Oryctes rinoceronte, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhinchus sulcatus, Oxicetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phillophaga spp., Popillia j aponica e Premnotrypes spp., Psilliodes chrysocephala, Ptinus spp. , Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sfenophorus spp, Sternechus spp, spp Symphiletes, Tenebrio molitor, Tribolium spp, spp Trogoderma, Tychius spp, spp Xilotrechus, Zabrus spp.; (14) a partir da ordem de Diptera,por exemplo, Aedes spp., Anofeles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erytrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordilobia antropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae , Dermatobia hominis, Drosophila spp. , Fannia spp., Gastrophilus spp., Hilemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinalla frita , Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp, Stomoxis spp, Tabanus spp, Tannia spp, Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.; (15) a partir da classe de Gastropoda,por exemplo, Arion spp, Biomphalaria spp, Bulinus spp, Deroceras spp, Galba spp, Lymnaea spp, Oncomelania spp, Succinaa spp.; (16) a partir da classe de helmintos, por exemplo, Ancilostoma duodenale, Ancilostoma ceilanicum, braziliensis Acilastoma, Ancilostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphillobotrium latum, medinansis Dracunculus, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp. , Oesophagostomum spp., Opistorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongiloides fuelleborni, Strongiloides stercoralis, Stroniloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinalla spiralis, Trichinalla Nativa, Trichinalla britovi, Trichinalla nelsonl, Trichinalla pseudopsiralis, Trichospedeirorongulus spp, Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti; (17) a partir da ordem de Heteroptera,por exemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp. , Campilomma livida, Cavelerius spp. , Cimex spp. , Creontiades dilutus, Dasinus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phillopus, Lygus spp. , Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp . , Psallus seriatus, Pseudacysta Persea, Rhodnius spp, Sahlbergella singularis, Scotinophora spp, Stephanitis nashi, Tibraca spp, Triatoma spp.; (18) a partir da ordem de Homoptera,por exemplo, Acyrtosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp. , Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurotrixus spp. , Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicorina brassicas, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Clorita onukii, Cromaphis juglandicola, ficus Chrysomphalus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp. , Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp. , Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp . , Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp. , Erytronaura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatollus, Lecanium spp., Lepidosafes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monallia costalis, Monalliopsis pecanis, Myzus spp. , Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp. , Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pênfigo spp., Peregrinus maidis, Fenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Philloxera spp.,, Pinnaspis aspidistras, Pianococcus spp., Protopulvinaria piriformis, Pseudaulacaspis pentagons, Pseudococcus spp., Psilla spp., Pteromalus spp., Pirilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp. , Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatolla furcifera, Sogatodes spp, Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp, Toxoptera spp, Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp, Typhlocyba spp, Unaspis spp, Viteus vitifolii; (19) a partir da ordem de Isoptera,por exemplo, Reticuli termes spp, Odontoterm.es spp.; (20) a partir da ordem de Lepidoptera,por exemplo, Acronicta maior, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Baratra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonalla, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristonaura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Efestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonalla, Helicoverpa spp., Heliotis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella , Laphygma spp., Litocolletis blancardella, Litophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma Nêustria, Mamestra brassicae, repanda Mods, Mytimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phillocnistis citrella, Pieris spp. , Plutella xilostella, Prodenia spp, Pseudaletia spp, Pseudoplusia includens, Pirausta nubilalis, Spodoptera spp, Thermesia gemmatalis, pellionalla Tinaa, Tinaola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.; (21) a partir da ordem de Ortoptera,por exemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germânica, Grillotalpa spp, Leucophaea maderae, Locusta spp, Melanoplus spp, Periplaneta americana, Schistocerca gregária; (22) a partir da ordem de Thysanoptera,por exemplo, Baliotrips biformis, Enneotrips flavens, Frankliniella spp, Heliotrips spp, Hercinotrips femoralis, Kakotrips spp, Rhipiphorotrips cruentatus, Scirtotrips spp, Taeniotrips cardamoni, Trips spp.; (23) a partir da classe de protozoários, por exemplo, Elmeria spp.

[0130] Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra uma praga única ou as suas combinações.

[0131] Em algumas concretizações, as composições da invenção podem, em certas concentrações ou taxas de aplicação, também ser usados como herbicidas, agentes de proteção, reguladores de crescimento ou agentes para melhorar as propriedades de plantas, ou como microbicidas, por exemplo, como fungicidas, antimicóticos, batoricidas, viricidas (incluindo agentes contra viróides) ou como agentes contra MLO (micoplasma, organismos similares) e RLO (rickettsia, organismos similares) . Se for este o caso, elas podem também ser utilizadas como produtos intermediários e precursores para a sintese de outros compostos ativos. Em outras concretizações, as composições da invenção, em combinação com boa tolerância das plantas e toxicidade favorável para animais de sangue quente e sendo bem tolerada pelo meio ambiente, são adequados para proteger as plantas e órgãos de plantas, para aumentar os rendimentos de colheita, para melhorar a qualidade do material colhido e para controlar pragas animais, nomeadamente, insetos, aracnídeos, helmintos, nematóides e moluscos, que são encontradas na agricultura, na horticultura, na criação de animais, nas florestas, em jardins e lazer, na proteção dos armazenado produtos e dos materiais, e no sector da higiene. Elas podem ser de preferência utilizadas como agentes de proteção de plantas. Elas são ativas contra espécies normalmente sensíveis e resistentes e contra todas ou algumas fases de desenvolvimento.

[0132] Os compostos da invenção ou os seus sais podem ser utilizados como tal ou na forma dos suas preparações (formulações) como combinações com outras substâncias pesticidamente ativas, tais como, por exemplo, inseticidas, chamarizes, os esterilizantes, acaricidas, nematicidas, herbicidas, fungicidas e com agentes de proteção, fertilizantes e/ou reguladores do crescimento, por exemplo, como uma pré-mistura / pronta-para-uso.

[0133] Os inseticidas podem incluir, por exemplo, ésteres fosfóricos, carbamatos, ésteres carboxilicos, hidrocarbonatos clorados, fenilureias, substâncias preparadas por microorganismos.

[0134] Exemplos de inseticidas que podem opcionalmente ser misturados incluem, mas não estão limitados a:ésteres fosfóricos, tais como azinfos etila, azinfos-metila, a-1 (4-clorofenil) -4 - (O-etila, S-propil) fosforiloxi-pirazol, clorpirifos, coumafos, demeton, demeton-S-metila, diazinon, diclorvós, dimetoato, etoato, etoprofos, etrimfos, fenitrotiom, fentiom, heptenophas, paration, paration metil, fosalona, Poxim, pirimifos-etil, pirimifos-metila, profenofos, protiofos e sulfprofos, triazofos e triclorfom;carbamatos, tais como aldicarb, bendiocarbe, a-2-(1-metilpropil)-fenil metilcarbamato, butocarboxim, butoxicarboxim, carbarila, carbofurano, carbossulfão, cloetocarb, isoprocarb, metomil, oxamilo, pirimicarb, promecarb, propoxur e tiodicarbe; compostos de organosilicio (por exemplo de dimetila (fenil) silila-metil 3-fenoxibenzilo éteres, tais como dimetil-(4-etoxifenil)- sililmetil éter 3-fenoxibenzil) ou (dimetilfenil)-silil- metil-2-fenoxi-6-piridilmetil éteres tais como, por exemplo, dimetil-(9-etoxi-fenil)-sililmetil éter 2-fenoxi-6- piridilmetil ou [(fenil) -3 - (3-fenoxifenil)-propil [(dimetil)-silanos tais como, por exemplo, (4-etoxifen-il) - [3 - (4-fluoro-3-fenoxifenil-propil]-dimetil-silano, silafluofen; piretróides (que também são úteis para as suas propriedades repelentes, por exemplo, contra os mosquitos), tais como aletrina, alfametrina, bioresmetrina, bifentrin, cicloprotrin, ciflutirin, decametrin, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, alfa-ciano-3-fenil-2- metilbenzil 2,2-dimetil-3-(2-cloro-2-trifluoro-metilvinila) ciclopropano-carboxilato de etila, fenpropatrina, fenflutrin, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, fluvalinato, permetrina, resmetrina e tralometrin; nitroiminas e nitrometilenos, tais como 1 - [(6-cloro-3- piridinil)-metil] -4,5-di-hidro-N-nitro- lH-imidazol-2- amina (imidacloprid), N-[( 6-cloro-3-piridil)-metil]-N2- ciano-Nl-metilacetamida (NI-25); abamectina, AC 303, 630 (clorfenapir), acefato, acrinatrin, alanicarb, aldoxicarb, aldrin, amitraz, azametifós, Bacillus thuringiensis, fosmete, fosfamidão, fosfina, praletrina, propafos, propetanfos, protoato, piraclofos, piretrinas, piridaben, piridafention, piriproxifem, quinalfos, RH-7988, de sódio rotenona, fluoreto de sódio, Hexafluorossilicato, sulfotep, fluoreto de sulfurila, óleos de alcatrão, teflubenzuron, teflutrina, temefós, terbufos, Tetraclorvinfos, tetrametrina, 0-2-terc-butil-pirimidin-5-il-o- isopropilfosforotiato, tiociclam, tiofanox, tiometão, tralometrin, triflumurom, trimethacarb, vamidotião, Verticillium Lacanii, XMC, xililcarb, benfuracarb, bensultap, bifentrina, bioaletrina, MERbioalletrin (S)- isómero ciclopentenila, bromofos, bromofos-etila, buprofezina, cadusafos, cálcio polissulfureto, carbofenotion, cartap, quinometionato, clordano, clorfenvinfos, clorfluazuron, clormefos, cloropicrina, clorpirifós, cyanofos, beta-ciflutrina, Alta-cipermetrina, cyofenotrin, ciromazina, dazomete, DDT, demeton-S- metilsulfona, diafentiurom, dialifos, dicrotofos, diflubenzuron, dinosebe, deoxabenzofos, diazacarb, disulfoton, DNOC, empentrin, endosulfan, EPN, esfenvalerato, etiofencarb, etion etofenprox, fenobucarb, fenoxicarbe, fensulfotion, fipronil, flucicloxuron, flufenprox, flufenoxuron, fonofos, formetanato, formotião, fosmetilan, furatiocarb, heptacloro, hexaflumuron, hidrametilnon, hidrogênio hidropreno, cianeto, IPSP, Isazofos, isofenfos, isoprotiolane, Isoxatião, iodfenfos, kadetrin, lindano, malation, mecarbame, mefosfolan, cloreto mercuroso, metame, metartizium, anisopliae, metacrifos, metamidofós, metidation, metiocarbe, metoprene, metoxiclor, isotiocianato de metila, metolcarb, mevinfos, monocrotofós, nalede, Neodiprion sertifer NPV, nicotina, ometoato, oxidemeton- metila, pentaclorofenol, óleos de petróleo, fenotrina, fentoato, forato.

[0135] Outros inseticidas que podem ser opcionalmente misturados podem também ser da classe dos compostos descritos pela Patente US 7,001.903, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[0136] Fungicidas que podem ser opcionalmente misturados são incluem mas não estão limitados a: (1) triazóis que incluem mas não estão limitados a:azaconazol, propiconazol, tebuconazol, ciproconazol, metconazol, amitrol, azociclotin, BAS 480F, bitertanol, difenoconazol, fenbuconazol, fenclorazol, fenethanil, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, imibenconazol, isozofos, miclobutanil, paclobutrazol, (±)-cis-1-(4- clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-cicloheptanol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triapentenol, triflumizol, triticonazol, uniconazol e os seus sais de metal e aductos de ácido. (2) imidazóis que incluem mas não estão limitados a:imazalil, pefurazoato, procloraz, triflumizol, 2-(l-terc- butil)-1-(2-clorofenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-propan-2-ol, tiazolcarboxanilides, tais como, 2',6'-dibromo-2-metil-4- trifluorometoxi-4'-trifluorometil-1, 3-tiazol-5- carboxanilida, 1-imidazolil-l-(4'-clorofenoxi)-3,3- dimetilbutan -2-ona e seus sais de metal e adutos de ácido. (3) compostos "(E)-2-fenil-3-metoxiacrilato de metila"que incluem mas não estão limitados a: (E)—2—[2—[6— (2-cianofenoxi)pirimidin-4-ilaxi]fenil]3-metoxiacrilato de metila, (E)—2—[2—[6—(2-tioamidofenoxi)pirimidin-4-ilaxi] fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[ 2-[6-(2- fluorofenoxi)pirimidin-4-ilaxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[6-(2,6-difluorofenoxi)pirimidin-4-ilaxi] fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)—2— [2— [3— (pirimidin- 2-ilaxi)-fenoxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2 -[3-(5-metilpirimidin-2-ilaxi)-fenoxi]fenil]-3- metoxiacrilato de metila, (E)-2-[ 2-[3-(fenil-sulfoniloxi)- fenoxi]fenil-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[3-(4- nitrofenoxi)-fenoxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E) -2-[2-fenoxifenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2- (3,5-dimetil-benzoil)pirrol-l-il]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(3-metoxifenoxi)-fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2[2-(2-fenileten-l-il)-fenil]-3- metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(3,5-diclorofenoxi) piridin-3-il]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-(2-(3- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenoxi)fenil)-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-(2-[3-(alfa-hidroxibenzil)-fenoxi]fenil)- 3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-(2-(4-fenoxipiridin-2- ilaxi)fenil)-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(3-n- propiloxifenoxi)fenil]3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2- (3-isopropiloxifenoxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[3-(2-fluorofenoxi)fenoxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(3-etoxifenoxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(4-terc-butil-piridin-2-ilaxi)fenil]-3- metoxiacrilato, (E)-2-[2-[3-(3-cianofenoxi)-fenoxi]fenil]- 3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-[(3-metilpiridin-2- ilaximetil)fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)—2—[2—[6— (2-metilfenoxi)pirimidin-4-ilaxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(5-bromo-piridin-2-ilaximetil)fenil]-3- metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2-(3-(3-iodopiridin-2- ilaxi)-fenoxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2-[2- [ 6-(2-cloropiridin-3-ilaxi)pirimidin-4-ilaxi]fenil]-3- metoxiacrilato de metila (E) , (E)-2-[2-(5,6-di-metilpirazin- 2-ilmetiloximinometil)fenil]-3-metoxiacrilato de metila, (E)— 2 —{2 —[6-(6-metilpiridin-2-ilaxi)pirimidin-4-ilaxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metila (E), (E)-2-{2-(3- metoxifenil)metiloximinometil]-fenil}-3-metoxiacrilato de metila, (E)—2—{2—(6-(2-azidofenoxi)-pirimidin-4-ilaxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metila (E), (E)—2—{2—[6— fenilpirimidin-4-il)-metiloximinometil]fenil}-3- metoxiacrilato de metila, (E)-2-{2-[ (4-clorofenil)- metiloximinometil]-fenil}-3-metoxiacrilato de metila, (E)-2 -{2-[6-(2-n-propilfenoxi)-1,3,5-triazin-4-ilaxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila (E), (E)-2-{2-[ (3-nitrofenil) metiloximinometil]fenil}-3-metoxiacrilato de metila; (4) Inibidores de Succinato Desidrogenase que incluem mas não estão limitados a: (A) fenfuram, furcarbanil, ciclafluramid, furmeciclox, seedvax, metsulfovax, pirocarbolid, oxicarboxin, shirlan, mebenil (mepronil), benodanil, flutolanil (Moncut); (B) derivados de naftaleno como terbinafina, naftifina, butenafina, 3-cloro-7-(2-aza-2 ,7,7- trimetil-oct-3-en-5-ina); (C) sulfenamidas tais como diclofluanida, tolilfluanida, folpet, fluorfolpet; captan, captofol; (D) benzimidazdis, como carbendazim, benomil, furatiocarb, fuberidazol, tiophonatmetil, tiabendazol ou seus sais; (E) derivados de morfolina, como fenepropimorfe, falimorph, dimetomorfe, dodemorfe, aldimorph, fenpropidina e seus arilsulfonatos, tais como, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico e p-dodecilf enil- sulfônico; (F) ditiocarbamatos, cufraneb, ferbame, mancopper, mancozebe, manebe metame, metirame, tiram zeneb, zirame; (G) Benzotiazdis, tais como 2-mercaptobenzotiazol; (H) benzamidas, tais como 2,6-dicloro-N-(4- trifluorometilbenzilo)-benzamida; (I) compostos de boro, tais como ácido bórico, ésteres de ácido bórico, bórax; (J) compostos que liberam formaldeido e formaldeido, tais como álcool benzilico mono-(poli)-hemiformal, oxazolidina, hexa-hidro-S-triazinas, N- metilolcloroacetamida, paraformaldeido, nitropirin, oxolinico ácido, tecloftalam; (K) de tris-N-(ciclohexildiazeniumdioxi)-alumínio, N- (ciclo-hexildiazeniumdioxi)-tri-butilestanho ou sais de K, bis-N-(ciclohexildiazeniumdioxi) cobre-, N- metilisotiazolin-3-ona, 5-cloro- N-metilisotiazolin-3- ona, 4,5-dicloro-N-octilisotiazolin-3-ona, N-octil- isotiazolin-3-ona, 4,5-trimetileno-isotiazolinona, 4,5-benzoisotiazolinona, N-metilolcloroacetamida; (L) aldeídos, tais como cinamaldeido, formaldeido, glutaraldeldo, β-bromo-cinamaldeido; (M) tiocianatos, tais como tiocyanatometiltiobenzotiazol, metilenebistiocyanato, e semelhantes; (N) Compostos de amónio quaternário, como cloreto de benzildimetiltetradecilamônio, cloreto de benzildimetildodecilamônio, cloreto de dideciIdimetilamônio; (O) derivados de iodo, tais como diiodometil p-tolil- sulfona, álcool 3-iodo-2-propinil, 4-clorofenil-3- iodopropargilo formal, 3-bromo-2 , 3-diiodo-2-propenil etilcarbamato, 2,3 , 3-triiodoallil álcool, 3-bromo-2 ,3-álcool diiodo-2-propenila, 3-iodo-2-propinil n- butilcarbamato, 3-iodo-2-propinil n-hexilcarbamato, 3- iodo-2-propinil ciclohexil-carbamato, 3-iodo-2- propinil fenilcarbamato; (P) derivados de fenol, tais como tribromofenol e tetraclorofenol, 3-metil-4-clorofenol, 3,5-dimetil-4- clorofenol fenoxietanol, diclorofeno, o-fenilfenol, m- fenilfenol, p-fenilfenol, 2-benzil- 4 clorofenol e sua metal alcalino e sais de metais alcalino-terrosos; (Q) microbicidas possuindo um grupo halogênio ativado, tais como cloroacetamida, bronopol, Bronidox, tectamer, tal como 2-bromo-2-nitro-l,3-propanodiol, 2-bromo-4'- hidroxiacetofenona, 2,2-dibromo -3-nitrila- propionamida, 1,2-dibromo-2 ,4-dicianobutano, β-bromo- β-nitroestireno; (R) piridinas, tais como l-hidroxi-2-piridinationa (e os seus Na, Fe, Mn, sais de Zn), tetracloro-4- metilsulfonilpiridina, pirimetanol, mepanipirima, dipirition, l-hidroxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil) -2 (1H)-piridina; (S) sabões metálicos, tais como naftenato de estanho, naftenato de cobre, naftenato de zinco, octoato de estanho, octoato de cobre, octoato de zinco, estanho, 2-etil-hexanoato, 2-etilhexanoato de cobre, zinco 2- etil-hexanoato, oleato de estanho, oleato de cobre, zinco, oleato fosfato de estanho, fosfato de cobre, fosfato de zinco, estanho, benzoato, benzoato de cobre e benzoato de zinco; (T) sais de metais, tais como hidroxicarbonato de cobre, dicromato de sódio, dicromato de potássio, cromato de potássio, sulfato de cobre, cloreto de cobre, borato de cobre, fluorosilicato zinco, cobre fluorosilicato, e misturas com fixadores; (U) óxidos, tais como óxido de tributilestanho, Cu2O, CuO, ZnO; (V) dialquilditiocarbamatos, tais como sais de Na e Zn de dialquilditiocarbamatos e dissulfeto de tetrametiltiuram, potássio N-metil-ditiocarbamato; (W) nitrilas, tais como 2,4,5,6- tetracloroisoftalodinitrila, ciano-ditioimido- carbamato dissódico; (X) quinolinas, tais como 8-hidroxiquinolina, e seus sals de Cu; (Y) de ácido mucoclorico, 5-hidroxi-2 (5H)-furanona; (Z) 4,5-dicloroditiazolinona, 4,5-benzoditiazolinona, 4,5-trimetileneditiazolinona, 4,5-dicloro-(3H) -1,2- ditiol-3-ona, 3,5-dimetil-tetra-hidro-l ,3,5- tiadiazina-2-tiona, N-(2-p-clorobenzoiletil) de cloreto de hexaminium-, potássio de N-hidroximetil-N'- metil-ditiocarbamato, 2-oxo-2-acetohidroximic (4- hidroxi-fenil) cloreto de ácido, fenil-(2-cloro-ciano- vinil) sulfona, fenil-(1,2-dicloro-2-ciano-vinil) sulfona, e (Aa) compostos de Ag, Zn-Cu ou contendo zeólitos, isoladamente ou em anexo em poliméricos compostos ativos, ou (Bb) misturas de mais do que um dos fungicidas acima referidos.

[0137] Herbicidas que são conhecidos da literatura e que podem ser combinados com as composições da invenção são, por exemplo, as seguintes substâncias ativas (Nota: os compostos são designados pelo nome comum de acordo com a Organização Internacional de Normalização (ISO) ou utilizando-se o nome quimico, se apropriado, em conjunto com um número de código habitual): acetocloro; acifluorfen (-de sódio); aclonifen; AKH 7088, ou seja, [[[1 [5 - [2-cloro-4- fenoxi (trifluorometil)]-2-nitrofenil] -2 metoxietilidene] amino]-oxi] ácido acético eo seu éster metilico; alaclor; aloxidim (de sódio); ametrin; amicarbazona, amidoclor, Amidosulfuron; amitrol; AMS, sulfamato de amónio ou seja; anilofos; asulam; atrazina; azafenidina; azimsulfurão (DPX- A8947); aziprotrin; barbana; BAS 516 H, isto é fluoro 5 2- fenil-4H-3, l-benzoxazin-4-ona; beflubutamida; benazolin (- etila); benfluralina; benfuresato; bensulfuron (metil); bensulida; bentazona (-de sódio); benzobiciclona; benzofenap; benzofluor; benzoilprop (etila); benztiazuron; bialafos (bilanafos); bifenox; bispiribac (-de sódio); bromacil; bromobutida; bromofenoxim; bromoxinil; bromuron; buminafos; busoxinona; butaclor; butafenacil; butamifos; butenaclor; butidazol; butralina; butroxidim; butilato; cafenstrole (CH-900); carbetamida; carfentrazona (-etila); caloxidim, CDAA, isto é, 2 cloro-N, N-di 2 propenilacetamida; CDEC, isto é, 2 cloroalila dietilditiocarbamato; chlometoxifen; cloramben; clorazifop butila; clorbromuron; clorbufam; clorfenac; clorflurenol metila; cloridazon; clorimuron (-etila); clornitrofen; clortoluron; cloroxuron; clorprofam; clorsulfuron; clortal dimetila; clortiamid; clortoluron, cinidão (-metila ou-etila), cinmetilin; cinosulfuron; cletodim; clefoxidima, clodinafope e seus derivados de éster (por exemplo clodinafope-propargil) ; clomazona; clomeprop; cloproxidim; clopiralida; clopirasulfuron (-metil); cloransulam (metil); cumiluron (JC 940); cianazina; cicloato; ciclosulfamuron (AC 104); cicloxidim; cicluron; cihalofope e seus derivados de ésteres (por exemplo butil-éster, DEH-112); ciperquat; ciprazina; ciprazol; daimuron; 2,4-D; 2,4 dB; dalapon; dazomete, desmedifame; desmetrina; di allato; dicamba; diclobenil; Diclorprope ( -P) ; diclofop e os seus ésteres, tais como diclofop metila; diclosulam, diethatil (-etila); difenoxuron; difenzoquat; diflufenican; diflufenzopir; dimefuron; dimepiperato; dimetaclor; dimethametrin; dimetenamida (SAN-582H); dimetenamida (-P); dimethazona, dimetipina; dimexiflam, dimetrasulfuron, dinitramina; dinoseb; dinoterbe; difenamid; dipropetrin; diquat; ditiopir; diuron; DNOC; eglinazina-etila; EL 77, isto é, 5 ciano-1 (1,1 dimetil de etila) de N-metil-lH pirazol 4- carboxamida; endothal; epoprodan, EPTC; esprocarb; ethalfluralin; etanometsulfuron-metila; etidimuron; etiozin; etofumesato; etoxifen e os seus ésteres (por exemplo éster etilico, HC-252), etoxisulfuron, etobenzanid (HW 52); F5231 e isto é, N [2 cloro-4-fluoro-5 [4 - (3-fluoropropila) -4,5-dihidro-5-oxo-lH tetrazol 1 il]-fenil] etanosulfonamida; fenoprop; fenoxan, fenoxaprop e fenoxaprop e seus ésteres P, por exemplo fenoxaprop-P-etila e fenoxaprop etila; fenoxidim; fentrazamida; fenuron; flamprop (metil ou L-isopropil-isopropil); flazassulfuron; florasulame; fluazifop e fluazifop-P e os seus ésteres, por exemplo fluazifop-butila e fluazifop -P butila; fluazolato, flucarbazona (-de sódio); flucloralin; flufenacete (FOE 5043), flufenpir, flumetsulam; flumeturon; flumiclorac (pentil); flumioxazin (S-482); flumipropin; fluometuron; fluorocloridona, fluorodifen; fluoroglicofeno (etil) ; flupoxam (KNW-739); flupropacil (UBIC-4243); fluproanato, flupirsulfurão (-metila, ou de sódio); flurenol (-butila); fluridona; flurocloridona; fluroxipir (-meptil); flurprimidol, flurtamona; flutiacet (- metil); flutiamida (também conhecido como flufenacete); fomesafen; foramsulfuron; fosamina; furilazol (MON 13.900), furiloxifen; glufosinate (-amónio); glifosato (isopropil amónio ->) ; halosafen; halosulfuron (-metil) e os seus ésteres (por exemplo, o éster metilico, NC-319); haloxifop e seus ésteres; haloxifop-P (= R-haloxifop) e seus ésteres; HC-252 (éter difenilico), hexazinona; imazametabenzo (-metil); imazametapir; imazamox; imazapic, imazapir ; imazaquin e sais tais como os sais de amónio; imazethamethapir; imazetapir, imazossulfurão; indanofan; iodossulfurão- (metil) - (sódio), ioxinil; isocarbamid; isopropalin; isoproturon; isouron; isoxaben; isoxaclortol; isoxaflutol; isoxapirifop; karbutilato; latofen; lenacil; linuron; MCPA; MCPB; mecoprope; mefenacet; mefluidid; mesossulfurão (- metil); mesotriona; metame, metamifop, metamitron; metazacloro; metabenztiazurão; methazol; metoxifenona; metil dimron; metobenzuron, metobromuron; (S-) metolaclor; metosulam (DRX 511); metoxuron; metribuzin; metsulfuron- metila; MK-616; molinato; monalide; dihidrogensulfato monocarbamida; monolinuron; monuron; MT 128, isto é, 6 cloro- N-(3-cloro-2-propenil) -5 metil N-fenil-3 piridazinamina; MT 5950, isto é, N [3-cloro-4-(1-metiletil)-fenil] 2 metilpentan amida; naproanilida; napropamida; naptalam; NC 310, ou seja, 4 (2,4 dicloro benzoila)-l-metil-5- benziloxipirazol; neburon; nicosulfuron; nipiraclofen; nitralin; nitrofeno; nitrofluorfen; norflurazon; orbencarb; orizalina; oxadiargil (RP-020.630); oxadiazona; oxasulfurão; oxaziclomefona; oxifluorofeno; paraquat; pebulato; ácido pelargônico; pendimethalin; penoxulam; pentanoclor, pentoxazona; perfluidonaa petoxamida, fenisofam; fenemedifame; picloram; picolinafena; piperofos; piributicarb; pirifenop-butil; pretilaclor; primisulfuron (metil); procarbazona (de sódio); procyazina; prodiamina; profluazol, profluralin; proglinazina (etilico); prometon; prometrin; propaclor; propanil; propaquizafop; propazina; profame; propisoclor; propoxicarbazona (-sódio), propizamida; prosulfalin; prosulfocarb; prosulfurão (CGA- 152005); prinaclor; piraclonil, piraflufeno (-etilico); pirazolinato ; pirazon; pirazosulfuron (etila) ; pirazoxifen; piribenzoxim; piributicarb; piridafol; piridato; piriftalid, pirimidobac (-metil); piritiobac (-sódio) (KIH-2031); piroxofop e os seus ésteres (por exemplo propargilo éster); quinclorac; quinmerac; quinoclamina, quinofop e seus derivados éster, quizalofop e quizalofop-P e seus derivados éster, por exemplo quizalofop etila; quizalofop P tefuril e- etila; renriduron; rimsulfurão (DPX-E 9636); S 275, isto é, 2 [4 - cloro-2-fluoro-5-(2-propinilaxi) fenil] -4,5,6,7- tetra-hidro-2H-indazol; secbumeton; setoxidim; siduron; simazina; simetrin; SN 106.279, isto é, 2 [[7 [2,4 cloro - (trifluorometil) fenoxi]-2-naftalenil] oxi] ácido propanóico e do seu éster de metila; sulcotriona; sulfentrazona (FMC- 97.285, F-6285) ; sulfazuron; sulfometuron (-metil); sulfosato (ICI-A0224 ); sulfosulfurão; AT; tebutam (GCP- 5544); tebutiuron; tepraloxidime; terbacil; terbucarb; terbuclor; terbumeton; terbutilazina; terbutrina; TFH 450, isto é, N, N dietil-3-[(2-etil-6-metilfenil) sulfonil]-lH 1,2,4-triazol 1-carboxamida; tenil cloro (NSK-850); tiafluamida; tiazafluron; tiazopir (Mon-13200); tidiazimin (SN 24085) ; tifensulfuron (metil); tiobencarb; tiocarbazil; tralcoxidim; tri alato; triassulfurão; triaziflam; triazofenamida; tribenurão (metil); 2,3,6-triclorobenzoic ácido (2,3,6-TBA), triclopir; tridifano; trietazina; trifloxisulfuron (-sódio), trifluralina; triflusulfuron e ésteres (por exemplo, éster metilico, DPX-66,037); trimeturon; tritossulfuron; tsitodef; vernolato; WL 110.547, isto é, 5-fenoxi-1-[3 - (trifluorometil) fenil]-IH-tetrazol; UBH-509; D-489; LS 82-556; KPP-300; NC 324; NC-330; KH-218, DPX-N8189, SC-0774; DOWCO-535; DK-8910; V 53482; PP-600; MBH-001; KIH-9201; ET-751; KIH-6127; KIH-2023 e KIH5996.

[0138] Agentes de proteção de herbicidas adequados podem incluir, mas não estão limitados a benoxacor, cloquintocet, cyometrinil, ciprosulfamida, diclormid, diciclonon, dietolato, fenclorazol, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, isoxadifen, mefenpir, anidrido, mefenato naftálico e oxabetrinil.

[0139] Componentes que podem ser utilizados para as substâncias ativas de acordo com a invenção em formulações mistas, por exemplo, compostos conhecidos ativos que são baseados em uma inibição de, por exemplo, acetolatato sintetase, acetil coenzima A carboxilase, PS I, PS II, HPPDO, fitoeno dessaturase, protoporfirinogênio oxidase, glutamina sintetase, a biossintese de celulose, 5 enolpiruvilshikimato sintetase fosfato 3. Tais compostos, e também outros compostos que podem ser utilizadas, cujo mecanismo de ação é desconhecido para um grau ou diferentes, são descritos, por exemplo, no Research Weed26, 441 445 (1986), ou "Pesticide Manual", 12 aEdição 2000 (adiante também designada por "PM"), The British Crop Protection Council e da Royal Chem. Soc. (editores) e literatura ai citada.

[0140] As composições da invenção podem ser formuladas de várias maneiras, dependendo de parâmetros biologicos predominante e/ou fisico-quimicas. Exemplos de formulações possíveis que podem ser adequadas incluem, mas não estão limitadas a: pós molháveis (WP), solúveis em água em pó (SP), solúvel em água concentrados, concentrados emulsionáveis (EC), emulsões (EW), tais como emulsões óleo- em-água e água-em-óleo, soluções pulverizáveis, concentrados em suspensão (SC), as dispersões sobre uma base de óleo ou de água, soluções que são misciveis com suspensões de óleo, cápsula (CS), poeiras (DP), sementes de curativos-produtos, grânulos para radiodifusão e do solo aplicação, grânulos (GR) sob a forma de microgrânulos, grânulos de pulverização, grânulos revestidos e granulados de adsorção, grânulos dispersiveis em água (WG), solúveis em água grânulos (SG), formulações ULV, microcápsulas e ceras.

[0141] Formas de estado sólido de as composições podem também ser preparados por métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, Byrn et al, "Quimica do Estado Sólido de Drogas", 2 a Edição, SSCI Inc., (1999); Glusker et al, "Análise da Estrutura de Cristal - A Primer", 2 a Edição, Oxford University Press, (1985).

[0142] As formulações mencionadas podem ser preparados de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por mistura das substâncias ativas com, pelo menos, um, dispersante emulsionante solvente ou diluente, e/ou ligante ou água, fixador repelente e, opcionalmente, um ou mais de um dessecante, estabilizador UV, um corante, um pigmento e auxiliares de processamento.Estes tipos de formulação individuais são conhecidos e descritos, em principio, por exemplo, em: Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologic"[Chemical Technology] volume, 7, C. Hauser Verlag, Munique, 4a Edição 1986; Wade Van Valkenburg, formulações de pesticidas", Mareei Dekker, NY, 1973; Martens K.," Spray Drying Handbook ", 3a ed. 1979, G. Goodwin Ltd. Londres.

[0143] Os auxiliares de formulação necessários como materiais inertes, agentes tensoativos, solventes e outros aditivos são igualmente conhecidos e descritos, por exemplo, em: Watkins, "Handbook de diluentes Inseticida em pó e Suportes", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell NJ; Hv. Olfen, "Introdução à Quimica de Colóides Barro", 2 aEd, J. Wiley & Sons, NY; . C. Marsden, "Guia de Solventes", 2 a Ed, Interscience, NY, 1963;. McCutcheon "Detergentes e Emulsificadores Anual", MC Publ. Corp, Ridgewood NJ; Sisley e Wood, "Enciclopédia de agentes de superfície", Chem. Publ. Co. Inc., NY, 1964; Schõnfeldt "Grenzflãchenaktive Atilenoxidaddukte" [tensoativos de adutos de óxido de etileno], Wiss. Verlagsgesell, 1976 Stuttgart,. Winnacker- Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munique, 4 a ed. 1986.

[0144] Os pós molháveis são preparações que são uniformemente dispersável em água e que, além dos compostos da invenção, também compreendem agentes tensoativos iônicos e/ou não iônico (Wetters, dispersantes), por exemplo, alquilfenóis polioxietilados e polioxietilados álcoois graxos, aminas gordas polioxietilados, álcool gordo sulfatos de éteres, poliglicol ou Alcanossulfonatos alquilbenzenesulfonatos e lignossulfonato de sódio, 2,2 'dinaftilmetano-6, 6' e dissulfonato dibutilnaftalenosulfonato de sódio ou outra oleoilmetiltaurinato de sódio, para além de uma substância diluente ou inerte. Para preparar os pós molháveis, os compostos da invenção são, por exemplo, finamente moido em aparelhos convencionais, tais como moinhos de martelos, moinhos de ventilador e moinhos a jato de ar e misturado com os auxiliares de formulação, quer concomitantemente ou depois disso.Os concentrados emulsionáveis são preparados, por exemplo, por dissolução dos compostos da invenção em um solvente orgânico, por exemplo butanol, ciclo-hexanona, dimetilformamida, xileno ou outro ponto de ebulição mais elevado de aromáticos ou hidrocarbonatos ou misturas das mesmas, com a adição de um ou mais iónica e/ou não iônico (agentes tensoativos emulsionantes). Emulsionantes que podem ser utilizados são, por exemplo: sais de cálcio de ácidos alquilarilsulfônico, tais como emulsionantes cálcio dodecilbenzenosulfonato ou não iônico, tais como ésteres de ácidos graxos, éteres de poliglicol de poliglicol alquilarila, éteres de poliglicol de álcool gordo, óxido de propileno / óxido de etileno condensados, alquila, poliéteres ésteres de sorbitano, tais como ésteres de ácidos graxos de sorbitano ou ésteres de sorbitano de polioxietileno, tais como polioxietileno-sorbitano ésteres de ácidos graxos.

[0145] Pós podem ser obtidas por moagem da substância ativa com substâncias sólidas finamente divididas, por exemplo, talco ou argilas naturais, tais como caulin, bentonita ou pirofilita, ou terra de diatomáceas.

[0146] Concentrados em suspensão pode ser água ou à base de óleo. Eles podem ser preparados, por exemplo, por moagem húmida, por meio de comercialmente disponíveis moinhos de esferas, se apropriado com a adição de tensoativos, uma vez que já foi mencionado acima, por exemplo, no caso dos outros tipos de formulação.

[0147] Emulsões, por exemplo, emulsões óleo-em-água (EW), podem ser preparados por exemplo por meio de agitadores, moinhos coloidais e/ou misturas aquosas estáticas usando solventes orgânicos e, se for caso disso, os tensoativos em que já foram mencionados acima, por exemplo no caso dos outros tipos de formulação.

[0148] Grânulos podem ser preparados quer por pulverização, os compostos da invenção para adsorção, material granulado inerte ou por aplicação de substância ativa concentrados sobre a superfície de transportadores, tais como areia, caulinites ou de material inerte granulado, por meio de ligantes, por exemplo álcool polivinilico, poliacrilato de sódio ou óleos minarais nativos alterados. Substâncias ativas adequadas podem também ser granulado na forma que é convencional para a produção de grânulos de fertilizante, se desejado, numa mistura com fertilizantes.

[0149] Grânulos dispersiveis em água podem ser preparados, como regra geral, pelos processos habituais, tais como secagem por pulverização, granulação em leito fluidizado, a granulação de disco, a mistura em misturadores de alta velocidade e extrusão sem material sólido inerte. Para preparar disco, de leito fluidizado, extrusora e os grânulos de pulverização, ver, por exemplo, processos em "Handbook de secagem por pulverização" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., de Londres; JE Browning, "Aglomeração", Engenharia Quimica e de 1967, páginas 147 e seguintes; "Handbook Perry de engenharia Quimica", 5 a ed, McGraw-Hill, New York 1973, p. 857.

[0150] Em geral, as preparações agroquímicas podem compreender uma faixa selecionada de entre o grupo consistindo de cerca de 0,1 a cerca de 99% em peso e cerca de 0,1 a cerca de 95% em peso, de compostos da invenção.

[0151] A concentração dos compostos da invenção em pós molháveis pode ser, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 90%, em peso, sendo o restante para 100%, em peso, sendo composta de componentees da formulação habituais. No caso de concentrados emulsionáveis, a concentração de compostos da invenção podem elevar-se a intervalos selecionados de entre o grupo que consiste de cerca de 1% a cerca de 90% e cerca de 5% a cerca de 80% em peso. Formulações sob a forma de poeiras podem compreendem usualmente na faixa selecionado de entre o grupo que consiste de cerca de 1% a cerca de 30% em peso de compostos da invenção e cerca de 5% a cerca de 20% em peso de compostos da invenção. Para as soluções pulverizáveis, as formulações podem incluir uma faixa selecionada de entre o grupo consistindo de cerca de 0,05% a cerca de 80% em peso de compostos da invenção e cerca de 21 a cerca de 50% em peso de compostos da invenção. No caso de grânulos dispersíveis em água, o teor de compostos da invenção pode depender, em parte, do fato de os compostos da invenção estão na forma liquida ou sólida e em que os auxiliares de granulação, cargas e semelhantes estão sendo utilizados. Os grânulos dispersíveis em água, por exemplo, podem compreender uma faixa selecionada de entre o grupo consistindo de entre cerca de 1 e cerca de 95%, e entre cerca de 10% e cerca de 80% em peso.

[0152] Além disso, as formulações de compostos da invenção mencionadas podem compreender, se for o caso, adesivos, molhadores, dispersantes, emulsionantes, penetrantes, conservantes, agentes anticongelantes, solventes, enchimentos, veiculos, corantes, antiespumantes, inibidores de evaporação, reguladores de pH e viscosidade reguladores que são convencionais em cada caso.

[0153] As misturas de acordo com a invenção podem ser aplicadas através do solo, quer pré-caráter de urgência ou pós-caráter de urgência. As misturas de acordo com a invenção podem também ser aplicada através da folha. As misturas de acordo com a invenção podem ser utilizadas para o tratamento de sementes. Pode ainda ser possível aplicar as misturas de acordo com a invenção por meio de um sistema de irrigação, por exemplo, através da água para irrigação. Adicionais farmacêuticos, os ingredientes pesticidas ou veterinariamente ativa, que incluem, mas não estão limitados a, parasiticidals incluindo acaricidas, anti-helminticos, endectocidas e inseticidas, podem também ser adicionados às composições da presente invenção. Agentes anti-parasitários podem incluir ambos os agentes ectoparasiticidas e endoparasiticidas. Agentes farmacêuticos e veterinários são bem conhecidos no estado da técnica (ver, por exemplo Plumb "Handbook de Drogas Veterinária", 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou "Merck Veterinary Manual", 9a Edição, (Janeiro de 2005)) e incluem, mas não estão limitados a acarbose, acepromazina maleato, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sódio, ácido acético, ácido aceto-hidroxâmico, acetilcisteina, a acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanil HC1, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina HC1, sulfato de amicacina, aminocapróico, sulfato de hidrogênio de aminopentamida, aminofilina / teofilina, amiodarona HC1, amitraz, amitriptilina HC1, besilato de amlodipina, cloreto de amónio, molibdenato de amónio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potássio, a anfotericina B desoxicolato, a anfotericina B lipidica baseado, ampicilina, amprolium HC1, antiácidos (oral), antiveneno e apomorphiona HC1, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, atonolol asparaginase, aspirante, atipamezol HC1, besilato de atracúrio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglucose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofen, barbitúricos, benazepril HC1, betametasona, betanecol, cloreto de bisacodil, o subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenosida, a buprenorfina HC1, buspirona.HC1, busulfan, tartarato butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, os sais de cálcio, captopril, carbenicilina de sódio indanilo, carbimazol, carboplatina, carvão carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina de sódio, cefixima, sódio cefoperazona, cefotaxima sódica, cefotetan dissódico, sódio, cefoxitina, cefpodoxima de proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur HC1, sódio ceftiaxona, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, (ativado), clorambucil, cloranfenicol, clordiazepóxido / clordiazepóxido, + / brometo de clidinium, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina.HC1, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriónica humana (HCG), crômio, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, clemastina fumarato , clenbuterol HC1, clindamicina, clofazimina, clomipramina.HC1, claonazepam, clonidina, sódio cloprostenol, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeina, colchicina, corticotropina (ATH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina.HC1, citarabina, dacarbazina, datinomicina / atinomicina D, sódio dalteparina, danazol, sódio dantrolene, dapsona, decoquinato, mesilato deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato desoxicorticosterona, detomidina.HC1, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos , diclofenac de sódio, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina.HC1, digoxina, Diidrotaquisterol (DHT), diltiazem.HCl, dimenidrinato, dimercaprol / BAL, sulfóxido de dimetila, dinoprost- trometamina, difenilhidramina.HC1, disopiramida fosfato, dobutamina.HC1, docusato / DSS, dolasetron mesilato, domperidona, dopamina HC1, doramectina, doxapram.HCl, doxepin.HCl, cloridrato de doxorrubicina, doxiciclina, edetato de cálcio disodium.calcium EDTA, cloreto de edrofônio, enalapril / enalaprilato, a enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinafrina, epoetina / eritropoietina , eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol.HCl, cipionato de estradiol, sódio / ácido etacrinico ethacrinato, etanol (álcool), etidronato de sódio, etodolac, etomidato, agentes de eutanásia / pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essenciais / omegas), felbamato, fenbendazol , fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumethasona, flunixina meglumina, fluorouracila (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, a gencitabina.HC1, gentamicina, sulfato de glimepirida, glipizida, glucagon, os agentes de glicocorticóides, a glucosamina / sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato gonadorelina, grisseofulvin, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer- 200 ( Oxiglobin ®), heparina, hidroxietilamido, hialuronato de sódio, hidrazalina.HC1, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, imidocarb dipropinato, impenem-cilastatina de sódio, imipramina, latato inamrinona, a insulina, o interferão alfa-2a (humana recombinante), iodeto (sódio / potássio), ipeca (xarope), ipodato de sódio, ferro dextrano, isoflurano, isoproterenol.HC1, a isotretinoina, isoxsuprina HC1, itraconazol, a ivermectina, caulim / pectina, cetamina HC1, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolaco de trometamina , latulose, leuprolida, levamisol, levetiracetam, a levotiroxina sódica, cloridrato de lidocaina, lincomicina.HC1, sódio liotironina, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnésio, manitol, cimiazol, mecloretamina.HC1, meclizina.HC1, ácido meclofenâmico, medetomidina.HC1, triglicerideos de cadeia média, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, a melatonina, meloxican, melfalano, meperidina.HC1, mercaptopurina, meropenem, cloridrato de metformina, a metadona.HC1, metazolamida, metenamina mandelato / hipurato, metimazol, metionina, sódio, metocarbamol metohexital, metotrexato, metoxiflurano , mitoxantrona azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida.HC1, metoprolol, metronidaxole, mexiletina HC1, mibolerlona, midazolam.HC1, milbemicina-oxima, óleo minaral, minociclina HC1, misoprostol, mitotano.HC1, morantel tartarato, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona.HC1, mandrolona decanoato, naproxeno, analgésicos narcóticos (opiáceos) agonistas, sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina de sódio, nistatina, acetato de octreotida, sódio olsalazina, omeprozol, ondansetron, antidiarréicos opiáceos, orbifloxacina , oxacilina de sódio, oxazepam, oxfendazol, cloreto de oxibutinin, oximorfona.HC1, oxitretraciclina, a oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurónio, sulfato de paromomicina, parozetina.HC1, pencilamina, penicilinas de informação geral, a penicilina G, penicilina V de potássio, pentazocina, pentobarbital de sódio, pentosan sódio polissulfato, pentoxifilina, o mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina.HC1, feilbutazona, fenilefrina.HC1, fenypropanolamina.HC1, fenitoina de sódio, os feromônios, fosfato parenteral, fitonadiona / vitamina K-l, pimobendan, piperazina, pirlimicina.HC1, piroxicam, polisulfatod glicosaminoglicano, ponazuril , cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, praziquantel, prazosina.HC1, prednisolona / prednisona, primidona, procainamida.HC1, procarbazina.HC1, proclorperazina, brometo de propantelina, Propionibatorium acnes para injeção, propofol, propranolol.HC1, sulfato de protamina, pseudoefedrina.HC1, mucilloid psillium hidrofilico, pirantel pamoato , brometo de piridostigmina, maleato pirilamina, pirimetamina, quinacrina.HC1, quinidina, ranitidina HC1, rifampicina, S-adenosil-metionina (mesmo), solução salina / hiperosmótica laxante, selamectina, cloridrato de selegilina / 1-deprenila, sertralina.HC1, sevelamer.HC1, sevoflurano, silimarina / leite de cardo, bicarbonato de sódio, sulfonato de poliestireno de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sodum, somatotropina, sotalol.HCl, espectinomicina.HC1, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimer, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sódio sulfaclorpiridazina, sulfadiazina / sulfametoxazol, sulfametoxazol / trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina / ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina.HC1, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina.HC1, tiabendazol, sódio tiacetarsamida, tiamina.HCl, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, TSH, tiamulina, ticarcilina dissódico, tiletamina.HC1 / zolazepam.HCl, tilmocsin, tiopronin, sulfato de tobramicina, tocainida.HC1, tolazolina.HC1, ácido telfenamic, o topiramato, tramadol.HC1, trimcinolona acetonido, trientina.HC1, trilastano, tartarato trimepraxina w / prednisolona, tripelenamina.HC1, tilosina, urdosiol , ácido valpróico, vanádio, vancomicina.HC1, vasopressina, o brometo de vecurônio, verapamil.HC1, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E / selênio, varfarina sódica, xilazina.HC1, ioimbina.HC1, zafirlukast, zidovudina (AZT), sulfato de acetato de zinco / zinco, zonisamida e suas misturas.

[0154] Em uma concretização da invenção, os compostos arilpirazol podem ser adicionados às composições da presente invenção. Arilpirazios podem incluir, mas não estão limitados aos descritos nos documentos de patente US Nos 6, 001,384; 6,010,710; 6, 083,519; 6, 096, 329; 6, 174,540; 6,685,954 e 6,998,131, todas as quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade - de titularidade de Merial, Ltd., Duluth, GA.

[0155] Em outra concretização da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de acaricidas conhecidos e antelminitic, agentes anti-parasitários e inseticida) podem ser adicionados às composições da presente invenção. Estes compostos são utilizados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, nos documentos de patente US No. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 e 6,399,786, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos no estado da técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como aqueles descritos na literatura citada acima.

[0156] Em outra concretização da invenção, a classe de acaricidas ou inseticidas conhecida como reguladores de crescimento de insetos (RCI) podem também ser adicionados às composições da presente invenção. Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos do médico e representam uma ampla faixa de diferentes classes quimicas. Estes compostos atuam todos por interferir com o desenvolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Reguladores de crescimento de insetos são descritos, por exemplo, na patente US No. 3,748,356; patente US No. 3,818,047; patente US No. 4,225,598; patente US No. 4,798,837; patente US No. 4,751,225, EP 0 179 022 ou GB 2 140 010 como bem como nas patentes US Nos 6,096,329 e 6,685,954, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade, (de titularidade de Merial Ltd., Duluth, GA) . Exemplos de RCI adequados para utilização podem incluir, mas não são limitados a metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurom, lufenuron, novaluron, piretróides, Formamidinas e 1 - (2, 6-difluorobenzoil) -3 - (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenilureia.

[0157] Um agente anti-helmintico que pode ser combinado com as composições da invenção pode ser um composto benzenedisulfonamida, que inclui, mas não é limitado a clorsulon; ou um agente de cestodal, que inclui, mas não é limitado a praziquantel, pirantel ou morantel.

[0158] Um agente de parasiticida que pode ser combinado com as composições da invenção pode ser um peptideo biologicamente ativo ou de proteínas, incluindo, mas não limitado a, depsipeptideos que atuam na junção neuromuscular estimulando os receptores pré-sinápticos que pertencem à familia de receptores de secretina resultando na paralisia e morte dos parasitas. Em uma concretizaçãoo depsipeptidico pode ser emodepsida.

[0159] Um agente inseticida que pode ser combinado com as composições da invenção pode ser uma espinosina (por exemplo, spinosad) ou um composto substituído piridilmetil derivado, tal como imidacloprid. Agentes desta classe são descritos acima, e, por exemplo, nos documentos de patente US No. 4,742, 060 ou EP 0 892 060, ambos aqui incorporados por referência na sua totalidade. Se encontra bem dentro do nivel de habilidade do técnico no assunto decidir qual composto individual pode ser utilizado na formulação inventiva para tratar uma infecção particular de um inseto. Para endoparasitas, parasiticidas que podem ser combinados incluem, mas não estão limitados a pirantel, morantel, os benzimidazóis (incluindo albendazol, cambendazol, tiabendazol, fenbendazol, febantel, oxfendazol, oxibendazol, mebendazol triclabendazol e netobimina), levamisol, closantel, rafoxanida, nitroxinil, disofenol e paraherquamida. Para ectoparasitas, inseticidas que podem ser combinados também incluir, mas não estão limitados a piretoids, organofosfatos e neonicotinóides, como imidacloprid, bem como compostos tais como metaflumizona, amitraz e antagonistas dos receptores da rianodina.

[0160] Quando apropriado, o agente, anti-helmintico parasiticida e inseticial pode também ser selecionados de entre o grupo de compostos descritos acima como sendo adequados para utilização agroquímica.

[0161] Em geral, o agente adicional pesticida pode ser incluido numa dose de entre cerca de 0,1 ug e cerca de 10 mg. Em uma concretizaçãoda invenção, o agente adicional pesticida pode ser incluido numa dose de entre cerca de 1 ug e cerca de 10 mg. Em outra concretizaçãoda invenção, o agente adicional pesticida pode ser incluido numa dose de cerca de 5 a cerca de 200 ug / kg de peso do animal. Em ainda outra concretizaçãoda invenção, o agente adicional pesticida pode ser incluido numa dose entre cerca de 0,1 a cerca de 10 mg / kg de peso do animal. Em ainda outra concretização da invenção, o agente adicional pesticida pode ser incluido numa dose entre cerca de 0,5 a 50 mg / kg.

[0162] Certos aspectos da invenção são ainda descritos pelos seguintes números: 1. Uma composição para tratamento ou profilaxia da infestação parasitária em aves e mamíferos, que compreende: (A) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um derivado de lactona macrociclica; (B) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um derivado de spirodioxepinoindol ou um derivado spiroxepinoindol; e (C) um veiculo farmaceuticamente aceitável. 2. A composição de acordo com o item 1, onde o derivado macrociclico de lactona é um derivado de avermectina ou milbemicina. 3. A composição de acordo com os itens 1 ou 2, em que o derivado macrociclico de lactona é ivermectina. 4. Uma composição, de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 3, em que o derivado de lactona macrociclico é abamectina. 5. Uma composição, de acordo com os itens de 1 a 4, em que o derivado de lactona macrociclica é moxidectina. 6. Uma composição, de acordo com os itens 1 ou 2, em que o derivado de lactona macrociclica é um composto de fórmula (II):

em que: R14 representa -(CH2)S-O-Z em que, s é 1 ou 2; Y representa -CH(OR1S)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); R1S representa hidrogênio, alquila ou fenila; Rig representa -CH3 ou -CH2CH3; e Z é um grupo mono- ou dissacarideo, alquila, alquenila, alquinila, acila, alquilalcoxi, arila, alcoxicarbonila, alcanoiloxi, alcenoila, alquinoila ou aroila. 7. Uma composição, de acordo com qualquer um dos itens 1, 2 ou 6, em que o derivado de lactona macrociclica é um composto de fórmula (lia):

em que: R14 representa -(CH2)S-O-Z em que, s é 1 ou 2; Y representa -CH(OR1S)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); R1S representa hidrogênio, C2-C4alquila ou fenila; R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; e Z é um grupo mono-ou dissacarideo, alquila, alquenila, alquinila, acila, alquilalcoxi, arila, alcoxicarbonila, alcanoiloxi, alcenoila, alquinoila ou aroila. 8. Uma composição, de acordo com os itens 1, 2 ou 6, que o derivado de lactona macrocíclica é um composto fórmula (III):

em que: R16 representa -CH3 ou -CH2CH3; e 9. Uma composição de acordo com os itens n. 1, 2 ou em que o derivado de lactona macrocíclica é um composto fórmula (Ilb):

em que: R14 representa -(CH2)s-O-Z em que, s é 1 ou 2; Y representa -CH(OR1S)-, -C (=0) - ou -C(=NOR15); R1S representa hidrogênio, C2-C4alquila ou fenila; Rig representa -CH3 ou -CH2CH3; e Z é um grupo mono-ou dissacarideo, alquila, alquenila, alquinila, acila, alquilalcoxi, arila, alcoxicarbonila, alcanoiloxi, alcenoila, alquinoila ou aroila. 10. Uma composição, de acordo com os itens 1, 2 ou 6, em que o derivado de lactona macrociclica é um composto de fórmula (IV):

em que: R16 representa -CH3 ou -CH2CH3. 11. Uma composição, de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 10, em que o derivado de spirodioxepinoindol é uma paraherquamida. 12. Uma composição, de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 10, em que o derivado de spirodioxepinoindol é uma deoxiparaherquamida. 13. Uma composição, de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 10, em que o derivado de spirodioxepinoindol é um macfortina. 14. A composição, de qualquer um dos itens de 1 a 13, que compreende ainda pelo menos um composto macrociclico de lactona adicional. 15. A composição, de qualquer um dos itens de 1 a 14, que compreende ainda um agente cestodal. 16. A composição do item 15, onde o composto macrociclico de lactona adicional é eprinomectina e o agente cestodal é praziquantel. 17. A composição, de qualquer um dos itens de 1 a 16, que compreende ainda um inseticida nitroguanidina ou piridilmetilamina. 18. A composição, do parágrafo 17, onde o inseticida nitroguanidina ou piridilmetilamina é imidacloprid. 19. Um método para o tratamento ou profilaxia de uma infestação parasitica num pássaro ou mamifero que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz da composição de qualquer um dos itens de 1 a 18. 20. O método do item 19, em que a composição está na forma selecionada dentre o grupo consistindo de um produto pronto-para-usar, formulação pour-on, formulação spot-on, formulação em pasta, formulação de dose oral, formulação em cápsula, formulação embebida, formulação transdérmica ou transmucosa, formulação para mastigar e formulação inj etável. 21. O método dos itens 19 ou 20, em que o mamifero é um bovino.

EXEMPLOS

[0163] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar certas concretizaçõesda invenção e não devem ser interpretados de forma alguma como limitativos do âmbito da invenção. Formulação Colar Equina

[0164] Formulações em pasta, compreendendo pelo menos uma lactona macrociclica, anti-helmintico 2- desoxoparaherquamida e, opcionalmente, outros compostos tais como praziquantel são preparadas utilizando aproximadamente as seguintes quantidades dos dois agentes ativos e os excipientes listados. As formulações em pasta são adequadas para administração a equinos e outros animais. 2-desoxoparaherquamida 40mg/ml de peso corporal 2,Omg/Kg Lactona macrociclica 4mg/mL peso corporal 0,2mg/Kg Volume de dose = lml/20kg

[0165] Um exemplo da formulação em que praziquantel é adicionalmente incluído é como se segue:

Formulação Drench de via dupla

[0166] Uma formulação de via dupla na forma de drench compreendendo uma lactona macrociclica e 2- desoxoparaherquamida e, opcionalmente, outros agentes anti- helminticos como praziquantel ou triclabendazol é preparada com os componentees listados na tabela abaixo. Estas formulações são adequadas para administração a ovelhas ou gado. 2-desoxoparaherquamida lOmg/mL, peso corporal 2,0mg/Kg Lactona macrociclica Img/mL peso corporal 0,2mg/Kg Volume de dose = lmL/5kg Formulação adequada para controlar nemátodos gastrointestinais, incluindo lungworm;lactona macrociclica, benzimidazol, levamisol / linhagens resistentes de morantel.

2-desoxoparaherquamida lOmg/mL, 2,0mg/Kg PC Lactona macrociclica Img/mL 0,2mg/Kg PC Praziquantel 18,8mg/mL, 3,76 mg/kg Volume de dose = lmL/5kg Formulação adequada para controlar nemátodos gastrointestinais, incluindo lungworm;lactona macrociclica, benzimidazol, levamisol / linhagens resistentes de morantel. Também o controle de linhagens sensíveis a praqziquantel e tênia.

Cápsula de liberação sustentada

[0167] Uma cápsula ou comprimido para liberação prolongada compreendendo uma lactona macrociclica e 2- desoxoparaherquamida é preparada utilizando os componentees listados na tabela a seguir, de acordo com os métodos descritos nos documentos de patente US No. 4,687,480 ou US No. 4,671,789, que são aqui incorporados por referência na sua totalidade. As formulações são adequadas para administração a gado bovino e ovino.

[0168] As formulações são adequadas para controlar nemátodos gastrointestinais e lungworm,incluindo linhagens resistentes a lactonas macrociclicas, benzimidazol e levamisol / morantel.

[0169] O número e o tamanho dos comprimidos determinam a dose e periodo de tratamento.

Formulação Drench de via quádrupla

[0170] Uma dose oral em que 3 ou 4 anti-helminticos são incluídos é preparada com os componentees listados na tabela abaixo. Esta formulaçnao pode ser preparada da maneira descrita no documento de patente US 2006/0198850, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. 2-desoxoparaherquamida lOmg/mL, 2,0mg/Kg PC Abamectina Img/mL, 0,2mg/Kg PC 40mg/ml Levamisol, Albendazol 23,8mg/mL, Volume de dose = lmL/5kg

[0171] As formulações são adequadas para controlar nemátodos gastrointestinais, incluindo lungworm;lactona macrociclica, benzimidazole linhagens resistentes a levamisol / morantel.

Formulação Pour-on

[0172] Formulações pour-on adequadas para administração tópica para o gado contêm uma lactona macrociclica ativa e 2-desoxiparaherquamida. O modo de preparação destas formulações é um em que tanto a lactona macrociclica ativa e a 2 desoxiparaherquamida são dissolvidas em um solvente orgânico tal como álcool benzílico, propileno dicaprato / dicaprilato, glicerol formal, pirrolidona de N-metila. 0 solvente orgânico pode, então, ser misturado com um veiculo co-solvente ou óleo. 2-desoxiparaherquamida lOOOmg/mL, 5mg/kg Lactona macrociclica lOOmg/mL, 500mcg/kg Volume de dose = 1 ml por 20 kg Formulação adequada para controlar nemátodos gastrointestinais, incluindo lungworm;lactona macrociclica, benzimidazol, linhagens resistentes a levamisol / morantel.

2-desoxiparaherquamida 500mg/mL, 5mg por kg Lactona macrociclica 50mg/mL, 500mcg/kg Volume de dose por 10kg = Iml Formulação adequada para controlar nemátodos gastrointestinais, incluindo lungworm;lactona macrociclica, benzimidazol, linhagens resistentes a levamisol / morantel.

[0173] Todas as formulações podem incluir antioxidantes opcionais (BHA / BHT), agentes tamponantes e adicionou elementos vestigiais, vitaminas, minarais e afins.

[0174] Tendo assim descrito em detalhes as concretizações preferidas da presente invenção, deve ser entendido que a invenção como definida nos parágrafos anteriores não deve ser limitada aos detalhes particulares definidos na descrição acima, considerando que muitas variações aparentes da mesma são possíveis sem afastar do espirito ou o escopo da presente invenção.

Claims (20)

1. Composição para tratamento ou profilaxia da infestação parasitária ou infecção em aves e mamíferos, caracterizada pelo fato de que compreende: (A) pelo menos um derivado de lactona macrociclica, em que o derivado de lactona macrociclica é ivermectina, doramectina, eprinomectina ou moxidectina; (B) pelo menos um dentre paraherquamida ou marcfortina; (C) um agente anti-helmintico adicional selecionado dentre praziquantel, pirantel e morantel; e (D) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o derivado de lactona macrociclica é doramectina.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o derivado de lactona macrociclica é moxidectina.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o derivado de lactona macrociclica é ivermectina ou eprinomectina.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende marcfortina.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a paraherquamida é uma deoxiparaherquamida.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um composto lactona macrociclica adicional.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o composto lactona macrociclica adicional é eprinomectina e o agente anti- helmintico adicional é praziquantel.

9. Uso da composição, conforme definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infestação parasitica ou infecção em um pássaro ou mamífero.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição se encontra na forma selecionada dentre o grupo consistindo de uma formulação pronta-para-uso, formulação pour-on, formulação spot-on, formulação em pasta, formulação de dose oral, formulação em cápsula, formulação em três porções, formulação transdérmica ou transmucosa, formulação mastigável e formulação injetável.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o mamifero é um bovino.

12. Composição para tratamento ou profilaxia de infestação parasitária ou infecção em animais ruminantes, caracterizada pelo fato de que compreende: (A) pelo menos uma milbemicina selecionada do grupo que consiste em milbemectina, milbemicina D, nemadectina, e combinações das mesmas; (B) pelo menos um dentre paraherquamida ou marcfortina; (C) um agente anti-helmintico adicional selecionado dentre praziquantel, pirantel e morantel; e (D) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a paraherquamida é uma deoxiparaherquamida.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um composto lactona macrociclica adicional.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto lactona macrociclica adicional é eprinomectina e o agente anti-helmintico adicional é praziquantel.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende marcfortina.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de uma formulação em pasta, uma formulação de dose oral, uma formulação de cápsula, uma formulação mastigável, um comprimido de liberação sustentada ou uma formulação de pré-mistura.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que composição está na forma de uma cápsula de liberação sustentada.

19. Uso da composição, conforme definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infestação parasitica ou infecção em um ruminante.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a composição se encontra na forma de uma formulação em pasta, uma formulação de dose oral, uma formulação de cápsula, uma formulação mastigável, um comprimido de liberação sustentada ou uma formulação de pré-mistura.