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KR20030063476A - 인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도 - Google Patents

인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도 Download PDF

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KR20030063476A
KR20030063476A KR10-2003-7008679A KR20037008679A KR20030063476A KR 20030063476 A KR20030063476 A KR 20030063476A KR 20037008679 A KR20037008679 A KR 20037008679A KR 20030063476 A KR20030063476 A KR 20030063476A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화물 및 에스테르에 관한 것이다. 이들은 중추신경계 장애, 심혈관 질환, 위장관 장애, 당뇨병, 비만 및 수면 무호흡증의 치료 또는 예방을 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다.
화학식 I
상기 식에서,
R1내지 R4및 n은 청구의 범위 제 1 항에서 주어진 의미를 갖는다.

Description

인돌 유도체 및 그의 5-ＨＴ2Ｂ 및 5-ＨＴ2Ｃ 수용체 리간드로서의 용도{INDOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS 5-HT2B AND 5-HT2C RECEPTOR LIGANDS}
비만은, 식이요법 및 운동과 같은 전형적인 체중 감소 방법에 치료 제품이 부가될 필요가 있는, 환경적인 요인에 의해 영향을 받는 질환의 과정인 것으로 여겨졌다(파커(S. Parker)의 문헌["Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996]).
어떤 사람이 과체중자 또는 비만자로서 분류되는지의 여부는 일반적으로 체중(㎏)을 신장의 제곱(m2)으로 나누어 계산한 체중 지수(body mass index; BMI)를 기준으로 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 ㎏/m2이고, 최소 사망률과 관련된 BMI 범위를 수명의 매 십년마다 계산할 수 있다. 과체중은 25 내지 30㎏/m2범위의 BMI로서 정의되고, 비만은 30㎏/m2보다 큰 BMI로서 정의된다. 이 정의에는 근육 대 지방(지방조직)의 체중 비율을 고려하지 않은 점에서 문제점이 있다. 이점을 고려하여, 비만은 또한 체지방 함량(남성의 경우 25%, 여성의 경우 30% 보다 높음)을 기준으로 정의될 수 있다.
BMI가 증가함에 따라 다른 위험 요인과는 독립적인 다양한 원인으로부터 사망 위험이 증가한다. 비만과 관련된 가장 통상적인 질환은 심혈관 질환(특히, 고혈압), 당뇨병(비만은 당뇨병의 상태를 악화시킴), 담낭 질환(특히, 암) 및 생리 질환이다. 연구를 통해 체중의 적당한 감소로도 관상동맥 심질환의 발병 위험을 상당히 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다.
항비만제로서 시판되는 화합물로는 오를리스태트(Orlistat)(XENICAL, 등록 상표) 및 시부트라민(Sibutramine)이 있다. 오를리스태트(리파아제 억제제)는 지방 흡수를 직접적으로 억제하고 설사와 같은 (비교적 무해하지만) 불쾌한 부작용을 높은 발병률로 일으키는 경향이 있다. 시부트라민(혼합된 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제)은 일부 환자에서 혈압 및 심장박동수를 증가시킨다. 세로토닌 방출제/재흡수 억제제인 펜플루라민(폰디민(Pondimin), 등록 상표)) 및 덱스펜플루라민(레덕스(Redux, 상표명))은 장기간(6개월 이상)에 걸쳐 음식 섭취 및 체중을 감소시키는 것으로 보고되었다. 그러나, 상기 두 제품은 이들의 사용과 관련된 심판막이상의 사전 증거가 보고된 후에 회수되었다. 따라서, 보다 안전한 항비만제의 개발이 필요하다.
비선택적 5-HT2C수용체 작용제/부분 작용제인 m-클로로페닐피페라진(mCPP) 및 트리플루오로메틸페닐피페라진(TFMPP)은 래트에서 음식 섭취를 감소시키고(케네트(G.A. Kennett) 및 쿠르존(G. Curzon)의 문헌[Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100]; 케네트, 도우리시(C.T. Dourish) 및 쿠르존의 문헌[Eur. J. Pharmacol.,1987, 141, 429-435]), 행동 포만 연쇄의 출현을 가속화하는(키체너(S.J. Kitchener) 및 도우리시의 문헌[Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377]) 것으로 나타났다. 정상 인간 지원자 및 비만자에서 mCPP에 관한 연구의 최근 결과는 또한 음식 섭취의 감소를 보여주었다. 따라서, mCPP의 1회 투여는 여성 지원자에서 음식 섭취를 감소시키고(왈쉬(A.E.S. Walsh) 등의 문헌[Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122]), 14일 동안의 아만성 치료 동안에 비만 남성 및 여성의 식욕 및 체중을 감소시켰다(사르게안트(P.A. Sargeant) 등의 문헌[Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312]). mCPP의 식욕감퇴 작용은 5-HT2C수용체 녹아웃 돌연변이체 마우스에서 부재하고(테코트(L.H. Tecott) 등의 문헌[Nature, 1995, 374, 542-546]), 래트에서 5-HT2C수용체 길항제 SB-242084에 의해 길항된다(케네트 등의 문헌[Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620]). 따라서, mCPP는 5-HT2C수용체에서 작용제 작용을 통해 음식 섭취를 감소시키는 것으로 생각된다.
비만 치료에 사용하기 위한 5-HT2C수용체 작용제로서 제안된 다른 화합물로는 EP-A-0655440에 개시된 치환된 1-아미노에틸 인돌을 포함한다. CA-2132887 및CA-2153937에는 삼환상 1-아미노에틸피롤 유도체 및 삼환상 1-아미노에틸 피라졸 유도체가 5-HT2C수용체에 결합하고, 비만의 치료에 사용될 수 있음이 개시되어 있다. WO-A-98/30548에는 CNS 질환 및 식욕 조절 장애 치료용 5-HT2C작용제로서의 아미노알킬인다졸 화합물이 개시되어 있다. 2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)에틸아민은 문헌[J. Med. Chem.1965, 8, 700]에 개시되어 있다. WO 00/35922 호에는 5-HT2C작용제로서 2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)온이 개시되어 있다.
본 발명은 신규 인돌 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만, 당뇨병 및 다른 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은, 구체적으로 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화물 및 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 플루오로이고,
R2는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 3-옥세타닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐메틸, 3-테트라하이드로푸라닐메틸 또는 하이드록시알킬이고, 이때 하이드록시알킬 및 알콕시알킬은 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되고,
R3은 수소 또는 플루오로이고,
R4는 수소 또는 메틸이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
단, R2가 메틸인 경우에 R1및 R3중 적어도 하나는 플루오로이다.
본 발명의 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 항비만제로서 사용하기 위한 화학식 I의 선택적이고 직접 작용하는 5-HT2수용체 리간드를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 항비만제로서 사용하기 위한, 5-HT2B수용체 및/또는 5-HT2C수용체에 선택적이고 직접 작용하는 화학식 I의 리간드를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 치료에 사용하기 위한, 특히 비만 치료제로서 사용하기 위한 화학식 I의 선택적이고 직접 작용하는 5-HT2C수용체 리간드, 바람직하게는 5-HT2C수용체 작용제를 제공하는 것이다.
화학식 I의 화합물은 증가된 혈장 글루코스를 포함하는 질환, 특히 당뇨병(II형 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM); I형 또는 인슐린 의존성당뇨병(IDDM); 및 III형 또는 영양실조-관련 당뇨병을 포함함)의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 당뇨병은 췌장 질환에 부수적인 당뇨병 또는 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 고혈당증의 후유증의 치료 및/또는 예방; 당뇨병 합병증의 치료 및/또는 예방; 및 인슐린 의존성의 치료에도 유용하다.
본 발명은 당뇨병(II형 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM); I형 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM); 및 III형 또는 영양실조-관련 당뇨병을 포함함)의 치료 또는 예방, 특히 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명은 증가된 혈장 글루코스를 포함하는 질환의 단기 및/또는 장기 치료 및/또는 예방, 특히 증가된 혈장 글루코스를 포함하는 질환의 단기 및/또는 장기 치료, 더욱 특히 증가된 혈장 글루코스를 포함하는 질환의 단기 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
당뇨병은 인슐린의 작용에 적절하게 반응하는 능력이 부분적으로 손실됨으로 인해 혈중 글루코스 양을 조절하는 환자의 능력이 손상된 질병이다. 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)으로도 지칭되는 II형 당뇨병(선진국에서 모든 당뇨병 환자중 80 내지 90%가 앓고 있음)의 경우, 췌장의 랑게르한스섬은 계속해서 인슐린을 생산한다. 그러나, 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직이 인슐린 자극에 탁월한 내성을 나타내므로, 신체는 비정상적으로 높은 수준의 인슐린을 생성시킴으로써 보충한다. 그러나, 상기 질환의 말기 단계에서는, 췌장 탈진으로 인해 인슐린 분비가 감소된다.
현재 당뇨병의 제 1 치료법은 일반적으로 지방 및 글루코스가 낮은 규정식의 채택 및 정기적인 운동을 포함한다. 그러나, 순응성은 보통일 수 있으며, 질병이 진행됨에 따라 혈당강하제, 예를 들어 설포닐우레아 또는 메트포르민을 사용하는 치료가 필요하게 된다. 최근에, 환자를 그 자신의 인슐린 양에 다시 민감하게 하는 유망한 새로운 부류의 약물(인슐린 증감제)이 도입되어 혈중 글루코스 및 트리글리세라이드 양을 정상으로 되돌려 외인성 인슐린 요구량을 없애거나 적어도 감소시킨다. 트로글리타존(레슐린(Resulin, 상표명)) 및 로지글리타존(아반디아(Avandia, 상표명))은 PPARγ-작용제의 티아졸리딘디온(TZD) 부류에 속하고, 몇몇 국가에서 NIDDM 치료를 위해 승인된 부류의 최초의 대표적인 화합물이었다. 그러나, 이들 화합물은 드물지만 심각한 간 독성(트로글리타존에서 볼 수 있음) 및 인간의 체중 증가를 비롯한 부작용을 나타낸다. 따라서, 고혈당증을 포함하는 질환, 특히 NIDDM을 치료하기 위한 보다 우수하고 더욱 효과적인 신규한 약물의 개발이 시급하다. 최근의 연구 결과는 PPARα및 PPARγ가 동시작용하여 글루코스 및 인슐린 양의 정상화 이외에 향상된 치료 효능, 즉 개선된 지질 프로필 효과를 갖는 화합물을 생성시킬 수 있다는 증거를 제공하였다(켈러(Keller) 및 왈리(Wahli)의 문헌[Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291-296] 및 맥도날드(Macdonald) 및 레인(Lane)의 문헌[Current Biology Vol. 5, pp. 618-621 (1995)]). 본 발명의 신규한 화합물은 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병의 치료 및 예방에 효과적인 약물로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 "알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 이소헵틸 및 이소옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다. 특히 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 디메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 디메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필이다.
"알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 알킬-O-(여기서, "알킬"이란 용어는 상기에서 주어진 의미를 가짐)의 식을 갖는 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시를 의미한다.
"아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐, 카복시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노 등으로부터 선택되는 하나 또는 수개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수있는 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, p-톨릴, 메톡시페닐, 3급-부톡시페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 하이드록시페닐, 나프틸, 4-시아노페닐 및 3-시아노페닐이 있다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 의미한다. 선택적으로는, 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 탄소 원자 상에서 할로겐, 알킬, 알콕시 및 시아노로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디아지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피롤릴을 포함한다.
"아르알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 하나 또는 수개, 바람직하게는 1개의 수소 원자가 상기에서 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예로는 벤질이 있다.
"아미노"란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 질소 원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노기(상기 2급 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖고, 상기 3급 아미노기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나 함께 고리를 형성하는 2개의 질소 치환기를 가짐), 예를 들어 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노 등, 바람직하게는 아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노, 특히 1급 아미노를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소 및 브롬을 의미한다.
"헤테로아릴알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 1개 또는 수개, 바람직하게는 1개의 수소 원자가 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"알콕시알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 1개 또는 수개, 바람직하게는 1개의 수소 원자가 상기에서 정의된 바와 같은 알콕시기로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬기를 의미한다. 예로는 메톡시에틸, 에톡시메틸, 메톡시프로필 및 에톡시에틸이 있다.
"하이드록시알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 1개 또는 수개, 바람직하게는 1개의 수소 원자가 하이드록시기에 의해 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬기를 의미한다. 예로는 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필 및 3-하이드록시프로필이 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 사용가능한 염의 예로는 염산, 황산 또는 인산 같은 생리학적으로 허용가능한 무기 산, 또는 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산 같은 유기 산과의 염이다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 염산 염, 숙시네이트 염 및 푸마레이트 염이다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 염은 염산 염이다. 화학식 I의 화합물은 또한 생리학적으로 허용가능한 염기와 염을 형성할 수도 있다. 이러한 염의 예로는 Na, K, Ca 또는 테트라메틸암모늄 염과 같은 알칼리금속, 알칼리토금속, 암모늄 및 알킬암모늄 염이 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 사용가능한 유도체를 명백히 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 하이드록시기는 에스테르화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 사용가능한 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 2-메틸부티레이트, 이소발레레이트 및 N,N-디메틸아미노아세테이트가 있다. 바람직한 에스테르는 아세테이트 및 N,N-디메틸아미노아세테이트이다.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 사용가능한 용매화물(예를 들어, 수화물)도 포함된다. 용매화는 제조 과정중에 수행될 수 있거나, 예를 들어 초기에는 무수성인 화학식 I의 화합물의 흡습 특성(수화)의 결과로서 발생할 수 있다.
"리파아제 억제제"란 용어는 리파아제, 예를 들어 위 리파아제 및 췌장 리파아제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 오를리스태트 및 립스태틴은 강력한 리파아제 억제제이다. 립스태틴은 미생물원의 천연 산물이고, 오를리스태트는 립스태틴(lipstatin)을 수소화한 결과물이다. 다른 리파아제 억제제로는 판클리신(panclicin)이라 통상적으로 일컫는 화합물 부류를 포함한다. 판클리신은 오를리스태트의 유사물이다(무토(Mutoh) 등의 문헌[J. Antibiot., 47(12): 1369-1375 (1994)]). 또한, "리파아제 억제제"란 용어는 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)에 기술된 리파아제 억제제가 결합된 중합체를 지칭하기도한다. 이들 중합체는 리파아제를 억제하는 1개 이상의 기로 치환된 특징을 갖는다. "리파아제 억제제"란 용어는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "리파아제 억제제"란 용어는 바람직하게는 오를리스태트를 지칭한다.
오를리스태트는 비만 및 고지혈증의 조절 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 오를리스태트의 제조 방법을 또한 개시하고 있는 1986년 7월 1일자로 발행된 미국 특허 제 4,598,089 호 및 적합한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조한다. 다른 적합한 약학 조성물은, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 00/09122 및 WO 00/09123에 기술되어 있다. 오를리스태트의 또 다른 제조 방법은 유럽 특허 출원 공개 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스태트는 바람직하게는 1일당 2회 내지 3회의 분할된 투여량으로 60 내지 720㎎/1일로 경구 투여된다. 180 내지 360㎎/1일, 가장 바람직하게는 360㎎/1일의 리파아제 억제제를 1일당 바람직하게는 2회, 특히 3회의 분할된 투여량으로 대상에게 투여하는 것이 바람직하다. 대상은 바람직하게는 비만자 또는 과체중자, 즉 체중 지수 25 이상의 인간이다. 일반적으로, 지방식 섭취 약 1시간 또는 2시간 이내에 리파아제 억제제를 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기에서 정의된 바와 같은 리파아제 억제제를 투여하는 경우, 비만에 대한 강한 가족사를 갖고 25 이상의 체중 지수를 나타내는 인간에게 치료제를 투여하는 것이 바람직하다.
오를리스태트는 통상적인 경구 조성물, 예를 들어 정제, 피복정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유제 또는 현탁액으로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용으로 사용될 수 있는 담체의 예로는 락토오스, 기타 당 및 당 알콜(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린), 또는 기타 충전제; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80과 같은 계면활성제; 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체와 같은 붕괴제; 포비돈 또는 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 존재할 수도 있고, 약학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수도 있다. 바람직하게는, 오를리스태트는 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 각각 제시된 제형에 따라 투여된다.
본원에 사용되는 명명법에서, 화학식 I의 화합물의 기본 고리 시스템의 탄소 원자 번호는 다음과 같다:
상기 식에서,
R1은 7-위치에 부착되고, R3은 5-위치에 부착되고, R4는 4-위치에 부착된다.
화학식 I의 화합물은 몇 개의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미체), 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 라세미체 또는 부분입체이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 분할, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다.
"비대칭 탄소 원자(C*)"란 용어는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프렐로그-회의(Cahn-Ingold-Prelog-Convention)에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
하기 화학식 I의 키랄 화합물이 바람직하다:
화학식 I
상기 식에서,
R1내지 R4및 n은 앞서 정의된 바와 같다. 화학식 I은 하기 비대칭 탄소 원자 C*가S 배열임을 의미한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 염이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 특허청구범위 제 1 항에서 R2를 정의하는데 사용된 "선택적으로 치환된"이란 용어는 하이드록시알킬 및 알콕시알킬이 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.
R2가 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 3-옥세타닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐메틸, 3-테트라하이드로푸라닐메틸 또는 하이드록시알킬이며, 이때 하이드록시알킬 및 알콕시알킬이 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 3-옥세타닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐메틸, 3-테트라하이드로푸라닐메틸 또는 하이드록시알킬이며, 이때 하이드록시알킬 및 알콕시알킬이 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가 에틸, 사이클로프로필, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 3-옥세타닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐메틸, 3-테트라하이드로푸라닐메틸 또는 하이드록시알킬이며, 이때 하이드록시알킬 및 알콕시알킬이 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가 에틸, 사이클로프로필, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이며, 이때 알콕시알킬이 알콕시로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
R2가 에틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 하이드록시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메톡시에톡시에틸, 메톡시에톡시프로필 또는 하이드록시에틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 에틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸, 3-(2-메톡시-에톡시)-프로필 또는 하이드록시에틸인 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
R2가 에틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 메톡시프로필인 화학식 I의 화합물이 추가로 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이다. n이 1인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R1이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 플루오로인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
R3가 플루오로인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
R4가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 (S)-2-(6-에톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 (S)-2-[6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 (S)-2-(6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민이다.
추가로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 (S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올이다.
다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 (S)-2-[6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민이다.
하기 화합물중 하나로부터 선택되는 화학식 I의 화합물은 추가로 바람직하다:
(S)-2-[6-(4-메톡시-부톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-[6-(2-에톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-[6-(3-에톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-{6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일}-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-{6-[3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일}-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-(6-에톡시-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-[5-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-[5-플루오로-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올,
(S)-2-(6-에톡시-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-(7-플루오로-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-[7-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-[7-플루오로-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
(S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올, 및
(S)-2-(6-사이클로프로폭시-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민.
화학식 I의 화합물의 염산 염, 특히 (S)-2-(6-에톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민의 염산 염이 추가로 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다. 하기 반응식에 사용된 치환기 및 지수는 달리 표시되지 않는 한 상기에서 주어진 의미를 갖는다.
R1내지 R4가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 편리하게 제조될 수 있다:
반응식 1에 따라, 아미노기상에서 적합한 보호기(예를 들어, 3급-부톡시카보닐(Boc) 보호기)로 보호된 화학식 A의 페놀 중간체를 염기(예를 들어, 수소화나트륨)의 존재하에 적합한 불활성 용매(예를 들어, DMSO, DMF 또는 THF) 중에서 적합한 알킬화제 또는 아실화제(X는 예를 들어 Cl, Br 또는 I를 의미함)로 알킬화 또는 아실화시켜 화학식 B의 중간체를 수득할 수 있다. 제 2 단계에서는, 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 보호기를 제거하여(예를 들어, 불활성 용매, 예를 들어 에틸아세테이트, 디옥산 또는 디에틸 에테르 중에서 산, 바람직하게는 염산에 의해 Boc기를 제거함) 화학식 I의 화합물을 수득한다.
중간체 B의 합성에 대해 기술된 방법을 허용하지 않는 작용기 R2는 당해 기술분야에 공지된 방법(예를 들어, 문헌[March, Advanced Organic Chemistry 4thedition or Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995])에 의해 허용되는 상기 작용기로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 먼저 화합물 A를 적합한 알파 할로겐 아세트산 에스테르로 알킬화시킨 후, 이 에스테르를 적합한 환원제로 환원시켜 R2가 하이드록시에틸인 화학식 B의 중간체를 제조함으로써 하이드록시에틸기를 도입할 수 있다. 상기에서 기재된 방법을 수행하여 본 발명의 화합물을 유리 염기의 형태로 또는 산 부가 염으로서 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 산 부가 염의 용액을 염기화시킴으로써 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 상기 방법의 생성물이 유리 염기인 경우, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해하고, 염기성 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상적인 방법에 따라 상기 용액을 산으로 처리함으로써 산 부가 염, 특히 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 수득할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 염기(예를 들어, 수소화나트륨)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, DMSO 또는 DMF) 중에서 화학식 C의 중간체를 적합한 알킬화제(R2-X)(X는 예를 들어 Cl, Br 또는 I를 의미함)로 알킬화시켜 화학식 D의 중간체를 수득하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다. 이어서, 이 중간체 D를 브롬화 또는 요오드화, 바람직하게는 적합한 요오드화제(예를 들어, 불활성 용매(예를 들어, 아세토니트릴)중의 N-요오도숙신이미드)로 요오드화시켜 화학식 E의 중간체를 수득한다. 이 중간체 E를 할로겐-금속 교환, 바람직하게는할로겐-리튬 교환을 수행하는 시약(예를 들어, 불활성 용매(예를 들어, THF)중의 부틸-리튬)으로 처리하고 신규한 설파미데이트 F로 처리하여 화학식 B의 중간체를 수득한다. 이 중간체 B를 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
보호기가 Boc-보호기인 화학식 A의 화합물은 하기 방식으로 하기 반응식 3에 따라 편리하게 제조될 수 있다:
중간체 A를 추가로 합성하는데 관련된 염기성 반응 매질에 안정한 적합한 보호기로 화학식 C의 화합물을 보호한다(예를 들어, 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 바람직하게는 텍실 클로라이드를 C와 반응시킴으로써 C를 텍실기((1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐기)로 보호한다). 이렇게 보호된 중간체 C에 대해 반응식 2에 기재된 방법을 수행하여, 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 탈보호시킨(예를 들어, 메탄올중에서 암모늄 플루오라이드를 사용함) 후, 보호기 PG가 Boc 보호기인 화학식 A의 중간체를 생성시킨다. Boc는 3급-부톡시카보닐기를 의미한다.
화학식 C의 화합물은 하기 방식으로 반응식 4에 따라 편리하게 제조할 수 있다:
염기(예를 들어, 중탄산나트륨 수용액)의 존재하에 적합한 불활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 메틸 클로로포르메이트와 반응시킴으로써, 적합하게 치환된 p-브로모 아닐린을 메틸카바메이트로 전환시킨다. 이어서, 중간체인 아닐리노카바메이트를 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해(예를 들어, 루이스산 또는 브론스테드산(예를 들어, 트리플루오로메탄설폰산(TfOH))의 존재하에 불활성 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 N-요오도숙신이미드(NIS)를 사용함) 요오드화시킨다. 이 요오드화된 중간체를 금속 촉매 또는 촉매 혼합물(예를 들어, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)디클로라이드 및 요오드화구리(I))의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 트리에틸아민) 중에서 적합한 클로로-알킨(예를 들어, 5-클로로-1-펜틴)을 사용하여 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응시킨다(요시노리(Kondo, Yoshinori), 사토시(Kojima, Satoshi), 다카오(Sakamoto, Takao), General and Facile Synthesis of Indoles with Oxygen-Bearing Substituents at the Benzene Moiety, J. Org. Chem. (1997), 62(19), 6507-6511). 소노가시라 커플링 생성물을 적합한 불활성 용매(예를 들어, 3급-부탄올 또는 DMSO) 중에서 적합한 염기(예를 들어, 알칼리금속 수산화물, 특히 수산화리튬)의 작용에 의해 삼환상 인돌 G로 전환시킨다. 중간체 G를 불활성 용매(바람직하게는, THF) 중에서 바람직하게는 부틸리튬으로 할로겐 금속 교환시킨 후, 적합한 트리알킬보레이트(바람직하게는, 트리-이소프로필보레이트)와 반응하고, 생성된 보론산 유도체를 과산화수소로 산화시킴으로써 C로 전환시킨다.
화학식 D의 화합물은 하기 방식으로 하기 반응식 5에 따라 편리하게 제조할 수 있다:
염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 적합한 불활성 용매(예를 들어, THF) 중에서 메틸 클로로포르메이트와 반응시킴으로써, 적합하게 치환된 p-아미노페놀을 화학식 H의 중간체로 전환시킨다. 이어서, 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해(예를 들어 루이스산 또는 브론스테드산(예를 들어, 트리플루오로메탄설폰산)의 존재하에 불활성 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 N-요오도숙신이미드를 사용함) 중간체 H를 요오드화시킨다. 이어서, 이 요오드화된 중간체를 금속 촉매 또는 촉매 혼합물(예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)디클로라이드 및 요오드화구리(I))의 존재하에 적합한 용매 또는 용매 혼합물(예를 들어, 트리에틸아민 및 아세토니트릴) 중에서 적합한 클로로알킨(예를 들어, 5-클로로-1-펜틴)을 사용하여 소노가시라 커플링 반응시킨다. 이어서, 소노가시라 반응 생성물을 적합한불활성 용매(예를 들어, THF) 중에서 적합한 염기(예를 들어, 암모니아)로 모노-탈보호시켜 페놀을 수득하고, 이를 적합한 염기(예를 들어, 탄산칼륨)의 존재하에 불활성 용매(예를 들어, DMF) 중에서 적합한 알킬화제 R2-X(여기서, X는 예를 들어 Cl, Br 또는 I를 의미함)로 알킬화 또는 아실화시킨다. 두 단계, 즉 승온에서 불활성 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 촉매(예를 들어, 팔라듐(II)클로라이드)로 처리하는 단계 및 중간체 인돌을 승온에서 불활성 용매(예를 들어, 3급-부탄올) 중에서 염기(예를 들어, 수산화칼륨)로 처리하는 단계에 의해, 중간체 D로의 폐환 반응을 달성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 하기 화학식 B의 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
상기 식에서,
R1내지 R4및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, PG는 보호기를 의미한다. 이 방법은 염산 염 같은 화학식 I의 화합물의 염을 제조하는데 특히 바람직하다. 적합한 보호기 PG의 예는 3급-부톡시카보닐(Boc) 보호기이다. 산, 바람직하게는 염산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로아세트산과 불활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄)의 혼합물로 처리하는 것과 같은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 Boc기를 제거할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 반응식 2에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 E(여기서, X는 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 요오도임)의 화합물인 하기 중간체이다.
적합한 염기(예를 들어, n-부틸리튬, 트리에틸아민 또는 이미다졸)의 존재하에 불활성 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄) 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후에 중간체인 설파미다이트를 적합한 촉매(예를 들어, 루테늄 디옥사이드 또는 루테늄 트리클로라이드)의 존재하에 적합한 산화제(예를 들어, 소듐 메타페리오데이트)로 산화시킴으로써, N-Boc-알라닌올로부터 반응식 6에 따라 화학식 F의 중간체를 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 치료학적 활성 성분으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 5-HT2수용체, 구체적으로 5-HT2A, 5-HT2B및 5-HT2C아형에 관련된 장애에 의해 야기되는 질환을 예방 및 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기에서 기재된 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 5-HT2C아형이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 식이 장애 및 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)), II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병(영양실조에 관련된 당뇨병), 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 비롯한 당뇨병(DM)을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 바람직하다.
I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)), II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병(영양실조에 관련된 당뇨병), 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 비롯한 당뇨병(DM)을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
또 다른 특히 바람직한 본 발명의 목적은 II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM))을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 중추신경계 장애, 심혈관 질환, 위장관 장애 및 수면 무호흡증을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
특히, 본 발명의 목적은 중추신경계 장애가 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안증, 강박증 장애, 사회 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 부전, 정신병, 정신분열증, 편두통, 및 두통 또는 다른 통증에 의해 수반되는 다른 증상, 상승된 두개내압, 간질, 인격 장애, 연령-관련 행동 장애, 치매에 의해 수반되는 행동 장애, 기질성 정신 장애, 유년기 정신 장애, 공격성, 연령-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 탐닉, 대식증, 신경성 식욕부진, 월경전 긴장, 외상, 발작, 퇴행성 신경 질환, 뇌염 및 뇌수막염으로부터 선택되는 상기 용도이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양은 심혈관 질환이 혈전증인 화학식 I의 화합물의 상기에서 언급된 용도이다.
위장관 장애가 위장관 운동성 기능부전인 화학식 I의 화합물의 전술한 용도도 또한 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 상기에서 기재된 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 장애, 심혈관 질환, 위장관 장애 및 수면 무호흡증을 치료 및 예방하기 위한 방법이다.
중추신경계 장애가 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안증, 강박증 장애, 사회 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 부전, 정신병, 정신분열증, 편두통, 및 두통 또는 다른 통증에 의해 수반되는 다른 증상, 상승된 두개내압, 간질, 인격 장애, 연령-관련 행동 장애, 치매에 의해 수반되는 행동 장애, 기질성 정신 장애, 유년기 정신 장애, 공격성, 연령-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 탐닉, 대식증, 신경성 식욕부진, 월경전 긴장, 외상, 발작, 퇴행성 신경 질환, 뇌염 및 뇌수막염으로부터 선택되는 상기 방법이 바람직하다.
유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병(DM), I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)), II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병(영양실조에 관련된 당뇨병), 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 치료 및 예방하기 위한 방법이 바람직하다.
유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병(DM), I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)), II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병(영양실조에 관련된 당뇨병), 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 치료 및 예방하기 위한 방법이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 목적은 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 식이 장애 및 비만을 치료 및 예방하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 목적은 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM))을 치료 및 예방하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 리파아제 저해제(구체적으로, 이는 오를리스태트임)를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 비만을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 동시 투여, 별도 투여 또는 연속 투여하는 상기 방법이다.
다른 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 리파아제 저해제(구체적으로는, 오를리스태트)를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM))을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 리파아제 저해제(구체적으로는, 오를리스태트)를 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여하는 상기 방법이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 리파아제 저해제(구체적으로는, 오를리스태트)를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 당뇨병(DM), I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)), II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병(영양실조에 관련된 당뇨병), 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 리파아제 저해제(구체적으로는, 오를리스태트)를 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여하는 상기 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 리파아제 저해제(구체적으로는, 오를리스태트)를 투여하는 것을 포함하는, 인간의 당뇨병(DM), I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)), II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병(영양실조에 관련된 당뇨병), 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 리파아제 저해제(구체적으로는, 오를리스태트)를 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여하는 상기 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 리파아제 저해제(구체적으로는, 오를리스태트)로치료받고 있는 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 리파아제 저해제(구체적으로는, 오를리스태트)로 치료받고 있는 환자의 II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM))을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 바람직한 목적은 리파아제 저해제(구체적으로, 오를리스태트)로 치료받고 있는 환자의 당뇨병(DM), I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)), II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병(영양실조에 관련된 당뇨병), 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 목적은 리파아제 저해제(구체적으로는, 오를리스태트)로 치료받고 있는 환자의 당뇨병(DM), I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)), II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)), 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병(영양실조에 관련된 당뇨병), 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 치료학적으로 불활성인 담체 및 치료학적 유효량의 리파아제 저해제(구체적으로는, 오를리스태트)를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 혈중 글루코스 농도를 감소시키는 것이 유리한 포유동물의 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 질환이 높아진 혈장 글루코스를 포함하는 질환인 상기 용도 또는 방법이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 5-HT2수용체 기능에 관련된 질환을 치료(예방적 치료를 포함함)하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물은 수용체 작용제 또는 길항제로서 작용할 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 5-HT2B및/또는 5-HT2C수용체 기능에 관련된 질환을 치료(예방적 치료를 포함함)하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 5-HT2C수용체 작용제가 필요한 질환을 치료(예방적 치료를 포함함)하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 협측, 비강내, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 경피 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은, 예를 들어 결합제(예를 들어, 미리 젤라틴화시킨 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스); 충전제(예를 들어, 락토오스, 미정질 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아린산, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 결합제(예를 들어, 크로스포비돈, N-메틸피롤리돈) 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 피복될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하여 조제해야 하는 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제/점도 향상제(예를 들어, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아라비아 고무); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜, 중간쇄 트리글리세라이드); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산) 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 구중정의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은, 통상적인 카테터 삽입 기법 또는 주입을 이용하는 것을 비롯한 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태로, 예를 들어 앰풀 또는 수회 투여 용기에 보존제를 가하여 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형 보조제를 함유할 수 있다.
다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-비함유 물로 조제하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세라이드 같은 통상적인 좌약 기제물질을 함유하는 좌약 또는 정체 관장약 등의 직장용 조성물로 제형화될 수도 있다.
비강내 투여 또는 흡입 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 환자가 짜거나 펌프하는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액 형태로, 또는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이로서 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 측정된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 단위 투여량을 결정할 수 있다. 가압된 용기 또는 연무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 전분 같은 흡입 기제물질로 적합한 분말의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
상기에서 언급된 증상(예를 들어, 비만)을 치료하기 위해 보통의 성인에게 경구, 비경구 또는 협측 투여하기 위해 제안된 본 발명의 활성 화합물의 투여량은, 예를 들어 하루에 1 내지 4회로 투여될 수 있는 단위 투여량당 0.1 내지 500㎎의 활성 성분이다.
이제, 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 기재한다. 본 발명은 예로서 기재될 뿐이며, 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한 세부 사항은 변경될 수 있음을 인지해야 할 것이다.
분석 방법
1. 세로토닌 수용체에 대한 결합:
표준 방법에 의해 시험관내에서 화학식 I의 화합물의 세로토닌 수용체로의 결합을 측정하였다. 이후에 기재된 분석법에 따라 제제를 조사하였다.
방법 (a): 5-HT2C수용체에 대한 결합을 위해, 5-HT2C수용체를 [3H]-5-HT로 방사성 표지하였다. CHO 세포주에서 5-HT2C수용체에 대한 화합물의 친화력은 호이어(D. Hoyer), 엥겔(G. Engel) 및 칼크맨(H.O. Kalkman)의 방법[European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23]에 따라 측정하였다.
방법 (b): 5-HT2B수용체에 대한 결합을 위해, 5-HT2B수용체를 [3H]-5-HT로 방사성 표지하였다. CHO 세포주에서 인간의 5-HT2B수용체에 대한 화합물의 친화력은 쉬먹(K. Schmuck), 울머(C. Ullmer), 엥겔스(P. Engels) 및 루버트(H. Lubbert)의 방법[FEBS Lett., 1994, 342, 85-90]에 따라 측정하였다.
방법 (c): 5-HT2A수용체에 대한 결합을 위해, 5-HT2A수용체를 [125I]-DOI로 방사성 표지하였다. CHO 세포주에서 5-HT2A수용체에 대한 화합물의 친화력은 맥케나(D.J. McKenna) 및 페로트카(S.J. Peroutka)의 방법[J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90]에 따라 측정하였다.
이렇게 측정된 화학식 I의 화합물의 친화력은 표 1에 기재되어 있다.
화합물 방법 (a)Ki(2C) 방법 (b)Ki(2B) 방법 (c)Ki(2A)
실시예 1 11nM 830nM 410nM
실시예 2 19nM 480nM 520nM
바람직한 Ki(2C) 값은 1,000nM 미만이고, 특히 바람직한 Ki(2C) 값은 100nM 미만이며, 특별히 바람직한 Ki(2C) 값은 50nM 미만이다. 가장 바람직한 Ki(2C) 값은 30nM 미만이다.
2. 기능 활성:
플루오리메트릭 이미징 플레이트 판독기(Fluorimetric Imaging Plate reader; FLIPR)를 사용하여 화학식 I의 화합물의 기능 활성을 분석하였다. 인간의 5-HT2C또는 인간의 5-HT2A수용체를 발현하는 CHO 세포를 세고, 시험 전날 표준 96 웰미소적정판에 도말하여 융합성의 단층을 만들었다. 이어서, 칼슘 민감성 염료인 Fluo-3-AM으로 세포를 염색하였다. 자동화된 세포 세척기를 사용하여 혼입되지 않은 염료를 제거함으로써 1개의 웰당 총 부피 100㎕의 분석 완충액(20mM Hepes 및 2.5mM 프로벤시드를 함유하는 행크(Hanks) 평형 염 용액)을 남겼다. 형광성을 측정하는 동안 FLIPR 96 웰 플레이트의 각 웰에 약물(분석 완충액 50㎕에 용해시킴)을 70㎕/초의 속도로 가하였다. 1초 간격으로 측정하였고, 최대 형광성 신호를 측정하여(약물을 가한 후 약 10 내지 15초) 10μM 5-HT에 의해 나타나는 반응(100%로 정의함)과 비교하였다(이를 반응 백분율(상대적인 효능)로 나타냈음). 그래프패드프리즘(Graphpad Prism)(그래프 소프트웨어 인코포레이티드(Graph Software Inc.))을 사용하여 투여량 반응 곡선을 그렸다.
이렇게 측정된 화학식 I의 화합물의 활성은 표 2에 기재되어 있다.
화합물 h5-HT2C h5-HT2A
EC50(nM) 상대적인 효능(%) EC50(nM) 상대적인 효능(%)
실시예 1 4 87% 1,760 33%
실시예 3 3 84% >1,000 -%
화학식 I의 화합물은 10,000 내지 0.1nM의 h5-HT2C수용체에서의 활성을 갖는다.
h5-HT2C수용체에서의 바람직한 활성은 1,000nM 미만이고, 특히 바람직하게는 100nM 미만이고, 특별히 바람직한 활성은 50nM 미만이다. 가장 바람직한 h5-HT2C수용체에서의 활성은 30nM 미만이다.
화학식 I의 화합물은 0 내지 100%의 범위에서 h5-HT2C수용체에서의 최대 기능 활성을 갖는다.
상기에서 기재된 h5-HT2C수용체에서의 바람직한 최대 기능 활성은 50%보다 크고, h5-HT2C수용체에서의 가장 바람직한 최대 기능 활성은 70%보다 크다.
3. 음식 섭취 행동의 조절
하기와 같이 음식이 주어지지 않은 동물의 음식 소비량을 분석함으로써 음식섭취 행동을 조절하는 능력에 대한 화학식 I의 화합물의 생체내 활성을 분석하였다.
단기간 투여한 후 시험 화합물을 분석한다. 각 연구에서는 대상간 디자인(between-subjects design)(전형적으로, n=8)을 이용하고, 시험 약제의 투여 효과를 비히클 및 양성 대조군의 투여 효과와 비교한다.
식욕 감퇴제인 d-펜플루라민이 통상 양성 대조군으로서 제공된다. 약물 투여 경로, 약물 부피 및 주입-시험-간격은 사용되는 화합물에 따라 달라진다. 분말화된 실험실용 사료(lab chow)와 물을 1:2의 비로 가하고, 부드러운 점조도가 될 때까지 혼합함으로써 제조된 맛있는 습윤 사료를 매일 60분 동안 120㎖들이 유리 용기에 제공한다. 각 기간 전후의 중량을 잼으로써 섭취량을 측정한다. 흘린 사료를 모두 수거하도록 주의한다. 동물을 10일 동안 습윤 사료에 길들인다. 약물 투여 후, 동물에게 습윤 사료를 먹도록 한다. 미리 측정된 시점(전형적으로는, 투여 후 1, 2 및 4시간)에 음식 소비량을 분석한다. 음식 섭취량 데이터에 대상간 인자로서 약물을 사용하여 변화에 대한 일원 분석(ANOVA)을 실시한다. 중요한 주요 효과는 치료 방법(들)이 대조 방법과 상당히 다른 평가하기 위한 둔네트(Dunnett) 시험의 실행에 의해 나타난다. 스타티스티카 소프트웨어 버젼 5.0(스타소프트 인코포레이티드) 및 마이크로소프트 엑셀 7.0(마이크로소프트 코포레이션)을 사용하여 모든 통계 분석을 수행하였다. 이렇게 결정된 실시예의 활성은 화합물이 30㎎/㎏(경구)으로 투여된지 3시간 후에 상당한 식욕감퇴를 유지한다 것을 나타내었다.
이렇게 하여 측정된 실시예 1의 활성은 본 화합물이 10㎎/㎏을 피하내 투여한 지 1시간 후에도 상당한 식욕감퇴(hypophagia)를 유지함을 보여주었다.
4. 화학식 I의 화합물의 약동학적 연구
화합물이 투여된 후 16시간 동안 음식 섭취 행동을 조절하는 능력에 대한 화학식 I의 화합물의 생체내 활성을 분석하였다.
단기간 투여한 후 시험 화합물을 분석하였다. 각 연구에서는 대상간 디자인(전형적으로 n=8)을 이용하고 시험 약제의 단일 투여의 효과를 비히클의 효과와 비교한다.
음식을 제공하기 2, 4, 8 또는 16시간 전에 증류수 비히클중의 실시예 1의 화합물을 30㎎/㎏(경구)의 투여량으로 투여하였다. 음식(표준 실험실용 사료)을 공급하는 경우, 모든 동물에게 23시간 동안 음식을 주지 않았다. 연구 기간에 걸쳐 물은 자유롭게 먹도록 하였다. 1시간에 걸쳐 소비된 음식의 양을 측정하였다. 음식 섭취량 데이터에 대상간 인자로서 약물 처리 및 주입-시험-간격을 이용하여 변화에 대한 이원 분석(ANOVA)을 실시한다. 주입-시험-간격의 각 수준에서 비히클 평균과 약물-처리된 평균 사이의 차이가 상당한지를 평가하기 위해 뉴먼-컬즈(Newman-Keuls) 시험을 수행하였다. 스태티스티카 소프트웨어, 버전 5.0(스태트소프트 인코포레이티드) 및 마이크로소프트 엑셀 7.0(마이크로소프트 코포레이션)을 사용하여 모든 통계 분석을 수행하였다.
실시예 1로 처리한 결과, 화합물을 음식이 공급되기 16시간 전에 투여한 경우에도 23시간 동안 음식을 주지 않은 래트의 음식 섭취량을 상당히 감소시켰다.
이 분석은 실시예 1이 래트의 음식 섭취량을 감소시키는데 16시간 이상 동안 효력을 지속한다는 것을 증명하였다.
5. 화학식 I의 화합물에 의한 체중 조절
경구 글루코스 내성 시험(OGTT) 동안 측정된 체중(BW) 및 혈중 글루코스를 조절하는 능력에 대한 화학식 I의 화합물의 생체내 활성을 분석하였다.
17일 동안 고지방 식사(에너지의 43%)를 섭취한 스프라그-돌리 래트(약 10주령)는 비만이 되었고, 당뇨병을 가졌다. 이들 소위 DIO(식이-유도된 비만) 래트를 경구 투여되는 화합물로 매일 2회씩 치료하였다. 제 2 래트 군에게는 사료 식사를 공급하여 체중을 늘리지 않았다. 이들 날씬한 대조군 래트는 치료를 받지 않았지만, 위약으로 처리된 DIO 래트와 BW 증가를 비교하는데 도움이 되었다.
각 연구에서는 대상간 디자인(전형적으로는, n=7 내지 9)을 이용하였고, 시험 약제의 효과를 비히클 및 양성 대조군(전형적으로는, 시부트라민)의 효과와 비교하였다.
실험이 지속되는 동안 BW에 대한 약물(음식에 섞어서 매일 투여함)의 효과를 매일 측정하였다. 치료가 끝난 후, 동물을 하룻밤 동안 금식시켰다. 이어서, 경구 글루코스 내성 시험(OGTT, 글루코스 투여량: 체중 1㎏당 1g)을 수행하였다. 글루코스를 주사하기 전에 혈액 샘플을 채취하고(금식시킨 혈중 글루코스), 이어 글루코스를 주사한 후 5회(전형적으로는, 5, 20, 40, 60 및 120분) 혈액 샘플을 채취하였다. 체중 및 글루코스에 대한 약물의 효과(OGTT 동안 측정)를 측정하였다. 데이터는 대상간 인자로서 약물 치료를 사용하여 변화에 대한 일원 분석(ANOVA)을실시한다. 중요한 주요 효과는 치료 방법(들)이 대조 방법과 상당히 다른 평가하기 위한 T-시험의 실행에 의해 나타난다. 스타트뷰 소프트웨어(Statview Software) 및 마이크로소프트 엑셀 7.0(마이크로소프트 코포레이션)을 사용하여 모든 통계 분석을 수행하였다.
실시예 1(음식 혼합물로서 매일 30㎎/㎏)로 17일 동안 치료한 결과, 체중이 상당히 감소하였다. 치료 후, OGTT 동안 측정된 금식시킨 평균 혈중 글루코스 및 금식시키지 않은 평균 혈중 글루코스는 위약-치료된 동물에 비해 치료한지 2주일 후 상당히 감소되었다.
6. 화학식 I의 화합물에 의한 OGTT 동안 측정된 글루코스의 조절
하기와 같이 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)을 받게 될, 음식을 주지 않은 동물의 글루코스 이용 효율을 조절하는 능력에 대한 화학식 I의 화합물의 생체내 활성을 분석하였다.
단기간 및 중장기 투여(1주일)한 후, 시험 화합물을 측정하였다. 각 연구는 대상간 디자인(전형적으로는 n=5)을 이용하였고, 시험 약제의 효과를 비히클의 효과와 비교하였다.
우리 당 2마리씩 동물(래트, 정상 또는 당뇨병을 앓음)을 넣고 물은 자유롭게 먹게 하면서 음식은 주지 않았다. 약물을 주사하기 전에 금식시킨 혈중 글루코스 및 금식시키지 않은 상태에서의 체중을 측정하고, 동일한 특성을 나타내는 동물 군을 나누는데 이용하였다. 단기간 시험의 경우, 글루코스(1g/체중 1㎏)를 주사하기 2시간 전에 약물을 경구 투여하였다. 글루코스 주사 후 5회, 전형적으로는 5,20, 40, 60 및 120분에 혈액 샘플을 채취하였다. 1주일 동안 치료한 동물의 경우, 약물을 1일 2회 투여하였다. 치료를 시작하기 전에 OGTT를 수행하고, 치료가 끝난 후에 동일한 동물에서 다시 OGTT를 수행하였다. 혈중 글루코스 및 혈장 인슐린 농도를 대상간 인자로서 약물을 사용하여 변화에 대한 일원 분석(ANOVA)을 수행한다. 글루코스 또는 인슐린 농도에 대한 중요한 주요 효과는 T-시험의 실행에 의해 나타난다. 스타트뷰 소프트웨어(Statview Software) 및 마이크로소프트 엑셀 7.0(마이크로소프트 코포레이션)을 사용하여 모든 통계 분석을 수행하였다.
3 및 10㎎/㎏(경구)으로 단기간 투여된 실시예 1의 화합물로 치료한 결과, 위약-치료된 래트에 비해 경구 글루코스 투여 후 글루코스 이용 효율이 상당히 개선되었다.
1일 2회 5㎎/㎏으로 중장기 투여된(경구) 실시예 1은 치료를 시작하기 전에 시험된 동일한 군의 래트에 비해 금식시킨 혈중 글루코스 및 OGTT 동안 측정된 글루코스 농도를 상당히 개선시킨다. 치료 기간 후 측정된 위약-치료된 동물에 비해 혈액 변수가 상당히 개선되었다.
실시예 1
(S)-2-(6-에톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민의 제조:
경로 A: 4-아미노페놀로부터의 합성
a) 카본산 4-메톡시카보닐아미노-페닐 에스테르 메틸 에스테르
테트라하이드로푸란(450㎖)중의 4-아미노페놀(10.92g, 0.10mol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(33.46㎖, 0.24mol)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고(빙욕), 테트라하이드로푸란(70㎖)중의 메틸 클로로포르메이트(16.15㎖, 0.21mol)의 용액을 50분 동안에 걸쳐 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 1M pH 4 인산 완충액(500㎖)에 부어넣고 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(250㎖)로 추출하고, 모아진 유기 상을 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 2회 수행한 결과로 모아진 잔류물을 실리카 겔(1㎏, 3:2 헥산/에틸 아세테이트 용리제) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체(40g, 88%)로서 수득하였다. 융점 75 내지 76℃.
b) 카본산 3-요오도-4-메톡시카보닐아미노-페닐 에스테르 메틸 에스테르
아세토니트릴(330㎖)중의 카본산 4-메톡시카보닐아미노-페닐 에스테르 메틸 에스테르(20.0g, 88.8mmol) 및 N-요오도숙신이미드(23.8g, 105.78mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다(빙욕). 트리플루오로메탄설폰산(1.6㎖, 18.2mmol)을 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 종결되었음을 나타내었다. 혼합물을 1M pH 7 인산 완충액에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 모아진 유기 상을 10% 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(500g, 3:2 헥산/에틸 아세테이트용리제)상에서 칼럼 크로마토그래피d 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체(28.7g, 92%)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 융점 106℃.
c) 카본산 3-(5-클로로-펜트-1-인일)-4-메톡시카보닐아미노-페닐 에스테르 메틸 에스테르
카본산 3-요오도-4-메톡시카보닐아미노-페닐 에스테르 메틸 에스테르(28.0g, 79.75mmol)를 아세토니트릴(350㎖)에 용해하였다. 트리에틸아민(22.2㎖, 160mmol), 요오드화구리(I)(300㎎, 1.58mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.12g, 1.6mmol) 및 5-클로로-1-펜틴(10.0㎖, 95.54mmol)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(100㎖)와 1M pH 4 인산 완충액(100㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 모아진 유기 상을 10% 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 오렌지색/갈색 잔류물(23.5g, 90%)을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. (분석을 위해 소량의 샘플을 실리카 겔(5:1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.) ISP-MS: m/e=326.3 ([M-H]+).
d) [2-(5-클로로-펜트-1-인일)-4-하이드록시-페닐]-카밤산 메틸 에스테르
카본산 3-(5-클로로-펜트-1-인일)-4-메톡시카보닐아미노-페닐 에스테르 메틸 에스테르를 테트라하이드로푸란(600㎖) 및 물중의 진한 수산화암모늄(25%, 30㎖)에 용해하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되지 않았고, 진한 암모니아(25%, 20㎖)를 추가로 가하고, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 감압하에 부피가 반이 될 때까지 증발시킨 후, 1M pH 4 인산 완충액 중에 부어넣었다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 모아진 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 오렌지색 오일(26g)을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. EI-MS: m/e=267.0([M]+).
e) [2-(5-클로로-펜트-1-인일)-4-에톡시-페닐]-카밤산 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(300㎖)중의 [2-(5-클로로-펜트-1-인일)-4-하이드록시-페닐]-카밤산 메틸 에스테르(39g, 145.68mmol)에 요오도에탄(15.8㎖, 220.64mmol) 및 탄산칼륨(28.4g, 220.05mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M pH 7 인산 완충액에 부어넣고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 완전히 건조될 때까지 증발시켰다. 오일성 잔류물을 실리카 겔(6:1 내지 5:1 헥산/에틸 아세테이트 용리제) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 오일(29g, 두 단계에 걸쳐 67%)로서 수득하였으며, 이를 냉장고에서 정지시켰을 때 고화되었다. 융점 55 내지 56℃.
f) 6-에톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
[2-(5-클로로-펜트-1-인일)-4-에톡시-페닐]-카밤산 메틸 에스테르(28.5g, 96.36mmol)를 아세토니트릴(600㎖)에 용해하였다. 염화팔라듐(II)(0.9g,5.08mmol)을 가하고 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 짙은 색상의 혼합물을 실온으로 냉각하고, 작은 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 패드를 아세토니트릴로 세척하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시키고, 갈색 잔류물(30g)을 3급-부탄올(600㎖)에 넣었다. 분말화된 수산화칼륨(22g, 392.09mmol)을 가하고 혼합물을 105℃의 오일욕에서 40분간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 얼음에 부은 후에 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 갈색 잔류물을 실리카 겔(5:1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체(13.4g, 69%)로서 수득하였다. 융점 101 내지 102℃.
경로 B:
4-브로모아닐린으로부터의 합성
a) (4-브로모-페닐)-카밤산 메틸 에스테르
디클로로메탄 1,000㎖중의 p-브로모아닐린 100g(0.5813mol)의 용액에 10% 중탄산나트륨 수용액 1,000㎖를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메틸 클로로포르메이트 66.3g(54㎖, 0.702mol)을 15분 동안에 걸쳐 교반하면서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 모액을 n-헥산 1,500㎖로 희석하고 약 1,000㎖가 될 때까지 농축시킴으로써, 침전물을 형성하였다. 여과에 의해 생성물을 수거하고, 건조시켜 표제 화합물 133.2g(99%)을 125.6 내지 126.5℃에서 용융되는 백색 결정으로서 수득하였다.
b) (4-브로모-2-요오도-페닐)-카밤산 메틸 에스테르
아세토니트릴 660㎖중의 (4-브로모-페닐)-카밤산 메틸 에스테르 130.0g(0.5651mol)의 용액에 N-요오도숙신이미드 133g(0.591mol) 및 트리플루오로메탄설폰산 5.0㎖(8.60g, 0.0573mol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수거하고, 빙냉 아세토니트릴 160㎖로 세척한 후, 중량이 일정해질 때까지 건조시켜, 표제 화합물 187.0g(92%)을 129.4 내지 130.0℃에서 용융되는 백색 결정으로서 수득하였다.
c) 6-브로모-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
트리에틸아민 500㎖중의 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 3.350g(0.0048mol) 및 요오드화구리(I) 1.90g(0.010mol)의 현탁액을 30분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, (4-브로모-2-요오도-페닐)-카밤산 메틸 에스테르 190g(0.534mol) 및 5-클로로-1-펜틴 66.462㎖(65g, 0.634mol)를 가하였다. 혼합물을 가열 환류시켰다. 온도가 70℃에 도달했을 때, 격렬하게 환류하면서 강한 발열 반응이 관찰되었다. 점성 현탁액이 형성되었다. 15분 동안 환류를 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 ,에틸 아세테이트 500㎖로 희석하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트 약 200㎖로 세척하였다. 여액을 흡입기 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트 500㎖에 넣은 후, 10% 시트르산 용액, 10% 소듐 티오설페이트 용액, 10% 중산탄나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 모아진 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액에 디메틸설폭사이드 200㎖를 가하고, 이 혼합물을 흡입기 진공하에 농축하였다. 잔류하는 에틸 아세테이트를 높은 진공하에 제거하였다. 생성된 디메틸설폭사이드 용액을 물 120㎖ 및 디메틸설폭사이드 1,000㎖중의 수산화리튬 일수화물 70g의 현탁액에 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수 1,500㎖ 및 디클로로메탄 600㎖를 가하였다. 25% 염산을 가함으로써 pH를 6으로 조정하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 50% 농축된 염수로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄 200㎖로 추출하였다. 모아진 유기 상을 n-헥산으로 2,000㎖의 부피까지 희석하였다. 생성된 용액을 실리카 겔(헥산:디클로로메탄=2:1) 1㎏ 상에서 여과하였다. 생성물 분획을 모으고, 흡입기 진공하에 농축시킴으로써 결정화시켜 백색 결정 95g을 수득하였다HPLC 100%). 모액을 증발시켜 제 2 생성물(7.2g, HPLC에 의한 순도 87%)을 수득하였으며, 이를 재결정화시켜 추가로 6g(HPLC에 의한 순도 100%)을 수득하였다. 총 수율: 백색 결정으로서의 표제 화합물 101g(80%). 융점: 78.7 내지 79.4℃.
d) 2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-올
테트라하이드로푸란 800㎖중의 6-브로모-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]디엔 47.2g(0.20mol)의 냉각된(-78℃) 용액에 n-헥산중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 187.5㎖(0.30mol)를 20분 동안에 걸쳐 가하였다. 생성된 베이지색 현탁액을 -50℃까지 가온하고, 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 트리이소프로필-보레이트 92.0㎖(0.40mol)를 10분 동안에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 30분 동안에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 약간 혼탁한 혼합물을 0 내지 10℃에서 15분 동안 교반하고, 50% 아세트산 100㎖(0.875mol)를 적가하였다. 생성된 용액에 35% 과산화수소 용액 30㎖(0.31mol)를 0 내지 5℃에서 15분 동안에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 또한 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 2,500㎖ 및 물 1,000㎖로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 1,000㎖, 5% 소듐 티오설페이트 1,000㎖(2회), 물 1,000㎖, 마지막으로 염수 1,000㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 흡입기 진공하에 농축하였다. 고체 잔류물을 1시간 동안 n-헥산 500㎖와 함께 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 흡입기 진공하에 실온에서 중량이 일정해질 때까지 건조시켜 표제 화합물 32.56g(94%)을 116 내지 118℃에서 용융되는 베이지색 결정으로서 수득하였다.
e) 6-에톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
N,N-디메틸포름아미드 400㎖중의 수소화나트륨(오일중의 55%) 17.73g(0.406mol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 240㎖중의 2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-올 64.00g의 용액을 10분 동안에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 요오드화에틸 32.84㎖(63.39g, 0.406mol)를 10분 동안에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 모아진 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 완전히 건조될 때까지 증발시켰다. 고체 잔류물을 1시간동안 n-헥산 600㎖ 중에서 교반하고, 생성물을 여과에 의해 수거하였다. 여액을 농축시켜 제 2 생성물을 수득함으로써, 표제 화합물을 101 내지 102℃에서 용융되는 백색 결정으로서 총 66.4g(89.3%) 수득하였다.
f) 6-에톡시-8-요오도-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
30℃에서 아세토니트릴 440㎖중의 6-에톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴 44.00g(0.201mol)의 용액(약간 가온할 필요가 있음)에 아세토니트릴 330㎖중의 N-요오도숙신이미드 51.64g(0.230mol)의 용액을 15분 동안에 걸쳐 가하였다(출발물질이 침전되기 전에). 반응 혼합물을 즉시 0℃로 냉각하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 여과에 의해 조질 생성물을 수거하고, 아세토니트릴 500㎖로부터 재결정화시켜 표제 화합물 56.2g(78.6%)을 수득하였다. 모액을 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴 25㎖로부터 재결정화시켜 표제 화합물 2.00g(2.7%)을 추가로 수득하였다. 총 수율: 58.2g(81.4%). 융점: 128 내지 129℃.
g) [2-(6-에톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
-78℃에서, 무수 테트라하이드로푸란 330㎖중의 6-에톡시-8-요오도-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴 32.72g(0.100mol)의 현탁액에 n-헥산중의 n-부틸리튬의 미리 냉각(-78℃)시킨 1.6M 용액 75㎖를 30분 동안에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르 30.85g을 한꺼번에 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50분 동안에 걸쳐 -30℃로 가온하였다. 생성된 약간 혼탁한 혼합물에 10% 시트르산 300㎖를 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 헥산 200㎖로 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수 200㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 200㎖에 넣고, 디클로로메탄(4,000㎖) 및 19:1 디클로로메탄/에틸 아세테이트(6,000㎖)를 사용하는 실리카 겔(43 내지 60메쉬) 1500g 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 200㎖에 용해하였다. 용액을 헥산 1,000㎖로 희석하고, 혼합물을 부피가 800㎖로 될 때까지 농축하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물 22.00g을 수득하였다. 모액을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4.71g을 추가로 수득하였다. 총 수율: 26.71g(74.5%). 융점: 89 내지 90℃.
h) (S)-2-(6-에톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민; 염산염
에틸 아세테이트중의 염산의 2.26M 용액중의 [2-(6-에톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 80.00g(0.223mol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 200㎖로 희석하고, 여과에 의해 생성물을 수거하여 표제 화합물 59.60g(90.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다. (모액을 농축시켜 연분홍색 고체로서 6.6g을 추가로 수득하였다.) 총 수율: 66.2g(100%). 융점: 225℃(분해).
실시예 2
(S)-2-[6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민의 제조:
a) 6-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-8-요오도-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
N,N-디메틸포름아미드 80㎖중의 2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-올 17.16g의 용액에 이미다졸 8.8g 및 텍실클로라이드 21.25g을 실온에서 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 상을 분리한다. 유기 상을 물, 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 완전히 건조될 때까지 증발시킨다. 디클로로메탄:헥산=1:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 고체화된 무색 오일 25.58g을 수득한다. 아세토니트릴 100㎖중의 이 물질 25.0g의 용액에 -10℃(아세톤-빙욕)에서 효과적으로 교반하면서 N-요오도숙신이미드 17.82g을 한꺼번에 가한다. 새로운 침전물이 급속히 형성된다. -10℃에서 30분 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 차가운 아세토니트릴 약 70㎖로 희석시켜 여과될 수 있는 현탁액을 수득한다. 여과에 의해 생성물을 수거하고, 빙냉 아세토니트릴 약 70㎖로 세척한 후, 높은 진공하에 40℃에서 중량이 일정해질 때까지 건조시켜 6-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-8-요오도-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴 30.0g을 97 내지 98℃에서 용융되는 베이지색 결정으로서 수득한다.
b) (S)-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 200㎖중의 6-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-8-요오도-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴 30.00g의 현탁액에 n-헥산중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 51.3㎖를 교반하면서 -78℃에서 가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 현탁액에 (S)-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르 19.35g을 가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 약 2시간 동안 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 빙냉 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 헥산:에틸 아세테이트=9:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 백색 고체 27.53g을 수득하고, 이를 메탄올 250㎖에 용해시킨다. 생성된 용액에 암모늄 플루오라이드 10g을 가하고 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고 유기 상을 물, 10% 시트르산, 10% 중산탄나트륨 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 헥산에 넣음으로써 결정화시킨다. 여과에 의해 고체를 수거하고 중량이 일정해질 때까지 건조시켜, 135 내지 136℃에서 용융되는 (S)-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 17.00g을 수득한다.
c) (S)-2-[6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염
N,N-디메틸포름아미드 3㎖중의 (S)-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 0.33g의 용액에 오일중의 55 내지 65%의 수소화나트륨 0.044g을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르 0.167g을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고 유기 상을 물, 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 헥산:에틸 아세테이트=3:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔류물을 정제한다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중의 염산의 2.26M 용액 3.3㎖에 넣는다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 수거하고 에틸 아세테이트로 세척한 후, 중량이 일정해질 때까지 건조시켜, (S)-2-[6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염 0.26g을 194.6 내지 195.3℃에서 용융되는 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 3
(S)-2-(6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민의 제조:
a) 6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
디메틸설폭사이드 200㎖중의 2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-올 23.5g의 용액에 오일중의 55 내지 65%의 수소화나트륨 6.00g을 실온에서 약 30분 동안 소량씩 가한다. 생성된 용액에 탄산칼륨 18.75g, 요오드화칼륨 1.700g 및 사이클로프로필브로마이드 34㎖를 가한다. 생성된 현탁액을 100℃에서 아르곤하에 48시간 동안 교반한다. 사이클로프로필브로마이드 17㎖를 추가로 가한다. 생성된 현탁액을 100℃에서 아르곤하에 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 헥산:디클로로메탄=1:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 유기 상을 정제하여 6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴 17.75g을 61 내지 63℃에서 용융되는 백색 결정질 고체로서 수득한다.
b) 6-사이클로프로폭시-8-요오도-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
0℃에서 아세토니트릴중의 6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴 17.55g의 용액에 N-요오도숙신이미드 18.5g을 가하고, 이 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 수거하고, 차가운 아세토니트릴로 세척한 후, 중량이 일정해질 때까지 건조시켜 6-사이클로프로폭시-8-요오도-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴 20.1g을 104 내지 105℃에서 용융되는 베이지색 결정으로서 수득한다.
c) (S)-[2-(6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 250㎖중의 6-사이클로프로폭시-8-요오도-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴18.65g의 용액에 n-헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 37.4㎖를 -78℃에서 10분 동안 적가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 현탁액에 (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르 15.55g을 가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 또한 0℃에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉 10% 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하며 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 헥산:에틸 아세테이트=4:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 (S)-[2-(6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 11.91g을 83 내지 84℃에서 용융되는 베이지색 결정으로서 수득한다.
d) (S)-2-(6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민; 염산염
에틸 아세테이트중의 염산의 2.26M 용액 120㎖중의 (S)-[2-(6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 11.81g의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 120㎖로 희석하고, 생성물을 여과에 의해 수거한 후에 에틸 아세테이트로 세척하고, 높은 진공하에 중량이 일정해질 때까지 건조시켜 (S)-2-(6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸에틸아민 염산염 8.65g을 214 내지 217℃에서 용융되는 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 4
(S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올의 제조:
a) (S)-[8-(2-3급-부톡시카보닐아미노-프로필)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르
디메틸설폭사이드 30㎖중의 (S)-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 3.3g의 용액에 오일중의 55 내지 65%의 수소화나트륨 0.42g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 용액에 브로모아세트산 메틸 에스테르 1.68g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 완전히 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 헥산하에 결정화하고, 중량이 일정해질 때까지 건조시켜 (S)-[8-(2-3급-부톡시카보닐아미노-프로필)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 3.61g을 87 내지 88℃에서 용융되는 회백색 결정으로서 수득한다.
b) (S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올 염산염
테트라하이드로푸란 4㎖중의 (S)-[8-(2-3급-부톡시카보닐아미노-프로필)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 0.40g의 용액에 리튬 보로하이드라이드 0.022g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 디옥산중의 염산의 2M 용액 3㎖에 넣는다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 디옥산으로 세척한 후, 중량이 일정해질 때까지 건조시켜 (S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올 염산염 0.22g을 백색 결정으로서 수득한다. MS: M+H=275.3; M+H-NH3=258.1.
중간체 F:
(S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르:
-78℃에서 테트라하이드로푸란 120㎖중의 (S)-N-BOC-알라닌올 17.5g의 용액에 n-헥산중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 120㎖를 교반하면서 15분 동안 가한다. 이어서, 혼합물을 -15℃에서 45분 동안 교반한다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 재킷이 장착된 적하 깔때기에서 -78℃로 냉각된 THF 50㎖중의 염화티오닐 7.3㎖의 용액을 격렬하게 교반하면서 한꺼번에 가한다. 온도를 약 -38℃로 증가시킨다. 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 150㎖에 넣고, 소듐 메타페리오데이트 35g의 용액을 0℃에서 가한다. 충분히 교반된 혼합물에 이산화루테늄 수화물 0.20g을 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 상을 분리한다. 에틸 아세테이트:헥산=2:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 유기 상을 정제시켜 3급-부틸메틸에테르로부터 재결정화시킨 후, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르 13.79g을 121.1 내지 121.8℃에서 용융되는 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 5
(S)-2-[6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 75㎖중의 (S)-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 6.45g의 용액에 오일중의 55 내지 65%의 수소화나트륨 0.937g을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 15㎖중의 톨루엔-4-설폰산 3-메톡시-프로필 에스테르 5.72g을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물, 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 헥산:에틸 아세테이트=4:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시킨다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중의 염산의 2.16M 용액 86㎖에 넣는다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후에 중량이 일정해질 때까지 건조시켜 (S)-2-[6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염 5.95g을 188 내지 190℃에서 용융되는 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 6
(S)-2-[6-(4-메톡시-부톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 4㎖중의 (S)-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 244㎎의 용액에 오일중의 55 내지 65%의 수소화나트륨 35㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 톨루엔-4-설폰산 4-메톡시-부틸 에스테르 229㎎을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물, 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후에 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 헥산:에틸 아세테이트=4:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제한다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중의 염산의 2.16M 용액 6㎖에 넣는다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 (S)-2-[6-(4-메톡시-부톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염 148㎎을 107℃에서 용융되는 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 7
(S)-2-[6-(2-에톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 3㎖중의 (S)-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 333㎎의 용액에 오일중의 55 내지 65%의 수소화나트륨 44㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 2-브로모에톡시 에틸 에테르 204㎎을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물, 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후에 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 헥산:에틸 아세테이트=4:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제한다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중의 염산의 2.16M 용액 3㎖에 넣는다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후에 진공하에 건조시켜 (S)-2-[6-(2-에톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염 244㎎을 170 내지 172℃에서 용융되는 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 8
(S)-2-[6-(3-에톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 5㎖중의 (S)-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 330㎎의 용액에 오일중의 55 내지 65%의 수소화나트륨 44㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 톨루엔-4-설폰산 3-에톡시-프로필 에스테르 310㎎을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물, 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후에 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 헥산:에틸 아세테이트=4:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시킨다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중의 염산의 2.16M 용액 5㎖에 넣는다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 수거한 후에 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (S)-2-[6-(3-에톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염 255㎎을 132℃에서 용융되는 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 9
(S)-2-{6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일}-1-메틸-에틸아민의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 1.5㎖중의 (S)-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 165㎎의 용액에 오일중의 55 내지 65%의 수소화나트륨 25㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-에탄 122㎎을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물, 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후에 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 헥산:에틸 아세테이트=4:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제한다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중의 염산의 2.16M 용액 1.5㎖에 넣는다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 수거한 후에 수산화암모늄 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄 수용액=90:9:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 (S)-2-{6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일}-1-메틸-에틸아민 82㎎을 담갈색 오일로서 수득한다. MS: M+H=333.3; M+H-NH3=316.3.
실시예 10
(S)-2-{6-[3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일}-1-메틸-에틸아민의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 1.5㎖중의 (S)-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 165㎎의 용액에 오일중의 55 내지 65%의 수소화나트륨 25㎎을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 3-(메톡시에톡시)프로필 브로마이드120㎎을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물, 10% 시트르산, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 헥산:에틸 아세테이트=4:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제한다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중의 염산의 2.16M 용액 4.0㎖에 넣는다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 수산화암모늄 수용액으로 중화시킨 후, 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄 수용액=90:9:1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 (S)-2-{6-[3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일}-1-메틸-에틸아민 80㎎을 담갈색 오일로서 수득한다. MS: M+H=347.5; M+H-NH3=330.4.
실시예 11
(S)-2-(6-에톡시-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민의 제조:
a) 하기 방법에 의해 출발물질인 (4-브로모-3-플루오로-페닐)-카밤산 메틸 에스테르를 제조하였다.
아세토니트릴 200㎖중의 (3-플루오로-페닐)-카밤산 메틸 에스테르 16.92g의 용액에 N-브로모숙신이미드 19.6g 및 트리플루오로메탄설폰산 1.5g(0.88㎖)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 상을 분리한 후에 유기 상을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 헥산:에틸 아세테이트=4:1를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 18.7g(이론치의 75%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 융점: 121 내지 122℃.
실시예 1의 경로 B와 동일한 일반적인 방법을 수행하여 하기 중간체를 제조하였다.
b) (4-브로모-5-플루오로-2-요오도-페닐)-카밤산 메틸 에스테르
융점: 99 내지 100℃.
c) 6-브로모-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
융점: 108 내지 109℃.
d) 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-올
융점: 128℃.
실시예 2와 동일한 일반적인 방법을 수행하여 하기 중간체를 제조하였다.
e) 6-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
융점: 55 내지 58℃.
f) 6-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-5-플루오로-8-요오도-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
융점: 94 내지 97℃.
g) (S)-[2-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
MS: M+H=349.4 및 M+Na=371. 융점: 141 내지 143℃.
h) 상기 중간체 (S)-[2-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 요오드화에틸로 알킬화하고, BOC 보호기를 제거함으로써 실시예 2의 제조 방법과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 화합물은 유리 염기로서 단리되었으며, 107℃에서 용융되었다.
실시예 12
(S)-2-[5-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염
실시예 2와 동일한 일반적인 방법에 의해 (S)-[2-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 198 내지 199℃.
실시예 13
(S)-2-[5-플루오로-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염
실시예 5와 동일한 일반적인 방법에 의해 (S)-[2-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 212 내지 214℃.
실시예 14
(S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올 염산염
실시예 4와 동일한 일반적인 방법에 의해 표제 화합물을 (S)-[2-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 142 내지 144℃.
실시예 15
(S)-2-(6-에톡시-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 염산염의 제조:
a) -78℃에서 테트라하이드로푸란 중에서 2급-부틸리튬으로 이중 탈양성자화시킨 후에 요오드와 반응시킴으로써 (3-플루오로-페닐)-카밤산 메틸 에스테르로부터 출발물질인 (3-플루오로-2-요오도-페닐)-카밤산 메틸 에스테르를 제조하였다.
융점: 80 내지 82℃.
b) 트리플루오로메탄설폰산의 존재하에 아세토니트릴 중에서 N-브로모숙신이미드와 반응시킴으로써 (3-플루오로-2-요오도-페닐)-카밤산 메틸 에스테르로부터 (4-브로모-3-플루오로-2-요오도-페닐)-카밤산 메틸 에스테르를 제조하였다.
융점: 162 내지 164℃.
c) 실시예 1의 경로 B와 동일한 일반적인 방법에 의해 상기 중간체로부터 6-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴을 수득하였다.
융점: 78 내지 80℃. MS: M=253.0, 255.0.
d) 실시예 1 및 2와 동일한 일반적인 방법을 수행하여 하기 중간체를 제조하였다.
e) 7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-올
f) 6-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-7-플루오로-2,3-디하이드로1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
g) 6-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-5-플루오로-8-요오도-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴
h) 실시예 11과 동일한 일반적인 방법을 수행하여 (S)-[2-(7-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
수소화나트륨의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 요오드화에틸과 반응시킨 후에 에틸 아세테이트중의 염산으로 3급-부틸옥시카보닐 보호기를 절단해냄으로써, 상기 중간체로부터 실시예 15의 생성물을 수득하였다.
실시예 16
(S)-2-(7-플루오로-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 염산염의 제조:
수소화나트륨의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 요오드화메틸과 반응시킨후에 에틸 아세테이트중의 염산으로 3급-부틸옥시카보닐 보호기를 절단해냄으로써, (S)-[2-(7-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 16의 생성물을 수득하였다.
실시예 17
(S)-2-[7-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염
실시예 2와 동일한 일반적인 방법에 의해 (S)-[2-(7-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
(S)-2-[7-플루오로-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 염산염
실시예 5와 동일한 일반적인 방법에 의해 (S)-[2-(7-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19
(S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올 염산염
실시예 4와 동일한 일반적인 방법에 의해 (S)-[2-(7-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20
(S)-2-(6-사이클로프로폭시-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 염산염
실시예 3과 동일한 일반적인 방법에 의해 7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
정제 1개당
화학식 I의 화합물 10.0 내지 300.0㎎
락토오스 125.0㎎
옥수수 전분 75.0㎎
활석 4.0㎎
스테아르산마그네슘 1.0㎎
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 1개당
화학식 I의 화합물 100.0㎎
락토오스 150.0㎎
옥수수 전분 20.0㎎
활석 5.0㎎
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 10.0㎎
염화나트륨 적당량
주사 용액용 물 2.0㎖가 되도록 하는 양

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화물 및 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 플루오로이고,
    R2는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 3-옥세타닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐메틸, 3-테트라하이드로푸라닐메틸 또는 하이드록시알킬이고, 이때 하이드록시알킬 및 알콕시알킬은 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환되고,
    R3는 수소 또는 플루오로이고,
    R4는 수소 또는 메틸이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    단, R2가 메틸인 경우에 R1및 R3중 하나 이상은 플루오로이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 에틸, 사이클로프로필, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 3-옥세타닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐메틸, 3-테트라하이드로푸라닐메틸 또는 하이드록시알킬이고, 이때 하이드록시알킬 및 알콕시알킬이 트리플루오로메틸, 알콕시 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 에틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 하이드록시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메톡시에톡시에틸, 메톡시에톡시프로필 또는 하이드록시에틸인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 에틸인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R2가 메톡시프로필인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 플루오로인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 플루오로인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-2-(6-에톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-2-[6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-2-(6-사이클로프로폭시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-2-[6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    (S)-2-[6-(4-메톡시-부톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-[6-(2-에톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-[6-(3-에톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-{6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일}-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-{6-[3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일}-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-(6-에톡시-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-[5-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-[5-플루오로-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올,
    (S)-2-(6-에톡시-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-(7-플루오로-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-[7-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-[7-플루오로-6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민,
    (S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-에탄올, 및
    (S)-2-(6-사이클로프로폭시-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-3a-아자-사이클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민.
  18. 하기 화학식 B의 화합물을 탈보호시키는 것을 포함하는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 B
    상기 식에서,
    R1내지 R4는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    PG는 보호기이다.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-HT2수용체에 관련된 장애에 의해 야기되는 질환을 예방 및 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. 식이 장애 및 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 당뇨병, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병, 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. II형 당뇨병을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 중추신경계 장애, 심혈관 질환, 위장관 장애 및 수면 무호흡증을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 제 25 항에 있어서,
    중추신경계 장애가 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안증, 강박증 장애, 사회 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 부전, 정신병, 정신분열증, 편두통, 및 두통 또는 다른 통증에 의해 수반되는 다른 증상, 상승된 두개내압, 간질, 인격 장애, 연령-관련 행동 장애, 치매에 의해 수반되는 행동 장애, 기질성 정신 장애, 유년기 정신 장애, 공격성, 연령-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 탐닉, 대식증, 신경성 식욕부진, 월경전 긴장, 외상, 발작, 퇴행성 신경 질환, 뇌염 및 뇌수막염으로부터 선택되는 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 18 항에 따라 제조되는 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 장애, 심혈관 질환, 위장관 장애 및 수면 무호흡증을 치료 및 예방하기 위한 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    중추신경계 장애가 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안증, 강박증 장애, 사회 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 부전, 정신병, 정신분열증, 편두통, 및 두통 또는 다른 통증에 의해 수반되는 다른 증상, 상승된 두개내압, 간질, 인격 장애, 연령-관련 행동 장애, 치매에 의해 수반되는 행동 장애, 기질성 정신 장애, 유년기 정신 장애, 공격성, 연령-관련 기억 장애, 만성 피로 증후군, 약물 및 알콜 탐닉, 대식증, 신경성 식욕부진, 월경전 긴장, 외상, 발작, 퇴행성 신경 질환, 뇌염 및 뇌수막염으로부터 선택되는 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 췌장 질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병, 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 치료 및 예방하기 위한 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, II형 당뇨병을 치료 및 예방하기 위한 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 식이 장애 및 비만을 치료 및 예방하기 위한 방법.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 치료학적 유효량 및 리파아제 저해제 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 및 예방 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    리파아제 저해제가 오를리스태트인 방법.
  35. 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서,
    동시 투여, 별도 투여 또는 연속 투여하는 방법.
  36. 리파아제 저해제로 치료받고 있는 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  37. 리파아제 저해제로 치료받고 있는 환자의 당뇨병, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 췌장질환에 부수적인 당뇨병, 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병, III형 당뇨병, 요붕증, 고혈당증, 당뇨병 합병증 및 인슐린 내성을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. 리파아제 저해제로 치료받고 있는 환자의 II형 당뇨병을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  39. 제 36 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    리파아제 저해제가 오를리스태트인 용도.
  40. 제 21 항에 있어서,
    치료학적 유효량의 리파아제 저해제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  41. 제 40 항에 있어서,
    리파아제 저해제가 오를리스태트인 약학 조성물.
  42. 상기에서 기재된 바와 같은 발명.
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