ES2291374T3 - Derivados de indol y su empleo como ligandos receptores de 5-ht2b y 5-ht2c. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula en donde R1 es hidrógeno o fluoro; R2 es etilo, metoxietilo, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxi- propilo, metoxietoxietilo, metoxietoxipropilo o hidroxietilo; R3 es hidrógeno o fluoro; R4 es hidrógeno o metilo; n es 1, 2 o 3; y sus sales farmacéuticamente utilizables, solvatos y ésteres,
Description
Derivados del indol y su empleo como ligandos
receptores de 5-HT_{2B} y
5-HT_{2C}.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados del indol, los procesos e intermediarios para su
preparación, a las composiciones farmacéuticas que las contienen y
a su uso medicinal. Los compuestos activos de la presente invención
son útiles en el tratamiento de la obesidad, diabetes y otros
trastornos.
La invención está interesada particularmente con
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables,
solvatos y ésteres
en
donde
R^{1} es hidrógeno o fluoro;
R^{2} es etilo, metoxietilo, ciclopropilo,
hidroxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxipropilo,
metoxietoxietilo, metoxietoxipropilo o hidroxietilo;
R^{3} es hidrógeno o fluoro;
R^{4} es hidrógeno o metilo;
n es 1, 2 o 3;
y sus sales farmacéuticamente utilizables,
solvatos y ésteres.
Ha sido reconocido que la obesidad es una
enfermedad influenciada por factores ambientales en los que los
métodos tradicionales de pérdida de peso de dieta y ejercicio
necesitan ser suplementados por productos terapéuticos (S. Parker,
"Obesity: Trends y Treatments", Scrip Reports, PJB Publications
Ltd, 1996).
Tanto si alguien está clasificado como obeso o
con sobrepeso, está generalmente determinado basándose en su índice
de masa corporal (IMC) que se calcula dividiendo el peso corporal
(kg) por la altura al cuadrado (m^{2}). De esta manera, las
unidades del IMC son kg/m^{2} y es posible calcular el rango de
IMC asociado con un mínimo de mortalidad asociado a cada década de
la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el rango de
25-30 kg/m^{2}, y la obesidad como un IMC mayor de
30 kg/m^{2}. Existen problemas con esta definición en las que no
se tiene en cuenta la proporción de masa muscular en relación con la
grasa (tejido adiposo). Para contar con esto, la obesidad puede
también definirse basándose en el contenido de grasa en el cuerpo:
mayor del 25% y 30% en hombres y mujeres, respectivamente.
A medida que el IMC aumenta, hay un aumento en
el riesgo de muerte debido a una serie de causas que son
independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más
comunes con la obesidad son las enfermedades cardiovasculares
(particularmente hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el
desarrollo de diabetes), enfermedad vesicular (particularmente
cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha mostrado
que incluso una pequeña reducción en el peso corporal puede
corresponder con una reducción significativa en el riesgo de
desarrollar enfermedades coronarias.
Los compuestos comercializados como agentes
anti-obesidad incluyen Orlistat (XENICAL®) y
Sibutramina. Orlistat (un inhibidor de la lipasa) inhibe la
absorción de grasas directamente y tiende a producir una gran
incidencia de efectos colaterales desagradables (aunque
relativamente inofensivos) como diarrea. La Sibutramina (una mezcla
de 5-HT/ inhibidor de readmisión de noradrenalina)
puede aumentar la presión sanguínea y el pulso en algunos
pacientes. El liberador de serotonina / inhibidores de readmisión de
fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux^{TM}) han sido
descritos para disminuir la ingesta y el peso corporal durante un
periodo prolongado (mayor a 6 meses). Aunque, ambos productos han
sido retirados después de informes con evidencias preliminares de
anormalidades en las válvulas cardíacas asociadas con su uso. Por lo
tanto es necesario el desarrollo de un agente
anti-obesidad seguro.
Los agonistas no-selectivos del
receptor 5-HT_{2C} / agonistas parciales de
m-clorofenilpiperazina (mCPP) y
trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) se ha mostrado que reducen la
ingesta en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon,
Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.A.
Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987,
141, 429-435) y acelerar la aparición de la
secuencia de comportamiento de saciedad (S.J. Kitchener y C.T.
Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113,
369-377). Recientes descubrimientos de estudios con
mCPP en voluntarios humanos normales y obesos también han mostrado
un descenso en la ingesta de comida. Así, una sola dosis de mCPP
disminuye la ingesta de comida en mujeres voluntarias (A.E.S. Walsh
et al., Psychopharmacol., 1994, 116,
120-122) y disminuye el apetito y el peso corporal
de hombres y mujeres obesos durante el tratamiento subcrónico
durante un periodo de 14 días (P.A. Sargeant et al.,
Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312). La
acción anoréxica del mCPP no existe en los ratones mutantes para la
expresión del receptor de 5-HT_{2C} (L.H. Tecott
et al., Nature, 1995, 374, 542-546) y
está antagonizado por el antagonista del receptor
5-HT_{2C} SB-242084 en ratas (G.A.
Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36,
609-620). Parece por tanto, que el mCPP disminuye
la ingesta de comida mediante la acción agonista en el receptor de
5-HT_{2C}.
Otros compuestos que han sido propuestos como
agonistas del receptor 5-HT_{2C} para uso en el
tratamiento de la obesidad incluye los indoles
1-aminoetil sustituidos revelados en
PE-A-0655440.
CA-2132887 y CA-2153937 revelan que
los derivados tricíclicos de 1-aminoetilpirrol y
derivados tricíclicos de 1-aminoetil pirazol se
unen a los receptores de 5-HT_{2C} y pueden usarse
en el tratamiento de la obesidad. La
WO-A-98/30548 revela compuestos
aminoalquilindazol como agonistas de 5-HT_{2C}
para el tratamiento de enfermedades del SNC y trastornos de
regulación del apetito. La WO 00/35922 revela a
2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)onas
como agonistas de 5HT_{2C}.
Es objeto de esta invención proporcionar
ligandos selectivos, que actúen directamente sobre el receptor de
5HT_{2} de acuerdo con la fórmula I para el uso en terapia y
particularmente para su uso como agentes
anti-obesidad. Es además objeto de esta invención
proporcionar directamente ligandos que actúen de acuerdo con la
fórmula I, selectivos para los receptores
5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para el
uso en terapia y particularmente para uso como agentes
anti-obesidad. Es además objeto de esta invención
proporcionar ligandos selectivos, que actúen directamente sobre el
receptor de 5HT_{2c} de acuerdo con la fórmula I, preferiblemente
agonistas del receptor 5-HT_{2C}, para uso en
terapia y particularmente para uso como agentes
anti-obesidad.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el
tratamiento y/o prevención de trastornos que implican glucosa
elevada en plasma, particularmente diabetes mellitus (incluyendo
Tipo II o diabetes mellitus no-insulino dependiente
(NIDDM); Tipo I o diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM); y
Tipo III o diabetes relacionada con malnutrición). La diabetes
puede ser diabetes secundaria de una enfermedad pancreática; o
diabetes relacionada con el uso de esteroides. Los compuestos de
fórmula (I) son también útiles en el tratamiento y/o prevención de
las secuelas de hiperglicemia; en el tratamiento y/o prevención de
complicaciones diabéticas; y en el tratamiento de la dependencia de
insulina.
La invención es de uso particular en el
tratamiento o prevención de la diabetes mellitus (incluyendo Tipo
II o diabetes mellitus no-insulino dependiente
(NIDDM); Tipo I o diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM); y
Tipo III o diabetes relacionada con malnutrición), y particularmente
en el tratamiento o prevención de diabetes Tipo II.
La presente invención abarca el uso de
compuestos de acuerdo con la fórmula I para el tratamiento agudo y/o
crónico y/o prevención de trastornos que implican glucosa elevada
en sangre, particularmente el tratamiento agudo y/o crónico de
trastornos que implican glucosa elevada en sangre, y especialmente
el tratamiento agudo de trastornos que implican glucosa elevada en
sangre.
La diabetes es una enfermedad en que la
capacidad de un paciente de controlar los niveles de glucosa en
sangre está atrofiada, debido a que la capacidad de responder
adecuadamente a la acción de la insulina se ha perdido
parcialmente. En la diabetes de Tipo II, a menudo referida como
diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM),
que afecta al 80-90% de todos los pacientes
diabéticos en países desarrollados, los Islotes de Langerhans del
páncreas todavía producen insulina. Aunque, los órganos diana,
principalmente músculo, hígado y tejido adiposo, presentan una
profunda resistencia a la estimulación de la insulina, de este modo
el cuerpo compensa produciendo niveles anormalmente altos de
insulina. En los últimos estadíos de la enfermedad, aunque, la
secreción de insulina decrece debido al agotamiento del
páncreas.
El tratamiento principal actual para la diabetes
generalmente implica la adopción de una dieta baja en grasas y
glucosa y haciendo ejercicio regular. Sin embargo, el cumplimiento
puede ser moderado y como la enfermedad progresa, el tratamiento
con fármacos hipoglicémicos, p ej. sulfonilureas o metformina, es
necesario. Una nueva clase de fármacos prometedora ha sido
recientemente introducida que resensibiliza a los pacientes a su
propia insulina (sensibilizadores de insulina), por lo tanto
revertiendo los niveles de glucosa en sangre y triglicéridos a
niveles normales, y por consiguiente eliminando, o al menos
reduciendo, la necesidad de insulina exógena. Troglitazona
(Resulin^{TM}) y rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen a la
clase de tiazolidinedionas (TZD) de agonistas PPAR\gamma- y
fueron los primeros representantes de la clase aprobada para el
tratamiento de NIDDM en muchos países. Estos compuestos, sin
embargo, sufren de efectos secundarios incluyendo raros pero
toxicidad aguda en el hígado (visto con troglitazona), y aumento de
peso corporal en humanos. Por tanto, son necesarios urgentemente
fármacos nuevos, mejores y más eficaces para el tratamiento de
condiciones que incluyen hiperglicemia, particularmente NIDDM.
Estudios recientes proporcionan evidencias que el coagonismo de
PPAR\alpha y PPAR\gamma resultan en compuestos con potencial
terapéutico incrementado, es decir, con un efecto que mejora el
perfil de lípidos por encima de los niveles de normalización de
glucosa e insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993;
4:291-296, Macdonald y Lane: Current Biology Vol,5
p,618-621 (1995)). Los nuevos compuestos de la
presente invención pueden usarse como fármacos eficaces para el
tratamiento y prevención de diabetes, particularmente de diabetes
mellitus no-insulino dependiente.
En la presente descripción el término
"alquilo", sólo o en combinación, significa una cadena simple o
ramificada de un grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente una cadena simple o ramificada de un grupo alquilo
con 1-4 átomos de carbono. Ejemplos de cadenas
simples y ramificadas de C_{1}-C_{8} grupos
alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos
isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos,
preferiblemente metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Particularmente preferibles son metilo y
etilo.
etilo.
El término "cicloalquilo", sólo o en
combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de
carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos
de carbono. Ejemplos de C_{3}-C_{8} cicloalquilo
son ciclopropilo, metil-ciclopropilo,
dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo,
ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo,
metilciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo
y ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo.
El término "alcoxilo", sólo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula
alquil-O- en que el término "alquilo" tiene el
significado dado anteriormente, como metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo y terc butoxilo, preferiblemente
metoxilo y etoxilo.
El término "arilo" significa sólo o en
combinación con un grupo fenilo o naftilo que puede ser sustituido
por uno o muchos, preferiblemente uno a tres sustituyentes escogidos
de alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, halógeno, carboxilo, hidroxilo,
amino, nitro, trifluorometilo, ciano y similares. Ejemplos de arilo
son fenilo, p-tolilo, metoxifenilo, terc
butoxifenilo, fluorofenilo, clorofenilo, hidroxilofenilo, naftilo,
4-cianofenilo y 3-cianofenilo.
El término "heteroarilo", sólo o en
combinación, significa un anillo aromático de 5- o
6-miembros que comprende de 1 a 3 átomos
independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Opcionalmente, el anillo heteroarilo puede estar sustituido en uno
o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxilo y ciano.
Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen furilo, piridilo, 1,2-,
1,3- y 1,4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo,
oxazolilo, tiazolilo y
pirrolilo.
pirrolilo.
El término "aralquilo", sólo o en
combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido
previamente en que uno o varios, preferiblemente un átomo de
hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo arilo como se ha
definido previamente. Un ejemplo es bencilo.
El término "amino", sólo o en combinación,
significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido
mediante el átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario
portando un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino
terciario portando dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo
similares o diferentes o dos sustituyentes nitrógeno juntos
formando un anillo, como, por ejemplo, -NH_{2,} metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino,
metil-etilamino,
pirrolidin-1-ilo o piperidino etc.,
preferiblemente amino, dimetilamino y dietilamino y particularmente
amino primario.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor, cloro o bromo y
particularmente flúor y cloro.
El término "heteroarilalquilo" sólo o en
combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido
previamente en que uno o varios, preferiblemente un átomo de
hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo heteroarilo como se ha
definido previamente.
El término "alcoxialquilo" sólo o en
combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se ha
definido previamente en que uno o varios, preferiblemente un átomo
de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxilo como se ha
definido previamente. Ejemplos son metoxietilo, etoximetilo,
metoxipropilo y etoxietilo.
El término "hidroxialquilo" sólo o en
combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se ha
definido previamente en que uno o varios, preferiblemente un átomo
de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo hidroxilo. Ejemplos
son hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y
3-hidroxipropilo.
Ejemplos de sales farmacéuticamente utilizables
de los compuestos de fórmula I son sales con ácidos minerales
fisiológicamente compatibles como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico
o ácido fosfórico; o con ácidos orgánico como ácido
metanosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido
succínico o ácido salicílico. Las sales preferibles de compuestos de
fórmula I son sales de hidrocloruro, sales de succinato y sales de
fumarato. Sales particularmente preferibles de compuestos de
acuerdo con la fórmula I son sales de hidrocloruro. Los compuestos
de fórmula I pueden también formar sales con bases fisiológicamente
compatibles. Ejemplos de estas sales son metales alcalinos, metales
alcalinotérreos, amonio y sales de alquilamonio como las sales de
Na, K, Ca o tetrametilamonio. Los compuestos de fórmula I pueden
también presentarse en forma de zwiteriones.
La invención expresamente incluye derivados
farmacéuticamente utilizables de los compuestos de fórmula I. Por
ejemplo pueden ser esterificados grupos hidroxilo de compuestos de
fórmula I. Ejemplos de ésteres farmacéuticamente utilizables de
compuestos de acuerdo con la fórmula I son formato, acetato,
propionato, butirato, isobutirato, valerato,
2-metilbutirato, isovalerato y
N,N-dimetilamino-acetato. Ésteres
preferibles son acetato y
N,N-dimetilaminoacetato.
También están incluidos solvatos
farmacéuticamente utilizables de compuestos de acuerdo con la
fórmula I como por ejemplo hidratos. La solvatación puede
efectuarse durante el curso del proceso de elaboración o puede
efectuarse p ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas
de un compuesto anhídrido de fórmula I inicial (hidratación).
El término "inhibidor de la lipasa" se
refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las
lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo
orlistat y lipstatina, como se describe en la Patente EE.UU. No.
4,598,089, son potentes inhibidores de las lipasas. La lipstatina es
un producto natural de origen microbiano, y orlistat es el
resultado de una hidrogenación de lipstatina. Otros inhibidores de
la lipasa incluyen una clase de compuestos comúnmente referidos
como panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistat (Mutoh
et al, J. Antibiot.,
47(12):1369-1375 (1994)). El término
"inhibidor de la lipasa" se refiere también a polímeros unidos
de inhibidores de la lipasa por ejemplo descritos en Solicitud
Internacional de Patente WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
Estos polímeros están caracterizados en que han sido sustituidos
con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término
"inhibidor de la lipasa" también comprende las sales
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término
"inhibidor de la lipasa" preferiblemente se refiere a
orlistat.
Orlistat es un compuesto conocido, útil para el
control o prevención de la obesidad y hiperlipidemia. Ver, Patente
EE.UU. No. 4,598,089, publicada el 1 de Julio, 1986, que también
revela procesos para producir orlistat y Patente EE.UU. No.
6,004,996, que revela composiciones farmacéuticas apropiadas.
Composiciones farmacéuticas más adecuadas están descritas por
ejemplo en las Solicitudes de Patente Internacional WO 00/09122 y WO
00/09123. Procesos Adicionales para la preparación de orlistat
están reveladas en la Publicación de Solicitudes de Patentes
Europeas Nos. 185,359, 189,577, 443,449, y 524,495.
Orlistat se administra preferiblemente de forma
oral de 60 a 720 mg por día en dosis divididas dos o tres veces por
día. Es preferible de 180 a 360 mg, más preferiblemente 360 mg por
día de un inhibidor de la lipasa administrado a un paciente,
preferiblemente en dosis divididas o, particularmente, tres veces
por día. El paciente es preferiblemente un humano obeso o con
sobrepeso, es decir, un humano con un índice de masa corporal de 25
o más. Generalmente, es preferible que el inhibidor de la lipasa sea
administrado dentro de las dos primeras horas de ingestión de una
comida que contenga grasas. Generalmente, para la administración del
inhibidor de la lipasa como se ha definido anteriormente es
preferible que el tratamiento deba administrarse a un humano que
posea un fuerte historial familiar de obesidad y posea un índice de
masa corporal de 25 o más.
Orlistat puede administrarse a humanos en
composiciones orales convencionales, como, comprimidos, comprimidos
recubiertos, cápsulas de gelatina dura y blanda, emulsiones o
suspensiones. Ejemplos de vehículos que pueden usarse para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
son lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar como sorbitol,
manitol, maltodextrina, u otros rellenos; surfactantes como lauril
sulfato de sodio, Brij 96, o Tween 80; desintegrantes como
glicolato sódico de almidón, almidón de maíz o derivados de los
mismos; polímeros como povidona, crospovidona; talco; ácido
esteárico o sus sales y similares. Vehículos adecuados para
cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales,
ceras, grasas, polioles líquidos o semi-sólidos y
similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener
agentes preservantes, solubilizantes, agentes estabilizantes,
agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes,
agentes colorantes, potenciadores del sabor, sales para variar la
presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento y
antioxidantes. También pueden contener otras sustancias
terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de unidades de dosis y pueden prepararse
por cualquier método conocido en el campo farmacéutico.
Preferiblemente, orlistat es administrado
de acuerdo con la formulación mostrada en los Ejemplos y en la Patente EE.UU. No. 6,004,996, respectivamente.
de acuerdo con la formulación mostrada en los Ejemplos y en la Patente EE.UU. No. 6,004,996, respectivamente.
En la nomenclatura usada en la presente
solicitud, los átomos de carbono del sistema de anillos básico de
los compuestos de acuerdo con la fórmula I están numerados como
sigue:
en donde R^{1} está unido a la
posición 7-, R^{3} está unido a la posición 5 y R^{4} está unido
a la posición
4.
Los compuestos de fórmula I pueden contener
muchos centros asimétricos y puede presentarse en forma de
enantiómeros ópticamente puros, las mezclas de enantiómeros como,
por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos
diastereo-isoméricos o mezclas de racematos
diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden
obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis
asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un
adsorbente quiral o líquido de agotamiento).
El término "átomo de carbono asimétrico
(C*)" significa un átomo de carbono con cuatro sustituyentes
diferentes. De acuerdo con la Convención
Cahn-Ingold-Prelog el átomo de
carbono asimétrico puede ser de la configuración "R" o
"S".
Son preferibles los compuestos quirales de
fórmula (I),
en donde R^{1} a R^{4} y n son
como se han definido anteriormente. La fórmula (I) significa que el
átomo de carbono asimétrico
C*
Es de la configuración S.
Son preferibles los compuestos de acuerdo con la
fórmula I y las sales farmacéuticamente utilizables de los
mismos.
Particularmente son preferibles los compuestos
de fórmula I, en donde R^{2} esetilo, metoxietilo, ciclopropilo,
hidroxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxipropilo,
metoxietoxietilo, metoxietoxipropilo o
hidro-xietilo.
Son más preferibles los compuestos de acuerdo
con la fórmula I, en donde R^{2} esetilo,
2-metoxietilo, ciclo-propilo,
2-hidroxietilo, 3-metoxipropilo,
4-metoxibutilo, 2-etoxietilo,
3-etoxipropilo,
2-(2-metoxi-etoxi)-etilo,
3-(2-metoxi-etoxi)-propilo
o hidroxiloetilo.
Particularmente son preferibles los compuestos
de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{2} esetilo.
Particularmente son aún más preferibles los
compuestos de fórmula I, en donde R^{2} es metoxipropilo.
Otros aspectos preferibles de la presente
invención son compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde n es
1 o 2. Particularmente preferible son los compuestos de fórmula I,
en donde n es 1.
Un aspecto más preferible de la presente
invención son compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno.
Compuestos de fórmula I más preferibles son
aquellos, en donde R^{1} es fluoro.
Otro aspecto preferible de la presente invención
son compuestos de fórmula I, en donde R^{3} es hidrógeno.
También son preferibles los compuestos de
fórmula I, en donde R^{3} es fluoro.
Son preferibles los compuestos de acuerdo con la
fórmula I, en donde R^{4} es hidrógeno.
Un compuesto de fórmula I particularmente
preferible es el compuesto
(S)-2-(6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
Un compuesto de fórmula I particularmente más
preferible es el compuesto
(S)-2-[6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina.
Un compuesto de fórmula I particularmente
preferible es el compuesto
(S)-2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
Un compuesto de fórmula I particularmente más
preferible es el compuesto
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol.
Otro compuesto de fórmula I particularmente
preferible es el compuesto
(S)-2-[6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina.
Aún más preferible es un compuesto de acuerdo
con la fórmula I, en donde el compuesto es seleccionado de uno de
los siguientes compuestos
(S)-2-[6-(4-metoxi-butoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[6-(2-etoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[6-(3-etoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-{6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina;
(S)-2-{6-[3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina;
(S)-2-(6-etoxi-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[5-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol;
(S)-2-(6-etoxi-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-(7-fluoro-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-[7-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[7-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol;
y
(S)-2-(6-ciclopropoxi-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
Más preferible son las sales de hidrocloruro de
los compuestos de acuerdo con la fórmula I, particularmente la sal
de hidrocloruro de
(S)-2-(6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
Los procesos para la elaboración de los
compuestos de acuerdo con la fórmula I son un objeto de la presente
invención. Los sustituyentes e índices usados en los siguientes
esquemas tienen los significados dados anteriormente a menos que se
indique lo contrario.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} a
R^{4} y n son como se ha definido previamente pueden estar
convenientemente preparados de acuerdo con el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
De acuerdo con el esquema 1, un intermediario de
fenol de fórmula A que está protegido con un grupo protector
adecuado (p ej. un grupo protector
terc-butoxicarbonilo (Boc)) en el grupo amino puede
ser alquilado o acilado con agentes alquilantes o acilantes
adecuados (X significa por ejemplo Cl, Br o I)
(R^{2}-X) en presencia de una base (p ej. hidruro
sódico) en un solvente inerte adecuado (p ej. DMSO, DMF o THF) para
proporcionar un intermediario de fórmula B. En un segundo paso el
grupo protector se elimina mediante métodos conocidos en el campo
para proporcionar un compuesto de fórmula I (p ej. el grupo Boc es
eliminado mediante ácidos, preferiblemente por ácido clorhídrico en
un solvente inerte p ej. acetato de etilo, dioxano o dietil
éter).
Los grupos funcionales R^{2} que no toleran el
método descrito para la síntesis del intermediario B pueden
prepararse a partir de grupos funcionales que se hacen mediante
métodos conocidos en el campo (p ej. March, Advanced Organic
Chemistry 4^{th}. edición o Comprehensive Organic Functional Group
Transformations, 1995). Como ejemplo, el grupo hidroxietilo puede
introducirse por un primer compuesto alquilante A con un éster alfa
halógeno ácido acético adecuado seguido por una reducción de este
éster con un agente reductor adecuado para proporcionar un
intermediario de fórmula B en donde R^{2} es hidroxietilo. Los
procesos como se han descrito anteriormente pueden llevarse a cabo
para proporcionar un compuesto de la invención en forma de una base
libre o como una sal de adición ácida. Si el compuesto de la
invención se obtiene como una sal de adición ácida, la base libre
puede obtenerse basificando la solución de la sal de adición ácida.
De forma inversa, si el producto del proceso es una base libre, una
sal de adición ácida, particularmente una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable, puede obtenerse disolviendo la base
libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con
un ácido, de acuerdo con procesos convencionales para la preparación
de sales de adición ácida de compuestos básicos.
Un objeto más de la presente invención es el
proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I que comprende la alquilación de un intermediario de
fórmula C con un agente alquilante adecuado
(R^{2}-X) (X significa por ejemplo Cl, Br o I) en
presencia de una base (p ej. hidruro sódico) en un solvente
adecuado (p ej. DMSO o DMF) para proporcionar un intermediario de
fórmula D. Este intermediario D es entonces bromado o yodado,
preferiblemente yodado con agentes yodantes adecuados (p ej.
N-Yodosuccinimida en un solvente inerte p ej.
acetonitrilo) para proporcionar un intermediario de fórmula E. Este
intermediario E es tratado con un agente efector de intercambio
halógeno-metal, preferiblemente intercambio
halógeno-litio (p ej. con
butil-litio en un solvente inerte p ej. THF) y
tratado con el nuevo Sulfamidato F para proporcionar un
intermediario de fórmula B. Este último intermediario B es
transformado a un compuesto de fórmula I como se ha descrito
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Un compuesto de fórmula A en donde el grupo
protector es el grupo protector Boc puede prepararse
convenientemente de acuerdo con el Esquema 3 de la siguiente
manera:
Un compuesto de fórmula C es protegido con un
grupo protector estable adecuado en el medio de reacción básico
involucrado en la elaboración del intermediario A (p ej. C es
protegido con el grupo texil (grupo
1,1,2-trimetil-propil)-silanil)
mediante la reacción, preferiblemente cloruro de texil con C en
presencia de una base adecuada y en un solvente inerte). El así
protegido intermediario C es sometido entonces al procedimiento
descrito para el Esquema 2 para liberar después de la desprotección
por métodos conocidos en el campo (p ej. con fluoruro de amonio en
metanol) un intermediario de fórmula A en donde el grupo protector
PG es el grupo protector Boc. Boc significa un grupo
terc-butoxicarbonilo.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula C puede ser
convenientemente preparado de acuerdo con el Esquema 4 de la forma
siguiente:
Una p-bromo anilina
adecuadamente sustituida es transformada en el metilcarbamato
reaccionando con cloroformato de metilo en un solvente inerte
adecuado (p ej. diclorometano) en presencia de una base (p ej.
bicarbonato sódico acuoso). El intermediario anilinocarbamato es
entonces yodado por métodos conocidos en el campo (p ej. con N-
yodosuccinimida (NIS) en un solvente inerte p ej. acetonitrilo en
presencia de un ácido de Lewis o Bronsted p ej. ácido
trifluorometanosulfónico (TfOH)). Este intermediario yodado es
entonces sometido a una reacción de acoplamiento de Sonogashira
(Kondo, Yoshinori; Kojima, Satoshi; Sakamoto, Takao. General anf
Facile Synthesis of Indols with Oxygen-Bearing
Substituents a the Benzene Moiety. J. Org. Chem. (1997),
62(19), 6507-6511.) con un
cloro-alquino adecuado (p ej.
5-cloro-1-pentino)
en un solvente adecuado (p ej. trietilamina) en presencia de un
catalizador metálico o mezcla de catalizadores (p ej. dicloruro de
bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y yoduro
de cobre(I)). El producto de acoplamiento de Sonogashira es
transformado a los indoles tricíclicos G por la acción de bases
adecuadas (p ej. hidróxido alcalino metálico en particular hidróxido
de litio) en un solvente inerte adecuado (como
terc-butanol o DMSO). El intermediario G es
transformado en C por un intercambio halógeno metálico,
preferiblemente con butil litio en un solvente inerte,
preferiblemente THF seguido por una reacción con un trialquilborato
adecuado, preferiblemente tri-isopropilborato y
oxidación del resultante derivado de ácido borónico con peróxido
de
hidrógeno.
hidrógeno.
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula D puede ser
convenientemente preparado de acuerdo con el Esquema 5 de la
siguiente forma:
Un p-aminofenol adecuadamente
sustituido es transformado en un intermediario de fórmula H
reaccionando con cloroformato de metilo en un solvente inerte
adecuado (p ej. THF) en presencia de una base (p ej. trietilamina)
El intermediario H es entonces yodado por métodos conocidos en el
campo (p ej. con N- yodosuccinimida en un solvente inerte p ej.
acetonitrilo en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted (p ej.
ácido trifluorometanosulfónico). Este intermediario yodado es
entonces sometido a una reacción acoplada de Sonogashira con un
cloro-alquino adecuado (p ej.
5-cloro-1-pentina)
en un solvente adecuado o mezcla de solventes (p ej. trietilamina y
acetonitrilo) en presencia de un catalizador metálico o mezcla de
catalizadores (p ej. dicloruro de
bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y yoduro
de cobre(I)). El producto de la reacción de Sonogashira es
entonces mono-desprotegido con una base adecuada (p
ej. amonio) en un solvente inerte adecuado (p ej. THF) para
proporcionar el fenol que es alquilado o acilado por agentes
alquilantes adecuados R^{2}-X ( X significa por
ejemplo Cl, Br o I) en un solvente inerte (p ej. DMF) en presencia
de una base adecuada (p ej. carbonato potásico). Se alcanza el
cierre del anillo del intermediario D en dos pasos: primer
tratamiento con un catalizador (p ej. cloruro de paladio (II)) en
un solvente inerte (p ej. acetonitrilo) a elevadas temperaturas;
entonces el tratamiento del intermediario indol con una base (p ej.
hidróxido de potasio) en un solvente inerte (p ej.
terc-butanol) a una temperatura elevada.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto más preferible de la presente
invención es el proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula I que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula
B,
en donde R^{1} a R^{4} y n son
como se han definido anteriormente y PG significa un grupo
protector. Este proceso es particularmente preferible para la
preparación de sales de compuestos de fórmula I como sales de
hidrocloruro. Un ejemplo de un grupo protector PG adecuado es el
terc-butoxicarbonil (Boc) grupo protector. El grupo
Boc puede eliminarse mediante métodos conocidos en el campo como el
tratamiento con un ácido preferiblemente ácido clorhídrico, ácido
trifluoroacético y mezclas de ácido trifluoroacético y solventes
inertes como
diclorometano.
Otro objeto de la invención son compuestos de
acuerdo con la fórmula I, cuando se elaboran de acuerdo con el
proceso anterior.
Otro aspecto preferible de esta invención son
los siguientes intermediarios:
Compuestos de fórmula E donde X significa bromo
o yodo preferiblemente yodo como se describe en el esquema 2.
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermediarios de fórmula F pueden ser
convenientemente preparados de acuerdo con el Esquema 6 a partir de
N-Boc-alaninol mediante una reacción
con tionilcloruro en un solvente inerte como tetrahidrofurano o
diclorometano en presencia de una base adecuada como
n-butillitio, trietilamina o imidazol y luego
oxidación del intermediario sulfamidito con un agente oxidante
adecuado como metaperyodato sódico en presencia de un catalizador
adecuado como dióxido de rutenio o tricloruro de rutenio.
Es objeto además de la invención proporcionar
compuestos de acuerdo con la fórmula I para su uso como sustancias
terapéuticamente activas.
Es otro objeto de la invención proporcionar
compuestos de fórmula I como se describe anteriormente para la
producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de
enfermedades que están causadas por trastornos asociados con los
receptores de 5-HT_{2}, particularmente con los
subtipos 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y
5-HT_{2C}. El más preferible es el subtipo
5-HT_{2C}.
Asimismo es un objeto de la invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto
de fórmula I y un vehículo terapéuticamente inerte.
Es además objeto de la invención proporcionar un
compuesto de acuerdo con la fórmula I para uso en la producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos
alimentarios y obesidad.
También es preferible el uso de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I para la producción de medicamentos para el
tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus (DM) incluyendo
diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)),
diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino
dependiente (NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad
pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III
(diabetes debido a malnutrición), diabetes insipidus,
hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la
insulina.
Particularmente preferible es el uso de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I para la producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus
(DM) incluyendo diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino
dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus
no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes
secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de
esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición),
hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la
insulina.
Es objeto particularmente más preferible de la
invención proporcionar un compuesto de acuerdo con la fórmula I
para uso en la producción de medicamentos para el tratamiento y
profilaxis de diabetes Tipo II (diabetes mellitus
no-insulino dependiente (NIDDM)).
Un objeto de la invención es el uso de
compuestos de acuerdo con la fórmula I para la producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos
gastrointestinales y apnea del sueño.
Un objeto particular de la invención es el uso
anterior, en donde los trastornos del sistema nervioso central
están seleccionados de depresión, depresión atípica, trastornos
bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de
pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis,
esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor
cefálico u otros dolores, aumento de la presión intracraneal,
epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de
comportamiento asociados a la edad, trastornos de comportamiento
asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos
mentales en la niñez, agresividad, trastornos de memoria asociados
a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol,
bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, traumas, golpes,
enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
Una realización más preferible de la presente
invención es el uso mencionado antes de los compuestos de acuerdo
con la fórmula I, en donde el desorden cardiovascular es
trombosis.
También es preferible el uso anteriormente dicho
de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde el desorden
gastrointestinal es disfunción de la motilidad gastrointestinal.
Un objeto más de la invención son compuestos de
acuerdo con la fórmula I, cuando se elaboran de acuerdo con los
procesos descritos aquí.
Una realización más de la presente invención es
un método para el tratamiento y profilaxis de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos
gastrointestinales y apnea durante el sueño, que comprende la
administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I
como se describe.
Es preferible un método, en donde los trastornos
del sistema nervioso central están seleccionados de depresión,
depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad,
trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o
estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual,
psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con
dolor cefálico u otros dolores, aumento de la presión intracraneal,
epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de
comportamiento asociados a la edad, trastornos de comportamiento
asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos
mentales en la niñez, agresividad, trastornos de memoria asociados
a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol,
bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, traumas, golpes,
enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
Es preferible un método para el tratamiento y
profilaxis de diabetes mellitus (DM), diabetes Tipo I (diabetes
mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes
mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes
secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de
esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición),
diabetes insipidus, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y
resistencia a la insulina, el cual comprende la administración de
una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con fórmula I.
Particularmente preferible es un método para el
tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus (DM), diabetes Tipo I
(diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II
(diabetes mellitus no-insulino dependiente
(NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes
debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a
malnutrición), hiperglicemia, complicaciones diabéticas y
resistencia a la insulina, el cual comprende la administración de
una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con fórmula I.
Es un objeto preferible de la invención
proporcionar un método para el tratamiento y profilaxis de
trastornos alimentarios y obesidad, el cual comprende la
administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo
con fórmula I.
Es un objeto preferible de la invención
proporcionar un método para el tratamiento y profilaxis de la
diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino
dependiente (NIDDM), el cual comprende la administración de una
cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con fórmula I.
Es objeto aún más preferible de la invención
proporcionar un método de tratamiento de la obesidad en un humano
que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad
terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la lipasa,
particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat.
También es objeto de la invención el método como se ha descrito
anteriormente para la administración simultánea, separada o
secuencial.
Es objeto aún más preferible para proporcionar
un método de tratamiento de diabetes Tipo II (diabetes mellitus
no-insulino dependiente (NIDDM) en un humano que
comprende la administración de una cantidad
terapéutica-mente efectiva de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva
del inhibidor de la lipasa, particularmente, en donde el inhibidor
de la lipasa es orlistat. También es objeto de la invención el
método como se describe anteriormente para la administración
simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I y al inhibidor de la lipasa, particularmente orlistat.
Es objeto aún más preferible de la invención
proporcionar un método de tratamiento de diabetes mellitus (DM),
diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)),
diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino
dependiente (NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad
pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo
III (diabetes debido a malnutrición), diabetes insipidus,
hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la
insulina en un humano que comprende la administración de una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con
la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor
de la lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es
orlistat. También es objeto de la invención proporcionar un método
como se ha descrito anteriormente para la administración simultánea,
separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y
al inhibidor de la lipasa, particularmente orlistat.
Es objeto particularmente más preferible de la
invención proporcionar un método de tratamiento de diabetes
mellitus (DM), diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino
dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus
no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes
secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de
esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición),
hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la
insulina en un humano que comprende la administración una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula
I y una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de la
lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es
orlistat. También es objeto de la invención proporcionar un método
como se ha descrito anteriormente para la administración simultánea,
separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y
al inhibidor de la lipasa, particularmente orlistat.
Un objeto más de la invención es el uso de un
compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también
está recibiendo tratamiento con el inhibidor de la lipasa y
particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat.
Un objeto más de la invención es el uso de un
compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento y prevención de diabetes Tipo II (diabetes mellitus
no-insulino dependiente (NIDDM)) en un paciente que
también está recibiendo tratamiento con el inhibidor de la lipasa y
particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es
orlistat.
Un objeto más preferible de la presente
invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en
la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de
diabetes mellitus (DM), diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino
dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus
no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes
secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de
esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición),
diabetes insipidus, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y
resistencia a la insulina, en un paciente que también está
recibiendo tratamiento con el inhibidor de la lipasa
particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es
orlistat.
Un objeto particularmente preferible de la
presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y
prevención de diabetes mellitus (DM), diabetes Tipo I (diabetes
mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes
mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes
secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de
esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición),
hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la
insulina en un paciente que también está recibiendo tratamiento con
el inhibidor de la lipasa particularmente, en donde el inhibidor de
la lipasa es orlistat.
También es un objeto de la invención
proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I, un vehículo terapéuticamente inerte y además una
cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de la lipasa,
particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat.
También es un objeto preferible de la invención
proporcionar un método de tratamiento y/o prevención en mamíferos
de trastornos donde una reducción de la concentración de la glucosa
en sangre es beneficiosa que compren-de la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de fórmula I. Particularmente preferible es el uso o
método en donde los trastornos son trastornos que envuelven elevados
niveles de glucosa en plasma.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en
el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos
asociados con la función del receptor 5-HT_{2}.
Los compuestos pueden actuar como agonistas del receptor o
antagonistas. Preferiblemente, los compuestos pueden usarse en el
tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos
asociados con la función del receptor 5-HT_{2B}
y/o 5-HT_{2C}. Preferiblemente, los compuestos
pueden usarse en el
tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos donde es necesario un agonista de receptor 5-HT_{2C}.
tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos donde es necesario un agonista de receptor 5-HT_{2C}.
Las composiciones de la presente invención
pueden ser formulados de forma convencional usando uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. De este modo, los
compuestos activos de la invención pueden ser formulados para
administración oral, bucal, intranasal, parenteral (p ej.,
intravenosa, intramuscular o subcutánea) transdermal o rectal o en
un formato adecuado para administración por inhalación o
insuflación.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparadas de forma convencional con excipientes
farmacéuticamente aceptables como agentes de unión(p ej.
almidón de maíz pregelatinizado,
polivinil-pirrolidona o hidroxopropilmetilcelulosa);
rellenos (p ej. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato
cálcico); lubricantes (p ej. estearato magnésico ácido
estearínico, Sotalc o sílice); desintegrantes (p ej. almidón
de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes
(p ej. sulfato lauril sódico), unidores (p ej. Crospovidona,
N-metilo pirrolidona). Los comprimidos pueden estar
cubiertos por métodos bien conocidos en el campo. Las preparaciones
líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por
ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse
como un producto seco para constituir con agua u otros vehículos
adecuados antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden
prepararse por métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente
aceptables como agentes potenciadores de la suspensión/viscosidad
(p ej. jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (p ej.
lecitina o acacia); vehículos no-acuosos (p
ej. aceite de almendra, ésteres oleaginosos o etil alcoholes,
triglicéridos de cadena media); y conservantes (p ej. metilo
o propilo p-hidroxilobenzoatos o ácido
sórbico).
Para la administración bucal la composición
puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera
convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo
el uso convencional de técnicas de cateterización o infusión. Las
formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis
únicas p ej. en ampollas o en envases multi-dosis,
con un preservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas
como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos
o acuosos, y pueden contener agentes formulantes como agentes
suspensores, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo
adecuado, p ej. agua estéril libre de pirógenos, antes de su
uso.
Los compuestos activos de la invención pueden
también ser formulados en composiciones rectales como supositorios
o enemas de retención, p ej., que contienen bases
convencionales de supositorio como manteca de coco, polietilen
glicoles, u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención están convenientemente liberados en la forma de una
solución o suspensión de un contenedor de spray a presión que se
oprime o bombea por el paciente o como una presentación en spray de
aerosol de un contenedor presurizado o un nebulizador, con el uso
de un propelente adecuado, p ej. diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano,
dióxido de carbono u otros gases adecuados. En el caso de un aerosol
presurizado, la unidad de dosis puede determinarse proporcionando
una válvula para liberar una cantidad medida. El contenedor
presurizado o nebulizado puede contener una solución o suspensión
del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por
ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador puede
formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la
invención y un polvo base adecuado para inhalación como lactosa o
almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para administración oral, parenteral o bucal a un
adulto medio humano para el tratamiento de las condiciones referidas
anteriormente (p ej., obesidad) es de 0,1 a 500 mg del
ingrediente activo por unidad de dosis que puede ser administrada,
por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
La invención será descrita ahora en detalle en
referencia a los siguientes ejemplos. Se apreciará que la invención
se describe a modo de ejemplo, y que la modificación de detalles
puede efectuarse sin salirse del alcance de la invención.
La unión de compuestos de fórmula (I) a los
receptores de serotonina se determinó in vitro mediante
métodos estándar. Las preparaciones se investigaron de acuerdo con
los ensayos dados hasta aquí.
Método (a): para la unión al receptor
5-HT_{2C}, los receptores
5-HT_{2C} se marcaron radioactivamente con
[^{3}H]-5-HT. La afinidad de los
compuestos para los receptores 5-HT_{2C} en una
línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de
D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol.,
1985, 118, 13-23.
Método (b): para la unión al receptor
5-HT_{2B}, los receptores
5-HT_{2B} se marcaron radioactivamente con
[^{3}H]-5-HT. La afinidad de los
compuestos para los receptores 5-HT_{2B} humanos
en una línea celular CHO se determinó de acuerdo con el
procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert,
FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
Método (c): para la unión al receptor
5-HT_{2A}, los receptores
5-HT_{2A} se marcaron radioactivamente con
[^{125}I]-DOI. La afinidad de los compuestos para
los receptores 5-HT_{2A} en una línea celular CHO
se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. J. McKenna y S.
J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9,
3482-90.
La actividad así determinada de los compuestos
de fórmula 1 se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de Ki (2C) preferibles están por
debajo de 1000 nM; especialmente los valores de Ki (2C) preferibles
están por debajo de 100 nM, particularmente los valores de Ki (2C)
preferibles están por debajo de 50 nM. Más preferibles son los
valores de Ki (2C) por debajo de 30 nM.
La actividad funcional de compuestos de fórmula
(I) se probaron usando un lector fluorimétrico de placas,
"Fluorimetric Imaging Plate reader" (FLIPR). Se contaron y se
colocaron en placas las células CHO que expresan los receptores
humanos 5-HT_{2C} o 5-HT_{2A} en
placas estándar de 96 micropocillos en el día antes de la prueba
para proporcionar una monocapa confluente. Las células se tiñeron
con colorante sensible al calcio,
Fluo-3-AM. El colorante no
incorporado se eliminó usando un limpiador de células automatizado,
dejando un volumen total de 100 \muL/pozo de tampón de ensayo
(solución de sal equilibrada de Hanks que contiene 20 mM de Hepes y
2,5 mM de probenecid). El fármaco (disuelto en 50 \muL del tampón
de ensayo) se añadió a una tasa de 70 \muL/seg a cada pocillo de
una placa FLIPR de 96 pocillos durante la medición de la
fluorescencia. Las mediciones se realizaron a intervalos de 1 seg y
la máxima señal fluorescente se midió (aprox 10-15
seg después de añadir el fármaco) y se comparó con la respuesta
producida por 10 \muM de 5-HT (definido como
100%) sobre el cual se expresó como una respuesta porcentual
(eficacia relativa). Las curvas de respuesta de dosis se
construyeron usando Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
La actividad así determinada de los compuestos
de fórmula 1 se muestran en la Tabla 2.
Los compuestos de fórmula (I) poseen actividad
en el receptor h5-HT_{2C} en el rango de 10,000 a
0,1 nM.
Las actividades preferibles en el receptor
h5-HT_{2C} están por debajo de 1000 nM;
especialmente preferibles por debajo de 100 nM, las actividades
particularmente preferibles están por debajo de 50 nM. La actividad
más preferible en el receptor de h5-HT_{2C} están
por debajo de 30 nM.
Los compuestos de fórmula (I) poseen una
actividad máxima funcional en el receptor
h5-HT_{2C} en el rango de 0 a 100%.
La actividad máxima funcional preferible en el
receptor h5-HT_{2C} está por debajo del 50% como
se ha descrito anteriormente; Más preferible la actividad máxima
funcional en el receptor h5-HT_{2C} está alrededor
del 70%.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula (1) se probó para la capacidad de regular la conducta
alimenticia probando el consumo de comida en animales privados de
ella, tal como sigue.
Los compuestos de prueba se evaluaron siguiendo
una administración aguda. Cada estudio utiliza un diseño entre
sujeto (típicamente n=8) y compara los efectos de las dosis del
agente prueba a aquellos del vehículo y un control positivo.
El fármaco anoréxico
d-fenfluramina normalmente sirve como un control
positivo. La ruta de administración del fármaco, volumen del
fármaco y el intervalo de prueba de inyección son dependiente de los
compuestos usados. Un puré húmedo y sabroso, que se hizo añadiendo
comida de laboratorio en polvo y agua en una relación de 1:2 y
mezclando hasta presentar una consistencia suave, se presentó en
recipientes de vidrio de 120 mL durante 60 minutos cada día. La
ingesta se midió pesando antes y después de cada sesión. Se tuvo
cuidado en recoger todo derramamiento. Se permitió a los animales
habituarse a una comida de puré húmedo durante 10 días. Después de
la administración del fármaco, se permitió a los animales consumir
el puré. El consumo de comida se probó en puntos de tiempos
pre-determinados (típicamente, 1, 2 y 4 horas
después de la administración). Los datos de consumo de comida están
sujetos a análisis de la varianza unifactorial (ANOVA) con el
fármaco como factor entre sujetos. Un efecto principal
significativo es seguido por la representación del test de Dunnett
para evaluar que media(s) de tratamiento son
significativamente diferentes de la media control. Todos los
análisis estadísticos se realizaron usando Statistica Software,
Versión 5,0 (Statsoft Inc.) y Microsoft Excel 7,0 (Microsoft
Corp.).
La actividad así determinada de los Ejemplos
indicó que los compuestos mantienen una hipofagia significativa 3
horas después de una dosis de 30 mg/kg per os. La actividad así
determinada del Ejemplo 1 indica que el compuesto mantiene una
hipofagia significativa 1 hora después de una dosis de 10 mg/kg p.o.
a ratas.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula (I) se probó para ver la capacidad de la conducta
alimenticia durante un periodo de tiempo de hasta 16 horas después
de la administración del compuesto.
El compuesto prueba se evaluó siguiendo una
administración aguda. Cada estudio utiliza un diseño entre sujetos
(típicamente n=8) y se comparó los efectos de una dosis simple con
los del vehículo.
El Ejemplo 1 se administró a una dosis de 30
mg/kg p.o. en agua destilada como vehículo 2, 4, 8, o 16 horas
antes de la presentación de comida. A la hora de presentar la comida
(comida de laboratorio estándar) todos los animales estuvieron
sujetos a un periodo de 23-horas de deprivación de
comida. El agua estaba disponible libremente durante todo el
estudio. Se determinó la cantidad de comida consumida en 1 hora. Las
datos de la ingesta de comida fueron sujetos a un análisis de la
varianza bifactorial (ANOVA) con el tratamiento con fármaco como
factor entre sujetos y el intervalo de prueba de inyección como
factor entre sujetos. Las pruebas de Newman-Keuls
se realizaron para evaluar si las diferencias entre la media del
vehículo y la media de los tratados con fármaco en cada nivel de
intervalo de prueba de inyección son significativos. Todos los
análisis estadísticos se realizaron usando Statistica Software,
Versión 5,0 (Statsoft Inc.) y Microsoft Excel 7,0 (Microsoft
Corp.).
El tratamiento con el Ejemplo 1 dirigió una
reducción significativa en la ingesta de comida en ratas en
privación de comida durante 23-horas incluso cuando
el compuesto se administró hasta 16 horas antes de la
re-presentación de comida.
El ensayo demostró que el Ejemplo 1 tiene una
duración de acción de al menos 16 horas en la reducción de la
ingesta de comida en ratas.
La actividad in vivo de compuestos de
fórmula (I) se probó para ver la capacidad de regular el peso
corporal (PC) y glucosa en sangre medido durante una prueba oral de
tolerancia a la glucosa (OGTT).
Las ratas Sprague-Dawley (de
aprox. 10 semanas de edad), se alimentaron con una dieta muy rica en
grasas (43% de la energía) durante 17 días convirtiéndose en obesas
y diabéticas. Estas ratas llamadas DIO (obesidad inducida por la
dieta) se trataron dos veces diariamente con compuestos
administrados oralmente. Un segundo grupo de ratas se alimentó con
una dieta de comida de laboratorio y por tanto no aumentaron de
peso. Estas ratas flacas control no recibieron ningún tratamiento,
pero ayudaron en comparar la evolución del PC con las ratas DIO
tratadas con placebo.
Cada estudio utilizó un diseño entre sujetos
(típicamente n=7 a 9) y se compararon los efectos del agente prueba
a aquellos del vehículo y de un control positivo, típicamente
sibutramina.
Los efectos del fármaco (administrado
diariamente como mezcla en la comida) en el PC se evaluó diariamente
durante la duración del experimento. Al final del tratamiento, los
animales guardaron ayuno toda la noche. Se realizó entonces una
prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT, desafío de glucosa: 1
g/kg peso corporal). Se tomó una muestra de sangre antes de la
inyección de glucosa (glucosa en sangre en ayuno), y luego 5 veces
después de haber inyectado la glucosa (típicamente, a 5, 20, 40, 60
y 120 minutos). Se evaluaron los efectos del fármaco en el PC y la
glucosa (medidos durante el OGTT). Los datos fueron sometidos a un
análisis de la varianza unifactorial (ANOVA) con el tratamiento
farmacológico como factor entre sujetos. Un efecto principal
significativo es seguido por la realización de una prueba T para
evaluar que medias de tratamiento son significativamente diferentes
de la media control. Todos los análisis se realizaron usando
Statview Software, y Microsoft Excel 7,0 (Microsoft Corp.).
Los 17 días de tratamiento con el Ejemplo 1 (30
mg/kg por día como mezcla de comida) dirigieron una reducción
significativa en el PC. La media de glucosa en sangre con y sin
ayuno medida durante la OGTT, disminuyó significativamente al final
del tratamiento después de 2 semanas de tratamiento en comparación
con los animales tratados con placebo.
Se probó la actividad in vivo de
compuestos de fórmula (I) para ver la capacidad de regular la
utilización de la glucosa en animales deprivados de comida.
Sometidos a una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) como
sigue.
Los compuestos prueba se evaluaron siguiendo una
administración aguda y sub-crónica
(1-semana). Cada estudio utilizó un diseño entre
sujetos(típicamente n=5) y se comparó el efecto del agente
prueba con aquellos del vehículo.
Se alojaron 2 animales por jaula (ratas,
normales o diabéticas) y deprivadas de comida pero no de agua. Se
midió la glucosa en sangre y el peso corporal bajo condiciones de
ayuno y no ayuno antes de la inyección del fármaco y se usaron para
establecer grupos homogéneos de animales. Para la prueba aguda, se
administró oralmente un fármaco 2 horas antes de la glucosa (1 g/kg
peso corporal). Se tomaron muestras de sangre en 5 tiempos después
de la inyección de glucosa, típicamente a 5, 20, 40, 60, 120
minutos. Para los animales tratados durante 1 semana, el fármaco se
administró dos veces al día. La OGTT se realizó antes de iniciar el
tratamiento y se volvió a hacer después de completar el tratamiento
en los mismos animales. Las concentraciones de glucosa en sangre y
la insulina plasma se sometieron a un análisis de la varianza
unifactorial (ANOVA) con el fármaco como factor entre sujetos. Un
efecto significativo principal en la concentración de glucosa o de
la insulina es seguida por la realización de una prueba T. Todos
los análisis estadísticos se realizaron usando Statview Software, y
Microsoft Excel 7,0 (Microsoft Corp.).
El tratamiento con el compuesto del Ejemplo 1
administrado de forma aguda a 3 y 10 mg/kg (p.o.) mejora
significativamente la utilización de la glucosa seguido de un
desafío de glucosa oral en comparación con las ratas tratadas con
placebo.
El Ejemplo 1 dado
sub-crónicamente 5 mg/kg dos veces diariamente
(p.o.), mejora significativamente la concentración de glucosa en
sangre en ayuno y glucosa medida durante la OGTT en comparación con
las ratas del mismo grupo probadas antes de iniciar el tratamiento.
Los parámetros en sangre están significativamente mejorados en
comparación con aquellos animales tratados con placebo medidos al
final de la duración del tratamiento.
Ruta A
A una suspensión agitada de
4-aminofenol (10,92 g, 0,10 mol) en tetrahidrofurano
(450 mL) se añadió trietilamina (33,46 mL, 0,24 mol). La mezcla se
enfrió a 0ºC (baño de hielo) y una solución de cloroformato de
metilo (16,15 mL, 0,21 mol) en tetrahidrofurano (70 mL) añadido
gota a gota durante 50 min. El baño enfriado se retiró y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se vertió
en tampón fosfato 1M pH4 (500 mL) y las fases se separaron. la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (250 mL), las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
y se evaporó. Los residuos combinados de dos corridas se
purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (1kg, 3:2
hexano/acetato de etilo líquido de agotamiento) para proporcionar
el producto como un sólido blanco (40 g, 88%). p.f.
75-76ºC.
Una mezcla de éster metílico del ácido carbónico
4-metoxicarbonilamino-fenil éster
(20,0 g, 88,8 mmol) y N-yodosuccinimida (23,8 g,
105,78 mmol) en acetonitrilo (330 mL) se enfrió a 0ºC (baño de
hielo). Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,6 mL, 18,2
mmol) gota a gota. El baño enfriado se retiró y la reacción se agitó
72 h a temperatura ambiente. TLC mostró que la reacción se
completó. La mezcla se vertió en tampón fosfato1M pH7, lavado con
acetato de etilo. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron
con una solución de tiosulfato sódico 10%, salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice (500 g, 3:2 hexano/acetato
de etilo líquido de agotamiento) para proporcionar el producto como
un sólido blanco apagado(28,7 g, 92%), que se usó sin más
purificación. p.f. 106ºC.
Se disolvió éster metílico del ácido carbónico
3-yodo-4-metoxicarbonilamino-fenil
éster (28,0 g, 79,75 mmol) en acetonitrilo (350 mL). Se añadió
trietilamina (22,2 mL, 160 mmol), yoduro de Cobre (I) (300 mg, 1,58
mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
(1,12 g, 1,6 mmol) y
5-cloro-1-pentina
(10,0 mL, 95,54 mmol) y la mezcla se calentó 3 h a 70ºC. La
reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y
tampón fosfato 1M pH4 (100 mL). Las fases se separaron, la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con una solución de tiosulfato sódico 10%,
salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo
naranja/marrón (23,5 g, 90%) se usó sin más purificación. (Una
pequeña muestra se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice (5:1 hexano/acetato de etilo) con finalidad analítica).
ISP-MS: m/e = 326,3
([M-H]^{+})
El éster metílico del ácido carbónico
3-(5-cloro-pent-1-inil)-4-metoxicarbonilamino-fenil
éster se disolvió en tetrahidrofurano (600 mL) e hidróxido de
amonio concentrado (25%, 30 mL) en agua. La mezcla se agitó 4 h a
60ºC. La reacción no fue completa, y se añadió más amonio
concentrado (25%, 20 mL) y la mezcla se calentó a 60ºC toda la
noche. La mezcla se enfrió y se evaporó bajo presión reducida hasta
la mitad de su volumen, se vertió en tampón fosfato 1M pH4. Las
fases se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato
de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite naranja
resultante (26 g) se usó sin más purificación.
EI-MS: m/e = 267,0 ([M]^{+})
Al éster metílico del ácido
[2-(5-Cloro-pent-1-inil)-4-hidroxilo-fenil]-carbámico
(39 g, 145,68 mmol) en N,N-dimetilformamida (300
mL) se añadió yodoetano (15,8 mL, 220,64 mmol) y carbonato potásico
(28,4 g, 220,05 mmol). La mezcla se agitó 3 h a temperatura
ambiente. La mezcla se vertió en tampón fosfato 1M pH7 y la fase
orgánica se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporó hasta secarlo. El residuo oleaginoso se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (6:1 a 5:1
hexano/acetato de etilo líquido de agotamiento) para proporcionar el
producto como un aceite (29 g, 67% en dos pasos) que solidificó al
reposar en el refrigerador. p.f. 55-56ºC
Éster metílico del ácido
[2-(5-Cloro-pent-1-inil)-4-etoxi-fenil]-carbámico
(28,5 g, 96,36 mmol) se disolvió en acetonitrilo (600 mL). Se
añadió cloruro de paladio (II) (0,9 g, 5,08 mmol) y la mezcla se
calentó 2 h a 70ºC. La mezcla oscura se enfrió a temperatura
ambiente y se filtró a través de un pequeño filtro de celite, se
lavó el filtro con acetonitrilo. El solvente se evaporó hasta
secarlo y el residuo marrón (30 g) se recogió en
terc-butanol (600 mL). Se añadió hidróxido de
potasio en polvo (22 g, 392,09 mmol) y la mezcla se agitó 40 min en
un baño de aceite a 105ºC. La mezcla se enfrió y se vertió en hielo
y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato
sódico y se evaporó. El residuo marrón se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice (5:1 hexano/acetato de
etilo) para proporcionar el producto como un sólido blanco apagado
(13,4 g, 69%). p.f. 101-102ºC
Ruta B
A una solución de 100 g (0,5813 mol) de
p-bromoanilina en 1000 mL de diclorometano se añadió
1000 mL de una solución de bicarbonato sódico acuoso al 10%. La
mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió 66,3 g (54 mL, 0,702 mol) de
cloroformato de metilo con agitación durante 15 min. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Las fases
se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con
sulfato magnésico y se filtró. El licor madre se diluyó con 1500 mL
de n-hexano y se concentró en cs. 1000 mL, por medio
del cual se formó un precipitado. El producto se recogió por
filtración y se secó para proporcionar 133,2 g (99%) del compuesto
del título como cristales blancos que se derriten a
125,6-126,5ºC.
A una solución de 130,0 g (0,5651 mol) de éster
metílico del ácido
(4-bromo-fenil)-carbámico
en 660 mL de acetonitrilo se añadió 133 g (0,591 mol) de
N-yodosuccinimida y 5,0 mL (8,60 g, 0,0573 mol) de
ácido trifluorometanosulfónico. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. El precipitado se recogió por filtración
lavado con 160 mL de acetonitrilo enfriado y secado a un peso
constante para proporcionar 187,0 g (92%) del compuesto del título
como cristales blancos que se derriten a
129,4-130,0ºC.
Una suspensión de 3,350 g (0,0048 mol) dicloruro
de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y 1,90 g
(0,010 mol) de yoduro de cobre(I) en 500 mL de trietilamina
se calentó en reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió 190 g (0,534 mol) de éster metílico
del ácido
(4-bromo-2-yodo-fenil)-carbámico
y 66,462 mL de
5-cloro-1-pentina
(65 g, 0,634 mol). La mezcla se calentó a reflujo. Cuando se alcanzó
una temperatura de 70ºC, una fuerte reacción exotérmica se observó
encabezando un reflujo enérgico! Una suspensión delgada se formó.
El reflujo continuó durante 15 min. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con 500 mL de acetato de etilo.
Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtro endurecido se
lavó con ca. 200 mL de acetato de etilo. El filtrado se concentró
bajo aspirador de vacío, recogido en 500 mL de acetato de etilo y
se lavaron sucesivamente con una solución al 10% de ácido cítrico,
una solución al 10% de tiosulfato sódico, una solución al 10% de
bicarbonato sódico y salmuera. Las fases acuosas se reextrajeron con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato magnésico. A la solución se añadió 200 mL de
dimetilsulfóxido y la mezcla se concentró bajo aspirador de vacío.
El acetato de etilo restante se eliminó bajo vacío alto. Una
suspensión de 70 g de hidróxido de litio monohidrato en 120 mL de
agua y 1000 mL de dimetilsulfóxido. La suspensión resultante se
calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se añadieron 1500 mL de agua helada y 600 mL de
diclorometano. El pH se ajustó a 6 por adición de ácido clorhídrico
al 25%. las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con
salmuera medio concentrada. Las fases acuosas se extrajeron con 200
mL de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se diluyeron en
un volumen de 2000 mL con n-hexano. La solución
resultante se filtró sobre 1kg de gel de sílice con hexano:
diclorometano = 2:1. Las fracciones del producto se combinaron y se
concentraron bajo aspirador de vacío, por medio del cual aconteció
la cristalización para proporcionar 95 g de cristales blancos. (HPLC
100%). El licor madre se evaporó para proporcionar un segundo
cultivo [7,2 g, 87% pureza por HPLC) que se recristalizó para
proporcionar 6 g adicionales (100% pureza por HPLC) Rendimiento
total: 101 g (80%) del compuesto del título como cristales blancos,
p.f.: 78,7-79,4ºC.
A una solución enfriada (-78ºC) de 47,2 g de
6-bromo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
(0,20 mol) en 800 mL de tetrahidrofurano se añadió durante 20 min
187,5 mL de una solución 1,6 M de n-butillitio (0,30
mol) en n-hexano. La suspensión resultante de color
beige se calentó a -50ºC y se agitó a esta temperatura durante 45
min. La mezcla se enfrió a -78ºC, y se añadió durante 10 min 92,0 mL
(0,40 mol) de triisopropil-borato. La mezcla se
agitó 30 min a -78ºC y se dejó calentar a 0ºC durante 30 min. La
mezcla ligeramente turbia se agitó a 0-10ºC durante
15 min y se añadió gota a gota 100 mL (0,875 mol) de ácido acético
al 50%. A la solución resultante se añadió sobre 15 min 30 mL de
una solución de peróxido de hidrógeno al 35% (0,31 mol) a una
temperatura de 0-5ºC. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de
reacción se diluyó con 2500 mL de dietil éter y 1000 mL de agua.
las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 1000 mL de
agua, dos veces con 1000 mL 5% de tiosulfato sódico, de nuevo con
1000 mL de agua y finalmente con 1000 mL de salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron bajo aspirador de vacío. El
residuo sólido se agitó con 500 mL de n-hexano
durante 1 h. El producto se recogió por filtración y se secó a un
peso constante bajo aspirador de vacío a temperatura ambiente para
proporcionar 32,56 g (94%) del compuesto del título como cristales
de color beige que se funden a 116-118ºC.
A una suspensión enfriada (0ºC) de 17,73 g
(0,406 mol) hidruro sódico (55% en aceite) en 400 mL de
N,N-dimetilformamida se añadió sobre 10 min una
solución de 64,00 g de
2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol
en 240 mL de N,N-dimetilformamida. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 30 min. A la mezcla resultante se añadió 32,84
mL (63,39 g, 0,406 mol) de yoduro de etilo gota a gota sobre 10
min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla se repartió entre agua helada y acetato de etilo. Las fases
se separaron y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%,
una solución al 10% de bicarbonato sódico y salmuera. Las fases
acuosas se re-extrajeron con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se
evaporó hasta secarse. El residuo sólido se agitó con 600 mL de
n-hexano durante 1 h y el producto se recogió por
filtración. El filtrado se concentró para obtener un segundo cultivo
del producto, para proporcionar un cantidad combinada de 66,4 g
(89,3%) del compuesto del título como cristales blancos que se
funden a 101-102ºC.
A una solución de 44,00 g (0,201 mol) de
6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
en 440 mL de acetonitrilo (es necesario un ligero calentamiento) se
añadió a 30ºC (antes de que cualquier material de partida
precipitara) una solución de 51,64 g (0,230 mol) de
N-yodosuccimimida en 330 mL de acetonitrilo en 15
min. La mezcla de reacción se enfrió inmediatamente a 0ºC y se
agitó a esta temperatura durante 30 min. El producto crudo se
recogió por filtración y re-cristalizado a partir de
500 mL de acetonitrilo para proporcionar 56,2 g (78,6%) del
compuesto del título. El licor madre se concentró y el residuo se
recristalizó a partir de 25 mL de acetonitrilo para proporcionar
otros 2,00 g (2,7%) del compuesto del título. Rendimiento total:
58,2 g (81,4%). p.f.: 128-129ºC;.
A una suspensión de 32,72 g (0,100 mol) de
6-etoxi-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
en 330 mL de tetrahidrofurano seco se añadió 75 mL de una solución
1,6 M pre-enfriada (-78ºC) de
n-butillitio en n-hexano a -78ºC
sobre 30 min. La mezcla se agitó 5 min a -78ºC y se añadió en una
porción 30,85 g de terc-butil éster del ácido
(S)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
La mezcla se agitó 20 min a -78ºC. La mezcla de se dejó calentar a
-30ºC durante 50 min. A la mezcla resultante ligeramente turbia se
añadió 300 mL de ácido cítrico al 10%. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo con 200 mL de hexano. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con 200 mL de salmuera, se secaron sobre
sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se recogió en 200 mL de
diclorometano y se purificó por cromatografía en 1500 g de gel de
sílice (malla 43-60) con diclorometano (4000 mL) y
19:1 diclorometano/acetato de etilo (6000 mL). Las fracciones del
producto se evaporaron y el residuo se disolvió en 200 mL de
diclorometano. La solución se diluyó con 1000 mL hexano y la mezcla
se concentró en un volumen de 800 mL. La suspensión resultante se
agitó 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC y se
agitó 30 min. El producto se recogió por filtración para
proporcionar 22,00 g del compuesto del título. El licor madre se
purificó por cromatografía, resultando en 4,71 g más del compuesto
del título. Rendimiento total: 26,71 g (74,5%). p.f.:
89-90ºC.
Una solución de 80,00 g (0,223 mol) de
terc-butil éster del ácido
[2-(6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
en una solución 2,26 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión resultante
se diluyó con 200 mL de acetato de etilo y el producto recogido por
filtración para proporcionar 59,60 g (90,6%) del compuesto del
título como un sólido blanco apagado. (El licor madre se concentró
para proporcionar otros 6,6 g como un sólido ligeramente rosado).
Rendimiento total: 66,2 g (100%). P.f.: 225ºC (dec).
A una solución de 17,16 g de
2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol
en 80 mL de N,N-dimetilformamida se añadió a
temperatura ambiente 8,8 g de imidazol y 21,25 g de texilcloruro y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla
de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo y las fases
se separaron. La fase orgánica se lavó con agua ácido cítrico al
10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secaron sobre sulfato
magnésico y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice con diclorometano : hexano
=1:1
para proporcionar 25,58 g de un aceite solidificante incoloro. A una solución de 25,0 g de este material en 100 mL de acetonitrilo se añadió a -10ºC (baño de acetona helada) 17,82 g de N-yodosuccinimida de golpe con agitación eficiente. Se formó un nuevo precipitado rápidamente. La agitación a -10ºC fue continua durante 30 min. La mezcla se diluyó con cs 70 mL acetonitrilo frío para obtener una suspensión filtrable. El producto se recogió por filtración y se lavó con cs 70 mL acetonitrilo frío y secado a peso constante bajo vacío alto a 40ºC para proporcionar 30,0 g de 6-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno como cristales de color beige que se funden a 97-98ºC
para proporcionar 25,58 g de un aceite solidificante incoloro. A una solución de 25,0 g de este material en 100 mL de acetonitrilo se añadió a -10ºC (baño de acetona helada) 17,82 g de N-yodosuccinimida de golpe con agitación eficiente. Se formó un nuevo precipitado rápidamente. La agitación a -10ºC fue continua durante 30 min. La mezcla se diluyó con cs 70 mL acetonitrilo frío para obtener una suspensión filtrable. El producto se recogió por filtración y se lavó con cs 70 mL acetonitrilo frío y secado a peso constante bajo vacío alto a 40ºC para proporcionar 30,0 g de 6-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno como cristales de color beige que se funden a 97-98ºC
A una suspensión de 30,00 g de
6-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
en 200 mL de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a -78ºC 51,3 mL
de una solución 1,6 M de n-butillitio en
n-hexano con agitación. La mezcla se agitó a -78ºC
durante 30 min. A la suspensión resultante se añadió 19,35 g
terc-butil éster del ácido
de(S)-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y se dejó calentar a
temperatura ambiente durante cs 2 h. La mezcla de reacción se
distribuyó entre ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Las fases
se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice con hexano : acetato de etilo =
9:1 para proporcionar 27,53 g de un sólido blanco que se disolvió
en 250 mL de metanol. A la solución resultante se añadió 10 g de
fluoruro amónico y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de
etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua,
ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se
secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se
recogió en hexano por medio del cual se dio lugar la
cristalización. El sólido se recogió por filtración y se secó a peso
constante para proporcionar 17,00 g de terc-butil
éster del ácido
(S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
que se funde a 135-136ºC.
A una solución de 0,33 g de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
en 3 mL de N,N-dimetilformamida se añadió 0,044 g
de hidruro sódico al 55-65% en aceite. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante
se añadió 0,167 g de 2-bromoetil metil éter y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La
mezcla de se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%,
bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secaron sobre sulfato
magnésico y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía
en gel de sílice con hexano:acetato de etilo= 3:1. Las fracciones
del producto se evaporaron y el residuo se recogió en 3,3 mL de una
solución 2,26 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se recogió
por filtración se lavó con acetato de etilo y se secó a peso
constante para proporcionar 0,26 g de hidrocloruro de
(S)-2-[6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il]-1-metil-etilamina
como blanco cristales que se funde a
194,6-195,3ºC.
A una solución de 23,5 g de
2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol
en 200 mL de dimetilsulfóxido se añadió a temperatura ambiente 6,00
g de hidruro sódico al 55-65% en aceite en porciones
durante cs 30 min. A la solución resultante se añadió 18,75 g de
carbonato potásico y 1,700 g de yoduro potásico y 34 mL de
ciclopropilbromuro. La suspensión resultante se agitó bajo argón a
100ºC durante 48 h. Se añadieron otros 17 mL de
ciclopropil-bromuro. La suspensión resultante se
agitó bajo argón a 100ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se
purifico por cromatografía en gel de sílice con hexano:diclorometano
= 1:1
para proporcionar 17,75 g de 6-Ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno como un sólido blanco cristalino que se funde a 61-63ºC
para proporcionar 17,75 g de 6-Ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno como un sólido blanco cristalino que se funde a 61-63ºC
A una solución de 17,55 g de
6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
en acetonitrilo se añadió 18,5 g de
N-yodosuccinimida a 0ºC y la mezcla se agitó a esta
temperatura durante 15 min. El sólido se recogió por filtración se
lavó con acetonitrilo frío y se secó a peso constante para
proporcionar 20,1 g de
6-ciclopropoxi-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-indeno
como cristales de color beige que se funden a
104-105ºC.
A una solución de 18,65 g de
6-ciclopropoxi-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
en 250 mL de tetra-hidrofurano se añadió a -78ºC
gota a gota durante 10 min 37,4 mL de una solución 1,6 M de
n-butillitio en n-hexano. La mezcla
se agitó a -78ºC durante 30 min. A la suspensión resultante se
añadió 15,55 g de terc-butil éster del ácido
(S)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y a 0ºC durante 45 min.
La mezcla de reacción se repartió entre ácido cítrico al 10%
enfriado y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase
orgánica es se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice con hexano : acetato de etilo = 4:1 para proporcionar
11,91 g de terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
como cristales de color beige que se funden a
83-84ºC.
Una solución de 11,81 g de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
en 120 mL de una solución 2,26 M de ácido clorhídrico en acetato de
etilo se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión
resultante se diluyó con 120 mL de acetato de etilo y el producto se
recogió por filtración, se lavaron con acetato de etilo y se
secaron a peso constante bajo vacío alto para proporcionar 8,65 g
de hidrocloruro de
(S)-2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina
como cristales blancos que se funden a
214-217ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,3 g de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
en 30 mL de dimetil-sulfóxido se añadió 0,42 g de
hidruro sódico 55-65% en aceite y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución resultante se
añadió 1,68 g de éster metílico del ácido bromoacético y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se repartió
entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó hasta secarlo. El residuo se cristalizó bajo
hexano y se secó a peso constante para proporcionar 3,61 g de éster
metílico del ácido
(S)-[8-(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-acético
como cristales de color blanco apagado que se funden a
87-88ºC.
A una solución de 0,40 g de éster metílico del
ácido
(S)-[8-(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-acético
en 4 mL de tetrahidrofurano se añadió 0,022 g de borohidruro de
litio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La
mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las
fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones del producto se
evaporaron y el residuo se recogió en 3 mL de una solución 2 M de
ácido clorhídrico en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó
con dioxano y se secó a peso constante para proporcionar 0,22 g de
hidrocloruro de
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol
como cristales blancos. MS: M+H=275,3
M+H-NH3=258,1.
\newpage
Intermediario
F
A una solución de 17,5 g de
(S)-N-BOC-alaninol
en 120 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se añadió 120 ml de una cs de
solución 1,6 M de n-butillitio en
n-hexano con agitación durante 15 min. La mezcla se
agitó entonces a -15ºC durante 45 min. La mezcla es enfriada
entonces a -78ºC y una solución de 7,3 mL de cloruro de tionilo en
50 mL de THF que está enfriado a -78ºC en un embudo de goteo
recubierto se añadió de golpe con agitación vigorosa. La
temperatura ascendió a cs -38ºC. La mezcla se agitó entonces a -15ºC
durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre ácido cítrico
al 10% y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica
se lavó con bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se recogió en 150 mL de
acetato de etilo y una solución de 35 g de metaperyodato sódico se
añadió a 0ºC. Se añadió a la mezcla bien agitada 0,20 g de dióxido
de ruteno hidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 h. Las fases se separaron. La fase orgánica se purificó
por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo : hexano =
2:1 para proporcionar 13,79 g de terc-butil éster
del ácido
(S)-4-Metil-2,2-dioxo-[1,2,3]-oxatiazolidin-3-carboxílico
como cristales blancos que se funden a
121,1-121,8ºC después de la recristalización a
partir de t-butilmetiléter.
A una solución de 6,45 g de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
en 75 mL N,N-dimetil-formamida se
añadió 0,937 g de hidruro sódico 55-65% en aceite.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la
resultante mezcla se añadió 5,72 g de
3-metoxi-propil éster del ácido
tolueno-4-sulfónico en 15 mL de
N,N-dimetilformamida y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se
repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la
fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato
sódico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
con hexano:acetato de etilo=4:1. Las fracciones del producto se
evaporaron y el residuo se recogió en 86 mL de una solución 2,16 M
de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se recogió por
filtración se lavó con acetato de etilo y se secó a peso constante
para proporcionar 5,95 g hidrocloruro de
(S)-2-[6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
como cristales blancos que se funden a
188-190ºC.
A una solución de 244 mg de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
en 4 mL N,N-dimetilformamida se añadió 35 mg de
hidruro sódico 55-65% en aceite. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante se
añadió 229 mg de 4-metoxi-butil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h.
La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo.
Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido
cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo=4:1. Las
fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió en 6
mL de una solución 2,16 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. el sólido se
recogió por filtración se lavó con acetato de etilo y se secó bajo
vacío para proporcionar 148 mg de hidrocloruro de
(S)-2-[6-(4-metoxi-butoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
como cristales blancos que se funden a 107ºC.
A una solución de 333 mg de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
en 3 mL N,N-dimetil-formamida se
añadió 44 mg de hidruro sódico 55-65% en aceite. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla
resultante se añadió 204 mg de 2-bromoetoxi etil
éter y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato
de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con
agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo=4:1.
Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió
en 3 mL de una solución 2,16 M de ácido clorhídrico en acetato de
etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. El
sólido se recogió por filtración, se lavo con acetato de etilo y se
secó bajo vacío para proporcionar 244 mg de hidrocloruro de
(S)-2-[6-(2-etoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
como cristales blancos que se funden a
170-172ºC.
A una solución de 330 mg de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
en 5 mL de N,N-dimetil-formamida se
añadió 44 mg de hidruro sódico 55-65% en aceite. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla
resultante se añadió 310 mg de
3-etoxi-propil éster del ácido
tolueno-4-sulfónico y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de
reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al
10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice con hexano:acetato de etilo=4:1. Las fracciones del
producto se evaporaron y el residuo se recogió en 5 mL de una
solución 2,16 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El sólido se recogió
por filtración se lavó con acetato de etilo y se secó bajo vacío
para proporcionar 255 mg de hidrocloruro de
(S)-2-[6-(3-etoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
como cristales blancos que se funden a 132ºC.
A una solución de 165 mg de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
en 1,5 mL N,N-dimetil-formamida se
añadió 25 mg hidruro sódico 55-65% en aceite. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla
resultante se añadió 122 mg de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)-etano
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7
h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo.
Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido
cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo=4:1. Las
fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió en
1,5 mL de una solución 2,16 M de ácido clorhídrico en acetato de
etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El
sólido se recogió por filtración, se neutralizó con hidróxido
amónico acuoso y se purificó por cromatografía en gel de sílice con
diclorometano:metanol: hidróxido amónico acuoso =90:9:1. Las
fracciones del producto se secaron sobre sulfato magnésico y se
evaporó para proporcionar 82 mg de
(S)-2-{6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina
como un aceite de color marrón claro. MS : M+H= 333,3;
M+H-NH3 = 316,3.
A una solución de 165 mg de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
en 1,5 mL N,N-dimetil-formamida se
añadió 25 mg de hidruro sódico 55-65% en aceite. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla
resultante se añadió 120 mg de bromuro de
3-(metoxietoxi)propilo y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla de reacción se repartió
entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico
al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con
hexano:acetato de etilo=4:1. Las fracciones del producto se
evaporaron y el residuo se recogió en 4,0 mL de una solución 2,16 M
de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. El sólido se recogió por
filtración, se neutralizó con hidróxido amónico acuoso y se
purificó por cromatografía en gel de sílice con
diclorometano:metanol:hidróxido amónico acuoso =90:9:1. Las
fracciones del producto se secaron sobre sulfato magnésico y se
evaporó para proporcionar 80 mg de
(S)-2-{6-[3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina
como un aceite marrón claro. MS : M+H= 347,5;
M+H-NH3 = 330,4.
- a)
- El material de partida éster metílico del ácido (4-bromo-3-fluoro-fenil)-carbámico se preparó por el siguiente procedimiento
A una solución de 16,92 g de éster metílico del
ácido
(3-fluoro-fenil)-carbámico
en 200 ml de acetonitrilo se añadió 19,6 g de
N-bromosuccinimida y 1,5 g (0,88 ml) de ácido
trifluorometansulfónico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato
de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con
bicarbonato sódico saturado y salmuera y purificado por
cromatografía en gel de sílice con hexano :
acetato de etilo = 4:1 para proporcionar 18,7 g (75% Th) del compuesto del título como un sólido blanco cristalino. P.f.: 121-122ºC
acetato de etilo = 4:1 para proporcionar 18,7 g (75% Th) del compuesto del título como un sólido blanco cristalino. P.f.: 121-122ºC
Se prepararon los siguientes intermediarios
siguiendo el mismo procedimiento general como en el ejemplo 1 ruta
B.
- b)
- Éster metílico del ácido (4-Bromo-5-fluoro-2-yodo-fenil)-carbámico
- p.f.:99-100ºC
- c)
- 6-Bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-indeno
- p.f.:108-109ºC
- d)
- 5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol
- p.f.:128ºC
Se prepararon los siguientes intermediarios
siguiendo el mismo procedimiento general como en el ejemplo 2.
- e)
- 6-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
- p.f.:55-58ºC
- f)
- 6-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-5-fluoro-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-indeno
- p.f.:94-97ºC
- g)
- Terc-butil éster del ácido (S)-[2-(5-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
- MS: M+H=349,4 y M+Na=371 p.f.: 141-143ºC
- h)
- El compuesto del título se obtuvo en analogía a la preparación de ejemplo 2 mediante alquilación del intermediario anterior terc-butil éster del ácido (S)-[2-(5-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico con yoduro de etilo y eliminación del grupo protector BOC. El compuesto se aisló como la base libre y se fundió a 107ºC.
Mediante el mismo procedimiento general como en
el ejemplo 2, el compuesto del título se obtuvo a partir de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(5-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
como cristales blancos.
p.f.:198-199ºC
Mediante el mismo procedimiento general como en
el ejemplo 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(5-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
como cristales blancos.
p.f.:212-214ºC
Mediante el mismo procedimiento general como en
el ejemplo 4 el compuesto del título se obtuvo a partir de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(5-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
como cristales blancos.
p.f.:142-144ºC.
a) El material de partida éster metílico del
ácido
(3-fluoro-2-yodo-fenil)-carbámico
se preparó a partir del éster metílico del ácido
(3-fluoro-fenil)-carbámico
por doble desprotonización con sec.butillitio en tetrahidrofurano a
-78ºC seguido por reacción con yodo.
p.f.:80-82ºC
b) El éster metílico del ácido
(4-bromo-3-fluoro-2-yodo-fenil)-carbámico
se preparó a partir de éster metílico del ácido
(3-fluoro-2-yodo-fenil)-carbámico
por reacción con N-bromosuccinimida en acetonitrilo
en presencia de ácido trifluorometanosulfónico
p.f.:162-164ºC
c) El
6-Bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-indeno
se obtuvo mediante el mismo procedimiento general como en el
ejemplo 1 ruta B a partir del intermediario anterior.
p.f.: 78-80 MS: M=253,0,
255,0
d) Se prepararon los siguientes intermediarios
siguiendo el mismo procedimiento general como en el ejemplo 1 y
2.
e)
7-Fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol
f)
6-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
g)
6-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-5-fluoro-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
h) Siguiendo el mismo procedimiento general como
en ejemplo 11 se obtuvo el terc-butil éster del
ácido
(S)-[2-(7-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico.
El producto del ejemplo 15 se obtuvo a partir
del intermediario anterior mediante reacción con yoduro de etilo en
dimetilformamida en presencia de hidruro sódico y liberación del
grupo protector terc-butiloxicarbonilo con ácido
clorhídrico en acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 16 se obtuvo a partir de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(7-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
por reacción con yoduro de metilo en dimetilformamida en presencia
de hidruro sódico y liberación del grupo protector
terc-butiloxicarbonil con ácido clorhídrico en
acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento general como en
el ejemplo 2 el compuesto del título se obtuvo a partir de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(7-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento general como en
el ejemplo 5 el compuesto del título se obtuvo a partir de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(7-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico.
Mediante el mismo procedimiento general como en
el ejemplo 4 el compuesto del título se obtuvo a partir de
terc-butil éster del ácido
(S)-[2-(7-fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico.
Mediante el mismo procedimiento general como en
el ejemplo 3 el compuesto del título se obtuvo a partir de
7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol.
Pueden elaborarse de forma convencional los
comprimidos que contienen los siguientes ingredientes:
Pueden elaborarse de forma convencional las
cápsulas que contienen los siguientes ingredientes:
Las soluciones inyectables pueden tener la
siguiente composición:
Claims (31)
1. Un compuesto de fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno o fluoro;
- R^{2}
- es etilo, metoxietilo, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxi-propilo, metoxietoxietilo, metoxietoxipropilo o hidroxietilo;
- R^{3}
- es hidrógeno o fluoro;
- R^{4}
- es hidrógeno o metilo;
- n
- es 1, 2 o 3;
y sus sales farmacéuticamente
utilizables, solvatos y
ésteres.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{2} esetilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en donde R^{2} es metoxipropilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 1.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{1} es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{1} es fluoro.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{3} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{3} es fluoro.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} es hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es
(S)-2-(6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es
(S)-2-[6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es
(S)-2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etilamina.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-6-iloxi]-etanol.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es
(S)-2-[6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]-inden-8-il]-1-metil-etilamina.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 seleccionados de
(S)-2-[6-(4-metoxi-butoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[6-(2-etoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[6-(3-etoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-{6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina;
(S)-2-{6-[3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina;
(S)-2-(6-etoxi-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[5-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol;
(S)-2-(6-etoxi-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-(7-fluoro-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-[7-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[7-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol;
y
(S)-2-(6-ciclopropoxi-7-fluoro
-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
16. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15
que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula
- \quad
- en donde R^{1} a R^{4} y n se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y PG representa un grupo protector.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como sustancias
terapéuticamente activas.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16 para la producción de medicamentos para
la profilaxis y terapia de enfermedades que están causadas por
trastornos asociados con los receptores
5-HT_{2}.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16 y un vehículo terapéuticamente inerte.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos
alimenticios y obesidad.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus,
diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, diabetes secundaria por
enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides,
diabetes Tipo III, diabetes insipidus, hiperglicemia, complicaciones
diabéticas y resistencia a la insulina.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes Tipo
II.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos
gastrointestinales y apnea del sueño.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en donde los trastornos del sistema nervioso central están
seleccionados de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares,
trastornos de ansiedad, trastornos obsesivocompulsivos, fobias
sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción
sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones
asociadas con dolor cefálico u otros dolores, aumento de la presión
intracraneal, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos
de comportamiento asociados a la edad, trastornos de comportamiento
asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos
mentales en la niñez, agresividad, trastornos de memoria asociados a
la edad, sindrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol,
bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, traumas, golpes,
enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, cuando se elabora de acuerdo con la
reivindicación 16.
26. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un
paciente que también está recibiendo tratamiento con el inhibidor
de la lipasa.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes mellitus,
diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, diabetes secundaria por
enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides,
diabetes Tipo III, diabetes insipidus, hiperglicemia,
complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina en un paciente
que también está recibiendo tratamiento con el inhibidor de la
lipasa.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes Tipo II en
un paciente que también está recibiendo tratamiento con el inhibidor
de la lipasa.
29. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 26 a 28, en donde el inhibidor de la lipasa es
orlistat.
30. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 19 que comprende además una cantidad
terapéuticamente efectiva del inhibidor de la lipasa.
31. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 30, en donde el inhibidor de la lipasa es
orlistat.
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