KR20030059290A - Ｇａｂａ 작용제 및 소르비톨 데하이드로게나제 억제제의혼합물 - Google Patents
Ｇａｂａ 작용제 및 소르비톨 데하이드로게나제 억제제의혼합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 SDI, 이의 전구약물, 또는 이들 SDI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물을 포함하는 약학 조성물; 이 혼합물을 포함하는 키트; 및 상기 혼합물을 사용하여 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 거대혈관병증, 백내장 또는 족부 궤양과 같은 당뇨병 합병증을 앓고 있는, 인간을 포함한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
GABA는 포유동물의 중추 신경계에서의 주요 억제성 신경전달물질이다. 그 수용체는 2가지의 주요 유형으로 분류되었다. 보다 탁월한 GABA 수용체 아형인 GABAA수용체는 시냅스전 뉴런으로부터 GABA가 방출된 후 개방되는 리간드-차단된 Cl-이온 채널이다. 두 번째 수용체인 GABAB수용체는 생화학적 경로 및 이온 채널의 조절 둘다에 결부된 G 단백질-결합 수용체 부류의 일원이다(문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, 9thEdition, 1996] 참조).
세포 내부로의 음성 염화 이온(Cl-)을 차단시킴으로써, GABA는 양 전압 편극 펄스로 인한 신경전달물질의 시냅스전 방출을 억제한다. 이러한 억제는 매우 일반적이다: GABA 수용체는 60 내지 80%의 중추 신경계 뉴런에서 발견될 수 있다. GABA 수용체의 아형은 버섯 독 무시몰(GABAA) 및 진경성 아미노산 바클로펜(GABAB)에 의해 활성화될 수 있다. 상기 화합물은 수용체에서 GABA의 작용을 직접 모방한다. GABA 수용체의 알로스테릭(allosteric) 촉진은 여러 별개 부위에서 일어나며, 상기 부위에 결합하는 화합물은 진정제 및 항불안제로서 사용된다. 프로가바이드는 혈/뇌 장벽을 가로질러 중추 신경계내로 들어간 후 GABA로 분해되는 전구약물이다. 비가바트린(감마-비닐-GABA)은 시냅스에서 GABA의 분해를 초래하는 효소인 GABA-아미노트랜스퍼라제(GABA-T)를 억제함으로써 GABA의 결합을 촉진한다.
당해 분야에 공지된 GABA 작용제로는 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴(뉴론틴(Neurontin, 등록상표)), 비가바트린, 발프로산, 티아가빈(가비트릴(Gabitril, 등록상표)), 라모트리진(라믹탈(Lamictal, 등록상표)), 프레가발린, 페니토인(딜란틴(Dilantin, 등록상표)), 카바마제핀(테그레톨(Tegretol, 등록상표)), 토피라메이트(토파맥스(Topamax, 등록상표)), 및 이들 GABA 작용제의 유사체, 유도체, 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 상기 개시내용의 견지에서 당해 분야의 숙련자라면 다른 GABA 작용제도 또한 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 유용함을 인지할 것이다. GABA 작용제는 간질, 헌팅톤 무도병, 대뇌 허혈증, 파킨슨병, 지발성 안면마비 및 경련과 같은 중추 신경계 장애에 대한 항발작 치료법에 유용한 것으로 개시되어 있다. 또한, GABA 작용제는 항우울제, 항불안제 및 정신병치료제로서 유용한 것으로 개시되어 있다. 또한, GABA 작용제는 동통의 치료에 유용성을 갖는 것으로 개시되어 있다.
문헌[S. Ao et al.,Metabolism,40, 77-87, 1991]은 신경 프룩토스 수준이 약리학적으로 저하될 때 당뇨병 래트의 신경에 현저한 기능 개선(신경 전도 속도를 기준으로)이 일어나며, 이러한 개선은 신경 소르비톨의 저하보다 신경 프룩토스의 저하와 더욱 밀접하게 상관됨을 밝혔다. 유사한 결과들이 문헌[N.E. Cameron and M.A. Cotter,Diabetic Medicine,8, Suppl. 1, 35A-36A, 1991]에 보고되었다. 이들 두 경우 모두에 있어, 신경 프룩토스의 저하는 효소인 알도스 리덕타제에 의해 글루코스로부터 프룩토스의 전구체인 소르비톨의 생성을 억제하는 알도스 리덕타제 억제제를 비교적 높은 투여량으로 사용하여 달성되었다.
본원에 참조로 인용된, 일반 양도된 미국 특허 제 5,728,704 호 및 제 5,866,578 호에는 각각 하기 화학식 A의 화합물이 개시되어 있다:
상기 식에서,
R1내지 R5는 상기 특허에 개시된 바와 같이 정의된다.
또한, 미국 특허 제 5,728,704 호에는 소르비톨 데하이드로게나제 화합물이 당뇨병 합병증의 치료에 유용성을 갖는다고 개시되어 있다.
본원에 참조로 인용된, 일반 양도된 국제 특허 공개 제 WO00/59510 호에는 하기 화학식 I의 화합물이 개시되어 있다:
상기 식에서,
R1내지 R3은 상기 특허에 개시된 바와 같이 정의된다.
상기 출원의 개시내용은 화학식 I의 화합물이 당뇨병 합병증의 치료에 유용성을 갖는다고 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은,
(a) 유효량의 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) 유효량의 SDI, 이의 전구약물, 또는 이들 SDI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및 선택적으로
(c) 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
(a) 제 1 단위 투여 형태로 치료 효과량의 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제;
(b) 제 2 단위 투여 형태로 치료 효과량의 SDI, 이의 전구약물, 또는 이들 SDI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제; 및
(c) 용기
를 포함하는, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
(a) 치료 효과량의 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; 및
(b) SDI, 이의 전구약물, 또는 이들 SDI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물
을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하며,
이때, 상기 제 1 화합물 및 제 2 화합물은 각각 선택적으로 및 독립적으로 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제와 함께 투여됨을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
(a) GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 치료 효과량의 제 1 화합물; 및
(b) SDI, 이의 전구약물, 또는 이들 SDI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 치료 효과량의 제 2 화합물; 및 선택적으로
(c) 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제
를 포함하는 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 당뇨병 합병증의 치료를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 당뇨병 합병증으로는, 특히, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 거대혈관병증, 백내장 및 족부 궤양이 포함된다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 특히 바람직한 포유동물은 인간이다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 바람직한 SDI는 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 카바모일 또는 -C(OH)R4R5이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 하이드록시-(C1-C3)알킬이고;
R2는 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R3은 하기 화학식 R3a내지 R3q에서 선택된 라디칼이다:
[상기 식에서,
화학식 R3a의 라디칼은 고리 상에서 R6, R7및 R8로 추가로 치환되고;
화학식 R3b의 라디칼은 고리 상에서 R18, R19및 R20으로 추가로 치환되고;
G, G1및 G2는 각각 독립적으로 수소이고; R6은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 또는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 이때 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않으며; R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나; 또는
G 및 G1은 함께 (C1-C3)알킬렌이고, R6, R7, R8및 G2는 수소이거나; 또는
G1및 G2는 함께 (C1-C3)알킬렌이고, R6, R7, R8및 G는 수소이고;
q는 0 또는 1이고;
X는 공유 결합, -(C=NR10)-, 옥시카보닐, 비닐레닐카보닐, 옥시(C1-C4)알킬레닐카보닐, (C1-C4)알킬레닐카보닐, (C3-C4)알케닐카보닐, 티오(C1-C4)알킬레닐카보닐, 비닐레닐설포닐, 설피닐-(C1-C4)알킬레닐카보닐, 설포닐-(C1-C4)알킬레닐카보닐 또는 카보닐(C0-C4)알킬레닐카보닐이며; 이때 상기 옥시(C1-C4)알킬레닐카보닐, (C1-C4)알킬레닐카보닐, (C3-C4)알케닐카보닐 및 티오(C1-C4)알킬레닐카보닐은 각각 독립적으로 2개 이하의 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 치환되거나 치환되지 않으며; 상기 비닐레닐설포닐 및 비닐레닐카보닐은 1 또는 2개의 비닐레닐 탄소 상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며; 상기 카보닐(C0-C4)알킬레닐카보닐은 3개 이하의 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
R10은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R9는 (C3-C7)사이클로알킬, Ar1-(C0-C3)알킬레닐 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이지만; 단, q가 0이고 X가 공유 결합, 옥시카보닐 또는 (C1-C4)알킬레닐카보닐이면, R9는 (C1-C6)알킬이 아니고;
Ar 및 Ar1은 독립적으로, 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 각각 갖거나 갖지 않은 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 5- 내지 8-원 고리이거나, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은, 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5- 내지 7-원 고리로 이루어진 이환 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은, 독립적으로 3개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5- 내지 7-원 고리로 이루어진 삼환 고리이며, 이때 상기 부분 포화, 완전 포화 고리, 또는 완전 불포화 일환 고리, 이환 고리 또는 삼환 고리는 탄소 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기 또는 황 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기를 갖거나 갖지 않으며;
Ar 및 Ar1은 독립적으로, 탄소 또는 질소 상에서, 또는 잔기가 일환인 경우 하나의 고리 상에서, 또는 잔기가 이환인 경우 1 또는 2개의 고리 상에서, 또는 잔기가 삼환인 경우 1, 2 또는 3개의 고리 상에서, R11, R12, R13및 R14로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며; 이때 상기 R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R15R16, 나프틸, 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 모르폴리닐, (C0-C4)알킬설파모일, N-(C0-C4)알킬카바모일, N,N-디-(C1-C4)알킬카바모일, N-페닐카바모일, N-(C1-C4)알킬-N-페닐카바모일, N,N-디페닐 카바모일, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 시아노, 벤즈이미다졸릴, 아미노, 아닐리노, 피리미딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설파닐, 푸라닐, 8-(C1-C4)알킬-3,8-디아자[3.2.1]비사이클로옥틸, 3,5-디옥소-1,2,4-트리아지닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시이며; 이때 상기 나프틸, 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설파닐, 푸라닐, 티오페녹시, 아닐리노 및 페녹시는 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며; 이때 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 모르폴리닐은 (C1-C4)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피롤리디닐은 하이드록시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피페라지닐은 (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 페닐, 피리딜, (C0-C4)알킬설파모일, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 트리아졸릴은 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 테트라졸릴은 하이드록시-(C2-C3)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않고; 피페라진 상에 치환되거나 치환되지 않은 상기 페닐 및 피리딜은 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R11및 R12는 인접 탄소원자 상에서 함께 취해져 -CH2OC(CH3)2OCH2- 또는 -O-(CH2)p-O-이고, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬이거나; 또는
R15및 R16은 독립적이며, R15는 수소이고, R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴이거나; 또는
R15및 R16은 함께 (C3-C6)알킬렌이고;
G3, G4및 G5는 각각 독립적으로 수소이고; r은 0이고; R18은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 또는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 이때상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않으며; R19및 R20은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이거나; 또는
G3, G4및 G5는 각각 독립적으로 수소이고; r은 1이고; R18은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 또는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 이때 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않으며; R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나; 또는
G3및 G4는 함께 (C1-C3)알킬렌이고; r은 0 또는 1이고; R18, R19, R20및 G5는 수소이거나; 또는
G4및 G5는 함께 (C1-C3)알킬렌이고; r은 0 또는 1이고; R18, R19, R20및 G3는 수소이며;
R17은 SO2NR21R22, CONR21R22, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐, Ar2-카보닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, Ar2-설포닐, Ar2-설피닐 또는 (C1-C6)알킬이고;
R21및 R22는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 Ar2-(C0-C4)알킬레닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R21및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 아자비사이클로[3.2.2]노나닐, 아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 6,7-디하이드로-5H-디벤조[c,e]아제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀릴 또는 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딜을 형성하고; 상기 아제티디닐은 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제피닐은 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 모르폴리닐은 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피페라지닐은 페닐, 피리딜, (C1-C4)알콕시카보닐 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 및 상기 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딜은 하이드록시, 아미노, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 6,7-디하이드로-5H-디벤조[c,e]아제피닐은 하이드록시, 아미노, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피페라진 상에 치환되거나 치환되지 않은 상기 피리미딜, 피리딜 및 페닐은 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
Ar2는 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 정의되고, 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않고;
R23은 CONR25R26또는 SO2R25R26으로서, 이때 R25는 수소, (C1-C4)알킬 또는 Ar3-(C0-C4)알킬레닐이고, R26은 Ar3-(C0-C4)알킬레닐이지만; 단, Ar3이 페닐, 나프틸 또는 비페닐이면 R23은 CONR25R26(이때, R25는 수소 또는 Ar3이고, R26은 Ar3이다)일 수 없으며;
R24는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 또는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 이때 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않고;
Ar3은 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 정의되고, 독립적으로 상기 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않으며;
R27은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, SO2NR30R31, CONR30R31또는 NR30R31이고; 상기 티에닐, 피리미딜, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 2개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않으며; 이때 상기 페닐, 피리딜, 페녹시 및 티오페녹시는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고;
R30및 R31은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 페닐이며, 이때 상기 페닐은 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R30및 R31은 이들이 결합된 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며; 이때 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 2개 이하의 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 인돌리닐 및 피페라지닐은 3개 이하의 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 모르폴리닐은 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
A는 수소 또는 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 N이고, B는 카보닐이거나; 또는
A는 카보닐이고, B는 수소 또는 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 N이며;
R32는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R33은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈리지닐, 퀴녹사닐릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고; 이때 상기 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈리지닐, 퀴녹사닐릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐은 3개 이하의 페닐, 페녹시, NR34R35, 할로, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고;
R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 페닐 또는 페닐설포닐이고; 상기 페닐 및 페닐설포닐은 3개 이하의 할로, 하이드록시, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않으며;
D는 CO, CHOH 또는 CH2이고;
E는 O, NH 또는 S이고;
R36및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, Ar4, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시이고;
R38, R39및 R40은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
Ar4는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다지닐로서, 3개 이하의 하이드록시, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R36및 R37은 인접 탄소 원자 상에서 함께 -O-(CH2)t-O-이고;
t는 1, 2 또는 3이며;
Y는 (C2-C6)알킬렌이고;
R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이지만, 단 m과 n의 합은 2, 3 또는 4이고;
k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Y1은 공유 결합, 카보닐, 설포닐 또는 옥시카보닐이고;
R43은 (C3-C7)사이클로알킬, Ar5-(C0-C4)알킬레닐, NR47R48또는 1 내지 5개의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이지만; 단, Y1이 공유 결합 또는 옥시카보닐이면, R43은 NR47R48이 아니고;
R47및 R48은 각각 독립적으로 수소, Ar5, (C1-C6)알킬 및 Ar5-(C0-C4)알킬레닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R47및 R48은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 아자비사이클로[3.2.2]노나닐, 아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 6,7-디하이드로-5H-디벤조[c,e]아제피닐 또는 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딜을 형성하며; 이때 상기 아제티디닐은 하나의 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제피닐은 2개 이하의 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 모르폴리닐은 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로[4,3-d]피리미딜은 3개 이하의 하이드록시, 아미노, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 6,7-디하이드로-5H-디벤조[c,e]아제피닐은 4개 이하의 하이드록시, 아미노, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고;
Ar5는 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 정의되고, 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않으며;
R42및 R42a는 독립적으로 수소, (C3-C7)사이클로알킬, Ar6-(C0-C3)알킬레닐, Ar6-(C2-C4)알케닐, Ar6-카보닐 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이고;
Ar6은 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 정의되고, 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않으며;
R41및 R41a는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이다]
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 보다 바람직한 SDI는, 잔기들이 다음과 같이 정의되는 바로 전 단락에 나타낸 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1은 C(OH)R4R5(이때, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다)이고;
R2는 수소이고;
R3은 R6, R7또는 R8로 치환된 하기 화학식 R3a의 라디칼:
[상기 식에서,
G, G1및 G2는 각각 독립적으로 수소이고, R6은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고; R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나; 또는
G 및 G1은 함께 (C1-C3)알킬렌이고, R6, R7, R8및 G2는 수소이거나; 또는
G1및 G2는 함께 (C1-C3)알킬렌이고, R6, R7, R8및 G는 수소이고;
q는 0 또는 1이고;
X는 공유 결합, 옥시카보닐, 비닐레닐카보닐, 옥시(C1-C4)알킬레닐카보닐, 티오(C1-C4)알킬레닐카보닐 또는 비닐레닐설포닐이고; 상기 비닐레닐카보닐 및 비닐레닐설포닐은 1 또는 2개의 비닐레닐 탄소 상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 옥시(C1-C4)알킬레닐카보닐 및 티오(C1-C4)알킬레닐카보닐은 2개 이하의 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 치환되거나 치환되지 않고;
R9는 (C3-C7)사이클로알킬, Ar1-(C0-C4)알킬레닐 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이고;
Ar1은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈아지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 또는 이소티아졸로피리다지닐로서, 상기에서 화학식 I의 화합물의 변수들의 정의에서 나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다]이다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 보다 더욱 바람직한 SDI는, X가 공유 결합, 옥시카보닐, 또는 1 또는 2개의 비닐레닐 탄소 상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 치환되거나 치환되지 않은 비닐레닐카보닐이고; R9가 Ar1-(C0-C4)알킬레닐이고; Ar1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 티에노피리딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 옥사졸로피리미딜 또는 티아졸로피리미딜이고;
Ar1이 상기에서 화학식 I 화합물의 변수들의 정의에서 나타낸 바와 같이 치환되거나 되는, 바로 전 단락에 나타낸 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 보다 더욱 바람직한 SDI는, R2가 수소이고; R4가 수소 또는 메틸이고; R5가 메틸이고; G, G1및 G2가 수소이며; R6및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R8이 수소인, 바로 전 단락의 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 SDI로는 다음이 포함된다:
1R-(4-(1'-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-[4,4']비피페리디닐-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
푸로[3,2-c]피리딘-2-일-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
(4-클로로-푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일-푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-메탄온;
(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일-푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-메탄온;
(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-메탄온;
푸로[3,2-c]피리딘-2-일-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-카복실산 피리딘-3-일 에스테르;
4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-카복실산 2-메틸-피리딘-3-일 에스테르;
4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-카복실산 5-클로로-피리딘-3-일 에스테르;
4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-카복실산 6-메틸-피리딘-3-일 에스테르;
(E)-1-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로펜온;
1R-(4-[4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-메톡시메틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(3R,5S-디메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(3R,5S-디메틸-4-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(3R,5S-디메틸-4-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(4-[2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(4-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(3R,5S-디메틸-4-[4-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-에톡시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-이소프로폭시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[3R,5S-디메틸-4-(4-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-이소프로폭시-6-메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-이소프로필-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-에틸-6-메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(2-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(4-[2-(1S-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1S-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1-(4-[4-(2-아세틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄온;
1RS-(4-(4-[2-(1RS-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄온;
1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(2R,6S-디메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6R-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(2R,6S-디메틸-4-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-(4-[2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(4-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(4-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-3S-메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(2-하이드록시메틸-피리미딘-4-일)-3S-메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(2-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-4-일)-3S-메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-[4-(3S-메틸-4-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-에탄올;
1R-[4-(3S-메틸-4-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-에탄올;
1R-[4-(3S-메틸-4-퀴녹살린-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-에탄올;
1R-(4-[4-(4,6-디메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[3R,5S-디메틸-4-(4-메틸-6-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-사이클로프로필-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-사이클로프로필-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4,6-디메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[4-(4-메톡시-6-메톡시메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(4-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
1-(4-[4-(2-아세틸-피리미딘-4-일)-2R*,6S*-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄온;
1-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄온;
1R-(4-[4-(4-메톡시메틸-6-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;
(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
1S-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;
이들의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 보다 특히 바람직한 SDI로는 다음이 포함된다: 1R-(4-[4-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-[4-(2-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-(4-[2-(1S-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올; 1S-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올; 1-(4-[4-(2-아세틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올; 1RS-(4-(4-[2-(1RS-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올; (4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄온; 1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-(2R,6S-디메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6R-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-(4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-(2R,6S-디메틸-4-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-[4-(4-사이클로프로필-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-[4-(4,6-디메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-[4-(4-메톡시-6-메톡시메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올; 1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(4-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일-에탄올; 1R-(4-(4-[2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올; 이들의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 바람직한 GABA 작용제로는 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴(뉴론틴(등록상표)), 비가바트린, 발프로산,티아가빈(가비트릴(등록상표)), 라모트리진(라믹탈(등록상표)), 프레가발린, 페니토인(딜란틴(등록상표)), 카바마제핀(테그레톨(등록상표)), 토피라메이트(토파맥스(등록상표)), 이들의 전구약물, 및 이들 GABA 작용제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 보다 바람직한 GABA 작용제로는 가바펜틴, 티아가빈, 라모트리진, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트, 프레가발린, 이들의 전구약물, 및 이들 GABA 작용제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 GABA 작용제는 프레가발린, 이의 전구약물, 또는 이들 프레가발린 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 또 다른 GABA 작용제는 가바펜틴(뉴론틴(등록상표)), 이의 전구약물, 또는 이들 가바펜틴(뉴론틴(등록상표)) 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 γ-아미노부티르산(GABA) 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 소르비톨 데하이드로게나제 억제제(SDI), 이의 전구약물, 또는 이들 SDI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 혼합물; 이 혼합물을 포함하는 키트; 및 이 혼합물을 사용하여 특히 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 거대혈관병증, 백내장 또는 족부 궤양과 같은 당뇨병 합병증을 앓고 있는, 인간을 포함한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 SDI, 이의 전구약물, 또는 이들 SDI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염의 부가 및 상승 혼합물에 관한 것으로, 이때 부가 및 상승 혼합물은 특히 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 거대혈관병증, 백내장 또는 족부 궤양과 같은 당뇨병 합병증을 앓고 있는, 인간을 포함한 포유동물을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 혼합물은 2개의 활성 성분: GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및 SDI, 이의 전구약물, 또는 이들 SDI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 혼합물은 선택적으로 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 혼합물의 제 1 성분은 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 상세한 설명 및 첨부한 청구의 범위에서 사용된 용어 "GABA"란, 용어 "γ-아미노부티르산"과 동의어이다. 이들 용어는 상세한 설명 및 첨부한 청구의 범위 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 GABA 작용제로는 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴(뉴론틴(등록상표)), 비가바트린, 발프로산, 티아가빈(가비트릴(등록상표)), 라모트리진(라믹탈(등록상표)), 프레가발린, 페니토인(딜란틴(등록상표)), 카바마제핀(테그레톨(등록상표)), 토피라메이트(토파맥스(등록상표)), 이들의 전구약물, 및 이들 GABA 작용제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 개시내용의 견지에서 당해 분야의 숙련자라면 다른 GABA 작용제도 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 유용함을 인지할 것이다.
바람직한 GABA 작용제의 구조는 다음과 같다:
본원에 개시된 GABA 작용제는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 구체적으로, 각각 본원에 참조로 인용된 하기 특허 및 특허원은 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용할 수 있는 GABA 작용제를 예시하고 있으며, 상기 GABA 작용제의 제조 방법을 언급하고 있다: 미국 특허 제 3,242,190 호(구체적으로, 무시몰); 제 4,094,992 호(구체적으로, 프로가바이드); 제 4,370,338 호(구체적으로, 릴루졸); 제 3,471,548 호(구체적으로, 바클로펜); 제 4,024,175 호(구체적으로, 가바펜틴); 제 3,960,927 호(구체적으로, 비가바트린); 제 5,010,090 호(구체적으로, 티아가빈); 제 4,602,017 호(구체적으로, 라모트리진); 제 6,028,214 호(구체적으로, 프레가발린); 제 2,409,754 호(구체적으로, 페니토인) 및 제 4,513,006 호(구체적으로, 토피라메이트). 발프로산은 문헌[Garraz et al.,Therapie,20, 419, 1965]에 개시된 바와 같이 제조된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트의 활성 성분들의 하나로서 어떤 SDI도 사용될 수 있다. 상기 화학식 A의 화합물은 미국 특허 제 5,728,704 호 및/또는 제 5,866,578 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 SDI는 화학 분야에서 공지된 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 SDI는 본원에 참조로 인용한 국제 특허 공개 제 WO00/59510 호에 나타낸 바와 같이 제조된다.
본 발명의 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 특정 GABA 작용제 및 SDI는 화학 구조의 일부로서 유리 카복실산 또는 유리 아민 기를 포함함을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 카복실산 또는 아민 기의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 약학적으로 허용가능한 양이온성 염을 둘다 포함한다. "약학적으로 허용가능한 양이온성 염"이란 표현은 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염, 암모늄 염, 및 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질페네틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로케인과 같은 유기 아민과의 염과같은 염을 정의하지만, 이에 제한되지는 않는다. "약학적으로 허용가능한 산부가 염"이란 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 황산 수소, 인산염, 인산 수소, 인산이수소, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염을 정의하지만, 이에 제한되지는 않는다.
유리 카복실산을 포함하는 GABA 작용제 또는 SDI의 약학적으로 허용가능한 양이온성 염은, 공용매 중에서 유리산 형태의 GABA 작용제 또는 SDI를 통상적으로 1 당량의 적절한 염기와 반응시켜 용이하게 제조될 수 있다. 전형적인 염기는 수산화 나트륨, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 수소화 나트륨, 메톡시화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 염은 농축 건조에 의해 또는 비-용매의 첨가에 의해 단리된다. 많은 경우에, 염은 바람직하게는 산 용액을, 그로부터 목적하는 양이온성 염이 침전되는 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트)를 사용하여 양이온의 상이한 염(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올리에이트)의 용액과 혼합시켜 제조하거나, 또는 그렇지 않으면 농축 및/또는 비-용매의 첨가에 의해 단리할 수 있다.
유리 아민 기를 포함하는 GABA 작용제 또는 SDI의 약학적으로 허용가능한 산부가 염은 GABA 작용제 또는 SDI의 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 염이 일염기산의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 이염기산의 수소 형태(예를 들어, 황산 수소, 숙시네이트) 또는 삼염기산의 이수소 형태(예를 들어, 인산 이수소, 시트레이트)인 경우, 적어도 1몰 당량 및 통상적으로 몰 과량의 산을 사용한다. 그러나, 황산염, 헤미숙시네이트, 인산 수소 또는 인산염과 같은 염이 바람직한 경우, 일반적으로 적절하고 정확한 화학 당량의 산을 사용할 것이다. 유리 염기 및 산은 통상적으로 그로부터 목적하는 염이 침전되는 공용매 중에서 혼합되거나, 또는 그렇지 않으면 농축 및/또는 비-용매의 첨가에 의해 단리될 수 있다.
"전구약물"이란 표현은 투여 후에 일종의 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 생체내에서 약물을 방출시키는 약물 전구체인 화합물을 말한다(예를 들어, 생리학적 pH에 도달할 때 또는 효소 작용을 통해 전구약물이 목적하는 약물 형태로 전환됨). 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 GABA 작용제 및SDI는 둘다 전구약물로서 제조될 수 있다. 전구약물의 제조는 간단하며, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 모든 상기 전구약물은 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트의 범위 내에 속한다.
또한, 당해 분야에서 숙련된 화학자라면 본 발명의 범위에 속하는 특정 화합물이 토토머 형태로 존재할 수 있음을, 즉 서로 신속한 평형을 이루는 두 이성질체 사이에 평형이 존재함을 인지할 것이다. 토토머화의 일반적인 예는 케토-엔올 토토머화이다, 즉 다음과 같다:
토토머로 존재할 수 있는 화합물의 예로는 하이드록시피리딘, 하이드록시피리미딘및 하이드록시퀴놀린이 포함된다. 당해 분야의 숙련자라면 다른 예도 인지할 것이다. 상기 토토머 및 이의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
또한, 당해 분야에서 숙련된 화학자라면 본 발명의 범위에 속하는 특정 화합물이 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있음을, 즉 특정 화합물이 아민 부분 및 카복실산 부분(이들은 용액의 pH에 따라 유리 아민 및 유리 카복실산으로 존재하거나, 또는 아민이 양자화되어 암모늄 이온을 형성하고 카복실산이 탈양자화되어 카복실레이트 이온을 형성하는 양쪽성이온으로 존재할 수 있다)을 포함함을 인지할 것이다. 상기 양쪽성이온은 모두 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 혼합물에 사용되는 GABA 작용제, 이의 전구약물, 및 이들 GABA 작용제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은, 수화물 또는 용매 화합물로서 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 혼합물에 사용되는 SDI, 이의 전구약물, 및 이들 SDI 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염도 수화물 또는 용매 화합물로 존재할 수 있다. 또한, 상기 수화물 및 용매 화합물도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 SDI의 소르비톨 데하이드로게나제 억제 활성은 당해 분야의 숙련자에게 공지되고 특히 일반 양도된 국제 특허 공개 제 WO00/59510 호에 나타낸 바와 같은 절차에 따라 측정할 수 있다. 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 GABA 작용제의 GABA 작용제 활성을 측정하는 방법은 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Janssens de Verebeke, P. et al.,Biochem. Pharmacol.,31, 2257-2261, 1982]; [Loscher,W.,Biochem. Pharmacol.,31, 837-842, 1982]; 및/또는 [Phillips, N. et al.,Biochem. Pharmacol.,31, 2257-2261]에 개시된 절차에 따라 수행할 수 있다.
또한, 당뇨병 합병증의 치료에 있어서, SDI, 이의 전구약물, 및 이들 SDI 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 및 GABA 작용제, 이의 전구약물, 및 이들 GABA 작용제 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염의 효과를 입증하는 상기 분석법은 본 발명의 화합물의 활성을 이들 자체에서 및 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 상기 비교 결과는 상기 질환의 치료를 위해 인간을 포함한 포유동물에서 투여 수준을 결정하는데 유용하다.
본 발명의 GABA 작용제 및 SDI를 포함하는 약학 조성물의 효과는 당해 분야에 공지된 당뇨병 합병증의 공표된 모델을 하나 이상 사용하여 검증할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 당뇨병 개체에서 발견되는 신경 기능 결손의 예방, 이러한 결손의 진전 완화 또는 반전에 특히 유용하므로, 당뇨병성 신경병증의 치료에 특히 유용하다. 이는, 예를 들어 신경 전도 속도, 신경 진폭, 정량적 관능 검사, 자발적 기능 검사 및 형태적 변화와 같은 지표를 측정함으로써 입증될 수 있다. 문헌[Diabetologia,Vol. 35, pages 12-18, 1992] 및 [Diabetologia,Vol. 37, pages 651-663, 1994]에 기술된 바와 유사한 연구를 수행할 수도 있다.
일반적으로, 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 SDI, 및 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 또는 분할 투여량으로, 하루에 치료될 개체의 체중 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 ㎎의 투여량으로 투여된다. 그러나, 치료되는 개체의 상태에 따라 투여량에 다소의 변화가 반드시 있다. 어떠한 경우에서도, 투여 책임자는 개개의 개체에 대하여 적절한 투여량을 결정한다.
상세한 설명 및 첨부한 청구의 범위에서 다른 경우에 나타낸 하기의 투여량 및 기타 투여량은 약 65 내지 약 70 ㎏의 체중을 갖는 평균 인간 개체에 대한 것이다. 숙련된 개업의라면 개체의 병력을 기준으로, 65 내지 70 ㎏ 범위 이외에 속하는 체중을 갖는 개체에 필요한 투여량을 용이하게 측정할 수 있다. 본원 및 첨부한 청구의 범위에 나타낸 모든 투여량은 1일 투여량이다.
일반적으로, 본 발명에 따라 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 상기 GABA 작용제는 하루에 치료될 개체의 체중 ㎏ 당 약 4 내지 약 60 ㎎의 투여량으로 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여된다. 그러나, 치료되는 기체의 상태에 따라 투여량에 다소의 변화가 반드시 있다. 어떠한 경우에서도, 투여 책임자가 개개의 개체에 대하여 적절한 투여량을 결정한다. 특히, 본 발명에 GABA 작용제로서 사용되는 경우 프레가발린은 하루에 약 300 내지 약 1200 ㎎으로 투여되고; 가바펜틴은 하루에 약 600 내지 약 3600 ㎎으로 투여된다.
숙련자라면 유리 염기 형태 또는 기타 염 형태의 상기 GABA 작용제 및 SDI 를 본 발명에 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 유리 염기 형태 또는 기타 염 형태의 특정 GABA 작용제 또는 SDI의 상기 다른 형태들에 대한 투여량은 포함된 종의 분자량에 대한 간단한 비율을 수행함으로써 용이하게 계산된다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 가질 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 포함하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스, 젤라틴 및 아라비아고무와 같은 결합제와 함께, 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 실리케이트 착체와 같은 다양한 붕해제와 함께 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 황산 라우릴 나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물도 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용되며; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 락토스, 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 풍미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 이의 다양한 유사 혼합물과 혼합될 수 있다.
또한, 본 발명의 혼합물은 서방성 제형 또는 속방성 제형과 같은 조절 방출성 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명 혼합물의 상기 조절 방출성 제형은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 투여 방법은 개체의 증상 및 필요조건을 조사한 후 주치의 또는 다른 당해 분야의 숙련자에 의해 결정된다.
또한, 본 발명의 혼합물은 비경구 형태로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액을 사용할 수 있을 뿐 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액도 사용할 수 있다. 상기 수용액은 필요에 따라 적절히 완충될 수 있으며, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성으로 만든다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득될 수 있다.
특정량의 활성 성분을 갖는 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 또는 상기 설명에 비추어 당해 분야의 숙련자에게 명백할 것이다(예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995] 참조).
본 발명에 따른 약학 조성물은 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70%의 본 발명 화합물을 포함할 수 있다. 여하튼, 투여될 조성물 또는 제형은 치료되는 개체의 증상 또는 질환을 치료함에 있어서 본 발명에 따른 효과량의 화합물을 포함한다.
2가지 상이한 본 발명의 화합물은 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 공-투여하거나, 또는 전술한 바와 같이 SDI 및 GABA 작용제를 포함하는 단일 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명은 별도로 투여될 수 있는 활성 성분들의 혼합물을 사용하는 본원에 기술된 질환/증상의 치료와 관련된 양태를 가지며, 본 발명은 키트 형태에 별도의 약학 조성물을 배합하는 방법에 관한 것이다. 키트는 2가지 별도의 약학 조성물: SDI, 이의 전구약물, 또는 이들 SDI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 상기 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은, 별도의 조성물을 포함하는 용기를 포함한다. 전형적으로, 키트는 별도 성분의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는, 바람직하게는 별도의 성분을 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여하고 상이한 투여 간격으로 투여하는 경우, 또는 처방 의사가 혼합물의 개개 성분의 역가측정을 요구하는 경우 특히 유리하다.
상기 키트의 한 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 공지되어 있으며, 약학 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 딱딱한 재료의 시트로 이루어진다. 포장 과정동안 플라스틱 호일에 홈이 형성된다. 홈은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐을 홈에 놓고 비교적 딱딱한 재료의 시트를 홈이 형성된 방향과 반대쪽에 있는 호일면에서 플라스틱 호일에 붙여 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 홈에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 홈에 손으로 압력을 가하여 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐을 빼낼 수 있도록 홈 위치에서 시트에 틈이 형성될 수 있는 정도이다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 틈을 통해 제거될 수 있다.
키트 상에, 예를 들어 정제 또는 캡슐 옆에 숫자의 형태(이때, 숫자는 명시된 정제 또는 캡슐을 복용해야 하는 투여 요법의 일수에 상응한다)로 메모리 보조 지시를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 메모리 보조 지시의 다른 예는 카드 상에, 예를 들어 "제 1 주, 월요일, 화요일... 등,...제 2 주, 월요일, 화요일,..."과 같이 인쇄된 달력이다. 메모리 보조 지시의 다른 변형도 쉽게 명백할 것이다. "1일 투여량"은 해당 일자에 취해질 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러개의 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, SDI의 1일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, GABA 작용제의 1일 투여량은 여러개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있거나, 그 반대도 가능하다. 기억 보조장치는 이러한 사항을 반영해야 한다.
본 발명의 다른 특정 태양에 있어서, 1일 투여량을 의도한 사용 순서로 동시에 한번 투여하도록 설계된 디스펜서가 제공된다. 바람직하게는, 이 디스펜서에는 섭생법에 따른 복약이행을 더욱 촉진하도록 메모리 보조 장치가 장착된다. 이러한 메모리 보조 장치의 한 예는 투여된 1일 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 상기 메모리 보조 장치의 다른 예는 액정 판독 장치, 또는 예를 들어, 가장 최근의 1일 투여량이 섭취된 날짜를 판독하고/하거나 다음 투여량이 투여되는 날짜를 상기시켜 주는 가청 암시 신호와 결합된 배터리-충전식 마이크로-칩 기억소자이다.
본 발명은 본원에 기술한 특정 태양에 제한되지 않으며, 하기 청구의 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 신규 개념의 원리 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 주지해야 한다.
Claims (15)
- (a) 유효량의 GABA 작용제, 이의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 및(b) 유효량의 SDI, 이의 전구약물, 또는 이들 SDI 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서,GABA 작용제가 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴, 비가바트린, 발프로산, 티아가빈, 라모트리진, 프레가발린, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트, 이들의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서,GABA 작용제가 가바펜틴, 티아가빈, 라모트리진, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트, 프레가발린, 이들의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서,GABA 작용제가 프레가발린, 이의 전구약물, 또는 이들 프레가발린 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서,GABA 작용제가 가바펜틴, 이의 전구약물, 또는 이들 가바펜틴 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서,SDI가 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물:화학식 I상기 식에서,R1은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 카바모일 또는 -C(OH)R4R5이고;R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 하이드록시-(C1-C3)알킬이고;R2는 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;R3은 하기 화학식 R3a내지 R3q에서 선택된 라디칼이다:[상기 식에서,화학식 R3a의 라디칼은 고리 상에서 R6, R7및 R8로 추가로 치환되고;화학식 R3b의 라디칼은 고리 상에서 R18, R19및 R20으로 추가로 치환되고;G, G1및 G2는 각각 독립적으로 수소이고; R6은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 또는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 이때 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않으며; R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나; 또는G 및 G1은 함께 (C1-C3)알킬렌이고, R6, R7, R8및 G2는 수소이거나; 또는G1및 G2는 함께 (C1-C3)알킬렌이고, R6, R7, R8및 G는 수소이고;q는 0 또는 1이고;X는 공유 결합, -(C=NR10)-, 옥시카보닐, 비닐레닐카보닐, 옥시(C1-C4)알킬레닐카보닐, (C1-C4)알킬레닐카보닐, (C3-C4)알케닐카보닐, 티오(C1-C4)알킬레닐카보닐, 비닐레닐설포닐, 설피닐-(C1-C4)알킬레닐카보닐, 설포닐-(C1-C4)알킬레닐카보닐 또는 카보닐(C0-C4)알킬레닐카보닐이고; 이때 상기 옥시(C1-C4)알킬레닐카보닐, (C1-C4)알킬레닐카보닐, (C3-C4)알케닐카보닐 및 티오(C1-C4)알킬레닐카보닐은 각각 독립적으로 2개 이하의 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 치환되거나 치환되지 않으며; 상기 비닐레닐설포닐 및 비닐레닐카보닐은 1 또는 2개의 비닐레닐 탄소 상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 카보닐(C0-C4)알킬레닐카보닐은 3개 이하의 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;R10은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;R9는 (C3-C7)사이클로알킬, Ar1-(C0-C3)알킬레닐 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이지만; 단, q가 0이고 X가 공유 결합, 옥시카보닐 또는 (C1-C4)알킬레닐카보닐이면, R9는 (C1-C6)알킬이 아니고;Ar 및 Ar1은 독립적으로, 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 5- 내지 8-원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은, 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5- 내지 7-원 고리로 이루어진 이환 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은, 독립적으로 3개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5- 내지 7-원 고리로 이루어진 삼환 고리이며, 이때 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 일환 고리, 이환 고리 또는 삼환 고리는 탄소 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기 또는 황 상에 치환된 1 또는 2개의 옥소 기를 갖거나 갖지 않으며;Ar 및 Ar1은 독립적으로 탄소 또는 질소 상에서, 또는 잔기가 일환인 경우 하나의 고리 상에서, 또는 잔기가 이환인 경우 1 또는 2개의 고리 상에서, 또는 잔기가 삼환인 경우 1, 2 또는 3개의 고리 상에서, R11, R12, R13및 R14로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 이때 상기 R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R15R16, 나프틸, 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 모르폴리닐, (C0-C4)알킬설파모일, N-(C0-C4)알킬카바모일, N,N-디-(C1-C4)알킬카바모일, N-페닐카바모일, N-(C1-C4)알킬-N-페닐카바모일, N,N-디페닐 카바모일, (C1-C4)알킬카보닐아미도, (C3-C7)사이클로알킬카보닐아미도, 페닐카보닐아미도, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 시아노, 벤즈이미다졸릴, 아미노, 아닐리노, 피리미딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설파닐, 푸라닐, 8-(C1-C4)알킬-3,8-디아자[3.2.1]비사이클로옥틸, 3,5-디옥소-1,2,4-트리아지닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시이고; 이때 상기 나프틸, 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피리미딜, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜설파닐, 푸라닐, 티오페녹시, 아닐리노 및 페녹시는 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며; 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 모르폴리닐은 (C1-C4)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;상기 피롤리디닐은 하이드록시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피페라지닐은 (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 페닐, 피리딜, (C0-C4)알킬설파모일, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 트리아졸릴은 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 테트라졸릴은 하이드록시-(C2-C3)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피페라진 상에 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 피리딜은 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는R11및 R12는 인접 탄소원자 상에서 함께 취해져 -CH2OC(CH3)2OCH2- 또는 -O-(CH2)p-O-이고, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;p는 1, 2 또는 3이고;R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬이거나; 또는R15및 R16은 독립적이며, R15는 수소이고, R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴이거나; 또는R15및 R16은 함께 (C3-C6)알킬렌이고;G3, G4및 G5는 각각 독립적으로 수소이고; r은 0이고; R18은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 또는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 이때상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않으며; R19및 R20은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이거나; 또는G3, G4및 G5는 각각 독립적으로 수소이고; r은 1이고; R18은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 또는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 이때 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않으며; R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나; 또는G3및 G4는 함께 (C1-C3)알킬렌이고; r은 0 또는 1이고; R18, R19, R20및 G5는 수소이거나; 또는G4및 G5는 함께 (C1-C3)알킬렌이고; r은 0 또는 1이고; R18, R19, R20및 G3은 수소이며;R17은 SO2NR21R22, CONR21R22, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐, Ar2-카보닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설피닐, Ar2-설포닐, Ar2-설피닐 또는 (C1-C6)알킬이고;R21및 R22는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 Ar2-(C0-C4)알킬레닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는R21및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 아자비사이클로[3.2.2]노나닐, 아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 6,7-디하이드로-5H-디벤조[c,e]아제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀릴 또는 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딜을 형성하고; 상기 아제티디닐은 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제피닐은 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 모르폴리닐은 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피페라지닐은 페닐, 피리딜, (C1-C4)알콕시카보닐 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딜은 하이드록시, 아미노, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 6,7-디하이드로-5H-디벤조[c,e]아제피닐은 하이드록시, 아미노, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피페라진 상에 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 피리딜 및 페닐은 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;Ar2는 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 정의되고, 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않고;R23은 CONR25R26또는 SO2R25R26으로서, 이때 R25는 수소, (C1-C4)알킬 또는 Ar3-(C0-C4)알킬레닐이고, R26은 Ar3-(C0-C4)알킬레닐이지만; 단, Ar3이 페닐, 나프틸 또는 비페닐이면, R23은 CONR25R26(이때, R25는 수소 또는 Ar3이고, R26은 Ar3이다)일 수 없으며;R24는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 또는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않고;Ar3은 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 정의되고, 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않으며;R27은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, SO2NR30R31, CONR30R31또는 NR30R31이고; 상기 티에닐, 피리미딜, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 2개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 페닐, 피리딜, 페녹시 및 티오페녹시는 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고;R30및 R31은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 페닐은 3개 이하의 하이드록시, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는R30및 R31은 이들이 결합된 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며; 이때, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 2개 이하의 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 인돌리닐 및 피페라지닐은 3개 이하의 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 모르폴리닐은 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;A는 수소 또는 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 N이고, B는 카보닐이거나;또는A는 카보닐이고, B는 수소 또는 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 N이며;R32는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;R33은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈리지닐, 퀴녹사닐릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이고; 상기 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈리지닐, 퀴녹사닐릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐은 3개 이하의 페닐, 페녹시, NR34R35, 할로, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고;R34및 R35는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 페닐 또는 페닐설포닐이고; 상기 페닐 및 페닐설포닐은 3개 이하의 할로, 하이드록시, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않으며;D는 CO, CHOH 또는 CH2이고;E는 O, NH 또는 S이고;R36및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C4)알킬, Ar4, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시이고;R38, R39및 R40은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;Ar4는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다지닐로서, 3개 이하의 하이드록시, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는R36및 R37은 인접 탄소 원자 상에서 함께 -O-(CH2)t-O-이고;t는 1, 2 또는 3이며;Y는 (C2-C6)알킬렌이고;R44, R45및 R46은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이지만, 단 m과 n의 합은 2, 3 또는 4이고;k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;Y1은 공유 결합, 카보닐, 설포닐 또는 옥시카보닐이고;R43은 (C3-C7)사이클로알킬, Ar5-(C0-C4)알킬레닐, NR47R48또는 1 내지 5개의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이지만; 단, Y1이 공유 결합 또는 옥시카보닐이면, R43은 NR47R48이 아니고;R47및 R48은 각각 독립적으로 수소, Ar5, (C1-C6)알킬 및 Ar5-(C0-C4)알킬레닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는R47및 R48은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 아자비사이클로[3.2.2]노나닐, 아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 6,7-디하이드로-5H-디벤조[c,e]아제피닐 또는 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딜을 형성하고; 상기 아제티디닐은 하나의 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제피닐은 2개 이하의 하이드록시, 아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 모르폴리닐은 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로[4,3-d]피리미딜은 3개 이하의 하이드록시, 아미노, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 6,7-디하이드로-5H-디벤조[c,e]아제피닐은 4개 이하의 하이드록시, 아미노, 할로, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알콕시로치환되거나 치환되지 않고;Ar5는 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 정의되고, 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않으며;R42및 R42a는 독립적으로, 수소, (C3-C7)사이클로알킬, Ar6-(C0-C3)알킬레닐, Ar6-(C2-C4)알케닐, Ar6-카보닐 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이고;Ar6은 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 정의되고, 독립적으로 상기에서 Ar 및 Ar1에 대해 나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않으며;R41및 R41a는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이다]
- 제 7 항에 있어서,화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염에서,R1이 C(OH)R4R5(이때, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다)이고;R2가 수소이고;R3이 R6, R7또는 R8로 치환된 하기 화학식 R3a의 라디칼:[상기 식에서,G, G1및 G2는 각각 독립적으로 수소이고, R6은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나; 또는G 및 G1은 함께 (C1-C3)알킬렌이고, R6, R7, R8및 G2는 수소이거나; 또는G1및 G2는 함께 (C1-C3)알킬렌이고, R6, R7, R8및 G는 수소이고;q는 0 또는 1이고;X는 공유 결합, 옥시카보닐, 비닐레닐카보닐, 옥시(C1-C4)알킬레닐카보닐, 티오(C1-C4)알킬레닐카보닐 또는 비닐레닐설포닐이고; 상기 비닐레닐카보닐 및 비닐레닐설포닐이 1 또는 2개의 비닐레닐 탄소 상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 옥시(C1-C4)알킬레닐카보닐 및 티오(C1-C4)알킬레닐카보닐이 2개 이하의 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 치환되거나 치환되지 않고;R9가 (C3-C7)사이클로알킬, Ar1-(C0-C4)알킬레닐 또는 5개 이하의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이고;Ar1은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈아지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 또는 이소티아졸로피리다지닐로서, 제 7 항에나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다]인 약학 조성물.
- 제 8 항에 있어서,화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염에서,X가 공유 결합, 옥시카보닐, 또는 1 또는 2개의 비닐레닐 탄소 상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 Ar로 치환되거나 치환되지 않은 비닐레닐카보닐이고;R9가 Ar1-(C0-C4)알킬레닐이고;Ar1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 티에노피리딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 옥사졸로피리미딜 또는 티아졸로피리미딜이고;Ar1이 제 8 항에 나타낸 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서,화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염에서,R2가 수소이고;R4가 수소 또는 메틸이고;R5가 메틸이고;G, G1및 G2가 수소이고;R6및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;R8이 수소인, 약학 조성물.
- 제 10 항에 있어서,화학식 I의 화합물이,1R-(4-(1'-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-[4,4']비피페리디닐-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;푸로[3,2-c]피리딘-2-일-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온;(4-클로로-푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온;(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일-푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-메탄온;(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일-푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-메탄온;(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-메탄온;푸로[3,2-c]피리딘-2-일-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온;4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-카복실산 피리딘-3-일 에스테르;4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-카복실산 2-메틸-피리딘-3-일 에스테르;4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-카복실산 5-클로로-피리딘-3-일 에스테르;4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-카복실산 6-메틸-피리딘-3-일 에스테르;(E)-1-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로펜온;1R-(4-[4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-메톡시메틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(3R,5S-디메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(3R,5S-디메틸-4-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(3R,5S-디메틸-4-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(3R,5S-디메틸-4-[4-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-에톡시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-이소프로폭시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[3R,5S-디메틸-4-(4-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-이소프로폭시-6-메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-이소프로필-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-에틸-6-메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(2-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(1S-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1S-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1-(4-[4-(2-아세틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄온;1RS-(4-(4-[2-(1RS-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄온;1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(2R,6S-디메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6R-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(2R,6S-디메틸-4-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(4-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-메톡시-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(4-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-2-일)-3S-메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(2-하이드록시메틸-피리미딘-4-일)-3S-메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(2-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-4-일)-3S-메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-[4-(3S-메틸-4-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-에탄올;1R-[4-(3S-메틸-4-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-에탄올;1R-[4-(3S-메틸-4-퀴녹살린-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일]-에탄올;1R-(4-[4-(4,6-디메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[3R,5S-디메틸-4-(4-메틸-6-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-사이클로프로필-[1,3,5]트리아진-2-일)-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-사이클로프로필-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4,6-디메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-메톡시-6-메톡시메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(4-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1-(4-[4-(2-아세틸-피리미딘-4-일)-2R*,6S*-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄온;1-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄온;1R-(4-[4-(4-메톡시메틸-6-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1S-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;이들의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
- 제 11 항에 있어서,화학식 I의 화합물이,1R-(4-[4-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(2-하이드록시메틸-6-메틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(1S-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1S-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1-(4-[4-(2-아세틸-피리미딘-4-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄온;1RS-(4-(4-[2-(1RS-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-3R,5S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄온;1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(2R,6S-디메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(1R-하이드록시-에틸)-피리미딘-4-일]-2R,6R-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-(2R,6S-디메틸-4-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-사이클로프로필-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4,6-디메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-하이드록시메틸-6-페닐-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[4-(4-메톡시-6-메톡시메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일)-에탄올;1R-(4-[2R,6S-디메틸-4-(4-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일-에탄올;1R-(4-(4-[2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-2R,6S-디메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올;이들의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
- 제 12 항에 있어서,GABA 작용제가 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴, 비가바트린, 발프로산, 티아가빈, 라모트리진, 프레가발린, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트, 이들의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
- 제 13 항에 있어서,GABA 작용제가 가바펜틴, 티아가빈, 라모트리진, 페니토인, 카바마제핀, 토피라메이트, 프레가발린, 이들의 전구약물, 또는 이들 GABA 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
- 포유동물에서 당뇨병 합병증을 야기하는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 제 1 항의 약학 조성물의 용도.
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