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KR20010017804A - 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR20010017804A
KR20010017804A KR1019990033500A KR19990033500A KR20010017804A KR 20010017804 A KR20010017804 A KR 20010017804A KR 1019990033500 A KR1019990033500 A KR 1019990033500A KR 19990033500 A KR19990033500 A KR 19990033500A KR 20010017804 A KR20010017804 A KR 20010017804A
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서민효
최인자
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김윤
주식회사 삼양사
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Abstract

본 발명은 친수성 폴리알킬렌글리콜과 소수성 생분해성 고분자의 블록 공중합체 및 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체를 포함하는 고분자 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 고분자 조성물은 제조가 용이하고 난용성 약물을 효과적으로 가용화할 수 있으며 안정한 용액의 형태로 저장할 수 있는 장점이 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 직접 또는 수용액에 희석하여 주사제로서 사용될 수 있으므로 난용성 약물을 가용화하여 정맥주사에 의해 투여하는데 매우 유용하다.

Description

난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조 방법{Polymeric composition for solubilizing poorly water soluble drugs and process for the preparation thereof}
본 발명은 생체적합성 및 생분해성이며, 친수성 폴리알킬렌글리콜과 소수성 생분해성 고분자로 구성된 양친성 블록 공중합체 및 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체를 포함하는 고분자 조성물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 이를 수용액에 가했을 때 상기 양친성 블록 공중합체가 코어(core)-쉘(shell) 형태의 고분자 미셀(micelle)을 형성하고, 수-난용성 약물이 투여될 경우 코어내에 상기 약물을 함유함으로써 수-난용성 약물을 가용화하는 것을 특징으로 한다.
물에 난용성인 약물의 가용화는 약물을 경구 및 주사제형으로 체내에 투여하기 위해서 필수적인 기술이다. 물에 난용성인 약물을 가용화시키는 방법으로는 첫째, 수-혼화성 유기용매와 물의 혼합 용매에 약물을 용해시키는 방법; 둘째, 약물의 구조식을 변화시켜 물에 용해되는 산 또는 염기의 염 형태로 개량하는 방법; 세째, 약물을 제3의 물질과 결합시켜 물에 용해되는 복합체(complex)를 형성시키는 방법; 네째, 계면활성제를 가하여 약물을 수용액중에 미셀화시키는 방법이 널리 사용되고 있다(Leon Lachman, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea ＆ Febiger, Philadelphia, 1986).
상기 가용화 방법들 중에서 계면활성제를 사용하여 약물의 화학적인 구조를 변화시키지 않고 가용화하는 방법은 다양한 약물을 가용화할 수 있는 방법으로서 널리 사용되고 있다. 이러한 계면활성제로는 특히 소르비탄 지방산 에스테르 유도체(Tween) 및 폴리옥시에틸렌 모노알킬에테르 유도체(BRIJ 및 MYRJ 계열) 등의 비이온성 계면활성제가 널리 사용된다. 한편, 대표적인 난용성 약물인 파클리탁셀을 가용화시키는 방법으로 폴리옥시에틸렌 카스트오일 유도체(Cremophor EL)를 사용하는 예가 공지되어 있다(EP 0645145). 그러나 이들 계면 활성제는 과민반응 등의 부작용으로 인하여 사용이 매우 제한되며, 미셀의 안정성이 매우 낮아서 비교적 장시간 방치할 경우 약물이 석출되는 단점이 있다.
이와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 친수성 고분자인 폴리알킬렌글리콜 유도체와 생분해성이며 소수성인 지방산 폴리에스테르 또는 폴리아미노산 등의 이중 또는 삼중 블록 공중합체로 이루어진 고분자 미셀을 이용한 약물의 가용화 기술이 개발되었다. 미국 특허 제5,449,513호(Kataoka 등)는 친수성 고분자로 폴리에틸렌글리콜을, 소수성 고분자로 폴리아미노산 유도체, 특히 폴리 벤질 아스파트산을 사용하여 제조한 이중 블록 공중합체에 소수성 항암제인 독소루비신 또는 소염진통제인 인도메타신을 가용화시킨 고분자 미셀을 개시하고 있다. 그러나, 이 고분자 미셀에 사용된 폴리아미노산 유도체는 생체내에서 가수분해되지 않고 효소에 의해서만 분해되며, 면역반응을 일으키는 등의 단점이 있다. 또한, 미국 특허 제5,429,826호(Nair 등)는 친수성 고분자인 폴리알킬렌글리콜과 소수성 고분자인 폴리락트산의 이중 또는 다중 블록 공중합체의 말단기에 아크릴산 유도체를 결합시킨 공중합체를 수용액에서 고분자 미셀화시킨 다음 가교 결합시켜 고분자 미셀을 안정화시키는 기술을 보고하였다. 그러나, 이 기술은 가교 결합된 고분자가 분해되지 않는 단점이 있다.
한편, 쟝(Zhang) 등은 생분해성 고분자인 폴리락트산과 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜의 이중 블록 공중합체를 이용한 파클리탁셀의 가용화 기술을 보고한 바 있으며(X. Zhang et al., Int. J. Pharm., 132, 195-206(1996)), 신(Shin) 등은 메톡시 폴리에틸렌글리콜과 폴리카프로락톤의 이중 블록공중합체를 이용한 인도메타신의 가용화에 관한 기술을 보고하였다(I. Gyun Shin et al., J. Contr. Rel., 51, 13-22(1998)). 상기 두 방법은 생체적합성이며 생분해성인 고분자로 제조된 고분자 미셀에 난용성 약물을 함유시켜 가용화하는 방법으로, 사용된 블록 공중합체가 생체 적합성이 좋고 생분해성인 장점이 있다. 그러나 상기 기술에서는 난용성 약물을 고분자 미셀에 봉입시키기 위하여 유기용매, 특히 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등의 수용성 유기용매에 블록 공중합체와 난용성 약물을 함께 녹인 후 수용액에서 투석하여 고분자 미셀을 제조하고 이를 동결 건조하는 방법과 블록 공중합체와 난용성 약물을 함께 수용성인 아세토니트릴에 용해시킨 다음 아세토니트릴을 서서히 증발시키고 남은 고분자 매트릭스를 약 60℃의 수용액에 분산시켜 고분자 미셀을 제조하는 방법을 사용하고 있다. 이와 같은 기존의 고분자 미셀을 이용한 난용성 약물의 가용화 기술은 먼저 수용액에서 난용성 약물 함유 미셀을 제조하고 이를 동결 건조하여 분말형태로 만든 다음 사용하기 직전에 수용액에 재분산시켜야 하므로 제조방법이 매우 복잡하고, 블록 공중합체의 소수성 블록이 생분해성 고분자로 구성되어 있어 수용액중에 보관하는 것이 불가능하다. 또한, 공중합체의 녹는점이 10 내지 50 ℃ 범위에 있는 경우에는 적용할 수 없는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 용액형태로 보관할 수 있으며, 직접 또는 수용액에 희석하여 주사제로 사용할 수 있는 고분자 조성물을 제조하기 위해 연구를 거듭한 결과, 친수성 블록으로서 폴리알킬렌글리콜을, 소수성 블록으로서 생분해성 고분자를 각각 사용하여 제조한 블록 공중합체에 폴리에틸렌글리콜을 혼합하면 소수성 블록은 폴리에틸렌글리콜과 친화성이 없지만 친수성 블록은 폴리에틸렌글리콜과 친화성이 있으므로 코어-셀 구조가 형성되는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 수용액 또는 체액에 희석될 경우 스스로 미셀을 형성할 수 있는 고분자 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 체내에서 난용성 약물을 쉽게 가용화할 수 있는 약물전달체로서의 미셀을 형성하는 고분자 조성물 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 고분자 조성물의 모식도이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 친수성 폴리알킬렌글리콜과 소수성 생분해성 고분자의 블록 공중합체 및 수용성 고분자인 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체를 포함하는 고분자 조성물이 제공된다.
본 발명의 고분자 조성물은 상기 양친성 블록 공중합체가 수용성인 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체 내에서 소수성 생분해성 고분자로 이루어진 코아(core)와 친수성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 쉘(shell)을 갖는 코어-쉘 구조를 형성하고 있으며, 인체에 투여시에 수용액 또는 체액에 가하였을 때 쉽게 분산되어 스스로 미셀을 형성하는 것을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 고분자 조성물에 수-난용성 약물을 추가로 포함하는 조성물은 도 1에 도식적으로 나타낸 바와 같은 용액의 형태로 생분해성 고분자의 분해 없이 안정적으로 보관될 수 있으며, 인체에 투여시에 수용액 또는 체액에서 수-난용성 약물을 함유하는 미셀을 형성하여 약물을 효과적으로 가용화할 수 있다.
도 1에 도식적으로 나타낸 바와 같이, 본 발명의 고분자 조성물에서, 블록 공중합체의 함량은 5 내지 95 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%이고, 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체의 함량은 5 내지 95 중량%, 바람직하게는 50 내지 90 중량%이다. 난용성 약물을 가용화하기 위해 이를 추가로 포함하는 조성물에서, 난용성 약물의 함량은 상기 블록 공중합체에 대하여 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 30 중량%이다.
한편, 본 발명의 조성물은 약물의 용해도를 증가시키기 위해 용해보조제로서 생체적합성이며 수용성인 유기용매를 추가로 포함할 수도 있다. 용해보조제는 난용성 약물의 용해도에 따라 사용량을 결정하는 것을 원칙으로 하는데, 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체에 대하여 50 중량% 이하의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 구성을 하기에 더욱 상세히 설명한다.
1. 양친성 블록 공중합체
본 발명의 양친성 블록 공중합체는 친수성 폴리알킬렌글리콜 블록과 소수성 생분해성 고분자 블록으로 이루어지고, 수용액에서 고분자 미셀을 형성하므로 난용성 약물을 미셀에 봉입하는 경우 수용액에 약물을 가용화하는 작용을 한다.
폴리알킬렌글리콜로서는 폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시 폴리에틸렌글리콜, 모노아실옥시 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있으며, 이의 분자량은 200 내지 20,000 달톤, 바람직하게는 1,000 내지 15,000 달톤이다. 또한, 소수성 생분해성 고분자로서는 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 락타이드와 카프로락톤의 공중합체, 락타이드와 1,4-다이옥산-2-온의 공중합체, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리포스파진, 폴리아미노산, 폴리카보네이트 등을 사용할 수 있으며, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 락타이드와 카프로락톤의 공중합체, 또는 락타이드와 1,4-다이옥산-2-온의 공중합체가 바람직하다. 소수성 생분해성 고분자의 분자량은 500 내지 20,000 달톤의 범위일 수 있고, 바람직하게는 1,000 내지 10,000 달톤이다.
상기 블록 공중합체중 친수성 폴리알킬렌글리콜 블록의 함량은 40 내지 80 중량%, 바람직하게는 40 내지 70 중량%이다. 본 발명에 유용한 블록 공중합체들은 수용액에서 미셀을 형성하여 용해되고, 분자량 200 내지 10,000 달톤인 폴리에틸렌글리콜에 용해되거나 균일하게 혼합되며, 친수성 폴리알킬렌글리콜 블록(A)과 소수성 생분해성 고분자 블록(B)이 A-B 형 이중 블록 및 A-B-A 형 삼중 블록을 이루는 것들이다.
상기 블록 공중합체들은 공지된 합성법(미국 특허 제5,683,723호 및 제5,702,717호)을 이용하여 합성할 수 있다. 즉, 락타이드, 글리콜라이드 또는 1,4-다이옥산-2-온 등의 사이클릭 에스테르 모노머를 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 존재하에서 스테이너스 옥토에이트(SnOct2)를 촉매로 사용하여 80 내지 130 ℃의 반응온도에서 중합시켜 합성한다. 한편 1,4-다이옥산-2-온을 모노머로 사용할 경우 반응온도는 80 내지 110 ℃가 바람직하고, 1,4-다이옥산-2-온과 락타이드의 공중합체를 합성할 때는 100 내지 130 ℃의 반응온도에서 먼저 1,4-다이옥산-2-온과 폴리에틸렌글리콜을 촉매존재하에서 반응시키면서 락타이드를 천천히 가해주는 방법으로 1,4-다이옥산-2-온의 중합율을 중가시키는 방법을 사용한다. 또한 1,4-다이옥산-2-온과 락타이드를 반응 용기내에 함께 가하고 반응시킬 경우, 1,4-다이옥산-2-온의 중합율이 50 내지 60 %인 것을 고려하여 이 모노머의 양을 증가시켜 반응시킨다. 합성된 공중합체는 디클로로메탄, 아세톤 등에 녹인 후 디에틸에테르, 헥산, 펜탄, 헵탄 등에 가하여 침전시키는 방법으로 정제할 수 있다.
2. 폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체
본 발명에서 상기 블록 공중합체의 분산매질로 사용되는 폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체는 수용성 고분자로서 상기 블록 공중합체의 친수성 블록과 친화성이 우수하고, 녹는점이 70 ℃ 이하이며, 분자량이 200 내지 10,000 달톤 범위인 하기 화학식 1의 화합물들이다.
R-O-CH2CH2-(OCH2CH2)n-O-R
여기에서,
R은 수소, C1-C4알킬기, 벤질기 또는 아실기이고,
n은 3 내지 220의 정수이다.
상기 화학식 1에서, C1-C4알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 예시할 수 있고, 아실기로는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등을 예시할 수 있다.
특히 본 발명의 조성물을 혈관 또는 근육에 주사하기위한 제형으로 사용할 경우 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체는 수용액에 가하였을 때 수분이내에 용해되는 분자량 1,000 달톤 이하의 것으로 상온에서 액체인 것이 바람직하고, 경구제, 안과용제제, 또는 패취, 연고 등의 외용제로 사용할 경우에는 수용액에 가하였을 때 천천히 용해되는 분자량 1,000 달톤 이상인 것이 바람직하다.
3. 난용성 약물
본 발명에 유용한 약물은 물에 대한 용해도가 10 ㎎/㎖ 이하인 것으로서 항암제, 소염진통제, 항균제, 항구토제, 항고혈압제, 성호르몬, 스테로이드제 등이다. 특히 파클리탁셀, 캄토테신, 독소루비신, 다우노마이신, 시스플레틴, 5-플루오로우라실, 미토마이신, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 에토포시드 등의 항암제; 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 플루비프로펜, 디클로페낙, 피록시캄, 테녹시캄, 나프록센, 아스피린, 아세트아미노펜 등의 소염진통제; 이트라코나졸, 케토코나졸 등의 항진균제; 테스토스테론, 에스트로젠, 프로제스톤, 에스트라다이올 등의 성호르몬; 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토나이드 등의 아드레노코티코스테로이드류; 캡토프릴, 라미프릴, 테라조신, 미녹시딜, 파라조신 등의 항고혈압제; 온단세트론, 트로피세트론, 그라니세트론 등의 항구토제; 암포테리신, 메트로니다졸, 후시딕산 등의 항균제; 싸이클로스포린, 비페닐 디메틸 디카르복실산 등을 사용할 수 있으나 여기에 한정되지 않는다.
4. 용해보조제
본 발명에 필수적인 구성 성분은 아니나, 난용성 약물의 용해도를 증가시켜 고분자 미셀내에 약물의 봉입 효율을 증가시키기 위해서 용해보조제를 사용할 수 있다. 이들은 물 및 폴리에틸렌글리콜과 혼합될 수 있고, 인체에 무해한 극성 유기용매로, 예를 들어, 에탄올, 아세트산, 락트산, 글리콜산, N-메틸 2-피롤리돈, 벤질알콜, 글리세린, N,N-디메틸 아세트아미드, 프로필렌글리콜, 디에틸아민 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
5. 고분자 조성물 제조
본 발명의 조성물은 상기 양친성 블록 공중합체를 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 난용성 약물을 추가로 포함하는 본 발명의 고분자 조성물은 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체에 대한 난용성 약물의 용해도에 따라 다음과 같이 단순 가열 혼합법, 용해보조제 첨가법, 용매 증발법을 이용하여 제조할 수 있다.
(1) 단순 가열 혼합법: 난용성 약물이 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체에 용해되는 경우에 적용하는 방법으로 난용성 약물과 블록 공중합체를 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체에 가하고 교반하면서 30 내지 100 ℃의 온도로 가온하여 용해시킨 다음 상온으로 냉각하여 균일한 액체 고분자 조성물을 제조한다.
(2) 용해보조제 첨가법: 난용성 약물이 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체에 쉽게 용해되지 않는 경우에 적용하며, 난용성 약물과 블록 공중합체를 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체에 가하고 서서히 가온하면서 난용성 약물과 블록 공중합체가 용해될 때까지 용해보조제를 조금씩 가한다. 균일한 용액이 생성되면, 상온으로 냉각시킨다.
(3) 용매 증발법: 난용성 약물이 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체에 용해되지 않는 경우에 적용하고, 난용성 약물, 블록 공중합체, 및 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체를 끓는점이 100 ℃ 이하인 유기용매, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 아세트산 에틸, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤 등에 용해시킨 후 가온 또는 감압의 방법으로 유기용매를 증발시켜, 난용성 약물이 봉입된 블록 공중합체가 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체에 균일하게 분산된 고분자 조성물을 얻는다.
본 발명의 조성물은 수용액에 쉽게 분산되어 수-난용성 약물을 물에 가용화하는 특징이 있는 조성물로서, 액제, 캡슐제 등의 경구투여제, 연고제, 패취 등의 경피투여제, 및 근육, 피하 또는 혈관으로 투여하는 주사제로 제제화할 수 있다. 본 발명의 조성물을 주사제로 사용할 때는 생리식염수 또는 증류수에 용해시켜 사용하거나 조성물 자체를 직접 주사할 수 있으며, 경구제 등의 비주사용으로 사용할 때는 약제학적으로 일반적으로 사용되는 부형제, 즉, 만니톨, 솔비톨 등의 당류 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등의 다당류 등을 첨가하여 제제화하여 사용할 수 있다.
본 발명의 고분자 미셀 조성물은 특히 난용성 약물인 파클리탁셀 등의 항암제를 혈관을 통해 투여하기 위한 정맥 주사용으로 적합하다.
또한, 본 발명의 조성물은 수-난용성 약물 외에 임의의 유용한 수-난용성 물질을 체내로 전달하기 위한 전달체로서도 이용될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 하기 실시예는 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: mPEG-PLA (분자량: 2,000-1,850 달톤) 이중 블록 공중합체의 제조
모노메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG, 분자량: 2,000) 10 g과 아세트산 에틸에서 재결정한 D,L-락타이드 24 g을 페달 젓개가 장치된 100 ㎖ 삼구 둥근바닥 플라스크에 가하고, 스테이너스 옥토에이트 24.5 ㎎을 톨루엔 2 ㎖에 녹여서 가한 다음, 증류관을 장치한 후 반응용기를 120 ℃ 기름중탕에서 가열하면서 과량의 톨루엔을 증류하였다. 계속해서, 감압(25 mmHg)하에 120℃에서 6시간 동안 반응시킨 후 생성물을 디클로로메탄에 녹이고 차가운 에테르(4 ℃)에 천천히 가하여 고분자를 석출시켰다. 상기 석출과정을 2회 반복하여 고분자를 정제한 후 여과에 의해 회수하여 40 ℃ 진공오븐(0.1 mmHg)에서 24시간 동안 건조하였다.
수율: 46 g (94 %)
실시예 2: mPEG-PLA (분자량: 2,000-1,240 달톤) 이중 블록 공중합체의 제조
mPEG(분자량: 2,000) 20 g, D,L-락타이드 12.5 g, 스테이너스 옥토에이트 20 ㎎을 사용하여 실시예 1의 방법으로 합성하였다.
수율: 30 g (92 %)
실시예 3: mPEG-PLA (분자량: 5,000-3,790 달톤) 이중 블록 공중합체의 제조
mPEG(분자량: 5,000) 25 g, D,L-락타이드 19 g, 스테이너스 옥토에이트 10 ㎎을 사용하여 실시예 1의 방법으로 합성하였다.
수율: 42 g (96 %)
실시예 4: mPEG-PLGA (분자량: 2,000-1,720 달톤, LA/GA=7:3) 이중 블록 공중합체의 제조
mPEG(분자량: 2,000) 20 g, D,L-락타이드 12.5 g, 글리콜라이드 4.5 g, 스테이너스 옥토에이트 20 ㎎을 사용하여 실시예 1의 방법으로 합성하였다.
수율: 35.5 g (96 %)
실시예 5: mPEG-PDO (분자량: 2,000-1,190 달톤) 이중 블록 공중합체의 제조
mPEG(분자량: 2,000) 20 g, 1,4-다이옥산-2-온 12 g, 스테이너스 옥토에이트 20 ㎎을 사용하여 80 ℃ 반응온도에서 72시간 반응시켜 실시예 1의 방법으로 합성하였다.
수율: 28.2 g (88 %)
실시예 6: mPEG-PLDO(분자량: 2,000-1,400 달톤, LA/DO=7:3) 이중 블록 공중합체의 제조
mPEG(분자량: 2,000) 20 g, D,L-락타이드 11 g, 1,4-다이옥산-2-온 3.4 g, 스테이너스 옥토에이트 20 ㎎을 사용하여 실시예 1의 방법으로 합성하였다.
수율: 33 g (95 %)
실시예 7: mPEG-PLDO(분자량: 5,000-2,900 달톤, LA/DO=7:3) 이중 블록 공중합체의 제조
mPEG(분자량: 5,000) 25 g, D,L-락타이드 11 g, 1,4-다이옥산-2-온 3.4 g, 스테이너스 옥토에이트 10 ㎎을 사용하여 실시예 1의 방법으로 합성하였다.
수율: 38 g (96 %)
실시예 8: mPEG-PLDO(분자량: 5,000-4,880 달톤, LA/DO=5:5) 이중 블록 공중합체의 제조
mPEG(분자량: 5,000) 25 g, D,L-락타이드 14.4 g, 1,4-다이옥산-2-온 10.2 g, 스테이너스 옥토에이트 10 ㎎을 사용하여 실시예 1의 방법으로 합성하였다.
수율: 46 g (93 %)
실시예 9: mPEG-PCL (분자량: 2,000-1,720 달톤) 이중 블록 공중합체의 제조
mPEG(분자량: 2,000) 20 g, 카프로락톤 17 g, 스테이너스 옥토에이트 20 ㎎을 사용하여 실시예 1의 방법으로 합성하였다.
수율: 36 g (97 %)
실시예 10: mPEG-PLA-mPEG 삼중 블록 공중합체의 제조
실시예 1에서 합성한 이중 블록 공중합체 10 g(2.6 mmol)을 숙신산 염화물 210 ㎎(1.36 mmol)과 함께 톨루엔 50 ㎖에 녹여서 둥근바닥 플라스크에 가하고 환류장치를 설치한 다음 110 ∼ 130 ℃ 기름중탕에서 6시간 환류하고 과량의 톨루엔을 증류한 다음 생성된 반응물을 헥산으로 희석하여 고분자를 분리하였다. 분리한 고분자를 디클로로메탄에 녹인 다음 에테르에서 침전시켜 정제하고 진공건조(40 ℃, 1 mmHg)하였다.
수율: 9.7 g (96 %)
실시예 11: mPEG-PLDO-mPEG 삼중 블록 공중합체의 제조
실시예 6에서 합성한 블록 공중합체 10 g(2.94 mmol)과 헥사메틸렌 디이소시아나이드 250 ㎎(1.48 mmol)을 사용하여 실시예 10의 방법으로 합성하였다.
수율: 10.2 g (99 %)
실시예 12: 난용성 약물의 가용화
표 1에 기재된, 실시예 1 내지 11에서 제조된 블록 공중합체, 난용성 약물, 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 및 용해보조제를 사용하여 다음과 같은 방법으로 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
(1) 단순 가열 혼합법
실시예 1 내지 11에서 합성한 블록 공중합체와 난용성 약물을 폴리에틸렌글리콜에 혼합하고 80 ℃로 가열하여 균일한 용액을 제조하였다.
(2) 용해보조제 첨가법
실시예 1 내지 11에서 합성한 블록 공중합체와 난용성 약물을 용해보조제와 폴리에틸렌글리콜의 혼합용액에 가하고 80 ℃로 가열하여 균일한 용액을 제조한 다음 상온으로 냉각하였다.
(3) 용매 증발법
실시예 1 내지 11에서 합성한 블록 공중합체, 난용성 약물 및 폴리에틸렌글리콜을 유기용매에 가하여 용해시킨 후 질소기류하에서 40 내지 60 ℃로 가열하여 용매를 증발시켰다.
비교조성물들의 경우에는 블록 공중합체를 사용하지 않고 상기와 동일한 방법들을 반복하여 제조하였다.
상기 방법으로 제조된 난용성 약물의 가용화 조성물들은 표 1에 나타나 있다.
시험예: 난용성 약물의 용해도 평가
상기 실시예 12에서 제조된 조성물들에 각각 증류수 1.0 ㎖를 가하여 흔든 후 한외원심분리(20 분, 10,000 x g)하였다. 상층액을 구멍크기가 0.22 ㎛인 필터로 거른 후 미셀에 봉입되어 있는 약물의 양을 HPLC로 정량하였다.
각 조성물에서 난용성 약물의 고분자 미셀내 봉입효율 및 용해도는 표 2에 나타나 있다.
난용성 약물의 봉입효율 및 용해도
약물봉입효율(%) 용해도(mg/ml)
조성물 1 100 30
조성물 2 100 15
조성물 3 100 60
조성물 4 100 30
조성물 5 100 30
조성물 6 100 30
조성물 7 100 30
조성물 8 100 10
조성물 9 100 10
조성물 10 100 30
조성물 11 100 30
조성물 12 100 30
조성물 13 100 30
조성물 14 100 30
조성물 15 100 30
비교조성물 1 - 0.001
비교조성물 2 - 0.008
비교조성물 3 - 0.010
비교조성물 4 - 0.002
* 약물봉입효율(%)=(용해된 난용성 약물양/가해진 난용성 약물양) X 100
본 발명의 고분자 조성물은 제조가 용이하고 수-난용성 약물을 효과적으로 가용화할 수 있으며 안정한 용액의 형태로 저장할 수 있는 장점이 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 직접 또는 수용액에 희석하여 주사제로서 사용될 수 있으므로 난용성 약물을 가용화하여 정맥주사에 의해 투여하는데 매우 유용하다.

Claims (13)

  1. 친수성 폴리알킬렌글리콜과 소수성 생분해성 고분자의 블록 공중합체 및 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체를 함유하는 고분자 조성물로서, 물 또는 체액에 가하였을 때 고분자 미셀을 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    블록 공중합체 5 내지 95 중량% 및 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체 5 내지 95 중량%로 이루어진 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 블록 공중합체가 친수성 폴리알킬렌글리콜 블록(A)과 소수성 생분해성 고분자 블록(B)으로 구성된 A-B 형의 이중블록 공중합체 또는 A-B-A 형의 삼중블록 공중합체인 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 블록 공중합체중 폴리알킬렌글리콜 블록의 함량이 40 내지 80 중량%인 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 폴리알킬렌글리콜이 폴리에틸렌글리콜 또는 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜이고 분자량이 1,000 내지 15,000 달톤인 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 생분해성 고분자가 폴리락트산, 락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리언하이드라이드, 폴리오르소에스터, 락타이드와 1,4-다이옥산-2-온의 공중합체, 또는 카프로락톤과 1,4-다이옥산-2-온의 공중합체이고 분자량이 1,000 내지 10,000 달톤인 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체가 하기 화학식 1의 구조를 가지며 분자량이 200 내지 10,000 달톤인 것을 특징으로 하는 조성물:
    화학식 1
    R-O-CH2CH2-(OCH2CH2)n-O-R
    여기에서,
    R은 수소, C1-C4알킬기, 벤질기 또는 아실기이고,
    n은 3 내지 220의 정수이다.
  8. 제1항에 있어서,
    수-난용성 약물을 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    수-난용성 약물의 함량이 블록 공중합체를 기준으로 0.1 내지 50 중량%인 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 수-난용성 약물이 물에 대한 용해도가 10 ㎎/㎖ 이하인 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염 진통제, 성 호르몬, 면역억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제인 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 수-난용성 약물이 파클리탁셀, 캄토테신, 독소루비신, 아드리아마이신, 시스플레틴, 5-플루오로우라실, 싸이클로스포린 A, 암포테리신 B, 이트라코나졸, 케토코나졸, 인도메타신, 테스토스테론, 에스트라다이올, 덱사메타손, 프레드니솔론 또는 트리암시노론 아세토나이드인 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    에탄올, 아세트산, 락트산, 글리콜산, N-메틸 2-피롤리돈, 벤질알콜, 글리세린, N,N-디메틸 아세트아미드, 프로필렌글리콜, 디에틸아민 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용해보조제를 추가로 포함하는 조성물.
  13. (a) 친수성 폴리알킬렌글리콜과 소수성 생분해성 고분자의 블록 공중합체, 수-난용성 약물, 및 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체를 혼합하는 단계, 및
    (b) 상기 혼합물을 가열하거나, 상기 혼합물에 용해보조제를 가한 후 가열하거나, 상기 혼합물을 유기용매에 가하여 용해시킨 후 유기용매를 증발시키는 단계를 포함하는, 제8항에 따른 고분자 조성물의 제조 방법.
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MXPA02001527A MXPA02001527A (es) 1999-08-14 2000-08-10 Composicion polimerica para solubilizar farmacos escasamente solubles en agua y proceso para la preparacion de los mismos.
US09/807,487 US6616941B1 (en) 1999-08-14 2000-08-10 Polymeric composition for solubilizing poorly water soluble drugs and process for the preparation thereof
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CA002381729A CA2381729C (en) 1999-08-14 2000-08-10 Polymeric composition for solubilizing poorly water soluble drugs and process for the preparation thereof
NZ517036A NZ517036A (en) 1999-08-14 2000-08-10 A composition comprising a block copolymer of a hydrophilic poly(alkylene glycol) block and a hydrophobic biodegradable polymer block dispersed in a poly(ethylene glycol) matrix
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ES00952029T ES2269168T3 (es) 1999-08-14 2000-08-10 Composicion polimerica para solubilizar farmacos poco solubles en agua y procedimiento para su preparacion.
DE60031286T DE60031286T2 (de) 1999-08-14 2000-08-10 Polymere zusammensetzung zur lösung von schwer wasserlöslichen medikamenten und verfahren zu deren herstellung
EP00952029A EP1226212B1 (en) 1999-08-14 2000-08-10 Polymeric composition for solubilizing poorly water soluble drugs and process for the preparation thereof
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100358027B1 (ko) * 2000-02-14 2002-10-25 한국과학기술연구원 의료용 생분해성 삼중블록 공중합체 및 그의 제조 방법
KR100488002B1 (ko) * 2001-06-20 2005-05-09 주식회사 삼양사 수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 블록과,방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록공중합체
KR100492805B1 (ko) * 2001-10-18 2005-06-07 주식회사 삼양사 안정성이 향상된 고분자 미셀 조성물
KR100502840B1 (ko) * 2002-09-04 2005-07-21 학교법인 포항공과대학교 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물
KR100531269B1 (ko) * 2001-12-04 2005-11-28 주식회사 삼양사 수용액에서 안정한 미셀 또는 나노 파티클을 형성하는고분자 조성물
KR100560069B1 (ko) * 2002-11-29 2006-03-13 주식회사 태평양 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법
KR100757724B1 (ko) * 2002-10-21 2007-09-11 로레알 친유성 화합물의 용해 방법, 및 화장 조성물
KR100773078B1 (ko) * 2001-06-21 2007-11-02 주식회사 삼양사 결정성이 높은 난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀형약물 조성물
US8883121B2 (en) 2005-07-25 2014-11-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oral preparation useful in measurement capacity to metabolize pyridine
US10228365B2 (en) 2012-08-20 2019-03-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for measuring carbohydrate metabolism ability, and composition for use in said method
US10444229B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of measuring insulin resistance with fatty acid combustion, and composition used herein
KR102317559B1 (ko) * 2021-02-16 2021-10-27 주식회사 유머스트알엔디 암을 치료하기 위한 신규 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100360827B1 (ko) * 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법
KR100416242B1 (ko) * 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US7550157B2 (en) * 2000-05-12 2009-06-23 Samyang Corporation Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
WO2002072150A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Micellar drug delivery vehicles and uses thereof
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
PT1392254E (pt) * 2001-04-20 2007-06-29 Univ British Columbia Sistemas de distribuição micelares de fármacos para fármacos hidrofóbicos.
AU2002348660B2 (en) * 2001-10-18 2006-01-12 Samyang Holdings Corporation Polymeric micelle composition with improved stability
ES2387462T3 (es) * 2002-02-19 2012-09-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Emplasto de tipo absorción percutáneo
AU2003230761A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-13 Abbott Laboratories Polymeric micelle formulations of hydrophobic compounds and methods
US20060165987A1 (en) * 2002-04-05 2006-07-27 Patrice Hildgen Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof
US20030203000A1 (en) * 2002-04-24 2003-10-30 Schwarz Marlene C. Modulation of therapeutic agent release from a polymeric carrier using solvent-based techniques
JP2003342168A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
FR2845930B1 (fr) * 2002-10-21 2006-05-26 Oreal Procede de solubilisation de composes lipophiles en solution aqueuse par des copolymeres blocs amphiphiles et composition cosmetique
CA2519195C (en) * 2003-03-18 2012-05-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch containing non-steroidal anti-inflammatory agent
US20040258754A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Valery Alakhov Compositions for oral administration of camptothecin and its analogs
CA2536283A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Ajinomoto Co., Inc. Pharmaceutical preparations having an improved solubility
CN100471886C (zh) * 2003-10-10 2009-03-25 株式会社三养社 两亲嵌段共聚物以及包含它的用于给药的聚合组合物
US7311901B2 (en) 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
US7179867B2 (en) * 2003-11-26 2007-02-20 Industrial Technology Research Institute Thermosensitive biodegradable copolymer
US20050226932A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Samyang Corporation Pharmaceutical formulations for itraconazole
CN1320927C (zh) * 2005-01-27 2007-06-13 浙江大学 仿细胞膜的聚合物胶束载药体系
US20060224095A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-05 University Of New Hampshire Biocompatible polymeric vesicles self assembled from triblock copolymers
CN1299776C (zh) * 2005-04-18 2007-02-14 武汉大学 两亲三嵌段共聚物纳米粒及其制备方法和用途
WO2006134864A1 (ja) * 2005-06-13 2006-12-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 可溶化型製剤
CA2649262A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Test agent for diagnosing dyspepsia
WO2008035229A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Labopharm, Inc. Compositions and methods for ph targeted drug delivery
KR100946275B1 (ko) * 2006-09-26 2010-03-08 주식회사 삼양사 수 난용성 캄토테신 유도체의 미세 나노입자 및 그의제조방법
US20080275030A1 (en) 2007-01-19 2008-11-06 Sveinbjorn Gizurarson Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent
AU2013203271B2 (en) * 2007-01-19 2016-05-12 Hananja Ehf Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent
CN106389330A (zh) * 2007-01-19 2017-02-15 哈南亚有限公司 用于递送治疗剂的方法和组合物
CN101686940B (zh) * 2007-04-30 2014-10-22 新加坡科技研究局 一种将蛋白质递送到细胞中的方法
MX2009013663A (es) * 2007-06-22 2010-01-27 Scidose Llc Formulacion solubilizada de docetaxel sin tween 80.
WO2009042114A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
GB0720716D0 (en) * 2007-10-23 2007-12-05 York Pharma Plc Novel formulation
BRPI0821619B1 (pt) * 2007-12-31 2018-12-18 Samyang Biopharmaceuticals método para preparação de um copolímero de bloco anfifílico
US9801818B2 (en) 2007-12-31 2017-10-31 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug
KR101024742B1 (ko) * 2007-12-31 2011-03-24 주식회사 삼양사 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법
CN101909601B (zh) * 2008-01-18 2013-06-26 陶氏环球技术公司 使用甲氧基聚乙二醇增强难溶性活性剂的水溶解度的方法
EP2254857A4 (en) * 2008-02-21 2014-06-25 Univ Rutgers COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES
MX2011006537A (es) * 2008-12-26 2011-07-20 Samyang Corp Metodo de preparacion de una composicion de nanoparticulas micelares polimericas que contienen un farmaco probremente soluble en agua.
EP2201935B1 (en) * 2008-12-26 2020-07-08 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same
CN101444510B (zh) * 2008-12-31 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 含有伏立康唑的药物制剂及其制备方法
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
CN102378626B (zh) * 2009-03-30 2014-05-14 天蓝制药公司 聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物和相关使用方法
WO2010114768A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114770A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
US20130280330A9 (en) * 2009-07-31 2013-10-24 Xi'an Libang Medical Technology Co., Ltd. Microsphere drug carrier, preparation method, composition and use thereof
CN102348468B (zh) * 2009-07-31 2014-11-05 西安力邦医药科技有限责任公司 微球药物载体、其制备方法、组合物及应用
US8716410B2 (en) 2009-11-13 2014-05-06 Nanyang Technological University Biodegradable thermoplastic elastomers
WO2011070436A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Council Of Scientific & Industrial Research In situ cross linked biodegradable gel with hydrophobic pockets
KR101267813B1 (ko) 2009-12-30 2013-06-04 주식회사 삼양바이오팜 향상된 수용해도를 갖는 라파마이신 함유 고분자나노입자 주사제형 조성물 및 그 제조방법, 및 방사선 요법과 병용하기 위한 항암 조성물
JP6336902B2 (ja) 2011-06-22 2018-06-06 ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー．リミテッド コンジュゲートベースの抗真菌性および抗菌性プロドラッグ
KR101286854B1 (ko) 2011-09-29 2013-07-17 중앙대학교 산학협력단 폴리락트산（ａ）과 폴리에틸렌글리콜（ｂ）로 이루어진 ｂａｂ형 삼중 블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물전달체
CA2914583C (en) 2013-06-04 2019-06-18 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Coated particles and compositions comprising same
CN104761710B (zh) * 2014-02-14 2016-06-29 苏州海特比奥生物技术有限公司 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法
EP3230463B1 (en) 2014-12-09 2022-05-25 Sweetwater Energy, Inc. Rapid pretreatment
KR101748191B1 (ko) * 2015-07-28 2017-06-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
CN105250219A (zh) * 2015-11-12 2016-01-20 济南大学 一种酮康唑载药胶束及其制备方法
CN106727306A (zh) * 2016-12-12 2017-05-31 温州医科大学 一种高载药量曲安奈德胶束的制备方法
EP3563840B1 (en) 2016-12-28 2021-09-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
AU2018222746C1 (en) 2017-02-16 2024-02-22 Apalta Patents OÜ High pressure zone formation for pretreatment
US11167034B2 (en) 2017-06-13 2021-11-09 The University Of British Columbia Polymeric paste compositions for drug delivery
JP7017770B2 (ja) * 2017-07-31 2022-02-09 国立大学法人 東京大学 解重合性を有する両親媒性ブロック共重合体
US11198831B2 (en) 2019-01-31 2021-12-14 Kvi Llc Lubricant for a device
WO2021133733A1 (en) 2019-12-22 2021-07-01 Sweetwater Energy, Inc. Methods of making specialized lignin and lignin products from biomass
US20230149288A1 (en) * 2020-08-31 2023-05-18 VAIM Co.,Ltd. Biodegradable polymer dispersion, composition comprising same, and skin improvement system
US11872320B2 (en) 2021-02-25 2024-01-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for treating osteoarthritis

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US566428A (en) * 1896-08-25 terry
CA2087125A1 (en) 1992-01-23 1993-07-24 Mridula Nair Chemically fixed micelles
KR940003548U (ko) 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
JP3819422B2 (ja) 1993-10-15 2006-09-06 シトリックス コーポレイション 治療用送達組成物及びその使用方法
KR0180334B1 (ko) * 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US5665428A (en) * 1995-10-25 1997-09-09 Macromed, Inc. Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process
WO1998004605A1 (fr) * 1996-07-29 1998-02-05 Kazunori Kataoka Polymeres modifies dont la molecule contient un segment poly(2-hydroxyethyl(meth)acrylate)
KR100289074B1 (ko) * 1998-02-04 2001-07-12 김윤 난용성약물함유시스템
KR100360827B1 (ko) * 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100358027B1 (ko) * 2000-02-14 2002-10-25 한국과학기술연구원 의료용 생분해성 삼중블록 공중합체 및 그의 제조 방법
KR100488002B1 (ko) * 2001-06-20 2005-05-09 주식회사 삼양사 수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 블록과,방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록공중합체
KR100773078B1 (ko) * 2001-06-21 2007-11-02 주식회사 삼양사 결정성이 높은 난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀형약물 조성물
KR100492805B1 (ko) * 2001-10-18 2005-06-07 주식회사 삼양사 안정성이 향상된 고분자 미셀 조성물
KR100531269B1 (ko) * 2001-12-04 2005-11-28 주식회사 삼양사 수용액에서 안정한 미셀 또는 나노 파티클을 형성하는고분자 조성물
KR100502840B1 (ko) * 2002-09-04 2005-07-21 학교법인 포항공과대학교 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물
KR100757724B1 (ko) * 2002-10-21 2007-09-11 로레알 친유성 화합물의 용해 방법, 및 화장 조성물
KR100560069B1 (ko) * 2002-11-29 2006-03-13 주식회사 태평양 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법
US8883121B2 (en) 2005-07-25 2014-11-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oral preparation useful in measurement capacity to metabolize pyridine
US10228365B2 (en) 2012-08-20 2019-03-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for measuring carbohydrate metabolism ability, and composition for use in said method
US10444229B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of measuring insulin resistance with fatty acid combustion, and composition used herein
KR102317559B1 (ko) * 2021-02-16 2021-10-27 주식회사 유머스트알엔디 암을 치료하기 위한 신규 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

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