DE60031286T2

DE60031286T2 - Polymere zusammensetzung zur lösung von schwer wasserlöslichen medikamenten und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE60031286T2
Application number: DE60031286T
Authority: DE
Inventors: Min-Hyo Seo; In-Ja Choi
Original assignee: Samyang Corp
Current assignee: Samyang Biopharmaceuticals Corp
Priority date: 1999-08-14
Filing date: 2000-08-10
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2020-08-11
Also published as: NZ517036A; ATE342306T1; MXPA02001527A; JP2003507514A; ES2269168T3; CA2381729A1; DE60031286D1; CN1370201A; JP3363142B1; CA2381729C; CN1164675C; WO2001012718A1; KR20010017804A; EP1226212A4; EP1226212B1; AU6479200A; AU763154B2; US6616941B1; KR100360827B1; EP1226212A1

Description

FACHGEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft eine bioabbaubare polymere Zusammensetzung, die ein Blockcopolymer mit einem hydrophilen Poly(alkylenglycol)-Bestandteil und einem hydrophoben bioabbaubaren Polymerbestandteil, der in einem Poly(ethylenglycol)-Medium suspendiert ist, enthält, und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Zusammensetzung kann ein hydrophobes Arzneimittel wirksam anlösen und bildet eine Lösung, die als stabile flüssige Formulierung aufbewahrt werden kann. Weiterhin kann die Zusammensetzung unverdünnt oder als verdünnte Lösung in einem wässrigen Medium in den Körper injiziert werden und ist deshalb zur intravenösen Verabreichung von schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln nützlich.
STAND DER TECHNIK
Viele wichtige Arzneimittel sind hydrophob und weisen in Wasser eine beschränkte Löslichkeit auf. Zum Erzielen der erwarteten therapeutischen Wirkung von derartigen Arzneimitteln ist es gewöhnlich erforderlich, dass einem Patienten eine angelöste Form des Arzneimittels verabreicht wird. Deshalb ist die Anlösung eines schlecht wasserlöslichen Arzneimittels die Schlüsseltechnologie bei der Herstellung einer Formulierung zur oralen oder parenteralen, insbesondere intravenösen Verabreichung des Arzneimittels. Übliche Verfahren, die zum Anlösen von schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln verwendet werden, sind: i) Lösen des Arzneimittels in einem Verschnittmittel aus einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser; ii) Modifizieren des Arzneimittels als Salz, das in Wasser löslich sein kann; iii) Bilden eines löslichen Arzneimittelkomplexes unter Verwendung eines Komplexbildners; und iv) Mizellenbildung aus dem Arzneimittel in einem wässrigen Medium mit einem oberflächenaktiven Mittel. (Leon Lachman, „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, Philadelphia, 1986).
Anlösungsverfahren unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln ohne das Erfordernis jeglicher Veränderungen in der chemischen Struktur eines Arzneimittels wurden weithin zum Anlösen von verschiedenen Arzneimitteln verwendet. Nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, z.B. Polyoxyethylensorbit-Fettsäureester (Tween^®) und Polyoxyethylenalkylether (Brij^TM oder Myrj^TM), werden gewöhnlich als die oberflächenaktiven Mittel verwendet. Das Europäische Patent EP 0645145 offenbart ein Verfahren zum Anlösen eines typischen schlecht wasserlöslichen Arzneimittels, Paclitaxel, unter Verwendung von Cremophor EL^TM, einem Polyoxyethylenrizinusöl-Derivat. Die Verwendung dieser oberflächenaktiven Mittel ist jedoch aufgrund ihrer toxischen Nebenwirkungen, wie Überempfindlichkeit, beschränkt, und sie weisen dahingehend Beschränkungen auf, dass ihre schlechte Fähigkeit zum Stabilisieren von Mizellen eine Ausfällung des Arzneimittels verursachen kann, wenn die Mizellenlösung entweder gelagert oder für eine längere Zeitdauer an ein und demselben Ort aufbewahrt wird.
Andere Anlösungsverfahren unter Verwendung einer polymeren Mizelle, wobei das Polymer ein Diblock- oder Triblockcopolymer ist, das aus einem hydrophilen Poly(alkylenglycol)-Derivat und einem hydrophoben bioabbaubaren aliphatischen Polyester oder Poly(aminosäure) besteht, wurde entwickelt (siehe US-Patente 5,449,513 und 5,429,826). Jedoch können Poly(aminosäure)-Derivate oder andere vernetzte Polymere, die bei der Bildung von polymeren Mizellen verwendet werden, im Körper nicht hydrolysiert oder abgebaut werden, was unerwünschte Immunreaktionen verursachen kann.
X. Zhang et al. berichteten darüber, dass eine polymere Mizelle, die mit einem Diblockcopolymer von Poly(milchsäure) und Monomethoxypoly(ethylenglycol) hergestellt wurde, als Träger von Paclitaxel nützlich war. (X. Zhang et al., Int. J. Pharm. 132(1996) 195–206, und Shin et al. offenbaren ein Anlösungsverfahren für Indomethacin unter Verwendung eines Diblockcopolymers von Poly(ethylenglycol) und Polycaprolacton (I. Gyun Shin et al., J. Contr. Rel., 51(1998) 13–22). In diesen Verfahren wird ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel in eine polymere Mizelle eingebracht, wobei die Polymere bioverträglich und bioabbaubar sind. Gemäß deren Verfahren werden ein Arzneimittel und ein Blockcopolymer miteinander in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, gelöst. Die polymeren Mizellen werden hergestellt, indem zuerst die Lösung in Wasser dialysiert und die wässrige Mizellenlösung dann gefriergetrocknet wird. Alternativ dazu wird eine Lösung eines Polymers und eines Arzneimittels in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, Acetonitril, hergestellt. Das organische Lösungsmittel wird langsam abgedampft, um eine homogene Arzneimittel-Polymer-Matrix zu erhalten, und die Matrix wird dann in einem wässrigen Medium bei ca. 60°C unter Bildung der polymeren Mizellen dispergiert.
Wie vorstehend beschrieben, setzt ein herkömmliches Anlösungsverfahren für ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel unter Verwendung von polymeren Mizellen komplizierte Schritte ein, die die Bildung einer wässrigen polymeren Mizellenlösung, enthaltend ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel, gefolgt von der Herstellung eines gefriergetrockneten Pulvers, einschließen. Darüber hinaus muss das pulverförmige Produkt dann rekonstituiert werden, wenn es in einem Krankenhaus oder an einem anderen Ort verwendet wird, und es ist aufgrund des hydrolysierbaren und bioabbaubaren Bestandteils im Polymer nicht möglich, das Produkt in einer wässrigen Lösung aufzubewahren. Ein anderer Nachteil liegt darin, dass dieses Verfahren nicht auf ein Polymer mit einer Schmelztemperatur unter etwa 50°C angewandt werden kann.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, die eine Mizelle in Körperflüssigkeiten oder in einem wässrigen Medium bilden kann und die in reiner oder unverdünnter Form oder in verdünnter Form als wässrige Lösung in den Körper injiziert werden kann. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung, die ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel anlösen kann, und ein Verfahren zur Herstellung davon bereit.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ein Blockcopolymer aus einem hydrophilen Poly(alkylenglycol)-Block und einem hydrophoben bioabbaubaren Polymerblock, der in einer Poly(ethylenglycol)-Matrix oder deren Derivate dispergiert oder suspendiert ist. Der Begriff Poly(ethylenglycol) oder PEG soll, wie hier verwendet, auch dazu vorgesehen sein, Derivate von PEG einzuschließen, sofern nicht anders speziell angegeben. Derartige Derivate werden spezifischer in der folgenden Offenbarung beschrieben. Da nur der hydrophile Bestandteilsblock, nicht der hydrophobe Bestandteilsblock des Copolymers eine Affinität oder Anziehung für die Poly(ethylenglycol)-Matrix aufweist, bildet das Blockcopolymer eine Kern-Schale-Struktur, in welcher der hydrophobe bioabbaubare Polymerblock den inneren Kern einnimmt und der hydrophile Poly(alkylenglycol)-Block die äußere Schale im Poly(ethylenglycol)-Medium bildet.
Vorzugsweise liegt der Blockcopolymergehalt in der Zusammensetzung der Erfindung im Bereich von 5~95 Gew.-% und stärker bevorzugt im Bereich von 10~50 Gew.-% und der Gehalt des wasserlöslichen Poly(ethylenglycols) im Bereich von 5~95 Gew.-% und stärker bevorzugt 50~90 Gew.-%. In einer Zusammensetzung, die ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel enthält, liegt der Arzneimittelgehalt vorzugsweise im Bereich von 0,1~50 Gew.-% und stärker bevorzugt 5~30 Gew.-% auf der Basis des Gewichts des Blockcopolymers.
Ein bioverträgliches wassermischbares organisches Lösungsmittel kann der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden, um eine bessere Löslichkeit eines Arzneimittels zu ermöglichen. Die zugesetzte Menge des orga nischen Lösungsmittels hängt von der Löslichkeit eines Arzneimittels ab, und ein bevorzugter Gehalt des Lösungsmittels beträgt weniger als 50 Gew.-% auf der Basis der Menge an Poly(ethylenglycol) oder dessen Derivaten. Die vorliegende Erfindung wird hier nachstehend detailliert beschrieben.
BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die ein amphiphiles Blockcopolymer mit einem hydrophilen Poly(alkylenglycol)-Bestandteil und einem hydrophoben bioabbaubaren Polymerbestandteil, dispergiert oder suspendiert in einem Poly(ethylenglycol)-Medium, enthält, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Die vereinigte Blockcopolymer- und Poly(ethylenglycol)-Zusammensetzung ist eine Flüssigkeit, die über längere Zeiträume lagerstabil ist. Der Blockcopolymeranteil derartiger Zusammensetzungen weist eine Kern-Schale-Struktur im Poly(ethylenglycol)-Medium auf, wobei der hydrophobe bioabbaubare Polymerblock den inneren Kern einnimmt und der hydrophile Poly(alkylenglycol)-Block die äußere Schale in der wasserlöslichen Poly(ethylenglycol)-Matrix oder -Medium bildet. Beim Verabreichen fungiert das Poly(ethylenglycol) als Dispersionsmittel zum Erleichtern der Wasserlöslichkeit und bildet der Blockcopolymeranteil der Zusammensetzung eine Mizellenstruktur in Körperflüssigkeiten oder in einem wässrigen Medium. Wird ein Arzneimittel der Blockcopolymer- und Poly(ethylenglycol)-Zusammensetzung zugesetzt, ist das schlecht wasserlösliche Arzneimittel innerhalb des inneren hydrophoben Kerns enthalten. Demgemäß kann eine pharmazeutische Formulierung, die die Polymerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung und ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel enthält, als stabile flüssige Formulierung ohne Abbau des bioabbaubaren Polymerblocks aufbewahrt werden. Die Formulierung kann ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel in einer Körperflüssigkeit oder in einem wässrigen Medium durch Bilden einer Mizelle wirksam anlösen, wobei das Arzneimittel vom Kern der Mizelle umschlossen ist.
Zusammenfassend ist die vorliegende Erfindung eine Kombination aus einem wie hier definierten Blockcopolymer, suspendiert in einem Poly(ethylenglycol)-Medium, bei welchem es sich um eine Flüssigkeit handelt. Das amphiphile Blockcopolymer der vorliegenden Erfindung umfasst einen hydrophilen Poly(alkylenglycol)-Bestandteil und einen hydrophoben bioabbaubaren Polymerbestandteil. Wird es in eine wässrige Umgebung, wie Körperflüssigkeiten gegeben oder als Suspension, Sirup oder dergleichen formuliert, erleichtert das Poly(ethylenglycol)-Medium die Dispersion des Blockcopolymers, das eine polymere Mizelle im wässrigen Medium bildet. Wird ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel der Zusammensetzung zugesetzt und in eine wässrige Umgebung gegeben, wird das Arzneimittel durch Einbringen des Arzneimittels in den inneren Kern der Mizelle angelöst.
Das für den hydrophilen Bestandteil im Blockcopolymer der vorliegenden Erfindung geeignete Polyalkylenglycol ist ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglycol, Monoalkoxypolyethylenglycol oder Monoacyloxypolyethylenglycol, wobei das Molekulargewicht des Polyalkylenglycols vorzugsweise im Bereich von 200~20000 Dalton und stärker bevorzugt im Bereich von 1000~15000 Dalton liegt. Der Gehalt des hydrophilen Bestandteils liegt im Bereich von 40~80 Gew.-%, vorzugsweise 40~70 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts des Blockcopolymers.
Der hydrophobe bioabbaubare Polymerbestandteil des Copolymers der vorliegenden Erfindung ist ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polylactiden, Polycaprolacton, Copolymeren von Lactid und Glycolid, Copolymeren von Lactid und Caprolacton, Copolymeren von Lactid und 1,4-Dioxan-2-on, Polyorthoestern, Polyanhydriden, Polyphosphazinen, Poly(aminosäure)n und Polycarbonaten. Vorzugsweise ist der hydrophobe bioabbaubare Polymerbestandteil des Copolymers der vorliegenden Erfindung ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polylactid, Polycaprolacton, einem Copolymer von Lactid und Glycolid, einem Copolymer von Lactid und Caprolacton, und einem Copolymer von Lactid und 1,4-Dioxan-2-on. Das Molekulargewicht des hydrophoben bioabbaubaren Polymerbestandteils liegt vorzugsweise im Bereich von 500~20000 Dalton und stärker bevorzugt im Bereich von 1000~10000 Dalton.
Das amphiphile Blockcopolymer der vorliegenden Erfindung kann ein Diblockcopolymer vom AB-Typ, ein Triblockcopolymer vom ABA- oder BAB-Typ, umfassend einen hydrophilen Poly(alkylenglycol)-A-Block-Bestandteil (A) und einen hydrophoben bioabbaubaren Polymer-B-Block-Bestandteil (B), der eine Mizelle in einem wässrigen Medium bildet und homogen in einem Poly(ethylenglycol)-Medium gelöst oder gemischt wird, sein.
Die amphiphilen Blockcopolymere können gemäß in den hier vollständig unter Bezugnahme eingebrachten US-Patenten 5,683,723 und 5,702,717 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können sie durch Ringöffnungsfeststoffpolymerisation von einem der cyclischen Estermonomere, wie Lactid, Glycolid oder 1,4-Dioxan-2-on mit Monomethoxypoly(ethylenglycol) (mPEG) oder Poly(ethylenglycol) (PEG) in Gegenwart von Zinnoctoat als Katalysator bei 80~130°C hergestellt werden. Wird das 1,4-Dioxan-2-on als das Monomer verwendet, beträgt die bevorzugte Reaktionstemperatur 80~110°C. Wird ein Copolymer von 1,4-Dioxan-2-on und Lactid verwendet, wird das 1,4-Dioxan-2-on-Monomer zuerst mit mPEG oder PEG bei 100~130°C umgesetzt, wird das Lactidmonomer dann langsam zugesetzt, um den Polymerisationsgrad von 1,4-Dioxan-2-on zu erhöhen. Da die Umwandlung von 1,4-Dioxan-2-on-Monomer 50~60% beträgt, sollte die zugesetzte Menge dieses Monomers mehr als die berechnete Menge betragen, wenn die zwei Monomere, 1,4-Dioxan-2-on und Lactid, miteinander zugesetzt werden. Das Blockcopolymerprodukt wird in Dichlormethan oder Aceton gelöst, in Diethylether, Hexan, Pentan oder Heptan ausgefällt, gefolgt von Trocknen.
Das Poly(ethylenglycol) oder dessen Derivate, die als Dispersionsmedium für die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind wasserlösliche Polymere mit einer hohen Anziehungskraft für den hydrophilen Bestandteil des Blockcopolymers. Vorzugsweise weist das Poly(ethylenglycol) oder ein geeignetes Derivat davon eine Schmelztemperatur von unter etwa 70°C und ein Molekulargewicht von 200~10000 Dalton auf. Das Poly(ethylenglycol), einschließlich Derivate davon, kann als Formel I dargestellt werden: R-O-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)_n-O-R [I]wobei R Wasserstoff, C₁~C₄-Alkyl, Benzyl oder Acyl ist; und n eine ganze Zahl von 3~220 ist.
Beispiele für das C₁~C₄-Alkyl in der Formel I schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppen ein und die Acylgruppe schließt Formyl-, Acetyl- und Benzoylgruppen ein.
Beim Herstellen eines Arzneimittels zur IV- oder IM-Injektion ist ein Poly(ethylenglycol) mit einem Molekulargewicht von 200 bis 1000 Dalton, das innerhalb von Minuten in einem wässrigen Medium gelöst werden kann, bevorzugt. Beim Herstellen eines Arzneimittels für orale, ophthalmische oder externe Verwendungen, wie als Pflaster oder Salbe, ist ein Poly(ethylenglycol) mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 10000 Dalton, das in einem wässrigen Medium langsam gelöst werden kann, bevorzugt. Jedes beliebige Gemisch von Poly(ethylenglycolen) mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts in den vorstehend angegebenen Bereichen kann ebenfalls verwendet werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere zum Abgeben von schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln mit Löslichkeiten von weniger als 10 mg/ml nützlich. Beispiele für die hydrophoben Arzneimittel schließen Mit tel gegen Krebs, Mittel gegen Entzündungen, Mittel gegen Pilze, Antiemetika, Mittel gegen Bluthochdruck, Geschlechtshormone und Steroide ein. Typische Beispiele für die hydrophoben Arzneimittel sind: Mittel gegen Krebs wie Paclitaxel, Camptothecin, Doxorubicin, Daunomycin, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Mitomycin, Methotrexat und Etoposid; Mittel gegen Entzündungen wie Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Flubiprofen, Diclofenac, Piroxicam, Tenoxicam, Naproxen, Aspirin und Acetaminophen; Mittel gegen Pilze wie Itraconazol, Ketoconazol und Amphotericin; Geschlechtshormone wie Testosteron, Östrogen, Progeston und Östradiol; Steroide wie Dexamethason, Prednisolon und Triamcinolon; Mittel gegen Bluthochdruck wie Captopril, Ramipril, Terazosin, Minoxidil und Parazosin; Antiemetika wie Ondansetron und Granisetron; Antibiotika wie Metronidazol und Fusidinsäure; Cyclosporin; und Biphenyldimethyldicarbonsäure.
Ein organisches Lösungsmittel, das kein wesentlicher Bestandteil der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist, kann der Zusammensetzung zum Erleichtern einer besseren Löslichkeit eines Arzneimittels und zum Erhöhen der Beladungseffizienz in einer Mizelle zugesetzt werden. Das organische Lösungsmittel, das in der Zusammensetzung eingesetzt wird, ist ein polares Lösungsmittel, das für den Körper unschädlich und mit Wasser und Poly(ethylenglycol) mischbar ist. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel schließen Ethanol, Essigsäure, Milchsäure, Glycolsäure, N-Methyl-2-pyrrolidon, Benzylalkohol, Glyzerin, N,N-Dimethylacetamid, Propylenglycol, Diethylamin und Gemische davon ein.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch Dispergieren des amphiphilen Blockcopolymers in Poly(ethylenlycol) oder dessen Derivaten durch ein oder mehrere der folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Zusammensetzung kann zuerst ohne die Gegenwart des Arzneimittels hergestellt werden oder die Zusammensetzung kann mit dem gleichzeitigen Einbringen des Arzneimittels hergestellt werden.
Je nach der Löslichkeit eines hydrophoben Arzneimittels in Poly(ethylenglycol) oder dessen Derivaten, wird die Zusammensetzung, die ein hydrophobes oder ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel enthält, durch verschiedene Verfahren wie folgt hergestellt:

(1) Erwärmen: Ist ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel in Poly(ethylenglycol) löslich, werden das Arzneimittel und das Blockcopolymer mit Poly(ethylenglycol) gemischt und bei 30~100°C unter Bildung einer Lösung gerührt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und ein in flüssiger Zusammensetzung eingebrachtes homogenes Arzneimittel wird erhalten.
(2) Zugabe eines organischen Lösungsmittels: Ist ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel in Poly(ethylenglycol) nicht gut löslich, werden das Arzneimittel und das Blockcopolymer mit Poly(ethylenglycol) gemischt und unter Erwärmen gerührt. Ein organisches Lösungsmittel wird dem Gemisch zugesetzt, bis das Arzneimittel und das Blockcopolymer gelöst sind und eine klare Lösung bilden. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und ein in flüssiger Zusammensetzung eingebrachtes homogenes Arzneimittel wird erhalten.
(3) Lösungsmittelabdampfung: Ist ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel in Poly(ethylenglycol) praktisch unlöslich, werden das Arzneimittel, Blockcopolymer und Poly(ethylenglycol) miteinander in einem organischen Lösungsmittel mit einer Siedetemperatur von weniger als 100°C, wie Ethanol, Methanol, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril oder Aceton, gelöst. Das organische Lösungsmittel wird dann durch Erwärmen und/oder unter Vakuum abgedampft, um eine Zusammensetzung zu erhalten, in welcher das mit einem Arzneimittel eingebrachte Blockcopolymer im Poly(ethylenglycol) homogen dispergiert ist.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die in einem wässrigen Medium leicht dispergiert wird, kann ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel in Wasser anlösen, und kann formuliert werden als: eine orale Formulierung, wie eine Flüssigkeit und Kapsel; eine transdermale Formulierung, wie eine Salbe oder ein Pflaster; und eine Injektionsflüssigkeit zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung. Wird die Zusammensetzung durch Injektion verabreicht, kann sie in einem geeigneten Medium zur Injektion, z.B. Kochsalzlösung oder DW5, vor der Verwendung gelöst oder ohne Auflösen injiziert werden. Für eine Verabreichung, bei welcher es sich nicht um Injektion handelt, z.B. auf dem oralen Weg, wird die Zusammensetzung mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen, z.B. Mannit, Sorbit, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, formuliert.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die in einem wässrigen Medium eine polymere Mizelle bildet, ist zur intravenösen Injektion eines schlecht wasserlöslichen Mittels gegen Krebs, wie Paclitaxel, besonders geeignet.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch als Träger für alle beliebigen anderen schlecht wasserlöslichen Substanzen in den Körper sowie für schlecht wasserlösliche Arzneimittel verwendet werden.
Während die folgenden Beispiele zum Zwecke der Veranschaulichung von bestimmten Aspekten der vorliegenden Erfindung bereitgestellt sind, sollen sie den Umfang der beigefügten Ansprüche nicht einschränken.
BEISPIELE
Beispiel 1: Herstellung von mPEG-PLA-Diblockcopolymer (MG: 2000–1850 Dalton)
Eine Kombination von 20 g Monomethoxypolyethylenglycol (mPEG, Molekulargewicht (MG): 2000) und 19 g D,L-Lactid, umkristallisiert aus Ethylacetat, wurden einem Rundkolben mit einem Volumen von 100 ml, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, zugesetzt. Dem Kolben wurden 24,5 mg Zinnoctoat in 3 ml Toluol zugesetzt, und das Toluol wurde bei einer erhöhten Temperatur von 120°C unter Vakuum abgedampft. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 6 Stunden bei 120°C unter Vakuum (25 mmHg) gerührt. Das erhaltene Produkt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde in kalten wasserfreien Äther (4°C) gegossen, um das Diblockpolymer, das gebildet wurde, auszufällen. Das mPEG-PLA-Diblockcopolymer (MG: 2000–1850 Dalton) wurde durch zweimaliges Wiederholen des Auflösungs-Ausfällungsverfahrens gereinigt (Ausbeute: 37 g, 95%).
Beispiel 2: Herstellung von mPEG-PLA-Diblockcopolymer (MG: 2000–1240 Dalton)
Ein Diblockcopolymer wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 20 g mPEG (MG: 2000), 12,5 g D,L-Lactid (MG: 1240) und 20 mg Zinnoctoat unter Bildung eines mPEG-PLA-Diblockcopolymers (MG: 2000–1240 Dalton) hergestellt. (Ausbeute: 30 g, 92%)
Beispiel 3: Herstellung von mPEG-PLA-Diblockcopolymer (MG: 5000–3790 Dalton)
Ein Diblockcopolymer wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 25 g mPEG (MG: 5000), 19 g D,L-Lactid (MG 3790 Dalton) und 10 mg Zinnoctoat unter Bildung eines mPEG-PLA-Diblockcopolymers (MG: 5000–3790 Dalton) hergestellt. (Ausbeute: 42 g, 96%)
Beispiel 4: Herstellung von mPEG-PLGA-Diblockcopolymer (MG: 2000–1720 Dalton, LA/GA = 7:3)
Ein Diblockcopolymer wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 20 g mPEG (MG: 2000), 12,5 g D,L-Lactid (LA), 4,5 g Glyco lid (DA) und 20 mg Zinnoctoat unter Bildung eines mPEG-PLGA-Diblockcopolymers (MG: 2000–1720 Dalton, Molverhältnis von LA/GA = 7:3) hergestellt. (Ausbeute: 35,5 g, 96%)
Beispiel 5: Herstellung von mPEG-PDO-Diblockcopolymer (MG: 2000–1190 Dalton)
Ein Diblockcopolymer wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 20 g mPEG (MG: 2000), 12 g 1,4-Dioxan-2-on und 20 mg Zinnoctoat unter Bildung eines mPEG-PDO-Diblockcopolymers (MG: 2000–1190 Dalton) hergestellt. (Ausbeute: 28,2 g, 88%)
Beispiel 6: Herstellung von mPEG-PLDO-Diblockcopolymer (MG: 2000–1400 Dalton, LA/DO = 7:3)
Ein Diblockcopolymer wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 20 g mPEG (MG: 2000), 11 g D,L-Lactid (LA), 3,4 g 1,4-Dioxan-2-on (DO) und 20 mg Zinnoctoat unter Bildung eines mPEG-PLDO-Diblockcopolymers (MG: 2000–1400 Dalton, Molverhältnis von LA/DO = 7:3) hergestellt. (Ausbeute: 33 g, 95%)
Beispiel 7: Herstellung von mPEG-PLDO-Diblockcopolymer (MG: 5000–2900 Dalton, LA/DO = 7:3)
Ein Diblockcopolymer wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 25 g mPEG (MG: 5000), 11 g D,L-Lactid, 3,4 g 1,4-Dioxan-2-on und 10 mg Zinnoctoat unter Bildung eines mPEG-PLDO-Diblockcopolymers (MG: 5000–2900 Dalton, Molverhältnis von LA/DO = 7:3) hergestellt. (Ausbeute: 38 g, 96%)
Beispiel 8: Herstellung von mPEG-PLDO-Diblockcopolymer (MG: 5000–4880 Dalton, LA/DO = 5:5)
Ein Diblockcopolymer wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 25 g mPEG (MG: 5000), 14,4 g D,L-Lactid (LA), 10,2 g 1,4-Dioxan-2-on (DO) und 10 mg Zinnoctoat unter Bildung eines mPEG-PLDO-Diblockcopolymers (MG: 5000–4880 Dalton, Molverhältnis von LA/DO = 5:5) hergestellt. (Ausbeute: 46 g, 93%)
Beispiel 9: Herstellung von mPEG-PCL-Diblockcopolymer (MG: 2000–1720 Dalton)
Ein Diblockcopolymer wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 20 g mPEG (MG: 2000), 17 g Caprolacton (CL) und 20 mg Zinnoctoat unter Bildung eines mPEG-PCL-Diblockcopolymers (MG: 2000–1720 Dalton) hergestellt. (Ausbeute: 36 g, 97%)
Beispiel 10: Herstellung von mPEG-PLA-mPEG-Triblockcopolymer
Eine Lösung von 10 g (2,6 mmol) des in Beispiel 1 hergestellten Diblockcopolymers und 210 mg (1,36 mmol) Succinylchlorid, gelöst in 50 ml Toluol, wurden einem Rundkolben mit einem Volumen von 100 ml, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, zugesetzt. Die Lösung wurde für eine Dauer von 6 Stunden bei 110~130°C unter Rückfluss gekocht, wonach Toluol bei 120°C unter Vakuum abgedampft wurde. Das Produkt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Hexan verdünnt, um das Polymer abzutrennen. Das Polymer wurde in Dichlormethan gelöst, in kaltem wasserfreiem Äther ausgefällt und unter Vakuum (40°C, 1 mmHg) getrocknet. (Ausbeute: 9,7 g, 96%)
Beispiel 11: Herstellung von mPEG-PLDO-mPEG-Triblockcopolymer
Ein Triblockcopolymer wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 10 unter Verwendung von 10 g (2,94 mmol) des in Beispiel 6 hergestellten Diblockcopolymers und 250 mg (1,48 mmol) Hexamethylendiisocyanat hergestellt. (Ausbeute: 10,2 g, 99%)
Beispiel 12: Anlösung eines schlecht wasserlöslichen Arzneimittels
Flüssige polymere Zusammensetzungen wurden unter Verwendung der in den Beispielen 1~11 hergestellten Blockcopolymere, von schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln, Poly(ethylenglycol) und organischen Lösungsmitteln, falls geeignet, durch die folgenden Verfahren hergestellt.

(1) Erwärmen: (Verfahren H) Ein in den Beispielen 1~11 hergestelltes Blockcopolymer und ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel wurden in Poly(ethylenglycol) gemischt und bei 80°C unter Erhalt einer Lösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine homogene flüssige Zusammensetzung wurde erhalten.
(2) Zugabe von organischem Lösungsmittel: (Verfahren A) Ein in den Beispielen 1~11 hergestelltes Blockcopolymer und ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel wurden einer Lösung von einem organischen Lösungsmittel und Poly(ethylenglycol) zugesetzt und bei 80°C unter Erhalt einer Lösung gerührt. De Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine homogene flüssige Zusammensetzung wurde erhalten.
(3) Lösungsmittelabdampfung: (Verfahren S) Ein in den Beispielen 1~11 hergestelltes Blockcopolymer, ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel und Poly(ethylenglycol) wurden in einem organischen Lösungsmittel gelöst, und das Lösungsmittel wurde bei 40~60°C unter Stickstoffstrom abgedampft. Eine homogene Lösung wurde erhalten.

Vergleichszusammensetzungen wurden ohne die Blockcopolymere durch dieselben wie vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die durch die vorstehenden Verfahren hergestellten Zusammensetzungen sind in Tabelle 1 dargestellt. Das verwendete Blockcopolymer ist durch die Blockformel, das Molekulargewicht von jedem Block und die Menge des verwendeten Blockcopolymers bezeichnet. Das schlecht wasserlösliche Arzneimittel ist zusammen mit der verwendeten Menge aufgelistet. Das hydrophile PEG-Polymer ist durch Molekulargewicht und die verwendete Menge aufgelistet. Die „Lösungsmittel"-Spalte gilt für Verfahren A und listet das Lösungsmittel und die verwendete Menge auf. Schließlich listet die „Verfahren"-Spalte das verwendete Verfahren auf, und listet bei Verwendung von Verfahren S das Lösungsmittel, das abgedampft wurde, auf. [Tabelle 1] Zusammensetzungen, die schlecht wasserlösliche Arzneimittel enthalten

* H: Erwärmen; A: Zugabe von organischem Lösungsmittel; S: Lösungsmittelabdampfung
** Vergleichszusammensetzung

Löslichkeit der Zusammensetzungen
Einer Reihe von Röhrchen, wobei jedes eine in Tabelle 1 aufgelistete Zusammensetzung enthielt, wurde 1,0 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Die erhaltenen Gemische wurden per Hand geschüttelt, um die Mizellenbildung durch die Auflösung der flüssigen polymeren Zusammensetzung im wässrigen Medium zu erleichtern. Das Gemisch wurde dann für eine Dauer von 20 Minuten ultrazentrifugiert (10000 × g). Der Überstand wurde durch einen PVDF-Spritzenfilter mit 0,22 μm filtriert. Das Filtrat wurde durch HPLC getestet, um den in die Mizellen eingebrachten Arzneimittelgehalt zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. [Tabelle 2] Beladungseffizienz und Löslichkeit

* Beladungseffizienz (%) = Angelöstes Arzneimittel (g)/Zugesetztes Arzneimittel (g) × 100, wobei das angelöste Arzneimittel durch HPLC getestet wird
** Vergleichszusammensetzung

Die in Tabelle 2 dargestellten Ergebnisse weisen darauf hin, dass die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen die Löslichkeit eines hydrophoben Arzneimittels, verglichen mit Zusammensetzungen, die keine Blockcopolymere enthalten, deutlich verbessern. Vergleichszusammensetzungen, die ein Blockcopolymer mit einem hydrophilen Poly(alkylenglycol)-Bestandteil und einem hydrophoben bioabbaubaren Polymerbestandteil und ein hydrophobes Arzneimittel jedoch kein PEG enthalten, wurden ebenfalls hergestellt, versagten jedoch beim Bilden von Lösungen.
Deshalb zeigt das Vorstehende deutlich, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein hydrophobes Arzneimittel wirksam anlösen und eine Lösung bilden kann. Obwohl nicht speziell aufgezeigt, können derartige Lösungen als stabile flüssige Formulierung gelagert werden. Des Weiteren kann die Zusammensetzung unverdünnt oder als verdünnte Lösung in einem wässrigen Medium in den Körper injiziert werden und ist deshalb zur intravenösen Verabreichung von schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln nützlich.
Während die Erfindung in Bezug auf die vorstehenden spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, sollte es klar sein, dass verschiedene Modifikationen und Veränderungen der Erfindung durch den Fachmann durchgeführt werden können, die ebenfalls in den wie durch die beigefügten Ansprüche definierten Umfang der Erfindung fallen.

Claims

Zusammensetzung, die in einer Körperflüssigkeit oder einem wässrigen Medium eine polymere Mizelle bilden kann, wobei die Zusammensetzung ein amphiphiles Blockcopolymer mit einem hydrophilen Poly(alkylenglycol)-A-Block-Bestandteil und einem hydrophoben bioabbaubaren Polymer-B-Block-Bestandteil, enthalten in einem Poly(ethylenglycol)-Medium, umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Blockcopolymer im Bereich von 5 bis 95 Gew.-% und das Poly(ethylenglycol)-Medium im Bereich von 5 bis 95 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das amphiphile Blockcopolymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus AB-Diblock-, ABA-Triblock- und BAB-Triblockcopolymeren.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das amphiphile Blockcopolymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus AB-Diblock- und ABA-Triblockcopolymeren.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der hydrophile A-Block-Bestandteil im Bereich von 40 bis 80 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts des Blockcopolymers liegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der hydrophile Poly(alkylenglycol)-A-Block-Bestandteil Poly(ethylenglycol) oder Monomethoxypoly(ethylenglycol) ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das hydrophile Poly(alkylenglycol) ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 1.000 bis 15.000 Dalton aufweist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der hydrophobe bioabbaubare Polymer B-Block-Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polylactid, Copolymer von Lactid und Glycolid, Copolymer von D,L-Lactid und Glycolid, Polycaprolacton, Polyanhydrid, Polyorthoester, Copolymer von Lactid und 1,4-Dioxan-2-on und Copolymer von Caprolacton und 1,4-Dioxan-2-on.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das hydrophobe bioabbaubare Polymer ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 1.000 bis 10.000 Dalton aufweist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Poly(ethylenglycol) dargestellt ist durch die Formel R-O-CH₂CH₂(OCH₂CH₂)_n-O-R wobei R Wasserstoff, C₁~C₄-Alkyl, Benzyl oder Acyl ist; und n eine ganze Zahl von 3~220 ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Poly(ethylenglycol) ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 10.000 Dalton aufweist.
Hydrophobes Arzneimittel, enthaltend eine bioabbaubare polymere Zusammensetzung, die das hydrophobe Arzneimittel in einer hydrophilen Umgebung unter Bildung einer Lösung anlösen kann, wobei die Zusammensetzung ein hydrophobes Arzneimittel umfasst, das in einem bioabbaubaren polymeren Arzneimittelträger, umfassend ein amphiphiles Blockcopolymer mit einem hydrophilen Poly(alkylenglycol)-Bestandteil und einem hydrophoben bioabbaubaren Polymer-Bestandteil, enthalten in einem Poly(ethylenglycol)-Medium, physikalisch umschlossen, jedoch nicht kovalent daran gebunden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das hydrophobe Arzneimittel im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts des Blockcopolymers liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, wobei das hydrophobe Arzneimittel eine Löslichkeit von weniger als 10 mg/ml aufweist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei das hydrophobe Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Antikrebsmitteln, Antipilzmitteln, Steroiden, Antientzündungsmitteln, Geschlechtshormonen, Immunsuppressionsmitteln, antiviralen Mitteln, Anästhetika, Antiemetika und Antihistaminmitteln.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei das hydrophobe Arzneimittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Paclitaxel, Camptothecin, Doxorubicin, Cisplatin, 5-Fluoruracil, Cyclosporin A, Amphotericin B, Itraconazol, Ketoconazol, Indomethacin, Testosteron, Estradiol, Dexamethason, Prednisolon und Triamcinolonacetonid.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, des Weiteren umfassend ein organisches Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, Essigsäure, Milchsäure, Glycolsäure, N-Methyl-2-pyrrolidon, Benzylalkohol, Glycerin, N,N-Dimethylacetamid, Propylenglycol, Diethylamin und Gemischen davon.
Verfahren zur Herstellung eines hydrophoben Arzneimittels, enthaltend eine bioabbaubare polymere Mizellenzusammensetzung, die das hydrophobe Arzneimittel in einer hydrophilen Umgebung unter Bildung einer Lösung anlösen kann, umfassend die Schritte: 1) Herstellen eines Gemischs, enthaltend ein amphiphiles Blockcopolymer mit einem hydrophilen Poly(alkylenglycol)-Bestandteil und einem hydrophoben bioabbaubaren Polymerbestandteil, ein hydrophobes Arzneimittel und ein Poly(ethylenglycol); 2) Unterziehen des erhaltenen Gemischs einem Schritt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Rühren bei 30 bis 100°C; (b) Rühren bei 30 bis 100°C unter Zugabe eines organischen Lösungsmittels zu dem Gemisch; und (c) Lösen des Gemischs in einem organischen Lösungsmittel, gefolgt von Abdampfen des Lösungsmittels.