[go: up one dir, main page]

KR20010013712A - 수용성 케토프로펜 염을 함유하는 약학적 제제 및 그의 용도 - Google Patents

수용성 케토프로펜 염을 함유하는 약학적 제제 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20010013712A
KR20010013712A KR1019997011727A KR19997011727A KR20010013712A KR 20010013712 A KR20010013712 A KR 20010013712A KR 1019997011727 A KR1019997011727 A KR 1019997011727A KR 19997011727 A KR19997011727 A KR 19997011727A KR 20010013712 A KR20010013712 A KR 20010013712A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ketoprofen
salt
glucosamine
inflammatory
excipients
Prior art date
Application number
KR1019997011727A
Other languages
English (en)
Inventor
기오르게티파올로루카마리아
Original Assignee
엘레카빠 유로테라삐치 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH00843/98A external-priority patent/CH692939A5/it
Priority claimed from CH00618/99A external-priority patent/CH694451A5/it
Application filed by 엘레카빠 유로테라삐치 에스.피.에이. filed Critical 엘레카빠 유로테라삐치 에스.피.에이.
Publication of KR20010013712A publication Critical patent/KR20010013712A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

새로운 약학적 제제는 케토프로펜, 및 글루코사민 및/또는 프롤린 및/또는 히드록시프롤린의 반응에 의해 수득된 0.01 내지 30 질량%의 수용성 염을 함유한다.
이같은 제제은 관절 및 점막의 항염증 및 진통성 치료에 유용하다.

Description

수용성 케토프로펜 염을 함유하는 약학적 제제 및 그의 용도{PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING HYDROSOLUBLE KETOPROFEN SALTS AND THEIR APPLICATION}
본 발명은 가용성 케토프로펜 아미노산 염을 주사, 경피/점막 및 경구 경로를 통한 투여를 위해 사용하는 것에 관한 것이다.
이 새로운 화합물은, 활성 물질의 용해도를 증가시키고, 또한 항염증제의 흡수 속도 및 내성을 증가시킬 뿐만 아니라, 이들을 염증이 생긴 부위 내에 선택적인 방식으로, 특히 염증이 생긴 관절 및 연골 구조에 국부화시키는 능력을 증가시킬 수 있다.
케토프로펜은 가장 활성적인 비스테로이드성 항염증제 중의 하나이고, 이러한 종류의 제품(프로피온산 유도체) 내에서, 가장 빠른 항염증 및 진통 활성을 갖는 것이다. 케토프로펜의 항염증 작용은 다양한 메카니즘을 통해 나타난다;
a) 프로스타글란딘 합성의 저해;
b) 프로-염증 펩티드(예를 들어, 브라디키닌) 활성의 반작용;
c) 세포막 및 리포좀막의 안정화;
d) 혈소판 항응집 활성.
케토프로펜은 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 급성 동풍, 다양한 부위에서의 골관절증, 좌골 동통, 신경극염, 근육통, 활액낭염, 건염, 건초염, 활막염, 피막염, 매우 격심한 타박상, 염좌, 탈구, 근육 절개, 정맥염, 표면성 혈전 정맥염, 림프관염, 동통성 염증치, ENT, 및 요로 질환 및 기도학에서의 치료에 필요하다. 주사가능한 케토프로펜(근육 주사 및 정맥 주사)은 특히 근육-골격 기관의 염증으로 인한 급성 동통의 대증 요법에 필요하다. 국소 케토프로펜은 근육통, 근육 절개류, 활액낭염, 염좌, 탈구, 근육 절개, 정맥염, 표면성 혈전 정맥염, 림프관염의 치료에 필요하다.
케토프로펜으로 행해진 약리학적 테스트는 물질의 우수한 내성, 및 국부적인 적용 후에 나타나는 급성 및 만성 독성이 없음을 나타내었다. 실제로, 실험 동물에서 상처가 없고 마모된 광범위한 표면 면적에 걸쳐 많은 양을 피부에 적용시켰을 때, 긴 기간의 처치 후에도, 어떠한 국부적 또는 일반적인 해도 유도되지 않았다. 적합한 부형제 내에서 운반되고 피부에 적용되는 케토프로펜은 점차적으로 흡수된다. 반감기는 1.6 내지 1.9 시간이다. 근육 내 투여 후 30 분 이내에 피크 농도에 도달하였고, 평균 피크 값은 10.4 mcg/㎖이다.
활액 내에서 케토프로펜의 약물동력학적 작용이 특히 흥미롭고; 이 주제가 본 특허의 전략적인 부분이므로, 이것은 간단한 언급을 필요로 한다.
의학적 실행에서, 항염증제를 처치한 환자의 임상 반응과 투여된 투여량 사이에, 또한 결과로서 나타나는 혈장 레벨에 한정된 상관관계가 있다는 것이 보고되었다. 이러한 현상은 혈장 농도가 염증 반응의 부위인 관절에서의 약품 농도의 적합한 측정치가 아니라는 사실과 관련될 수 있다.
따라서, NSAID의 경구, 경피 또는 근육내 투여 후 활액 내의 활성 물질 농도를 평가하는 것이 유용하다. Netter 등(Netter P. et all., Clin. Pharmacol. Ther., 42: 555-561, 1987)은 37 명의 환자(남자 23 명 및 여자 14 명)에서 100 ㎎의 근육내 투여 후 15 분 내지 15 시간 사이에 다양한 간격으로 시료를 취하여 혈장 및 활액 내의 케토프로펜 농도를 연구하였다.
수득된 결과는, 투여 15 분 후에조차도 감지할 수 있는 상당한 농도로 비추어, 케토프로펜이 신속히 관절 내로 침투한다는 것을 나타낸다.
최대 혈청 농도는 30 분 후에 도달된다(6.5 ㎍/㎖); 반면에, 평형, 즉 혈청 및 활액 농도가 동일한 때는 3.5 시간 후에 도달된다(1.3 ㎍/㎖). 100 ㎎을 근육 내에 투여한 지 8 내지 15 시간 후에, 활액 내 케토프로펜의 농도는 혈청에서 관찰되는 농도의 3 배이다. 혈청 내 유리 케토프로펜 단편의 AUC는 127 hrng㎖-1인 반면, 활액 내에서는 119 hrng㎖-1이다. 관절 내 평균 잔류 시간은 혈청에서 관찰되는 것보다 약 3 배 더 길었다.
Ballerini 등(Ballerini R. et all., Int. J. Clin. Phar. Res Ⅵ: 69-72, 1986) 또한 관절 내 및 순환하는 케토프로펜의 농도를 연구하였다. 이들은, 무릎 수술을 받을, 관절 내 지방 조직, 피막 조직 및 활액 내 활성 물질의 존재를 측정할 수 있는 환자 6 명에게 케토프로펜 겔을 투여하였다. 겔을 하루에 한번씩 3 일 동안 적용하였고; 수술은 최종 투여 12 시간 후에 행하였다. 케토프로펜을 2 시간 후에 감지할 수 있었고(6.3 ng/㎖), 피크 농도는 6 시간 후에 도달되어(18.2 ng/ℓ) 12 시간 동안 지속되었다. 활액에서 12 시간 후 평균값은 1.31 mcg/g인 반면, 관절 내 지방 조직에서는 4.70 mcg/g였고, 피막 조직에서는 2.36 mcg/g이었다. 수득된 데이타는 전신성 순환에서보다 관절에서 더 큰 활성 물질 농도를 보이는데, 이것은 순환성 흐름의 직접적인 수반 없이 관절에서의 직접적인 경피 확산을 가리키고, 여기서 활성 원소는 국부 확산으로 인해서만 존재한다.
Kohler 등은(Kohler G. et all., Sem. Hop. Par., 48: 3210-3213, 1983) 외과적 치료를 받는 류마티스성 다발성관절염 또는 변형성 관절증에 걸린 환자 16 명을 연구하였다. 이 환자들에게 수술 약 3 시간 전에 근육 내로 투여되는 케토프로펜 100 ㎎을 처치하였다.
관찰된 평균값은 활액 내에서 0.85 ㎍/g, 활막 내에서 0.32 ㎍/g, 골 내에서 0.25 ㎍/g, 근육 내에서 0.26 ㎍/g, 지방 내에서 0.28 ㎍/g, 혈액 내에서 1.39 ㎍/g이었다.
마직막으로 Kennedy(Kennedy A.C. Sem. Hop. Par., 48: 3206-3209, 1983)은 류마티스성 관절염에 걸린 환자의 활액에서의 케토프로펜의 레벨을, 경구투여하여, 100 ㎎으로 6 명, 50 ㎎으로 5 명에게 처치하여 연구하였다. 그 결과 나타난 농도들은, 케토프로펜 50 ㎎ 투여 후 활액에서 피크 농도(0.91 ㎍/㎖)는 혈장 피크 약 2 시간 후에 나타났고, 반면에 100㎎ 투여량으로는 활액 농도는 처치 3 내지 6 시간 후의 기간 동안 실제적으로 안정하게 유지되었다는 것을 증명하였다.
따라서, 다양한 경로의 투여를 통한 처치 후에, 관절 내 케토프로펜의 농도는 혈청 및 혈장에서 관찰할 수 있는 것에 비해 더 늦게 피크 레벨에 도달하지만, 혈청 및 혈장에서보다 처치 후 더 오랜 기간동안 더 높은 레벨로 존재하고, 순환 흐름에 존재하는 것과 비교하여 항상 더 높은 값으로 지속된다고 결론지을 수 있다.
케토프로펜은 주로 요와 함께 배출되고( 대사 산물의 형태로 〉50%), 소량만이 변과 함께 제거된다(1 %).
독성 연구는 케토프로펜의 독성이 낮고 치료율이 높음을 나타낸다. 쥐에서 경구 LD50은 165 ㎎/㎏인 반면, 마우스에서는, 다양한 투여 경로에 대해, 365 내지 662 ㎎/㎏이다.
케토프로펜, 3-벤조일-α-메틸벤젠아세트산, C16H14O3, 분자량 254,29은 실질적으로 물 및 산 용액에 불용성이고, 알칼리성 용액에는 가용성이다. 이 물질의 물에서의 용해도는 분자가 무기 또는 유기 염기로 염화되면 변형될 수 있다.
생체 적합성, 내성 및 복약이행에 관해 수득될 수 있는 명백한 개선 때문에, 케토프로펜 염의 사용은 항상 상당한 관심을 끌어왔다(더욱 적합하고 특정한 약학적 제제의 사용).
이 분야에서 많은 발전 및 특허가 수득되었다; 예를 들어, 연질 겔라틴 캡슐에서 사용하기 위한 K 나트륨 염, 아르기닌, 리신 및 메틸글루카민 염의 사용을 들 수 있다(PCT/FR91/00273).
또다른 특허(PCT/US94/09581)는 이부프로펜, 나프로센, 케토프로펜과 같은 항염증 조성물, 이들 중 리신, 콜린 아르기닌, 글루코사민 염을 기재한다.
글루코사민, 프롤린 및 히드록시프롤린의 세 아미노산은 이들의 염기성, 용해도 및 약리학적 성질 덕분에 케토프로펜 염을 형성할 수 있어서 특히 관심을 받는다.
인체에서 자연적으로 생기는 아미노슈가인, 글루코사민 (2-아미노-2-데옥시-D-글루코스, C6H13NO5, 분자량 179.17)은 활액 내의 히알루론산 및 관절 연골의 간질 물질인 프로테오글리칸의 생합성에 사용된다.
글루코사민은 보통 글루코스로부터 출발하여 합성된다. 관절증 동안에는 글루코사민 및 프로테오글리칸의 생합성에 대사적 결핍이 있다. 이러한 상태에서, 글루코사민의 외부 공급은 물질의 내부적 결핍을 보상하고, 프로테오글리칸의 생합성을 자극하고, 관절성 연골에 영양 작용을 미치고, 콘드로이틴황산의 합성을 위한 황의 고정을 지지한다. 이러한 모든 활성은 관절증의 기본인 연골 변성 과정에 유리한 효과를 갖는다.
프롤린 (1-프롤린, C5H9N2, 분자량 115.13) 및 히드록시프롤린 (트랜스-4-히드록시프롤린, C5H9NO3, 분자량 131.13)은 아민 기(-NH2)가 아닌 이민 기(-NH-)를 갖는 두 개의 특별한 아미노산이다. 특정한 폴리펩티드 사슬 부위 내 이들의 존재로 단백질이 구조상으로 중요한 특정 커브가 된다. 히드록시프롤린은 대다수의 단백질에 존재하지 않고, 대표적인 결합 단백질(콜라겐, 엘라스틴)이다; 이것은 콜라겐에 필수적인 성분으로 10 %의 비율로 함유된다.
케토프로펜 글로코사민, 프롤린 및 히드록시프롤린 염의 항염증 활성의 평가를 위해 이들을 주사, 국부 및 경구 투여 후에 연구하였다.
2 가지의 케토프로펜 글루코사민, 프롤린 및 히드록시프롤린 염의 제조 방법이 있다;
a) 수성 용매 내에서의 임시 제조;
b) 유기 용매를 사용한 제조.
첫번째 방법은 염을 수득하고 싶을 때 가장 논리적인 것으로 보인다; 이와 같은 경우에, 용액을 물 기재 제제(주사용 제제, 물 에멀션, 경구 용액 등)의 제조에 즉시 사용할 수 있다.
두번째 방법은 예를 들어 정제, 입자, 좌약 등과 같은 고형 제제에서 사용하기 위한 고체 물질을 수득하기 위한 염의 제조에서 사용된다.
수성 경로를 통한 케토프로펜 글루코사민 염의 제조는, 하기 공정에 따라, 케토프로펜 및 글루코사민 염기의 1:1 비율의 화학양론적 양으로 수행된다;
1# 글루코사민 염기 179.17 g을 측량하고 300 ㎖의 정제수에 용해시킨다.
2# 완전히 용해시킨 후, 254.29 g의 케토프로펜 산을 교반하면서 첨가하여 용해시킨다.
3# 용해를 돕기 위해, 35-40 ℃로 온도를 조절하고, 조정에 의해 중성이어야 하는 pH를, 필요하다면, 케토프로펜(pH가 염기성인 경우) 또는 글루코사민 염기(pH가 산성인 경우)을 첨가하여 조절한다.
4# 실온으로 냉각하고 물로 1 리터 부피가 되게 한다
5# 0.22 미크론 공극률의 살균 막을 통해 여과한다. 이렇게 433.4 g/ℓ 농도의 케토프로펜 글루코사민 염 용액이 수득된다.
수성 경로를 통한 케토프로펜 프롤린 염의 제조는, 하기 공정에 따라, 케토프로펜 및 프롤린 염기의 1:1 비율의 화학양론적 양으로 수행된다;
1# 프롤린 염기 115.13 g을 측량하고 300 ㎖의 정제수에 용해시킨다.
2# 완전히 용해시킨 후, 254.29 g의 케토프로펜 산을 교반하면서 첨가하여 용해시킨다.
3# 용해를 돕기 위해, 35-40 ℃로 온도를 조절하고, 조정에 의해 중성이어야 하는 pH를, 필요하다면, 케토프로펜(pH가 염기성인 경우) 또는 프롤린 염기(pH가 산성인 경우)을 첨가하여 조절한다.
4# 실온으로 냉각하고 물로 1 리터 부피가 되게 한다
5# 0.22 미크론 공극률의 살균 막을 통해 여과한다. 이렇게 369.42 g/ℓ 농도의 케토프로펜 프롤린 염 용액이 수득된다.
수성 경로를 통한 케토프로펜 히드록시프롤린 염의 제조는, 하기 공정에 따라, 케토프로펜 및 히드록시프롤린 염기의 1:1 비율의 화학양론적 양으로 수행된다;
1# 히드록시프롤린 염기 131.13 g을 측량하고 300 ㎖의 정제수에 용해시킨다.
2# 완전히 용해시킨 후, 254.29 g의 케토프로펜 산을 교반하면서 첨가하여 용해시킨다.
3# 용해를 돕기 위해, 35-40 ℃로 온도를 조절하고, 조정에 의해 중성이어야 하는 pH를, 필요하다면, 케토프로펜(pH가 염기성인 경우) 또는 히드록시프롤린 염기(pH가 산성인 경우)을 첨가하여 조절한다.
4# 실온으로 냉각하고 물로 1 리터 부피가 되게 한다
5# 0.22 미크론 공극률의 살균 막을 통해 여과한다. 이렇게 385.42 g/ℓ 농도의 케토프로펜 히드록시프롤린 염 용액이 수득된다.
유기 용매로의 제조에는 케토프로펜을 유기 용매(예를 들어, 정제 에탄올)에 용해시키는 것, 및 글루코사민, 또는 프롤린, 또는 히드록시프롤린을, 상기 언급한 화학양론적 비율에 따라 첨가하고 용해시켜서 염화하는 것이 수반된다.
그리고 나서, 다공성 소결된 유리 격막을 통해 여과한 후, 회전 진공 증발기를 사용하여 유기 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 진공 오븐에서 건조시킨 후, 부수어서 분말 크기로 만든다.
상기 언급한 세 가지 케토프로펜 염을 동물 연구에서 케토프로펜 산 및 케토프로펜 나트륨 염과 비교하였다.
실험 동물에서의 연구는 항염증 및 진통성 활성에서의 놀라운 증가를 입증하였다.
특히;
a) 케토프로펜 글루코사민 염의 주사는 염증이 일어난 부위에서 높은 활성 물질 농도를 일으켰는데, 이것은 케토프로펜 나트륨 염에서 관찰된 것보다 훨씬 컸다. 프롤린 및 히드록시프롤린 염은 나트륨 염과 글루코사민 염의 중간 농도에 도달했다.
b) 경구 투여된 케토프로펜 글루코사민, 프롤린 및 히드록시프롤린 염은 케토프로펜 산 및 케토프로펜 나트륨 염과는 상당히 다른 역학적 파라미터를 나타내었다.
c) 상기 언급한 테스트에서, 케토프로펜 글루코사민 염은 염증 부위에 표적 전달을 가능하게 하면서 연골 및 결합 조직에 놀랄만한 친화력을 보였다.
케토프로펜 글루코사민, 프롤린 및 히드록시프로린 염의 약리학적 및 약동학적 성질은, 약품의 활성을 개선하여 복약이행을 증가시키는 합리적인 약학적 제제용 제제의 제조를 가능하게 한다.
본 발명은 하기의 청구항들에 의해 특징지어질 것이고, 제제 실시예들에 의해 보다 상세하게 설명될 수 있으나, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
또한, 케토프로펜과 비교하여, 케토프로펜 글루코사민 염 및 케토프로펜 리신 염의 항염증 활성이, 카라겐 부종 모델 및 이물체(스폰지) 방법을 사용하여 쥐에서 평가되었다.
쥐에서의 카라겐 부종 테스트를 Wistar(Charles River, Calco, LC, Italy) 계통의 160±5 g중량의 80 마리의 수컷에서 수행하였다.
증가된 혈관(부종) 침투성 및 삼출액 내 다형핵성 과립구의 실질적인 침윤과 본질적으로 관련된 염증 과정의 급성 상태에서의 약품 활성을 평가할 수 있는 Winter 등의 방법을 사용하였다.
특히, 살균 생리액에 용해된 1 % 농도의 카라겐 100 ㎕을, 실험에 앞서 저녁부터 단식(물은 무제한)시킨 동물의 뒷발 건막에 주사하였다.
부종의 진행에서 더 큰 균일성을 수득하기 위해, 테스트 2 시간 전에 5 ㎖의생리액을 동물에 경구 처치하였다.
카라겐의 투여로 유도되는 부종의 진전은 U. Basile, Comerio, Varese, Italy가 제조한 기구(plethysmometer, mod. 7150)을 사용하여 체적변동 기록 방법으로 평가하였다.
염증 발생제(TO)의 주사 직후 및 처치 후 6 시간까지 매 시간에 발의 부피를 측정하였다. 8 개의 실험군(군 당 10 마리)으로 임의로 나뉘어진 동물들에게, 케토프로펜 글루코사민 염, 키투프로펜 리신 염, 및 케토프로펜을, 하기 실험 프로토콜에 따라, 카라겐 주사 30 분 전에, 경구 처치하였다(위장 탐침을 사용):
대조군(생리액, 1 ㎖/㎏) 10 마리
케토프로펜 글루코사민 염(0.5 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 글루코사민 염(1 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 글루코사민 염(2 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 리신 염(0.5 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 리신 염(1 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 리신 염(2 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜(10 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜의 항염증 활성은, 모든 프로피온산 유도체와 같이, 주로 시클로옥시게나즈 효소의 저해, 및 따라서 아라키돈산 산화 케스케이드의 폐색으로 인한 것이기 때문에, Higgs 등에 의해 기재된 쥐에서의 실험적 "스폰지" 모델은 혈관 삼출 현상 및 관련된 일차 프로스타글란딘의 새로운 형성의 평가에 특히 적합하다.
이러한 테스트들에는 180 ±8 g 중량의 CD 계통 쥐(Charles River, Calco, LC, Italy) 100 마리가 사용된다. 실험에 사용하기 전 12 시간동안 동물들을 단식시켰다(물은 무제한).
삼출액의 형성과 함께 염증 반응을, 살균 생리액에 2 % 농도로 용해된 카라겐에 적신 살균 폴리에스테르 스폰지(4 ×1.5 ×0.5 ㎝)를 사용하여 유도하였다. 쥐를 에테르로 가볍게 마취시키고, 쥐 당 2 개의 스폰지를 미리 면도한 등 부분에 피하 이식하였다. 10 개의 실험군으로 임의로 나뉜(군 당 10 마리) 동물에, 스폰지(TO)의 이식 직후에, 케토프로펜 글루코사민 염, 케토프로펜 리신 염 및 케토프로펜을 하기 실험 프로토콜에 따라 경구처치하였다(위장 탐침을 사용).
대조군(생리액, 1 ㎖/㎏) 10 마리
케토프로펜 글루코사민 염(0.5 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 글루코사민 염(1 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 글루코사민 염(2 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 글루코사민 염(4 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 리신 염(0.5 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 리신 염(1 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 리신 염(2 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜 리신 염(4 ㎎/㎏) 10 마리
케토프로펜(10 ㎎/㎏) 10 마리
동물을 에테르 안락사로 희생시킨 지 8 시간 후에 스폰지를 제거하고, 즉시 10 ㎖의 헤파린 처리 생리액을 함유하는 커다란 폴리에틸렌 50 ㎖ 시험관에 넣었다. 이어서, 시험관을 원심분리(1000 회전; 15 분)한 후, 스폰지를 제거하고 잔류 유액의 부피를 정확히 측정하였다. Higgs 등의 방법을 사용할 때는 항상, 유액에 존재하는 산성 지방을 에탄올로 미리 희석하고 pH 3 으로 산성화시킨 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름을 완전히 증발시킨 후, 남아 있는 건조 잔류물을 생리액에 용해시키고 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 면역효소 분석을 위해 사용하였다.
하기의 물질 및 실험 재료들을 본 테스트에서 사용하였다; 케토프로펜 글루코사민 염 및 케토프로펜 리신 염, 케토프로펜 및 유형 Ⅳ 카라겐 (Sigma-Aldrich, Milan, Italy); PGE2의 면역효소 분석용 키트(Amersham, Milan, Italy).
테스트에 사용되는 모든 다른 시약은 Merck-Bracco(Milan, Italy)에서 시판되고 있다.
본 테스트 중에 수득된 데이타는, p ＜ 0.05의 유의 차이를 고려하여, 독립적 데이타용 스튜덴트 t 검정, 및 분산 분석(ANOVA)으로 처리하였다. 다양한 실험군 간의 다중 비교는 통계적 튜키-크라머(Tukey-Kramer) 테스트를 사용하여 수행하였다. 곡선 아래 면적(area underneath the curve:AUC)은 컴퓨터 프로그램(Microcal Origin, version 3.5)을 사용하여 사다리꼴 방법으로 계산하였다.
쥐에서 카라겐 부종 테스트에 대해 수득된 결과는, 0.5, 1 및 2 ㎎/㎏의 투여량으로 경구투여된 케토프로펜 글루코사민 염이 항염증 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 테스트 화합물의 항-부종성 효과는 투여량에 의존하였다. 실제로, 곡선 아래 면적(AUC)를 측정하여 수득된 값을 고려하여, 케토프로펜 글루코사민 염은 경구 투여량 0.5, 1 및 2 ㎎/㎏에서 반응 과정을 각각 30%. 48% 및 72%로 상당히 저해하였다(p＜0.001)(표 1-2).
케토프로펜 글루코사민 염에서 관찰된 항염증 활성을 케토프로펜 리신 염을 쥐에게 0.5, 1 및 2 ㎎/㎏의 경구 투여량으로 투여하여 관찰된 것과 비교할 수 있다. 실제로, 두 화합물의 ED50값(AUC로 수득된 데이타로부터 추정됨)은 케토프로펜 글루코사민 염 및 케토프로펜 리신 염 각각에 경구로 1.104 ㎎/㎏(95% 신뢰도 한계; 0.733-1.474) 및 경구로 1.383 ㎎/㎏(95% 신뢰도 한계; 1.198-1.567)와 같은 것으로 나타났다.
이 테스트에서, 케토프로펜(내부 양성 기준으로 사용됨) 또한 항염증 활성을 갖는 것으로 나타났다. 실제로, 10 ㎎/㎏의 경구 투여량으로 쥐에게 투여된 이 물질은 발 건막에의 카라겐 투여로 인한 염증 반응을 억제하였다(54.1 %, p＜0.001)(표 1-2).
쥐에 이물체(스폰지)를 이식하여 부종을 유도하는 테스트에서 수득되어 표 3에 보고된 결과는, 케토프로펜 글루코사민 염이 투여량(경구로 0.5, 1, 2 및 4 ㎎/㎏)에 의존하는 방식으로 혈관 삼출성 염증 반응을 조절하는 것을 명확히 나타낸다. 실제로, 케토프로펜 글루코사민 염은, 염증 삼출액에서의 PGE2 활성을 상당히 저해한다는 것과 관련하여, 염증 삼출액을 보다 적게 형성한다는 점에서, 무엇보다도 상기 반응의 진전을 상당히 방해할 수 있다(표 3).
또한 0.5, 1, 2 및 4 ㎎/㎏의 투여량으로 동물에 경구투여된 케토프로펜 리신 염도, 이물체를 피하 이식한 숙주의 염증 반응을 조절할 수 있다는 것을 나타낸다(표 3).
표 1은 케토프로펜 글루코사민 염(KGS), 케토프로펜 리신 염(KLS) 및 케토프로펜(KETO)의 쥐에서의 항염증 활성을 나타낸다; 카라겐 부종 테스트. 데이타는 군 당 10 마리의 평균 ±MSE를 나타낸다. 화합물을 염증제(카라겐 1 %) 투여 60 분 전에 경구투여했다. 기준 발 부피는 1.70 ±0.02 ㎖ 였다(n=80).
표 2는 발 부피 증가의 시간에 따른 진전과 관련된 곡선 아래 면적(AUC)를 나타낸다.
화합물을 카라겐 투여 60 분 전에 경구투여하였다. 사다리꼴 방법[세로좌표: 발 부피(증분;㎖); 가로좌표: 시간(0 내지 6 시간)]으로 AUC를 계산하였다. 대조군과의 모든 차이는 매우 상당했다(p＜0.001) (ANOVA + 튜키-크라머 테스트).
표 3은 쥐에서 카라겐(0.5%)에 적신 두개의 폴리에스테르 스폰지의 피하 이식 8 시간 후에 수득된, 염증 삼출액(IE)에 존재하는 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 농도에 대한, 케토프로펜 글루코사민 염(KGS), 케토프로펜 리신 염(KLS) 및 케토프로펜(KETO)의 효과를 나타낸다. 화합물을 스폰지의 이식 직후 경구투여하였다. 값은 평균±MSE로 표현된다. 대조군에 대한 저해율%를 괄호 안에 나타내었다. a:p＜0.05 b:p＜0.01; c:p＜0.001 (ANOVA + 튜키-크라머 테스트).
표 4에는, 쥐에서 카라겐(0.5%)에 적신 두개의 폴리에스테르 스폰지의 피하 이식 8 시간 후에 수득된, 염증 삼출액(IE)에 존재하는 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 농도에 대한, 케토프로펜 글루코사민 염(KGS), 케토프로펜 리신 염(KLS)의 ED50값이 있다. 화합물을 스폰지의 이식 직후 경구투여하였다. 유효량(ED50) 값을 표 3에서 보고된 데이타를 사용하여 계산하였다. 괄호 안의 값은 95 % 신뢰도 한계를 나타낸다.
본 발명은 하기 9 개의 청구항으로 특징지어진다.
하기 예들은 본 발명에 따른 약학적 제제의 실시예들을 나타낸다.
실시예 1: 근육내 투여용 주사 제제
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 170 mg
케토프로펜 산 등가물 100 mg
부형제:
벤질 알코올 90 mg
염화 나트륨 27 mg
주사 제제용 물 3 ml까지
실시예 2: 정맥내 투여용 주사 제제
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 170 mg
케토프로펜 산 등가물 100 mg
부형제:
프룩토스 700 mg
주사 제제용 물 10 ml까지
실시예 3: 정맥내 투여용 많은 부피의 제제
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 170 mg
케토프로펜 산 등가물 100 mg
부형제:
무수 글루코스 25 g
주사 제제용 물 500 ml까지
실시예 4: 정제
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜글루코사민 염 170 mg
케토프로펜 산 등가물 100 mg
부형제:
옥수수 전분 100 mg
발열 규소 15 mg
미세결정성 셀룰로스 110 mg
탈크 3 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
실시예 5: 내위 정제
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 170 mg
케토프로펜 산 등가물 100 mg
핵심 부형제:
과립 셀룰로스 110 mg
건조된 분무 락토오스 100 mg
탈크 5 mg
글리세롤 비네이트 15 mg
코팅 부형제:
셀룰로스 아세토프탈레이트 10 mg
디에틸프탈레이트 1 mg
이산화 티탄 2 mg
탈크 8 mg
실시예 6: 코팅된 정제
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 170 mg
케토프로펜 산 등가물 100 mg
핵심 부형제:
과립 셀룰로스 110 mg
산화 마그네슘 100 mg
탈크 5 mg
글리세롤 비네이트 15 mg
코팅 부형제:
메틸셀룰로스 10 mg
트리아세틴 1 mg
이산화 티탄 1 mg
E172 1 mg
탈크 2 mg
실시예 7: 캡슐
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 85 mg
케토프로펜 산 등가물 50 mg
부형제:
발열 규소 5 mg
레빌리트(Levilite) 20 mg
셀룰로스 50 mg
탈크 2 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
백색 불투명 사이즈 1 캡슐
실시예 8: 내위 캡슐
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 85 mg
케토프로펜 산 등가물 50 mg
부형제:
발열 규소 5 mg
레빌리트 20 mg
셀룰로스 50 mg
탈크 2 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
백색 불투명 사이즈 1 캡슐
코팅 부형제:
메틸셀룰로스 10 mg
트리아세틴 1 mg
이산화 티탄 2 mg
E172 2 mg
탈크 5 mg
실시예 9: 연질 캡슐
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 85 mg
케토프로펜 산 등가물 50 mg
부형제:
미네랄 오일 115 mg
식용 젤라틴 50 mg
이산화 티탄 5 mg
실시예 10: 임시 과립
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 85 mg
케토프로펜 산 등가물 50 mg
부형제:
만니톨 315 mg
말토덱스티린 기재 동결건조된
오렌지 향미료 3500 mg
레몬 향미료 80 mg
포타슘 아세술페임 20 mg
실시예 11: 서방성 정제 (매트릭스 시스템)
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 170 mg
케토프로펜 산 등가물 100 mg
부형제:
메틸셀룰로스 50 mg
에틸셀룰로스 100 mg
탈크 20 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
실시예 12: 표적 방출 캡슐
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 85 mg
케토프로펜 산 등가물 50 mg
부형제:
발열 규소 5 mg
레빌리트 20 mg
셀룰로스 50 mg
탈크 2 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
백색 불투명 사이즈 1 캡슐
코팅 부형제:
유드라기트(Eudragit) S 20 mg
유드라기트 L 20 mg
트리아세틴 1 mg
이산화 티탄 2 mg
E172 2 mg
탈크 5 mg
실시예 13: 서방성 과립
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 170 mg
케토프로펜 산 등가물 100 mg
부형제:
유드라기트 S 30 mg
유드라기트 L 30 mg
락토오스 2000 mg
사카린 소듐 20 mg
야생 과일 향미료 50 mg
실시예 14: 서방성 경구 현탁액
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 1.7 g
케토프로펜 산 등가물 1 g
부형제:
유드라기트 S 3 g
유드라기트 L 3 g
수크로스 20 g
아라비아 고무 0.5 g
사카린 소듐 0.2 g
야생과일 향미료 0.2 g
소듐 벤조에이트 0.1 g
정제수 100 ml까지
실시예 15: 츄잉검
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 85 mg
케토프로펜 산 등가물 50 mg
부형제:
검 2.0 g
수크로스 2.0 g
오렌지 향미료 0.1 g
레몬 향미료 0.1 g
탈크 0.01 g
실시예 16: 잇몸 겔
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 3.4 g
케토프로펜 산 등가물 2 g
부형제:
카르보폴(Carbopol) 940 1.0 g
소듐 히알루로네이트 1.0 g
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
정제수 100 g까지
실시예 17: 구강세척액
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜글루코사민 염 1.7 g
케토프로펜 산 등가물 1 g
부형제:
에틸 알코올 95° 10.0 g
소르비톨 70% 30.0 g
사카린 소듐 0.1 g
플루로닉 0.9 g
민트 향미료 0.1 g
포타슘 소르베이트 0.5 g
정제수 100 ml까지
실시예 18: 관 치료용 용액
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10 g
부형제:
클로르헥시딘 글루코네이트 0.5 g
정제수 100 ml까지
실시예 19: 좌약
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 170 mg
케토프로펜 산 등가물 100 mg
부형제:
위텝슬(Witepsl) H 15 4 g까지
실시예 20: 질 좌약
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 85 mg
케토프로펜 산 등가물 50 mg
부형제:
서포자이어(Supposire) BS2X 3.5 g까지
실시예 21: 질 관주용 용액
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 85 mg
케토프로펜 산 등가물 50 mg
부형제:
트윈(Tween) 20 500 mg
장미 향수 100 mg
프로필렌 글리콜 1000 mg
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.100 mg
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.050 mg
정제수 100 ml까지
실시예 22: 도포구가 있는 질 크림
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10 %
부형제:
미네랄 오일 10 g
테포즈(Tefose) 63 18 g
프로필렌 글리콜 3 g
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
정제수 100 g까지
실시예 23: 도포구가 있는 질 겔
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10 %
부형제:
카르보폴 934 2 g
프로필렌 글리콜 20 g
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
정제수 100 g 까지
실시예 24: 질 포말
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10 %
부형제:
소듐 라우릴 설페이트 1 g
PVP 2 g
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
벤질 알코올 0.5 g
정제수 100 g까지
도포구가 있는 여압 캔에 넣고, 5 g의 이소부탄 대 45 g의 포말의 비율로 조제한다.
실시예 25: 귀 도포용 용액
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10%
부형제:
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
프로필렌 글리콜 100 g까지
실시예 26: 안액
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 1.7 g
케토프로펜 산 등가물 1%
부형제:
염화 나트륨 0.9 g
벤즈알코늄 클로리드 0.1 g
살균 정제수 100 ml 까지
실시예 27: 크림
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10%
부형제:
네사톨 8 g
잘리핀(Xalifin) 15 15 g
프로필렌 글리콜 3 g
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
정제수 100 g까지
실시예 28: 겔
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10%
부형제:
나트로졸(Natrosol) 250 HH 2 g
프로필렌 글리콜 10 g
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
정제수 100 g 까지
실시예 29: 연고
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10%
부형제:
아메르콜(Amerchol) CAB 8 g
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
바셀린 100 g까지
실시예 30: 로션
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10 %
부형제:
에틸 알코올 95° 10 g
글리세린 10 g
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
정제수 100 ml까지
실시예 31: 용액
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10 %
부형제:
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
정제수 100 ml
실시예 32: 추진제가 있는 국소적 포말
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10 %
부형제:
트윈 20 3 g
PVP k 30 3 g
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
벤질 알코올 0.5 g
라벤더 향수 0.2 g
정제수 100 g 까지
도포구가 있는 여압 캔에 넣고, 5 g의 이소부탄 대 45 g의 포말의 비율로 조제한다.
실시예 33: 추진제가 없는 포말
물질 1 단위당 양
활성 물질:
케토프로펜 글루코사민 염 17 g
케토프로펜 산 등가물 10 %
부형제:
소듐 라우릴 설페이트 1 g
PVP 2 g
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 g
벤질 알코올 0.5 g
정제수 100 g 까지
도포구가 있는 캔에 넣는다.

Claims (9)

  1. 케토프로펜, 및 글루코사민 및/또는 프롤린 및/또는 히드록시프롤린의 반응에 의해 수득된 수용성 케토프로펜 염을 함유하는 약학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 0.01 내지 30 질량%의 케토프로펜 수용성 염을 함유하는 약학적 제제.
  3. 경구, 경피 또는 근육 내 투여를 통한, 항염증 및 진통성 치료, 특히 관절과 관련된 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학적 제제의 용도.
  4. 제 3 항에 있어서, 주사 제제, 정제, 캡슐, 과립 또는 현탁액 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 주사 또는 국소적 투여에 의한, 특히 점막의 항염증 및 진통성 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학적 제제의 용도.
  6. 제 5 항에 있어서, 용액, 관주액, 구강세척액, 좌약, 질 좌제, 겔, 크림 또는 포말 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 0.8 내지 1.2 배의 동몰량으로, 케토프로펜 및 아미노산으로부터 수득되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 제제 내에 함유된 수용성 염.
  8. 제 7 항에 있어서, 중성 pH, 5 내지 60 ℃의 온도에서 합성되고 수득되는 염의 농도가300 gㆍ1-1인 것을 특징으로 하는, 수용액 형태로 수득되는 수용성 염.
  9. 제 7 항에 있어서, 반응 후에는 고온 및/또는 감압 하에서 제거되는 하나 이상의 적합한 유기 용매 내에서 합성되는 것을 특징으로 하는, 고체 형태로 수득되는 수용성 염.
KR1019997011727A 1998-04-11 1999-04-09 수용성 케토프로펜 염을 함유하는 약학적 제제 및 그의 용도 KR20010013712A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH843/98 1998-04-11
CH00843/98A CH692939A5 (it) 1998-04-11 1998-04-11 Sali solubili Ketoprofene con aminoacidi e/o aminozuccheri, procedimento per il loro ottenimento e loro uso per il trattamento dell'infiammazione e dell'analgesia.
CH00618/99A CH694451A5 (it) 1999-03-31 1999-03-31 Preparazioni farmaceutiche contenenti sali idrosolubili di ketoprofene e loro uso.
CH618/99 1999-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010013712A true KR20010013712A (ko) 2001-02-26

Family

ID=25685137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997011727A KR20010013712A (ko) 1998-04-11 1999-04-09 수용성 케토프로펜 염을 함유하는 약학적 제제 및 그의 용도

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6291527B1 (ko)
EP (1) EP1024808A1 (ko)
JP (1) JP2002510336A (ko)
KR (1) KR20010013712A (ko)
CN (1) CN1263464A (ko)
CA (1) CA2293605A1 (ko)
WO (1) WO1999052528A1 (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026239A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Analgesic and glucosamine compositions
JP2002265365A (ja) * 2001-03-08 2002-09-18 Koyo Chemical Kk 好中球機能抑制剤
BR0212679A (pt) * 2001-10-02 2005-04-12 Kimberly Clark Co Inibição de produção de exoproteìna usando composições aromáticas
US7090859B2 (en) 2002-12-13 2006-08-15 Ronald Thomas Haas Ketoprofen compositions and methods of making them
FR2865648B1 (fr) 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
US8034796B2 (en) 2004-04-07 2011-10-11 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glucosamine and glucosamine/anti-inflammatory mutual prodrugs, compositions, and methods
AU2005248294A1 (en) 2004-04-07 2005-12-08 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glucosamine and glucosamine/anti-inflammatory mutual prodrugs, compositions, and methods
JP2007535545A (ja) * 2004-04-28 2007-12-06 プロキャリア・インコーポレーテッド 難吸収性薬剤の経口投与のための製剤
US20070259043A1 (en) * 2004-09-17 2007-11-08 Jame Fine Chemicals, Inc. Halide-free glucosamine-therapeutic drug salt compositions
US7662802B2 (en) * 2004-09-17 2010-02-16 Gluconova, LLC Halide-free glucosamine-acidic drug complexes
US7662803B2 (en) * 2004-09-17 2010-02-16 Gluconova, LLC Method for treating warm-blooded vertebrates with halide-free glucosamine-acidic drug complexes
EP1721602A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-15 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Controlled release oral drug delivery system
CN100460413C (zh) * 2006-01-16 2009-02-11 中国药科大学 羧酸类非甾体抗炎药与氨基葡萄糖或其盐合成的化合物及其合成方法和应用
EP2190853A4 (en) * 2007-06-22 2011-08-31 Gluconova Llc HALOGENIDE-FREE COMPLEXES FROM GLUCOSAMINE AND AN ACIDIC ACID
WO2009021137A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Purdue Research Foundation Kinase inhibitors and uses thereof
ES2406939T3 (es) † 2007-10-19 2013-06-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Preparación farmacéutica de matriz sólida
SG176221A1 (en) * 2009-06-22 2012-01-30 Wyeth Llc Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen
FR2950533B1 (fr) 2009-09-28 2012-01-13 Maco Pharma Sa Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene
EP2709598A1 (en) * 2011-05-20 2014-03-26 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical composition comprising ketoprofen
EP2782584B1 (en) 2011-11-23 2021-06-09 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
BR112016009008B8 (pt) * 2013-10-22 2023-01-31 Therapeuticsmd Inc Uso de estradiol e/ou hemi-hidrato de estradiol e de um agente solubilizante compreendendo um óleo de cadeia média para a preparação de um pessário para o tratamento de atrofia vulvovaginal e pessário que compreende estradiol
WO2015095045A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Zoetis Llc Long-acting ketoprofen compositions
AR100562A1 (es) 2014-05-22 2016-10-12 Therapeuticsmd Inc Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal
CN105548581B (zh) * 2015-12-04 2017-09-22 漯河医学高等专科学校 一种输血交叉配血用凝胶、制备方法及实验组合器
EP3406239B1 (en) * 2017-05-22 2021-10-20 Epifarma Srl Palatable ketoprofen lysine salt solutions
JP2021504306A (ja) 2017-11-30 2021-02-15 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニＡｚｉｅｎｄｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ａｎｇｅｌｉｎｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ Ａ．Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｆ．Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ ケトプロフェン、その塩およびエナンチオマーの安定な液体組成物
EP3508199A1 (en) * 2018-01-05 2019-07-10 Dompé farmaceutici S.p.A. Immediate-release pharmaceutical compositions containing ketoprofen lysine salt
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1207994B (it) 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
JPS6393718A (ja) * 1986-10-07 1988-04-25 Green Cross Corp:The 注射剤
FR2660555B1 (fr) 1990-04-06 1994-09-16 Rhone Poulenc Sante Gelule huileuse de ketoprofene.
US5380867A (en) 1992-12-02 1995-01-10 Hoechst Celanese Corporation Selective precipitation of α-aryl carboxylic acid salts
BR9407414A (pt) 1993-09-07 1996-11-12 Procter & Gamble Composições contendo um sal de aminoácido de agente antiinflamatório não-esteroide de ácido propiônico e pelo menos um descongestionante um expectorante um anti-histamina e um antitussivo
JPH09502202A (ja) 1993-09-07 1997-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー プロピオン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミノ酸塩とカフェインを含有した組成物
ES2109858B1 (es) 1994-11-23 1998-08-16 Menarini Lab Nuevos derivados del acido (+)-(s)-2-(3-benzoilfenil) propionico con accion analgesica y procedimiento para su obtencion.
IT1298214B1 (it) * 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1024808A1 (en) 2000-08-09
CN1263464A (zh) 2000-08-16
JP2002510336A (ja) 2002-04-02
CA2293605A1 (en) 1999-10-21
WO1999052528A1 (en) 1999-10-21
US6291527B1 (en) 2001-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010013712A (ko) 수용성 케토프로펜 염을 함유하는 약학적 제제 및 그의 용도
CA2058975C (en) Antiinflammatory gel preparation
KR20000049281A (ko) 히알루론산과 국소 마취제의 염으로 이루어진 약제
JP4021507B2 (ja) プロリン含有医薬組成物
EP2623495A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of n-arylanthranilic acids with very fast skin penetration rate
JP2009543857A (ja) イブプロフェンの正荷電水溶性プロドラッグ
IE903717A1 (en) S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset hastened enhanced analgesics
JPS5948413A (ja) クリダナクを含有する消炎鎮痛外用剤
JPS5841821A (ja) 最少化された胃の損傷を示す抗炎症組成物
CN101500984A (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
US4525348A (en) Pranoprofen gelled ointment
JP2002534477A (ja) メラガトランの新規使用
KR100405161B1 (ko) 록소프로펜 함유 근육주사제 조성물
EP2162491A1 (fr) Compositions liquides ou pateuses destinees a l'apport en elements essentiels a la synthese et a la constitution des proteoglycanes, notamment pour le traitement de la degradation du cartilage
ES2237625T3 (es) Uso de un derivado de hidantoina en una composicion farmaceutica contra la hipoalbuminemia.
JPH03291222A (ja) ジクロフェナック・ナトリウムを含有する局所用医薬組成物
ITBO20090775A1 (it) Composizioni comprendenti antiinfiammatori non steroidei
BRPI0713647A2 (pt) formulações farmacêuticas e composições de um antagonista seletivo cxcr2 ou cxcr1 e métodos para o uso do mesmo visando o tratamento de distúrbios inflamatórios
RU2830013C1 (ru) Синергические смеси габапентина и кетопрофена, фармацевтические композиции и их медицинское применение
RU2827071C1 (ru) Средство для лечения дегенеративных процессов опорно-двигательного аппарата
JPS597115A (ja) 消炎鎮痛外用剤
JPH0135804B2 (ko)
EP0143109A1 (en) Pranoprofen gelled ointment
ES2273718T3 (es) Composiciones de abridor de los canales de agua y composiciones medicinales para uso oftalmico.
CN115697316A (zh) 加巴喷丁和酮洛芬的协同掺加物、药物组合物及其医疗用途

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 19991211

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid