RU2827071C1 - Средство для лечения дегенеративных процессов опорно-двигательного аппарата - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области медицины, предназначено для лечения дегенеративных процессов опорно-двигательного аппарата. Композиция содержит глюкозамина сульфат натрия хлорид и Даларгин как действующие вещества и в качестве вспомогательных веществ натрия дисульфит, лимонную кислоту, фенол, лидокаина гидрохлорид, трометамол при следующем содержании компонентов, мг: глюкозамина сульфат натрия хлорид: 200-300 мг; Даларгин: 0,5-1,5 мг; лидокаина гидрохлорид: 2,0-15 мг; натрия дисульфит: 0,5-5,0 мг; лимонная кислота: 0,1-1,0 мг; фенол: 0,5-3,0 мг; трометамол: до рН 2,0-3,0; вода для инъекций: до 1 мл. Изобретение обеспечивает улучшение фармакологического действия, снижение побочных эффектов и поддержание стабильности в течение всего срока хранения препарата. 3 пр.

Description

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, конкретно к комбинированным препаратам для лечения дегенеративных процессов опорно-двигательного аппарата.

К дегенеративно-дистрофическим заболеваниям опорно-двигательного аппарата человека относятся изменения хрящевых, костных и связочных и мышечных структур скелета, приводящие к нарушению его функции.

Медикаментозное лечение заболеваний указанной группы включает широкий спектр хондропротекторов, противовоспалительных, обезболивающих, поливитаминных и других препаратов.

Наиболее распространенным дегенеративно-дистрофическим заболеванием опорно-двигательного аппарата является остеоартроз (OA). Исходя из патогенетических предпосылок, для эффективной фармакотерапии остеоартроза необходимо подавить инициированные реакции воспаления и нормализовать метаболические процессы в хрящевой ткани. С этой точки зрения лекарственные препараты, используемые в терапии остеоартроза, принято подразделять на 2 основные группы: симптом-модифицирующие и структурно-модифицирующие. В качестве симптом-модифицирующих препаратов применяют преимущественно анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды. В качестве структурно-модифицирующих (медленно действующих) препаратов предлагаются хондропротекторы.

Лечение OA на основе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в большинстве случаев облегчает симптомы заболевания. Однако такая терапия не может задержать прогрессирование заболевания или предотвратить его финальную стадию, которая требует хирургического вмешательства. Хрящ играет важную роль мягкой ткани, обеспечивая прокладку между костями, соединяющимися в суставе, позволяя им плавно двигаться. У людей, страдающих OA, защитный хрящ начинает разрушаться, а кости начинают стираться.

Ключевыми структурными компонентами хряща являются хондроитин и глюкозамин - моносахарид, предшественник хондроитина. Поэтому для лечения остеоартроза и подобных заболеваний в качестве структурномодифицирующего средства, как правило, в составе терапии используют хондропротекторный препарат Глюкозамин сульфат. Он стимулирует синтез сложных белков протеогликанов, которые образуют промежуточное вещество соединительной ткани.

Некоторые существующие исследования показали симптоматическую эффективность этого препарата по сравнению с препаратами группы НПВП (А. Reichelt, Efficacy and safety of intramuscular glucosamine sulfate in osteoarthritis of the knee. A randomised, placebo-controlled, double-blind study, Arzneimittelforschung. 1994 Jan; 44(1):75-80).

Однако более поздние исследования показали, что глюкозамина сульфат мало устойчив, гигроскопичен, легко окисляется особенно во влажном состоянии, поэтому требует стабилизации, и в настоящее время он выпускается в виде комплексных солей с натрия хлоридом.

На основе двойной соли сульфата глюкозамина-хлорида натрия разработан ряд препаратов.

Например, патент US 4642340 А, опубл. 1987.02.10, раскрывает получение соли сульфата глюкозамина хлорида натрия и парентеральные растворы на ее основе, включающие лидокаин и воду для инъекций, которые могут быть использованы при лечении ревматизма, артритов и артрозов как в острой, так и в хронической формах, и других патологических состояний, возникающих вследствие метаболических нарушений костно-суставной ткани.

Патент Китая CN 104739849, опубл. 2015.07.01, раскрывает состав для инъекций для лечения остеоартрита. Инъекционная композиция состоит из жидкости для инъекций и специального растворителя, при этом жидкость для инъекций и специальный растворитель используются парами, а жидкость для инъекций содержит двойную соль сульфата глюкозамина-хлорида натрия, гидрохлорид лидокаина и необходимое количество соляной кислоты; а специальный растворитель состоит из щелочного растворителя и воды для инъекций.

В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат Эльбона® для внутримышечного введения (Инструкция, Справочник Видаль, 2020). Препарат представляет собой набор из двух растворов, содержащий:

Глюкозамина сульфата натрия хлорид 201,25 мг

Вспомогательные вещества: трометамол (трометамин) - до рН 2.0-3.0, лидокаина гидрохлорид - 10 мг, вода д/и - до 2 мл.

Растворитель (раствор Б): диэтаноламин - 24 мг, вода д/и - 1 мл.

Несмотря на противоречивые результаты исследований препарата, есть основания полагать, что он обладает клинически значимым эффектом. Однако терапевтические возможности препарата не позволяют восстановить хрящевую ткань. Поэтому при глубоких дегенеративных изменениях хряща они малоэффективны. Препарат действует медленно и требует длительного применения.

Задачей настоящего изобретения является создание нового более эффективно действующего препарата.

Предметом настоящего изобретения является средство для лечения дегенеративных процессов опорно-двигательного аппарата в форме раствора для внутримышечного введения, содержащее глюкозамина сульфат натрия хлорид и Даларгин как действующие вещества, и в качестве вспомогательных веществ натрия дисульфит, лимонную кислоту, фенол, лидокаина гидрохлорид, трометамол при следующем содержании компонентов, мг:

Глюкозамина сульфат натрия хлорид: 200-300 мг;

Даларгин: 0,5-1,5 мг;

Лидокаина гидрохлорид: 2,0-15 мг

Натрия дисульфит: 0,5-5,0 мг;

Лимонная кислота: 0,1-1,0 мг;

Фенол: 0,5-3,0 мг;

Трометамол: до рН 2,0-3,0;

Вода для инъекций: до 1 мл.

Технический результат: обеспечение состава препарата в форме раствора для внутримышечного введения, направленного на улучшение фармакологического действия, снижения побочных эффектов и поддержания стабильности в течение всего срока хранения препарата.

Способ получения предлагаемого средства заключается в том, чтобы обеспечить полное растворение компонентов в процессе приготовления с образованием истинного раствора, стабильного при хранении. Для этого вначале в воде для инъекций растворяют натрия дисульфит, лимонную кислоту, фенол, лидокаина гидрохлорид, трометамол. Затем вводят действующие вещества - Даларгин и глюкозамина сульфат натрия хлорид.

Глюкозамин (ГК) образующийся в организме в виде глюкозамина 6-фосфата (ГК6-Ф), является фундаментальным строительным блоком, необходимым для биосинтеза таких соединений, как гликолипиды, гликопротеины, гликозаминогликаны, гиалуронат и протеогликаны. В связи с этим ГК - компонент клеточных мембран и клеточных поверхностных белков, а также промежуточных структурных молекул, соединяющих клетки. Непосредственно или косвенно глюкозамин играет роль в формировании суставных поверхностей, сухожилий, связок, синовиальной жидкости, кожи, костной ткани, ногтей, клапанов сердца, кровеносных сосудов и слизистой секреции пищеварительных, дыхательных и мочевых трактов.

Одна из наиболее важных физиологических функций глюкозамина - стимуляция синтеза веществ, необходимых для выполнения надлежащей суставной функции. В экспериментальных исследованиях доказано, что глюкозамин стимулирует синтез протеогликанов, угнетает деградацию протеогликанов и стимулирует регенерацию хряща после экспериментально вызванного повреждения. Глюкозамин не угнетает циклооксигеназу и протеолитические ферменты, вовлеченные в воспалительную реакцию. В отличие от НПВП, действующих путем ингибирования циклооксигеназы и модификации синтеза простагландинов, механизм действия ГК связан с его способностью стимулировать синтез протеогликанов, необходимых для стабилизации мембраны клетки и увеличения внутриклеточной субстанции.

Даларгин (Тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат) представляет собой синтетический гексапептид, аналог лейцин-энкефалина, является препаратом преимущественно периферического действия, его эффект реализуется на тканевом уровне. Он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Существуют данные о том, что опиодные рецепторы обнаружены на остеобластоподобных опухолевых клетках и что образующие кость клеточные структуры, кроме зрелых остеобластов и остеокластов, способны синтезировать опиоиды.

В одном из экспериментов рассматривалось действие самого Даларгина на регенерацию костной ткани и костного мозга. Эксперимент проводился на трубчатых костях. Установлено, что Даларгин ускорял регенерацию костного мозга и костной ткани, а также увеличивал объем регенерации костного мозга.

Даларгин в концентрации 100 мкг/л, воздействуя через опиоидные 5-рецепторы, стимулировал пролиферацию in vitro в культуре мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, увеличивая их прирост к 3-м суткам на 19-34%. Кроме того, Даларгин в оптимальной концентрации 100 мкг/л оказывал выраженное антипролиферативное действие на клетки остеосаркомы линии HOS, уменьшая их прирост к 3-м суткам на 22-34%.

Предложенный нами препарат на основе комбинации Даларгина и глюкозамина сульфата натрия хлорида обеспечивает более эффективное лечение дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата человека. Глюкозамина сульфат тормозит развитие дегенеративных процессов в суставах, восстанавливает их функцию, уменьшая суставные боли. Даларгин неожиданно усиливает его действие. При этом, он оказывает анальгетическое и мебранопротекторное действие, а также стимулирует антиоксидантную систему в условиях метаболического стресса, таким образом, нейтрализует нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, прежде всего в гиалиновом хряще.

Натрия дисульфит является антиоксидантом, который обладает высокой способностью к окислению, связывая кислород, тем самым предотвращая нежелательные процессы в растворах.

Лимонная кислота является регулятором рН раствора и используется для стабилизации веществ, легко гидролизующихся в процессе приготовления раствора препарата.

Трометамол представляет собой белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде. Водный раствор имеет щелочную реакцию и используется как рН-корректирующий агент.

Фенол - простейший представитель класса фенолов. Бесцветные игольчатые кристаллы, розовеющие на воздухе из-за окисления, приводящего к образованию окрашенных веществ. Растворим в воде в растворах щелочей, в спирте, в бензоле, в ацетоне. Антисептик и консервант, широко применяемый в медицине.

Подобранный нами комплекс натрия дисульфита, лимонной кислоты, трометамола и фенола в комбинации обеспечивает стабилизирующее действие, которое сохраняет физико-химические свойства как Даларгина, так и глюкозамина сульфатной соли в результате физического, химического или микробиологического воздействия. Данные вещества разрешены к медицинскому применению Государственной Фармакопеей 14 издания.

Лидокаин обладает местноанестезирующим действием, блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, что препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам. Подавляет проведение не только болевых импульсов, но и импульсов других модальностей.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами.

Пример 1

Состав препарата (Таблица 1). 1 ампула содержит:

Пример 2

Состав препарата (Таблица 2). 1 ампула содержит:

Способ получения фармацевтической композиции как по Примеру 1, так и по Примеру 2, заключается в том, что в воде для инъекций растворяют натрия дисульфита, лимонную кислоту, фенола, лидокаина гидрохлорид, трометамол. Затем вводят Даларгин и глюкозамина сульфата натрия хлорид и тщательно перемешивают в течении 20 минут. Далее раствор, после доведения объема полученного раствора водой для инъекций до нужного объема перемешивают в течение 15 минут, подвергают стерилизующей фильтрации, после чего полученный раствор препарата разливают в ампулы и запаивают.

В течение срока хранения 2,5 года при комнатной температуре не наблюдалось значительных изменений в составе лекарственного препарата. То есть полученные растворы по Примеру 1 и 2 стабильны при хранении.

Для изучения влияния рН среды на степень деструкции глюкозамина использовали различные значения рН: 2,41, 3,29, 4,10, 5,02, 6,09, 7,96, 9,15. В результате исследований установлено, что скорость деструкции глюкозамина сульфата значительно уменьшается в кислой среде. Наиболее оптимальным оказалось использование буферного раствора с рН - 2,41, так как при его использовании и хранении данного раствора в течении часа при 80°С рН и УФ-спектр не изменился по сравнению с исходным раствором.

При изучении влияния стабилизаторов были использованы различные вещества, способные предотвращать процессы деструкции: метабисульфит натрия, сульфит натрия, аскорбиновую кислоту, глютаминовую кислоту, трилон Б, лимонную кислоту, трометамол, которые ранее использовались для глюкозамина. Однако они не обеспечили необходимую стабильность в присутствии Даларгина. Спектрофотометрический анализ показал, что наилучший результат получается при комбинированном использовании стабилизаторов под контролем рН среды, а именно сочетание вышеуказанных вспомогательных компонентов.

Пример 3

Фармакологические эффекты

В эксперименте на крысах показана эффективность отдельных активных компонентов и их комбинации на модели артрита. Модель артрита вызывали введением в полость коленного сустава белых нелинейных крыс-самцов массой 180 г 0,1 мл 2% раствора формалина. Спустя 1 сутки получали модель острого артрита, на которой можно было испытывать противовоспалительное и обезболивающее действие препаратов. В экспериментах использовали крыс-самцов массой 180 г. Каждая экспериментальная группа включала по 10 особей.

При оценке фармакологического действия исследуемые препараты вводили в полость коленного сустава ежедневно в течение 5 дней, начиная с 3-го дня после инъекции в сустав формалина. Комплекс содержал раствор по примеру 1 100 мкг/кг Даларгина и 20 мг/кг глюкозамина сульфата натрия хлорида. Сравнение проводилось с группой введения 20 мг/кг глюкозамина сульфата натрия хлорида.

Показано, что комбинированный препарат обладает более выраженной, чем глюкозамина сульфат противовоспалительной и анальгезирующей активностью при внутрисуставном введении и способствуют восстановлению функциональной активности суставов при формалиновом артрите. Таким образом, показано взаимодополняющее действие обоих компонентов.

Было проведено также исследование у пациентов-добровольцев с остеоартритом коленного сустава. Больные были разделены на экспериментальную (n=22) и контрольную (n=19) группы. При этом первой группе назначали раствор по Примеру 2, во второй проводили лечение препаратом Эльбона. Эффективность обоих режимов лечения оценивалась с использованием индекса остеоартрита Университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC) и индекса Лекена, а также радиологических данных, включающих измерение ширины щели коленного сустава (JSW). Через 12 месяцев после первоначальной оценки все пациенты сообщили об уменьшении интенсивности боли; однако участники группы 1 испытывали значительно меньшую интенсивность боли по сравнению с контрольной группой. Интенсивность болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале ВАШ в покое снизилась в группе контроля с 3,2 до 2,1 баллов, в первой - до 1,5 баллов, при движении в группе контроля с 6,4 до 3,0 баллов, в первой- до 1,3 балла, при ходьбе по лестнице в группе контроля с 6,5 до 5,0 баллов, в первой группе - до 3,2 баллов. Функциональный индекс Лекена уменьшился в контроле с 12,7 до 7,2 балла, в первой группе - до 5,1 балла.

По окончании исследования в первой группе было отмечено снижение прогрессирования повреждения структур сустава (р>0,5), а в контрольной хотя была продемонстрирована симптоматическая эффективность, не отмечалось задержки прогрессирования OA коленного сустава.

Проведенные испытания показали высокую эффективность испытуемого препарата. Эти данные подтверждают, что препарат обеспечивает необходимые фармакологические эффекты и, следовательно, может быть использован в фармацевтической практике.

Claims (9)

1. Средство для лечения дегенеративных процессов опорно-двигательного аппарата в форме раствора для внутримышечного введения, характеризующееся тем, что содержит глюкозамина сульфат натрия хлорид и Даларгин как действующие вещества и в качестве вспомогательных веществ натрия дисульфит, лимонную кислоту, фенол, лидокаина гидрохлорид, трометамол при следующем содержании компонентов, мг:
2. Глюкозамина сульфат натрия хлорид: 200-300 мг;
3. Даларгин: 0,5-1,5 мг;
4. Лидокаина гидрохлорид: 2,0-15 мг;
5. Натрия дисульфит: 0,5-5,0 мг;
6. Лимонная кислота: 0,1-1,0 мг;
7. Фенол: 0,5-3,0 мг;
8. Трометамол: до рН 2,0-3,0;
9. Вода для инъекций: до 1 мл.