JP2002534477A - メラガトランの新規使用 - Google Patents
メラガトランの新規使用Info
- Publication number
- JP2002534477A JP2002534477A JP2000593326A JP2000593326A JP2002534477A JP 2002534477 A JP2002534477 A JP 2002534477A JP 2000593326 A JP2000593326 A JP 2000593326A JP 2000593326 A JP2000593326 A JP 2000593326A JP 2002534477 A JP2002534477 A JP 2002534477A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- melagatran
- inflammation
- treatment
- prodrug
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 40
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 4
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940039088 kininogenase Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明によれば、炎症を処置するための薬剤の製造における、メラガトランあるいはメラガトランの医薬用として許容しうる誘導体もしくはプロドラッグの使用が提供される。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、低分子量のトロンビン阻害剤であるメラガトランの新規使用に関す
る。
る。
【０００２】 緒言 炎症は、組織の創傷または破壊によって誘発される局所的な防御反応であって
、有害な薬剤と損傷した組織の両方を破壊するか、両方の影響を弱めるか、また
は隔離するように作用する。炎症は、外傷、感染、ある種の慢性疾患(たとえば
、リウマチ様関節炎等の自己免疫疾患や乾癬)、および/または外部刺激に対する
化学的および/または生理学的反応(たとえば、アレルギー反応の一部として)に
より起こる。炎症には複雑な一連の事象が含まれ、炎症メディエイタが血液流れ
の増大や血管の膨張を引き起こすために、紅斑や発熱および体液の滲出が起こり
、また局所的な腫れ、炎症部分への白血球移行、そして痛みを生じることが多い
。
、有害な薬剤と損傷した組織の両方を破壊するか、両方の影響を弱めるか、また
は隔離するように作用する。炎症は、外傷、感染、ある種の慢性疾患(たとえば
、リウマチ様関節炎等の自己免疫疾患や乾癬)、および/または外部刺激に対する
化学的および/または生理学的反応(たとえば、アレルギー反応の一部として)に
より起こる。炎症には複雑な一連の事象が含まれ、炎症メディエイタが血液流れ
の増大や血管の膨張を引き起こすために、紅斑や発熱および体液の滲出が起こり
、また局所的な腫れ、炎症部分への白血球移行、そして痛みを生じることが多い
。
【０００３】 炎症に対して現在適用されている局所的処置や全身的処置(こうした処置は一
般には、炎症が、たとえば自己免疫疾患の処置において起こるような不適切な反
応であるとされるときに、あるいは不快および/または不都合であるときに施さ
れる)では、特に、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、オピオイド鎮痛薬、および
コルチコステロイドの投与がなされている。
般には、炎症が、たとえば自己免疫疾患の処置において起こるような不適切な反
応であるとされるときに、あるいは不快および/または不都合であるときに施さ
れる)では、特に、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、オピオイド鎮痛薬、および
コルチコステロイドの投与がなされている。
【０００４】 従来技術 国際出願WO94/29336は、セリンプロテアーゼ(たとえばトロンビン)および/ま
たはキニノゲナーゼ(たとえばカリクレイン)の阻害剤として有用な一群の化合物
を開示している。トロンビン阻害性化合物は抗凝血薬として、またキニノゲナー
ゼ阻害性化合物は抗炎症薬として示されている。
たはキニノゲナーゼ(たとえばカリクレイン)の阻害剤として有用な一群の化合物
を開示している。トロンビン阻害性化合物は抗凝血薬として、またキニノゲナー
ゼ阻害性化合物は抗炎症薬として示されている。
【０００５】 WO94/29336に具体的に開示されているトロンビン阻害性化合物の1つがHOOC-CH
2-(R)Cgl-Aze-Pab-Hであり、これはメラガトランとしても知られている(WO94/29
336の実施例1および該文献中の略語表を参照)。キニノゲナーゼの阻害に対して(
従って炎症の処置に対して)メラガトランを使用することについては、記載も提
唱もなされていない。
2-(R)Cgl-Aze-Pab-Hであり、これはメラガトランとしても知られている(WO94/29
336の実施例1および該文献中の略語表を参照)。キニノゲナーゼの阻害に対して(
従って炎症の処置に対して)メラガトランを使用することについては、記載も提
唱もなされていない。
【０００６】 発明の開示 驚くべきことに、メラガトランが顕著な抗炎症効果を示すこと(たとえば下記
のように)を、従ってこれを使用して、好ましくは哺乳類(特にヒト)の患者にお
ける炎症を処置できることを発明者らは見出した。
のように)を、従ってこれを使用して、好ましくは哺乳類(特にヒト)の患者にお
ける炎症を処置できることを発明者らは見出した。
【０００７】 本発明の第1の態様によれば、炎症を処置するための薬剤の製造における、メ
ラガトランあるいはメラガトランの医薬用として許容しうる誘導体もしくはプロ
ドラッグの使用が提供される。
ラガトランあるいはメラガトランの医薬用として許容しうる誘導体もしくはプロ
ドラッグの使用が提供される。
【０００８】 “炎症”とは、当業者によれば、従来考えられている原因のいずれかによって
生じる、組織の創傷または破壊により誘発される局所的な防御反応であることを
特徴とするあらゆる状態を含むものと認識されており、発熱、腫れ、痛み、紅斑
、血管の膨張および/または血流の増大、白血球細胞による炎症部分への侵入、
機能の消失、および/または炎症状態に関連していることが知られている他のあ
らゆる徴候という形で現われる。従って“炎症”とは、具体的には、急性炎症、
慢性炎症、潰瘍性炎症、特異性炎症、アレルギー性炎症、壊死性炎症、および当
業者に公知の他のあらゆる形態の炎症を含むものと認識すべきである。
生じる、組織の創傷または破壊により誘発される局所的な防御反応であることを
特徴とするあらゆる状態を含むものと認識されており、発熱、腫れ、痛み、紅斑
、血管の膨張および/または血流の増大、白血球細胞による炎症部分への侵入、
機能の消失、および/または炎症状態に関連していることが知られている他のあ
らゆる徴候という形で現われる。従って“炎症”とは、具体的には、急性炎症、
慢性炎症、潰瘍性炎症、特異性炎症、アレルギー性炎症、壊死性炎症、および当
業者に公知の他のあらゆる形態の炎症を含むものと認識すべきである。
【０００９】 従って、メラガトランおよびメラガトランの誘導体とプロドラッグは、創傷か
ら生じる炎症、ウイルス感染もしくは細菌感染から生じる炎症、あるいは徴候の
1つとして炎症が起こることを特徴とする疾患から生じる炎症の処置に直接使用
することができる。このような疾患としては、自己免疫疾患(たとえばリウマチ
様関節炎)、乾癬、アレルギー、喘息、鼻炎、膵炎、じんま疹、および炎症性腸
症候群などがある。
ら生じる炎症、ウイルス感染もしくは細菌感染から生じる炎症、あるいは徴候の
1つとして炎症が起こることを特徴とする疾患から生じる炎症の処置に直接使用
することができる。このような疾患としては、自己免疫疾患(たとえばリウマチ
様関節炎)、乾癬、アレルギー、喘息、鼻炎、膵炎、じんま疹、および炎症性腸
症候群などがある。
【００１０】 しかしながら、メラガトランおよびメラガトランの誘導体とプロドラッグは、
トロンビンの作用を阻害することが望まれるか又は必要とされる疾患〔たとえば
国際出願WO97/23499において表記されている疾患を参照(血栓性疾患など)〕に罹
患しているかあるいは罹患の恐れのある患者における炎症の処置に使用するのが
好ましい。処置は、炎症性疾患や血栓性疾患とは関係のない患者に対して行って
もよいが、凝固を引き起こす上で炎症がある作用を果たすような血栓性疾患に罹
った患者に対して行うのが好ましい。たとえば、炎症は、細菌の存在および/ま
たは細菌の作用および/またはそれにより放出される病原体によって、身体の損
傷によって、アテローム性動脈硬化症による障害によって、および他の炎症誘発
性病原体によって血管壁中に生じることがある。メラガトランおよびメラガトラ
ンの誘導体とプロドラッグは、血栓に罹っている患者、あるいは血栓に罹る恐れ
のある患者における炎症の処置に使用するのが好ましい。
トロンビンの作用を阻害することが望まれるか又は必要とされる疾患〔たとえば
国際出願WO97/23499において表記されている疾患を参照(血栓性疾患など)〕に罹
患しているかあるいは罹患の恐れのある患者における炎症の処置に使用するのが
好ましい。処置は、炎症性疾患や血栓性疾患とは関係のない患者に対して行って
もよいが、凝固を引き起こす上で炎症がある作用を果たすような血栓性疾患に罹
った患者に対して行うのが好ましい。たとえば、炎症は、細菌の存在および/ま
たは細菌の作用および/またはそれにより放出される病原体によって、身体の損
傷によって、アテローム性動脈硬化症による障害によって、および他の炎症誘発
性病原体によって血管壁中に生じることがある。メラガトランおよびメラガトラ
ンの誘導体とプロドラッグは、血栓に罹っている患者、あるいは血栓に罹る恐れ
のある患者における炎症の処置に使用するのが好ましい。
【００１１】 記載を明確するために、本明細書で使用している“処置(treatment)”とは、
炎症の治療的処置および/または予防的処置を含むものとする。 “医薬用として許容しうる誘導体”は、塩(たとえば、医薬用として許容しう
る無毒性の有機もしくは無機の酸付加塩)および溶媒和物を含む。メラガトラン
の“プロドラッグ”は、経口投与または非経口投与の後に、インビボにて代謝さ
れてメラガトランを形成するあらゆる化合物を含む(たとえば、国際出願WO97/23
499を参照)。好ましいプロドラッグは式R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OHで示され
る化合物であり(WO97/23499における略語表を参照)、このときR1は線状または枝
分かれ状のC1-6アルキル(たとえばC1-4アルキル、具体的にはメチル、プロピル
、そして特にエチル)であり、Pabにおけるアミジノ水素の1つにOH基が置き換わ
っている。
炎症の治療的処置および/または予防的処置を含むものとする。 “医薬用として許容しうる誘導体”は、塩(たとえば、医薬用として許容しう
る無毒性の有機もしくは無機の酸付加塩)および溶媒和物を含む。メラガトラン
の“プロドラッグ”は、経口投与または非経口投与の後に、インビボにて代謝さ
れてメラガトランを形成するあらゆる化合物を含む(たとえば、国際出願WO97/23
499を参照)。好ましいプロドラッグは式R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OHで示され
る化合物であり(WO97/23499における略語表を参照)、このときR1は線状または枝
分かれ状のC1-6アルキル(たとえばC1-4アルキル、具体的にはメチル、プロピル
、そして特にエチル)であり、Pabにおけるアミジノ水素の1つにOH基が置き換わ
っている。
【００１２】 メラガトランおよびメラガトランの誘導体とプロドラッグは、炎症の部位に全
身的に送達するように投与してもよいし、あるいは当業者に公知の適切な投与手
段を使用して当該部位に直接(局所的に)送達するように投与してもよい。
身的に送達するように投与してもよいし、あるいは当業者に公知の適切な投与手
段を使用して当該部位に直接(局所的に)送達するように投与してもよい。
【００１３】 従って本発明によれば、メラガトランおよびメラガトランの誘導体とプロドラ
ッグは、活性成分を医薬用として許容しうる剤形にて含んだ医薬用製剤の形態で
、経口投与、静脈内投与、皮下投与、口内投与、直腸投与、真皮投与、鼻腔投与
、気管投与、気管支投与、局所投与、他のあらゆる非経口経路による投与、ある
いは吸入による投与を行うことができる。障害の種類、処置しようとする患者、
および投与経路に応じて、組成物を種々の用量にて投与することができる。
ッグは、活性成分を医薬用として許容しうる剤形にて含んだ医薬用製剤の形態で
、経口投与、静脈内投与、皮下投与、口内投与、直腸投与、真皮投与、鼻腔投与
、気管投与、気管支投与、局所投与、他のあらゆる非経口経路による投与、ある
いは吸入による投与を行うことができる。障害の種類、処置しようとする患者、
および投与経路に応じて、組成物を種々の用量にて投与することができる。
【００１４】 好ましい送達方式は全身性の方式である。メラガトランとその誘導体の場合、
好ましい投与方式は非経口投与であり、さらに好ましいのは静脈内投与であり、
特に好ましいのは皮下投与である。メラガトランのプロドラッグの場合、好まし
い投与方式は経口投与である。
好ましい投与方式は非経口投与であり、さらに好ましいのは静脈内投与であり、
特に好ましいのは皮下投与である。メラガトランのプロドラッグの場合、好まし
い投与方式は経口投与である。
【００１５】 哺乳類(特にヒト)に対する治療処置においては、メラガトランおよびメラガト
ランの誘導体とプロドラッグはそのままで投与してもよいが、一般には、意図す
る投与経路および標準的な医薬処置法に関して選択される、医薬用として許容し
うるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと混合した医薬用配合物として投
与する。メラガトランおよびメラガトランの誘導体とプロドラッグを投与する際
に使用するための適切な配合物の製造が、特に国際出願WO94/29336、WO96/14084
、WO96/16671、WO99/27912、およびWO99/27913に記載されており、これらの特許
文献を参照により本明細書に含める。これとは別に、適切な配合物の製造は、発
明性はないものの(non-inventively)、通常の方法を使用して当業者により果た
すこともできる。
ランの誘導体とプロドラッグはそのままで投与してもよいが、一般には、意図す
る投与経路および標準的な医薬処置法に関して選択される、医薬用として許容し
うるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと混合した医薬用配合物として投
与する。メラガトランおよびメラガトランの誘導体とプロドラッグを投与する際
に使用するための適切な配合物の製造が、特に国際出願WO94/29336、WO96/14084
、WO96/16671、WO99/27912、およびWO99/27913に記載されており、これらの特許
文献を参照により本明細書に含める。これとは別に、適切な配合物の製造は、発
明性はないものの(non-inventively)、通常の方法を使用して当業者により果た
すこともできる。
【００１６】 配合物中におけるメラガトランまたはメラガトランの誘導体もしくはプロドラ
ッグの量は、疾患状態の程度、処置しようとする患者、および使用される化合物
の種類に依存するが、当業者によって発明性のない形で(non-inventively)決定
することができる。
ッグの量は、疾患状態の程度、処置しようとする患者、および使用される化合物
の種類に依存するが、当業者によって発明性のない形で(non-inventively)決定
することができる。
【００１７】 本発明の他の態様によれば、有効量のメラガトランまたはメラガトランの医薬
用として許容しうる誘導体もしくはプロドラッグを、医薬用として許容しうるア
ジュバント、希釈剤、またはキャリヤーとの混合物の形で含む、炎症の治療に使
用するための医薬用配合物が提供される。
用として許容しうる誘導体もしくはプロドラッグを、医薬用として許容しうるア
ジュバント、希釈剤、またはキャリヤーとの混合物の形で含む、炎症の治療に使
用するための医薬用配合物が提供される。
【００１８】 メラガトランおよびメラガトランの誘導体とプロドラッグはさらに、炎症の治
療に有用な他の治療剤(たとえばNSAID、コルチコステロイド、および鎮痛薬)、
および/または症状の1つとして炎症が現われることを特徴とする疾患の治療に有
用な他の治療剤と組合わせることもできる。メラガトランおよびメラガトランの
誘導体とプロドラッグはさらに、投与すると副作用として炎症を生じることが知
られている他の治療剤と組合わせることもできる。このように、メラガトランお
よびメラガトランの誘導体とプロドラッグを他の治療剤と“組合わせる”場合、
活性成分は、同じ配合物にて一緒に投与してもよいし、あるいは異なった配合物
として別々に(同時的または逐次的に)投与してもよい。
療に有用な他の治療剤(たとえばNSAID、コルチコステロイド、および鎮痛薬)、
および/または症状の1つとして炎症が現われることを特徴とする疾患の治療に有
用な他の治療剤と組合わせることもできる。メラガトランおよびメラガトランの
誘導体とプロドラッグはさらに、投与すると副作用として炎症を生じることが知
られている他の治療剤と組合わせることもできる。このように、メラガトランお
よびメラガトランの誘導体とプロドラッグを他の治療剤と“組合わせる”場合、
活性成分は、同じ配合物にて一緒に投与してもよいし、あるいは異なった配合物
として別々に(同時的または逐次的に)投与してもよい。
【００１９】 哺乳類(特にヒト)患者の治療的および/または予防的処置における、メラガト
ランおよびメラガトランの誘導体とプロドラッグの適切な用量は、0.01〜5μモ
ル/リットルの範囲の平均血漿濃度が得られるような用量である。いずれにして
も、医師や当業者は、個々の患者に対して最も適切な実際の用量を決定すること
ができ、この用量は通常、個々の患者の年齢、体重、および反応によって変わる
。上記の用量は平均的な場合について示したものであって、当然ながら、より高
い用量範囲又はより低い用量範囲のほうが有効である場合もあり、こうした用量
範囲も本発明の範囲内である。
ランおよびメラガトランの誘導体とプロドラッグの適切な用量は、0.01〜5μモ
ル/リットルの範囲の平均血漿濃度が得られるような用量である。いずれにして
も、医師や当業者は、個々の患者に対して最も適切な実際の用量を決定すること
ができ、この用量は通常、個々の患者の年齢、体重、および反応によって変わる
。上記の用量は平均的な場合について示したものであって、当然ながら、より高
い用量範囲又はより低い用量範囲のほうが有効である場合もあり、こうした用量
範囲も本発明の範囲内である。
【００２０】 当業者であれば、メラガトランまたはメラガトランの誘導体もしくはプロドラ
ッグを“必要に応じた”適切な用量にて投与できる、ということがわかるであろ
う。
ッグを“必要に応じた”適切な用量にて投与できる、ということがわかるであろ
う。
【００２１】 本発明のさらに他の態様によれば、治療学的に有効量のメラガトランまたはメ
ラガトランの医薬用として許容しうる誘導体もしくはプロドラッグを、炎症の治
療を必要とする患者に投与することを含む、炎症を処置する方法が提供される。
ラガトランの医薬用として許容しうる誘導体もしくはプロドラッグを、炎症の治
療を必要とする患者に投与することを含む、炎症を処置する方法が提供される。
【００２２】 本明細書に記載の使用と方法は、メラガトランおよびメラガトランの誘導体と
プロドラッグが、炎症の処置において公知の抗炎症薬が示すような欠点を示さな
い、という利点を有する。本明細書に記載の使用と方法はさらに、メラガトラン
およびメラガトランの誘導体とプロドラッグが、従来技術において公知の炎症を
処置するための化合物より有効であり、毒性が低く、広範囲の活性を有し、効力
が高く、副作用が少なく、簡単に吸収され、そして他の有用な薬理学的特性を持
つ、という利点を有する。
プロドラッグが、炎症の処置において公知の抗炎症薬が示すような欠点を示さな
い、という利点を有する。本明細書に記載の使用と方法はさらに、メラガトラン
およびメラガトランの誘導体とプロドラッグが、従来技術において公知の炎症を
処置するための化合物より有効であり、毒性が低く、広範囲の活性を有し、効力
が高く、副作用が少なく、簡単に吸収され、そして他の有用な薬理学的特性を持
つ、という利点を有する。
【００２３】 以下に実施例を挙げて本発明を例示するが、これによって本発明が限定される
ことはない。 実施例1 体重範囲が180〜240gの雄のCharles River CDラット群5匹を使用した。入手後
、ラットを環境制御室中に収容し、使用前に標準的な食餌を少なくとも1週間与
えた。
ことはない。 実施例1 体重範囲が180〜240gの雄のCharles River CDラット群5匹を使用した。入手後
、ラットを環境制御室中に収容し、使用前に標準的な食餌を少なくとも1週間与
えた。
【００２４】 試験前の一晩は食餌を与えず、水は任意に与えた。試験の前日に各ラットの足
関節上にマークを付けて、どの部分の足体積(foot volume)を測定すべきかを明
らかにした。
関節上にマークを付けて、どの部分の足体積(foot volume)を測定すべきかを明
らかにした。
【００２５】 皮下(s.c.)経路、静脈内(i.v.)経路、または経口(p.o.)経路によって投与する
ために、化合物を適切なビヒクル中にて調製した。経口経路で投与する場合は、
メラガトランを水中にて調薬し(20μモル/kg)、また皮下経路で投与する場合は(
0.7〜2μモル/kg)、塩水中にて、およびシクロデキストリン(40%)中にて調薬し
た。薬物は、経口投与の場合には、体重1kg当たり5mlの用量にて、または皮下投
与の場合には、体重1kg当たり1〜2mlの用量にて投与した。対照標準のラットに
対しては、同等量のビヒクルを投与した。
ために、化合物を適切なビヒクル中にて調製した。経口経路で投与する場合は、
メラガトランを水中にて調薬し(20μモル/kg)、また皮下経路で投与する場合は(
0.7〜2μモル/kg)、塩水中にて、およびシクロデキストリン(40%)中にて調薬し
た。薬物は、経口投与の場合には、体重1kg当たり5mlの用量にて、または皮下投
与の場合には、体重1kg当たり1〜2mlの用量にて投与した。対照標準のラットに
対しては、同等量のビヒクルを投与した。
【００２６】 カラゲーニンの塩水中1%溶液を試験の前日に調製した。カラゲーニンを塩水中
に懸濁し、電磁撹拌機により1時間激しく撹拌した。必要になるまで4℃で貯蔵し
た。投与後30分の時点で、各ラットの後足の足底部位に1%カラゲーニン0.1mlを
皮下注射した。
に懸濁し、電磁撹拌機により1時間激しく撹拌した。必要になるまで4℃で貯蔵し
た。投与後30分の時点で、各ラットの後足の足底部位に1%カラゲーニン0.1mlを
皮下注射した。
【００２７】 ラットにとっての不快さと試験のばらつきを少なくするために、しっかりした
ボトムケージ(solid bottom cage)中の木材チップ床敷き上に収容した。試験中
、ラットは5%グルコース溶液を摂取することができた。
ボトムケージ(solid bottom cage)中の木材チップ床敷き上に収容した。試験中
、ラットは5%グルコース溶液を摂取することができた。
【００２８】 水プレチスモグラフを使用して足体積を測定し、デジタル電圧計を使用して出
力を表示し、Mac-Labプログラムを使用して記録した。最初の測定の前および最
後の測定の後の各時点にて、2mlと4mlの量のブロックを使用してプレスチモグラ
フを較正した。
力を表示し、Mac-Labプログラムを使用して記録した。最初の測定の前および最
後の測定の後の各時点にて、2mlと4mlの量のブロックを使用してプレスチモグラ
フを較正した。
【００２９】 投与後、およびカラゲーニンを足底部位注射(sub-plantar injection)してか
ら最大6時間後に、足体積を測定した。時間ゼロと種々の時点との間の個々の足
体積の差を使用して、各ラットに対する足体積の増加量を算出した。処置によっ
て得られた阻害を、対照標準と比較したときの、処置した動物における足体積の
平均絶対増加量(mean absolute increase)の抑制率(%)として表示した。10mg/kg
p.o.のインドメタシンを内部標準として常に組み込んだ。インドメタシンが4時
間にて30%未満の抑制率をもたらす場合、試験は実効性のないものとみなした。
ら最大6時間後に、足体積を測定した。時間ゼロと種々の時点との間の個々の足
体積の差を使用して、各ラットに対する足体積の増加量を算出した。処置によっ
て得られた阻害を、対照標準と比較したときの、処置した動物における足体積の
平均絶対増加量(mean absolute increase)の抑制率(%)として表示した。10mg/kg
p.o.のインドメタシンを内部標準として常に組み込んだ。インドメタシンが4時
間にて30%未満の抑制率をもたらす場合、試験は実効性のないものとみなした。
【００３０】 多くの標準的な化合物を試験した。得られた結果を表1に示す。
【００３１】
【表1】
【００３２】 カラゲーニンを足底部位注射する30分前に、メラガトランを水に混合して経口
投与(20μモル/kg)したところ、投与後最大6時間において足の浮腫を抑制するの
に効果がなかった。シクロデキストリンに混合して皮下投与(2μモル/kg)したと
ころ、1時間において29%の浮腫抑制率が観察された(表2)。
投与(20μモル/kg)したところ、投与後最大6時間において足の浮腫を抑制するの
に効果がなかった。シクロデキストリンに混合して皮下投与(2μモル/kg)したと
ころ、1時間において29%の浮腫抑制率が観察された(表2)。
【００３３】
【表2】
【００３４】 メラガトランを塩水に混合して24μモル/kgの用量で皮下投与したところ、1時
間後において39%の浮腫抑制率が観察された(表3)。
間後において39%の浮腫抑制率が観察された(表3)。
【００３５】
【表3】
【００３６】 カラゲーニンを足底部位注射する30分前に、メラガトランを塩水に混合して0.
7、1.4、および2μモル/kgの用量で皮下投与してさらに検討し、1、1.5、2、お
よび3時間の時点で足の浮腫を測定した。得られた結果を表4に示す。
7、1.4、および2μモル/kgの用量で皮下投与してさらに検討し、1、1.5、2、お
よび3時間の時点で足の浮腫を測定した。得られた結果を表4に示す。
【００３７】
【表4】
【００３８】 本実験の継続時間が短いので、インドメタシンを対照標準として組み込まなか
った。 用量依存的な仕方でも、時間依存的な仕方でも、メラガトランにより足の浮腫
が抑制されたことが明らかにわかる。
った。 用量依存的な仕方でも、時間依存的な仕方でも、メラガトランにより足の浮腫
が抑制されたことが明らかにわかる。
【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年６月１３日（２０００．６．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (11)
- 【請求項１】 炎症を処置するための薬剤の製造における、メラガトランあ
るいはメラガトランの医薬用として許容しうる誘導体もしくはプロドラッグの使
用。 - 【請求項２】 抗炎症薬の製造における、メラガトランあるいはメラガトラ
ンの医薬用として許容しうる誘導体もしくはプロドラッグの使用。 - 【請求項３】 治療上有効量のメラガトランあるいはメラガトランの医薬用
として許容しうる誘導体もしくはプロドラッグを炎症の処置を必要とする患者に
投与することを含む、炎症の処置法。 - 【請求項４】 有効量のメラガトランあるいはメラガトランの医薬用として
許容しうる誘導体もしくはプロドラッグを含む、炎症の処置に使用するための医
薬用配合物。 - 【請求項５】 メラガトランあるいはメラガトランの医薬用として許容しう
る誘導体もしくはプロドラッグを患者に投与することによって炎症を処置するた
めの、メラガトランあるいはメラガトランの医薬用として許容しうる誘導体もし
くはプロドラッグの使用。 - 【請求項６】 炎症の処置における、メラガトランあるいはメラガトランの
医薬用として許容しうる誘導体もしくはプロドラッグの使用。 - 【請求項７】 前記処置が、トロンビンを阻害することが望まれるか又は必
要とされる疾患に罹患しているかあるいは罹患の恐れのある患者における炎症の
処置である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用、処置法、または配合物。 - 【請求項８】 前記疾患が、凝固を引き起こす上で炎症がある役割を果たす
ような疾患である、請求項7記載の使用、処置法、または配合物。 - 【請求項９】 前記患者が血栓に罹患しているか又は血栓に罹患する恐れが
ある、請求項7もしくは8に記載の使用、処置法、または配合物。 - 【請求項１０】 前記プロドラッグが式 R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (式中、R1は線状または枝分かれ状のC1-6アルキルであり、Pabにおけるアミジノ
水素の1つにOH基が置き換わっている)で示される物質である、請求項1〜9のいず
れか一項に記載の使用、処置法、または配合物。 - 【請求項１１】 R1がメチル、エチル、またはプロピルである、請求項10記
載の使用、処置法、または配合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9900070-5 | 1999-01-13 | ||
| SE9900070A SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 | 1999-01-13 | New use |
| PCT/SE2000/000051 WO2000041716A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-01-13 | New use of melagatran |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002534477A true JP2002534477A (ja) | 2002-10-15 |
| JP2002534477A5 JP2002534477A5 (ja) | 2007-03-01 |
Family
ID=20414074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000593326A Pending JP2002534477A (ja) | 1999-01-13 | 2000-01-13 | メラガトランの新規使用 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6683054B1 (ja) |
| EP (1) | EP1150704B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002534477A (ja) |
| KR (1) | KR100701539B1 (ja) |
| CN (1) | CN1170592C (ja) |
| AT (1) | ATE319473T1 (ja) |
| AU (1) | AU767077B2 (ja) |
| BR (1) | BR0007452A (ja) |
| CA (1) | CA2356611A1 (ja) |
| CY (1) | CY1107465T1 (ja) |
| DE (1) | DE60026491T2 (ja) |
| DK (1) | DK1150704T3 (ja) |
| ES (1) | ES2257282T3 (ja) |
| IL (1) | IL143985A0 (ja) |
| NO (1) | NO20013414L (ja) |
| NZ (1) | NZ512713A (ja) |
| PT (1) | PT1150704E (ja) |
| SE (1) | SE9900070D0 (ja) |
| WO (1) | WO2000041716A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200105275B (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9900070D0 (sv) * | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10133786A1 (de) * | 2001-07-16 | 2003-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis |
| SE0103590D0 (sv) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Astrazeneca Ab | New Combination |
| SE0200198D0 (sv) * | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | New use |
| SE0203349D0 (sv) * | 2002-11-12 | 2002-11-12 | Astrazeneca Ab | New use |
| KR101955691B1 (ko) | 2010-03-30 | 2019-03-07 | 베르선 코포레이션 | 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물 |
| CA2901637C (en) | 2013-03-15 | 2019-09-24 | Kevin Michael Short | Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors |
| SG10201707486XA (en) | 2013-03-15 | 2017-10-30 | Verseon Corp | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
| MX2017003624A (es) | 2014-09-17 | 2017-07-13 | Verseon Corp | Compuestos de piridona sustituida con pirazolilo como inhibidores de serina proteasas. |
| LT3261639T (lt) | 2015-02-27 | 2022-11-25 | Verseon International Corporation | Pakaitiniai pirazolo junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai |
| MX2021000472A (es) | 2018-07-13 | 2021-06-23 | Verseon Int Corporation | Inhibidores de trombina, formulaciones y usos de estos. |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998048828A1 (en) * | 1997-04-29 | 1998-11-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating sepsis |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| SE9600216D0 (sv) * | 1996-01-18 | 1996-01-18 | Hans Arne Hansson | Styrning av läkningsprocesser |
| US5669754A (en) * | 1996-04-22 | 1997-09-23 | Advanced Dynamics Corporation Ltd. | Method and apparatus for collecting plates |
| SE9601556D0 (sv) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
| SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
| SE9802974D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
| AU760735B2 (en) | 1998-09-28 | 2003-05-22 | Merck & Co., Inc. | A method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor |
| SE9900070D0 (sv) * | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
-
1999
- 1999-01-13 SE SE9900070A patent/SE9900070D0/xx unknown
-
2000
- 2000-01-13 JP JP2000593326A patent/JP2002534477A/ja active Pending
- 2000-01-13 EP EP00902232A patent/EP1150704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 WO PCT/SE2000/000051 patent/WO2000041716A1/en not_active Ceased
- 2000-01-13 KR KR1020017008824A patent/KR100701539B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 DK DK00902232T patent/DK1150704T3/da active
- 2000-01-13 CN CNB008027935A patent/CN1170592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 AU AU23361/00A patent/AU767077B2/en not_active Ceased
- 2000-01-13 AT AT00902232T patent/ATE319473T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-13 BR BR0007452-7A patent/BR0007452A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-13 DE DE60026491T patent/DE60026491T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 IL IL14398500A patent/IL143985A0/xx unknown
- 2000-01-13 CA CA002356611A patent/CA2356611A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-13 ES ES00902232T patent/ES2257282T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-13 PT PT00902232T patent/PT1150704E/pt unknown
- 2000-01-13 US US09/508,762 patent/US6683054B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-13 NZ NZ512713A patent/NZ512713A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-26 ZA ZA200105275A patent/ZA200105275B/en unknown
- 2001-07-10 NO NO20013414A patent/NO20013414L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-15 US US10/685,003 patent/US20040082518A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-07 CY CY20061100757T patent/CY1107465T1/el unknown
-
2007
- 2007-08-29 US US11/896,035 patent/US20080058303A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998048828A1 (en) * | 1997-04-29 | 1998-11-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating sepsis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040082518A1 (en) | 2004-04-29 |
| NO20013414D0 (no) | 2001-07-10 |
| KR100701539B1 (ko) | 2007-03-30 |
| BR0007452A (pt) | 2001-10-16 |
| PT1150704E (pt) | 2006-06-30 |
| SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 |
| AU767077B2 (en) | 2003-10-30 |
| ES2257282T3 (es) | 2006-08-01 |
| CN1170592C (zh) | 2004-10-13 |
| US6683054B1 (en) | 2004-01-27 |
| ATE319473T1 (de) | 2006-03-15 |
| NZ512713A (en) | 2004-10-29 |
| NO20013414L (no) | 2001-07-10 |
| CA2356611A1 (en) | 2000-07-20 |
| ZA200105275B (en) | 2002-09-26 |
| EP1150704A1 (en) | 2001-11-07 |
| WO2000041716A1 (en) | 2000-07-20 |
| DE60026491T2 (de) | 2006-11-02 |
| AU2336100A (en) | 2000-08-01 |
| CY1107465T1 (el) | 2012-12-19 |
| DE60026491D1 (de) | 2006-05-04 |
| CN1341028A (zh) | 2002-03-20 |
| US20080058303A1 (en) | 2008-03-06 |
| EP1150704B1 (en) | 2006-03-08 |
| DK1150704T3 (da) | 2006-06-12 |
| IL143985A0 (en) | 2002-04-21 |
| KR20010101492A (ko) | 2001-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080058303A1 (en) | Use of melagatran | |
| ES2363019T3 (es) | Utilización de pirlindol para el tratamiento de las enfermedades que están caracterizadas por una proliferación de los linfocitos t y/o una hiperproliferación de queratinocitos en particular la dermatitis atópica y la psoriasis. | |
| JPWO1999059634A1 (ja) | 抗炎症点眼剤 | |
| JP2021519764A (ja) | 線維性疾患を処置する方法 | |
| JP2002542298A (ja) | 低分子量トロンビン阻害物質およびそのプロドラッグを含む医薬製剤 | |
| JP4557970B2 (ja) | 門脈圧亢進症の予防及び／又は治療のため薬剤又は医薬組成物 | |
| KR20180100309A (ko) | 데옥시콜산 및 이의 염을 사용한 축적된 지방의 치료 방법 | |
| US20040198652A1 (en) | Methods and compositions for preventing and treating septic shock and endotoxemia | |
| KR20060004959A (ko) | 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법 | |
| JP2005120098A (ja) | 虚血性障害の処置用医薬品の製造のためのメラガトランの使用 | |
| JP2000507207A (ja) | 複合注射剤 | |
| TW200306811A (en) | Medicinal compositions for inhibiting tryptase | |
| JP2001526217A (ja) | 血管性頭痛に対する局所麻酔薬の新規な使用 | |
| JPH03236330A (ja) | 炎症治療剤 | |
| KR101086040B1 (ko) | 간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체 | |
| JPH09157161A (ja) | 皮膚疾患治療剤 | |
| MXPA01007003A (es) | Nuevo uso del melagatran | |
| KR101758949B1 (ko) | 활성 성분으로 ｌ-카르니틴 또는 프로피오닐 ｌ-카르니틴을 포함하는, 만성 정맥 기능부전의 예방 또는 치료용 복합 조성물 | |
| EP2068873B1 (en) | Isoniazid mediated healing of wounds and ulcers | |
| JPS61129124A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US20040157772A1 (en) | Use of a gatran for the manufacture of a medicament of the treatment of pulmonary fibrosis | |
| JP2005053890A (ja) | アディポネクチン濃度低下及び／又はｃ反応性蛋白濃度上昇及び／又はｉｌ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤。 | |
| MXPA01007833A (es) | Metodo para prevenir o reducir eventos cardiovasculares asociados con intervencion de la arteria coronaria. | |
| KR20070015534A (ko) | 아테롬성 동맥 경화증을 치료하기 위한 서-방출형 경구몰시도민 조성물 | |
| AU2002305989A1 (en) | The use of a gatran for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary fibrosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070109 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070109 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100325 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100914 |