JP2021504306A - ケトプロフェン、その塩およびエナンチオマーの安定な液体組成物 - Google Patents

Abstract

ケトプロフェン、デキスケトプロフェンまたはそれらの塩、β-シクロデキストリンおよびヒドロキシアルキルアミンの複合体を含み、良好な嗜好性および改善された化学物理学的および微生物学的安定性を有する、経口投与のための液体医薬組成物。

Description

発明の分野
本発明はケトプロフェン、β-シクロデキストリンおよびヒドロキシアルキルアミンの複合体を含み、良好な嗜好性（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）および改善された化学物理学的および微生物学的安定性を有する、経口投与のための液体医薬組成物に関する。

発明の背景
非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）という用語は、鎮痛、解熱、および抗炎症の複合効果を提供することができる一群の分子を示すために使用される。
前記効果は、アラキドン酸からのプロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成を触媒するシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムの両方の非選択的阻害による。

プロスタグランジンはとりわけ、炎症および痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）の過程においてメッセンジャー分子として作用し、視床下部内のニューロンを制御する体温調節の発火頻度（ｆｉｒｉｎｇ ｒａｔｅ）を変化させることによって、発熱反応の引き金となる。

ＮＳＡＩＤは、急性および慢性疾患の疼痛、ならびに術後疼痛の管理において主要な役割を果たしており、より一般的には、疼痛が炎症と関連しているすべての条件において疼痛の管理に関与している。
ＮＳＡＩＤの中で、ケトプロフェン、ケトプロフェンの塩、典型的にはそのリシン塩、およびデキスケトプロフェン（ケトプロフェンの右旋性立体異性体）、典型的にはそのトロメタモール塩は、プロピオン酸誘導体の分類に属し、いくつかの国で市販薬として広く処方され、入手可能な最も活性なＮＳＡＩＤの１つである。

外傷性、整形外科的およびリウマチ性疾患による疼痛の緩和、ならびに急性および慢性の両方の状況、ならびに発熱の管理において、小児および成人の両方において非常に強力かつ非常に有効である。
ケトプロフェンは、シクロオキシゲナーゼに対する作用に加えて、エイコサノイド炎症性メディエーターのファミリーである、ロイコトリエンへのアラキドン酸の変換を仲介するリポキシゲナーゼを可逆的に阻害する。
また、ケトプロフェンは炎症や疼痛ケミカルメディエーターであるブラジキニンを抑制し、炎症反応における組織破壊の媒介を担うリソソーム酵素の放出を阻止することが示されている。

経口投与されたケトプロフェンは消化管から容易に吸収され、最高濃度は０．５〜２時間である；半減期が短いことが特徴で（１〜４時間）、肝臓で速やかに代謝され、その代謝産物は尿中に排泄され、実質的に生物蓄積性は認められない（経口投与から２４時間で約８０％排泄）。
興味深いことに、ケトプロフェンは他のＮＳＡＩＤと同様に、その脂溶性（ｌｉｐｏｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）により、末梢および中枢の両方の作用部位を有し、血液脳関門を急速に通過することが示されている。
これらの特徴の全ては、作用の迅速な開始、柔軟な投与、および信頼性のある耐用性プロフィール（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｐｒｏｆｉｌｅ）に寄与する。

しかしケトプロフェンは、２２℃で水溶性０．０５１ｍｇ／ｍＬ、ｐＫ_ａ４．４５と溶解性が悪く、水媒体中での安定性にも特徴がある。
ほとんどのＮＳＡＩＤに共通するこれらの特徴は、医薬組成物中、特に液体剤形中でケトプロフェンを製剤化することを困難にする。
実際、ケトプロフェンはほとんどのＮＳＡＩＤと同様に、口腔、咽喉および咽頭に対して化学感覚（ｃｈｅｍｅｓｔｈｅｔｉｃ）（刺激性）効果を発揮するとともに、苦味を有する。

さらに、苦味はまた、ＮＳＡＩＤを可溶化し、および／またはそれらの刺激効果を減少させるために使用される成分から生じるものとして記載されている。

これらの問題は例えば、ＵＳ ５８９５７８９、ＷＯ ９９／５２５２８、ＵＳ ２０１２／０２０８８８７、ＷＯ ２００４／０５４５４、ＵＳ ５１８３８２９、およびＷＯ ２００７／１１２２７４において提案されているいくつかの異なる解決策を用いて、当該技術分野において対処されてきた。
出願人は、ＮＳＡＩＤを含み、良好な嗜好性を有する医薬経口投薬形態が開示されたＷＯ ２００５／０５８２７６において、すでに、これらの問題に既に直面している。
この組成物は薬物を可溶化し、化学感覚（ｃｈｅｍｅｓｔｈｅｔｉｃ）効果を排除するためにトロメタミンを使用し、苦味を克服するためにグリシン、ビタミンＢ６またはそれらの混合物を使用した。

ＥＰ１９７４７５１は、ＮＳＡＩＤを含む医薬組成物を開示し、ここで、可溶化、ならびに化学感覚（ｃｈｅｍｅｓｔｈｅｔｉｃ）効果および苦味の抑制は、β-シクロデキストリンおよびトロメタミンを使用して達成される。
類似の組成物が、特にナプロキセンについて、ＷＯ ９７／１８２４５に開示されている。
これらの出願は、ＮＳＡＩＤの苦味および化学感覚（ｃｈｅｍｅｓｔｈｅｔｉｃ）効果をマスキングする問題に対処するが、保存剤などの追加の成分の存在下でのこれらの溶液の安定性の技術的問題に対処していない。
記載されるように、すなわち、上記の特許および特許出願において、シクロデキストリンは、疎水性薬物ならびに味マスキング剤の水溶性および安定性を増強するために広く使用されてきた。
シクロデキストリンは環を形成するα−（１，４）結合を介して結合したα−D−グルコピラノシド単位からなる環状オリゴ糖であり、そして、最も一般的なものは、６（α−シクロデキストリン）、７（β−シクロデキストリン）、または８（γ−シクロデキストリン）単位からなる。
それらは、疎水性キャビティ（hydrophobic cavity）および親水性表面を特徴とし、したがって、キャビティ内に存在する水分子を置換することによってゲスト分子を捕捉することができ、包接複合体を形成する。
特定の理論に束縛されるものではないが、シクロデキストリンはその中に収まることができる分子に空洞を提供するものとして記載されている。

しかしながら、用語「複合体」によって、出願人は、１つの成分（宿主）が第２の化学種の分子実体（ゲスト）が位置する長いトンネルまたはチャネルの形状の空間を含む空洞を形成する複合体（包接複合体）、または苦味および化学感覚（ｃｈｅｍｅｓｔｈｅｔｉｃ）効果をマスキングするために必須であり、特定のモル比で存在し、ＮＳＡＩＤ投与に関連する技術的問題を満たすことができ、化学的-物理的および微生物学的安定性を保証することができる、異なる成分の単純な組み合わせを含むことを意図する。

本発明の複合体は、共有結合によって連結されておらず、異なる分子間の引力は一般に、疎水性相互作用および双極子-双極子相互作用だけでなく、ファンデルワールス力によるものである。
包接複合体の場合、これらはシクロデキストリンとゲスト分子との間の３次元の幾何学的に限定された適合であり、推進力は空洞に対する疎水性のゲスト分子の親和性であり、錯体安定性は宿主とゲストとの間の分子間相互作用の数に依存する。

溶解度増強剤としてのそれらの広範な使用にもかかわらず、シクロデキストリンは限られた水溶性を示し、β-シクロデキストリンは水中で１８ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、最も溶けにくいもの１つである。
このような乏しい溶解性は主に、分子中に存在する種々のヒドロキシ基間に形成される分子間および分子内水素結合による。
この理由のために、いくつかの誘導体化シクロデキストリンが、水溶性およびゲスト分子と相互作用する能力の両方に関してそれらの特性を調整するために、種々の程度のＯＨ置換を伴って合成されている。

β-シクロデキストリン誘導体の中で、非晶質親水性誘導体であるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは、改善された水溶性（６００ｍｇ／ｍＬ）、低い毒性、および満足な錯化能力を示す。
スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）もまた、溶解性が改善されたβ-シクロデキストリン誘導体である。
既に述べたように、ＮＳＡＩＤを可溶化するためのシクロデキストリンと組み合わせた、ヒドロキシアルキルアミンであるトロメタミンの使用は、ＥＰ１９７４７５１およびＷＯ ９７／１８２４５に開示されている。
トロメタミンはシクロデキストリンと薬物との間の包接複合体を安定化させることができ、トロメタミンがシクロデキストリンおよび薬物の両方と強い分子間相互作用を示し、薬物の溶解性のみならず、特に錯体の嗜好性マスキング作用を増強する三元錯体を形成する。

それにもかかわらず、シクロデキストリンがトロメタミンと相互作用するそのような能力は、既に薬物と複合体を形成しているが、最終的に溶液中に存在する他の適切な物質と相互作用するシクロデキストリンの能力の指標でもある。
実際、シクロデキストリンは薬物または他のゲスト分子の存在下で既に存在する場合にも、水溶性ポリマーと強い複合体を形成する傾向があることが当技術分野で示されている（Ｒ．Ｓ．Ｈｉｒｌｅｋａｒら、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｗａｔｅｒ-Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｎ Ｄｒｕｇ-Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ２００９，１０（３），８５８-８６３； Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎら、「β-シクロデキストリンの水溶性および錯化能力に対する水溶液ポリマーの効果」（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １９９８，１６３（１-２））。

得られた複合体は、薬物とシクロデキストリンとの間の結合定数を変化させ、同時に溶液中の遊離ポリマーの濃度を低下させる。
これは、例えば本発明のものとしての経口投与のための液体組成物を得ることを試みる場合、または例えばゲル組成物を調製する場合に、より高い粘度を有する追加の成分が添加される場合に、特に関連するようになる。

経口投与またはその他のための液体医薬組成物は、通常、所望の製剤を得るため、および長い貯蔵安定性ならびに微生物学的安定性を保証するために、いくつかの薬学的に許容される賦形剤を含有する。
分子と、シクロデキストリンのような巨大分子との間の相互作用は非常に予測不可能であり、使用される分子の性質および量に関して制御することが困難である。
従って、長期間の貯蔵中に良好な物理化学的及び微生物学的安定性を示す良好な嗜好性を有する組成物の獲得は明らかではなかった。

発明の概要
本出願人は、良好な嗜好性および改善された化学的-物理的および微生物学的安定性を有する、ケトプロフェンを含む経口投与のための液体組成物を得る問題に直面した。
特に、本出願人は、ケトプロフェン、β-シクロデキストリン、および良好な嗜好性ならびに改善された化学的-物理的および微生物学的安定性を有するアルキルアミンの複合体を含む、経口投与のための液体組成物を得るという問題に直面した。
実際、本出願人は、ケトプロフェン、ヒドロキシアルキルアミンおよびβ-シクロデキストリンの複合体が良好な嗜好性を有するが、化学的-物理的および微生物学的安定性が不十分な水溶性組成物を生成することに注目した。
実際、β-シクロデキストリンの存在は、製薬分野で一般に使用されるいくつかの防腐剤の活性を低下させ、おそらくヨーロッパ薬局方によって必要とされる負荷（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験の失敗につながり得ることが見出された。
低温での安定性はまた、複合体の凝集および／または沈殿によって損なわれ得る。

本出願人は驚くべきことに、ケトプロフェンの前記複合体に加えて、メチルパラベンおよびプロピルパラベンからなる防腐剤系が、長期間の貯蔵後に得られる液体組成物の物理的、化学的および微生物学的安定性を確実にすることができることを見出した。

したがって、第１の態様によれば、本発明は、以下を含む溶液組成物に関する。
（ｉ）以下の複合体：
ａ）ケトプロフェン、デキソプロフェンおよびそれらの塩；
ｂ）ヒドロキシルアルキルアミンおよび；
ｃ）ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）などのβ-シクロデキストリン又は誘導体；
ここで、ヒドロキシルアルキルアミンは、トロメタミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、２-アミノ-２-メチル-１，３-プロパンジオールおよび２-アミノ-１，２，３-プロパントリオール、最も好ましくはトロメタミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンからなる群から選択される：および
（ｉｉ）前記溶液中のケトプロフェンまたはそれらの誘導体の量が２％ ｗ／Ｖ以下で、メチルパラベンおよびプロピルパラベンからなる防腐剤系。

より好ましくは、ケトプロフェンが、約０．５％の好ましい濃度を含み、１．５％以下のｗ／Ｖ濃度、より好ましくは０．０１％〜１％の濃度、さらにより好ましくは０．２％〜０．８％の濃度で使用される。

それに応じて、分子量差に基づいて、ケトプロフェンリシン塩およびデキスケトプロフェントロメタモール濃度（ｗ／Ｖ）を調整する。
例えば、０．５％ケトプロフェン酸の濃度は、約０．８％ｗ／Ｖケトプロフェンリシン塩および約０．７４％ ｗ／Ｖデキスケトプロフェントロメタモールに相当する。
モル換算で、
ａ）ケトプロフェン、デキスケトプロフェンおよびそれらの塩、
ｂ）ヒドロキシアルキルアミンおよび
ｃ）β-シクロデキストリンからなる
複合体ｉ）は、活性成分に対して、ヒドロキシアルキルアミンの少なくとも３倍のモル比およびβ-シクロデキストリンの０．０５〜１モル比を含む。

発明の詳細な説明
本発明は、好ましくは、以下からなる複合体（ｉ）を含む液体組成物に関する：
ａ）ケトプロフェン、デキソプロフェンおよびそれらの塩、
ｂ）ヒドロキシアルキルアミンおよび
ｃ）ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ＨＰ-β-ＣＤ）またはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）のような、β-シクロデキストリンまたは誘導体（ここで、前記ヒドロキシアルキルアミンは、好ましくはトロメタミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、２-アミノ-２-メチル-１，３-プロパンジオールおよび２-アミノ-１，２，３-プロパントリオール、最も好ましくはトロメタミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンからなる群より選択される）、ならびに（ｉｉ）前記溶液中のケトプロフェンまたはそれらの誘導体の量が２％ ｗ／Ｖ以下でメチルパラベンおよびプロピルパラベンからなる防腐剤系。

以下において、用語β-シクロデキストリンは、上記の非修飾およびβ-シクロデキストリン誘導体を指すことが意図される。
モル換算で、複合体ｉ）は、好ましくは、
ａ）ケトプロフェン、デキスケトプロフェンおよびそれらの塩、
ｂ）ヒドロキシアルキルアミンおよび
ｃ）β-シクロデキストリンは少なくとも３モル過剰のヒドロキシアルキルアミンを含み、さらにより好ましくは、３．５〜６．５モル比が選択され、活性成分に対して０．０５〜１モル比のβ-シクロデキストリンを含む。

以下のケトプロフェンという用語は、ケトプロフェン酸ならびにケトプロフェンの塩、好ましくはリシン塩、およびデキスケトプロフェン（ケトプロフェンの右旋性立体異性体）、典型的にはトロメタモール塩を含むことを意図する。
より好ましくは、ケトプロフェンが約０．５％ ｗ／Ｖの好ましい濃度を含み、２％以下のｗ／Ｖ濃度で、より好ましくは０．０１％〜１．５％の濃度で、さらにより好ましくは０．２％〜１％の濃度で使用される。
それに応じて、分子量差に基づいて、ケトプロフェンリシン塩およびデキスケトプロフェントロメタモール濃度（ｗ／Ｖ）を調整することができる。
例えば、０．５％ケトプロフェン酸の濃度は約０．８％ ｗ／Ｖケトプロフェンリシン塩および約０．７４％ ｗ／Ｖデキスケトプロフェントロメタモールに相当し、上記％ ｗ／Ｖは、組成物の総容量に対する値を意図する。
したがって、２％ ｗ／Ｖケトプロフェン酸の濃度は、３．６％ ｗ／Ｖケトプロフェンリシン塩および約３％ ｗ／Ｖデキスケトプロフェントロメタモールに相当する。

本発明による液体組成物において、好ましくは、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、２-アミノ-２-メチル-１，３-プロパンジオールおよび２-アミノ-１，２，３-プロパントリオール、
最も好ましくは、トロメタミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン、
最も好ましくは、トロメタミン、トリエタノールアミンおよびジエタノールアミンからなる群から選択されるヒドロキシアルキルアミンは、活性成分に対して少なくとも３倍モル過剰で、またはより好ましくは少なくとも４倍モル過剰で、またはさらにより好ましくは活性成分に対して少なくとも５倍モル過剰で存在する。

より好ましくはヒドロキシアルキルアミンが活性成分に対して少なくとも６のモル過剰で存在し、ここで、約６に関して、本発明者らは活性成分に対して５．５〜６．５モル過剰を含む範囲を指す。
さらにより好ましくは、活性成分に対するヒドロキシアルキルアミンのモル過剰が上記のより低い値から約１０のより高い値まで含まれる。
特に好ましいのはヒドロキシアルキルアミンの約６倍モル過剰であり、ここで、ヒドロキシアルキルアミンは好ましくはトロメタミンである。
用語「約」は、関心のある値および同じ言及された値の１％〜２％の＋／−変動を含む値を指す。
上記のように、本発明による液体組成物は、好ましくは活性成分に対して０．０５〜１のモル比でβ-シクロデキストリンまたは誘導体を含む。
より好ましくは、β-シクロデキストリンまたは誘導体のモル比は、０．１〜０．７、またはより好ましくは０．３〜０．６からなる。
さらにより好ましくは、β-シクロデキストリンまたは誘導体のモル比が活性成分に対して０．３５〜０．５５からなる。

複合体ｉ）が、約０．５％ ｗ／Ｖケトプロフェンを含み、ヒドロキシアルキルアミンがトロメタミンであり、β-シクロデキストリンがＨＰ-β-シクロデキストリンであり、それぞれ約１／６／０．５のモル比で存在する組成物が特に好ましい。
錯体中の上記の量およびモル比は良好な嗜好性を可能にし、長期間の貯蔵後に沈殿および凝集することなく、４℃で溶液中で安定である。
しかし、おそらく複合体中のβ-シクロデキストリンとの相互作用により、本発明の組成物に良好な微生物学的安定性を与える保存剤はほんの少数である。
実際、本出願人は、化学物性を変化させることなく、液体組成物に長期間の微生物学的安定性を提供する２〜３の防腐剤を同定した。

したがって、これらの観察によれば、本発明の液体組成物は組成物の総体積に対して０．００５〜１％ ｗ／Ｖの量のメチルパラベンを含み、好ましくは、組成物の総体積に対して０．００１〜０．５％ ｗ／Ｖの量のプロピルパラベンも含む。
より好ましくは、本発明による液体組成物が組成物の総容量に対して０．０１〜０．５％ ｗ／Ｖの量のメチルパラベンを含む。
さらにより好ましくは、本発明による液体組成物が組成物の総容量に対して０．１〜０．３％ ｗ／Ｖの量のメチルパラベンを含む。
本発明による液体組成物は、好ましくは組成物の総容量に対して０．００１〜０．５％ ｗ／Ｖの量のプロピルパラベンを含む。
より好ましくは、本発明による液体組成物が組成物の総容量に対して０．００５〜０．２５％ ｗ／Ｖの量のプロピルパラベンを含む。
さらにより好ましくは、本発明による液体組成物が組成物の総容量に対して０．０１〜０．１％ ｗ／Ｖの量のプロピルパラベンを含む。
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、液体組成物は、約１０：１〜約１：１、より好ましくは約８：１〜約２：１のメチルパラベン：プロピルパラベン重量比を含む。
最も好ましくは、液体組成物が約６：１〜約４：１のメチルパラベン：プロピルパラベン重量比を含む。
好ましくは、本発明による液体医薬組成物が経口投与のための水性製剤である。
好ましくは、本発明による液体医薬組成物が、例えば、溶液、懸濁液、シロップ、ゲル、およびスプレーなどの適切な剤形で調製される。
より好ましくは、前記剤形は溶液またはゲルである。
さらにより好ましくは、前記剤形は粘性溶液またはゲルである。

本発明の液体医薬組成物の主溶媒としては、好ましくは水、特に脱塩水、精製水、蒸留水などが使用される。

本発明による医薬組成物は、他の薬学的に許容される成分および／または賦形剤を含んでもよい。

医薬的に許容される賦形剤という用語は、例えば、共溶媒、安定剤、酸化防止剤、ｐＨ補正剤、緩衝剤、界面活性剤、キレート剤、着色剤、香料、糖、甘味料、および／または香料などの、生体に投与される液体医薬組成物の作製に適した任意の材料を、いかなる特定の制限もなしに含むと理解される。

有利には、本発明の液体医薬組成物が、例えば、グレープフルーツフレーバー、ラズベリーフレーバー、レモンフレーバー、オレンジフレーバー、カラメルフレーバー、バニラフレーバー、クリームフレーバーなどの１つ以上のフレーバー剤を含む。
有利には、本発明の液体医薬組成物が例えば、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）、スクラロースなどの１つ以上の甘味料を含む。
有利には、本発明の液体医薬組成物が、例えば、ラクトース、グルコース、スクロースなどの１つ以上の糖を含む。
有利には、本発明の液体医薬組成物が、例えば、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジニトリロテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）などのような１つ以上のキレート剤を含む。
好ましくは、本発明の液体医薬組成物が、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコールなどのグリコールおよびポリオール群から選択される１つ以上の共溶媒を含む。

経口投与されなければならない水性組成物のｐＨは、好ましくは中性に近く、すなわち、５〜８、好ましくは５．２〜７．５、より好ましくは５．５〜６．５からなる。
好ましい実施形態において、本発明の液体医薬組成物は、粘度調整剤を含む水性ゲルである。
好ましくは、粘度調整剤が、アルギネート、カルボマー、ポリアクリレート、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびカルボキシメチルセルロース）、ガム（例えば、キサンタンガム）、グアーガム、タンパク質（例えば、ゼラチンおよびペクチン）、ならびに高分子量多糖類（例えば、カラゲナン）からなる群から選択される親水性ポリマーである。
そのようにして得られた水性ゲル組成物において、粘度調整剤は、医薬組成物の総容量に対して０．０１〜１．０％ ｗ／Ｖの量で存在する。
さらにより好ましくは、粘度調整剤が組成物の総容量に対して０．２０〜０．８０％ ｗ／Ｖの量であり、さらにより好ましくは、０．３０〜０．５０％ ｗ／Ｖからなる。
ゲル組成物において、粘度調整剤、典型的にはポリマーの追加の存在は、実験の部でより詳細に述べるように、安定性のさらなる評価を必要とする。

したがって、この好ましい実施形態によれば、複合体ｉ）は、
ａ）ケトプロフェン、デキスケトプロフェンまたはそれらの塩、
ｂ）ヒドロキシアルキルアミン、および
ｃ）β-シクロデキストリン
からなり、活性成分ケトプロフェンまたはそれらの誘導体に対して、少なくとも３倍のモル比、好ましくは３〜７モル比、さらにより好ましくは３．５〜６．５モル比のヒドロキシアルキルアミン、ならびに一般に液体組成物中よりも低い、すなわち０．０８〜０．４モル比、より好ましくは０．１〜０．４モル比、さらにより好ましくは約０．３５モル比のβ-シクロデキストリンのモル比である。
活性成分は２％ ｗ／Ｖ以下である。
より好ましくは、ケトプロフェンはケトプロフェン酸であり、１．５％以下のｗ／Ｖ濃度で、より好ましくは０．０１％〜１％の濃度で、さらにより好ましくは０．２％〜０．８％ ｗ／Ｖの濃度で使用され、約０．５％の好ましい濃度を含み、上記％ ｗ／Ｖ濃度は範囲の上限および下限を含むことが意図され、最終組成物の総体積に対する。

それに応じて、分子量差に基づいて、ケトプロフェンリシン塩およびデキスケトプロフェントロメタモール濃度（ｗ／Ｖ）を調整する。
例えば、０．５% w/Vケトプロフェン酸の濃度は、約０．８% w/Vケトプロフェンリジン塩および０．７４% w/Vデキスケトプロフェントロメタモールに相当する。
ゲル組成物は、同じ品質および好ましい量で、上記に定義された防腐剤系をさらに含む。
好ましい実施形態によれば、組成物は粘度調整剤を含み、複合体ｉ）は、約０．５％ ｗ／Ｖのケトプロフェンを含むか、または好ましくはそれからなり、ヒドロキシアルキルアミンはトロメタミンであり、β-シクロデキストリンは２-ＨＰ-β-シクロデキストリンであり、ここで、活性成分／ヒドロキシアルキルアミンおよびβ-シクロデキストリンは、それぞれ約１／６／０．３５のモル比である。
好ましくは、本発明の液体医薬組成物が１ｍＰａ＊ｓ以上、好ましくは２０００ｍＰａ＊ｓ以下の粘度を特徴とする。

さらにより好ましくは、本発明の液体医薬組成物は、５００ｍＰａ＊ｓ〜１５００ｍＰａ＊ｓの粘度を特徴とする。
最も好ましくは、本発明の液体医薬組成物は、約１０００ｍＰａ＊ｓの粘度を特徴とする。

実験例

実施例１−嗜好性試験
ケトプロフェンの５つの水溶液（０．５ｗ／Ｖ％）および増加量のトロメタミンを調製し、嗜好性試験に供して、ケトプロフェンの化学感覚（ｃｈｅｍｅｓｔｈｅｔｉｃ）作用および苦味の両方をマスキングするトロメタミンの能力を評価した。
水溶液１〜５に含まれるトロメタミンの量を下記表１に示す。

ＮＳＡＩＤによる口腔粘膜の刺激性は個人差が大きいため、嗜好性試験のための個人のパネルを適切に選択しなければならなかった。
実際、いくつかの個体については、刺激は「わずかに知覚できる」かもしれない一方、他の個体はそれを「強い」または「非常に強い」と定義する（Ｂｒｅｓｌｉｎら、“Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ａｓ ａ ｃｈｅｍｅｓｔｈｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌｕｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｒｏａｔ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ”、Ｃｈｅｍ．Ｓｅｎｓ．２６： ５５−６５、２００１）。

ＮＳＡＩＤの刺激作用に明らかに敏感な個体のみを選択するために、０．５％ ｗ／Ｖのケトプロフェン酸を含有する水溶液を投与する予備試験を行った。
２０〜４０歳の間の４０人に、溶液を採取する際に、以下に記載される標準的な手順に従うように要求した：１０ｍｌの脱塩水を１口、１０秒間口内に保持し、次いで、それを嚥下し、１０ｍｌの溶液を一口、それを１０秒間口内に保持し、次いで、それを嚥下した。
以下のように、知覚された刺激刺激を正しく定義するための適応が与えられた：

次いで、これらの４０人に、上記の各刺激を考慮して、投与後、０、３０秒、１分および５分の時点で、口腔内の刺激の強度を評価するように求め、３点を、感覚を「強い」と定義した者に割り当て、２点を、感覚を「中程度」と定義した者に割り当て、１点を、感覚を「軽い」と定義した者に割り当て、０点を、溶液は刺激感を誘発しないと定義した者に割り当てた。
したがって、ケトプロフェンによって生成された不快な感覚に対してより高い感度（合計で４０ポイントを超える）を示した個体のみを選択した。
次いで、溶液１〜５を、２０の選択された個々に、同じ手順に従って、そして上記のように点を割り当てて、投与した。
この場合、２０人の個体が、投与後、０、３０秒、１分、２分、３分、５分、１０分および１５分の時点での口内刺激の強度および知覚される味を評価するように要求されたので、より多くの評価時点を使用した。
各個体について、すべての感覚についての評価の合計（０〜１５分）と共に、灼熱感、刺す、穿通、およびしびれのそれぞれについての評価の合計（０〜１５分）を計算した。
また、苦味を「強い」と記載した者に３点、苦味を「中程度」と記載した者に２点、苦味を「軽い」と記載した者に１点を割り当てて、知覚された苦味を記載するように個々に依頼した。
これらのパラメータを、ウィルコクソンの符号順位検定によって分析して、溶液比較した。

最終スコアを以下の表２に示す。
表２に要約された結果から明らかなように、１％のトロメタミンを含有する溶液は、すでに化学感覚（chemesthetic）効果が完全になくなっていた。
しかしながら、全てのサンプルは、３％のトロメタミンでさえ苦味を有すると記載された。

実施例２ − 安定性試験
溶液２〜５は先の実施例１において化学感覚（ｃｈｅｍｅｓｔｈｅｔｉｃ）効果の欠如を証明したものであり、試料を低温（４℃）で３ヶ月間維持することによって沈殿および／または凝集の不在を検証するために、化学物理安定性試験に供した。
表３は、上記表３の結果によって実証されるように、トロメタミンが溶液中の活性成分を４℃で長期間維持するために、＞１％の量で存在すべきであることを示す。

実施例３−嗜好性試験
０．５％のケトプロフェン、１．５％のトロメタミン、および増加量の２‐ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（２ＨＰ‐β‐ＣＤ）を含む４つの水溶液（溶液６〜８）を調製し、溶液から苦味を除去する２ＨＰ‐β‐ＣＤ能力を評価するための嗜好性試験に供した。

上記の実施例１で既に述べたように試験を行い、その結果を水溶液６〜９に含まれる２ＨＰ−β−ＣＤの量と合わせて以下の表４にまとめた。
表４にまとめられた結果は、苦味を完全に排除するために必要とされる２ＨＰ-β-ＣＤの最小量が０．５％を超えるべきであることを明確に示す。

実施例４−微生物学的安定性試験
組成物に対する微生物学的安定性を確実にすることができる適切な防腐剤系を選択するために、６つの異なる防腐剤対からなる６つの異なる防腐剤系を、以下の表５に記載の組成物中で試験した。

保存剤の異なる対を以下の表６に記載する。

従って、液体組成物１０〜１５を、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＶＩＩＩ^ｔｈ版）に従って防腐剤有効性試験（負荷（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験）に供した。
液体組成物を、大腸菌、緑膿菌、黄色ぶどう球菌、及びバークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）の４種の細菌、及びカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、クロコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、及び耐塩性酵母（Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｒｏｕｘｉｉ）の３種の菌類に対して試験した。

各組成物１０〜１５の２０ｇのアリコートを、細菌を接種する試料のためのＴＳＡ培養培地、または真菌を接種する試料のためのＳＤＡ培養培地に入れ、２０〜２５℃に保った。

サンプルは、最初に、製造プロセス中に導入されたかもしれない、任意の微生物または病原体の存在について評価された。
次に、各試料に２００μＬの異なる微生物を接種し、細菌を接種したサンプルについては３０〜３５℃、菌類を接種したサンプルについては２０〜２５℃で２８日間までインキュベートした。

接種直後（０時間目）、およびインキュベーションの１４および２８日目の時に、サンプル１ｍＬあたりの生菌数または真菌細胞数（ＣＦＵ／ｍＬ）を評価するために、全サンプルを分析した。
試験した４つの細菌のいずれについても、防腐剤負荷（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験は１４日目までに最初のカウントからの微生物濃度の３．０ ｌｏｇ以上の減少を必要とし、１４日目に測定したものを超える２８日目の微生物濃度レベルにおいて増加しないことを必要とする。
３つの菌類のいずれについても、１４日目までの初期カウントからの微生物濃度の１．０ ｌｏｇ以上の減少が必要であり、２８日目において微生物濃度レベルの増加をしないことを必要とする。

試験した全ての微生物について陽性結果を示す場合にのみ、組成物は適合性であると考えられる。
以下の表７は、各液体組成物１０〜１５について得られた結果を示す。
それぞれメチルパラベン／プロピルパラベン、エチルパラベン／プロピルパラベン、およびメチルパラベン／エチルパラベンを含有する組成物１３〜１５のみが、負荷（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験に合格することができる。

続いて、３つの選択された防腐剤対を、上記表５に記載されたものと同じ成分を有するが、以下の表８に記載されるように、２ＨＰ-β-ＣＤの量を増加して含有する組成物中で試験した。

負荷（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験を上記と同じ手順に従って行い、結果を以下の表９に要約する。
表９から明らかなように、２．５％ｗ／Ｖ以上の濃度の２ＨＰ-β-ＣＤは防腐剤系と負に相互作用し、組成物を適合にしない。

実施例５-４℃での物理的安定性試験
次に、先の実施例４に記載した液体組成物１３〜１８を化学-物理安定性試験にかけて、試料を低温（４℃）に３ヶ月間維持することによって沈殿および／または凝集がないことを確認した。
防腐剤系として、メチルパラベン／プロピルパラベンを含有する組成物１３および１６のみが、十分な安定性を示した。
したがって、メチルパラベン／プロピルパラベンからなる防腐剤系は、０．５％のケトプロフェン、１．５％のトロメタミンおよび１〜１．５％の２ＨＰ-β-ＣＤを含有する液体組成物について、同時に微生物学的および物理化学的安定性を保証することができることが証明された唯一のものであった。

実施例６−微生物学的安定性試験
それぞれ１および１．５％の２ＨＰ-β-ＣＤを含有する水性ゲル組成物２２および２３を調製し、それらの組成を以下の表１１に記載する。

負荷（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験を、上記の実施例４に記載される同じ手順に従って実施し、そして結果を以下の表１２に要約する。
表１２から明らかなように、粘性組成物を得るために必要なキサンタンガムのような親水性ポリマーの添加は、得られる組成物の微生物学的安定性に影響を及ぼす。

上記の実施例では、１．５％ ｗ／Ｖ濃度の２ＨＰ-β-ＣＤが、ポリマーと、おそらく防腐剤系とも相互作用し、組成物を適合にしないように見える。

微生物学的安定性を確保するために、水性ゲル中で選択される防腐剤系と組み合わせて使用される２ＨＰ-β-ＣＤの最大量は、１．５％未満であるべきである。％ ｗ／Ｖシクロデキストリンの異なる分子量に関する調整は、当技術分野で知られているように実施される。

実施例７-調製例-液体組成物
本発明による液体組成物は、表１３および以下に記載される組成物によって表すことができ、ここで、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、２―ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（２ＨＰ−β-ＣＤ）およびβ-シクロデキストリン（β-ＣＤ）などの異なるβ-ＣＤ、ならびにケトプロフェンの異なる塩またはエナンチオマー形態が使用されている。

実施例８-調製例-水性ゲル
本発明によるゲル組成物を、表１４および以下に記載されるように調製した。

実施例９：長期間の物理的、化学的および微生物学的安定性。
ＩＣＨ Ｑ１Ａ「新原薬及び新製品の安定性試験」ガイドラインに従い、以下のＩＣＨ条件で予備試験から得られた安定な組成物を試験した：
- ２５℃／６０％ＲＨ
- ３０℃／６５％ＲＨ
- ４０℃／７５％ＲＨ
６ヶ月目の結果を表１５に示す：

アッセイは試験した全ての条件および全てのパラメーターについて陽性であり、溶液中の活性成分が６ヶ月で安定であることを示し、表１５が言及するゲル組成物においても、保存剤は維持され、そして溶液は上記に報告されるように、いかなる汚染もなかった。
組成物はまた、ＩＣＨ条件下で１２ヶ月および１８ヶ月でも評価された。
１２か月では、３０℃と６５％湿度（３０℃／６５％ＲＨ）の条件および、１８か月では２５℃と６０％湿度（２５℃／６０％ＲＨ）の条件で安定であった。
要約すると、本発明による組成物の物理化学的および微生物学的特性の安定性を１８ヶ月まで評価した。

安定性は１％のＡＰＩ濃度を有するゲル製剤についても予備的に評価し、以下によって評価した：
−物理的安定性の予測ストレス（４℃で１ヶ月間）：結果は製品仕様に適合していた。
−化学的安定性の予測ストレス（５０℃で１ヶ月間）：また、同じ条件（５０℃で１ヶ月間）でストレスをかけ、ＩＣＨ安定性の製剤と比較した場合、結果は製品仕様に適合していた。
−微生物学的品質および製剤の保存を保証するために、微生物学的試験（Ｐｈｙ．Ｅｕｒ）。

ゲル製剤は上記のアッセイ条件において、適合であり、安定であることが実証された。

Claims (20)

1. （ｉ）
   ａ）ケトプロフェンまたはその塩およびエナンチオマーからなる群から選択される誘導体；
   ｂ）ヒドロキシアルキルアミン、および
   ｃ）β-シクロデキストリン、
   からなる複合体、ならびに
   （ｉｉ）メチルパラベンおよびプロピルパラベンからなる防腐剤系
   を含む、水性組成物であって、
   ここで、複合体ｉ）において、活性成分に対して、ヒドロキシアルキルアミンは少なくとも３のモル比で存在し、β-シクロデキストリンは０．０５〜１のモル比で存在し、そして、活性成分は、２％ ｗ／Ｖ以下の量である、水性組成物。
2. 前記ケトプロフェン誘導体が、デクスケトプロフェン、デクスケトプロフェントロメタモールおよびケトプロフェンリシン塩からなる群から選択される、請求項１に記載の水性組成物。
3. ヒドロキシアルキルアミンがトロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールおよび２−アミノ−１，２，３−プロパントリオールからなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の水性組成物。
4. ヒドロキシルアルキルアミンが、トロメタミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンからなる群から選択される、請求項３に記載の水性組成物。
5. ヒドロキシアルキルアミンが、活性成分に対して少なくとも４のモル比で、複合体ｉ）中に存在する、請求項３〜４のいずれか１項に記載の水性組成物。
6. ヒドロキシアルキルアミンが、活性成分に対して３〜７のモル比で、複合体ｉ）中に存在する、請求項３〜４のいずれか１項に記載の水性組成物。
7. β-シクロデキストリンが、２−ＨＰ−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性組成物。
8. β-シクロデキストリンが、２-ＨＰ-β-シクロデキストリンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性組成物。
9. β-シクロデキストリンが、活性成分に対して、０．１〜０．７のモル比である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水性組成物。
10. 複合体ｉ）中のβ-シクロデキストリンのモル比が、活性成分に対して０．０８〜０．４である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水性組成物。
11. 粘度調整剤をさらに含む、請求項１０に記載の水性組成物。
12. 前記粘性調整剤が、アルギン酸塩、カルボマー、ポリアクリレート、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびカルボキシメチルセルロース）、ガム（例えば、キサンタンガム）、グアーガム、タンパク質および高分子量多糖からなる群から選択される親水性高分子である、請求項１１に記載の水性組成物。
13. 前記タンパク質がゼラチンおよびペクチンから選択される、請求項１２に記載の水性組成物。
14. 前記高分子量多糖がカラゲナンである、請求項１２〜１３のいずれか１項に記載の水性組成物。
15. 前記粘度調整剤が、医薬組成物の総容量に対して、０．０１〜１．０％ ｗ／Ｖの量で存在する、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の水性組成物。
16. メチルパラベンが組成物の総容量に対して、０．００５〜１％ ｗ／Ｖの量で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の水性組成物。
17. メチルパラベンが、組成物の総容量に対して、０．０１〜０．５％ ｗ／Ｖの量で存在する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の水性組成物。
18. プロピルパラベンが、組成物の総容量に対して、０．００１〜０．５％ ｗ／Ｖの量である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の水性組成物。
19. プロピルパラベンが、組成物の総容量に対して０．００５〜０．２５％ ｗ／Ｖの量である、請求項１８に記載の水性組成物。
20. ｐＨが５〜８からなる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の水性組成物。