KR20000053333A

KR20000053333A - 벤조티오펜의 합성 방법

Info

Publication number: KR20000053333A
Application number: KR1019990704344A
Authority: KR
Inventors: 제프리 티. 비센찌
Original assignee: 피터 지. 스트링거; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-14
Publication date: 2000-08-25
Also published as: TW461888B; ZA9710262B; CO4920247A1; IL129868A0; ES2173399T3; HUP9904510A2; HUP9904510A3; CN1130357C; PE16799A1; JP2001504497A; CA2271922A1; EP0842930A1; BR9712773A; DE69712590T2; AU5462298A; AR010615A1; WO1998022456A1; EP0842930B1; IL129868A; CN1237968A

Abstract

본 발명은 메탄술폰산을 사용하는 벤조티오펜의 개선된 제조 방법을 제공한다.

Description

벤조티오펜의 합성 방법 {Process for the Synthesis of Benzothiophenes}

본 발명은 제약 화학 분야에 관한 것이며, 디알콕시아세토페논으로부터 일군의 벤조티오펜을 제조하는 유리한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 대량 생산에서 탁월한 수율로 바람직한 화합물을 제공한다.

디알콕시벤조티오펜 중간체를 통한 벤조티오펜의 제조는 미국 특허 제 4,380,635호에 이미 기재되어 있으며, 상기 문헌에는 폴리인산 (PPA)의 존재 하에 α-(3-메톡시페닐티오)-4-메톡시아세토페논의 분자내 고리화가 교시되어 있다. 약 85℃에서 약 1시간 동안 PPA 중에서 아세토페논 출발 물질을 가열하면, 두개의 이성질체, 즉, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜과 4-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 대략 3:1 혼합물이 제공된다. 그러나, 이 반응은 생산 규모로 실시할 때, 이성질체 벤조티오펜이 침전하여 통상적인 제조 장치에서는 충분히 교반될 수 없는 진한 페이스트를 발생시킨다.

여러 가지 반응 절차에서 페이스트에 의해 초래되는 문제점을 완화시키기 위해 용매를 사용하는 것이 가이 (Guy) 등 (Synthesis, 222 (1980))에 의해 시도되었다. 그러나, 이 방법을 상기 경우에 적용하면, 용매를 첨가함으로써 출발 아세토페논의 결정화가 완결되지 못하고, 6-메톡시-3-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 재배열이 불완전하고, 반응 시간이 급격히 증가된다.

그리하여, 디알콕시아세토페논 유도체를 적합한 수율 및 허용가능한 반응시간으로 벤조티오펜으로 전환시키는 방법이 요구되고 있다.

본 발명은 메탄술폰산을 사용하는 벤조티오펜의 제조 방법을 제공한다. 이 제조 방법은 벤조티오펜을 제공하기 위해 디알콕시아세토페논 유도체의 분자내 고리화에 의존한다.

따라서, 본 발명은 메탄술폰산 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 고리화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

(상기 각 식들에서, R은 서로 같거나 다른 것으로서, C₁-C₆알킬을 나타낸다)

벤조티오펜은 선택성 에스트로겐 수용체 조절제인 랄옥시펜 (화학식 III에서 R₁및 R₂가 연결되어 1-피페리디닐을 형성한 화합물), 또는 SERM의 합성에서 중요한 중간체이다. 본 발명은 또한 이 중간체의 제조 방법을 제공하는 것 외에, 메탄술폰산 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 고리화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 II>

(상기 각 식들에서, R은 서로 같거나 다른 것으로서, C₁-C₆알킬을 나타내고, R₁및 R₂는 독립적으로 C₁-C₆알킬이거나, 그들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐 또는 헥사메틸렌이미노를 형성한다)

많은 출발 물질과 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물이 미국 특허 제 4,133,814호 및 동제 4,380,635호 (본원에 참고 문헌으로 인용됨)에 추가로 제시되어 있다.

본원에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 모든 양, 비, 농도, 분율 등은 용매의 비 (부피 단위)를 제외하고는 달리 지적이 없다면, 중량 단위로 나타낼 것이다.

용어 "C₁-C₆알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 전형적인 C₁-C₆알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸 등을 포함한다. 용어 "C₁-C₄알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함한다.

본 발명에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 하기 반응식 I에 도시하였다.

전체 반응 공정은 제1 고리화 단계와 후속 재배열 단계를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 원하는 생성물이다. 본 발명의 방법을 위한 출발 물질 (화학식 II의 화합물)은 미국 특허 제 4,133,814호 및 동제 4,380,635호에 개시된 경로들을 포함하는 다양한 경로에 의해 얻을 수 있다.

본 발명의 실행에 사용되는 용매 혼합물 및 보조 용매를 포함한 용매는 반응 생성물 및 전체 수율을 비롯한 전체 반응에 영향을 줄 수 있다. 대개, 선택되는 용매는 매우 약한 염기이다. 본 발명을 실시하는데 바람직한 용매는 방향족이며, 지방족 및 염소화 용매에서도 합당한 결과가 얻어진다. 용매의 예로는 톨루엔, 헵탄, 크실렌, 클로로벤젠, 디메톡시에탄 및 테트라클로로에틸렌이 포함된다. 본 발명의 실행에 바람직한 용매는 메탄술폰산이 첨가된 톨루엔이다.

제1 단계의 고리화 반응은 메탄술폰산 존재 하에 일어나며, 일반적으로 후속 재배열 반응 보다 대략 50 내지 100 배 빠르게 발생된다.

고리화 반응 속도는 반응 혼합물 중에 사용되는 메탄술폰산의 양을 증가시킴으로써 가속시킬 수 있다. 반응은 대개 물을 공비제거하며 환류하에 실시한다.

본 발명에 따르면, 고리화 반응은 약, 50℃ 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 75℃ 내지 110℃, 가장 바람직하게는 약 80℃ 내지 110℃에서 실시한다.

아세토페논 출발 물질 (화학식 II의 화합물)을 메탄술폰산 및 톨루엔의 존재 하에 30 분 이상 동안, 바람직하게는 약 60 내지 300 분 동안 가열한다. 최근에 실시된 바에 따르면, 아세토페논은 약 90℃에서 약 3 내지 5 시간 동안 고리화하고 재배열된다. 이 때, 추가로 헵탄을 첨가하는 것은 선택사양이지만, 반응 수율을 향상시킬 수 있다. 헵탄 첨가 후에는 온도를 약 90℃에 유지하는 것이 바람직하다.

여러 가지 데스메틸 부산물이 고리화 및 재배열 반응 중에 형성될 수 있다. 4가지의 데스메틸 부산물 구조가 하기 반응식 II에 제공된다.

이성질체 A 및 B는 화학식 Ia'의 화합물로부터 유도되며, 이성질체 C 및 D는 화학식 I의 화합물로부터 유도된다. 전형적인 반응 혼합물에서 이성질체 A:B:C:D의 비는 대략 1:1:9:9였다. 이성질체는 일반적으로 HPLC로 각각 확인하였다. 이성질체 비 및 그에 따른 궁극적인 수율은 동력학적으로 조절된 고리화 반응에 의해 결정된다. 고리화 단계에 폴리인산을 사용할 때 얻어지는 75:25의 이성질체 비와 비교할 때, 톨루엔 중의 메탄술폰산을 사용하면, 고리화 단계에서 바람직한 이성질체 비인 75:25 내지 80:20 (I/Ia')가 얻어졌다. 또한, 이 공정 중에 오르쏘와 파라 이성질체 간의 평형은 관찰되지 않았다.

재배열 반응은 열역학적으로 조절되는 반응이다. 상기 반응의 평형 상수는 다음과 같다: K₁은 >100이고, K₂는 대략 7 내지 9이다. 용매 시스템으로서 메탄술폰산과 톨루엔/헵탄을 사용하면, 화학식 Ia의 화합물이 반응 혼합물 중에 형성되는 대로 침전되고, 그 결과 반응이 완결된다. 원치않는 이성질체인 화학식 Ib'의 화합물의 재배열은 원하는 이성질체인 화학식 Ib의 화합물의 재배열 보다 3 내지 5배 빠르다.

헵탄이 또한 벤조티오펜 생성물의 결정화에 영향을 미치는 바람직한 용매이다. 이 결정화로 용해도가 감소되며, 따라서 반응의 평형이 이루어진다. 헵탄은 평형 전에 반응 혼합물에 첨가하는 것이 가장 좋다.

적합한 용매 또는 용매 혼합물은 또한 반응을 켄칭시키기 위해 재배열 반응의 말엽에 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 이소프로판올 (IPA) 등이 있으며, 이에 제한되지 않는다. 이렇게 용매를 첨가하면, 생성물의 용해도가 감소될 뿐만 아니라 순도가 개선된다.

전체 공정을 "일반응기" 합성으로, 배치식으로, 반연속적으로, 연속적으로 수행할 수 있다. 당업자라면, 주어진 목적을 위해 어떠한 반응을 사용할 것인가 등을 포함하여 작업 양식들 사이의 차이점을 이해할 것이다. 예를 들면, 반연속식 또는 연속식 작업의 경우, 출발 물질 및 용매를 고체 산 수지의 팩킹된 컬럼에 공급한다. 과잉의 용매와 생성물은 증류에 의해 회수하고 단리할 수 있다. 또한, 반응을 임의로 물과 함께 공비물을 형성하는 유기 용매의 존재 하에 수행하여, 반응 공정 중에 공비 증류에 의한 부산물의 제거를 촉진한다. 이렇게 사용될 수 있는 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소가 있다.

벤조티오펜 생성물은 물을 첨가하고, 층을 분리시키고, 임의로 유기 용매를 사용하여 수성층을 추출하고, 유기층을 합하고, 합한 유기층을 농축시키는 표준 추출 후처리에 의해 단리할 수 있다. 출발 물질이 메톡시 유도체일 때는, 원하는 6-알콕시 화합물이 농축된 용매 중에서 결정화되고, 4-알콕시 이성질체는 용액 중에 남아 있다. 원하는 6-알콕시 화합물은 여과에 의해 수집할 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 결정화 방법에서, 출발 물질은 α-(3-메톡시페닐티오)-4-메톡시아세토페논으로, 이 화합물은 결정화 및 재배열 후에 후처리했을 때, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜을 제공한다. 상기 물질은 후에 화학식 III의 화합물, 예를 들면, 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-아미노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜으로 전환될 수 있다. 6-알콕시-2-(4-알콕시페닐)벤조[b]티오펜을 화학식 III의 화합물로 전환시키는 것은 미국 특허 제 4,380,635호에 제공된 반응에 따라 실시할 수 있다.

적합한 활성화 에스테르기는 당 분야에 공지되어 있다. 보호기의 형성 및 제거를 위한 많은 반응이 많은 표준 저서에 기재되어 있으며, 그 예로는 Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London and New York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (New York, 1981); 및 The Peptides, Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press (London and New York, 1965)가 있다. 히드록시 보호기, 특히 메틸의 비레지오선택성 제거 방법이 당 분야에 공지되어 있다. 6- 및 4'- 위치가 메톡시로 사전에 보호된 화학식 III의 화합물은 선택적으로 절단되어 4'-메톡시기를 갖는 화학식 III의 화합물을 발생시킬 수 있다. 일반적으로, 4' 위치 상의 메톡시기를 절단하는 방법은 삼브롬화붕소, 삼염화붕소 또는 삼요오드화붕소의 군으로부터 선택되는 탈메틸화 시약 또는 AlCl₃및 EtSH와 같은 다양한 티올 시약과 6- 및 4'-디메톡시 기재를 배합하는 것을 포함한다. 이 반응은 질소와 같은 불활성 분위기 하에서 절단할 메톡시기 1몰 당 시약 1몰 이상을 사용하여 실시한다.

탈보호 반응에 적합한 용매는 탈메틸화 반응 내내 불활성을 유지하는 용매 또는 그러한 용매의 혼합물이다. 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 용매, 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매가 바람직하다. 이 반응에 사용되는 용매는 탈메틸화 반응을 완결시키기에 충분해야 한다. 그러나, 4'-메톡시기의 선택적인 절단을 극대화하고 바람직하지 못한 부산물, 특히, 과다한 탈메틸화로부터 발생되는 6, 4'-디히드록시 유사체의 형성을 피하기 위해 0℃ 이하로 온도를 유지하는 것이 유리하다. 바람직한 반응 조건 하에서는, 약 1 내지 24 시간 동안 반응을 교반시킨 후에 선택적으로 탈알킬화된 생성물이 형성될 것이다. 바람직한 변환 방법은 1 내지 4 시간 동안 -20℃의 온도에서 질소 분위기 하에 디클로로메탄 중의 6-, 4'-디메톡시 기재 1몰 당 삼브롬화붕소 대략 1.5몰을 사용하는 것을 포함한다.

화학식 III의 화합물은 산부가염의 형태로 빈번히 투여된다. 염은 유기 화학에서 통상적인 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 화합물을 적합한 산과 반응시켜 형성하는 것이 편리하다. 염은 온화한 온도에서 높은 수율로 신속히 형성되며 종종 합성의 마지막 단계로서 적합한 산 세척에 의해 간단히 화합물을 단리하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 염은 무기 또는 유기산으로 형성될 수 있다.

상기 염을 형성하는데 사용되는 전형적인 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차인산 등이 있다. 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 또한 사용할 수 있다. 따라서, 제약학적으로 허용되는 염에는 아세트산염, 페닐아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 아크릴산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 메틸벤조산염, o-아세톡시벤조산염, 나프탈렌-2-벤조산염, 브롬화물, 이소부틸산염, 페닐부틸산염, β-히드록시부틸산염, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,4-디오에이트, 카프르산염, 카프릴산염, 염화물, 신남산염, 시트르산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리콜레이트, 헵탄산염, 히푸르산염, 락트산염, 말산염, 말레산염, 히드록시말레산염, 말론산염, 만델산염, 메실산염, 니코틴산염, 이소니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 프탈산염, 테레프탈산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 프로피올산염, 프로피온산염, 페닐프로피온산염, 살리실산염, 세박산염, 숙신산염, 수베르산염, 황산염, 중황산염, 피로황산염, 아황산염, 중아황산염, 술폰산염, 벤젠술폰산염, p-브로모페닐술폰산염, 클로로벤젠술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 메탄술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 크실렌술폰산염, 타르타르산염 등이 포함된다. 바람직한 염은 염산염이다.

하기 화학식 III의 화합물이 본원에 개시된 전체 공정의 추가 예로서 제공된다:

6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜;

3-[4-(2-에톡시메틸아미노에톡시)벤조일]-6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜;

3-[4-(2-에톡시이소프로필아미노에톡시)벤조일]-6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜;

3-[4-(2-디부틸아미노에톡시)벤조일]-5-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜;

3-[4-(2-(1-메틸프로필)메틸아미노에톡시)벤조일]-6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜;

6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-[2-디(2-메틸프로필)아미노에톡시]벤조일]벤조[b]티오펜;

6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜;

6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)]벤조일]벤조[b]티오펜;

6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜;

3-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]-6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜.

하기 실시예는 본 발명의 실행을 보다 잘 서술하기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당 업자는 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 가능함을 인정할 것이다. 본 명세서에 언급된 모든 발행물 및 특허 출원서는 본 발명이 속한 분야의 숙련자 수준에서 공지된 것이다.

모든 실험은 건조 질소의 + 압력 하에서 실시하였다. 모든 용매 및 반응물은 입수된 그대로 사용하였다. %는 일반적으로 중량 (w/w) 기준으로 계산하며; 단 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 용매는 부피 (v/v) 기준으로 계산한다. 양성자 핵자기 공명 (¹H NMR) 스펙트럼 및¹³C 핵자기 공명 스펙트럼 (¹³C NMR)은 Bruker AC-300 FTNMR 분광계 상에서 300.135 MHz에서 또는 GE ZE-300 분광계 상에서 300.135 MHz에서 얻었다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피는 Silica Gel 60 (230-400 메시, 이. 메르크)를 사용하여, 스틸 (Still) 등이 기재한 바와 같이 실시하였다 (스틸 등, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) 참조). 탄소, 수소 및 질소에 대한 원소 분석은 Control Equipment Corporation 440 원소 분석기 상에서 결정하였다. 황에 대한 원소 분석은 브링크맨 (Brinkman) 비색계 원소 분석기 상에서 결정하였다. 융점은 Gallenkamp 고온 공기 배쓰 융점 장치 상의 개방 유리 모세관 또는 Mettler FP62 자동 장치에서 결정하고 보정하지 않았다. 전계 흡수 질량 스펙트럼 (FEMS)는 Varian Instruments VG 70-SE 또는 VG ZAB-3F 질량 분광계를 사용하여 얻었다. 고해상도 자유 원자 충돌 질량 스펙트럼 (FABMS)는 Varian Instruments VG ZAB-2SE 질량 분광계를 사용하여 얻었다.

6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 수율은 공개된 합성 경로 (예로서, 미국 특허 제 4,133,814호 참조)로 제조된 동일 화합물의 인증된 샘플과 비교하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 결정할 수 있다.

실시예 1

α-(3-메톡시페닐티오)-4-메톡시아세토페논 40g, 메탄술폰산 5g, 및 Toluol 120㎖ (드럼 원액)를 환류 농축기 및 딘 스탁 트랩이 장착된 1ℓ 3목 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 트랩을 톨루엔으로 미리 채우거나 여분의 용매를 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고, 물을 공비 제거하면서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 90℃로 냉각시켰다. 메탄술폰산 9g을 추가로 반응 혼합물에 첨가하고 이를 90℃에서 3 내지 5 시간 동안 교반하였다. 헵탄 (드럼 원액) 56㎖를 5 내지 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하고, 80℃에서 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 (IPA, 드럼 원액) 98㎖를 5 내지 20 분에 걸쳐 첨가하고, 대략 83℃에서 30 분 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 50℃/시 이하의 속도로 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 1 시간 이상 교반하고, 여과하고, 70/30 (Toluol/IPA) 75㎖로 2회 세척하고, 완전 진공 하에 60℃에서 밤새 건조시켰다. 수율 = 70%; 100% 효능; 0.4% 데스메틸.

Claims

하기 화학식 II의 디알콕시 화합물을 메탄술폰산 존재 하에 고리화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ib>

<화학식 II>

(상기 각 식들에서, R은 서로 같거나 다른 것으로서, C₁-C₆알킬을 나타낸다)
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물을 재배열함으로써 하기 화학식 I을 제조하는 것을 더 포함하는 방법.

<화학식 Ib>

(상기 식에서, R은 서로 같거나 다른 것으로서, C₁-C₆알킬을 나타낸다)
제1항에 있어서, R이 메틸인 방법.
제1항에 있어서, 톨루엔의 첨가를 더 포함하는 방법.
제4항에 있어서, 헵탄의 첨가를 더 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 이소프로판올의 첨가를 더 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 고리화를 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법을 배치식으로 수행하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법을 연속식으로 수행하는 방법.
하기 화학식 II의 화합물을 메탄술폰산 존재 하에 고리화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.

<화학식 II>

<화확식 III>

(상기 각 식들에서, R은 서로 같거나 다른 것으로서, C₁-C₆알킬을 나타내고, R₁및 R₂는 독립적으로 C₁-C₆알킬이거나, 그들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐 또는 헥사메틸렌이미노를 형성한다)
제10항에 있어서, R이 메틸인 방법.