DE69712590T2

DE69712590T2 - Verfahren zur Herstellung von Benzothiophenen

Info

Publication number: DE69712590T2
Application number: DE69712590T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey Thomas Vicenzi
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-14
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2017-11-15
Also published as: BR9712773A; ES2173399T3; IL129868A; KR20000053333A; JP2001504497A; TW461888B; HUP9904510A3; ZA9710262B; PE16799A1; IL129868A0; CA2271922A1; CN1130357C; SI0842930T1; CN1237968A; PT842930E; DE69712590D1; EP0842930B1; DK0842930T3; AU5462298A; ATE217620T1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der pharmazeutischen Chemie und betrifft ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung einer Gruppe von Benzothiophenen aus Dialkoxyacetophenonen, wobei dieses Verfahren die gewünschten Verbindungen bei einem großtechnischem Maßstab in hervorragender Ausbeute liefert.
Aus US 4 075 227 A sind Derivate von 2-Aroyl-3-phenylbenzothiophenen und 2-Aroyl-3-phenylbenzothiophen-1- oxiden bekannt, die als Antifertilitätsmittel brauchbar sind.
Die Herstellung von Benzothiophenen über ein Dialkoxybenzothiophen als Zwischenprodukt wird bereits in US 4 380 635 A beschrieben, und zwar durch intramolekulare Cyclisierung eines α-(3-Methoxyphenylthio)-4- methoxyacetophenons in Gegenwart von Polyphosphorsäure (PPA). Durch Erhitzung des als Ausgangsmaterial dienenden Acetophenons in PPA auf etwa 85ºC während etwa 1 Stunde ergibt sich ein etwa 3 : 1-Gemisch aus zwei Isomeren, nämlich 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen und 4-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo- [b]thiophen. Wird diese Umsetzung aber in einem Herstellungsmaßstab durchgeführt, dann fallen die isomeren Benzothiophene aus und bilden eine dicke Paste, die sich in einem üblichen Herstellungsverfahren nicht mehr ausreichend rühren läßt.
Es wurde auch bereits versucht, dieses durch eine Paste verursachte Problem durch Anwendung eines Lösemittels in einem anderen Reaktionsschema zu mildern, wozu auf Guy et al., Synthesis 222 (1980), verwiesen wird. Wird dieser Versuch aber auf das vorliegende Schema angewandt, dann führt der Zusatz eines Lösemittels zu einer unvollständigen Cyclisierung des als Ausgangsmaterial verwendeten Acetophenons, einer unvollständigen Umlagerung des 6-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophens und einer dramatischen Erhöhung der Reaktionszeiten.
Es besteht daher ein Bedarf an einem verbesserten Verfahren zur Umwandlung von Dialkoxyacetophenonderivaten zu Benzothiophenen mit geeigneten Ausbeuten und akzeptablen Reaktionszeiten.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Benzothiophenen unter Verwendung von. Methansulfonsäure. Diese Herstellung beruht auf einer intramolekularen Cyclisierung eines Dialkoxyacetophenonderivats unter Bildung eines Benzothiophens.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib
worin die Gruppen R gleich oder verschieden sind und für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl stehen, umfassend eine Cyclisierung einer Dialkoxyverbindung der Formel II
worin die Gruppen R wie oben definiert sind, in Gegenwart von Methansulfonsäure.
Benzothiophen ist ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Synthese von Raloxifen (einer Verbindung der Formel III, worin R&sub1; und R&sub2; zusammen 1-Piperidinyl bilden), welches ein selektiver Estrogenrezeptormodulator oder abgekürzt auch SERM ist. Zusätzlich zur Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung dieses Zwischenproduktes liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung von Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Dimethylpyrrolidinyl oder Hexamethylenimino kombinieren, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Solvaten hiervon, umfassend eine Cyclisierung einer Verbindung der Formel II
worin die Gruppen R gleich oder verschieden sind und für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl stehen, in Gegenwart von Methansulfonsäure.
Viele der Ausgangsmaterialien und Verbindungen, die sich durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellen lassen, ergeben sich auch gemäß US 4 133 814 A und US 4 380 635 A, deren Offenbarungen hiermit durch Bezugnahme eingeführt werden.
Im vorliegenden Dokument sind alle Temperaturen in Grad Celsius zu verstehen. Alle Mengen, Verhältnisse, Konzentrationen, Anteile und dergleichen sind als Gewichtseinheiten zu verstehen, sofern nichts anderes gesagt ist, mit Ausnahme der Verhältnisse der Lösemittel, die in Volumeneinheiten zu verstehen sind.
Die Angabe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zu typischen C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen. Die Angabe C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und beinhaltet beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, i-Butyl und t-Butyl.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie es der vorliegenden Erfindung entspricht, ist im folgenden Reaktionsschema I gezeigt. Reaktionsschema I
Der gesamte Reaktionsprozess umfaßt eine erste Cyclisierungsstufe und eine anschließende Umlagerungsstufe. Das gewünschte Produkt ist eine Verbindung der Formel I. Die Ausgangsmaterialien (Verbindungen der Formel II) für die erfindungsgemäßen Verfahren können nach verschiedenen Wegen erhalten werden, wie sie beispielsweise in US 4 133 814 A und US 4 380 635 A beschrieben werden.
Lösemittel unter Einschluß von Lösemittelgemischen und Co-Lösemitteln, die bei der Durchführung der Erfindung angewandt werden, können die Gesamtreaktion unter Einschluß von Reaktionsprodukten und Gesamtausbeute beeinflussen. Das typische Lösemittel der Wahl ist eine sehr schwache Base. Das bevorzugte Lösemittel zur Durchführung der vorliegenden Erfindung ist ein aromatisches Lösemittel, wobei vernünftige Ergebnisse sowohl in aliphatischen als auch chlorierten Lösemitteln erhalten werden. Zu Beispielen für geeignete Lösemittel gehörten unter anderem Toluol, Heptan, Xylol, Chlorbenzol, Dimethoxyethan und Tetrachlorethylen. Ein zur Durchführung der Erfindung bevorzugtes Lösemittel ist Toluol.
Die Cyclisierungsreaktion in der ersten Stufe erfolgt in Gegenwart von Methansulfonsäure und ist im allgemeinen etwa 50- bis 100-mal schneller als die anschließende Umlagerungsreaktion.
Die Reaktionsgeschwindigkeit der Cyclisierung kann durch Erhöhung der Menge an im Reaktionsgemisch verwendeter Methansulfonsäure gesteigert werden. Die Umsetzung wird typischerweise unter Rückfluß und azeotroper Entfernung von Wasser durchgeführt.
Erfindungsgemäß wird die Cyclisierungsreaktion bei Temperaturen von etwa 50ºC bis etwa 110ºC, vorzugsweise von etwa 75ºC bis 110ºC, und insbesondere von etwa 80ºC bis 110ºC, durchgeführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetophenon (eine Verbindung der Formel II) wird in Gegenwart von Methansulfonsäure und Toluol während wenigstens 30 Minuten und vorzugsweise während etwa 60 bis 300 Minuten erhitzt. Gemäß derzeitiger Praxis wird das Acetophenon bei etwa 90ºC während etwa 3 bis 5 Stunden cyclisiert und umgelagert. Der weitere Zusatz von Heptan zu dieser Zeit ist optional, kann aber zu einer verbesserten Reaktionsausbeute führen. Nach der Zugabe von Heptan wird die Temperatur vorzugsweise auf etwa 90ºC gehalten.
Sowohl während der Cyclisierungsreaktion als auch der Umlagerungsreaktion können verschiedene Desmethylnebenprodukte gebildet werden. Die Strukturen von vier unterschiedlichen Desmethylnebenprodukten gehen aus dem folgenden Reaktionsschema II hervor. Reaktionsschema II
Die Isomeren A und B sind abgeleitet von einer Verbindung der Formel Ia', während die Isomeren C und D von einer Verbindung der Formel I abgeleitet sind. Das Isomerenverhältnis A : B : C : D bei einem typischen Reaktionsgemisch beträgt etwa 1 : 1 : 9 : 9. Die Identität der Isomeren wird im allgemeinen durch HPLC bestätigt. Das Isomerenverhältnis und somit die schließlich erhaltene Ausbeute wird bestimmt durch die kinetisch gesteuerte Cyclisierungsreaktion. Bei Verwendung von Methansulfonsäure in Toluol ergibt sich bei der Stufe der Cyclisierung ein bevorzugtes Isomerenverhältnis von 75 : 25 bis 80 : 20 (I/Ia'), verglichen mit einem Isomerenverhältnis von 75 : 25, wie man es bei Verwendung von Polyphosphorsäure in der Stufe der Cyclisierung erhält. Eine weitere Equilibrierung zwischen ortho- und para-Isomeren konnte während dieses Verfahrens nicht beobachtet werden.
Die Umlagerungsreaktion ist eine thermodynamisch gesteuerte Reaktion. Die Gleichgewichtskonstanten für diese Reaktion sind wie folgt: K&sub1; => 100, während K&sub2; etwa 7 bis 9 beträgt. Unter Verwendung von Methansulfonsäure und Toluol/Heptan als Lösemittelsystem fällt eine Verbindung der Formel Ia während ihrer Bildung im Reaktionsgemisch aus, so daß die Reaktion in Richtung ihrer Vervollständigung getrieben wird. Die Umlagerung des unerwünschten Isomers, nämlich einer Verbindung der Formel Ib', ist 3- bis 5-mal schneller als die Umlagerung des gewünschten Isomers, nämlich einer Verbindung der Formel Ib.
Heptan ist ein zusätzlich bevorzugtes Lösemittel, das die Kristallisation der Benzothiophenprodukte beeinflußt. Diese Kristallisation ergibt eine Erniedrigung der Solubilität und verschiebt somit das Gleichgewicht der Reaktion. Heptan wird dem Reaktionsgemisch am besten vor der Gleichgewichtseinstellung zugesetzt.
Ein geeignetes Lösemittel oder Lösemittelgemisch kann dem Reaktionsgemisch auch am Ende der Umlagerungsreaktion zugesetzt werden, um die Reaktion zu stoppen. Ein Beispiel eines hierfür geeigneten Lösemittels ist unter anderem Isopropanol (IPA) und dergleichen. Der Zusatz dieses Lösemittels ergibt eine Erniedrigung der Solubilität des Produktes und auch eine Verbesserung von dessen Reinheit.
Das Gesamtverfahren kann als Eintopfsynthese, oder auch absatzweise, halbkontinuierlich, kontinuierlich und dergleichen durchgeführt werden. Die Unterschiede zwischen diesen Arbeitsweisen sind dem Fachmann bekannt, und gleiches gilt auch dafür, welche Reaktion für einen bestimmten Zweck anzuwenden ist. Bei einem halbkontinuierlichen oder kontinuierlichen Arbeiten wird das Ausgangsmaterial und das Lösemittel beispielsweise auf eine gepackte Säule des festen sauren Harzes gegeben. Die Gewinnung und Isolierung des Überschusses an Lösemittel und Produkt kann durch Destillation erreicht werden. Optional wird die Umsetzung auch in Gegenwart eines organischen Lösemittels durchgeführt, welches mit Wasser ein Azeotrop bildet, so daß die Entfernung von Nebenprodukten durch azeotrope Destillation während des Umsetzungsverfahrens erleichtert wird. Zu Beispielen für Lösemittel, die hierfür angewandt werden können, gehörten aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen.
Die Isolierung des als Produkt erhaltenen Benzothiophens kann erfolgen durch übliche extraktive Aufarbeitung unter Zusatz von Wasser, Auftrennung der Schichten, wahlweise erneute Extraktion der wäßrigen Schicht mit dem organischen Lösemittel, Vereinigung der organischen Schichten und Einengung der vereinigten organischen Schichten. Ist das Ausgangsmaterial das Methoxyderivat, dann kristallisiert die gewünschte 6-Alkoxyverbindung in dem konzentrierten Lösemittel, während das 4-Alkoxyisomer in Lösung bleibt. Die gewünschte 6-Alkoxyverbindung kann durch Filtration gesammelt werden.
Bei einem bevorzugten erfindungsgemäßen Cyclisierungsverfahren ist das Ausgangsmaterial α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon, wodurch man nach der Cyclisierung und Umlagerung durch entsprechende Aufarbeitung 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen erhält. Dieses Material kann anschließend zu einer Verbindung der Formel III umgewandelt werden, wie beispielsweise zu 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4- (2aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen. Die Umwandlung des 6-Alkoxy-2-(4-alkoxyphenyl)benzo[b]thiophens zu Verbindungen der Formel III kann nach den in US 4 380 635 A beschriebenen Reaktionen erfolgen.
Geeignete aktivierende Estergruppen (R) sind in der Technik bekannt. Zahlreiche Reaktionen zur Bildung und Entfernung von Schutzgruppen werden in einer Reihe von Standardwerken beschrieben, wie beispielsweise in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London und New York, 1973), T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981) und The Peptides, Band I, Schrooder und Lübke, Acadmic Press (London und New York, 1965). Methoden zur nichtregioselektiven Entfernung von Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Methyl, sind ebenfalls Stand der Technik. Verbindungen der Formel III, die zuvor an den Stellungen 6 und 4' durch Methoxy geschützt worden sind, können selektiv gespalten werden, wodurch sich Verbindungen der Formel III mit einer 4'-Methoxygruppe ergeben. Das Verfahren zur Spaltung einer Methoxygruppe in der Stellung 4' beinhaltet im allgemeinen die Kombination eines 6,4'-Dimethoxysubstrats mit einem Demethylierungsreagenz, das ausgewählt ist aus der Gruppe Bortribromid, Bortrichlorid oder Bortriiodid, oder mit AlCl&sub3; und verschiedenen Thioreagenzien, wie EtSH. Die Umsetzung wird unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, und Anwendung von ein oder mehr Molen des Reagenzes pro Mol zu spaltender Methoxygruppe durchgeführt.
Zur Abspaltung der Schutzgruppen eignen sich die Lösemittel oder Lösemittelgemische, die während der Demethylierungsreaktion inert bleiben. Halogenierte Lösemittel, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Chloroform, oder aromatische Lösemittel, wie Benzol oder Toluol, sind bevorzugt. Die bei dieser Reaktion angewandte Temperatur soll für eine Beendigung der Demethylierungsreaktion ausreichen. Zweckmäßigerweise wird die Temperatur aber unter 0ºC gehalten, um die Selektivität zur Spaltung der 4'-Methoxygruppe zu maximieren und die Bildung unerwünschter Nebenprodukte, insbesondere des 6,4'-Dihydroxyanalogs, die durch eine übermäßige Demethylierung entstehen, zu vermeiden. Unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen wird ein selektiv dealkyliertes Produkt nach Rühren der Reaktion während etwa 1 bis 24 Stunden gebildet. Eine bevorzugte Abwandlung beinhaltet die Verwendung von Bortribromid in einer Menge von etwa 1,5 Mol pro Mol des 6,4'-Dimethoxysubstrats in Dichlormethan unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -20ºC während 1 bis 4 Stunden.
Die Verbindungen der Formel III werden sehr häufig in Form von Säureadditionssalzen verabreicht. Solche Salze lassen sich zweckmäßigerweise, wie dies in der organischen Chemie üblich ist, herstellen durch Umsetzung einer erfindungsgemäß erhaltenen Verbindung mit einer geeigneten Säure. Die Salze werden bei mäßigen Temperaturen rasch in hoher Ausbeute erhalten und werden häufig dadurch hergestellt, daß die jeweilige Verbindung lediglich durch Waschen mit einer geeigneten Säure als letzte Stufe der Synthese isoliert wird. Hierdurch können beispielsweise Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden.
Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hypophosphorsäure und dergleichen. Es können auch Salze verwendet werden, die von organischen Säuren abgeleitet sind, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren sowie aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4- dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hyxdroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
Die folgenden Verbindungen der Formel III werden zur weiteren Erläuterung des hierin beschriebenen Gesamtverfahrens erwähnt:
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophen,
3-[4-(2-Ethoxymethylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen,
3-[4-(2-Ethoxyisopropylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydxroxyphenyl)benzo[b]thiophen,
3-[4-(2-Dibutylaminoethoxy)benzoyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen,
3-[4-(2-(1-Methylpropyl)methylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-[4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen,
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-[2-di-(2-methylpropyl)aminoethoxy]benzoyl]benzo[b]thiophen,
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen,
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen,
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-morpholinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen,
3-[4-(2-Hexamethyleniminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen.
Das folgende Beispiel dient nur zum besseren Verständnis der Durchführung der vorliegenden Erfindung und soll daher in keiner Weise als den Schutzumfang beschränkend aufgefaßt werden. Der Fachmann wird ohne weiteres erkennen, daß verschiedene Modifikationen gemacht werden können, ohne daß vom Grundgedanken und Umfang der Erfindung abgewichen wird. Alle hierin enthaltenen Hinweise auf Veröffentlichungen und Patente sind Hinweise auf das durchschnittliche Können der Fachwelt, worauf sich die vorliegende Erfindung bezieht.

Beispiele

Alle Versuche werden unter einem positiven Druck von trockenem Stickstoff durchgeführt. Alle Lösemittel und Reagenzien werden in der erhältlichen Form verwendet. Die Prozentangaben sind im allgemeinen auf einer Gewichtsbasis (Gew./Gew.) berechnet, mit Ausnahme der Lösemittel für die Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC), welche auf einer Volumenbasis (V/V) berechnet werden. Die Protonen-kernmagnetischen Resonanzspektren (¹H NMR) und die ¹³C kernmagnetischen Resonanzspektren (¹³C NMR) wurden erhalten auf einem Bruker AC-300 FTNMR Spektrometer bei 300,135 MHz oder einem GE QE-300 Spektrometer bei 300,15 MHz. Die Schnellchromatographie über Silicagel kann gemäß Still et al. unter Verwendung von Silicagel 60 (230 bis 400 mesh, E. Merck) durchgeführt werden, nämlich Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923 (1978). Die Elementaranalysen für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff wurden unter Verwendung eines Elementaranalysators 440 von Control Equipment Corporation durchgeführt. Die Elementaranalysen für Schwefel wurden unter Verwendung eines kolorimetrischen Elementaranalysators von Brinkman durchgeführt. Die Schmelzpunkte wurden in offenen Glaskapillaren unter Verwendung einer mit einem Heißluftbad geheizten Schmelzpunktmeßapparatur von Gallenkamp oder dem automatischen Meßgerät FP62 von Mettler bestimmt und sind nicht korrigiert. Die Felddesorptionsmassenspektren (FDMS) wurden unter Verwendung der Massenspektrometer VG 70-SE oder VG ZAB-3F von Varian Instruments erhalten. Die Daten für die Massenspektren mit freiem Atombeschuß und hoher Auflösung wurden unter Verwendung des Massenspektrometers VG ZAB-2SE von Varian Instruments erhalten.
Die Ausbeuten an 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen können durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) im Vergleich zu einer authentischen Probe dieser Verbindung bestimmt werden, die nach bekannten Synthesewegen hergestellt werden kann, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf US 4 133 814 A.

Beispiel 1

Ein mit einem Rückflußkühler und einer Dean-Stark-Falle ausgerüsteter und einen Liter fassender Dreihalsrundkolben wird mit 40 g α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon, 5 g Methansulfonsäure und 120 ml Toluol (Drum Stock) versetzt. Die Falle wird entweder mit Toluol vorgefüllt oder es wird zusätzliches Lösemittel in den Reaktor gegeben. Das Gemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 Stunden unter azeotroper Entfernung des Wassers gerührt. Hierauf wird das Gemisch auf 90ºC abgekühlt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 9 g Methansulfonsäure versetzt und während 3 bis 5 Stunden bei 90ºC gerührt. Anschließend gibt man während 5 bis 20 Minuten 56 ml Heptan (Drum Stock) zu, worauf das Gemisch zuerst 1 Stunde bei 90ºC und dann 3 bis 4 Stunden bei 80ºC gerührt wird. Nach Zusatz von 98 ml Isopropanol (IPA) (Drum Stock) während 5 bis 20 Minuten wird das Ganze 30 Minuten bei etwa 83ºC auf Rückfluß gehalten. Hierauf wird das Gemisch unter einer 50ºC pro Stunde nicht übersteigenden Geschwindigkeit auf 0ºC abgekühlt. Sodann wird das Ganze noch wenigstens 1 Stunde bei 0ºC gerührt, filtriert, zweimal mit 75 ml eines Gemisches aus 70 Teilen Toluol und 30 Teilen IPA gewaschen und über Nacht bei 60ºC unter Vollvakuum getrocknet. Hierdurch ergibt sich das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 70%, mit einer Stärke von 100% und einem Gehalt an Desmethyl von 0,4%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib

worin die Gruppen R gleich oder verschieden sind und für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl stehen, umfassend eine Cyclisierung einer Dialkoxyverbindung der Formel II

in Gegenwart von Methansulfonsäure.

2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend eine Herstellung einer Verbindung der Formel I

worin die Gruppen R gleich oder verschieden sind und für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl stehen, durch Umlagerung einer Verbindung der Formel Ib

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R für Methyl steht.

4. Verfahren nach Anspruch 1, weiter umfassend den Zusatz von Toluol.

5. Verfahren nach Anspruch 4, weiter umfassend den Zusatz von Heptan.

6. Verfahren nach Anspruch 5, weiter umfassend den Zusatz von Isopropanol.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Cyclisierung bei einer Temperatur von etwa 70ºC bis etwa 90ºC durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin dieses Verfahren als absatzweises Verfahren durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, worin dieses Verfahren als kontinuierliches Verfahren durchgeführt wird.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III

worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Dimethylpyrrolidinyl oder Hexamethylenimino stehen, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Solvaten hiervon, umfassend eine Cyclisierung einer Verbindung der Formel II

worin die Gruppen R gleich oder verschieden sind und für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl stehen, in Gegenwart von Methansulfonsäure.

11. Verfahren nach Anspruch 10, worin R für Methyl steht.