JP2001504497A - ベンゾチオフェン化合物群の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、メタンスルホン酸を用いてベンゾチオフェン化合物群を製造する改良された方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾチオフェン化合物群の合成方法 本発明は薬化学分野に関するものであり、ジアルコキシアセトフェノン化合物 からベンゾチオフェン化合物群を製造する有益な方法を提供する。本発明の方法 は所望の化合物を大規模に、高収率で提供する。 ジアルコキシベンゾチオフェン中間体を介するベンゾチオフェン化合物の製造 は既に米国特許第４，３８０，６３５号に記載され、ここではポリリン酸（ＰＰ Ａ）の存在下でのα−(３−メトキシフェニルチオ)−４−メトキシアセトフェノ ンの分子内環化が教示されている。ＰＰＡ中、このアセトフェノン出発物質を約 ８５℃で約１時間加熱し、２つの異性体、６−メトキシ−２−(４−メトキシフ ェニル)ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび４−メトキシ−２−(４−メトキシフェニ ル)ベンゾ［ｂ］チオフェンの約３：１混合物を得る。しかし、この反応を製造 規模で行った場合、異性体ベンゾチオフェン化合物は沈殿し、通常の製造装置で は十分に攪拌できない濃厚なペーストを与える。 Guyら、Synthesis，222（1980）は、ペーストのせいで生じる問題を軽減する ために、別の反応経路において溶媒を用いることを試みている。しかし、このア プローチをその反応経路に適用すると、溶媒の添加のせいで出発アセトフェノン 化合物の環化が不完全になり、６−メトキシ−３−(４−メトキシフェニル)ベン ゾ［ｂ］チオフェンの転位が不完全になり、そして反応時間が劇的に増加した。 そこで、適当な収率および許容できる反応時間でジアルコキシアセトフェノン 誘導体をベンゾチオフェン化合物に変換する改良方法が要求されている。 本発明はメタンスルホン酸を用いるベンゾチオフェン化合物の製造方法を提供 する。この製造方法はジアルコキシアセトフェノン誘導体を分子内環化してベン ゾチオフェン化合物を得るものである。 したがって、本発明は式Ｉｂ：［式中、Ｒ基は同一または異なって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表す］ で示される化合物の製造方法であって、メタンスルホン酸の存在下に式ＩＩ： ［式中、Ｒ基は上記定義のとおりである］ で示される化合物を環化することを含む方法を提供する。 ベンゾチオフェン化合物は、選択的エストロゲンレセプター調節物質、すなわ ちＳＥＲＭであるラロキシフェン（raloxifene、Ｒ₁およびＲ₂が結合して１−ピ ペリジニルを形成している式ＩＩＩで示される化合物）の合成において鍵となる 中間体である。この中間体の製造方法を提供することに加え、本発明はさらに式 ＩＩＩ： ［式中： Ｒ₁およびＲ₂は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、あるいはそれらが結合して いる窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジ メチルピロリジニルまたはヘキサメチレンイミノを形成する］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の製造方法 であって； メタンスルホン酸の存在下に式ＩＩ： ［式中、Ｒ基は同一または異なって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表す］ で示される化合物を環化することを含む方法を提供する。 出発物質および本発明の方法によって製造される化合物の多くはさらに、引用 によって本明細書中に包含される米国第４，１３３，８１４号および米国第４， ３８０，６３５号に提示されている。 本明細書では、全ての温度を摂氏の℃で記載する。容量単位である溶媒の比を 除き、他に銘記しない限り、すべての量、比、濃度、割合などは重量単位で記載 する。 用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ア ルキルを表す。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ ンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチルなどが含まれる。用 語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキ ルであり、これにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル 、sec−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。 本発明が提供する式Ｉで示される化合物の製造方法を以下の反応式Ｉに示す：反応式Ｉ 。 全体の反応工程は最初の環化工程およびそれに続く転位工程からなる。式Ｉで 示される化合物が所望の生成物である。本発明の方法の出発物質（式ＩＩで示さ れる化合物）は、米国第４，１３３，８１４号および米国４，３８０，６３５号 に開示の経路などの多くの経路によって得ることができる。 本発明の実施に用いる溶媒混合物および共溶媒（co-solvents）などの溶媒は 、反応生成物および全体収量を含む全体の反応に影響する。典型的には、溶媒は 非常に弱い塩基を選択する。本発明の実施に好ましい溶媒は芳香族溶媒であり、 脂肪族および塩素化溶媒の両者でも妥当な結果が得られる。溶媒を例示すれば、 トルエン、ヘプタン、キシレン、クロロベンゼン、ジメトキシエタンおよびテト ラ クロロエチレンがあるが、これらに限定されない。本発明の実施に好ましいのは トルエンである。 第一工程の環化はメタンスルホン酸の存在下に起こり、一般に、その後の転位 反応より約５０−１００倍速く反応する。 環化反応速度は、反応混合物中に用いるメタンスルホン酸量の増加によって増 大し得る。この反応は一般に、水を共沸除去しながら還流下で行う。 本発明では、約５０℃〜約１１０℃、好ましくは約７５℃〜１１０℃、最も好 ましくは約８０℃〜１１０℃の温度で環化反応を行う。 メタンスルホン酸およびトルエンの存在下にアセトフェノン出発物質（式ＩＩ で示される化合物）を少なくとも約３０分間、好ましくは約６０〜３００分間加 熱する。本明細書にて実施しているように、アセトフェノン化合物は約９０℃で 約３−５時間環化転位させる。このときさらにヘプタンを加えることは任意であ るが、これにより高い反応収率が得られる。ヘプタン添加後、温度を９０℃付近 に維持するのが好ましい。 環化および転位反応時にはともに、種々のデスメチル副生成物が生じ得る。４ 個の異なるデスメチル副生成物の構造を以下の反応式ＩＩに示す： 反応式ＩＩ 。 異性体ＡおよびＢは式Ｉａ’で示される化合物から派生したものであり、異性 体ＣおよびＤは式Ｉで示される化合物から派生したものである。典型的な反応混 合物中の異性体Ａ：Ｂ：Ｃ：Ｄの比はだいたい１：１：９：９であった。異性体 の同定は一般にＨＰＬＣによって確認した。異性体の比、つまりその最終的な収 率は動力学的に制御された環化反応によって決定される。環化工程においてポリ リン酸を用いた場合には異性体比７５：２５（Ｉ／Ｉａ'）が得られたのに対し 、トルエン中のメタンスルホン酸を用いて、７５：２５〜８０：２０の好ましい 異性体比が環化工程に得られた。さらに本反応時には、オルトおよびパラ異性体 間の平衡は観察されなかった。 転位反応は熱力学的に制御される反応である。この反応の平衡定数は次のとお りである：Ｋ₁は＞１００であり、Ｋ₂は約７−９である。メタンスルホン酸およ び溶媒系にトルエン／ヘプタンを用いると、式Ｉａで示される化合物は反応混合 物中に形成されるにつれて沈殿し、これにより反応を完了させる。望ましくない 異性体、すなわち式Ｉｂ'で示される化合物の転位は、所望の異性体、すなわち 式Ｉｂで示される化合物の転位より３−５倍速かった。 ヘプタンはベンゾチオフェン生成物の結晶化に影響するさらなる好ましい溶媒 である。結晶化は溶解度の減少であり、これゆえ反応が平衡に達する。ヘプタン は平衡前の反応混合物に加えるのが最良である。 転位反応の終了時点で適当な溶媒または溶媒混合物をさらに反応混合物に加え 、反応をクエンチする（停止させる）ことができる。適当な溶媒の例には、イソ プロパノール（ＩＰＡ）などが含まれるが、これらに限定されないであろう。こ の溶媒の添加により生成物の溶解度が減少し、ならびに生成物の純度が向上する 。 全体の工程は「ワンポット」合成、バッチ法、半連続、連続操作などによって 行う。当業者であれば、与えられた目的のためにどの反応を用いるかを含むこれ らの操作様式の間の相違を正しく認識するであろう。例えば、半連続または連続 操作では、出発物質および溶媒を固形酸樹脂を詰めたカラムに載せる。蒸留によ って過剰の溶媒および生成物を回収し、単離することができる。さらに、水と共 沸混合物を形成する有機溶媒の存在下にこの反応を行い、それにより反応方法時 の共沸蒸留によって副生成物の除去を促進してもよい。用いることができるこの ような溶媒の例には芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど が含まれる。 水を加え、層分離し、要すれば有機溶媒で水層を再抽出し、有機層をまとめ、 これを濃縮することによる標準的な抽出操作を用いてベンゾチオフェン産物を単 離することができる。出発物質がメトキシ誘導体である場合、所望の６−アルコ キシ化合物は濃縮溶媒中で結晶化し、４−アルコキシ異性体は溶液中に残留する 。所望の６−アルコキシ化合物はろ過によって集めることができる。 本発明の好ましい環化工程では、出発物質はα−(３−メトキシフェニルチオ) −４−メトキシアセトフェノンであり、これは環化および転位後に処理すること で６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ［ｂ］チオフェンを与える 。次いで、この物質を、例えば６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル) −３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェンのような 式ＩＩＩで示される化合物に変換することができる。米国第４，３８０，６３５ 号に開示の反応にしたがって、６−アルコキシ−２−(４−アルコキシフェニル) ベンゾ［ｂ］チオフェンを式ＩＩＩで示される化合物に変換することができる。 適当な活性化エステル基（Ｒ）は当分野に既知である。保護基の形成および除 去のためのたくさんの反応は、例えばProtective Groups in Organic Chemistry ，Plenum Press(London and New York，1973);Green，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，(New York，1981);およびThe Peptides，Vol． I，Schrooder and Lubke，Academic Press（London and New York，1965）を含 む多数の標準的な文献に記載されている。ヒドロキシ保護基、特にメチルの非レ ギオ選択的除去の方法は当分野に既知である。前もって６および４'位をメトキ シで保護した式ＩＩＩの化合物を選択的に開裂させ、４'−メトキシ基を有する 式ＩＩＩの化合物を得ることができる。一般に４'位のメトキシ基の開裂手法に は６−、４'−ジメトキシ基質を、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、もしくは三ヨ ウ化ホウ素からなる群から選択される脱メトキシ化試薬またはＡｌＣｌ₃および 種々のチオール試薬、例えばＥｔＳＨと混合することが含まれる。不活性な例え ば窒素雰囲気下に、開裂させるメトキシ基１モル当たり１モルまたはそれ以上の 試薬を用いて、この反応を行う。 脱保護反応に適当な溶媒は脱メチル化反応中をとおして不活性なままである溶 媒または溶媒の混合物である。ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよび クロロホルムのようなハロゲン化溶媒、またはベンゼンもしくはトルエンのよう な芳香族溶媒が好ましい。この反応に用いる温度は脱メチル化反応を完了させる のに十分であるべきである。しかし、４'−メトキシ基開裂の選択性を最大にし 、望ましくない副生成物、特に過剰の脱メチル化から生じる産物である６，４' −ジヒドロキシ同族体の形成を回避するため、温度を０℃以下に保つのが有利で ある。好ましい反応条件下、反応物を約１〜２４時間攪拌した後に選択的脱アル キル化産物が生じる。好ましい変異の１つでは、窒素雰囲気下、ジクロロメタン 中の６−、４'−ジメトキシ基質１モルとともに約１．５モル量の三臭化ホウ素 を温度−２０℃で１〜４時間使用する。 式ＩＩＩの化合物は酸付加塩形態で投与されることが非常に多い。有機化学で は通例のように、本発明にしたがって製造した化合物を適当な酸と反応させるこ とによって、このような塩を簡単に製造できる。適度な温度において、高収率で すばやくこのような塩を製造でき、合成の最終工程で適当な酸によって洗浄した 化合物を単に単離することによって製造することが多い。例えば、無機または有 機酸を用いて塩を製造することができる。 このような塩の製造に用いる代表的な無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水 素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。有機酸、例えば脂肪族モ ノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸および ヒドロキシアルカンニ酸(hydroxyalkandioic acids)、芳香族酸、脂肪族および 芳香族スルホン酸から誘導される塩を用いることもできる。したがって、このよ うな医薬的に許容される塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、 アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安 息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ −アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、ブロミド、イソ酪酸塩 、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキ シン−１，４−ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、クロライド、桂皮酸 塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸 塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩 、マ ンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、 フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メ タリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重 硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン 酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタン スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフ タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスル ホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸 塩である。 以下の式ＩＩＩで示される化合物を挙げ、本明細書中で提供する全体の方法を さらに例示する： ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ジメチルアミ ノエトキシ)−ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン； ３−[４−(２−エトキシメチルアミノエトキシ)ベンゾイル]−６−ヒドロキシ− ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ［ｂ］チオフェン； ３−[４−(２−エトキシルイソプロピルアミノエトキシ)ベンゾイル]−６−ヒド ロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル))ベンゾ［ｂ］チオフェン； ３−(４−(２−ジブチルアミノエトキシ)ベンゾイル]−５−ヒドロキシ−２−( ４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ［ｂ］チオフェン； ３−[４−(２−(１−メチルプロピル)メチルアミノエトキシ]−ベンゾイル]−６ −ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ［ｂ］チオフェン； ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−[２−ジ(２−メチ ルプロピル)アミノエトキシ]ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン； ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピロリジノエ トキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン； ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエ トキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン； ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−モルホリノエ トキシ)−ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン； ３−[４−(２−ヘキサメチレンイミノエトキシ)ベンゾイル]−６−ヒドロキシ− ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ［ｂ］チオフェン。 以下に実施例を挙げ、本発明の実施をさらに説明するが、いかなる意味におい ても本発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。本発明の概念および範 囲から逸脱することなく種々の修飾が可能であることは当業者の認識するところ であろう。本明細書中に記載のすべての刊行物および特許出願は、本発明が属す る分野の当業者の水準を示すものである。 実施例 すべての実験は陽圧の乾燥窒素下に行つた。すべての溶媒および試薬は入手し た状態のまま用いた。百分率は概して重量（ｗ／ｗ）基準で計算する；例外は容 量（ｖ／ｖ）基準で計算する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の溶媒 である。プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ）スペクトルおよび¹³Ｃ核磁気共鳴ス ペクトル（¹³Ｃ ＮＭＲ）はＢｒｕｋｅｒ ＡＣ−３００ ＦＴＮＭＲ分光器にお いて３００．１３５ＭＨｚで、あるいはＧＥ ＱＥ−３００分光器において３０ ．１５ＭＨｚで得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル ６０（２３０−４００メッシュ、E．Merck）を用い、Stillらによって記載され ているように行うことができる。Stillら、J．Org．Chem.，43，2923(1978)。炭 素、水素および窒素についての元素分析はＣｏｎｔｒｏｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ４４０ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒで決定 した。硫黄についての元素分析はＢｒｉｎｋｍａｎ Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒで決定した。融点は、開口ガラスキャピ ラリー中、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ熱空気浴融点装置またはＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ ６２ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ機器で決定し、補正していない。フィールドディソー プション質量分析（ＦＤＭＳ）は、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＶＧ ７０−ＳＥまたはＶＧ ＺＡＢ−３Ｆ質量分析器を用いて得た。高分解能高速原 子衝撃質量分析（ＦＡＢＭＳ）はＶａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＶＧＺ ＡＢ−２ＳＥ質量分析器を用いて得た。 ６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ［ｂ］チオフェンの収率は 、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、公開された合成経路によ って製造された本化合物の確実なサンプルと比較して決定することができる。例 えば、米国特許第４，１３３，８１４号参照。 実施例１ α−(３−メトキシフェニルチオ)−４−メトキシアセトフェノン４０ｇ、メタ ンスルホン酸５ｇおよびトルオール（ドラムストック）１２０ｍＬを、還流コン デンサおよびディーンスタークトラップ（Dean Stark trap）を装備した１Ｌの 三つ首丸底フラスコに加えた。このトラップを前もってトルエンで満たすか、あ るいは余分の溶媒を反応容器に加えた。混合物を加熱還流し、水を共沸させて除 去しながら２時間攪拌した。次いでこの混合物を９０℃にまで冷却した。さらに ９ｇのメタンスルホン酸を反応混合物に加え、これを９０℃で３−５時間攪拌し た。ヘプタン（ドラムストック）５６ｍＬを５−２０分かけて加えた。次いでこ の混合物を９０℃で１時間攪拌した後、８０℃で３−４時間撹拌した。イソプロ パノール（ＩＰＡ）(ドラムストック)９８ｍＬを５−２０分かけて加え、次いで 約８３℃で３０分間還流した。次いでこの混合物を１時間当たり５０℃を超えな い速度で０℃にまで冷却した。次いでこれを０℃で少なくとも１時間攪拌し、ろ 過し、７０／３０（トルイル／ＩＰＡ）７５ｍＬで２回洗浄し、完全減圧下、６ ０℃で一晩乾燥した。収率＝７０％；１００％有効性；０．４％デスメチル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉｂ： ［式中、Ｒ基は同一または異なって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表す］ で示される化合物の製造方法であって、メタンスルホン酸の存在下に式ＩＩ： で示されるジアルコキシ化合物を環化することを特徴とする方法。 ２．式Ｉｂ： で示される化合物を転位させることによって、式Ｉ： ［式中、Ｒ基は同一または異なって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表す］ で示される化合物を製造することをさらに含む請求項１に記載の方法。 ３．Ｒがメチルである請求項１に記載の方法。 ４．さらにトルエンを加えることを含む請求項１に記載の方法。 ５．さらにヘプタンを加えることを含む請求項４に記載の方法。 ６．さらにイソプロパノールを加えることを含む請求項５に記載の方法。 ７．約７０℃〜約９０℃の温度で環化を行う請求項１に記載の方法。 ８．バッチ操作で行う請求項１に記載の方法。 ９．連続操作で行う請求項１に記載の方法。 １０．式ＩＩＩ： ［式中： Ｒ₁およびＲ₂は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、あるいはこれらが結合して いる窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジ メチルピロリジニルまたはヘキサメチレンイミノを形成する］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の製造方法 における、メタンスルホン酸の存在下に式ＩＩ： ［Ｒ基は同一または異なって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表す］ で示される化合物を環化することを特徴とする改良。 １１．Ｒがメチルである請求項１０に記載の方法。