JPH115789A - ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造法 - Google Patents
ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造法Info
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- JPH115789A JPH115789A JP10118628A JP11862898A JPH115789A JP H115789 A JPH115789 A JP H115789A JP 10118628 A JP10118628 A JP 10118628A JP 11862898 A JP11862898 A JP 11862898A JP H115789 A JPH115789 A JP H115789A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
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- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ベンゾ［ｂ］チオフェン類の新規製造法を提
供する。 【解決手段】 アルコキシ保護出発物質をアシル化し、
続いて本質的に無臭のチオール化合物を使用して脱メチ
ル化する。アシル化された保護出発物質を分離せずに、
同じ反応容器内で脱メチル化を実施してもよい。硫黄臭
気のある文献既知の製法と比較して本発明の製造法は効
率的で本質的に硫黄臭気がない。
供する。 【解決手段】 アルコキシ保護出発物質をアシル化し、
続いて本質的に無臭のチオール化合物を使用して脱メチ
ル化する。アシル化された保護出発物質を分離せずに、
同じ反応容器内で脱メチル化を実施してもよい。硫黄臭
気のある文献既知の製法と比較して本発明の製造法は効
率的で本質的に硫黄臭気がない。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願は１９９７年４月３
０日に出願した予備出願第６０／０４５１５６号の優先
権を主張する。この発明は医薬品化学の分野に属し、ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン類の有利な製法を提供する。特に
本製法は６−アルコキシ−２−（４−アルコキシフェニ
ル）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン類をチオール化合物
を使用して脱アルキル化することによる６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾ［ｂ］
チオフェン類の製造に関する。
０日に出願した予備出願第６０／０４５１５６号の優先
権を主張する。この発明は医薬品化学の分野に属し、ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン類の有利な製法を提供する。特に
本製法は６−アルコキシ−２−（４−アルコキシフェニ
ル）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン類をチオール化合物
を使用して脱アルキル化することによる６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾ［ｂ］
チオフェン類の製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４１３３８１４号には本発明
の製法によって製造してもよい様々な化合物を教示す
る。この特許にはフェナシル、ハロフェナシル、および
アルキル保護基の使用を記載している。しかしながらそ
こに記載してある製法には本発明が提供する殊に有利な
メチルを保護基に使用する方法は示唆されていない。
の製法によって製造してもよい様々な化合物を教示す
る。この特許にはフェナシル、ハロフェナシル、および
アルキル保護基の使用を記載している。しかしながらそ
こに記載してある製法には本発明が提供する殊に有利な
メチルを保護基に使用する方法は示唆されていない。
【０００３】Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９７〜９８頁（１
９９７年）；Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．、５２１１〜１４頁（１
９７８年）；およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４５巻：
４２７５〜７７頁（１９８０年）は種々の脂肪族および
芳香族エーテルの脱メチル化用の試薬としてハロゲン化
アルミニウムチオール類の使用を開示している。
９９７年）；Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．、５２１１〜１４頁（１
９７８年）；およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４５巻：
４２７５〜７７頁（１９８０年）は種々の脂肪族および
芳香族エーテルの脱メチル化用の試薬としてハロゲン化
アルミニウムチオール類の使用を開示している。
【０００４】米国特許第４３８０６３５号は６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン類の製法を教示している。その特許は塩化アルミ
ニウムまたは臭化アルミニウム存在下の酸塩化物または
酸臭化物によるベンゾチオフェンのアシル化およびそれ
に続くメトキシエーテル結合を切断するための硫黄化合
物の添加を記載しているが、これは加水分解を伴う後処
理によって最終的には６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−［４−（２−アミノエトキシ）
ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン類を与える。メト
キシ保護基を切断するために有用であると開示されてい
る特定的硫黄化合物にはメタンチオール、エタンチオー
ル、イソプロパンチオール、ブタンチオール、ジエチル
スルフィド、ジブチルスルフィド、エチルプロピルスル
フィド、ブチルイソプロピルスルフィド、ジメチルスル
フィド、メチルエチルスルフィド、メチルフェニルスル
フィド、エチルフェニルスルフィド、ブチルフェニルス
ルフィド、ベンゼンチオールおよびメチオニンを包含す
る。好適な試薬としてエタンチオールが指摘されている
が、その明細書に記載してある実施例は２例を除いて全
てこの指摘のチオールを利用している。その他の採用さ
れているチオールはジメチルスルフィドおよびメチオニ
ンである。メチオニンではメチルエーテルの切断は不完
全であった。その代わりに反応混合物は主として可能な
モノメチルエーテル生成物２種の混合物から構成されて
いた。
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン類の製法を教示している。その特許は塩化アルミ
ニウムまたは臭化アルミニウム存在下の酸塩化物または
酸臭化物によるベンゾチオフェンのアシル化およびそれ
に続くメトキシエーテル結合を切断するための硫黄化合
物の添加を記載しているが、これは加水分解を伴う後処
理によって最終的には６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−［４−（２−アミノエトキシ）
ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン類を与える。メト
キシ保護基を切断するために有用であると開示されてい
る特定的硫黄化合物にはメタンチオール、エタンチオー
ル、イソプロパンチオール、ブタンチオール、ジエチル
スルフィド、ジブチルスルフィド、エチルプロピルスル
フィド、ブチルイソプロピルスルフィド、ジメチルスル
フィド、メチルエチルスルフィド、メチルフェニルスル
フィド、エチルフェニルスルフィド、ブチルフェニルス
ルフィド、ベンゼンチオールおよびメチオニンを包含す
る。好適な試薬としてエタンチオールが指摘されている
が、その明細書に記載してある実施例は２例を除いて全
てこの指摘のチオールを利用している。その他の採用さ
れているチオールはジメチルスルフィドおよびメチオニ
ンである。メチオニンではメチルエーテルの切断は不完
全であった。その代わりに反応混合物は主として可能な
モノメチルエーテル生成物２種の混合物から構成されて
いた。
【０００５】米国特許第４９４８８２９号は塩化ビニル
ポリマーの安定化剤として２−メチル−５−ｔ−ブチル
ベンゼンチオールを開示している。本発明の製法によっ
て製造されるベンゾチオフェン化合物の多数が米国特許
第４１３３８１４号に記載されている。
ポリマーの安定化剤として２−メチル−５−ｔ−ブチル
ベンゼンチオールを開示している。本発明の製法によっ
て製造されるベンゾチオフェン化合物の多数が米国特許
第４１３３８１４号に記載されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】文献記載製法の主な欠
点は用いる硫黄化合物およびその製法で作製される硫黄
含有副産物に伴う臭気である。ヒトによるエタンチオー
ル検出の閾値は０．４７ｐｐｂである。この臭気は基本
的にこの分野で知られている製法を用いる商業的に重要
なベンゾチオフェン類多数の大量生産にとって抑止的で
ある。そこで、本質的に無臭な硫黄化合物を採用するベ
ンゾチオフェン類の製造のための工法を提供することは
この分野に重要な寄与をすることとなろう。
点は用いる硫黄化合物およびその製法で作製される硫黄
含有副産物に伴う臭気である。ヒトによるエタンチオー
ル検出の閾値は０．４７ｐｐｂである。この臭気は基本
的にこの分野で知られている製法を用いる商業的に重要
なベンゾチオフェン類多数の大量生産にとって抑止的で
ある。そこで、本質的に無臭な硫黄化合物を採用するベ
ンゾチオフェン類の製造のための工法を提供することは
この分野に重要な寄与をすることとなろう。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は本質的に無臭な
チオールである２−メチル−５−ｔ−ブチルベンゼンチ
オールを利用してアルコキシで保護されたベンゾチオフ
ェン、特に６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン、から本質的に無臭な生成物の
混合物を作製することによるアルキル基の除去方法を提
供する。そこで、本発明は他種チオールを採用すればそ
れに伴う臭気を除去するために必要な換気装置の作製、
焼却、または化学的洗浄が不要なヒドロキシベンゾチオ
フェン類多種の製法を提供する。
チオールである２−メチル−５−ｔ−ブチルベンゼンチ
オールを利用してアルコキシで保護されたベンゾチオフ
ェン、特に６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン、から本質的に無臭な生成物の
混合物を作製することによるアルキル基の除去方法を提
供する。そこで、本発明は他種チオールを採用すればそ
れに伴う臭気を除去するために必要な換気装置の作製、
焼却、または化学的洗浄が不要なヒドロキシベンゾチオ
フェン類多種の製法を提供する。
【０００８】本発明は式ＶＩ：
【化８】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルで
あるか、または結合してそれらが結合する窒素とともに
ピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジ
メチルピロリジニル、またはヘキサメチレンイミノを形
成する］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩または溶媒和物の製法を提供するが、それは式Ｉ
Ｉ：
あるか、または結合してそれらが結合する窒素とともに
ピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジ
メチルピロリジニル、またはヘキサメチレンイミノを形
成する］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩または溶媒和物の製法を提供するが、それは式Ｉ
Ｉ：
【化９】 ［式中、Ｒは独立してＣ1〜Ｃ6−アルキルである］で示
される化合物をルイス酸触媒の存在下に式ＩＩＩ：
される化合物をルイス酸触媒の存在下に式ＩＩＩ：
【化１０】 ［式中、Ｒ4はクロロまたはブロモである］で示される
アシル化剤でアシル化し、その反応混合物に２−メチル
−５−ｔ−ブチルベンゼンチオールを添加するか、また
はアシル化されたベンゾチオフェンを単離し、続いてそ
れをルイス酸触媒の存在下に２−メチル−５−ｔ−ブチ
ルベンゼンチオールで処理することを包含する。
アシル化剤でアシル化し、その反応混合物に２−メチル
−５−ｔ−ブチルベンゼンチオールを添加するか、また
はアシル化されたベンゾチオフェンを単離し、続いてそ
れをルイス酸触媒の存在下に２−メチル−５−ｔ−ブチ
ルベンゼンチオールで処理することを包含する。
【０００９】本発明はさらに式ＩＶ：
【化１１】 ［式中、Ｒ3は水素または式：
【化１２】 ［式中、Ｒ”はＣ1〜Ｃ4−アルキルまたは−（ＣＨ2）n
ＮＲ1Ｒ2を表し、ここにｎは１から４までであり、Ｒ1
およびＲ2は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、ま
たは結合してそれらが結合する窒素とともにピペリジニ
ル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロ
リジニル、またはヘキサメチレンイミノを形成する］で
示されるアシル基を表す］で示される化合物またはその
医薬的に許容される塩または溶媒和物を脱アルキル化す
る方法であって、これは式ＩＶで示される化合物を２−
メチル−５−ｔ−ブチルベンゼンチオールとルイス酸触
媒の存在下に反応させることを含む方法を提供する。
ＮＲ1Ｒ2を表し、ここにｎは１から４までであり、Ｒ1
およびＲ2は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、ま
たは結合してそれらが結合する窒素とともにピペリジニ
ル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロ
リジニル、またはヘキサメチレンイミノを形成する］で
示されるアシル基を表す］で示される化合物またはその
医薬的に許容される塩または溶媒和物を脱アルキル化す
る方法であって、これは式ＩＶで示される化合物を２−
メチル−５−ｔ−ブチルベンゼンチオールとルイス酸触
媒の存在下に反応させることを含む方法を提供する。
【００１０】この明細書では温度は全て摂氏で記載す
る。量、比、濃度、率、その他は、容積単位で記載した
溶媒の比率を除けば、特に指摘のない限り全て重量単位
で記載する。前記各式において、一般的な用語は通常の
意味を有する。例えば、Ｃ1〜Ｃ4−１級または２級アル
キルの用語はたとえばメチル、エチル、プロピル、２級
ブチル、イソブチル、その他のような基を示す。用語Ｃ
1〜Ｃ4−アルキルは前記の基およびｔ−ブチルも含む。
用語Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシはたとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、その
他のような直線状または分枝状鎖の低級アルコキシ基を
示す。用語Ｃ1〜Ｃ6−アルキルはＣ1〜Ｃ4−アルキルを
含み、直線状または分枝状鎖のペンチルまたはヘキシル
も含む。用語、非分枝Ｃ1〜Ｃ4−アルキルはメチル、エ
チル、プロピル、およびブチルを示す。
る。量、比、濃度、率、その他は、容積単位で記載した
溶媒の比率を除けば、特に指摘のない限り全て重量単位
で記載する。前記各式において、一般的な用語は通常の
意味を有する。例えば、Ｃ1〜Ｃ4−１級または２級アル
キルの用語はたとえばメチル、エチル、プロピル、２級
ブチル、イソブチル、その他のような基を示す。用語Ｃ
1〜Ｃ4−アルキルは前記の基およびｔ−ブチルも含む。
用語Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシはたとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、その
他のような直線状または分枝状鎖の低級アルコキシ基を
示す。用語Ｃ1〜Ｃ6−アルキルはＣ1〜Ｃ4−アルキルを
含み、直線状または分枝状鎖のペンチルまたはヘキシル
も含む。用語、非分枝Ｃ1〜Ｃ4−アルキルはメチル、エ
チル、プロピル、およびブチルを示す。
【００１１】用語「ルイス酸触媒」はＯｌａｈ著、「フ
リーデルクラフツ反応および関連する反応（Ｆｒｉｅｄ
ｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ・ａｎｄ・Ｒｅｌａｔｅｄ・Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ）」、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版社、
ニューヨーク、１９６３年に記載されている型の触媒を
示し、これはたとえば臭化アルミニウム、塩化アルミニ
ウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、
四塩化チタン、四臭化チタン、塩化第二錫、臭化第二
錫、三塩化ビスマス、塩化第二鉄、その他のようなハロ
ゲン化金属を包含する。この発明の好適なルイス酸は塩
化アルミニウム、臭化アルミニウム、またはヨウ化アル
ミニウムのリストから選択されたハロゲン化アルミニウ
ムである。殊に好適なハロゲン化アルミニウムは塩化ア
ルミニウムである。
リーデルクラフツ反応および関連する反応（Ｆｒｉｅｄ
ｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ・ａｎｄ・Ｒｅｌａｔｅｄ・Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ）」、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版社、
ニューヨーク、１９６３年に記載されている型の触媒を
示し、これはたとえば臭化アルミニウム、塩化アルミニ
ウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、
四塩化チタン、四臭化チタン、塩化第二錫、臭化第二
錫、三塩化ビスマス、塩化第二鉄、その他のようなハロ
ゲン化金属を包含する。この発明の好適なルイス酸は塩
化アルミニウム、臭化アルミニウム、またはヨウ化アル
ミニウムのリストから選択されたハロゲン化アルミニウ
ムである。殊に好適なハロゲン化アルミニウムは塩化ア
ルミニウムである。
【００１２】前記の通り、本発明は式ＶＩで示される化
合物の医薬的に許容される塩を包含する。この発明の化
合物は一般に中性であるが、十分に塩基性のある官能基
を有することができ、従って多数の無機酸および有機酸
のいずれかと反応して医薬的に許容される塩を形成す
る。例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．、Ｂｉｇｈｌｅｙ，
Ｌ．Ｄ．、およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．、Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻：１頁、１９７７年を参
照。用語「医薬的に許容される塩」は本明細書では生物
には実質的に無毒な前記各式で示される化合物の塩を示
す。典型的な医薬的に許容される塩には鉱酸または有機
酸または無機塩基と本発明の化合物との反応によって製
造される塩を含む。このような塩は酸付加塩として知ら
れている。酸付加塩を形成するために通常採用する酸は
たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐
酸、その他のような無機酸およびたとえばｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモ
フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸、その他のような有機酸である。
合物の医薬的に許容される塩を包含する。この発明の化
合物は一般に中性であるが、十分に塩基性のある官能基
を有することができ、従って多数の無機酸および有機酸
のいずれかと反応して医薬的に許容される塩を形成す
る。例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．、Ｂｉｇｈｌｅｙ，
Ｌ．Ｄ．、およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．、Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻：１頁、１９７７年を参
照。用語「医薬的に許容される塩」は本明細書では生物
には実質的に無毒な前記各式で示される化合物の塩を示
す。典型的な医薬的に許容される塩には鉱酸または有機
酸または無機塩基と本発明の化合物との反応によって製
造される塩を含む。このような塩は酸付加塩として知ら
れている。酸付加塩を形成するために通常採用する酸は
たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐
酸、その他のような無機酸およびたとえばｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモ
フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸、その他のような有機酸である。
【００１３】このような医薬的に許容される塩の例は硫
酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピ
ロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プ
ロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−
ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレ
ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン
酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒド
ロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−ス
ルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル
酸塩、その他である。好適な医薬的に許容される酸付加
塩はたとえば塩酸および臭化水素酸のような鉱酸および
たとえばマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有
機酸と共に形成されるものである。
酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピ
ロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プ
ロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−
ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレ
ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン
酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒド
ロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−ス
ルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル
酸塩、その他である。好適な医薬的に許容される酸付加
塩はたとえば塩酸および臭化水素酸のような鉱酸および
たとえばマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有
機酸と共に形成されるものである。
【００１４】この発明のいずれの塩の一部を形成する特
定のカウンターイオンもその塩が全体として薬理学的に
許容される限り、またそのカウンターイオンがその塩全
体に対して望ましくない性質を与えない限り、限界的性
質はないことを認識するべきである。
定のカウンターイオンもその塩が全体として薬理学的に
許容される限り、またそのカウンターイオンがその塩全
体に対して望ましくない性質を与えない限り、限界的性
質はないことを認識するべきである。
【００１５】この発明はアルキルで保護された、好まし
くはメチルで保護された出発物質をアシル化し、次にそ
れを脱アルキル化、好ましくは脱メチル化して所望のジ
ヒドロキシ生成物を製造する便利な工法を提供する。こ
のアシル化および脱メチル化は好ましくは単一の反応混
合物中で連続工程として実行する。読者がこの製法全体
の目的を完全に理解することを確実にするために本工程
の代表的生成物であってかつこの発明の代表的生成物で
ある下記の群を指摘する：６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、３
−［４−（２−エトキシメチルアミノエトキシ）ベンゾ
イル］−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−［４−（２−エトキ
シイソプロピルアミノエトキシ）ベンゾイル］−６−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン、３−［４−（２−ジブチルアミノエ
トキシ）ベンゾイル］−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−［４
−［２−（１−メチルプロピル）メチルアミノエトキ
シ］−ベンゾイル］−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
［２−ジ（２−メチルプロピル）アミノエトキシ］ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピロ
リジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−モルホリノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、および
３−［４−（２−ヘキサメチレンイミノエトキシ）ベン
ゾイル］−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン。
くはメチルで保護された出発物質をアシル化し、次にそ
れを脱アルキル化、好ましくは脱メチル化して所望のジ
ヒドロキシ生成物を製造する便利な工法を提供する。こ
のアシル化および脱メチル化は好ましくは単一の反応混
合物中で連続工程として実行する。読者がこの製法全体
の目的を完全に理解することを確実にするために本工程
の代表的生成物であってかつこの発明の代表的生成物で
ある下記の群を指摘する：６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、３
−［４−（２−エトキシメチルアミノエトキシ）ベンゾ
イル］−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−［４−（２−エトキ
シイソプロピルアミノエトキシ）ベンゾイル］−６−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン、３−［４−（２−ジブチルアミノエ
トキシ）ベンゾイル］−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、３−［４
−［２−（１−メチルプロピル）メチルアミノエトキ
シ］−ベンゾイル］−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
［２−ジ（２−メチルプロピル）アミノエトキシ］ベン
ゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピロ
リジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−モルホリノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、および
３−［４−（２−ヘキサメチレンイミノエトキシ）ベン
ゾイル］−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン。
【００１６】最終産物である６−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−アミノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物は組
織特異的なエストロゲンの作動剤／拮抗剤であって、エ
ストロゲン、抗エストロゲンおよび抗アンドロゲン療法
のために有用である。従ってそれらは標的内分泌器官の
病理学的病状の処置に有用である。これらの病状は完全
にまたは部分的にエストロゲンまたはアンドロゲンに依
存するものである。このような病状は乳腺癌、乳腺繊維
症、前立腺癌、および良性前立腺肥大症を包含する。米
国特許第４１３１８１４号はこの化合物のあるものが抗
癌剤および避妊剤として有用であると教示している。本
発明によって製造される好適な化合物である６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］
チオフェンの抗エストロゲン剤および抗アンドロゲン剤
としての効果はさらに詳細に米国特許第４４１３０６８
号に説明がされている。
−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−アミノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物は組
織特異的なエストロゲンの作動剤／拮抗剤であって、エ
ストロゲン、抗エストロゲンおよび抗アンドロゲン療法
のために有用である。従ってそれらは標的内分泌器官の
病理学的病状の処置に有用である。これらの病状は完全
にまたは部分的にエストロゲンまたはアンドロゲンに依
存するものである。このような病状は乳腺癌、乳腺繊維
症、前立腺癌、および良性前立腺肥大症を包含する。米
国特許第４１３１８１４号はこの化合物のあるものが抗
癌剤および避妊剤として有用であると教示している。本
発明によって製造される好適な化合物である６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］
チオフェンの抗エストロゲン剤および抗アンドロゲン剤
としての効果はさらに詳細に米国特許第４４１３０６８
号に説明がされている。
【００１７】ヒトに投与されるこれらの化合物の用量は
かなり広範に変動する。たとえばラウリン酸塩のよう
に、塩を形成する基がかなりの分子量を持つ塩の型で投
与する時は化合物の用量を調節することが必要かもしれ
ないことに注目すべきである。本化合物の有効な投与レ
ートの一般的な範囲は約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から約
５０ｍｇ／ｋｇ／日までである。好適なレート範囲は約
０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日まで、
最も高度に好適な範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約
５ｍｇ／ｋｇ／日までである。化合物の日用量は１日の
様々な時間に分割して投与するのが実用的であることが
多い。
かなり広範に変動する。たとえばラウリン酸塩のよう
に、塩を形成する基がかなりの分子量を持つ塩の型で投
与する時は化合物の用量を調節することが必要かもしれ
ないことに注目すべきである。本化合物の有効な投与レ
ートの一般的な範囲は約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から約
５０ｍｇ／ｋｇ／日までである。好適なレート範囲は約
０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日まで、
最も高度に好適な範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約
５ｍｇ／ｋｇ／日までである。化合物の日用量は１日の
様々な時間に分割して投与するのが実用的であることが
多い。
【００１８】本化合物の投与経路は限界的ではない。本
化合物は消化管から吸収されることが知られており、便
利であるとの理由から経口投与することが通常好適であ
る。しかしながら、本化合物は所与の症例に望ましけれ
ば皮下に、または坐薬として直腸に投与しても同様に有
効である。本化合物は通常医薬組成物として投与する。
錠剤、咀しゃく錠、カプセル剤、液剤、非経口用液剤、
トローチ剤、坐剤、および懸濁剤を含む組成物の通常の
型全てが用いられる。組成物は１個の錠剤またはカプセ
ルであるか、好都合な容積の液剤でもよいが、用量単位
の中に日用量を含むようにまたは日用量の好都合な分割
量を含むように製剤化する。一般に、組成物は所望の用
量および使用すべき組成物の型に依存して約０．０００
００６％から約６０％の化合物を含む。本化合物の活性
は投与に利用する組成物にもその組成物中の濃度にも依
存しない。そこで、この組成物は便宜性と経済性によっ
て選択し、製剤化される。
化合物は消化管から吸収されることが知られており、便
利であるとの理由から経口投与することが通常好適であ
る。しかしながら、本化合物は所与の症例に望ましけれ
ば皮下に、または坐薬として直腸に投与しても同様に有
効である。本化合物は通常医薬組成物として投与する。
錠剤、咀しゃく錠、カプセル剤、液剤、非経口用液剤、
トローチ剤、坐剤、および懸濁剤を含む組成物の通常の
型全てが用いられる。組成物は１個の錠剤またはカプセ
ルであるか、好都合な容積の液剤でもよいが、用量単位
の中に日用量を含むようにまたは日用量の好都合な分割
量を含むように製剤化する。一般に、組成物は所望の用
量および使用すべき組成物の型に依存して約０．０００
００６％から約６０％の化合物を含む。本化合物の活性
は投与に利用する組成物にもその組成物中の濃度にも依
存しない。そこで、この組成物は便宜性と経済性によっ
て選択し、製剤化される。
【００１９】この製法の好適なベンゾチオフェン生成物
はＲ1およびＲ2が結合してそれらが結合する窒素ととも
にピペリジニルおよびピロリジニルを形成するものであ
る。最終生成物である６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）
ベンゾ［ｂ］チオフェンに到る本発明の製法を反応式Ｉ
に示す。反応式Ｉ
はＲ1およびＲ2が結合してそれらが結合する窒素ととも
にピペリジニルおよびピロリジニルを形成するものであ
る。最終生成物である６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）
ベンゾ［ｂ］チオフェンに到る本発明の製法を反応式Ｉ
に示す。反応式Ｉ
【化１３】 ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は前記定義の通りで
ある］
ある］
【００２０】メチルで保護された出発物質（ＩＩ）は下
記の実施例１に例示する合成によって最も容易に得られ
る。この製法は３−メトキシベンゼンチオールおよびα
−ブロモメトキシアセトフェノンを強塩基の存在下に比
較的低温で反応させることによってα−（３−メトキシ
フェニルチオ）−４−メトキシアセトフェノン（Ｉ）を
形成させ、次にこれをたとえばポリ燐酸のような試薬で
高温において環化することによって所望の出発化合物
（ＩＩ）を得ることによって実施する。この発明のアシ
ル化はフリーデルクラフツアシル化であってアシル化触
媒として塩化または臭化アルミニウム、好ましくは塩化
アルミニウム、を使用する通常の方法で実施する。この
アシル化は通常は不活性溶媒、典型的にはその条件下で
著しくは攻撃されない有機溶媒中で実施する。例えばジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ム、その他のようなハロゲン化溶媒ならびにたとえばベ
ンゼンおよびクロロベンゼンのような芳香族溶媒を使用
してもよい。ハロゲン化溶媒、殊にクロロベンゼンを使
用することは好適である。
記の実施例１に例示する合成によって最も容易に得られ
る。この製法は３−メトキシベンゼンチオールおよびα
−ブロモメトキシアセトフェノンを強塩基の存在下に比
較的低温で反応させることによってα−（３−メトキシ
フェニルチオ）−４−メトキシアセトフェノン（Ｉ）を
形成させ、次にこれをたとえばポリ燐酸のような試薬で
高温において環化することによって所望の出発化合物
（ＩＩ）を得ることによって実施する。この発明のアシ
ル化はフリーデルクラフツアシル化であってアシル化触
媒として塩化または臭化アルミニウム、好ましくは塩化
アルミニウム、を使用する通常の方法で実施する。この
アシル化は通常は不活性溶媒、典型的にはその条件下で
著しくは攻撃されない有機溶媒中で実施する。例えばジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ム、その他のようなハロゲン化溶媒ならびにたとえばベ
ンゼンおよびクロロベンゼンのような芳香族溶媒を使用
してもよい。ハロゲン化溶媒、殊にクロロベンゼンを使
用することは好適である。
【００２１】トルエンはフリーデルクラフツアシル化工
程において使用する条件下にかなり容易にアシル化され
ることが見出されたので、トルエンとアシル化剤（ＩＩ
Ｉ）との反応を避けるために製造の前の工程でトルエン
を使用する時にはそれを保護出発物質（ＩＩ）からでき
るだけ完全に除去することが重要である。アシル化は約
−３０℃から約１００℃、好ましくは約１５℃から約３
０℃までの範囲の常温付近で実施してもよい。アシル化
剤は適当な安息香酸の活性型である。好適なアシル化剤
は式ＩＩＩで示される化合物であって、反応式Ｉに示し
てある。好適なアシル化剤はＲ4が塩素であるものであ
る。そこで、最も高度に好適なアシル化剤は４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイルクロリド、４−（２−
［３−メチルピロリジノ］エトキシ）ベンゾイルクロリ
ド、および４−（２−ピロリジノエトキシ）ベンゾイル
クロリドである。
程において使用する条件下にかなり容易にアシル化され
ることが見出されたので、トルエンとアシル化剤（ＩＩ
Ｉ）との反応を避けるために製造の前の工程でトルエン
を使用する時にはそれを保護出発物質（ＩＩ）からでき
るだけ完全に除去することが重要である。アシル化は約
−３０℃から約１００℃、好ましくは約１５℃から約３
０℃までの範囲の常温付近で実施してもよい。アシル化
剤は適当な安息香酸の活性型である。好適なアシル化剤
は式ＩＩＩで示される化合物であって、反応式Ｉに示し
てある。好適なアシル化剤はＲ4が塩素であるものであ
る。そこで、最も高度に好適なアシル化剤は４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイルクロリド、４−（２−
［３−メチルピロリジノ］エトキシ）ベンゾイルクロリ
ド、および４−（２−ピロリジノエトキシ）ベンゾイル
クロリドである。
【００２２】下記実施例が示す通り、アシル化剤として
使用する塩化アシルは対応するカルボン酸からたとえば
塩化チオニルのような典型的な塩素化剤との反応によっ
て製造してもよい。しかしながら、過剰な塩素化剤があ
れば塩化アシルから除去するように注意を払わなければ
ならない。最も好都合には塩化アシルを反応容器内で形
成させ、過剰の塩素化剤を真空下の蒸留によって除く。
ベンゾチオフェン（ＩＩ）およびアシル化剤（ＩＩＩ）
の等モル量を使用するのが有効なこともある。所望なら
ばどちらかの反応剤を少過剰量添加して他方の完全な消
費を確保してもよい。たとえば生成物モル当り約２〜１
２モル、好ましくは５〜１０モルのような大過剰量のア
シル化触媒を使用することは好適である。
使用する塩化アシルは対応するカルボン酸からたとえば
塩化チオニルのような典型的な塩素化剤との反応によっ
て製造してもよい。しかしながら、過剰な塩素化剤があ
れば塩化アシルから除去するように注意を払わなければ
ならない。最も好都合には塩化アシルを反応容器内で形
成させ、過剰の塩素化剤を真空下の蒸留によって除く。
ベンゾチオフェン（ＩＩ）およびアシル化剤（ＩＩＩ）
の等モル量を使用するのが有効なこともある。所望なら
ばどちらかの反応剤を少過剰量添加して他方の完全な消
費を確保してもよい。たとえば生成物モル当り約２〜１
２モル、好ましくは５〜１０モルのような大過剰量のア
シル化触媒を使用することは好適である。
【００２３】このアシル化は速い反応である。たとえば
約１５分間から数時間までのような経済的な短時間の反
応は高収率でアシル化中間体を与える。所望ならば長い
反応時間を使用してもよいが、通常は有利ではない。通
常そうであるように、低温の使用には比較的長い時間が
必要である。アシル化工程の後に、アシル化されたベン
ゾチオフェン（Ｖ）を単離し、脱アルキル化の前に精製
してもよいが、好ましくは直ちに脱アルキル化してもよ
い。好ましくはアシル化されたジメトキシベンゾチオフ
ェンは２−メチル−５−ｔ−７ブチルベンゼンチオール
を反応混合物に添加することによって脱メチル化する。
約１５分間から数時間までのような経済的な短時間の反
応は高収率でアシル化中間体を与える。所望ならば長い
反応時間を使用してもよいが、通常は有利ではない。通
常そうであるように、低温の使用には比較的長い時間が
必要である。アシル化工程の後に、アシル化されたベン
ゾチオフェン（Ｖ）を単離し、脱アルキル化の前に精製
してもよいが、好ましくは直ちに脱アルキル化してもよ
い。好ましくはアシル化されたジメトキシベンゾチオフ
ェンは２−メチル−５−ｔ−７ブチルベンゼンチオール
を反応混合物に添加することによって脱メチル化する。
【００２４】脱メチル化は出発ベンゾチオフェン（Ｖ）
１モル当り約４モルから約１０モルの範囲内で実質的に
過剰モルの２−メチル−５−ｔ−ブチルベンゼンチオー
ルを使用する時に最も効率的であることが見出された。
この工程は効率は良くないが出発物質１モル当り２−メ
チル−５−ｔ−ブチルベンゼンチオール約２または３モ
ルと少量でも実施できる。またこの工程は出発物質１モ
ル当りたとえば２または３モルのような少量の２−メチ
ル−５−ｔ−ブチルベンゼンチオールを使用することお
よびたとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムの塩
化物、ヨウ化物または臭化物のようなハロゲン化アルカ
リ金属を約１から３モル添加することによって収率を向
上させることも可能である。（ヨウ化ナトリウムの同様
な効果はＮｉｖａほか、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２２巻：
４２３９〜４０頁（１９８１年）にも発表されてい
る）。
１モル当り約４モルから約１０モルの範囲内で実質的に
過剰モルの２−メチル−５−ｔ−ブチルベンゼンチオー
ルを使用する時に最も効率的であることが見出された。
この工程は効率は良くないが出発物質１モル当り２−メ
チル−５−ｔ−ブチルベンゼンチオール約２または３モ
ルと少量でも実施できる。またこの工程は出発物質１モ
ル当りたとえば２または３モルのような少量の２−メチ
ル−５−ｔ−ブチルベンゼンチオールを使用することお
よびたとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムの塩
化物、ヨウ化物または臭化物のようなハロゲン化アルカ
リ金属を約１から３モル添加することによって収率を向
上させることも可能である。（ヨウ化ナトリウムの同様
な効果はＮｉｖａほか、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２２巻：
４２３９〜４０頁（１９８１年）にも発表されてい
る）。
【００２５】２−メチル−５−ｔ−ブチルベンゼンチオ
ールによるジアルコキシ化合物の脱アルキル化は典型的
にはルイス酸とともに行う。殊にハロゲン化アルミニウ
ム、好ましくは塩化アルミニウムが採用される。アシル
化に続いて直ちに脱アルキル化を行う時にはルイス酸の
追加は不要である。脱アルキル化の前にジアルコキシ化
合物を単離する時にはもちろん脱アルキル化反応混合物
にルイス酸を添加することとなる。ルイス酸の量はジア
ルコキシ化合物（Ｖ）のモル数に基づいて約１から１
０、好ましくは約６当量の範囲になる。脱メチル化反応
は約−３０℃から約３０℃の範囲の常温付近でよく進行
する。しかしながら、脱メチル化工程は好ましくは約３
０℃から約１００℃までの範囲の温度で実施する。約１
から２４時間までの範囲の反応時間が適当であることが
見出されている。生成物が脱メチル化された後、それを
回収し、通常の手段によって単離する。慣例的にはアシ
ル化触媒の錯化合物を分解するために水を添加する。こ
の目的のためには希酸の水溶液を添加するのが有利であ
る。多くの場合に生成物が沈殿してくるが、常法に従っ
て生成物を有機溶媒で抽出してもよい。下記の実施例に
はこの単離をさらに例示する。
ールによるジアルコキシ化合物の脱アルキル化は典型的
にはルイス酸とともに行う。殊にハロゲン化アルミニウ
ム、好ましくは塩化アルミニウムが採用される。アシル
化に続いて直ちに脱アルキル化を行う時にはルイス酸の
追加は不要である。脱アルキル化の前にジアルコキシ化
合物を単離する時にはもちろん脱アルキル化反応混合物
にルイス酸を添加することとなる。ルイス酸の量はジア
ルコキシ化合物（Ｖ）のモル数に基づいて約１から１
０、好ましくは約６当量の範囲になる。脱メチル化反応
は約−３０℃から約３０℃の範囲の常温付近でよく進行
する。しかしながら、脱メチル化工程は好ましくは約３
０℃から約１００℃までの範囲の温度で実施する。約１
から２４時間までの範囲の反応時間が適当であることが
見出されている。生成物が脱メチル化された後、それを
回収し、通常の手段によって単離する。慣例的にはアシ
ル化触媒の錯化合物を分解するために水を添加する。こ
の目的のためには希酸の水溶液を添加するのが有利であ
る。多くの場合に生成物が沈殿してくるが、常法に従っ
て生成物を有機溶媒で抽出してもよい。下記の実施例に
はこの単離をさらに例示する。
【００２６】この工程の生成物（ＶＩ）はアミン含有生
成物の合成では通常に行われるように遊離アミンとして
または酸付加塩として回収してもよい。例えば、本化合
物はたとえば臭化水素酸、ヨウ化水素酸、たとえばナフ
タレンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトルエン
スルホン酸のような試薬を含むスルホン酸、硫酸、硝
酸、燐酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタ燐酸、コハク酸、ギ
酸、フタル酸、乳酸、その他のような無機酸または有機
酸、好ましくは塩酸、クエン酸、安息香酸、マレイン
酸、酢酸またはプロピオン酸の塩として単離してもよ
い。例えば、単に触媒錯化合物を分解するために希塩酸
を使用することによって本生成物を塩酸塩として単離し
てもよい。以下の実施例で本発明を実施する様式をさら
に例証する。
成物の合成では通常に行われるように遊離アミンとして
または酸付加塩として回収してもよい。例えば、本化合
物はたとえば臭化水素酸、ヨウ化水素酸、たとえばナフ
タレンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトルエン
スルホン酸のような試薬を含むスルホン酸、硫酸、硝
酸、燐酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタ燐酸、コハク酸、ギ
酸、フタル酸、乳酸、その他のような無機酸または有機
酸、好ましくは塩酸、クエン酸、安息香酸、マレイン
酸、酢酸またはプロピオン酸の塩として単離してもよ
い。例えば、単に触媒錯化合物を分解するために希塩酸
を使用することによって本生成物を塩酸塩として単離し
てもよい。以下の実施例で本発明を実施する様式をさら
に例証する。
【００２７】
【実施例】反応は全て窒素雰囲気下に行った。生成物は
Ｚｏｒｂａｘ・ＲＸ・Ｃ８カラム（２５ｃｍ×０．４６
ｃｍ、約５ｍ）および検出波長２８０ｎｍを使用する逆
相高速液体クロマトグラフィーで確認し、定量した。移
動相はｐＨ２２．０の０．０７５Ｍ−燐酸塩［水１．０
Ｌに一塩基性燐酸カリウム３．４０ｇを添加し、８５％
燐酸３．５ｍＬでｐＨを２．０に調整］およびアセトニ
トリルとした。流速１．０ｍＬ／分で次の勾配を使用し
た。
Ｚｏｒｂａｘ・ＲＸ・Ｃ８カラム（２５ｃｍ×０．４６
ｃｍ、約５ｍ）および検出波長２８０ｎｍを使用する逆
相高速液体クロマトグラフィーで確認し、定量した。移
動相はｐＨ２２．０の０．０７５Ｍ−燐酸塩［水１．０
Ｌに一塩基性燐酸カリウム３．４０ｇを添加し、８５％
燐酸３．５ｍＬでｐＨを２．０に調整］およびアセトニ
トリルとした。流速１．０ｍＬ／分で次の勾配を使用し
た。
【表１】
【００２８】製造例１ ６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン ３−メトキシベンゼンチオール１００ｇおよび水３００
ｍＬに溶解した水酸化カリウム３９．１ｇを変性エタノ
ール７５０ｍＬに添加し、フラスコを冷浴に入れた。次
にα−ブロモ−１−メトキシアセトフェノン合計１６４
ｇを少量づつに分けて添加し、添加完了後、混合物を冷
浴中で１０分間および常温で３時間撹拌した。次に真空
で溶媒を留去し、水を２００ｍＬ添加した。混合物を酢
酸エチルで抽出し、有機層を水で２回、重炭酸ナトリウ
ム水で２回および塩化ナトリウム水で２回洗浄した。次
に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、およ
び真空蒸発して粗製のα−（３−メトキシフェニルチ
オ）−４−メトキシアセトフェノン２０２ｇを得、これ
をヘキサンから再結晶して１５８ｇの好適な生成物を得
た。ｍｐ．５３℃。
［ｂ］チオフェン ３−メトキシベンゼンチオール１００ｇおよび水３００
ｍＬに溶解した水酸化カリウム３９．１ｇを変性エタノ
ール７５０ｍＬに添加し、フラスコを冷浴に入れた。次
にα−ブロモ−１−メトキシアセトフェノン合計１６４
ｇを少量づつに分けて添加し、添加完了後、混合物を冷
浴中で１０分間および常温で３時間撹拌した。次に真空
で溶媒を留去し、水を２００ｍＬ添加した。混合物を酢
酸エチルで抽出し、有機層を水で２回、重炭酸ナトリウ
ム水で２回および塩化ナトリウム水で２回洗浄した。次
に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、およ
び真空蒸発して粗製のα−（３−メトキシフェニルチ
オ）−４−メトキシアセトフェノン２０２ｇを得、これ
をヘキサンから再結晶して１５８ｇの好適な生成物を得
た。ｍｐ．５３℃。
【００２９】この中間体１２４ｇを少量づつ８５℃のポ
リ燐酸９３０ｇに添加した。添加の間に温度は９５℃ま
で上昇したが、添加完了後、混合物を９０℃で３０分間
撹拌し、次に外部加熱なしに冷却する間、さらに４５分
間撹拌した。次に砕氷１Ｌを混合物に加え、氷が融解し
て酸を希釈する間の温度を制御するために外部氷浴を装
着した。水を５００ｍＬ追加し、淡ピンク色の沈殿を濾
取し、最初に水、次にメタノールで洗浄した。固体を４
０℃で真空乾燥して粗製の６−メトキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１１９ｇを得
た。この粗製の生成物を熱メタノールにスラリー化し、
濾過し、冷メタノールで洗浄した。固体を酢酸エチル４
Ｌから再結晶し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して
所期の中間体生成物６８ｇを得た。ｍｐ．１８７〜１９
０．５℃。
リ燐酸９３０ｇに添加した。添加の間に温度は９５℃ま
で上昇したが、添加完了後、混合物を９０℃で３０分間
撹拌し、次に外部加熱なしに冷却する間、さらに４５分
間撹拌した。次に砕氷１Ｌを混合物に加え、氷が融解し
て酸を希釈する間の温度を制御するために外部氷浴を装
着した。水を５００ｍＬ追加し、淡ピンク色の沈殿を濾
取し、最初に水、次にメタノールで洗浄した。固体を４
０℃で真空乾燥して粗製の６−メトキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１１９ｇを得
た。この粗製の生成物を熱メタノールにスラリー化し、
濾過し、冷メタノールで洗浄した。固体を酢酸エチル４
Ｌから再結晶し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して
所期の中間体生成物６８ｇを得た。ｍｐ．１８７〜１９
０．５℃。
【００３０】製造例２ ６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩 ４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩３ｇを
１，２−ジクロロエタン２０ｍＬおよび２滴のジメチル
ホルムアミドと−２０℃で混合し、ホスゲン４ｍＬを添
加した。混合物を９０分間撹拌する間に温度を徐々に還
流温度まで上昇させ、次に３０分間還流した。１，２−
ジクロロエタン８０ｍＬを追加し、次に６−メトキシ−
２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
２．７ｇを加えた。塩化アルミニウムを８．６８ｇ加
え、混合物を３時間撹拌した。塩化アルミニウムを２．
６６ｇ追加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。混合
物を大量の１／１ジクロロメタン／希塩酸中に注入し
た。層が分離するまで少量のメタノールを含有するジク
ロロメタンを添加した。水層を少量のメタノールを含有
するジクロロメタンで数回抽出し、有機層を集めて水お
よび塩化ナトリウム水で抽出した。次に有機層を濾過
し、蒸発して油状物を得て、これを少量のメタノールを
含有するジクロロメタンに溶解し、５％水酸化ナトリウ
ム水約２０ｍＬ、および次に水、塩化アンモニウム水、
および水で抽出した。次に有機層を蒸発して油状物約５
ｇを得、これをアセトンに溶解した。ジエチルエーテル
を添加して不純物を沈殿させ、濾過した。濾液を蒸発し
て泡状物約３．４ｇを得、これをシリカゲル上でクロロ
ホルム中１．５％メタノールで溶離する分取高速液体ク
ロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を
集めて蒸発して所望の生成物を黄色油状物１．８８ｇと
して得た。電子衝撃高分解能質量スペクトルでｍ／ｅ：
５０１．１９％。クロロホルム中の赤外線スペクトルで
吸収極大：１６．５０。エタノール中の紫外線スペクト
ルで吸収極大λ（ｅ）：２９６（３２５００）。
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩 ４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩３ｇを
１，２−ジクロロエタン２０ｍＬおよび２滴のジメチル
ホルムアミドと−２０℃で混合し、ホスゲン４ｍＬを添
加した。混合物を９０分間撹拌する間に温度を徐々に還
流温度まで上昇させ、次に３０分間還流した。１，２−
ジクロロエタン８０ｍＬを追加し、次に６−メトキシ−
２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
２．７ｇを加えた。塩化アルミニウムを８．６８ｇ加
え、混合物を３時間撹拌した。塩化アルミニウムを２．
６６ｇ追加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。混合
物を大量の１／１ジクロロメタン／希塩酸中に注入し
た。層が分離するまで少量のメタノールを含有するジク
ロロメタンを添加した。水層を少量のメタノールを含有
するジクロロメタンで数回抽出し、有機層を集めて水お
よび塩化ナトリウム水で抽出した。次に有機層を濾過
し、蒸発して油状物を得て、これを少量のメタノールを
含有するジクロロメタンに溶解し、５％水酸化ナトリウ
ム水約２０ｍＬ、および次に水、塩化アンモニウム水、
および水で抽出した。次に有機層を蒸発して油状物約５
ｇを得、これをアセトンに溶解した。ジエチルエーテル
を添加して不純物を沈殿させ、濾過した。濾液を蒸発し
て泡状物約３．４ｇを得、これをシリカゲル上でクロロ
ホルム中１．５％メタノールで溶離する分取高速液体ク
ロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を
集めて蒸発して所望の生成物を黄色油状物１．８８ｇと
して得た。電子衝撃高分解能質量スペクトルでｍ／ｅ：
５０１．１９％。クロロホルム中の赤外線スペクトルで
吸収極大：１６．５０。エタノール中の紫外線スペクト
ルで吸収極大λ（ｅ）：２９６（３２５００）。
【００３１】実施例１ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 ６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩１．００ｇをクロロベンゼン１
０ｍＬに懸濁し、これに１０℃で塩化アルミニウム１．
４９ｇおよび続いて２−メチル−５−ｔ−ブチルチオフ
ェノール０．７４ｇを添加した。暗赤色油状混合物を３
５℃に５．７５時間加熱した後に、混合物を１０℃まで
冷却し、温度を１０〜２０℃に維持しながらテトラヒド
ロフラン６ｍＬ、続いて２０％塩酸２ｍＬ、次に水６ｍ
Ｌを添加した。混合物を３０分間撹拌後、クリーム色の
固体を濾取し、水８ｍＬで洗浄した。この固体を４３℃
で真空乾燥し、粗製の生成物１．００ｇを得たが、ＨＰ
ＬＣによってこれが６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩である
ことを確認した。
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 ６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩１．００ｇをクロロベンゼン１
０ｍＬに懸濁し、これに１０℃で塩化アルミニウム１．
４９ｇおよび続いて２−メチル−５−ｔ−ブチルチオフ
ェノール０．７４ｇを添加した。暗赤色油状混合物を３
５℃に５．７５時間加熱した後に、混合物を１０℃まで
冷却し、温度を１０〜２０℃に維持しながらテトラヒド
ロフラン６ｍＬ、続いて２０％塩酸２ｍＬ、次に水６ｍ
Ｌを添加した。混合物を３０分間撹拌後、クリーム色の
固体を濾取し、水８ｍＬで洗浄した。この固体を４３℃
で真空乾燥し、粗製の生成物１．００ｇを得たが、ＨＰ
ＬＣによってこれが６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩である
ことを確認した。
【００３２】実施例２ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 実施例３に示したものと同じ試薬量および同じ後処理の
プロトコルを使用して反応を６０℃で反復し、この温度
で４．２５時間撹拌の後に生成物を分離した。クリーム
色の固体を４３℃で真空乾燥して粗製生成物０．８２ｇ
を得、ＨＰＬＣによってこれが６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩
酸塩であることを確認した。
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 実施例３に示したものと同じ試薬量および同じ後処理の
プロトコルを使用して反応を６０℃で反復し、この温度
で４．２５時間撹拌の後に生成物を分離した。クリーム
色の固体を４３℃で真空乾燥して粗製生成物０．８２ｇ
を得、ＨＰＬＣによってこれが６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩
酸塩であることを確認した。
【００３３】実施例３ ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 ４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩３０．
０ｇ、およびジメチルホルムアミド２．０ｍＬの混合物
をジクロロメタン５００ｍＬに溶解し、これに塩化オキ
サリル１０．５ｍＬを室温下に添加した。一夜撹拌の
後、塩化オキサリル１．２ｍＬを追加し、混合物を３０
分間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させて明緑色の固体
を得た。この固体をジクロロメタン１００ｍＬに再スラ
リー化し、揮発性物質を再度蒸発させた。この工程をさ
らに１回反復した後、物質を６−メトキシ−２−（４−
メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン２７．０ｇ
およびクロロベンゼン５００ｍＬと混合し、この混合物
を５℃に冷却した。この混合物に塩化アルミニウム８
０．０ｇを加え、２８℃に加温した後、暗赤色の混合物
を３時間撹拌した。この混合物が２０℃に冷却した後、
２−メチル−５−ｔ−ブチルチオフェノールを３９．７
ｇ添加し、混合物を３５℃に加温し、２１時間撹拌し
た。暗赤色の油状混合物を次に２０℃に冷却し、テトラ
ヒドロフラン３００ｍＬ、続いて２０％塩酸１００ｍＬ
および水３００ｍＬを加えた。混合物を３０分間撹拌し
た後、黄褐色固体を濾取し、水１×５０ｍＬ、続いて水
２×７５ｍＬで洗浄した。この固体を６０℃の真空オー
ブン中で乾燥して粗製生成物６０．６ｇを得、ＨＰＬＣ
によってこれが力価５４．１％の６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩
酸塩であることを確認した。
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩 ４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩３０．
０ｇ、およびジメチルホルムアミド２．０ｍＬの混合物
をジクロロメタン５００ｍＬに溶解し、これに塩化オキ
サリル１０．５ｍＬを室温下に添加した。一夜撹拌の
後、塩化オキサリル１．２ｍＬを追加し、混合物を３０
分間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させて明緑色の固体
を得た。この固体をジクロロメタン１００ｍＬに再スラ
リー化し、揮発性物質を再度蒸発させた。この工程をさ
らに１回反復した後、物質を６−メトキシ−２−（４−
メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン２７．０ｇ
およびクロロベンゼン５００ｍＬと混合し、この混合物
を５℃に冷却した。この混合物に塩化アルミニウム８
０．０ｇを加え、２８℃に加温した後、暗赤色の混合物
を３時間撹拌した。この混合物が２０℃に冷却した後、
２−メチル−５−ｔ−ブチルチオフェノールを３９．７
ｇ添加し、混合物を３５℃に加温し、２１時間撹拌し
た。暗赤色の油状混合物を次に２０℃に冷却し、テトラ
ヒドロフラン３００ｍＬ、続いて２０％塩酸１００ｍＬ
および水３００ｍＬを加えた。混合物を３０分間撹拌し
た後、黄褐色固体を濾取し、水１×５０ｍＬ、続いて水
２×７５ｍＬで洗浄した。この固体を６０℃の真空オー
ブン中で乾燥して粗製生成物６０．６ｇを得、ＨＰＬＣ
によってこれが力価５４．１％の６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩
酸塩であることを確認した。
フロントページの続き (72)発明者 ウェイン・ダグラス・ルーク アメリカ合衆国47906インディアナ州ウエ スト・ラファイエット、ジェニングズ・ス トリート208番
Claims (3)
- 【請求項１】 式ＶＩ： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルで
あるか、または結合してそれらが結合する窒素とともに
ピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジ
メチルピロリジニル、またはヘキサメチレンイミノを形
成する］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩または溶媒和物の製造法であって、式Ｖ： 【化２】 ［式中、Ｒは独立してＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、 Ｒ1およびＲ2は前記定義の通りである］で示される化合
物をルイス酸の存在下に２−メチル−５−ｔ−ブチルベ
ンゼンチオールと反応させることを包含する製造法。 - 【請求項２】 式ＶＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＣ1〜Ｃ4−アルキルで
あるか、または結合してそれらが結合する窒素とともに
ピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジ
メチルピロリジニル、またはヘキサメチレンイミノを形
成する］で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩または溶媒和物の製造法であって、式ＩＩ： 【化４】 ［式中、Ｒは独立してＣ1〜Ｃ6−アルキルである］で示
される化合物をルイス酸の存在下に式ＩＩＩ： 【化５】 ［式中、Ｒ4はクロロまたはブロモであり、 Ｒ1およびＲ2は前記定義の通りである］で示される化合
物でアシル化し、その反応混合物に２−メチル−５−ｔ
−ブチルベンゼンチオールを添加することを包含する製
造法。 - 【請求項３】 式ＶＩＩＩ： 【化６】 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩また
は溶媒和物の製造法であって、 （ａ）式ＶＩＩ： 【化７】 ［式中、Ｒは独立してＣ1〜Ｃ6−アルキルである］で示
される化合物をクロロベンゼン中で塩化アルミニウムの
存在下に２−メチル−５−ｔ−ブチルベンゼンチオール
と反応させること、 （ｂ）工程（ａ）の反応混合物を酸性化すること、およ
び （ｃ）所望ならば式ＶＩＩＩで示される化合物を単離す
ること、を包含する製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4515697P | 1997-04-30 | 1997-04-30 | |
| US60/045156 | 1997-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH115789A true JPH115789A (ja) | 1999-01-12 |
Family
ID=21936297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10118628A Withdrawn JPH115789A (ja) | 1997-04-30 | 1998-04-28 | ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994547A (ja) |
| EP (1) | EP0875511A1 (ja) |
| JP (1) | JPH115789A (ja) |
| CA (1) | CA2236254A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104511513A (zh) * | 2013-09-30 | 2015-04-15 | 哈尔滨飞机工业集团有限责任公司 | 一种基于橡皮囊液压成形的封边框类零件拉延方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1826205A1 (en) * | 2002-09-30 | 2007-08-29 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene succinic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these |
| KR20090082399A (ko) | 2006-10-17 | 2009-07-30 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 벤조티오펜 화합물의 결정형 및 그의 제조방법 |
| CZ303249B6 (cs) * | 2010-04-06 | 2012-06-20 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu |
| US20150284357A1 (en) | 2012-10-24 | 2015-10-08 | Gregory R. Thatcher | Compositions and methods for treating estrogen-related medical disorders |
| WO2014066692A1 (en) * | 2012-10-24 | 2014-05-01 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating estrogen-related medical disorders |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138163A (en) * | 1965-05-21 | 1968-12-27 | Bristol Myers Co | Benzothiophene derivatives having anti-fertility properties |
| US3394125A (en) * | 1965-10-23 | 1968-07-23 | Bristol Myers Co | 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| IL65378A (en) * | 1981-04-03 | 1986-02-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes |
| US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| AU555658B2 (en) * | 1981-04-03 | 1986-10-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds |
| CA1218646A (en) * | 1983-07-22 | 1987-03-03 | Jack W. Fisher | Deesterification to acids |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
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| TW383306B (en) * | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5455315A (en) * | 1994-06-06 | 1995-10-03 | Xerox Corporation | Emulsion polymerization processes and toners thereof |
| US5629425A (en) * | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| CO4410190A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| ZA965346B (en) * | 1995-06-30 | 1997-12-24 | Lilly Co Eli | Methods of treating neuropeptide Y-associated conditions. |
| WO1997017069A1 (en) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Eli Lilly And Company | Methods for treating resistant tumors |
-
1998
- 1998-04-27 CA CA002236254A patent/CA2236254A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-28 JP JP10118628A patent/JPH115789A/ja not_active Withdrawn
- 1998-04-29 EP EP98303345A patent/EP0875511A1/en not_active Ceased
- 1998-04-29 US US09/069,500 patent/US5994547A/en not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104511513A (zh) * | 2013-09-30 | 2015-04-15 | 哈尔滨飞机工业集团有限责任公司 | 一种基于橡皮囊液压成形的封边框类零件拉延方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0875511A1 (en) | 1998-11-04 |
| US5994547A (en) | 1999-11-30 |
| CA2236254A1 (en) | 1998-10-30 |
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