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KR102734810B1 - Fgfr 및 vegfr 이중 억제제로서의 축합고리 화합물 - Google Patents

Fgfr 및 vegfr 이중 억제제로서의 축합고리 화합물 Download PDF

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KR102734810B1
KR102734810B1 KR1020227001095A KR20227001095A KR102734810B1 KR 102734810 B1 KR102734810 B1 KR 102734810B1 KR 1020227001095 A KR1020227001095 A KR 1020227001095A KR 20227001095 A KR20227001095 A KR 20227001095A KR 102734810 B1 KR102734810 B1 KR 102734810B1
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μmol
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정시아 천
하이종 탄
양 장
지안 리
슈후이 천
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씨젠테크 (쑤저우, 차이나) 컴퍼니 리미티드
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Abstract

FGFR 및 VEGFR 이중 억제제로서의 축합고리 화합물이며， 구체적으로 식（III)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다.
Figure 112022003953569-pct00173

Description

FGFR 및 VEGFR 이중 억제제로서의 축합고리 화합물
본 발명은 FGFR 및 VEGFR 이중 억제제로서의 축합고리 화합물에 관한 것이며, 구체적으로 식（III)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
관련된 출원의 상호참조
본 출원은 하기 우선권을 주장한다：
CN201910516134.1， 출원일：2019년 06월 14일;
CN201911044514.6， 출원일：2019년 10월 30일;
CN202010033842.2， 출원일：2020년 01월 13일.
FGFR은 생물학적 신호를 전달하고, 세포 성장을 조절하고, 조직 복구에 참여하는 기능을 갖는 생물학적 활성 물질의 일종으로, 최근에는 많은 FGFR 패밀리 구성원이 종양의 발생 및 발달 과정에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 섬유아세포 성장 인자(FGF)에 특이적으로 결합하는 수용체 단백질이며, FGFRs 패밀리에는 하기의 유형: FGFR1b, FGFR1c, FGFR2b, FGFR2c, FGFR3b, FGFR3c, FGFR4이 포함된다. 상이한 아형의 FGFR 및 이에 결합하는 FGF는 서로 다르며， FGFs 및 FGFRs가 결합한 후 세포 내 여러 티로신 잔기의 자가인산화를 유도하며， 인산화된 FGFRs는 MEK/MAPK, PLCy/PKC, PI3K/AKT, STATS등을 포함한 다운스트림 신호전달경로를 활성화한다. 간암, 방광암, 폐암, 유방암, 자궁내막암, 신경교종, 전립선암 등과 같은 종양에서 FGFR 활성화 돌연변이 또는 리간드/수용체 과발현은 지속적인 구성적 활성화를 유도하며, 이는 종양의 발생, 발달 및 불량한 예후와 밀접한 관련이 있을 뿐만 아니라 종양의 혈관신생, 종양의 침습 및 전이에도 중요한 역할을 한다. 따라서 FGFR은 중요한 항종양 표적으로 간주된다.
혈관 신생 및 림프관 생성은 종양 형성 및 전이의 중요한 연결 고리이며, 혈관내피세포성장인자(VEGF) 및 VEGF 수용체(VEGFR) 패밀리는 상기 두 개의 고리에서 중요한 역할을 한다. VEGFR패밀리에는 3가지 특정 티로신 키나제 수용체인 VEGFR-1, VEGFR-2(KDR) 및 VEGFR-3이 포함된다. VEGFR-2는 내피세포 증식을 유발하고 혈관 투과성효과를 증가시키며 혈관신생을 촉진하는 VEGF 신호전달의 중요한 조절자이며 VEGFR-2와 VEGF의 친화도는 VEGFR-1보다 크다. 연구에 따르면, VEGFR-2만 내피 세포에서 발현되고 VEGFR-2를 활성화시키면 혈관신생을 효과적으로 자극할 수 있다. 따라서 VEGFR-2는 항신생혈관생성 약물개발의 주요 표적이다.
특정 실험 조건에서, VEGF는 혈관생성을 촉진하는 역할을 하기 위해 FGF의 존재를 필요로 하며, VEGFR 및 FGFR 경로는 함께 완성하여 혈관신생에서 내피 세포의 활성화 및 생성을 완료한다. FGFR 및 VEGFR은 종양세포의 성장, 생존, 증식 및 이동을 직접적으로 억제할 수 있으며; 또한 종양혈관생성을 억제하고 미세환경을 개선할 수 있다. FGFR 및 VEGFR 경로의 시너지 효과는 또한 종양 면역회피를 억제하고 종양 억제효과를 향상시킬 수 있다.
본 발명은 식（II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며
Figure 112022003953569-pct00001
식 중,
T는 N 및 CH에서 선택되고;
R1은 H 및 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2에서 선택되고;
R4는 H, 사이클로프로필기 및 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환된 C1-3알킬기에서 선택되며;
L은 -N(R5)C(=O)-, -N(R5)S(=O)2- 및 -N(R5)-에서 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-3알킬기에서 선택되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 CH3에서 선택된다.
고리B는 5 내지 6원 헤테로아릴기 및 5 내지 6원 헤테로사이클로아릴기에서 선택되고;
상기 5 내지 6원 헤테로아릴기 및 5 내지 6원 헤테로사이클로아릴기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N에서 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명은 식（III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며
Figure 112022003953569-pct00002
식 중,
T, T2 및 T3은 각각 독립적으로 N 및 CH에서 선택되고;
R1은 H, C1-3알킬기, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기 및 -C1-3알킬-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고， 상기 C1-3알킬기, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기 및 -C1-3알킬-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2에서 선택되고;
R4는 H, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C3-5사이클로알킬기 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기에서 선택되고， 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C3-5사이클로알킬기 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며;
L은 -N(R5)C(=O)-, -N(R5)S(=O)2-, -N(R5)C(=O)N(R6)- 및 -NR5-에서 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 C1-3알킬기에서 선택되며;
고리A는 페닐기 및 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 선택되고;
고리B는 5 내지 6원 헤테로아릴기 및 5 내지 6원 헤테로사이클로아릴기에서 선택되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 N(CH3)2에서 선택되고;
상기 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기 및 5 내지 6원 헤테로사이클로아릴기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N에서 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명은 식（III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며，
Figure 112022003953569-pct00003
식 중,
T, T2 및 T3은 각각 독립적으로 N 및 CH에서 선택되며;
R1은 H, C1-3알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 피페리디닐기,
Figure 112022003953569-pct00004
에서 선택되고， 상기 C1-3알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 피페리디닐기,
Figure 112022003953569-pct00005
는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2에서 선택되고;
R4는 H, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C3-5사이클로알킬기 및 피롤리디닐기에서 선택되며， 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C3-5사이클로알킬기 및 피롤리디닐기는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며;
L은 -N(R5)C(=O)-, -N(R5)S(=O)2-, -N(R5)C(=O)N(R6)- 및 -NR5-에서 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 C1-3알킬기에서 선택되며;
고리A는 페닐기 및 피리딜기에서 선택되고;
고리B는 사이클로프로필기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 테트라하이드로피라닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기 및 트리아졸릴기에서 선택되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, N(CH3)2 및 -S(=O)2CH3에서 선택된다.
본 발명은 식（III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며，
Figure 112022003953569-pct00006
식 중,
T, T2 및 T3은 각각 독립적으로 N 및 CH에서 선택되며;
R1은 H, C1-3알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 피페리디닐기,
Figure 112022003953569-pct00007
에서 선택되고， 상기 C1-3알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 피페리디닐기,
Figure 112022003953569-pct00008
는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2에서 선택되며;
R4는 H, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C3-5사이클로알킬기, -CH2-1,3-디옥솔란기 및 피롤리디닐기에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C3-5사이클로알킬기, -CH2-1,3-디옥솔란기 및 피롤리디닐기는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며;
L은 -N(R5)C(=O)-, -N(R5)S(=O)2-, -N(R5)C(=O)N(R6)- 및 -NR5-에서 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 C1-3알킬기에서 선택되며;
고리A는 페닐기 및 피리딜기에서 선택되고;
고리B는 사이클로프로필기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 테트라하이드로피라닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기 및 트리아졸릴기에서 선택되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, N(CH3)2, -S(=O)2CH3 및 벤질기에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2CH3 및 CH2CH2CH3에서 선택되고， 상기 CH3, CH2CH3 및 CH2CH2CH3은 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 테트라하이드로피라닐기, 피페리디닐기 및
Figure 112022003953569-pct00009
에서 선택되고， 상기 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 테트라하이드로피라닐기, 피페리디닐기 및
Figure 112022003953569-pct00010
는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,
Figure 112022003953569-pct00011
에서 선택되고， 상기 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,
Figure 112022003953569-pct00012
는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,
Figure 112022003953569-pct00013
에서 선택되고， 상기 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,
Figure 112022003953569-pct00014
는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2CH3 및
Figure 112022003953569-pct00015
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2CH3,
Figure 112022003953569-pct00016
Figure 112022003953569-pct00017
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2CH3,
Figure 112022003953569-pct00018
Figure 112022003953569-pct00019
Figure 112022003953569-pct00020
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2CH3,
Figure 112022003953569-pct00021
Figure 112022003953569-pct00022
Figure 112022003953569-pct00023
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H, 사이클로프로필기, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고， 상기 사이클로프로필기, CH3 및 CH2CH3는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H, 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, C(CH3)2, OCH3 및 피롤리디닐기에서 선택되고， 상기 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, C(CH3)2, OCH3 및 피롤리디닐기는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H, 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, C(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, -CH2-1,3-디옥솔란기 및 피롤리디닐기에서 선택되고, 상기 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, C(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, -CH2-1,3-디옥솔란기 및 피롤리디닐기는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H,
Figure 112022003953569-pct00024
, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H,
Figure 112022003953569-pct00025
, CH3, CH2CH3, C(CH3)2, OCH3 및
Figure 112022003953569-pct00026
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H, , CH3, CH2CH3, C(CH3)2, OCH3,
Figure 112022003953569-pct00028
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R5은 각각 독립적으로 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L은 -NHC(=O)-, -NHS(=O)2- 및 -NH-에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L은 -NHC(=O)-, -NHS(=O)2-, -NHC(=O)NH- 및 -NH-에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 -L-R4는
Figure 112022003953569-pct00029
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 -L-R4는
Figure 112022003953569-pct00030
Figure 112022003953569-pct00031
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 -L-R4는
Figure 112022003953569-pct00032
Figure 112022003953569-pct00033
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 -L-R4는
Figure 112022003953569-pct00034
Figure 112022003953569-pct00035
Figure 112022003953569-pct00036
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리A는 페닐기 및 피리딜기에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112022003953569-pct00037
는
Figure 112022003953569-pct00038
Figure 112022003953569-pct00039
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리B는 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 테트라하이드로피라닐기 또는 피라졸릴기에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리B는 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 테트라하이드로피라닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기 및 트리아졸릴기에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리B는
Figure 112022003953569-pct00040
Figure 112022003953569-pct00041
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112022003953569-pct00042
는
Figure 112022003953569-pct00043
Figure 112022003953569-pct00044
Figure 112022003953569-pct00045
Figure 112022003953569-pct00046
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
Figure 112022003953569-pct00048
Figure 112022003953569-pct00049
Figure 112022003953569-pct00050
에서 선택되고， 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 실시형태는 상기 변량을 임의로 조합하여 얻는다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은,
Figure 112022003953569-pct00051
에서 선택되며
식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고， 또한 X1 및 X2는 동시에 N에서 선택되지 않으며;
R1, R2, R3, R4, T, T1 및 T2는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 더 제공한다.
Figure 112022003953569-pct00052
Figure 112022003953569-pct00053
Figure 112022003953569-pct00054
Figure 112022003953569-pct00055
Figure 112022003953569-pct00056
본 발명은 활성성분인 치료유효량의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 FGFR 및 VEGFR 이중억제제와 관련된 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 FGFR 및 VEGFR 이중억제제와 관련된 약물은 고형종양에 사용되는 약물인것을 특징으로 하는 용도이다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은 신뢰가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(Sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과 비용매화의 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans)이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상이성질체, (R)- 및 (S)- 거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)- 이성질체, (L)- 이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "거울상이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하적 이성질체"계는 이중결합 또는 고리모양의 탄소원자 단일결합이 자유롭게 회전 할 수 없기 때문에 발생한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형식"은 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형상태에 있으며 서로 빠르게 전화될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예컨대, 양성자 호변 이성체(proton tautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)로도 알려짐)는 케토-에놀이성질화(Keto-enol isomerization) 및 이민-엔아민이성질화(Imine-enamine isomerization)과 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합전자의 재 조합으로 상호 전환을 수행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온(pentane-2,4-dione)과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온(4-hydroxypent-3-en-2-one) 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)- 및 (S)- 이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는,분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피방법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피방법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민(amine)으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화(duterated) 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아님을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
하나의 치환기의 개수가 0일 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며， 예를 들어 -A-(R)0은 상기 구조가 질제적으로 -A임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두 개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기의 결합이 하나의 고리의 하나 이상의 원자에 교차연결될 수 있을 경우， 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자 결합될 수 있다. 예하면, 구조단위
Figure 112022003953569-pct00057
또는
Figure 112022003953569-pct00058
은 치환기 R가 사이클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 클로헥사디엔(Cyclohexadiene)의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 상기 열거한 치환기가 어느 원자를 통해 치환되는 기에 연결되는지를 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있으며, 예하면, 피리디닐기는 치환기로서 피리딘 고리의 임의의 하나의 탄소원자를 통해 치환되는 기에 연결될 수 있다.
상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를들어
Figure 112022003953569-pct00059
에서 연결된 라디칼 L은-M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리A와 고리B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure 112022003953569-pct00060
를 형성 할 수 있고, 고리A와 고리B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure 112022003953569-pct00061
를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체는 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 어느 하나의 라디칼에 하나 또는 복수개의 연결 가능한 사이트가 있을 경우, 상기 라디칼의 임의의 하나 또는 복수개의 사이트는 화학 결합을 통해 다른 라디칼에 연결될 수 있다.. 상기 화학 결합의 연결 방법이 사이트가 정해지지 않을 경우, 또한 연결 가능한 사이트에 H원자가 있는 경우, 즉 화학결합을 연결할 경우, 해당 사이트의 H원자의 개수는 상응한 원자가를 갖는 기가 되기 위해 연결된 화학결합의 수에 따라 감소하게 된다. 상기 라디칼과 다른 라디칼 사이의 화학 결합은 직선 실선 결합(
Figure 112022003953569-pct00062
), 직선 점선 결합(
Figure 112022003953569-pct00063
), 또는 물결선(
Figure 112022003953569-pct00064
)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, -OCH3의 직선 실선 결합은 상기 라디칼의 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내고;
Figure 112022003953569-pct00065
의 직선 점선 결합은 상기 라디칼의 질소 원자의 양단을 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내며;
Figure 112022003953569-pct00066
의 물결선은 상기 페닐기 라디칼의 1개 사이트 및 2개 사이트의 탄소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내며;
Figure 112022003953569-pct00067
는 피페리디닐기의 모든 연결 가능한 사이트가 하나의 화학결합을 통해 기타 기에 연결될 수 있을을 나타내며， 적어도
Figure 112022003953569-pct00068
이 4종의 연결방법을 포함하며， -N-에 H원자가 그려지더라도，
Figure 112022003953569-pct00069
는 여전히
Figure 112022003953569-pct00070
이 연결방법의 기를 포함하지만， 1개 화학결합이 연결될 경우, 상기 사이트의 H는 1개가 상응하게 감소하여 상응한 1가 피페리딘기가 된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어"C1-3알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬기는 C1-2 및 C2-3알킬기 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-3알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알콕시기"는 하나의 산소에 의해 분자의 다른 부분에 연결되는 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬기 그룹을 나타낸다. 상기 C1-3알콕시기는 C1-2, C2-3, C3 및 C2알콕시기 등을 포함하며; C1-3알콕시기의 예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한， "C3-5사이클로알킬기"는 3 내지 5개의 탄소원자로 구성된 포화 고리형 탄화수고기를 가리키며， 이는 단일고리계이고， 상기 C3-5사이클로알킬기는 C3-4 및 C4-5사이클로알킬기 등을 포함하며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-5사이클로알킬의 예는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 본 발명의 용어 "5 내지 6원 헤테로아릴고리" 및 "5 내지 6원 헤테로아릴기"는 서로 호환하여 사용할 수 있으며, 용어 "5 내지 6원 헤테로아릴기"는 5 내지 6개의 사이클로원자로 구성된 공액ð전자시스템을 가진 단일고리기이며, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2). 5 내지 6원 헤테로아릴기는 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기는 5원 및 6원 헤테로아릴기이를 포함한다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기의 실시예는 피롤릴기(N-피롤릴기, 2-피롤릴기 및 3-피롤릴기 등 포함), 피라졸릴기(2-피라졸릴기 및 3-피라졸릴기 등 포함), 이미다졸릴기(N-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 5-이미다졸릴기 등 포함), 옥사졸릴기(2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기 및 5-옥사졸릴기 등 포함), 트리아졸릴기(1H-1,2,3-트리아졸릴기, 2H-1,2,3-트리아졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기 및 4H-1,2,4-트리아졸릴기 등 ), 테트라졸릴기, 이속사졸릴기(3-이속사졸릴기, 4-이속사졸릴기 및 5-이속사졸릴기 등), 티아졸릴기(2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기 및 5-티아졸릴기 등 포함), 푸라닐기(2-푸라닐기 및 3-푸라닐기 등 포함), 티에닐기(2-티에닐기 및 3-티에닐기 등 포함), 피리딜기(2-피리딜기, 3-피리딜기 및 4-피리딜기 등 포함), 피라지닐기 또는 피리미딜기(2-피리미딜기 및 4-피리미딜기 등 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 5 내지 6개의 사이클로원자로 구성된 포화사이클로기를 나타태며, 이 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2)된다. 이는 단일고리, 이중고리 시스템을 포함하고, 그 중 이중고리 시스템은 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함한다. 또한, "5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기"의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분과 헤테로사이클로알킬기의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기의 실시예는 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라하이드로티에닐기(테트라하이드로티오펜-2-일기 및 테트라하이드로티오펜-3-일기 등 포함), 테트라하이드로푸라닐기(테트라히드로푸란-2-일기 등 포함), 테트라하이드로피라닐기, 피레리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등 포함), 피페라지닐기(1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기 등 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등 포함), 디옥사닐기, 디티아지닐기, 이속사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기, 또는 호모피페리디닐기등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 3 내지 6개의 사이클로원자로 구성된 포화사이클로기를 나타태며, 이 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2). 이는 단일고리, 이중고리 시스템을 포함하고, 그 중 이중고리 시스템은 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함한다. 또한, "3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기"의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분과 헤테로사이클로알킬기의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 6원, 5 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기의 실시예로 아제티디닐기, 옥세타닐기, 티에타닐기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라하이드로티에닐기(테트라하이드로티오펜-2-일기 및 테트라하이드로티오펜-3-일기 등 포함), 테트라하이드로푸라닐기(테트라히드로푸란-2-일기 등 포함), 테트라하이드로피라닐기, 피레리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등 포함), 피페라지닐기(1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기 등 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등 포함), 디옥사닐기, 디티아닐기, 이속사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기 또는 호모피페리디닐기등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의한 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoromethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠술포네이트(p-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(sulfonate group); 아세톡시기(acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기", "히드록실기 보호기" 또는 "메르캅토기(Mercapto group) 보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(formyl group); 알카노일기(alkanoyl group), 예하면 알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(acetyl group), 트리클로로아세틸기(trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(boc)와 같은 알콕시카보닐기(alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(bn), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용매는 시판되는 것이다.
본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다：aq는 물을 나타내며; eq는 당량, 등량을 나타내며; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; PE는 석유에테르를 나타내며; DMF는 N, N-디메틸포름아미드를 나타내며; DMSO는 디메틸설폭시드를 나타내며; EtOAc는 아세트산에틸을 나타내며; EtOH는 에탄올을 나타내며; MeOH는 메탄올을 나타내며; CBz는 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)를 대표하고, 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부틸카르보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하고 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산(Acetic acid)을 대표하고; r.t. 는 실온을 대표하고; O/N하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; TFA는 트리풀루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐(Thionyl chloride)을 대표하고; NIS는 N-요오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)를 대표하며; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하고; mp는 용점을 대표하며; Xantphos는 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐을 대표하고; LiAlH4는 수소화알루미늄리튬을 대표하며; Pd(dba)2는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 대표하고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride)를 대표한다.
화합물은 당업계의 통상적인 명명원칙 또는 ChemDraw®소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록명칭을 사용한다.
기술적 효과
특허 WO2013053983의 실시예 5（본 특허의 비교예 1）와 비교하여， 축합 모핵 구조를 갖는 본 발명의 다중 화합물은 FGFR1 또는 FGFR2， VEGFR2키나제 활성을 유의하게 증가시켰다. SNU-16 세포 활성에 있어서, 본 발명의 화합물은 대조군 화합물 1에 비해 활성이 2 내지 10배 증가하였으며, 임상적으로 더 낮은 투여량에서도 보다 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있을 가능성이 매우 높다. 또한, 본 발명의 화합물은 우수한 hERG 안전성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 성약 가능성 우수하고 체내 대사가 안정적이며 약물의 경구 흡수 생체이용률이 높다. 전임상 동물 모델에서 더 낮은 용량에서 우수한 종양 치료 효과를 나타내었다.
도1：종양성장 억제 곡선을 나타낸다.
도2：투여 기간 마우스 체중 곡선을 나타낸다.
비교예 1
Figure 112022003953569-pct00071
합성경로：
단계 1
3,5-디니트로브로모벤젠(10 g, 40.49 mmol) 및 (2,4-디플루오로)페닐보론산(6.39 g, 40.49 mmol)을 물(2 mL) 및 아세토니트릴(120 mL)에 용해시키고， 팔라듐 아세테이트(454.46 mg, 2.02 mmol) 및 트리에틸아민(12.29 g, 121.46 mmol,16.91 mL)을 가하고， 85℃하에 교반하면서 16시간 동안 반응시키고， 반응액을 직접 스핀드라이하여， 고체 조질의 생성물을 얻고， 조질의 생성물은 PE:EtOAc=5:1 컬럼으로 정제하여 화합물a를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.06(t, J=2.00 Hz, 1H), 8.72(dd, J=1.92, 1.10 Hz, 2H), 7.54(td, J=8.74, 6.32 Hz, 1H), 7.00-7.15(m, 2H).
단계 2
화합물a(6.5 g, 23.20 mmol)를 EtOAc(65 mL)의 수소실린더에 용해시키고， Pd/C(1 g, 23.20 mmol, 10% 순도)를 가하고， 50 Psi압력의 수소실린더(46.77 mg, 23.20 mmol, 1 eq)에서， 45℃하에 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하였으며， 여과액을 스핀드라이하여， 화합물b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 220.9 [M+1] +
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6,): δ7.36-7.45(m, 1H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.10(td, J=8.52, 2.44 Hz, 1H), 5.92(d, J=1.52 Hz, 2H), 5.86(d, J=1.82 Hz, 1H), 4.84(s, 4H).
단계 3
화합물b(2.37 g, 10.76 mmol)의 DMSO(15 mL) 용액에 DIEA(417.28 mg, 3.23 mmol, 562.37 μL)， 에톡시트리메틸실란(2.29 g, 19.37 mmol)을 가하고， 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠(2.37 g, 10.76 mmol, 1.32 mL)을 가하여， 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 100 mL 의 물에 넣고 교반하여， 다량의 고체가 석출되고， 진공여과 후 필터케이크를 수거하고， 필터케이크를 20 mL의 물이 들어있는 무수톨루엔으로 스핀드라이하여 화합물c를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 419.9 [M+3] +, 421.9 [M+3] +
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.40(s, 1H), 8.33(d, J=2.26 Hz, 1H), 7.33-7.46(m, 2H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.11-7.19(m, 1H), 6.86-6.97(m, 2H), 6.76(d, J=1.52 Hz, 1H), 6.68(d, J=1.76 Hz, 1H), 6.56(t, J=2.02 Hz, 1H),
단계 4
질소 가스 보호하에， 화합물c(4.5 g, 10.71 mmol)의 피리딘(30 mL) 혼합현탁액에 사이클로프로필술포닐 클로라이드(1.66 g, 11.78 mmol)를 가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산(34.6 mL）을 가하고， 물（250 mL）을 가하고， 에틸 아세테이트（150 mLХ2）를 가하여 추출하며， 유기층을 모으고 또한 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 화합물d를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 523.8 [M+1] +, 525.8 [M+3] +
단계 5
화합물d(5.6 g, 10.68 mmol)， 1-메틸-4-피라졸보레이트(2.78 g, 13.35 mmol) 의 디메틸술폭시드(110 mL)/물(30 mL)의 용액에 트리페닐포스핀(1.40 g, 5.34 mmol)， 팔라듐 아세테이트(359.67 mg, 1.60 mmol)， 탄산칼륨(3.84 g, 27.77 mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 저어주면서 물（200 mL）을 가하여， 고체가 석출되고， 진공여과하여 필터케이크를 수거하며， 필터케이크는 디클로로메탄을 거쳐 단일목 플라스크에 옮기고， 추가로 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 PE/EtOAc=0/1컬럼（고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)으로 통과시키고 정제하여 화합물e를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 526.4 [M+3] +
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.45(s, 1H), 8.29(d, J=2.02 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.16-7.24(m, 3H), 6.90-7.01(m, 2H), 6.71(s, 1H), 3.96(s, 3H), 2.52-2.65(m, 1H), 1.22-1.26(m, 2H), 0.98-1.11(m, 2H).
단계 6
화합물e(2.8 g, 5.33 mmol, 1 eq)의 포름산(30 mL)용액에 Pd/C(1 g, 5.33 mmol, 10% 순도)를 가하고， 30℃에서 수소풍선（15 psi）분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 규조토로 여과하였으며， 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 고성능 액체 크로마토그래피（컬럼: YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7μm; 이동상: [물(0.1% 트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 35%-50%, 10min）를 거쳐 비교예 1의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 506.0 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25(br s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.71-7.81(m, 1H), 7.64-7.70(m, 1H), 7.55-7.63(m, 3H), 7.40-7.51(m, 2H), 7.27(br t, J=7.53 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.81-2.93(m, 1H), 0.98-1.08(m, 4H).
비교예 1의 트리플루오로아세테이트염을 탄산수소나트륨 용액에 가하고， 에틸 아세테이트로 추출하며， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 농축하여 비교예 1을 얻었다.
실시예 1
Figure 112022003953569-pct00073
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00074
단계 1
3,5-디니트로브로모벤젠(20 g, 80.97 mmol)을 빙초산(120 mL)에 용해시키고， 90℃까지 온도를 높이고， 환원된 Fe분말(11.30 g, 202.43 mmol)을 30분 이내에 분할하여 천천히 반응액에 가하고， 추가 후 반응이 종료되었다. 반응액에 부서진 얼음을 가하고， 고체가 석출되면， 여과하고, 물로 3회 세척하였다. 필터케이크를 수거하고， 물이 들어있는 톨루엔으로 화합물1a를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.09-7.32(m, 3H), 6.13(br s, 2H).
단계 2
0℃하에 아세트산무수물(16.02 g, 156.95 mmol, 14.7 mL)을 1a(14.7 g, 67.74 mmol)에 가하고， 15℃에서 계속하여 30분 동안 교반하였다. 반응액에 부서진 얼음 140 mL을 가하여， 고체가 석출되고， 여과하고, 빙수로 2회 세척하였으며， 필터케이크를 수거하고， 스핀드라이하여 화합물1b를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.02(s, 1H), 2.10(s, 3H).
단계 3
화합물1b(16 g, 61.76 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐보론산(11.70 g, 74.12 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(160 mL) 및 H2O(60 mL)에 용해시키고， Pd(dppf)Cl2(4.52 g, 6.18 mmol) 및 탄산나트륨(19.64 g, 185.29 mmol)을 가하며， 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하였으며， 물（200 mL）을 가하고， 디클로로메탄（300 mLХ2)으로 추출하였으며， 유기층을 모으고， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하고, 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔컬럼（석유에테르：에틸 아세테이트=1:1 내지 0:1)으로 정제하여 화합물1c를 얻었다.
단계 4
화합물1c(4 g, 13.69 mmol)를 에틸 아세테이트(25 mL) 및 메탄올(50 mL)에 용해시키고， 건조한 Pd/C(0.5 g, 13.69 mmol)를 가하며， 질소 가스로 2회 치환시킨 후， 수소 가스로 2회 치환시키고， 마지막에 30℃， 50 psi에서 8시간 동안 교반반응시켰다. 반응액을 여과하였으며， 여과액을 스핀드라이하여 생성물 1d를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75(s, 1H), 7.14-7.48(m, 3H), 6.98(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.38(s, 1H), 5.31(s, 2H), 2.01(s, 3H).
단계 5
0℃에서 화합물1d(1 g, 3.81 mmol)의 아세토니트릴(30 mL)용액에 tert-부틸아질산염(786.41 mg, 7.63 mmol)을 가하고， 0℃에서 30분 동안 교반하였으며， 브롬화제일구리(1.09 g, 7.63 mmol)를 가하여， 25℃에서 30분 동안 교반하고， 추가로 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（50 mL）을 가하고， 추가로 에틸 아세테이트（50 mLХ2)를 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 실리카겔컬럼크로마토그래피（석유에테르：에틸 아세테이트=1:1）로 분리하여 생성물인 화합물1e를 얻었다.
단계 6
화합물1e(100 mg, 306.62μmol)， 비스(피나콜라토)디보론(116.79 mg, 459.93μmol)의 다이옥세인(5 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2(22.44 mg, 30.66μmol)， KOAc(60.18 mg, 613.24μmol)를 가하였다. 질소 가스 보호하에100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하고 스핀드라이하여 조질의 생성물인 화합물1f를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 374.2 [M+1] +
단계 7
6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(1 g, 5.08 mmol)， 1-메틸-4-피라졸보론산피나콜에스테르(1.27 g, 6.09 mmol)의 다이옥세인(30 mL)/ H2O(10 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2(371.36 mg, 507.53μmol)， K3PO4(2.15 g, 10.15 mmol)를 가하고， 질소 가스 보호하에， 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（30 mL）을 가하고， 에틸 아세테이트（50 mLХ3)로 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피（석유에테르：에틸 아세테이트=1：1）로 분리하여 화합물1g을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 198.9 [M+1] +
단계 8
화합물1g(920 mg, 4.64 mmol)의 디클로로메탄(30 mL)용액에 브로모숙신이미드(826.06 mg, 4.64 mmol)를 가하고， 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（30 mL）을 가하고， 디클로로메탄（30 mLХ3)을 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피（석유에테르：에틸 아세테이트=1：1）로 분리하여 화합물1h를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 276.8 [M+1] +
단계 9
화합물1h(0.4 g, 1.44 mmol)， 화합물1f(538.69 mg, 1.44 mmol)의 다이옥세인(10 mL)/ H2O(3 mL)용액에 Pd(dppf)Cl2(105.62 mg, 144.34μmol)， K3PO4(612.78 mg, 2.89 mmol)를 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（50 mL）을 가하고， 에틸 아세테이트（50 mLХ2)를 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 실리카겔컬럼크로마토그래피（DCM：MeOH=10：1）로 분리하여 생성물을 얻었다. 50 mg의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피（컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075% 트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 43%-73%, 8min)에 통과시켜 정제하여 화합물3을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 444.0 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.97(d, J=8.78 Hz, 2H), 7.58-7.73(m, 3H), 7.34-7.51(m, 2H), 7.18-7.27(m, 1H), 3.89(s, 3H), 2.10(s, 3H).
단계 10
화합물3(220 mg, 496.11μmol)의 단일목 플라스크에 HCl(20.40 g, 207.02 mmol, 20 mL, 37% 순도)을 가하고， 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 4M의 NaOH용액을 가하여， pH가 8로 되게끔 조정하였고， 에틸 아세테이트（30 mLХ3)를 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 조질의 생성물1j를 얻었고， 더 한층의 정제가 필요하지 않았다.
LCMS(ESI) m/z: 401.9 [M+1] +
단계 11
화합물1j(0.11 g, 274.03μmol) 의 피리딘(2.94 g, 37.17 mmol, 3 mL) 용액에 사이클로프로필술포닐 클로라이드(92.46 mg, 657.68μmol)를 가하고， 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 6 mL의 아세트산을 넣어 pH가 5가 되게끔 조정하였고， 추가로 물 10 mL을 가하고， 에틸 아세테이트(10 mLХ2)를 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피（컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075% 트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 45%-75%, 9min）로 분리하여 화합물1을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 506.0 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.95(d, J=9.04 Hz, 1H), 7.63-7.75(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.36-7.45(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.24(br t, J=8.42 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.72-2.81(m, 1H), 0.93-1.03(m, 4H).
실시예 2
Figure 112022003953569-pct00075
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00076
단계 1
화합물1j(0.11 g, 274.03μmol)의 피리딘(2 mL) 용액에 에틸술포닐클로라이드(42.28 mg, 328.84μmol)를 가하고， 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 아세트산(6 mL)으로 pH가 5가 되게끔 조정하고， 물（10 mL）을 가하고, 에틸 아세테이트（10 mLХ2)를 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피（컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075% 트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 47%-77%, 8min）로 분리하여 화합물2를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 493.8 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(d, J=9.30 Hz, 1H), 7.64-7.74(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.34-7.45(m, 1H), 7.19-7.30(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.21(q, J=7.28 Hz, 2H), 1.25(t, J=7.28 Hz, 3H).
실시예 4
Figure 112022003953569-pct00077
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00078
단계 1
화합물1j(0.23 g, 572.98 μmol)의 피리딘(2 mL) 용액에 메탄술포닐클로라이드(78.76 mg, 687.58 μmol)를 가하고， 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액은 아세트산(10 mL)으로 pH가 5가 되게끔 조정하고， 물（10 mL）을 가하고， 에틸 아세테이트（15 mLХ2)를 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피（컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075% 트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 43%-63%, 12min）로 분리하여 화합물4를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 480.0 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95(s, 1H), 9.03-9.17(m, 1H), 9.07(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.96(br d, J=9.30 Hz, 1H), 7.62-7.77(m, 2H), 7.56(br d, J=15.32 Hz, 2H), 7.41(br t, J=10.04 Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.10(s, 3H)
실시예 5
Figure 112022003953569-pct00079
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00080
단계 1
3-브로모-5-니트로-페놀(10 g, 45.87 mmol)， 2,4-디플루오로페닐보론산(8.69 g, 55.04 mmol) 의 테트라하이드로푸란(100 mL) 및 물(50 mL)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(3.36 g, 4.59 mmol)， 인산칼륨(24.34 g, 114.68 mmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（250 mL）을 가하고， 추가로 에틸 아세테이트（250 mLХ3）를 가하며， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하고, 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 고속 실리카겔컬럼（석유에테르：에틸 아세테이트=5:1)에 통과시켜 정제하여 화합물5a를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68(br s, 1H), 7.76(d, J=1.76 Hz, 1H), 7.62-7.71(m, 1H), 7.59(t, J=2.14 Hz, 1H), 7.36-7.47(m, 1H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.18-7.27(m, 1H)
단계 2
화합물5a(10 g, 39.81 mmol)의 DMF(100 mL) 용액에 DIEA(15.44 g, 119.43 mmol, 20.80 mL)， N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(21.33 g, 59.72 mmol)를 가하고， 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물500 mL을 가하고， 에틸 아세테이트(350 mLХ2)로 추출하여， 유기층을 모으고， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하고, 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고속 실리카겔컬럼（PE:EtOAc=3:1)에 통과시켜 정제하여 화합물5b를 얻었다.
단계 3
화합물5b(7.5 g, 19.57 mmol)의 에탄올(50 mL) 및 물(10 mL)의 용액에 아연 분말(12.80 g, 195.70 mmol)， 염화암모늄(10.47 g, 195.70 mmol)을 가하고， 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 규조토로 여과하고, 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물인 화합물5c를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 353.8 [M+1] +
단계 4
화합물5c(6.9 g, 19.53 mmol)의 피리딘(67.62 g, 854.87 mmol, 69.00 mL)용액에 사이클로프로필술포닐 클로라이드(3.30 g, 23.44 mmol)를 가하고， 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산(80 mL）을 가하고， 추가로 물（250 mL）을 가하고， 에틸 아세테이트（200 mLХ3)를 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하고, 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물인 화합물5d를 얻었다.
단계 5
화합물5d(8 g, 17.49 mmol)， 비스(피나콜라토)디보론(4.44 g, 17.49 mmol)의 다이옥세인(80 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2(1.28 g, 1.75 mmol)， 아세트산칼륨(3.43 g, 34.98 mmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 규조토로 흡입여과하고， 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 고속 실리카겔컬럼（PE:EtOAc=3:1)에 통과시켜 정제하여 화합물5e를 얻었다.
단계 6
0℃에서 2-브로모말론알데히드(15.1 g, 100.03 mmol)의 에탄올(120 mL) 용액에 5-아미노-피라졸(8.31 g, 100.03 mmol)을 가하고， 0℃에서 HCl(10.13 g, 100.03 mmol, 9.93 mL, 36%순도)을 가하여， 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 여과하고, 필터케이크는 포화탄산수소나트륨수용액（300 mL)으로 세척하며， 추가로 물（300 mL）을 가하여 세척하고， 필터케이크는 다시 물이 들어있는 무수톨루엔으로 화합물5f를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 197.7 [M+1] +, 199.7 [M+3] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60(dd, J=0.88, 2.14 Hz, 1H), 8.62(d, J=2.26 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.52 Hz, 1H), 6.80(dd, J=0.75, 2.26 Hz, 1H)
단계 7
화합물5f(2 g, 10.10 mmol)， 1-메틸-4-피라졸보론산피나콜에스테르(2.52 g, 12.12 mmol) 의 테트라하이드로푸란(30 mL) 및 물(10 mL)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(739.02 mg, 1.01 mmol)， 인산칼륨(4.29 g, 20.20 mmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（50 mL）을 가하고， 에틸 아세테이트（60 mLХ3)를 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하고, 여과액은 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 실리카겔컬럼크로마토그래피（석유에테르：에틸 아세테이트=0:1）로 분리하여 화합물5g를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 200.1 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.02-9.16(m, 1H), 8.78(d, J=2.02 Hz, 1H), 8.08-8.16(m, 2H), 7.96(s, 1H), 6.69(d, J=1.76 Hz, 1H), 3.97(s, 3H).
단계 8
화합물5g(200 mg, 1.00 mmol)의 디클로로메탄(10 mL)용액에 브로모숙신이미드(196.56 mg, 1.10 mmol)를 가하고， 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 30 mL을 가하고， 디클로로메탄(20 mLХ2)으로 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하고, 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물인 화합물5h를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 277.7 [M+1] +, 279.7 [M+3] +
단계 9
화합물5h(100 mg, 359.57 μmol)， 화합물5e(187.82 mg, 431.49 μmol)의 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(3.5 mL)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(26.31 mg, 35.96 μmol)， 인산칼륨(152.65 mg, 719.15 μmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（20 mL）을 가하고， 에틸 아세테이트（25 mLХ2)를 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하고, 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취용 박층크로마토 실리카겔 플레이트로 분리（PE:EA=0:1）하여 화합물5를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 529.0[M+23] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93(s, 1H), 9.47(d, J=2.26 Hz, 1H), 9.02(d, J=2.26 Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.08-8.15(m, 2H), 7.98(s, 1H), 7.59-7.71(m, 1H), 7.37-7.47(m, 1H), 7.22-7.31(m, 2H), 3.91(s, 3H), 2.70-2.80(m, 1H), 0.93-1.06(m, 4H).
실시예 6
Figure 112022003953569-pct00081
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00082
단계 1
화합물5c(2 g, 5.66 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판(1.18 g, 11.32 mmol, 1.39 mL)을 1,2-디클로로에탄(30 mL)에 가하고， 트리아세톡시수소화붕소나트륨(3.60 g, 16.98 mmol) 및 빙초산(1.02 g, 16.98 mmol, 971.35 μL)을 가하고， 반응액은 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이 후 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물6a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 396.1 [M+1] +
단계 2
화합물6a(0.5 g, 1.26 mmol)， 비스(피나콜라토)디보론(481.74 mg, 1.90 mmol)， 아세트산칼륨(248.24 mg, 2.53 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(92.54 mg, 126.47 μmol)을 다이옥세인(10 mL)에 가하고， 질소 가스로 3회 치환한 후， 반응액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)을 가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시켰으며， 여과하고 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었고， 다시 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물6b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 374.3 [M+1] +
단계 3
화합물6b(0.3 g, 803.77 μmol)， 화합물1h(289.56 mg, 1.04 mmol)， 인산칼륨(341.23 mg, 1.61 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(58.81 mg, 80.38 μmol)을 다이옥세인(10 mL) 및 물(3 mL)에 가하고， 질소가스로 버블링 시킨 후， 100℃에서 마이크로웨이브(7 bar)조건 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)을 가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시켰으며 여과 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 컬럼을 통과시키고 분취용 고성능 액체 크로마토그래피（컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(10mM탄산암모늄)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 50%-80%, 10.5 min）로 정제하여 화합물6을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 444.3 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00-9.08(m, 1H), 8.24-8.35(m, 2H), 8.01 - 8.09(m, 1H), 7.88- 7.97(m, 1H), 7.53-7.74(m, 2H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.14-7.26(m, 1H), 6.87-6.97(m, 2H), 6.57-6.65(m, 1H), 5.62-5.72(m, 1H), 3.82-3.99(m, 3H), 3.60-3.76(m, 1H), 1.12-1.31(m, 6H)
실시예 7
Figure 112022003953569-pct00083
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00084
단계 1
화합물5c(16.5 g, 46.71 mmol)의 피리딘(75 mL)용액에 메탄술포닐클로라이드(8.03 g, 70.06 mmol)를 가하고， 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응완료 후， 반응액에 물（100 mL）을 가하고， 에틸 아세테이트（80 mLХ3)로 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 오일펌프로 감압 농축하여 화합물5i를 얻었다.
단계 2
화합물5i(11.52 g, 26.7 mmol)， 비스(피나콜라토)디보론(8.12 g, 31.99 mmol)을 다이옥세인(200 mL)에 용해시키고， Pd(dppf)Cl2(1.95 g, 2.67 mmol)， 아세트산칼륨(5.23 g, 53.32 mmol)을 가하고 100℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액은 규조토를 통과시켜 여과하고 여과액을 수거하였으며， 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 실리카겔컬럼크로마토그래피（PE:EtOAc=5:1）로 분리하여 화합물5j를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 409.13[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93(s, 1H), 7.54-7.55(m, 1H), 7.50(s, 2H), 7.48-7.46(m, 1H), 7.33-7.42(m, 1H), 7.20(br d, J=2.24 Hz, 1H), 3.01(s, 3H), 1.26-1.35(m, 12H).
단계 3
트리에틸아민(770.36 mg, 7.61 mmol, 1.06 mL)을 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(0.5 g, 2.54 mmol)， 팔라듐 아세테이트(113.94 mg, 507.53 μmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(281.36 mg, 507.53 μmol)의 메탄올(5 mL)/다이옥세인(5 mL)용액에 드롭하였다. 이어서 70℃까지 가열하고 50 psi의 일산화탄소 환경 하에 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시켜 여과하였다. 여과액은 농축 및 컬럼을 통과시키고 정제하여 화합물7a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 177.1[M+1] +
단계 4
N-요오도숙신이미드(646.20 mg, 2.87 mmol)를 화합물7a(0.44 g, 2.50 mmol) 의 건조한 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)용액에 가하고， 반응액은 25℃에서 질소 가스 보호하에 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 티오황산나트륨/포화 탄산수소나트륨용액(1:1， 30 mL)으로 ??칭시켰다. 25℃에서 15분 동안 교반시킨 다음， 에틸에스테르/물(30 mL/20 mL)로 추출 및분층하였다. 유기층은 물(30 mL)， 포화식염수(30 mL)로 세척하고， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며， 조질의 생성물은 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물7b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 303.0[M+1] +
단계 5
수산화리튬 1수화물(138.92 mg, 3.31 mmol)을 화합물7b(500 mg, 1.66 mmol)의 메탄올(2 mL)/테트라하이드로푸란(2 mL)/물(2 mL)용액에 가하고， 반응액은 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 또한 0.2 M의 HCl로 pH=4가 되게끔 조정한 다음， 에틸 아세테이트/물(30 mL/20 mL)로 추출 및 층분리하였다. 유기층을 식염수로 세척하고(30 mL)， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과 농축하여 화합물7c를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 288.9[M+1] +
단계 6
테트라하이드로푸란(5 mL)에 화합물7c(0.42 g, 1.46 mmol)를 가하고， 반응을 0℃까지 온도를 낮추고， 옥살릴 클로라이드(370.15 mg, 2.92 mmol, 255.27 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드(21.32 mg, 291.62 μmol, 22.44 μL)를 드롭하여 0.5시간 동안 교반하였으며， 반응완료 후 스핀드라이하였다. -78℃에서， 암모니아가스(880.90 mg, 51.73 mmol)를 THF(5 mL)에 주입하고， 0℃에서 통기반응액을 상기의 농축 드라이된 조질의 생성물에 드롭하였으며， 반응액은 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축 드라이시키고， 정제가 필요없이 직접 다음 단계에 사용하여 화합물7d를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 288.0[M+1] +
단계 7
화합물7d(0.4 g, 1.39 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(3.32 g, 27.87 mmol, 3.70 mL)의 혼합물을 95℃까지 가열하고 28분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었으며， 반응액을 25℃까지 냉각시키고， 1,2-디클로로에탄(5 mL)을 가하고 계속 농축하여 여분의 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈을 제거하였다. 얻은 조질의 생성물을 제조된 에탄올용액에 용해시켰다. 플라스크에 에탄올(5 mL) 및 빙초산(1.5 mL)을 가하고 0℃까지 온도를 낮추었다. 히드라진수화물(697.56 mg, 13.93 mmol, 677.25 μL)을 한방울씩 드롭하고， 2 분 후 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈의 조질의 생성물의 빙초산용액에 가하였다. 25℃까지 온도를 높이고 2시간 동안 교반하였다. 농축하고 정제는 하지 않고 화합물7e를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 312.0[M+1] +
단계 8
N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 화합물7e(0.09 g, 289.31 μmol) 및 탄산칼륨(119.95 mg, 867.94 μmol)을 가하고， 반응을 0℃까지 온도를 낮추었으며， 5분 후 요도드화메틸(55.44 mg, 390.57 μmol, 24.31 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)를 드롭한 후， 천천히 온도를 25℃까지 승온시키고 2시간 20분 동안 반응시켰다. 반응액에 20 mL의 5 %의 암모니아수를 가하고， 에틸 아세테이트（10 mLХ2)로 추출하였으며， 합병된 유기층을 20 mL의 포화 식염수로 세척하고， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과 후 유기층을 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며， 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트로 정제하여 화합물7f를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 325.9, 326.8[M+1] +
단계 9
화합물7f(25 mg, 76.90 μmol)， 5j(56.65 mg, 138.42 μmol)， 인산칼륨(32.65 mg, 153.80 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(5.63 mg, 7.69 μmol)를 물(1 mL) 및 다이옥세인(3 mL)에 가하고， 질소가스로 버블링 시킨 후， 100℃의 마이크로웨이브(2 bar) 조건 하에 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물( 100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 가하여 추출하였으며 층을 분리하고， 유기층을 건조시키고 여과 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트（에틸 아세테이트를 팽창제로 함）로 정제하여 화합물7을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 481.1[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 - 9.10(m, 1H), 8.54 - 8.59(m, 1H), 8.39 - 8.54(m, 1H), 7.96 - 8.03(m, 1H), 7.70 - 7.90(m, 2H), 7.59 - 7.66(m, 1H), 7.41 - 7.47(m, 1H), 7.29 - 7.38(m, 2H), 7.13 - 7.24(m, 2H), 3.88 - 3.95(m, 3 H) 2.90 - 2.98(m, 3 H).
실시예 8
Figure 112022003953569-pct00085
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00086
단계 1
3-브로모-5-니트로-페놀(20 g, 91.74 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(25.63 g, 100.92 mmol)을 다이옥세인(200 mL)에 용해시키고， KOAc(18.01 g, 183.48 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(3.36 g, 4.59 mmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 패드규조토로 여과하고, 필터케이크는 에틸 아세테이트로 2회 세척하였으며， 여과액을 수거하고 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었으며， 조질의 생성물을 PE/EtOAc=5/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물8a를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, J=1.52 Hz, 1H), 7.76(t, J=2.26 Hz, 1H), 7.57(d, J=2.02 Hz, 1H), 7.00(br s, 1H), 1.35(s, 12H).
단계 2
화합물8a(3 g, 11.32 mmol) 및 디메틸 tert-부틸 클로로실란(2.05 g, 13.58 mmol, 1.66 mL)을 DMF(30 mL)에 용해시키고， 이미다졸(1.93 g, 28.29 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(138.27 mg, 1.13 mmol)을 가하고， 실온하에 30℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 3mL의 물을 넣어 추출하고， 유기층을 수거하고， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 스핀드라이하여 화합물8b를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01(d, J=1.24 Hz, 1H), 7.69(t, J=2.12 Hz, 1H), 7.45(d, J=1.52 Hz, 1H), 1.32(s, 12H), 0.98(s, 9H), 0.24(s, 6H).
단계 3
화합물8b(2.8 g, 7.38 mmol)를 에탄올(120 mL) 및 물(20 mL) 에 용해시키고， 염화암모늄(3.95 g, 73.81 mmol) 및 아연 분말(4.83 g, 73.81 mmol)을 가하며， 실온에서 30℃하에 교반하면서 16시간 동안 반응켰다. 반응액을 직접 여과하고, 필터케이크는 무수에틸로 2회 세척하였고， 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 PE/EtOAc=5/1컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물8c를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 350.0 [M+1] +
단계 4
화합물8c(1.9 g, 5.44 mmol)를 피리딘(5 mL)에 용해시키고， 사이클로프로필술포닐 클로라이드(917.55 mg, 6.53 mmol)를 가하고， 30℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 10mL의 물을 가하고， 15mL의 에틸 아세테이트로 추출하였으며， 유기층을 추가로 10mL의 물로 2회 세척하며， 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 PE/EtOAc=5/1 내지 1/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물8d를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 454.1 [M+1] +
단계 5
화합물8d(500 mg, 1.10 mmol) 및 화합물1h(203.70 mg, 735.07 μmol)를 물(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(2.5 mL)에 용해시키고， 인산칼륨(312.06 mg, 1.47 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(53.79 mg, 73.51 μmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브로 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 8mL의 물 및 8mL의 에틸 아세테이트를 가하여 2회 추출하고， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 PE/EtOAc=1/1 내지 0/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물8e를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 524.1 [M+1] +
단계 6
화합물8e(10 mg, 19.09 μmol)를 EtOAc(0.5 mL)에 용해시키고， HCl/EtOAc(4 M, 250.00 μL)를 가하고， 실온하에 30℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 직접 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었고， 정제하지 않고 직접 화합물8f를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 409.9 [M+1] +
단계 7
화합물8f(20 mg, 48.84 μmol)를 DMF(2 mL)에 용해시키고， DIEA(25.25 mg, 195.38 μmol, 34.03 μL) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(26.17 mg, 73.27 μmol)를 가하고， 실온하에 30℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응액에 2mL의 물 및 2mL의 에틸 아세테이트를 가하여 추출하고， 유기층은 2mL의 물을 추가하여 3회 세척하며， 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었고， 정제하지 않고 직접 화합물8g를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 542.0 [M+1] +
단계 8
화합물8g(20 mg, 36.93 μmol) 및 화합물8h(13.35 mg, 55.40 μmol)를 다이옥세인(1 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고， Pd(dppf)Cl2(2.70 mg, 3.69 μmol) 및 인산칼륨(15.68 mg, 73.87 μmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 2mL의 물 및 2mL의 에틸 아세테이트를 가하여 추출하고， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 메탄올에 용해시키고 분취용 고성능 액체 크로마토그래피（컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm; 이동상: [물(0.05%암모니아수+10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 42%-58%, 8min）로 정제하여 화합물8을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 507.0 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.85(m, 1H), 8.28-8.32(m, 2H), 8.10-8.13(m, 1H), 7.97-8.02(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.64(br d, J=7.78 Hz, 3H), 7.42(s, 1H), 7.14(s, 1H), 3.99(s, 3H), 2.69(s, 1H), 1.13(br s, 2H), 1.03(br d, J=8.04 Hz, 2H).
표 1에 있어서 화합물의 제조는 전술된 실시예 8의 경로와 유사한 단계방법을 참조하여 수행할 수 있으며， 특히 화합물33을 합성하는 과정에 있어서， 실시예 8의 합성경로를 참조하여 8c로부터 8d를 합성하는 단계에서 중간체 33a로 사이클로프로필술포닐 클로라이드를 대체하고， 반면에 마지막 단계에서 중간체33b로 중간체 8h를 대체하여 화합물33을 합성하였다. 수득한 화합물의 트리플루오로아세테이트염을 탄산수소나트륨용액에 가하고， 에틸 아세테이트로 추출하며， 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 농축하여 상기 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112022003953569-pct00087
Figure 112022003953569-pct00088
실시예 11
Figure 112022003953569-pct00089
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00090
단계 1
화합물8g(90 mg, 166.20 μmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(50.64 mg, 199.44 μmol)을 다이옥세인((1.5 mL)에 용해시키고， Pd(dppf)Cl2(12.16 mg, 16.62 μmol) 및 KOAc(48.93 mg, 498.59 μmol)를 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 직접 여과하고, 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트로 정제하여 화합물11a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 520.1 [M+1] +
단계 2
화합물11a(70 mg, 134.77 μmol) 및 2-브로모-3,5-디플루오로-피리딘(17.43 mg, 89.84 μmol)을 다이옥세인(2 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고， Pd(dppf)Cl2(6.57 mg, 8.98 μmol) 및 황산칼륨(38.14 mg, 179.69 μmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 4mL의 물을 가하고， 4mL의 에틸 아세테이트로 추출하였으며， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피（컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075% 트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 40%-70%, 8min）로 정제하여 화합물11의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 507.0 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.83(s, 1H), 8.55(d, J=2.26 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.00(d, J=9.54 Hz, 1H), 7.96(s, 2H), 7.75-7.80(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.63(br d, J=8.28 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 2.66-2.72(m, 1H), 1.13(br s, 2H), 0.98-1.06(m, 2H).
화합물11의 트리플루오로아세테이트염을 탄산수소나트륨용액에 가하고， 에틸 아세테이트로 추출하며， 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 농축하여 화합물11을 얻었다.
실시예 12
Figure 112022003953569-pct00091
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00092
단계 1
화합물1h(2 g, 7.22 mmol) 및 (2,6-디클로로-4-피리딘)붕소산(1.66 g, 8.66 mmol)을 다이옥세인(20 mL) 및 물(10 mL)에 용해시키고， Pd(dppf)Cl2(528.08 mg, 721.71 μmol) 및 인산칼륨(3.06 g, 14.43 mmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 30mL의 물을 가하고， 30mL의 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 PE/EtOAc=0/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물12a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 343.8 [M+1] +
단계 2
화합물12a(250 mg, 726.33 μmol) 및 메틸술폰아미드(69.09 mg, 726.33 μmol)를 다이옥세인(1.5 mL)에 용해시키고， 아세트산칼륨(16.31 mg, 72.63 μmol)， 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐(84.05 mg, 145.27 μmol, 0.2 eq)， 탄산세슘(709.95 mg, 2.18 mmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브로 120℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응액을 직접 여과하고, 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 PE/EtOAc=0/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물12b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 402.9 [M+1] +
단계 3
실시예 12b(60 mg, 148.94 μmol) 및 (2,4-디플루오로)페닐보론산(28.22 mg, 178.72 μmol)을 다이옥세인(1.5 mL) 및 물(0.7 mL)에 용해시키고， Pd(dppf)Cl2(10.90 mg, 14.89 μmol) 및 인산칼륨(63.23 mg, 297.87 μmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 2mL의 물을 가하고， 2mL의 에틸 아세테이트 로 추출하였으며, 유기층을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었고， 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피（컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(0.05%암모니아수)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 15%-45%, 8.5min）로 정제하여 화합물12를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 481.0 [M+1] +
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.62-8.66(m, 1H), 8.13-8.18(m, 1H), 8.01(br s, 1H), 7.90-7.94(m, 1H), 7.81-7.87(m, 1H), 7.74-7.77(m, 1H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.33(br s, 1H), 7.14(br d, J=5.3 Hz, 1H), 6.89(br d, J=9.0 Hz, 3H), 3.78(s, 3H), 3.08(br s, 3H).
표 2에서 화합물의 제조는 전술된 실시예 12의 경로와 유사한 단계방법을 참조하여 수행할 수 있다.
Figure 112022003953569-pct00093
실시예 15
Figure 112022003953569-pct00094
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00095
단계 1
화합물7e(30 mg, 96.44 μmol)， 4-요오도테트라하이드로피란(24.54 mg, 115.73 μmol) 및 탄산칼륨(39.99 mg, 289.31 μmol)을 가열하에 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 가하고， 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)를 가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시켰으며， 여과 농축하여 화합물15a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 396.1, 397.1[M+1] +
단계 2
화합물15a(30 mg, 75.91 μmol)， 화합물5j(37.28 mg, 91.09 μmol)， 인산칼륨(48.34 mg, 227.73 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(5.55 mg, 7.59 μmol)를 다이옥세인(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 가하고， 질소 가스로 3회 치환한 후， 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)를 가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시켰으며， 여과 농축하여 조질의 생성물을 얻었고， 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트로 정제하여 화합물15를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 551.2 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.31-7.46(m, 3H), 7.16-7.25(m, 2H), 4.62(s, 1H), 3.92-4.06(m, 2H), 3.50(m, 2H), 2.95(s, 3H), 1.97-2.14(m, 4H).
실시예 16
Figure 112022003953569-pct00096
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00097
단계 1
3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(632.58 mg, 7.61 mmol)， 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(1 g, 5.08 mmol)， (1S,2S)-N,N-디메틸사이클로헥실-1,2-디아민(1.44 g, 10.15 mmol)， 탄산세슘(3.31 g, 10.15 mmol) 및 요도드화제1구리(241.65 mg, 1.27 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 가하고， 질소 가스로 3회 치환한 후， 120℃ 조건 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄( 20 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mLХ3)를 가하여 추출 및 층분리하였다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하고, 여과액은 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며， 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물16a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 200.2 [M+1] +
단계 2
화합물16a(0.3 g, 1.51 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 가하고， N-요오도숙신이미드(440.45 mg, 1.96 mmol)를 추가하고， 반응액은 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨용액（100 mL) 및 디클로로메탄(100 mLХ2)을 가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시켰으며 여과 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 박층크로마토그래피 플레이트로 정제하여 화합물16b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 326.0 [M+1] +
단계 3
화합물5e(107.11 mg, 246.07 μmol)， 화합물16b(0.08 g, 246.07 μmol), 인산칼륨(156.70 mg, 738.22 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(18.01 mg, 24.61 μmol)를 다이옥세인(5 mL) 및 물(2 mL)에 가하고， 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(100 mL)을 가하고， 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시켰으며， 여과 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제（컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3μm; 이동상: [물(10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 35%-65%, 10.5min）하여 화합물16을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 507.1 [M+1] +
1H NMR(399 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 - 9.95(m, 1 H) 9.29 - 9.33(m, 1 H) 9.15 - 9.19(m, 1 H) 8.49 - 8.53(m, 1 H) 8.04 - 8.09(m, 1 H) 7.83 - 7.89(m, 1 H) 7.64 - 7.70(m, 1 H) 7.57 - 7.60(m, 1 H) 7.51 - 7.55(m, 1 H 7.36 - 7.42(m, 1 H) 7.30 - 7.34(m, 1 H) 7.18 - 7.24(m, 1 H) 2.71 - 2.76(m, 1 H) 2.33 - 2.41(m, 3 H)0.90 - 1.01(m, 4 H).
실시예 17
Figure 112022003953569-pct00098
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00099
단계 1
화합물5c(2 g, 5.66 mmol)를 피리딘(10 mL)에 용해시키고， 에틸술포닐클로라이드(873.53 mg, 6.79 mmol, 642.30 μL)를 드롭하고， 실온 30℃에서 4시간 동안 교반반응시켰다. 반응액에 30mL의 물을 가하고， 30mL의 에틸 아세테이트로 추출하였으며， 유기층은 다시 30mL의 물로 2회 세척하고， 스핀드라이하여 조질의 생성물인 화합물5k를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.70(tt, J=7.74, 1.82 Hz, 1H), 7.30-7.32(m, 1H), 7.25(t, J=2.12 Hz, 1H), 7.17(d, J=0.84 Hz, 1H), 6.90-7.02(m, 2H), 3.21(q, J=7.56 Hz, 2H), 1.37-1.43(m, 3H).
단계 2
화합물5k(2.5 g, 5.61 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(1.71 g, 6.74 mmol)을 다이옥세인(20 mL)에 용해시키고， Pd(dppf)Cl2(410.72 mg, 561.32 μmol) 및 KOAc(1.10 g, 11.23 mmol)를 가하고， 질소 가스 보호하에 90℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 직접 여과하고, 필터케이크는 에틸 아세테이트로 세척하며， 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 PE/EtOAc=5/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물5m을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.68-7.72(m, 1H), 7.55-7.58(m, 1H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.41(td, J=8.78, 6.52 Hz, 1H), 6.86-6.97(m, 2H), 3.16(q, J=7.56 Hz, 2H), 1.33-1.35(m, 12H), 1.25 ppm(s, 3H).
단계 3
다이옥세인(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 화합물5m(208.32 mg, 492.14 μmol)， 16b(80 mg, 246.07 μmol)， 무수인산칼륨(156.70 mg, 738.22 μmol)， Pd(dppf)Cl2(18.01 mg, 24.61 μmol)를 가하고， 반응을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 50 mL의 물 및 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하고， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하였으며, 농축하여 조질의 생성물을 얻었고 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 30%-60%, 8min)하여， 화합물17을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 495.3[M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02(s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.08 - 8.10(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.88- 7.90(m, 1H), 7.67 - 7.73, (m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.39 - 7.44(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.22 - 7.27(m, 1H), 3.25 - 3.29(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.23 - 1.27(t, J=7.4 Hz, 3 H).
실시예 18
Figure 112022003953569-pct00100
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00101
단계 1
화합물7e(25 mg, 80.36 μmol)， 브로모에탄올(12.05 mg, 96.44 μmol) 및 탄산칼륨(33.32 mg, 241.09 μmol)을 가열하에 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 가하고， 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(10 mL)을 가하여 추출 및 분층하고， 유기층을 건조시켰으며 여과 농축하여 화합물18a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 356.1[M+1] +
단계 2
5j(51.86 mg, 126.71 μmol)， 화합물18a(30 mg, 84.48 μmol)， 인산칼륨(44.83 mg, 211.19 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(6.18 mg, 8.45 μmol)를 물(1 mL) 및 다이옥세인(3 mL)에 가하고， 질소 가스로 3회 치환한 후， 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 가하여 추출 및 층분리하고， 유기층을 건조시켰으며， 여과 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제（컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(10mM탄산암모늄)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 15%-50%, 10.5min）하여 화합물18을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 511.2 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09(s, 1H), 8.58-8.60(m, 1H), 8.59(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.80-7.86(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.31 m, 1H), 6.82-6.92(m, 2H), 4.31-4.28(m, 2H),3.82-3.80(m, 2H), 2.60(s, 3H).
실시예 19
Figure 112022003953569-pct00102
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00103
단계 1
5j(251.77 mg, 615.18 μmol)， 화합물16b(0.2 g, 615.18 μmol)， 인산칼륨(391.75 mg, 1.85 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(45.01 mg, 61.52 μmol)을 다이옥세인(10 mL) 및 물(4 mL)에 가하고， 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)를 가하여 추출 및 분층하고， 유기층을 건조시켰으며， 여과 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트（PE:EtOAc=1:8）로 정제하여 화합물19를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 481.2 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30-9.37(m, 1H), 9.17-9.22(m, 1H), 8.51-8.55(m, 1H), 8.06-8.13(m, 1H), 7.83-7.90(m, 1H), 7.66-7.74(m, 1H), 7.48-7.58(m, 2H), 7.36-7., (m, 1H), 7.18-7.31(m, 2H), 6.69-6.80(m, 1H), 3.01-3.14(m, 3H), 2.36(m, 3H).
실시예 20
Figure 112022003953569-pct00104
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00105
단계 1
다이옥세인(45 mL) 및 물(15 mL)에 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-보론산피나콜에스테르(8.47 g, 30.45 mmol)， 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(4 g, 20.30 mmol)， Pd(dppf)Cl2(148.55 mg, 203.00 μmol)， 인산칼륨(6.46 g, 30.45 mmol)을 가하고， 반응을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액은 100 mL의 물 및 디클로로메탄(100 mL×2)으로 추출하였으며， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후， 여과하고, 스핀드라이하였다. 조질의 생성물은 PE/EtOAc=5/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물20a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 269.3 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.96-7.97(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70-7.72(d, J=8.8 Hz, 1 H) , 7.51- 7.54(m, 1H), 6.58- 6.59(d, J=2.0 Hz, 1H), 5.40 -5.43(m, 1H), 3.93- 3.96(m, 1H), 3.62-3.69(m, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 1.94-1.98(m, 2H), 1.65 -1.75(m, 1H), 1.53-1.59(m, 2 H).
단계 2
에틸 아세테이트(30 mL)에 화합물20a(3 g, 11.18 mmol)， 염화수소/에틸 아세테이트(4 M, 2.80 mL)를 가하고， 반응을 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀드라이하여 화합물20b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 185.2 [M+1] +
1H NMR(399 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.96-7.97(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.7,1-7.73(m, 1H), 7.52-7.55(m, 1H), 6.58 - 6.62(m, 1H).
단계 3
무수 디클로로메탄(10 mL)에 화합물20b(1 g, 5.43 mmol)， N-요오도숙신이미드(1.34 g, 5.97 mmol)， 빙초산(32.60 mg, 542.90 μmol, 31.05 μL)을 가하고， 반응을 25℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액은 20mL의 물 및 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후， 여과한 다음의 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 PE/EtOAc=1/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물20c를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 311.1 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.21(s, 2H), 8.07(s, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.50-7.52(d, J=9.2 Hz, 1H).
단계 4
N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 화합물20c(50 mg, 161.24 μmol)， 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민(26.02 mg, 241.86 μmol) 및 탄산세슘(105.07 mg, 322.48 μmol)을 가하고， 반응을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액은 30mL의 포화염화나트륨 수용액 및 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후， 여과하고, 스핀드라이하여 화합물20d를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 382.2 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.58 - 7.60(m, 1H), 7,49 - 7.52(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.23(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.71(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.19(s, 6 H).
단계 5
다이옥세인(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 화합물20d(30 mg, 78.70 μmol)， 5j(48.31 mg, 118.04 μmol) 및 무수인산칼륨(33.41 mg, 157.39 μmol)， Pd(dppf)Cl2(5.76 mg, 7.87 μmol)를 가하고， 반응을 65℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액은 30mL의 수용액 및 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후， 여과하고, 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었으며， 조질의 생성물은 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트（디클로로메탄：메탄올=9：1）로 정제하여 화합물20을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 537.3 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95-7.97(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.65-7.73(m, 2H), 7.54-7.58(m, 2H), 7.38-7.44(m, 1H), 722.-7.27(m, 2H), 4.21-4.24(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 2.68-2.71(t, J=6.,6 Hz, 2H), 2.19(s, 6H).
실시예 21
Figure 112022003953569-pct00106
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00107
단계 1
N N-디메틸포름아미드(1 mL)에 화합물20c(0.18 g, 580.47 μmol)， 화합물4a(324.31 mg, 1.16 mmol) 및 탄산세슘(945.64 mg, 2.90 mmol)을 가하고， 반응을 60℃에 방치하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 50mL의 포화 식염수 및 디클로로메탄(50mL×4)으로 추출하고， 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하고, 스핀드라이하여 화합물21a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 438.1 [M-56] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.61 - 7.64(m, 1H), 7.51 - 7.53(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.85(m, 1H), 3.57 - 3.63(m, 2H), 3.1,5 - 3.17(m, 2H), 2.04 - 2.06(m, 2H), 1.88 - 1.93(m, 2H), 1.40(s, 9 H).
단계 2
다이옥세인(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 화합물21a(90 mg, 182.43 μmol)， 5j(74.66 mg, 182.43 μmol)， 무수 인산칼륨(116.17 mg, 547.29 μmol)， Pd(dppf)Cl2(13.35 mg, 18.24 μmol)을 가하고， 반응을 65℃서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 50mL의 물 및 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고， 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과하고, 여과액을 스핀드라이하였다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트로 정제（석유에테르：에틸 아세테이트=1：1）하여 화합물21b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 649.3 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.95-7.97(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68-7.71(m, 2H), 7.55-7.58(m, 2H), 7.39-7.45(m, 2H), 7.27(s, 1H), 4.40(s, 1H), 4.04-4.09(m, 2H), 3.10(s, 3H), 2.89-2.95(m, 2H), 2.06-2.09(m, 2H), 1.79-1.83(m , 2H), 1.43(s, 9 H).
단계 3
무수 메탄올(2 mL)에 화합물21b(25 mg, 38.54 μmol)， 염화수소/메탄올(4 M, 5 mL)을 가하고， 반응을 25℃에 방치하여 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀드라이하고， 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(컬럼: Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm; 이동상: [물(0.04%염산)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 20%-50%, 10min)하여 화합물21의 염산염을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 549.2 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.89-8.92(m, 1H), 8.65-8.66(m, 1H), 8.42-8.43(d, J=6.0 Hz, 2H), 8.15(s, 1H), 7.86 - 7.98(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69-7.73(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.27(s, 1H), 4.50-4.56(m, 1H), 3.45-3.53(m, 4H), 3.13-3.19(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.26-2.28(m, 2H), 2.15-2.18(m, 2H).
화합물21의 염산염을 탄산수소나트륨용액에 가하고， 에틸 아세테이트로 추출하며， 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 농축하여 화합물21을 얻을 수 있다.
표 3에서 화합물22의 제조는 전술된 실시예 21의 경로와 유사한 단계방법을 참조하여 수행할 수 있다.
Figure 112022003953569-pct00108
실시예 23
Figure 112022003953569-pct00109
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00110
단계 1
화합물5c(0.1 g, 283.07 μmol)를 다이옥세인(2 mL)에 용해시키고， 비스(피나콜라토)디보론(86.26 mg, 339.69 μmol)， KOAc(55.56 mg, 566.15 μmol)， Pd(dppf)Cl2(20.71 mg, 28.31 μmol)를 가하고， 질소 가스로 3회 치환하였으며， 질소 가스 분위기하에 100℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시키고， 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압 스핀증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 PE/EtOAc=3/1의 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트로 정제하여 화합물23a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 332.0 [M+1] +
단계 2
화합물1h(320.78 mg, 1.16 mmol)， 화합물23a(0.46 g, 1.39 mmol)를 다이옥세인(10 mL) 및 물(3 mL)에 용해시키고， Pd(dppf)Cl2(84.70 mg, 115.75 μmol) 및 인산칼륨(491.42 mg, 2.32 mmol)을 가하고， 질소 가스로 3회 치환하고， 질소 가스 분위기하에 100℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 PE/EA=1/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물1j를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 402.0 [M+1] +
단계 3
화합물1j(0.05 g, 124.56 μmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시키고， DIEA(48.29 mg, 373.68 μmol, 65.09 μL)， 트리포스겐(55.44 mg, 186.84 μmol)을 가하고， 0℃에서 10분 동안 교반하였으며; 동시에 사이클로프로필아민(14.22 mg, 249.12 μmol, 17.26 μL)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해시키고 DIEA(48.30 mg, 373.68 μmol, 65.09 μL)를 가하고， 0℃에서 10분 동안 교반시킨 다음， 이를 상기 반응액에 가하고， 계속하여 7 내지 10분 동안 교반하였다. 반응액에 물(2mL×2)을 가하여 추출하였으며， 유기층을 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075% 트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 45%-75%, 7min)로 정제하여 화합물23을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 485.1 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.99(d, J=9.04 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.54-7.63(m, 2H), 7.41(s, 2H), 7.04-7.12(m, 2H), 3.96(s, 3H), 2.63(s, 1H), 0.66-0.86(m, 2H), 0.55(br s, 2H).
표 4에서 화합물의 제조는 전술된 실시예 23의 경로와 유사한 단계방법을 참조하여 수행할 수 있다.
Figure 112022003953569-pct00111
실시예 26
Figure 112022003953569-pct00112
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00113
단계 1
6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(0.2 g, 1.02 mmol)의 디클로로메탄(5 mL)용액에 NIS(274.05 mg, 1.22 mmol)를 가하고， 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（10 mL）을 가하고， 디클로로메탄（10 mL×3)을 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 다시 감압 농축하여 화합물26a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 324.7 [M+3] +
단계 2
화합물26a(0.4 g, 1.24 mmol)， 5j(608.31 mg, 1.49 mmol)의 다이옥세인(2 mL) 및 물(0.5 mL)의 용액에 탄산나트륨(328.21 mg, 3.10 mmol)， Pd(dppf)Cl2(90.63 mg, 123.87 μmol)를 가하였다. 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브 조건에서 110℃로 20분 동안 교반하였다. 반응액에 물（10 mL）을 가하고， 에틸 아세테이트（10 mL×3)를 가하여 추출하였으며， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 PE/EA=3/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물26b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 479.9 [M+3] +
단계 3
화합물26b(0.3 g, 627.21 μmol)， 비스(피나콜라토)디보론(175.20 mg, 689.93 μmol)의 다이옥세인(3 mL)용액에 Pd(dppf)Cl2(45.89 mg, 62.72 μmol)， 아세트산칼륨(123.11 mg, 1.25 mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 규조토로 흡입여과하고， 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물화합물26c를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 526.1 [M+1] +
단계 4
4-브로모-1-메틸-트리아졸(30 mg, 185.20 μmol)， 화합물26c(145.95 mg, 277.80 μmol)의 다이옥세인(3 mL) 및 물(1 mL)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(13.55 mg, 18.52 μmol)， 인산칼륨(78.62 mg, 370.40 μmol)을 가하였다. 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브 조건 하에 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（10 mL）을 가하고， 에틸 아세테이트（10 mL×3)를 가하여 추출 및 액체를 분리하고， 유기층을 모으고 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075% 트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 40%-70%, 7min)로 정제하여 화합물26의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 481.3 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.05(d, J=9.54 Hz, 1H), 7.87(d, J=9.30 Hz, 1H), 7.64-7.77(m, 1H), 7.57(br d, J=11.04 Hz, 2H), 7.35-7.47(m, 1H), 7.18-7.33(m, 2H), 4.13(s, 3H), 3.10(s, 3H).
화합물26의 트리플루오로아세테이트염을 탄산수소나트륨용액에 가하고， 에틸 아세테이트로 추출하고， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 농축하여 화합물26을 얻었다.
표 5에서 화합물의 제조는 전술된 실시예 26의 경로와 유사한 단계방법을 참조하여 수행할 수 있다. 수득한 화합물의 트리플루오로아세테이트염을 탄산수소나트륨용액에 가하고， 에틸 아세테이트로 추출하며， 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 농축하여 상기 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112022003953569-pct00114
실시예 29
Figure 112022003953569-pct00115
합성경로：
단계 1
4-(2-클로로에틸)모르폴린(1 g, 6.68 mmol, HCl)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고， 4-보로네이트피라졸(925.47 mg, 4.77 mmol)， 탄산세슘(6.53 g, 20.04 mmol)을 가하고， 90℃에서 마이크로웨이브로 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 흡입여과하고， 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 추가 정제가 없이 다음 단계에 직접 사용하여， 조질의 생성물인 화합물29a를 얻었다.
단계 2
6-브로모피라졸[1,5-a]피리딘(0.95 g, 4.82 mmol)을 다이옥세인(20 mL) 및 물(5 mL)에 용해시키고， 화합물29a(1.78 g, 5.79 mmol)， Pd(dppf)Cl2(352.80 mg, 482.16 μmol) 및 인산칼륨(1.02 g, 4.82 mmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액은 감압 스핀 증발시켜 조질의 생성물을 얻었고， 조질의 생성물을 PE/EA=1/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물29b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 298.2 [M+1] +
단계 3
화합물29b(0.4 g, 1.35 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고， NIS(363.18 mg, 1.61 mmol)를 가하고， 25℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 10mL의 물을 넣어 추출하고， 유기층을 모으고， 감압 스핀 증발시켜 조질의 생성물을 얻었으며， 조질의 생성물을 DCM/MeOH=10/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물29c를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 423.9 [M+1] +
단계 4
화합물29c(0.59 g, 1.39 mmol)를 다이옥세인(10 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고， (2,6-디클로로-4-피리딘)보론산(320.85 mg, 1.67 mmol)， Pd(dppf)Cl2(102.00 mg, 139.40 μmol)， 인산칼륨(591.79 mg, 2.79 mmol)을 가하고， 질소 가스로 3회 치환하고， 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액은 감압 스핀 증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 DCM/MeOH=20/1로 컬럼을 통과시켜 정제하여 화합물29d를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 443.1 [M+1] +
단계 5
화합물29d(0.05 g, 112.78 μmol)를 다이옥세인(3 mL)에 용해시키고， 메틸술폰아미드(21.46 mg, 225.57 μmol)， 팔라듐 아세테이트(2.53 mg, 11.28 μmol)， 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(6.53 mg, 11.28 μmol)， 탄산세슘(110.24 mg, 338.35 μmol)을 가하고， 질소 가스 보호하에120℃에서 마이크로웨이브로 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액은 감압 스핀 증발시켜 조질의 생성물을 얻었으며， 조질의 생성물은 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트로 정제(DCM/MEOH=20:1)하여 화합물29e를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 502.1 [M+1] +
단계 6
화합물29e(0.03 g, 59.76 μmol)을 다이옥세인(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고， 2,4-디플루오로페닐보론산(18.87 mg, 119.52 μmol)， Pd(dppf)Cl2(4.37 mg, 5.98 μmol)， 인산칼륨(25.37 mg, 119.52 μmol)을 가하여 질소 가스로 3회 치환하고， 100℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액은 감압 스핀 증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC로 정제(컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075% 트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 25%-55%, 8min)하여 화합물29의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 580.2 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.86(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.12(br d, J=6.78 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00(d, J=9.04 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.64-7.71(br d, J=8.78 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.03-7.18(m, 2H), 4.69(br t, J=5.64 Hz, 2H), 3.95(br s, 2H), 3.75(br t, J=5.64 Hz, 2H), 3.43(br s, 2H), 3.35-3.38(m, 3H), 1.29(br s, 4H).
화합물29의 트리플루오로아세테이트염을 탄산수소나트륨용액에 가하고， 에틸 아세테이트로 추출하며， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 농축하여 화합물29를 얻었다.
실시예 30
Figure 112022003953569-pct00117
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00118
단계 1
THF(3mL)에 화합물21（150 mg, 273.42 μmol）， 빙초산(32.84 mg, 546.84 μmol, 31.28 μL)， 포름알데히드(110.94 mg, 1.37 mmol, 101.78 μL, 37%순도)를 가하고， 반응을 25℃에 방치하여 0.5시간 동안 교반하였으며， 나트륨 시아노수소화붕소(85.91 mg, 1.37 mmol)를 가하고， 반응을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 물 및 에틸30 mL의 아세테이트로 2회 추출하고， 유기층을 30 mL의 포화 식염수로 세척하였으며， 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 여과 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm;; 이동상: [물(10mM중탄산암모늄)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 37%-57%, 10.5min)하여 화합물30을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 563.3 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.41(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.07(s, 1H), 7.95(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68-7.70(m, 3H), 7.39-7.54(m, 1H), 7.22-7.22(m, 3H), 4.11-4.22(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.87-3.10(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.96-2.15(m, 6H).
실시예 31
Figure 112022003953569-pct00119
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00120
단계 1
비스(피나콜라토)디보론(9.1 g, 35.84 mmol)， Pd(dppf)Cl2(2.19 g, 2.99 mmol)， 아세트산칼륨(17.58 g, 179.20 mmol)， 3,5-디브로모아닐린(14.99 g, 59.73 mmol)을 다이옥세인(300 mL)이 담긴 플라스크에 가하고， 질소 가스로 3회 치환하였으며， 상기 반응을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 100 mL의 물에 부어넣고， 50 mL×3의 에틸 아세테이트로 추출하였으며， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 컬럼을 통과시키고 분리（석유에테르 내지 석유에테르：에틸 아세테이트=20:1）정제하여 31a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 298.0 [M+1] +
단계 2
31a(6 g, 20.14 mmol) ， 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘(4.69 g, 24.16 mmol)， 탄산나트륨(5.34 g, 50.34 mmol)， Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.64 g, 2.01 mmol)을 다이옥세인(150 mL) 및 물(40 mL) 이 담긴 플라스크에 가하고， 질소 가스로 3회 치환하였으며， 상기 반응을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 50 mL의 물에 부어넣고， 50 mL×3의 에틸 아세테이트로 추출하였으며， 유기층을 건조시키고， 여과 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 컬럼을 통과시켜 분리（석유에테르 내지 석유에테르：에틸 아세테이트=10:1）정제하여 31b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 285.1 [M+1] +
단계 3
31b(3.5 g, 12.28 mmol)， 비스(네오펜틸글리콜레이트)디보론(5.55 g, 24.55 mmol)， Pd(PPh3)2Cl2(861.72 mg, 1.23 mmol)， 아세트산칼륨(3.61 g, 36.83 mmol)을 다이옥세인(70 mL)이 담긴 플라스크에 가하고， 질소 가스로 3회 치환하였으며， 상기 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 50 mL의 물에 부어넣고， 50 mL의 에틸 아세테이트×2로 추출하였으며， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 컬럼으로 분리（석유에테르 내지 석유에테르:에틸 아세테이트=4:1）정제하여 31c를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z붕산: MS=251.2 [M+1] +
단계 4
31c(2.5 g, 7.86 mmol)를 피리딘(20 mL)에 용해시키고， 메탄술포닐클로라이드(2.39 g, 20.86 mmol, 1.61 mL)를 드롭하고， 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물( 300 mL)을 가하여， 다량의 고체가 석출되며， 여과하고, 필터케이크는 회전증발기에서 물이 들어있는 톨루엔으로 10mL×2를 거쳐 31d를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z보론산: MS=329.1 [M+1] +
단계 5
20c(0.3 g, 967.45 μmol) 및 1-클로로-2-메틸-2-프로판올(157.55 mg, 1.45 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 가하고， 다시 탄산칼륨(401.12 mg, 2.90 mmol)에 가하였으며， 반응액은 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 100 mL의 에틸 아세테이트 및 200 mL의 물을 가하여 액체를 분리하고， 유기층은 300 mL의 반포화 식염수로 세척하였으며， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여， 조질의 생성물은 컬럼을 통과시켜 정제하여（디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 10:1）31e를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 383.1 [M+1] +
단계 6
화합물31e(0.09 g, 235.48 μmol)， 화합물31d(111.96 mg, 282.58 μmol)， 탄산칼륨(97.63 mg, 706.44 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(19.23 mg, 23.55 μmol)를 물(1 mL) 및 아세토니트릴(1 mL)에 가하고， 질소 가스로 3회 치환한 후， 반응액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 추가로 200mL의 물 및 300 mL의 에틸 아세테이트를 가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였으며， 조질의 생성물은 컬럼을 통과시켜 정제（디클로로메탄：메탄올=50: 1 내지 10:1）하여 화합물31을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 539.1 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ10.09- 9.87(m, 1H), 9.11(s, 1H),8.70(m, 1H),8.37(m, 1H),8.27(m, 1H), 8.19 - 8.04(m, 2H),8.02-7.83(m, 2H), 7.79 - 7.59(m, 3H), 4.84 - 4.69(m, 1H),4.13-3.95(m, 2H), 3.13 - 3.02(m, 3H), 1.21 - 1.00(m, 6H).
표 6에서 화합물의 제조는 전술된실시예 31의 경로와 유사한 단계방법을 참조하여 수행할 수 있으며， 특히 합성화합물36을 합성함에 있어서 화합물37을 시작원료로 하여 실시예 30의 경로와 유사한 단계방법을 참조하여 수행할 수 있다. 수득된 화합물의 트리플루오로아세테이트염 또는 염산염을 탄산수소나트륨용액에 가하고， 에틸 아세테이트로 추출하며， 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 농축하여 상기 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112022003953569-pct00121
Figure 112022003953569-pct00122
Figure 112022003953569-pct00123
Figure 112022003953569-pct00124
실시예 41
Figure 112022003953569-pct00125
합성경로：
단계 1
비스(피나콜라토)디보론(1 g, 3.94 mmo)， 탄산칼륨(742.18 mg, 5.37 mmol)， 트리사이클로헥실포스핀(200.79 mg, 716.00 μmol)， 화합물1h(992.08 mg, 3.58 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(160.75 mg, 716.00 μmol)를 에틸렌글리콜디메틸에테르(10 mL) 및 물(0.1 mL) 이 담긴 플라스크에 가하고， 질소 가스로 3회 치환하였으며， 상기 반응액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 10mL의 물에 부어넣고， 10mL×3의 에틸 아세테이트로 추출하였으며， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 컬럼을 통과시켜 정제（석유에테르 내지 석유에테르:에틸 아세테이트=1:2）하여 41a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 325.1 [M+H] +
단계 2
2,6-디클로로-4-요오도피리딘(5 g, 18.26 mmol)， 2,4-디플루오로페닐보론산(2.88 g, 18.26 mmol)， Pd(dppf)Cl2(1.34 g, 1.83 mmol)， 탄산나트륨(4.84 g, 45.64 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(30 mL) 및 물(5 mL)이 담긴 플라스크에 가하고， 질소 가스로 3회 치환하였으며， 상기 반응은 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 20mL의 물에 부어넣고， 20mL×2의 에틸 아세테이트로 추출하였으며， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 컬럼으로 분리（석유에테르）정제하여 화합물41c를 얻었다.
단계 3
41a(150 mg, 462.70 μmol)， 화합물41c(240.67 mg, 925.40 μmol)， 트리사이클로헥실포스핀(45.41 mg, 161.94 μmol)， 인산칼륨(294.65 mg, 1.39 mmol), Pd2(dba)3(84.74 mg, 92.54 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)가 담긴 플라스크에 가하고, 상기 반응을 100℃에서 마이크로웨이브기기에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 50 mL의 반포화 식염수에 부어넣고， 20mL×2의 에틸 아세테이트로 추출하였으며， 유기층을 모으고， 20mL×2의 반포화 식염수로 세척하고， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 15m의 메틸 tert-부틸에테르로 슬러리화시키고， 흡입여과하고， 필터케이크는 15mL의 메틸 tert-부틸에테르로 헹구고， 필터케이크는 농축하여 잔류된 메틸 tert-부틸에테르를 제거하여, 화합물41b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 422.0 [M+H] +
단계 4
41b(25 mg, 59.27 μmol)， 메틸술폰아미드(22.55 mg, 237.06 μmol)， 탄산세슘(57.93 mg, 177.80 μmol,)， 팔라듐 아세테이트(6.65 mg, 29.63 μmol)， Xantphos(17.15 mg, 29.63 μmol)를 1,4다이옥세인(5 mL)이 담긴 밀폐튜브에 가하고， 질소 가스로 3회 치환하였으며， 상기 반응은 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 건조시켰다. 조질의 생성물은 컬럼으로 분리:(Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(10mM중탄산암모늄)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 25%-60%, 8min)후 화합물41을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 481.2 [M+H] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84(brs, 1H), 9.07(s, 1H), 8.84-8.86(m, 1H), 8.74(s, 1H),8.32(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.75-7.77(m, 1H), 7.66-7.69(m, 2H), 7.45 -7.50(m, 1H), 7.30 - 7.45(m, 1H), 6.84(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.57(s, 3H).
표 7에서 화합물의 제조는 전술된 실시예 41의 경로와 유사한 단계방법을 참조하여 수행할 수 있다.
Figure 112022003953569-pct00127
실시예 47
Figure 112022003953569-pct00128
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00129
단계 1
화합물31c(0.2 g, 628.68 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고， 사이클로프로필술포닐 클로라이드(176.77 mg, 1.26 mmol)를 가하고， 반응액은 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트（100 mL） 및 염산（1 N, 100 mL)을 가하여 추출 및 액체를 분리하고， 유기층을 건조시키고 여과 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 컬럼을 통과시켜 정제(석유에테르：에틸 아세테이트=10:1)하여 화합물47a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 355.0 [M-68+1]+
단계 2
화합물47a(123.25 mg, 291.89 μmol)， 화합물21a(0.12 g, 243.24 μmol)， 탄산칼륨(100.85 mg, 729.72 μmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐클로라이드디클로로메탄(19.86 mg, 24.32 μmol)을 아세토니트릴(5 mL) 및 물(5 mL)에 가하고， 질소 가스로 3회 치환한 후， 반응액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고， 에틸 아세테이트( 200　mL) 및 물( 300 mL)을 가하여 층을 분리하고， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 TLC플레이트로 분리정제（석유에테르：에틸 아세테이트=1:1）하여 화합물47b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z:676.3 [M+1]+
단계 3
화합물47b(0.04 g, 59.19 μmol)를 에틸 아세테이트(2 mL)에 가하고， 염산/에틸 아세테이트(4 M, 5 mL, 337.87 eq)를 가하고， 반응액은 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고， 메탄올( 2 mL)로 용해하고 분취용 고성능 액체 크로마토그래피（컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(0.04%HCl)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 20%-50%, 8min）로 정제하여， 화합물47의 염산염을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z:576.4[M+1]+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 - 10.01(m, 1H), 9.11 - 9.15(m, 1H), 8.88 - 8.93(m, 1H), 8.67 - 8.70(m, 1H), 8.40 - 8.44(m, 1H), 8.34 - 8.37(m, 1H), 8.12 - 8.15(m, 1H), 7.90 - 7.96(m, 1H), 7.84 - 7.88(m, 1H), 7.70 - 7.75(m, 1H), 7.64 - 7.70(m, 2H), 4.47 - 4.58(m, 2H), 3.37 - 3.45(m, 2H), 3.06 - 3.16(m, 2H), 2.71 - 2.77(m, 1H), 2.12 - 2.26(m, 4H), 1.49 - 1.54(m, 1H), 0.93 - 1.03(m, 4H).
실시예 48
Figure 112022003953569-pct00130
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00131
단계 1
화합물1g(1.0 g,5.04 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 가하고， 요오도숙신이미드(1.36 g, 6.05 mmol)를 반응계에 가하고， 반응액은 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨（100 mL) 및 디클로로메탄( 100 mL)가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 화합물48a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 325.1[M+1]+
단계 2
화합물31c(1.35 g, 4.26 mmol)， 화합물48a(1.15 g, 3.55 mmol)， 탄산칼륨(1.47 g, 10.64 mmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐클로라이드디클로로메탄(289.75 mg, 354.81 μmol)을 아세토니트릴(10 mL) 및 물(10 mL)에 가하고， 질소 가스로 3회 치환한 후， 반응액은 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고， 에틸 아세테이트( 50mL) 및 물( 50 mL)을 가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시키고， 여과 및 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 컬럼으로 분리정제（석유에테르：에틸 아세테이트=1:1）하여 화합물48b를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z:403.3[M+1]+
단계 3
화합물48b(0.8 g, 1.99 mmol)를 브롬화수소산의 아세트산용액에(10 mL, 33% 순도)가하고， 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃까지 온도를 낮추고， 아질산나트륨(685.89 mg, 5.96 mmol)의 수(10 mL)용액을 천천히 가하고， 온도를 0 내지 5℃로 제어하고， 반응액을 0 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 브롬화제일구리(855.57 mg, 5.96 mmol, 181.65 μL)의 브롬화수소산의 아세트산용액(10 mL, 33% 함량)을 반응계에 가하고， 상기 반응을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 15℃까지 온도를 낮추고， 반응액을 빙수(300 mL) 및 디클로로메탄(300 mL×3)에 가하여 추출 및 층을 분리한 다음， 포화 탄산수소나트륨(250 mL)으로 유기층을 세척하고， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 컬럼을 통과시켜 분리정제（석유에테르：에틸 아세테이트=1:1）하여 화합물48c를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z:466.2/468.2[M+1]+
단계 4
화합물48c(0.1 g, 214.46 μmol)를 톨루엔(2 mL)에 가하고， 이어서 나트륨tert-부톡사이드(61.83 mg, 643.39 μmol)， (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸아민염산염(26.71 mg, 42.89 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(19.64 mg, 21.45 μmol)을 가하고， 질소 가스로 3회 치환하고， 상기 반응을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 건조시켰다. 조질의 생성물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제（컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 35%-60%, 8min）하여 화합물48을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 517.4[M+1]+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 - 9.08(m, 1H), 8.61 - 8.67(m, 1H), 8.25 - 8.34(m, 2H), 8.00 - 8.10(m, 2H), 7.90 - 7.98(m, 1H), 7.55 - 7.64(m, 1H), 7.29 - 7.36(m, 1H), 7.00 - 7.09(m, 2H), 5.99 - 6.07(m, 1H), 4.25 - 4.35(m, 1H), 4.04 - 4.13(m, 1H), 3.85 - 3.93(m, 3H), 3.68 - 3.78(m, 1H), 3.23 - 3.29(m, 2H), 1.35 - 1.41(m, 3H), 1.27 - 1.33(m, 3H).
표 8에서 화합물의 제조는 전술된 실시예 48의 경로와 유사한 단계방법을 참조하여 수행할 수 있다.
Figure 112022003953569-pct00132
실시예 51
Figure 112022003953569-pct00133
합성경로：
단계 1
화합물21a(0.06 g, 121.62 μmol)， 화합물5e(79.41 mg, 182.43 μmol)， 인산칼륨(77.45 mg, 364.86 μmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐클로라이드(8.90 mg, 12.16 μmol)를 다이옥세인(2 mL) 및 물(2 mL)에 가하고， 질소 가스로 3회 치환한 후， 반응액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트（50 mL） 및 물（50mL)을 가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시켰으며， 여과 및 농축하여 화합물51a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 675.4[M+1]+
단계 2
화합물51a(0.045 g, 66.69 μmol)를 메탄올(2 mL)에 가하고， 염산메탄올(4 M, 2 mL)을 반응계에 가하고， 반응액은 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 건조시켜 화합물51의 염산염을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 575.4[M+1]+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 - 10.02(m, 1H), 9.11 - 9.18(m, 1H), 8.84 - 8.97(m, 1H), 8.59 - 8.73(m, 1H), 8.39 - 8.46(m, 2H), 8.13 - 8.17(m, 1H), 7.93 - 8.00(m, 1H), 7.65 - 7.76(m, 2H), 7.60 - 7.64(m, 1H), 7.52 - 7.56(m, 1H), 7.38 - 7.47(m, 1H), 7.29 - 7.32(m, 1H), 7.21 - 7.29(m, 1H), 4.47 - 4.58(m, 1H), 3.38 - 3.41(m, 2H), 3.04 - 3.19(m, 2H), 2.73 - 2.81(m, 1H), 2.08 - 2.30(m, 4H), 0.95 - 1.03(m, 4H).
화합물51의 염산염을 탄산수소나트륨용액에 가하고， 에틸 아세테이트로 추출하며， 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압하에 농축하여 화합물51을 얻을 수 있다.
실시예 52,
Figure 112022003953569-pct00135
합성경로：
Figure 112022003953569-pct00136
단계 1
화합물1j(2.2 g, 5.48 mmol)를 브롬화수소(30 mL, 33% 순도)수용액에 가하고， 25℃하에 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 온도를 0℃까지 낮추고， 천천히 아질산나트륨(1.89 g, 16.44 mmol)의 수(20 mL)용액을 가하고， 온도를 0 내지 5℃로 제어하고， 반응액을 0 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였으며 브롬화제일구리(2.36 g, 16.44 mmol, 500.77 μL)의 브롬화수소(20 mL, 33% 순도)용액을 가하고， 반응액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 20℃까지 온도를 낮추고， 반응액을 빙수( 300 mL)에 가하며， 디클로로메탄(300 mL×3)으로 추출한 다음， 포화 탄산수소나트륨（250 mL)으로 유기층을 세척하고， 유기층을 건조시켰으며， 여과하고, 감압 농축하고， 조질의 생성물을 컬럼으로 분리정제（석유에테르：에틸 아세테이트=1:0 내지 1:1）하여 화합물52a를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 465.0 [M+1]+
단계 2
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸아민염산염(216.17 mg, 1.29 mmol, 214.03 μL,HCl) 및 화합물52a(0.5 g, 1.07 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 가하고， 나트륨tert-부톡사이드(309.81 mg, 3.22 mmol)， 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(133.82 mg, 214.92 μmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(98.40 mg, 107.46 μmol)을 가하고， 질소 가스로 3회 치환하였으며， 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트（200 mL） 및 물（100 mL)을 가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 컬럼을 통과시켜 정제（디클로로메탄：메탄올=100:1 내지 10:1）하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제（컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm; 이동상: [물(10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 45%-70%, 8min）하여 화합물52를 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 516.2[M+1]+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 - 9.06(m, 1H), 8.25 - 8.34(m, 2H), 8.01 - 8.05(m, 1H), 7.92 - 7.99(m, 1H), 7.53 - 7.69(m, 2H), 7.31 - 7.40(m, 1H), 7.15 - 7.23(m, 1H), 6.91 - 7.04(m, 2H), 6.62 - 6.70(m, 1H), 5.90 - 6.01(m, 1H), 4.24 - 4.34(m, 1H), 4.03 - 4.13(m, 1H), 3.81 - 3.97(m, 3H), 3.66 - 3.75(m, 1H), 3.21 - 3.28(m, 2H), 1.15 - 1.51(m, 6H).
단계 3
화합물52(0.09 g, 174.57 μmol)를 황산(33.18 g, 169.17 mmol, 18.03 mL, 50% 순도)에 용해시키고， 반응액은 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨용액을 가하여 pH가 8이 되게끔 조정하고， 에틸 아세테이트(200 mL)를 가하여 추출 및 층을 분리하고， 유기층을 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 TLC플레이트로 정제（에틸 아세테이트：메탄올=10:1)한 후 다시 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제（컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm; 이동상: [물(10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 25% 내지 55%, 8min）하여， 화합물53을 얻었다.
LCMS(ESI) m/z: 476.2[M+1]+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 - 9.09(m, 1H), 8.22 - 8.36(m, 2H), 7.89 - 8.09(m, 2H), 7.48 - 7.72(m, 2H), 7.28 - 7.42(m, 1H), 7.13 - 7.25(m, 1H), 6.87 - 7.07(m, 2H), 6.56 - 6.72(m, 1H), 5.65 - 5.87(m, 1H), 4.72 - 4.87(m, 1H), 4.51 - 4.67(m, 1H), 3.80 - 4.02(m, 3H), 3.63 - 3.76(m, 1H), 3.36 - 3.49(m, 3H), 2.93 - 3.11(m, 1H).
표 9에서 화합물의 제조는 전술된 실시예 52의 경로와 유사한 단계방법을 참조하여 수행할 수 있다.
Figure 112022003953569-pct00137
생물학적 시험 데이터：
실험예 1：본 발명의 화합물의 시험관 내 효소 활성 시험
인간 FGFR1, FGFR2, VEGFR2에 대한 시험화합물의 억제능력을 평가하기 위한 IC50값을 측정하기 위해 33P동위원소가 표지된 키나제 활성 시험（Reaction Biology Corp）을 사용하였다.
완충액조건：20 mM Hepes(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO.
시험단계：실온하에， 시험화합물을 DMSO에 용해시켜 나중에 사용할 수 있도록 10 mM의 용액으로 조제하였다. 기질을 새로 준비한 완충액에 용해시키고, 이에 시험 키나제를 가하고 균일하게 혼합하였다. 음향기술(Echo 550) 을 이용하여. 시험화합물이 용해된 DMSO용액을 상기 균일하게 혼합된 반응액에 가하였다. 반응액에서 화합물의 농도는 3 μM, 1 μM, 0.333 μM, 0.111 μM, 37.0 nM, 12.3 nM, 4.12 nM, 1.37 nM, 0.457 nM, 0.152 nM이였다. 15분 동안 인큐베이션한 후， 33P-ATP(활성도0.01 μCi/μL, 해당 농도는 표 10에 나와있다)를 가하여 반응을 시작하였다. FGFR1, KDR 및 반응액중의 농도정보는 표 10에 나와있다. 실온에서 120분 동안 반응시킨 후, 반응액을 P81이온교환여과지(Whatman # 3698-915)에 도트하였다. 0.75%의 인산용액으로 반복적으로 여과지를 세척한 후, 여과지에 잔류된 인산화기질의 방사능을 측정하였다. 키나제활성 데이터는 시험화합물의 키나제 활성 및 공백군（DMSO만 함유）의 키나제 활성을 비교하여 나타내었고, Prism4소프트웨어(GraphPad)로 곡선을 피팅하여 IC50값을 얻었으며， 실험결과는 표 11에 표시된 바와 같다.
Figure 112022003953569-pct00138
Figure 112022003953569-pct00139
Figure 112022003953569-pct00140
Figure 112022003953569-pct00141
주："N/A"는 검출되지 않았음을 의미한다.
결론：본 발명의 화합물은 우수한 FGFR1， FGFR2， VEGFR2키나제 활성을 가진다.
실험예 2：본 발명의 화합물의 위암세포주 SNU-16의 세포활성시험
실험목적：
FGFR2를 발현하는 인간 위암SNU-16세포에 대한 시험화합물의 증식 억제작용을 시험하는 것이다.
실험방법：
시험에 사용된 화합물은10μM부터 3배 농도로 희석하고， 3배 연속 희석액으로부터 시작하여 9개 농도， 10 μM, 2.50 μM, 0.62 μM, 0.156 μM, 39.1 nM, 9.8 nM, 2.4 nM, 0.61 nM, 0.15 nM로 희석하였다.
기기：
（1） Promega CellTiter-Glo발광 세포 생존력 검사 키트（Promega-G7573）.
（2） 2104 EnVision멀티 태그 판독기， PerkinElmer.
결과분석：
시험화합물의 억제율（IR）은 하기 식에 의해 결정된다：IR（%）=（1-（RLU화합물군-RLU공백군）/（RLU대조군-RLU공백군））*100%. Excel파일로 상이한 용량의 화합물의 억제율을 계산하고， 매개변수 커브피팅（GraphPad Software)으로 화합물IC50데이터를 얻었으며， 실험결과는 표 12에 나타내는 바와 같다.
표 12 본 발명의 화합물의 키나제 활성 IC50의 시험결과
Figure 112022003953569-pct00142
결론：본 발명의 화합물은 SNU-16세포활성에 있어서， 세포증식에 대해 유의한 억제효과가 있다.
실험예 3：hERG칼륨이온 채널의 억제시험
실험목적：
자동패치클램프 방법으로hERG칼륨이온 채널에 대한 본 발명의 시험화합물의 영향을 측정하였다.
실험방법：
1. 세포준비
1.1 CHO-hERG세포를 175 cm2배지에서 배양하였으며, 세포밀도가 60 내지 80%에 달하면, 배지를 옮겨, 7 mL의 PBS（Phosphate Buffered Saline 인산염 완충액）로 한번 세척한 후, 3 mL의 Detachin을 넣어 소화시켰다.
1.2 소화 완료 후 7 mL의 배지를 넣어 중화시킨 후, 원심분리하여 상청액을 흡입하여 제거하고, 다시 5 mL의 배지를 넣어 현탁시켜 세포밀도가 2 내지 5Х106/mL가 되게 하였다.
2. 용액제조
Figure 112022003953569-pct00143
3. 전기생리학 기록과정
단일 셀 고임피던스 씰링(single-cell high-impedance sealing) 및 전세포모드 형성 과정은 모두 Qpatch기기에 의해 자동으로 완성되며, 전세포 기록모드를 얻은 후, 세포를 -80mV에 클램핑하고, +40mV로 5초간 탈분극 자극 전에 먼저 50ms의 -50mV 프리전압을 가한 후, 다시 -50mV의 재분극을 5초간 유지하며, 다시 -80mV로 돌아오게 하였다. 15초에 한번씩 상기 전압자극을 가하고, 2분 동안 기록한 후 세포외액에 대해 5분 동안 기록하였으며, 다시 투여과정을 시작하고, 화합물 농도를 최저 측정농도로부터 매 측정농도를 2.5분 동안 가하였으며, 지속적으로 모든 농도를 투여한 후, 양성대조군 화합물에3 μM Cisapride를 투여하였다. 농도당 적어도 3개 세포(n ≥ 3)를 측정하였다.
4. 화합물의 준비
4.1 화합물 모액을 DMSO로 희석하고, 10 μL의 화합물 모액을 취해 20 μL DMSO에 가하고, 3배 연속 희석을 진행하여 6개의 DMSO 농도가 되게 하였다.
4.2 4 μL 의 6개 DMSO농도의 화합물을 각각 취하여， 396 μL의 세포외액에 가하고， 6개의 중간농도가 되게끔 100배 희석한 다음， 80 μL의 6개 중간농도의 화합물을 각각 취하여， 320 μL의 세포외액에 가하고， 시험에 필요한 최종농도까지 5배 희석하였다.
4.3 최고시험 농도는 40 μM이고， 순차적으로 각각 40， 13.33， 4.44， 1.48， 0.49， 0.16 μM 합계 6개 농도였다.
4.4 최종 시험농도중의 DMSO함량은 0.2%이하이며， 상기 농도의 DMSO는 hERG칼륨 채널에 영향을 미치지 않았다.
4.5 화합물의 준비는 Bravo기기에 의해 전체 희석과정을 완성하였다.
5. 데이터분석
실험데이터는 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어로 분석을 진행하였다.
6. 품질관리
환경：습도: 20 내지 50%， 온도: 22 내지 25℃.
시약：사용된 실험시약은 Sigma사에서 구매하였고， 순도>98%이다.
보고서의 실험데이터는 하기 기준을 만족시켜야 한다：전체 셀 밀볼 임피던스> 100 MΩ; 테일 전류 진폭> 300 pA
약리학적 매개변수： hERG채널에 대한 여러 농도의 Cisapride 억제효과를 양성대조군으로 설정하였다.
7. 시험결과
실시예 화합물hERG의 IC50값의 결과는 표 14에 나타내는 바와 같다.
Figure 112022003953569-pct00144
결론： hERG 칼륨이온 채널에 대해 본 발명의 화합물은 억제 작용이 없으며， 시험관 내에서 심장독성의 안전성 위험이 나타나지 않았다.
실험예 4：약동학적 연구
실험목적：
Cassette의 정맥내 주사 및 위내 투여 후 본 발명의 화합물의 약동학적 거동을 평가하고, 위내 투여 후 생체이용률을 조사한다.
실험작업：
7 내지 10주령의 Balb/c암컷 마우스를 선택하였고， 정맥주사 및 경구투여 용량은 각각 0.2 mg/kg 및 1 mg/kg이었다. 마우스는 투여 전 최소 12시간 동안 단식시키고， 투여 4시간 후부터 섭식을 재개하였으며， 실험기간 내내 자유롭게 물을 마시게 하였다. 본 실험은 Cassette를 사용하여 투여하였으며 정맥주사군은：각 화합물의 적당량을 칭량하고 5%DMSO/10%Solutol/85%Water을 사용하여， 볼텍스하여 0.1mg/mL의 맑은 용액을 제조하고， 미다공막으로 여과한 후 준비해두었다; 위내투여군은：각 화합물의 적당량을 칭량하고 90%(25%HP-β-CD/10%Cremophor EL을 사용하여, pH=4 내지 5가 되게끔 조정하여， 균일한 혼합현탁액을 준비해두었다. 실험당일 정맥주사군 동물은 꼬리정맥을 통해2 mL/kg의 용량으로 해당 화합물을 1회 정맥주사 하고; 경구투여 군은 10 mL/kg의 용량으로 해당 화합물을 1회 위내투여하였다. 투여 전 동물의 체중을 측정하고， 체중에 따라 투여량을 계산하였다. 샘플 수집시간은 0.083（주사군）， 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간이었다. 매 시점에서 복재정맥으로부터 약 30 uL의 전혈을 수집하여 혈장을 준비하였으며 고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석（LC-MS/MS)으로 농도측정을 수행하였다. 모든 동물은 마지막 시점에서 PK샘플을 수집한 후 CO2 마취로 안락사시켰다. WinNonlin?? Version 6.3(Pharsight, Mountain View, CA)약동학 소프트웨어의 비구획 모델을 사용하여 혈장농도를 처리하고， 선형대수 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다.
실험결과：
PK특성 평가 결과는 표 15에 나타내는 바와 같다：
Figure 112022003953569-pct00145
결론：본 발명의 화합물은 낮은 약물 제거율을 나타내며, 경구투여 후 본 발명의 화합물은 빠르게 피크에 도달할 수 있고 보다 높은 경구 흡수 생체이용률을 나타내었다.
실험예 5：생체 내 동물 종양 모델에 대한 항종양활성시험
실험목적：
마우스 인간 위암SNU-16 피하 이종이식 종양 모델에서 본 발명의 화합물의 항종양 효과
실험방법：
1）종양조직의 준비
종양조직준비：5% CO2, 37℃, 포화 습도 조건 하에， SNU-16세포는 10% 태아소혈청이 함유된 RPMI-1640배지에서 통상적인 세포배양을 수행하였다. 세포 성장상황에 따라， 매주 계대 또는 액체보충을 1 내지 2회 수행하고, 계대 비율은 1:3 내지 1:4였다.
2）조직 접종 및 그룹화
대수성장기 SNU-16세포를 수집하고， 세포를 계수 후 50%의 무혈청 RPMI-1640배지 및 50% Matrigel에 재현탁시켜여， 세포농도를 4Х107세포/mL로 조정하고; 세포를 아이스박스에 넣고 ， 1 mL주사기로 세포현탁액을 흡입하여， 누드마우스의 우측 겨드랑이에 피하주사하고， 동물당 200 mL（8Х106세포/마리）씩 접종하여， SNU-16이식종양모델을 구축하였다. 정기적으로 동물의 상태를 관찰하고， 전자버니어캘리퍼스를 사용하여 종양의 직경을 측정하며， 데이터는 Excel스프레드시트에 입력하고， 종양체적을 계산하여， 종양의 성장을 모니터링하였다. 종양의 체적이 100 내지 300 mm3에 도달하면， 건강상황이 양호하고, 종양의 부피가 유사한 종양 보유 마우스（종양부피 104 내지 179 mm3）를 선택하여， 랜덥 블록 방식으로 군당 6마리씩, 군당 평균 종양의 부피는 약 143 mm3가 되게끔 군을 나누고， 투여을 시작하였다.
3）주 2회 종양의 직경을 측정하고， 종양의 부피를 계산하며， 동시에 동물의 체중을 측정하고 기록하였다.
종양부피（TV）계산공식은 하기와 같다：TV(mm3)=l Х w2/2, 식 중, l은 종양의 장경（mm）을 나타내고; w는 종양의 단경（mm）을 나타낸다.
화합물의 항종양효과는 TGI（%） 또는 상대 종양 증식율T/C（%）로 평가하였다. 상대 종양 증식율T/C（%）=TRTV / CRTV Х 100 %（TRTV：치료군 평균 RTV; CRTV：음성대조군 평균 RTV）. 종양 측정결과를 기반으로 상대 종양 체적（relative tumor volume， RTV）을 계산하였으며， 계산공식은 RTV=Vt / V0이며， 여기서 V0는 군을 나누어 약물 투여시（즉 D0）측정된 종양체적이고， Vt는 특정 시간에 측정된 해당 마우스의 종양체적이고， TRTV 및 CRTV는 동일한 날의 데이터를 취한다.
TGI（%）는， 종양의 생장억제율을 나타낸다. TGI（%）=[（1-（모 처리군의 투여완료시의 종양평균체적－상기 처리군의 투여 개시시의 종양 평균체적））/（용매 대조군의 치료 완료시의 종양의 평균체적－용매대조군의 치료 개시시의 종양의 평균체적）]Х100%.
실험결과：
인간 위암 이종 억제종양 SNU-16모델에서， 25일 연속 투여 후， 용매군과 비교하여， 본 발명의 화합물은 유의한 항종양 활성을 나타내었고， 종양의 성장 억제율은 （%TGI）각각 ：74%， 70%， 상대적 종양증식율（%T/C）은：36%， 40%였다. 구체적인 결과는 표 16， 도1 및 도2에 나타내는 바와 같다.
Figure 112022003953569-pct00146
*투여군， 9일째 투여량을 30 mg/kg/일로， 12일째 투여량을 모두 20 mg/kg/일로 변경하였다.
실험결론：인간 위암 마우스모델에서 본 발명의 화합물은 유의한 항종양 활성을 나타내었다.

Claims (16)

  1. 하기 식（III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：

    식 중，
    T, T2 및 T3은 각각 독립적으로 N 및 CH에서 선택되고;
    R1은 H, C1-3알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 피페리디닐기, 에서 선택되고， 상기 C1-3알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 피페리디닐기, 는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
    R4는 H, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C3-5사이클로알킬기, -CH2-1,3-디옥솔란기 및 피롤리디닐기에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C3-5사이클로알킬기, -CH2-1,3-디옥솔란기 및 피롤리디닐기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며;
    L은 -N(R5)C(=O)-, -N(R5)S(=O)2-, -N(R5)C(=O)N(R6)- 및 -NR5-에서 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 C1-3알킬기에서 선택되며;
    구조 단위 은 및 에서 선택되고;
    고리B는 및 에서 선택되며;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, N(CH3)2, -S(=O)2CH3 및 벤질기에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,
    Figure 112022004067230-pct00150
    에서 선택되고， 상기 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,
    Figure 112022004067230-pct00151
    Figure 112022004067230-pct00152
    는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되고/되거나
    R4는 H, 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, C(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, -CH2-1,3-디옥솔란기 및 피롤리디닐기에서 선택되고, 상기 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, C(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, -CH2-1,3-디옥솔란기 및 피롤리디닐기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되고/되거나
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되는
    것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 H, CH3, CH2CH3,
    Figure 112024041141304-pct00153
    Figure 112024041141304-pct00154
    에서 선택되고/되거나
    R4는 H,
    Figure 112024041141304-pct00155
    , CH3, CH2CH3, C(CH3)2, OCH3,
    Figure 112024041141304-pct00156
    에서 선택되고/되거나
    L은 -NHC(=O)-, -NHS(=O)2-, -NHC(=O)NH- 및 -NH-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  4. 제1항에 있어서,
    -L-R4는
    Figure 112024041141304-pct00157
    Figure 112024041141304-pct00158
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    구조단위
    Figure 112024041141304-pct00163
    는

    및
    Figure 112024041141304-pct00166
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,


    에서 선택되며，
    식 중，
    X1은 CH이고;
    X2는 CH 및 N에서 선택되고;
    R2 및 R3은 F이고;
    R1, T, T2, T3 및 R4는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:




  8. 활성 성분으로 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 고형 종양의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
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