[go: up one dir, main page]

KR20200136493A - 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법 - Google Patents

7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200136493A
KR20200136493A KR1020207033901A KR20207033901A KR20200136493A KR 20200136493 A KR20200136493 A KR 20200136493A KR 1020207033901 A KR1020207033901 A KR 1020207033901A KR 20207033901 A KR20207033901 A KR 20207033901A KR 20200136493 A KR20200136493 A KR 20200136493A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
pyrrolo
cyclopentyl
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020207033901A
Other languages
English (en)
Inventor
존 빈센트 칼리에니
광-페이 첸
바오칭 공
프라사드 코테스와라 카파
비샬 사세나
Original Assignee
노파르티스 아게
아스텍스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45094234&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20200136493(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게, 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20200136493A publication Critical patent/KR20200136493A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 (1) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 및 그의 염의 제조 방법; (2) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 신규한 염(들); (3) 상기를 포함하는 제약 조성물; 및 (4) 상기를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.

Description

7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7Ｈ-피롤로[2,3-Ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법{SALT(S) OF 7-CYCLOPENTYL-2-(5-PIPERAZIN-1-YL-PYRIDIN-2-YLAMINO)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE-6-CARBOXYLIC ACID DIMETHYLAMIDE AND PROCESSES OF MAKING THEREOF}
본 발명은 (1) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 및 그의 염(들)의 제조 방법; (2) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 신규한 염(들); (3) 상기를 포함하는 제약 조성물; 및 (4) 상기를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pat00001
의 화합물 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 및 그의 합성법은 WO 2010/020675 A1, 실시예 74에 구체적으로 기재되어 있다. WO2010/020675는 화학식 I의 화합물이 유용한 약리학적 특성을 가지며, 예를 들어 (1) 시클린 의존성 키나제 (특히, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK9로부터 선택된 시클린 의존성 키나제)의 억제제; 및 (2) 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3)의 조절제 및/또는 억제제로서 사용될 수 있음을 개시하고 있다.
WO2010/020675는 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 숙시네이트 염은 개시하거나 제시하고 있지 않다.
본 발명은 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 숙시네이트 염에 관한 것이다.
숙시네이트 염은 하기 화학식 II로 나타낸다.
<화학식 II>
Figure pat00002
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pat00003
또한 본 발명은 추가로, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pat00004
추가로, 본 발명은 화학식 II의 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 시클린 의존성 키나제 (특히, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK9로부터 선택된 시클린 의존성 키나제)의 억제에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 화학식 II의 화합물의 동적 증기 수착 (DVS) 등온선 플랏(plot) (0-90-0% 상대 습도 (RH) 사이클)을 나타낸다.
도 2는 화학식 II의 화합물의 DVS (0-90-0% RH 사이클) 전 ("초기"로 표시함) 및 후 ("DVS 후"로 표시함)의 X-선 분말 회절 (XRPD)을 나타낸다.
도 3은 DVS (0-90-0% RH 사이클) 전 ("초기"로 표시함) 및 후 ("DVS 후"로 표시함)의 화학식 II의 화합물의 시차 주사 열량계 (DSC)를 나타낸다.
도 4는 DVS (0-90-0% RH 사이클) 전 ("초기"로 표시함) 및 후 ("DVS 후"로 표시함)의 화학식 II의 화합물의 열중량 분석 (TGA)을 나타낸다.
도 5는 화학식 II의 화합물의 DVS 등온선 플랏 (0-80-0% RH 사이클)을 나타낸다.
도 6은 화학식 II의 화합물의 DVS (0-80-0% RH 사이클) 전 ("초기"로 표시함) 및 후 ("DVS 후"로 표시함)의 XRPD를 나타낸다.
본 발명은 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 숙시네이트 염에 관한 것이다.
상기 숙시네이트 염은 하기 화학식 II로 나타낸다.
<화학식 II>
Figure pat00005
7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 숙시네이트 염은 비-수화물, 수화물 형태 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
한 실시양태에서, 숙시네이트 염은 비-수화물 형태가 99.9% 초과이다.
한 실시양태에서, 숙시네이트 염은 비-수화물 형태가 99% 초과이다.
한 실시양태에서, 숙시네이트 염은 비-수화물 형태가 97% 초과이다.
한 실시양태에서, 숙시네이트 염은 비-수화물 형태가 95% 초과이다.
한 실시양태에서, 숙시네이트 염은 비-수화물 형태가 90% 초과이다.
7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 숙시네이트 염의 비-수화물 형태는 양호한 안정성, 비-흡습성 및 양호한 용해도를 갖는다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 반응식>
Figure pat00006
추가로, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 III의 화합물의 제조를 위한 반응식>
Figure pat00007
화학식 III의 화합물을 제조하는 이전 방법에 비해, 본 방법은 화학식 III의 화합물 (즉, A1)의 전반적인 수율을 4%에서 30%로 개선시켰다. 또한, 개선된 본 방법에서는 이전 방법에 의해 요구되던 5회의 컬럼 정제 단계가 필요하지 않다.
또한, 본 발명은 추가로 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 반응식>
Figure pat00008
화학식 IV의 화합물 (즉, A2)의 본 합성법에서, 용매로서 n-부탄올을 사용하여 A2d의 클로라이드를 A2c로 대체하는 손쉬운 방법이 개발되었다. 본 방법은 수율을 증가시키고, 추가의 공정을 위한 화학식 IV의 화합물의 크로마토그래피 정제를 방지하였다.
요컨대, 출발 물질 A1 (화학식 III의 화합물), A2 (화학식 IV의 화합물), 유리 염기 A4 (화학식 I의 화합물) 및 숙시네이트 염 A6 (화학식 II의 화합물)을 제조하기 위한 규모가변적이며, 더 안전하고, 더 간단하며, 더 높은 수율을 가지고, 더 비용 효율적인 방법이 개발되었다. 이전의 합성 방법과 비교하여, 전반적인 절차가 합성 단계를 단축시켰으며, 전반적인 수율을 0.9%에서 12%로 증가시켰다.
추가로, 본 발명은 화학식 II의 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 시클린 의존성 키나제 (특히, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK9로부터 선택된 시클린 의존성 키나제)의 억제에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
시클린 의존성 키나제의 억제에 반응하는 이러한 질환에는 유방암, 비뇨생식기암, 폐암, 위장관암, 표피양암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경아세포종, 두경부암 또는 방광암, 또는 보다 넓은 의미에서 신장암, 뇌암 또는 위암(gastric cancer); 백혈병, 과다형성증, 위암(stomach cancer), 결장암, 후두암, 림프계암, 비뇨생식관암, 골암, 전립선암, 소세포 폐암, 신경교종, 결직장암, 신장암, 표피암, 간암, 식도암, 조혈계암, 림프종, 골수종, 갑상선 여포암; 중간엽 기원의 종양, 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 또는 신경초종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각화극세포종; 갑상선 여포암; 카포시(Kaposi) 육종, 만성 림프구성 백혈병, 외투 세포(mantle cell) 림프종, 거대 B세포 림프종이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"치료 유효량"은, 본 발명의 염이 시클린 의존성 키나제 활성의 억제에 의해 완화되는 질환 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우에 상기 질환 병태를 치료하도록 하기에 충분한 본 발명의 염의 양을 의미하도록 한다. 본 발명의 소정 화합물의 치료상 유효량은 질환 병태 및 이의 중증도, 본 발명의 소정 화합물을 필요로 하는 대상체의 정체성 등과 같은 인자에 따라 달라질 것이며, 상기 양은 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
"1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제"는 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있으며, 목적하는 투여 방식에 의해 결정될 것이다. 적합한 투여 방식에 대한 예시적인 예로는 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 및 직장 투여가 있다. 본 발명의 제약 조성물은 적합한 것으로서 당업자에게 인식될 수 있는 임의의 제약 형태를 취할 수 있다. 적합한 제약 형태에는 고체, 반고체, 액체 또는 동결건조된 제제, 예컨데 정제, 산제, 캡슐제, 좌제, 현탁액제, 리포좀 및 에어로졸이 포함된다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 이제 하기 실시예를 언급함으로써 입증될 것이다. 이러한 실시예는 단지 본 발명에 대한 예시로 개시되었으며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니라는 것을 이해해야 한다.
실시예 1 화합물 A1 (즉, 화학식 III의 화합물)의 제조:
화합물 A1
Figure pat00009
(즉, 화학식 III의 화합물, 2-클로로-7-시클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드)을 하기 합성 반응식에 따라 제조하였다.
<합성 반응식>
Figure pat00010
각각의 단계에 대한 상세한 사항은 단계 1.1 내지 1.4로 하기에 제공하였다. 단계 1.5는 임의적인 정제 단계이다.
1.1 5-브로모-2-클로로-N-시클로펜틸피리미딘-4-아민 (A1f):
Figure pat00011
질소-플러싱(flushing)되며 적합하게 구비된 5 L 4구 둥근 바닥 플라스크를 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (A1h) 250 g (1.097 mol, 140.4 ㎖, 1.0 eq.) 및 에틸 아세테이트 1127 g (1250 ㎖)으로 충전하였다. 내용물을 20℃에서 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민 283.5 g (2.194 mol, 382.0 ㎖, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 1127 g (1250 ㎖) 중에 용해된 시클로펜틸아민 (A1g) 102.8 g (1.207 mol, 119 ㎖, 1.1 eq.)의 용액을 60분에 걸쳐 첨가하였다. 18℃ 내지 36℃의 발열이 관찰되었다. 상기 용액을 40℃로 가온시켰다. 적어도 6시간 동안 또는 HPLC 분석에 의해 측정시 모든 출발 물질 A1h가 소비될 때까지 상기 온도를 유지하였다. 생성된 슬러리를 25℃로 냉각시키고, 물 500 g (500 ㎖)을 첨가하였다. 내용물을 15분 동안 교반하고, 상이 분리되도록 하였다. 바닥 (수성) 층을 제거하고, 500 g (500 ㎖)의 물로 1회 더 세척하였다. 샘플을 15분 동안 교반하고, 상이 분리되도록 하였다. 바닥 (수성) 층을 제거하였다. 유기 상을 (대기압 하에) 1500 ㎖의 부피로 농축시켰다 (배치(batch) 온도 = 82℃). 684 g (1 L)의 헵탄을 첨가하고, 1500 ㎖의 부피로 다시 농축을 재개하였다 (배치 온도 = 85℃). 다시, 684 g (1 L)의 헵탄을 첨가하고, 1500 ㎖의 부피로 농축을 재개하였다 (배치 온도 = 96℃). 샘플을 50℃로 냉각시키고, 시딩(seeding)하였다. 4℃로 계속 냉각시키고, 온도를 4℃에서 1시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 137 g (200 ㎖)의 냉각 (4℃) 헵탄으로 1회 세척하였다. 고체를 50℃에서 16시간 동안 건조시켜, 화합물 A1f 259.0 g (88.0%, 보정됨)을 백색 결정질 고체 (mp = 95 내지 96℃)로서 수득하였다.
1.2 3-[2-클로로-4-(시클로펜틸아미노)피리미딘-5-일]프로프-2-인-1-올 (A1d)
Figure pat00012
질소-플러싱되며 적합하게 구비된 5 L 4구 둥근 바닥 플라스크를 5-브로모-2-클로로-N-시클로펜틸피리미딘-4-아민 (A1f) 200 g (0.723 mol, 1.0 eq.) 및 테트라히드로푸란 2303 g (2600 ㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 교반하고, 가열 환류시키고 (67℃), 200 ㎖의 증류액을 수집하였다. 샘플을 25℃로 냉각시키고, 프로파르길 알콜 (A1e) 52.7 g (0.940 mol, 55.6 ㎖, 1.3 eq.), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 570.3 g (1.808 mol, 2.5 eq.) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 25.4 g (0.036 mol, 0.05 eq.)을 첨가하였다. 샘플을 교반하고, 가열 환류시키고 (67℃), 2시간 동안 또는 HPLC 분석에 의해 측정시 출발 물질 A1f 중 5 내지 7%가 남아있을 때까지 상기 온도에서 유지하였다. 샘플을 25℃로 냉각시키고, 감압 하에 (100 mbar, 30℃ 최대 내부 온도) 1150 ㎖의 부피로 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 541 g (600 ㎖)의 에틸 아세테이트를 충전하였다. 샘플을 다시 감압 하에 (100 mbar, 30℃ 최대 내부 온도) 1150 ㎖의 부피로 농축시켜, 잔류 테트라히드로푸란을 제거하였다. 1500 g (1500 ㎖)의 물 중에 용해된 중탄산나트륨 63 g의 용액 및 에틸 아세테이트 2706 g (3000 ㎖)을 첨가하였다. 샘플을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 (상부) 상을 1500 g (1500 ㎖)의 물로 1회 세척하였다. 샘플을 10분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 (상부) 상을 감압 하에 (100 mbar, 30℃ 최대 내부 온도) 625 ㎖의 부피로 농축시켜 에틸 아세테이트를 제거하였다. 아세톤 1582 g (2000 ㎖)을 농축액에 첨가하였다. 샘플을 교반하고, 가열 환류시키고 (58℃), 상기 온도에서 30분 동안 유지하였다. 이어서, 이를 40℃로 냉각시키고, 필터 셀 패드를 통해 여과하여 투명하게 만들었다. 플라스크 및 필터 케이크를 158 g (200 ㎖, 2 x 100 ㎖ (1회 세척 당))의 아세톤으로 2회 세척하였다. 샘플을 감압 하에 (100 mbar, 30℃ 최대 내부 온도) 460 ㎖의 부피로 농축시켰다. 이어서, 이를 4℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 158 g (2 x 100 ㎖)의 냉각 (4℃) 아세톤으로 2회 세척하였다. 고체를 50℃에서 16시간 동안 건조시켜, 화합물 A1d 85.6 g (47.4%, 보정됨)을 황갈색 결정질 고체 (mp = 162 내지 163℃)로서 수득하였다.
1.3 (2-클로로-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (A1c)
Figure pat00013
질소-플러싱되며 건조된 5 L 4구 둥근 바닥 플라스크를 3-(2-클로로-4-(시클로펜틸아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-인-1-올 (A1d) 100 g (순도: 98%, 0.389 mol 1.0 eq.), 퍼옥사이드 무함유 테트라히드로푸란 880 g (1000 ㎖), 및 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 753 g (856 ㎖)의 1.0M 용액으로 충전하였다. 내용물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, 용액을 60℃로 가온시켰다. HPLC 분석에 의해 측정시 출발 물질 A1d가 2.5 ± 0.5% 이하일 때까지 1.5시간 동안 상기 온도를 유지하였다. 생성된 용액을 30 ± 3℃ 미만으로 냉각시키고, 감압 하에 증류시켜 THF를 제거하였다. 2-프로판올 79 g (100 ㎖)을 첨가하였다. 샘플을 15분 동안 교반한 다음, 1000 g (1000 ㎖)의 물을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 샘플을 20 ± 3℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 케이크를 200 g (2 x 100 ㎖)의 물로 2회 세척하였다. 고체를 50℃에서 16시간 동안 건조시켜, 화합물 A1c를 황갈색 결정질 고체 (mp = 174 내지 176℃)로서 수득하였다.
1.4 2-클로로-7-시클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (A1)
Figure pat00014
질소-플러싱되며 건조된 ACE-100L 반응 용기를 시안화나트륨 97.3 g, (2-클로로-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 A1c 2,500 g, 디메틸아민 A1a 16,680 g (19.5 L) (THF 중 2.0M 용액) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 28,320 g (30.0 L)으로 충전하였다. 혼합물을 20 ± 3℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 망간 (IV) 산화물 2.06 kg을 첨가하였다. 어두운 슬러리를 30분 동안 교반하고, 망간 (IV) 산화물 12.36 kg을 30분 마다 3 부분으로 나누어 (첫 번째: 2.06 kg; 두 번째: 4.12 g; 및 세 번째: 6.18 kg) 첨가하였다. 마지막 부분을 첨가한 후에, 샘플을 1시간 동안 유지한 다음, 망간 (IV) 산화물 6.18 kg을 첨가하였다. 샘플을 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 샘플화하였다. HPLC 분석에 의해 측정시 출발 물질 A1c가 1.0 ± 0.5% 이하인 경우에 반응이 완결된 것으로 간주하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 망간 (IV) 산화물을 제거하였다. 반응기 및 케이크를 23 L의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액 및 증류액을 감압 하에 (45 ± 3℃, 20 mbar) 합하여 THF, 디메틸아민 및 에틸 아세테이트를 제거하였다. 샘플을 감압 하에 (70 ± 5℃, 5 mbar) 추가로 증류시켜 DMF를 제거하였다. 농축액을 35 L의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성된 어두운 용액을 황산제1철 수용액 (14 L의 물 중 1 kg의 FeSO4·7H2O), 15 L의 물 및 최종적으로 15 L의 10% NaCl 수용액으로 세척하였다. 각각의 세척 후에 상을 분리하였다. 유기 상을 증류시켜 (45℃, 50 mbar), 물을 공비 제거하였다. 생성된 조 A1 (2,788 g의 어둡고 고점성 반-고체 잔류물)은 다음 단계에 바로 사용할 수 있다.
1.5 절차: 조 A1으로부터의 순수한 A1의 단리:
임의로, 단계 1.4로부터의 조 A1을 하기 방법 1 또는 2에 의해 정제할 수 있다.
방법-1 :
10 g의 조 A1 및 9 ㎖의 1-프로판올을 균질한 어두운 용액이 수득될 때까지 서서히 가온시켰다. 용액을 25 ± 3℃로 냉각시키고, 30 내지 40 ㎖의 헥산을 서서히 첨가하였다. 샘플을 시딩하고, 결정이 관찰될 때까지 교반하였다. 50 내지 60 ㎖의 추가 헥산을 서서히 첨가하였다. 첨가된 헥산의 총 부피는 약 90 ㎖이다. 슬러리를 22 ± 3℃에서 2시간 동안 유지한 다음, 4℃로 냉각시키고, 추가 2시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하였다. 필요한 경우, 플라스크 및 필터 케이크를 헥산으로 세척하였다. 필터 케이크를 50℃, 50 mbar에서 건조시켜, 정제된 A1 6.35 g을 밝은 황갈색 결정질 고체로서 수득하였다 (회수율: 63.5%).
방법 2 :
EtOAc 10 ㎖ 중 10 g 조 A1의 용액을 제조하고, 100 g의 실리카 겔 베드 상에 로딩하였다. 컬럼을 300 ㎖의 EtOAc/헥산 (2/8)으로 용리시키고, 용리액을 폐기하였다. 이어서, 컬럼을 800 ㎖의 EtOAc/헥산 (5/5)으로 용리시키고, 생성물의 단리를 위해 용리액을 수집하였다 (#2). 용리액 (#2)을 묽은 오일로 농축시켰다. 100 ㎖의 헥산을 서서히 첨가하고, 샘플을 22 ± 3℃에서 2시간 동안 교반하였다. 샘플을 4℃로 냉각시키고, 추가 2시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하였다. 필요한 경우에, 플라스크 및 필터 케이크를 헥산으로 세척하였다. 필터 케이크를 50℃, 50 mbar에서 건조시켜, 정제된 A1 6.05 g을 밝은 황갈색 결정질 고체로서 수득하였다 (회수율: 60.5%).
실시예 2 화합물 A2 (즉, 화학식 IV의 화합물, tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트)의 제조:
화합물 A2
Figure pat00015
(즉, 화학식 IV의 화합물, tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트)를 하기 합성 반응식에 따라 제조하였다.
<합성 반응식>
Figure pat00016
각각의 단계에 대한 상세한 사항은 단계 2.1 내지 2.4로 하기에 제공하였다.
2.1 1-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진 히드로클로라이드 (A2b)
Figure pat00017
질소-플러싱되며 적합하게 구비된 22 L 4구 둥근 바닥 플라스크를 5-클로로-2-니트로피리딘 (A2d) 1392 g (8.78 mol, 1.0 eq.), 피페라진 (A2c) 1512 g (17.56 mol, 2.0 eq.) 및 n-부탄올 11,340 g (14,000 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 95℃로 가열하였다. 상기 온도를 적어도 24시간 동안 또는 HPLC 분석에 의해 측정시 잔류 출발 물질 A2d가 2% (면적 표준화) 이상일 때까지 유지하였다. 생성된 슬러리를 1시간에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 고체를 폴리프로필렌 필터 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 총 2267 g (2 x 1300 ㎖)의 이소프로필 아세테이트로 2회 세척하였다. 고체를 60℃에서 16시간 동안 건조시켜, A2b 1769 g (82.3%, 보정되지 않음)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다 (mp > 230℃ (분해)).
2.2 tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (A2a)
Figure pat00018
질소-플러싱되며 적합하게 구비된 22 L 4구 둥근 바닥 플라스크를 1-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진 히드로클로라이드 (A2b) 589 g (2.41 mol, 1.0 eq.)으로 충전하였다. 10,223 g (11,500 ㎖)의 테트라히드로푸란 중의 630.5 g (2.89 mol, 1.2 eq)의 디-tert-부틸 디카르보네이트 용액을 제조하고, 플라스크에 충전하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 8 ± 3℃로 냉각시켰다. 질소-플러싱되며 적합하게 구비된 5 L 4구 둥근 바닥 플라스크를 탄산칼륨 499 g (3.61 mol, 1.5 eq.)으로 충전하였다. 3,600 g (3,600 ㎖)의 물을 5 L 플라스크에 첨가하였다. 교반 후에, 용액을 수득하였다. 이러한 용액을 25 ± 3℃로 냉각시키고, 30분에 걸쳐 반응 혼합물로 옮겼다. 첨가 내내, 12 ± 3℃ 이하의 배치 온도를 유지하였다. 혼합물을 22 ± 3℃로 가온시키고, 추가 1시간 동안 또는 TLC 분석에 의해 측정시 출발 물질 A2b가 더 이상 가시적이지 않을 때까지 상기 온도를 유지하였다. 2-상 혼합물을 250 g의 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 총 800 g (2 x 450 ㎖)의 테트라히드로푸란으로 2회 세척하였다. 세척액을 여과액과 합하였다. 상을 분리하고, 수성 (하부) 상을 폐기하였다. 여과액을 감압 하에 (100 mbar, 40℃ 최대 내부 온도) 고점성 페이스트로 농축시켰다.
이러한 전체적인 과정을 2회 더 반복하였다. 3회의 모든 실행으로부터의 농축액을 질소-플러싱되며 적합하게 구비된 22 L 4구 둥근 플라스크에서 합하였다. 4,719 g (6,900 ㎖)의 헵탄을 농축된 배치에 충전하였다. 샘플을 교반하고, 감압 하에 (100 mbar, 40℃ 최대 내부 온도) 고점성 페이스트로 농축시켰다. 다시, 3,146 g (4,600 ㎖)의 헵탄을 농축된 배치에 충전하였다. 생성된 현탁액을 37 ± 3℃에서 1시간 동안 교반하고, 22 ± 3℃로 냉각시키고, 15분 동안 유지하였다. 고체를 폴리프로필렌 필터 패드를 통해 여과하고, 615 g (2 x 450 ㎖)의 헵탄으로 2회 세척하였다. 질소를 일소(sweep)시키며 고체를 55℃에서 16시간 동안 건조시켜, 화합물 A2a 2,088 g (93.8%)을 황색 결정질 고체 (mp 173 내지 174℃)로서 수득하였다.
2.3 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (A2)
Figure pat00019
질소-플러싱된 2.5 L 후벽 파르 바틀(Parr bottle) (60 psi로 평가되는 압력)을 tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (A2a) 68 g (0.22 mol), 탄소 상 10% 팔라듐 6.8 g, 50% 물 습윤 촉매 및 807 g (1020 ㎖)의 메탄올로 충전하였다. 반응 용기를 질소 (계산치 30 psi)로 3회 비활성화시켰다 (매회, 반응 혼합물 위쪽의 대기를 배출시킴). 용기를 수소 (계산치 30 psi)로 2회 가압하였다 (매회, 반응 혼합물 위쪽의 대기를 배출시킴). 반응 용기를 수소를 사용하여 45 psi로 가압하였다. 진탕기 모터를 작동시켰다. 반응은 발열성이었다. 수소 흡수가 중단된 후 15분에 걸쳐 19에서 54℃로의 온도 상승이 관찰되었다. 진탕기가 중단된 시점에서 1시간에 걸쳐 혼합물이 30℃로 냉각되도록 하였다. 수소 대기를 상기 기재한 바와 같은 질소로 대체하였다 (반응 용기를 비활성화시킴). 촉매를 10 g의 필터 셀 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 이러한 전체적인 과정을 1회 더 반복하고, 2회의 여과액 모두를 합하여 깨끗한 3 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다.
2.4 생성물 단리 .
단계 2.3으로부터의 여과액을 교반하고, 감압 하에 (50 mbar, 40℃ 최대 내부 온도) 고점성 페이스트로 농축시켰다. tert-부틸 메틸 에테르 190 g (250 ㎖)을 잔류액에 충전하였다. 샘플을 다시 교반하고, 감압 하에 (50 mbar, 30℃ 최대 내부 온도) 고점성 페이스트로 농축시켰다. 헵탄 342 g (500 ㎖)을 잔류액에 충전하고, 생성된 현탁액을 22 ± 3℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 68 g (100 ㎖)의 헵탄으로 세척하였다. 고체를 50℃에서 16시간 동안 건조시켜, 화합물 A2 112.3 g (93.4%)을 황갈색 플레이트(plate) (mp: 124 내지 126℃)로서 수득하였다.
실시예 3 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 (즉, 화학식 I의 화합물)의 제조:
화합물 A4
Figure pat00020
(즉, 화학식 I의 화합물, 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드)를 하기 합성 반응식에 따라 제조하였다.
< 합성 반응식 >
Figure pat00021
각각의 단계에 대한 상세한 사항은 단계 3.1 내지 3.2로 하기에 제공하였다.
3.1 tert-부틸 4-(6-(7-시클로펜틸-6-(디메틸카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (A3):
Figure pat00022
질소-플러싱된 3 L 아르고너트(Argonaut) 반응기 시스템을 2-클로로-7-시클로펜틸-N,N-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (상기 단계 1.4로부터의 조 A1) 43.9 g (0.15 mol, 1.0 eq), tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (A2) 45.9 g (0.165 mol, 1.1 eq.), 팔라듐 (II) 아세테이트 0.67 g (3.0 mmol, 0.02 eq), 3.73 g (6.0 mmol, 0.04 eq)의 (±) 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (± BINAP) (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 및 275 g (344 ㎖)의 4-메틸-2-펜타논으로 충전하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 40 ± 3℃로 가열하였다. 73.3 g (0.225 mol, 1.5 eq)의 탄산세슘을 15분에 걸쳐 5 내지 10 g으로 나누어 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 100 ± 3℃로 가열하였다. 상기 온도를 3시간 동안 또는 HPLC 분석에 의해 측정시 잔류 출발 물질 A1이 2% (면적 표준화) 이하가 될 때까지 유지하였다. 프로세스 조종 컨트롤(Process Steering Control)을 이용하여 반응의 진행을 점검하였다. 샘플을 70 ± 3℃로 냉각시키고, 344 g (344 ㎖)의 물을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 샘플을 50 ± 3℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 30분 동안 유지하였다. 353 g (516 ㎖)의 헵탄을 30분에 걸쳐 첨가하고, 샘플을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 22 ± 3℃로 냉각시키고, 적어도 4시간 (정지점) 동안 유지하였다. 고체를 폴리프로필렌 필터 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 24 g (30 ㎖)의 4-메틸-2-펜타논과 41 g (60 ㎖) 헵탄의 냉각 (4℃) 혼합물로 세척하였다. HSGC PSC가 유기 용매가 1% 이하임을 나타낼 때까지 고체를 60℃에서 건조시켜, A3 72.6 g을 황갈색 고체 (mp: 215 내지 217℃ (분해))로서 수득하였다.
3.2 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (A4):
Figure pat00023
질소-플러싱된 3 L 아르고너트 반응기 시스템을 tert-부틸 4-(6-(7-시클로펜틸-6-(디메틸카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (A3) 67.4 g (0.126 mol, 1.0 eq.) 및 톨루엔 329 g (380 ㎖)으로 충전하였다. 현탁액을 교반하고, 12 ± 3℃로 냉각시켰다. 배치 온도를 15 ± 3℃ 이하로 유지하면서 6N 염산 수용액 138 g (126 ㎖, 6.0 eq)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 2-상 용액을 25 ± 3℃로 가온시키고, 상기 온도에서 30분 동안 또는 HPLC 분석에 의해 측정시 잔류 출발 물질 A3이 2% (면적 표준화) 이하일 때까지 유지하였다. 프로세스 조종 컨트롤을 이용하여 반응의 진행을 점검하였다. 1N 염산 수용액 250 g (250 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2-상 반응 혼합물을 25 g의 필터 셀을 통해 여과하였다. 상을 분리하였다. 수성 상 (생성물을 함유함)을 2 L 4구 둥근 바닥 플라스크 (장비 항목 4에 기재된 바와 같이 구비됨)에 충전하고, 15 ± 3℃로 냉각시켰다. 50% 수산화나트륨 수용액 62 g (41 ㎖)을 서서히 첨가하며 pH를 3.2 ± 0.3로 조정하였으며, 첨가하는 내내 배치 온도를 27 ± 3℃ 이하로 유지하였다. Si-티올 작용화된 실리카 겔 16.4 g을 첨가하였다. 슬러리를 50 ± 3℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수지를 여과해 내고, 플라스크 및 필터 케이크를 50 ㎖의 물로 세정하였다. 세척액을 여과액과 합하였다. 여과액을 다시 플라스크로 옮기고, Si-티올 작용화된 실리카 겔 16.4 g을 첨가하였다. 슬러리를 50 ± 3℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 여과해 냈다. 플라스크 및 필터 케이크를 50 ㎖의 물로 세정하였다. 세척액을 여과액과 합하였다. 여과액을 다시 플라스크로 옮기고, Si-티올 작용화된 실리카 겔 16.4 g을 다시 첨가하였다. 슬러리를 50 ± 3℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 여과해 냈다. 플라스크 및 필터 케이크를 50 ㎖의 물로 세정하였다. 세척액을 여과액과 합하였다. 질소-플러싱된 3 L 아르고너트 반응기 시스템을 여과액으로 충전하고, 15 ± 3℃로 냉각시켰다. 50% 수산화나트륨 수용액 17 g (18 ㎖)을 서서히 첨가하며 pH를 12.5 ± 0.5로 조정하여, 생성물을 침전시켰다 (배치 부피 = 900 ㎖ (최대 부피)). 샘플을 22 ± 3℃에서 적어도 6시간 동안 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 필터 패드를 통해 여과하였다. 세척액의 pH가 9 이하일 때까지, 필터 케이크를 340 g (4 x 85 ㎖)의 물로 4회 세척하였다. 고체를 60℃에서 적어도 16시간 동안 또는 LOD가 1% 이하일 때까지 건조시켜, 화합물 A4 45.7 g (84.9%, 보정됨)을 황갈색 고체 (mp: 194 내지 195℃)로서 수득하였다.
실시예 4 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 숙시네이트 염 (즉, 화합물 A6, 화학식 II의 화합물)의 제조:
화합물 A6
Figure pat00024
(즉, 화학식 II의 화합물, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 숙시네이트)을 하기 합성 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pat00025
질소-플러싱된 1 L 4구 둥근 바닥 플라스크를 숙신산 (A5) 11.16 g (0.0945 mol, 1.05 eq.) 및 2-프로판올 245 g (312 ㎖)으로 충전하였다. 현탁액을 교반하고 65 ± 3℃로 가온시켜, 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 유리-섬유 필터 페이퍼를 통해 가온시키며 여과하였다. A4로의 첨가를 위해 여과액을 30 ± 3℃에서 유지하였다. 질소-플러싱된 2 L 4구 둥근 바닥 플라스크를 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (A4) 39.11 g (0.09 mol, 1.0 eq) 및 2-프로판올 1115 g (1420 ㎖)으로 충전하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 80 ± 3℃로 가열하여, 탁한 황색 용액을 수득하였다. 용액을 70 ± 3℃로 냉각시키고, 25 g의 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과된 가온 A4 용액을 질소-플러싱된 3 L 아르고너트 반응기 시스템으로 옮기고, 80 ± 3℃로 재가열하였다. 숙신산/2-프로판올 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였으며, 첨가 내내 80 ± 3℃를 유지하였다. 숙신산 용액의 80%가 첨가된 후에, 배치를 시딩하였다. 첨가가 완결된 후에 샘플을 80 ± 3℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 20 ± 3℃로 냉각시키고, 30분을 유지하고, 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 78 g (100 ㎖)의 2-프로판올로 세척하였다. 고체를 적어도 16시간 동안 또는 LOD가 1% 이하일 때까지 60℃에서 건조시켜, 화합물 A6 47.16 g (94.9%, 보정됨)을 황색 결정질 고체 (mp: 202 내지 203℃)로서 수득하였다.
실시예 5 90% RH 하에서의, 화학식 II의 화합물의 물리적 형태 특징화:
실시예 4에서 수득한 화합물 A6의 흡습성 특성을 이해하기 위해, 이를 0-90-0% RH의 2회 수분 사이클에 노출시켰다. 표 1 및 도 1은 각각의 사이클에서 화합물 A6이 90% RH에서 2% 수분까지 흡수함을 나타내며, 이는 고습도 조건에서의 약간의 흡습성 거동을 반영한다. 또한, 각각의 사이클에서 수분 흡수의 급격한 상승이 90% RH 조건에서 관찰되었으며, 흡수 및 탈착 거동의 상이함은 수화물 형태의 형성이 90% RH 조건에서 일어나고 있음을 반영한다. 도 2, 3 및 4는 화합물 A6에 대해, 90% RH까지의 노출 시에 상이한 결정질 형태로서의 물리적 형태의 변화가 흡열성 전이 (100℃ 부근에서 3%의 중량 손실을 나타냄)와 함께 관찰되었음을 나타내며, 이러한 두 현상 모두가 90% RH로의 노출 후의 수화물 형태로의 전환을 나타낸다.
90% RH에서, 실시예 4에서 수득한 화합물 A6 중 약 7.35%가 비-수화물 형태에서 수화물 형태로 전환되었다.
실시예 6 90% RH 하에서의, 화학식 II의 화합물의 물리적 형태 특징화:
90% RH 하에서 관찰된 형태 변화가 80% RH에서는 일어나지 않음을 확인하기 위해, 실시예 4에서 수득한 화합물 A6을 0-80-0% RH의 수분 사이클에 노출시켰다. 표 2 및 도 5는 화합물 A6이 80% RH에서 0.5% 수분까지 흡수함을 나타내며, 이는 80℃에서 거의 비-흡습성임을 반영한다. 도 5 및 6은 80% RH까지의 노출 시의 화학식 II의 화합물의 물리적 형태의 안정성을 나타내며, 이는 비-수화물 형태를 반영한다. 약물 물질 및 약물 생성물의 안정성의 경우, 75% RH에서의 물리적 형태 안정성이 바람직하기 때문에, 화학식 II의 화합물 (비-수화물)이 개발용으로 적합하다.
80% RH에서는, 실시예 4에서 수득한 화합물 A6 중 약 0.52%만이 비-수화물 형태에서 수화물 형태로 전환되었다.
실시예 7 용해도:
물 중에서의 비-수화물 형태의 용해도는 약 30 mg/㎖이다. 대조적으로, 수화물 형태의 용해도는 유의하게 더 낮으며, 0.5 mg/㎖ 미만이다.
<표 1> 화학식 II의 화합물의 등온선 표 (0-90-0% RH 사이클)
Figure pat00026
<표 2> 화학식 II의 화합물의 등온선 표 (0-80-0% RH 사이클)
Figure pat00027

Claims (1)

  1. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도.
KR1020207033901A 2010-11-10 2011-11-09 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법 Ceased KR20200136493A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41206410P 2010-11-10 2010-11-10
US61/412,064 2010-11-10
PCT/US2011/059890 WO2012064805A1 (en) 2010-11-10 2011-11-09 Salt(s) of 7-cyclopentyl-2 -(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197023852A Division KR20190099090A (ko) 2010-11-10 2011-11-09 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200136493A true KR20200136493A (ko) 2020-12-07

Family

ID=45094234

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197023852A Ceased KR20190099090A (ko) 2010-11-10 2011-11-09 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법
KR1020137011989A Withdrawn KR20130132433A (ko) 2010-11-10 2011-11-09 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법
KR1020187027991A Ceased KR20180112079A (ko) 2010-11-10 2011-11-09 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법
KR1020207033901A Ceased KR20200136493A (ko) 2010-11-10 2011-11-09 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197023852A Ceased KR20190099090A (ko) 2010-11-10 2011-11-09 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법
KR1020137011989A Withdrawn KR20130132433A (ko) 2010-11-10 2011-11-09 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법
KR1020187027991A Ceased KR20180112079A (ko) 2010-11-10 2011-11-09 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법

Country Status (25)

Country Link
US (4) US20120115878A1 (ko)
EP (2) EP2638030B1 (ko)
JP (4) JP2013542257A (ko)
KR (4) KR20190099090A (ko)
CN (4) CN113956257A (ko)
AR (2) AR083797A1 (ko)
AU (4) AU2011326620A1 (ko)
BR (2) BR112013010167B1 (ko)
CA (1) CA2815839C (ko)
CL (1) CL2013001282A1 (ko)
CO (1) CO6781544A2 (ko)
EC (1) ECSP13012619A (ko)
ES (1) ES2803432T3 (ko)
GT (1) GT201300123A (ko)
IL (1) IL225580B (ko)
JO (1) JO3670B1 (ko)
MA (1) MA34653B1 (ko)
MX (1) MX370852B (ko)
MY (1) MY164274A (ko)
PE (1) PE20140065A1 (ko)
PH (1) PH12013500872A1 (ko)
RU (1) RU2631243C2 (ko)
SG (1) SG189229A1 (ko)
TW (1) TWI549953B (ko)
WO (1) WO2012064805A1 (ko)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
AR083797A1 (es) 2010-11-10 2013-03-20 Novartis Ag Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos
EA030465B1 (ru) 2011-07-01 2018-08-31 Новартис Аг Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака
US9867825B2 (en) 2012-12-20 2018-01-16 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising binimetinib
CN110372720B (zh) * 2014-05-28 2021-03-05 锦州奥鸿药业有限责任公司 一类激酶抑制剂
CN105294737B (zh) * 2014-07-26 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
JP6951973B2 (ja) 2014-11-12 2021-10-20 シージェン インコーポレイテッド グリカン相互作用化合物及び使用方法
US10138250B2 (en) 2014-12-12 2018-11-27 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Salt of pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
US9994579B2 (en) 2014-12-12 2018-06-12 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Salt of pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compound and novel polymorph of salt
CN105111215B (zh) * 2014-12-12 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法
EP3273959A1 (en) * 2015-03-25 2018-01-31 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP3279201B1 (en) 2015-04-01 2019-10-23 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor
JP2018514523A (ja) 2015-04-16 2018-06-07 ノバルティス アーゲー リボシクリブ錠剤
CN105037236B (zh) 2015-06-04 2017-07-28 苏州明锐医药科技有限公司 瑞博西尼中间体及其制备方法
WO2017037576A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising (a) the cyclin dependent kinase 4/6 (cdk4/6) inhibitor lee011 (=ribociclib), and (b) the epidermal growth factor receptor (egfr) inhibitor erlotinib, for the treatment or prevention of cancer
EP3156406A1 (en) 2015-10-14 2017-04-19 ratiopharm GmbH Crystalline forms of ribociclib free base
AU2016353153B2 (en) 2015-11-12 2023-11-23 Seagen Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CN106749259B (zh) * 2015-11-19 2019-02-01 华东师范大学 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
CN107266451B (zh) * 2016-04-07 2021-12-31 上海医药工业研究院 瑞布昔利布中间体的制备方法
DK3452484T3 (da) 2016-05-07 2023-09-25 Fochon Pharmaceuticals Ltd Visse protein-kinase-inhibitorer
KR102466192B1 (ko) 2016-08-23 2022-11-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 간세포성 암종의 치료를 위한 조합 요법
WO2018051280A1 (en) * 2016-09-15 2018-03-22 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for preparation of ribociclib, its acid addition salts
WO2018051306A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor and a erk inhibitor
CN106478641B (zh) * 2016-10-09 2018-07-24 杭州科巢生物科技有限公司 瑞博西尼中间体的合成方法
US11401330B2 (en) 2016-11-17 2022-08-02 Seagen Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CN108314686A (zh) * 2017-01-18 2018-07-24 西南民族大学 一种新颖的Ribociclib制备方法
CA3054939A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Seattle Genetics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CN108586356B (zh) * 2017-03-16 2021-02-19 杭州科巢生物科技有限公司 瑞博西尼新中间体及其制备瑞博西尼的合成方法
US11083722B2 (en) 2017-03-16 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of breast cancer
CN108623599A (zh) * 2017-03-17 2018-10-09 西南民族大学 一种快速合成Ribociclib方法
PT3618875T (pt) 2017-05-02 2023-08-07 Novartis Ag Terapia de combinação que compreende um inibidor de raf e trametinib
CN106928236B (zh) * 2017-05-06 2019-05-31 山东君瑞医药科技有限公司 一种瑞博西尼的合成工艺
CN109206373B (zh) * 2017-07-07 2022-02-15 上海医药工业研究院 一种帕博昔布中间体5-溴-2-氯-4-环戊基氨基嘧啶的制备工艺
CN111094290B (zh) * 2017-07-27 2022-06-17 苏州晶云药物科技股份有限公司 瑞博西尼的单琥珀酸盐晶型及其制备方法和用途
ES2968174T3 (es) 2017-08-25 2024-05-08 Assia Chem Ind Ltd Forma en estado sólido de succinato de ribociclib
EP3676404A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Novartis AG Methods of selecting a treatment for cancer patients
US11286259B2 (en) 2017-09-29 2022-03-29 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Co-crystals of ribociclib and co-crystals of ribociclib monosuccinate, preparation method therefor, compositions thereof, and uses thereof
KR20200057705A (ko) * 2017-10-27 2020-05-26 프레세니어스 카비 온콜로지 리미티드 리보시클립 및 그의 염의 제조를 위한 개선된 방법
WO2019111160A1 (en) * 2017-12-04 2019-06-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of ribociclib succinate
WO2019123364A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Shilpa Medicare Limited Novel polymorphs of ribociclib mono succinate
IN201741000072A (ko) * 2017-12-29 2018-07-06
CN107936029B (zh) * 2018-01-08 2020-06-30 南京奇可药业有限公司 一种合成瑞博西尼的方法
CN110016024B (zh) * 2018-01-09 2021-09-03 南京药石科技股份有限公司 一种合成cdk4/6双重抑制剂的关键中间体及其制备方法和应用
WO2019142206A1 (en) * 2018-01-20 2019-07-25 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of ribociclib succinate and its novel crystalline forms thereof
WO2019150181A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt Ltd Improved process for the preparation of 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-(5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-ylaminuteso)-7h-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide succinate (ribociclib succinate) and its crystalline forms thereof
WO2019166987A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of ribociclib and its intermediates
WO2019167068A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Cipla Limited Novel polymorphs of ribociclib succinate
US10723739B2 (en) 2018-05-14 2020-07-28 Apotex Inc. Processes for the preparation of Ribociclib and intermediates thereof
TWI675662B (zh) 2018-05-17 2019-11-01 中化合成生技股份有限公司 瑞博西尼琥珀酸鹽（Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｓａｌｔ）晶型Ｂ、Ｃ及Ｄ與其衍生物，以及其等之製造方法與藥物組合物
CA3048036A1 (en) 2018-07-02 2020-01-02 Apotex Inc Novel crystalline form of ribociclib succinate
CN110156793B (zh) * 2018-07-13 2022-01-14 安礼特（上海）医药科技有限公司 瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型及制备方法
WO2020084389A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Lupin Limited Ribociclib intermediate and process for preparation thereof
CN111100128B (zh) * 2018-10-26 2022-09-06 广安凯特制药有限公司 一种瑞博西尼中间产品的合成方法及其中间体化合物
JP7504880B2 (ja) * 2018-10-26 2024-06-24 ケロス セラピューティクス インコーポレイテッド Ａｌｋ２阻害剤の結晶形
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109400612A (zh) * 2018-12-24 2019-03-01 重庆三圣实业股份有限公司 一种瑞博西尼的制备方法及其产品和用途
WO2020152629A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Novartis Ag New crystalline forms of a succinate salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxylic acid dimethylamide
WO2020225827A1 (en) * 2019-05-08 2020-11-12 Mylan Laboratories Limited Novel polymorphs of ribociclib succinate
MX2021013817A (es) 2019-05-13 2021-12-14 Novartis Ag Nuevas formas cristalinas de n-(3-(2-(2-hidroxietoxi)-6-morfolinop iridin-4-il)-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida como inhibidores de raf para el tratamiento del cancer.
CN112010857B (zh) * 2019-05-30 2021-11-05 常州制药厂有限公司 一种瑞博西尼单丁二酸盐的晶型
EP4021450A1 (en) 2019-08-26 2022-07-06 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
WO2021038590A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Mylan Laboratories Limited Novel polymorph of ribociclib succinate
EP4149472A1 (en) 2020-05-12 2023-03-22 Novartis AG Therapeutic combinations comprising a craf inhibitor
WO2022207788A2 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Krka, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of ribociclib and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN113636973B (zh) * 2021-09-07 2023-04-07 山东铂源药业股份有限公司 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法
CA3240454A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Lacey Morgan LITCHFIELD Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibito
WO2023114264A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Eli Lilly And Company Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer
TWI848533B (zh) 2022-01-25 2024-07-11 瑞士商諾華公司 瑞博西尼藥物組成物
TWI866427B (zh) 2022-08-31 2024-12-11 美商亞文納營運公司 雌激素受體降解劑之給藥方案
JP2024067010A (ja) 2022-11-02 2024-05-16 ペトラ・ファーマ・コーポレイション 疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤
WO2024115680A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Krka, D.D., Novo Mesto Ribociclib salts and formulations thereof
CN117069663B (zh) * 2023-08-31 2023-12-26 四川维亚本苑生物科技有限公司 一种瑞博西尼中间体v的合成方法及瑞博西尼的合成方法
WO2025051337A1 (en) 2023-09-06 2025-03-13 Afyx Development A/S Compositions and methods for treating and preventing oral cancer

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI992711A1 (it) 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
BR0215279A (pt) * 2001-12-20 2005-05-10 Osi Pharmaceutical Inc Compostos antagonistas a2b seletivos da pirrolopirimidina, sua sìntese e uso
SG146624A1 (en) 2003-09-11 2008-10-30 Kemia Inc Cytokine inhibitors
JP4989233B2 (ja) * 2004-02-14 2012-08-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2008506761A (ja) * 2004-07-22 2008-03-06 アステックス、セラピューティックス、リミテッド プロテインキナーゼ阻害剤としてのチアゾールおよびイソチアゾール誘導体
WO2006091737A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
KR101423321B1 (ko) 2005-07-22 2014-07-30 퀄컴 엠이엠에스 테크놀로지스, 인크. 지지 구조물들을 가지는 전자기계 장치들 및 그 제조방법들
AU2006331765A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Substituted isoquinoline-1,3(2H,4H)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2H-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2H)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor
TWI398252B (zh) * 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
GEP20135785B (en) * 2008-08-22 2013-03-11 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR083797A1 (es) * 2010-11-10 2013-03-20 Novartis Ag Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019038809A (ja) 2019-03-14
CL2013001282A1 (es) 2013-09-27
ES2803432T3 (es) 2021-01-26
KR20180112079A (ko) 2018-10-11
MY164274A (en) 2017-11-30
RU2631243C2 (ru) 2017-09-20
CN105384741A (zh) 2016-03-09
US9193732B2 (en) 2015-11-24
US20120115878A1 (en) 2012-05-10
AU2018274883A1 (en) 2018-12-20
BR122021022703B1 (pt) 2022-07-19
JO3670B1 (ar) 2020-08-27
BR112013010167B1 (pt) 2022-02-15
ECSP13012619A (es) 2013-07-31
JP6534375B2 (ja) 2019-06-26
JP2017039757A (ja) 2017-02-23
WO2012064805A1 (en) 2012-05-18
IL225580A0 (en) 2013-06-27
CO6781544A2 (es) 2013-10-31
MX370852B (es) 2020-01-08
AR083797A1 (es) 2013-03-20
CN103201275A (zh) 2013-07-10
AU2017221805A1 (en) 2017-09-21
CN113956257A (zh) 2022-01-21
US20130217698A1 (en) 2013-08-22
CN105399743A (zh) 2016-03-16
AU2016203534A1 (en) 2016-06-16
EP3753933A1 (en) 2020-12-23
US9868739B2 (en) 2018-01-16
MX2013005292A (es) 2013-08-01
BR112013010167A2 (pt) 2016-09-13
AU2011326620A1 (en) 2013-05-02
JP2013542257A (ja) 2013-11-21
IL225580B (en) 2018-05-31
AR117799A2 (es) 2021-08-25
GT201300123A (es) 2014-06-09
KR20190099090A (ko) 2019-08-23
MA34653B1 (fr) 2013-11-02
CN105384741B (zh) 2019-11-19
KR20130132433A (ko) 2013-12-04
AU2018274883B2 (en) 2020-07-09
RU2013126112A (ru) 2014-12-20
JP2017057203A (ja) 2017-03-23
PH12013500872A1 (en) 2016-04-01
US20150099760A1 (en) 2015-04-09
CA2815839A1 (en) 2012-05-18
CA2815839C (en) 2019-08-06
TW201305169A (zh) 2013-02-01
US20160039832A1 (en) 2016-02-11
PE20140065A1 (es) 2014-01-27
EP2638030B1 (en) 2020-04-15
SG189229A1 (en) 2013-06-28
TWI549953B (zh) 2016-09-21
EP2638030A1 (en) 2013-09-18
AU2016203534B2 (en) 2017-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200136493A (ko) 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 염(들) 및 그의 제조 방법
JP6726677B2 (ja) 抗がん剤としての置換２−ｈ−ピラゾール誘導体
CN115996727A (zh) 新型Rho相关蛋白激酶抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体
AU2019340569B2 (en) Improved method for the manufacture of 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine and polymorphic forms thereof
JP7369798B2 (ja) Ｃｄｋキナーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20201125

Application number text: 1020197023852

Filing date: 20190814

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20201224

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20210224

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20210908

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20210224

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

X091 Application refused [patent]
E601 Decision to refuse application
E801 Decision on dismissal of amendment
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20211220

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20210224

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

PE0801 Dismissal of amendment

Patent event code: PE08012E01D

Comment text: Decision on Dismissal of Amendment

Patent event date: 20211220

Patent event code: PE08011R01I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20211208