KR102753831B1 - Fgfr 및 vegfr 이중 억제제로서의 피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 FGFR 및 VEGFR 이중 억제제에 관한 것이며, 구체적으로 식 (I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Description
관련된 출원의 상호참조
본 출원은 하기 우선권을 주장한다:
CN201910684252.3, 출원일: 2019년 07월 26일;
CN201911266249.6, 출원일: 2019년 12월 11일;
CN202010230493.3, 출원일: 2020년 03월 27일.
본 발명은 FGFR 및 VEGFR 이중 억제제로서의 피리딘 유도체에 관한 것으로, 구체적으로 식 (I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 섬유아세포 성장 인자(FGF)에 특이적으로 결합하는 수용체 단백질이며, FGFRs 패밀리에는 하기의 유형: FGFR1b, FGFR1c, FGFR2b, FGFR2c, FGFR3b, FGFR3c, FGFR4가 포함된다. 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 생물학적 신호를 전달하고, 세포 성장을 조절하고, 조직 복구에 참여하는 등 기능을 갖는 생물학적 활성 물질이다. 임상적으로 볼 때 간암, 방광암, 폐암, 유방암 등과 같은 종양에서 FGFR 고발현, 돌연변이 또는 융합 등 이상이 종양의 발생, 발달을 유도한다. FGFR 및 리간드 FGF가 결합한 후, 세포 내 여러 티로신 잔기의 자가인산화를 유도하며, MEK/MAPK, PLCy/PKC, PI3K/AKT, STATS등을 포함하여 다운스트림 신호를 전달한다. 따라서 FGFR은 중요한 항종양 표적으로 간주된다.
VEGFR 패밀리에는 3가지 특정 티로신 키나제 수용체인 VEGFR-1, VEGFR-2(KDR) 및 VEGFR-3이 포함된다. VEGFR-2는 내피세포 증식을 유발하고 혈관 투과성 효과를 증가시키며 혈관 신생을 촉진하는 VEGF 신호전달의 중요한 조절자이며, VEGFR-2와 VEGF의 친화도는 VEGFR-1보다 크다. 연구에 따르면, 내피 세포에서 VEGFR-2만 발현되고 VEGFR-2를 활성화시키면 혈관신생을 효과적으로 자극할 수 있다. 따라서 VEGFR-2는 항신생혈관 생성 약물개발의 주요 표적이다.
VEGFR 및 FGFR 경로는 혈관신생에서 내피 세포의 활성화 및 생성을 함께 완료한다. 어떤 때는 VEGF는 혈관생성을 촉진하는 역할을 하기 위해 FGF의 존재를 필요로 한다. FGFR 및 VEGFR 경로의 시너지 효과는 또한 종양 면역회피를 억제하고 종양 억제 효과를 향상시킬 수 있다.
우수한 종양 치료 효과를 나타내는, FGFR 및 VEGFR 이중 억제제로서의 피리딘 유도체를 제공한다.
본 발명은 식 (I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
R1은 H 및 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-3 알킬기에서 선택되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2에서 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-5 사이클로알킬기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며;
L은 -N(R5)C(=O)-, -N(R5)S(=O)2-, -N(R5)C(=O)N(R5)- 및 -N(R5)-에서 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-3 알킬기에서 선택되며;
고리B는 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 CH3에서 선택되고;
상기 5 내지 6원 헤테로아릴기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 -N-에서 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH3에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H, 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 및 CH2CH2CH3에서 선택되고, 상기 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 및 CH2CH2CH3는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H, , CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 및 CH2CH2CH3에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R5은 각각 독립적으로 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L은 -NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHS(=O)2- 및 -NH-에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 -L-R4는
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리B는 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기 및 테트라하이드로피라닐기에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리B는 이미다졸릴기 및 피라졸릴기에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는 에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는 및 에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 식 (I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
R1은 H 및 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-3 알킬기에서 선택되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및CH3에서 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬기, C1-3알콕시기, C3-5 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 및1,3-다이옥소라닐기(1,3-dioxolanyl)에서 선택되며, 상기 C1-6 알킬기, C1-3알콕시기, C3-5 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 및 1,3-다이옥소라닐기는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며;
L은 -N(R5)C(=O)-, -N(R5)S(=O)2-, -N(R5)C(=O)N(R5)-, -N(R5)CH2- 및 -N(R5)-에서 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-3 알킬기에서 선택되며;
고리B는 피라졸릴기 및 이미다졸릴기에서 선택되며, 상기 피라졸릴기 및 이미다졸릴기는 선택적으로 1 또는 2개의 R6에 의해 치환되며;
R6은 H 및 C1-3 알킬기에서 선택되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 CH3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH3에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H, 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, 테트라하이드로피라닐기 및 1,3-다이옥소라닐기에서 선택되고, 상기 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, 테트라하이드로피라닐기 및 1,3-다이옥소라닐기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H, , CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, 에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R5은 각각 독립적으로 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L은 -NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -NHCH2- 및 -NH-에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 -L-R4는
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리B는 에서 선택되고, 상기 는 선택적으로 1 또는 2개의 R6에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리B는 에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는 에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는 , 및 에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
R1은 H 및 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-3 알킬기에서 선택되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및CH3에서 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬기, C1-3 알콕시기, C3-5 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 및1,3-다이옥소라닐기(1,3-dioxolanyl)에서 선택되며, 상기C1-6 알킬기, C1-3 알콕시기, C3-5 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 및 1,3-다이옥소라닐기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며;
L은 -N(R5)C(=O)-, -N(R5)S(=O)2-, -N(R5)C(=O)N(R5)-, -N(R5)CH2- 및 -N(R5)-에서 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-3 알킬기에서 선택되며;
고리B는 피라졸릴기 및 이미다졸릴기에서 선택되며, 상기 피라졸릴기 및 이미다졸릴기는 선택적으로 1 또는 2개의 R6에 의해 치환되며;
R6은 H 및 C1-3 알킬기에서 선택되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 CH3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH3에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H, 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, 테트라하이드로피라닐기 및 1,3-다이옥소라닐기에서 선택되고, 상기 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, 테트라하이드로피라닐기 및 1,3-다이옥소라닐기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 H, , CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, 에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R5은 각각 독립적으로 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L은 -NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -NHCH2-및 -NH-에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 -L-R4는
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리B는 에서 선택되고, 상기 는 선택적으로 1 또는 2개의 R6에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 고리B는 에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는 에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는 , 및 에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 실시형태는 상기 변량을 임의로 조합하여 얻는다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은,
에서 선택되며,
상기 식에서,
R1, R2, R3, L 및 R4는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은,
에서 선택되며,
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 더 제공한다.
본 발명은 치료유효량의 활성 성분인 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 FGFR 및 VEGFR 이중억제제와 관련된 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 용도에서, 상기 FGFR 및 VEGFR 이중억제제와 관련된 약물은 고형종양에 사용되는 약물이다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 의미를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은 신뢰가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(Sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid)등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid)및 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과 비용매화의 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)- 이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기)또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분리한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피방법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피방법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민(amine)으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I)또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화(duterated) 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아님을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두 개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 상기 열거한 치환기가 어느 원자를 통해 치환되는 기에 연결되는지를 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있으며, 예를 들어, 피리디닐기는 치환기로서 피리딘 고리의 임의의 하나의 탄소원자를 통해 치환되는 기에 연결될 수 있다. 상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어 에서 연결된 라디칼 L은-M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리A와 고리B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여 를 형성할 수 있고, 고리A와 고리B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여 를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체는 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6 알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 6개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6 알킬기는C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및 C5 알킬기 등을 포함하며, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기)또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-6 알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기 및 네오펜틸기)등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3 알킬기는 C1-2 및 C2-3 알킬기 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기)또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-3 알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기)등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알콕시기"는 하나의 산소에 의해 분자의 다른 부분에 연결되는 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬기 그룹을 나타낸다. 상기 C1-3 알콕시기는 C1-2, C2-3, C3 및 C2 알콕시기 등을 포함하며; C1-3 알콕시기의 예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-5 사이클로알킬기"는 3 내지 5개의 탄소원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 가리키며, 이는 단일고리계이고, 상기 C3-5 사이클로알킬기는 C3-4 및 C4-5 사이클로알킬기 등을 포함하며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-5 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 본 발명의 용어 "5 내지 6원 헤테로아릴고리" 및 "5 내지 6원 헤테로아릴기"는 서로 호환하여 사용할 수 있으며, 용어 "5 내지 6원 헤테로아릴기"는 5 내지 6개의 사이클로원자로 구성된 공액ð전자시스템을 가진 단일고리기이며, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2). 5 내지 6원 헤테로아릴기는 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기는 5원 및 6원 헤테로아릴기를 포함한다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기의 실시예는 피롤릴기(N-피롤릴기, 2-피롤릴기 및 3-피롤릴기 등 포함), 피라졸릴기(2-피라졸릴기 및 3-피라졸릴기 등 포함), 이미다졸릴기(N-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 5-이미다졸릴기 등 포함), 옥사졸릴기(2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기 및 5-옥사졸릴기 등 포함), 트리아졸릴기(1H-1,2,3-트리아졸릴기, 2H-1,2,3-트리아졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기 및 4H-1,2,4-트리아졸릴기 등 ), 테트라졸릴기, 이속사졸릴기(3-이속사졸릴기, 4-이속사졸릴기 및 5-이속사졸릴기 등), 티아졸릴기(2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기 및 5-티아졸릴기 등 포함), 푸라닐기(2-푸라닐기 및 3-푸라닐기 등 포함), 티에닐기(2-티에닐기 및 3-티에닐기 등 포함), 피리딜기(2-피리딜기, 3-피리딜기 및 4-피리딜기 등 포함), 피라지닐기 또는 피리미딜기(2-피리미딜기 및 4-피리미딜기 등 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의한 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoromethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠술포네이트(p-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(sulfonate group); 아세톡시기(acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(acyloxy group)등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기", "히드록실기 보호기" 또는 "메르캅토기(Mercapto group)보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(formyl group); 알카노일기(alkanoyl group), 예하면 알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(acetyl group), 트리클로로아세틸기(trichloroacetyl group)또는 트리플푸오로아세틸기(triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(boc)와 같은 알콕시카보닐기(alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(benzyloxycarbonyl group)(Cbz)및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(bn), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl)methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(trimethylsilyl group)(TMS)및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(silyl group)등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm)및 디페닐메틸기(diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS)및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용매는 시판되는 것이다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다: aq는 물을 나타내며; eq는 당량, 등량을 나타내며; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; PE는 석유에테르를 나타내며; DMF는 N, N-디메틸포름아미드를 나타내며; DMSO는 디메틸설폭시드를 나타내며; EtOAc는 아세트산에틸을 나타내며; EtOH는 에탄올을 나타내며; MeOH는 메탄올을 나타내며; CBz는 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)를 대표하고, 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)를 대표하고 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산(Acetic acid)을 대표하고; r.t. 는 실온을 대표하고; O/N하룻밤을 대표하며; THF는 테트라하이드로푸란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; TFA는 트리풀루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)을 대표하고; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하고; mp는 융점을 대표하며; Xantphos는 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐을 대표하고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride)를 대표하고; DIEA는N, N'-디이소프로필에틸아민을 대표하며; NIS는 N-요오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)를 대표한다.
화합물은 당업계의 통상적인 명명원칙 또는 ChemDraw®소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록명칭을 사용한다.
본 발명의 화합물은 우수한 FGFRs, VEGFR2 키나제 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 중간 방향고리에 복소환 질소 원자의 도입은 의외적으로 화합물의 체내 대사 안정성을 크게 향상시키고, 경구투여 흡수의 약물 노출량을 크게 증가시킬 수 있으며, 이는 임상에서 더 나은 치료 효과를 보일 가능성이 높다. 본 발명의 화합물은 우수한 종양 치료 효과를 나타내었다.
도１: 투여 기간 각 군의 종양 부피 증가 곡선을 나타낸다．
도２: 투여 기간 각 군의 동물 체중 변화 곡선을 나타낸다．
도２: 투여 기간 각 군의 동물 체중 변화 곡선을 나타낸다．
구체적인 실시형태
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문은 본 발명에 대해 이미 상세하게 설명하고, 이 중에 이의 구체적인 실시형태를 개시하였으며, 본 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
비교예 1
단계 1
3,5-디니트로브로모벤젠(10 g, 40.49 mmol) 및 (2,4-디플루오로)페닐보론산(6.39 g, 40.49 mmol)을 물(2 mL)및 아세토니트릴(120 mL)에 용해시키고, 아세트산 팔라듐(454.46 mg, 2.02 mmol) 및 트리에틸아민(12.29 g, 121.46 mmol,16.91 mL)을 가하고, 85℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시키고, 반응액을 직접 스핀드라이하여, 고체 조질의 생성물을 얻고, 조질의 생성물은 PE:EA=5:1의 컬럼으로 정제하여 화합물a를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.06(t, J=2.00 Hz, 1H), 8.72(dd, J=1.92, 1.10 Hz, 2H), 7.54(td, J=8.74, 6.32 Hz, 1H), 7.00-7.15(m, 2H).
단계 2
화합물a(6.5 g, 23.20 mmol)를 EtOAc(65 mL)의 수소화 플라스크에 용해시키고, Pd/C(1 g, 23.20 mmol, 10% 순도)를 가하고, 50 Psi압력의 수소화 플라스크(46.77 mg, 23.20 mmol, 1 eq)에서, 45℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하였으며, 여과액을 스핀드라이하여, 화합물b를 얻었다.
LCMS(ESI)m/z: 220.9 [M+1] +
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6,): δ7.36-7.45(m, 1H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.10(td, J=8.52, 2.44 Hz, 1H), 5.92(d, J=1.52 Hz, 2H), 5.86(d, J=1.82 Hz, 1H), 4.84(s, 4H)
단계 3
화합물b(2.37 g, 10.76 mmol)의 DMSO(15 mL)용액에 DIEA(417.28 mg, 3.23 mmol, 562.37 μL), 에톡시트리메틸실란(2.29 g, 19.37 mmol)을 가하고, 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠(2.37 g, 10.76 mmol, 1.32 mL)을 가하여, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 100 mL 의 물에 넣고 교반하여, 다량의 고체가 석출되었고, 감압하에 흡인 여과 후 필터케이크를 수집하고, 필터케이크에 20 mL의 무수톨루엔을 가하여, 스핀드라이하여 화합물c를 얻었다.
LCMS(ESI)m/z: 419.9 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.40(s, 1H), 8.33(d, J=2.26 Hz, 1H), 7.33-7.46(m, 2H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.11-7.19(m, 1H), 6.86-6.97(m, 2H), 6.76(d, J=1.52 Hz, 1H), 6.68(d, J=1.76 Hz, 1H), 6.56(t, J=2.02 Hz, 1H),
단계 4
질소 가스 보호하에, 화합물c(4.5 g, 10.71 mmol)의 피리딘(30 mL) 혼합 현탁액에 사이클로프로필술포닐 클로라이드(1.66 g, 11.78 mmol)를 가하여, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산(34.6 mL)을 가하고, 다시 물(250 mL)을 가하고, 아세트산에틸(150 mLХ2)을 가하여 추출하였으며, 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 화합물d를 얻었다.
LCMS(ESI)m/z: 525.8 [M+1] +
단계 5
화합물d(5.6 g, 10.68 mmol), 1-메틸-4-피라졸보레이트(2.78 g, 13.35 mmol)의 디메틸술폭시드(110 mL)/물(30 mL)의 용액에 트리페닐포스핀(1.40 g, 5.34 mmol), 팔라듐 아세테이트(359.67 mg, 1.60 mmol), 탄산칼륨(3.84 g, 27.77 mmol)을 가하고, 질소 가스 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 교반하면서 물(200 mL)을 가하여, 고체를 석출시켰고, 감압하에 흡인 여과하여 필터케이크를 수집하고, 필터케이크는 디클로로메탄에 의해 단일 목 플라스크에 옮기고, 다시 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 석유에테르/아세트산에틸=0/1컬럼(고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)으로 통과시켜 정제하여 화합물e를 얻었다.
LCMS(ESI)m/z: 526.4 [M+3] +
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.45(s, 1H), 8.29(d, J=2.02 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.16-7.24(m, 3H), 6.90-7.01(m, 2H), 6.71(s, 1H), 3.96(s, 3H), 2.52-2.65(m, 1H), 1.22-1.26(m, 2H), 0.98-1.11(m, 2H).
단계 6
화합물e(2.8 g, 5.33 mmol, 1 eq)의 포름산(30 mL) 용액에 Pd/C(1 g, 5.33 mmol, 10% 순도)를 가하고, 30℃에서 수소풍선(15 psi) 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 규조토로 여과하였으며, 여과액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7μm; 이동상: [물(0.1%트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 35%-50%,10min)를 거쳐 화합물A의 트리플루오로아세테이트를 얻었다. 화합물A의 트리플루오로아세트산염을 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 화합물A을 얻었다.
LCMS(ESI)m/z: 506.0 [M+1] +
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.25(br s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.71-7.81(m, 1H), 7.64-7.70(m, 1H), 7.55-7.63(m, 3H), 7.40-7.51(m, 2H), 7.27(br t, J=7.53 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.81-2.93(m, 1H), 0.98-1.08(m, 4H).
비교예 2
합성 방법은 비교예 1과 동일하고, 시클로프로필술폰아미드(cyclopropylsulfonamide)를 메탄술폰아미드(methanesulfonamide)로 대체하여, 화합물B의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 화합물B의 트리플루오로아세트산염을 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 화합물B를 얻었다.
LCMS(ESI)m/z: 480.1 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.35 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 3H), 7.61 (br d, J=8.53 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.27 (dt, J=2.13, 8.47 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 3H).
비교예 3
단계 1
2,6-디클로로-4-아미노피리딘(10 g, 61.35 mmol) 및 (2,4-디플루오로페닐)보론산(11.62 g, 73.62 mmol)의 다이옥세인(100 mL)/물(30 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2(4.49 g, 6.13 mmol), K3PO4 (26.04 g, 122.70 mmol)를 가하고, 질소 가스 보호하에100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 분층시키고, 유기층을 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 석유에테르/아세트산에틸=5/1컬럼(고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)으로 통과시키고 정제하여 화합물k를 얻었다.
LCMS(ESI)m/z: 240.9 [M+1] +
단계 2
화합물k(1 g, 4.16 mmol)의 피리딘(10 mL) 용액에 메탄술포닐 클로라이드(1.90 g, 16.62 mmol, 1.29 mL)를 가하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(30 mL)을 가하고, 다시 아세트산에틸(30 mL*3)로 추출하였으며, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 석유에테르/아세트산에틸=3/1컬럼(고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)으로 통과시키고 정제하여 화합물m를 얻었다.
LCMS(ESI)m/z: 318.9 [M+1] +
단계 3
화합물1c(0.1 g, 308.53 umol)를DMF(3 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에, 헥사부틸틴(268.47 mg, 462.79 umol, 231.44 uL), 화합물m(157.34 mg, 493.64 umol)를 넣고, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(125.98 mg, 154.26 umol)를 가하며, 질소 가스 보호하에110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 실온으로 냉각시키고, 반응액에 불화칼륨의 수용액을 가하여 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC로 분리(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(0.225%포름산)-아세토니트릴];B(아세토니트릴)%: 15%-45%, 8.5min)하여 화합물C의 포름산염을 얻었다. 화합물C의 포름산염을 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 화합물C를 얻었다.
LCMS(ESI)m/z: 481.1 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δ 9.97 (br d, J=7.28 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01-8.13 (m, 2H), 7.69-7.84 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.05-7.22 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).
실시예 1
단계 1
4-브로모-2-아미노피리딘(5 g, 28.90 mmol)의 EtOH(60 mL) 용액에 클로로아세트알데히드(8.51 g, 43.35 mmol, 6.97 mL)를 적가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 스핀드라이하여 조질의 화합물1a를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 197.0 [M+1] +, 199.0 [M+3] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.89-8.96 (m, 1H), 8.40-8.45 (m, 1H), 8.30 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.76, 7.28 Hz, 1H).
단계 2
화합물1a(10 g, 50.75 mmol)및 1-메틸-4-피라졸보레이트(11.62 g, 55.83 mmol)를 디옥산(155 mL) 및 H2O(75 mL)에 용해시켜, Pd(dppf)Cl2 (3.71 g, 5.08 mmol) 및 인산칼륨(21.55 g, 101.51 mmol)을 가하며, 100℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(150 mL), 아세트산에틸(150mL*2)을 가하고 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 석유에테르/아세트산에틸=3/1컬럼(고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)으로 통과시키고 정제하여 화합물1b를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 198.8 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.11 (br d, J=7.04 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 - 7.71 (m, 3H), 7.37 (br s, 1H), 6.90 (d, J=6.78 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 3
화합물1b(24 g, 121.08 mmol)의 디클로로메탄(240 mL) 용액에 요오도숙신이미드(32.69 g, 145.29 mmol)를 가히고, 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 흡인 여과하여 여과액을 얻었으며, 여과액에 물(400 mL)을 가하고, 디클로로메탄(200 mL*2)을 가하여 추출하였으며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하애 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=10/1컬럼(고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)으로 통과시키고 정제하여 화합물1c를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 325.0 [M+1] +
단계 4
화합물1c (1 g, 3.09 mmol), (2,6-디클로로-4-피리딘)보론산(650.96 mg, 3.39 mmol)의 디옥산(10 mL) 및 물(3 mL)의 혼합 용액에 Pd(dppf)Cl2(225.75 mg, 308.53 μmol), 인산칼륨(1.31 g, 6.17 mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20 mL), 아세트산에틸(20 mL*2)을 가하고 추출하였으며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=10/1컬럼(고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)으로 통과시키고 정제하여 화합물1d를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 343.9 [M+1] +
단계 5
화합물1d(150 mg, 435.80 μmol), 사이클로프로판 술폰아미드 (52.80 mg, 435.80 μmol)의 디옥산(4 mL) 용액에 아세트산 팔라듐(9.78 mg, 43.58 μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(25.22 mg, 43.58 μmol), 탄산 세슘(425.97 mg, 1.31 mmol)을 가하고, 마이크로웨이브 반응기에서 질소 가스 보호하에120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 흡인 여과하였으며, 여과액은 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=10/1컬럼(고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)으로 통과시키고 정제하여 화합물1e를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 429.0 [M+1] +
단계 6
화합물1e(150 mg, 349.74 μmol), 2,4-디플루오로페닐보론산(90.00 mg, 569.94 μmol)의 디옥산(3 mL)/물(1 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (25.59 mg, 34.97 μmol), 인산칼륨(222.71 mg, 1.05 mmol)을 가하고, 질소 가스 보호하에100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여과액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Boston Green ODS 150mm*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075%트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 32%-52%,12min)로 전제하여 화합물1의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 화합물1의 트리플루오로아세트산염을 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 화합물1을 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 507.0 [M+1]+；
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.78 (d, J=7.28 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17-8.26 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (dd, J=1.52, 7.28 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.08-3.20 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1.04-1.14 (m, 2H).
표 1 중의 화합물2의 제조는 화합물1의 합성경로를 참조하며, 상이한 점은 단계 6에서 사용한 원료를 하기 표 중의 원료 B로 2,4-디플루오로페닐보론산을 대체하여, 상응한 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻는 것이다. 얻어진 화합물의 트리플루오로아세트산염을 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 상응한 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 3
단계 1
화합물1d (0.5 g, 1.45 mmol), 카르바민산에틸 (110.01 mg, 1.23 mmol)의 1,4-디옥산 (15 mL)용액에 아세트산팔라듐 (32.61 mg, 145.27 μmol), 4,5-비스(디페틸포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (168.11 mg, 290.53 μmol), 탄산 세슘 (1.42 g, 4.36 mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응액을 직접 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)로 통과시키고 정제하여 화합물3a를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 397.1 [M+1] +.
단계 2
화합물3a (150 mg, 378.00 μmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 (71.63 mg, 453.60 μmol)의 THF (1.5 mL)및 H2O (0.5 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (27.66 mg, 37.80 μmol), 인산칼륨 (160.47 mg, 755.99 μmol)을 가하였다. 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브 조건에서 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 분층시키고, 유기층을 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075%트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%:25%-55%,8min)를 거쳐 화합물3의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 화합물3의 트리플루오로아세트산염을 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 화합물3을 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 475.1 [M+1]+；
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.81 (d, J=7.28 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24-8.31 (m, 2H), 8.12-8.21 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.05-7.19 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.04 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.16 Hz, 3H).
표 2 중의 화합물4의 제조는 화합물3의 경로를 참조하며, 상이한 점은 단계 2에 사용한 원료를 하기 표 중의 원료B로 2,4-디플루오로페닐보론산을 대체하여, 상응한 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻는다. 얻어진 화합물의 트리플루오로아세트산염을 탄산수소나트륨 용액에 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 상응한 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 6
단계 1
화합물1d(200 mg, 581.06 μmol) 및 에틸술폰아미드(114.16 mg, 1.05 mmol)를 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시키고, 아세트산팔라듐 (13.05 mg, 58.11 μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (67.24 mg, 116.21 μmol) 및 탄산세슘(567.96 mg, 1.74 mmol)을 가하고, 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브 조건하에 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 여과하고, DCM/MeOH=10/1로 여과 케이크를 세척하고, 여과액을 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 고속 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH=10/1)으로 통과시키고 정제하여 화합물6a를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 417.3 [M+1]+.
단계 2
화합물6a(0.2 g, 479.75 μmol) 및 2,4-디플루오로페닐보론산(113.64 mg, 719.62 μmol)을 1,4-디옥산(6 mL) 및 H2O(3 mL)에 용해시키고, 인산칼륨 (305.51 mg, 1.44 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (35.10 mg, 47.97 μmol)을 가하여, 질소 가스 보호하에 100℃에서 교반하며 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 HPLC(컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075%트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 20%-50%,7min)로 통과시키고 정제하여 화합물6의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 화합물6의 트리플루오로아세트산염을 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 화합물6을 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 495.0 [M+1]+；
1H NMR (400MHz, CD3OD)δ 8.80 (br d, J=7.34 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13-8.23 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.76-7.88 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.08-7.22 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.61 (q, J=7.36 Hz, 2H), 1.43 ppm (br t, J=7.36 Hz, 3H).
표 3 중의 화합물의 제조는 화합물6의 경로를 참조하고, 상이한 점은 단계 1 중에 사용된 원료를 하기 표의 원료B로 에틸술폰아미드를 대체하여, 상응한 화합물의 유리 상태 또는 트리플루오로아세트산염을 얻으며, 얻어진 화합물의 트리플루오로아세트산염을 각각 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 상응한 화합물을 얻는다.
실시예 12
단계 1
화합물1a(5 g, 25.38 mmol), 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜에스테르(6.20 g, 27.91 mmol) 용액의 디옥산(45 mL)/물(15 mL)에 Pd(dppf)Cl2 (1.86 g, 2.54 mmol), 인산칼륨(10.77 g, 50.75 mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 물(100 mL)을 가하며, 디클로로메탄(100 mL*3)을 가하고 추출하며, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=10/1의 컬럼(고속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)으로 통과시키고 정제하여 화합물12a를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 212.9 [M+1]+.
단계 2
화합물12a(0.12 g, 565.37 μmol) 의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 NIS(152.64 mg, 678.45 μmol)를 가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 가하고, 디클로로메탄(10 mL*3)을 가하여 추출하며, 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 화합물12b를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 338.9 [M+1] +.
단계 3
12b(2.72 g, 14.20 mmol)의 디옥산(45 mL)/물(15 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2(865.55 mg, 1.18 mmol), 인산칼륨(5.02 g, 23.66 mmol)을 가하고, 질소 가스 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 여과하고, 물(100 mL)을 가하며, 아세트산에틸(100 mL*3)을 가하여 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=10/1조건의 컬럼(고속 실리카겔 컬럼크로마토그래피)으로 통과시키고 정제하여 화합물12c를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 358.1 [M+1] +.
단계 4
12c(0.15 g, 418.73 μmol), 카르바민산에틸(32 mg, 359.18 μmol)의 디옥산(15 mL) 용액에 아세트산팔라듐(9.40 mg, 41.87 μmol), 탄산세슘(409.29 mg, 1.26 mmol), Xantphos (48.46 mg, 83.75 μmol)를 가하였다. 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응액을 직접 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여 화합물12d을 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 411.1 [M+1] +.
단계 5
12d(30 mg, 73.02 μmol), 2,4-디플루오로페닐보론산(13.84 mg, 87.62 μmol)의 테트라하이드로푸란(1.5 mL)/물(0.5 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (5.34 mg, 7.30 μmol), K3PO4 (31.00 mg, 146.04 μmol)을 가하였다. 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브 조건하에 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 분층시켜 유기층을 수집하여 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3μm; 이동상: [물(0.075%트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 20%-50%,8min)로 통과시켜 화합물12의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 화합물12의 트리플루오로아세트산염을 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 화합물12를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 489.2 [M+1] +；
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)δ 8.85 (d, J=7.28 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.11-8.22 (m, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.54 Hz, 1H), 7.04-7.19 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.04 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.04 Hz, 3H).
실시예 13
단계 1
12c(0.25 g, 697.89 μmol), 메탄술폰아미드(132.77 mg, 1.40 mmol)의 디옥산(5 mL) 용액에 아세트산팔라듐(15.67 mg, 69.79 μmol), Xantphos (80.76 mg, 139.58 μmol), 탄산세슘(682.16 mg, 2.09 mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 흡인 여과하고 여과액을 얻어, 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 TLC분리(DCM: MeOH = 10:1)로 화합물13a를 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 417.0 [M+1] +.
단계 2
13a(200 mg, 479.75 μmol), 2,4-디플루오로페닐보론산(90.91 mg, 575.70 μmol)의 테트라하이드로푸란(1.5 mL)/물(0.5 mL) 용액에 Pd(dppf)Cl2 (35.10 mg, 47.97 μmol), 인산칼륨(203.67 mg, 959.50 μmol)을 가하고, 질소 가스 보호하에 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 가하고, 아세트산에틸(10 mL*3)을 넣어 추출하며, 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조히고 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(DCM: MeOH=10:1)로 분리하여 조질의 생성물을 얻었으며, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.075%트리플루오로아세테이트)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 23%-53%,8min)으로 분리하여 화합물13의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 화합물13의 트리플루오로아세트산염을 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압하에 농축하여 화합물13을 얻었다.
LCMS (ESI)m/z: 495.0 [M+1] +；
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4)δ 8.83 (d, J=7.28 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (dt, J=6.90, 8.85 Hz, 1H), 7.90-7.98 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.31 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
생물학적 시험 데이터:
실험예1: 본 발명의 화합물의 체외 효소 활성 시험
인간 FGFR1, FGFR2, VEGFR2에 대한 시험 화합물의 억제능력을 평가하기 위한 IC50값을 측정하기 위해 33P동위원소가 표지된 키나제 활성 시험（Reaction Biology Corp）을 수행하였다.
완충액 조건: 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO.
시험 단계：실온에서，시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 나중에 사용할 수 있도록 10 mM의 용액을 조제하였다. 기질을 새로 준비한 완충액에 용해시키고, 이에 시험 키나제를 가하여 균일하게 혼합하였다. 음향기술(Echo 550)을 이용하여. 시험 화합물이 용해된 DMSO 용액을 상기 균일하게 혼합된 반응액에 가하였다. 반응액 중 화합물의 농도는 10 μM, 2.50 μM, 0.62 μM, 0.156 μM, 39.1 nM, 9.8 nM, 2.4 nM, 0.61 nM, 0.15 nM, 0.038 nM 또는 3 μM, 1 μM, 0.333 μM, 0.111 μM, 37.0 nM, 12.3 nM, 4.12 nM, 1.37 nM, 0.457 nM, 0.152 nM이다. 15분 동안 인큐베이션한 후， 33P-ATP(활성도 0.01 μCi/μL, 해당 농도는 표 4에 나타낸 바와 같다)를 가하여 반응을 시작하였다. FGFR1, FGFR2, KDR 및 반응액 중의 농도 정보는 표 4에 나타낸 바와 같다. 실온에서 120분 동안 반응시킨 후, 반응액을 P81이온교환 여과지(Whatman # 3698-915)에 도트하였다. 0.75%의 인산용액으로 반복적으로 여과지를 세척한 후, 여과지에 잔류된 인산화 기질의 방사능을 측정하였다. 키나제 활성 데이터는 시험 화합물을 함유한 키나제 활성 및 공백군（DMSO만 함유）의 키나제 활성을 비교하여 나타내었고, Prism4소프트웨어(GraphPad)로 곡선을 피팅하여 IC50값을 얻었으며，실험결과는 표 5에 표시된 바와 같다.
주："N/A"는 검출되지 않았음을 의미한다.
결론：본 발명의 화합물은 우수한 FGFR1， FGFR2， VEGFR2 키나제 활성을 갖는다. 비교 화합물A 및 B의 트리플루오로아세트산염과 비교해 보면, 본 발명의 이미다조피리딘 모핵의 복수의 화합물은 FGFR1또는 FGFR2 키나제에서 4 내지 10배 증가하였으며, VEGFR2 키나제 활성에서 1 내지 13 배 가까이 증가하였다. 임상적으로 더 낮은 용량에서 더 우수한 치료 효과를 보일 가능성이 있다. 비교 화합물C의 포름산염과 비교해 보면, 본 발명의 화합물의 중간 방향고리에 복소환 질소 원자의 상이한 도입 위치에 따라 활성에 대한 영향이 크다. 본 발명의 벤젠환술폰아미드의 2 위치에 헤테로 원자 N를 도입한 경우의 활성이 4 위치의 경우 보다 훨씬 높으며, VEGFR2 활성은 1000 배로 향상됨을 발견하였다.
실험예 2: 본 발명 화합물의 약동학 연구
실험과정: 0.1 mg/mL 5%DMSO/10%용액 85%물을 사용하여 시험 화합물의 맑은 용액을 꼬리정맥을 통해 암컷 Balb/c 마우스 체내(밤새 금식, 7 내지 9주령)로 주사하고, 투여 용량은 0.2 mg/kg이다. 0.1 mg/mL 90%(25%HP-β-CD/10%폴리옥시에틸렌 피마자유(pH=4 내지 5)의 시험 화합물의 맑은 용액을 위내 투여로 암컷 Balb/c 마우스(밤새 금식, 7 내지 9주령)에게 투여하고, 투여 용량은 1 mg/kg이다. 두 군의 동물은 각각 투여 후 0.0833, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 24h에 경정맥에서 및 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 24h 꼬리정맥에서 약 30 μL 채혈하여 EDTA-K2를 첨가한 항응고 튜브에 넣고, 혈장을 원심분리하였으며, LC-MS/MS법으로 혈액 중 약물의 농도를 측정하고, WinNonlin?? Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어를 이용하여, 비구획 모델 선형대수 사다리꼴 방법을 사용하여 약동학 매개변수를 계산하였다.
실험 데이터 분석:
주: -는 해당 매개변수는 계산으로 얻을 수 없음을 의미하며, C0는 초기 농도를 나타내고, C max 는 피크 도달 농도를 나타내며, Tmax는 피크 도달 시간을 나타내고, T1/2 는 반감기 제거 시간을 나타내며, Vdss는 정상상태 겉보기 분포 용적을 나타내고, Cl는 총 제거율을 나타내며, Tlast는 마지막으로 약물을 측정할 수 있는 시점을 나타내고, AUC0-last는 0 시간에서 마지막으로 측정 가능한 시점까지의 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적을 나타내며, AUC0-inf 는 0 시간에서 무한대까지의 혈중 약물 농도-시간 곡선하 면적을 나타내고, MRT0-las는 0 시간에서 마지막으로 측정 가능한 시점까지의 평균 체류 시간을 나타내며, F(%)는 생물 이용도를 나타낸다.
본 발명의 화합물1의 트리플루오로아세트산염은 비교 화합물A의 트리플루오로아세트산염에 비해, 혈장 제거율이 1배 가까이 떨어졌고, 정맥 투여의 약물 노출량 AUC가 2배로 향상되었고, 경구 투여에 의해 흡수된 약물 노출량이 2배 가까이 향상되었다.
실험 결론: 본 발명의 화합물의 중간 방향고리에 복소환 질소 원자를 도입하여, 화합물 체내의 대사 안정성을 현저하게 향상시켰고, 약물의 경구투여 흡수의 노출량을 크게 향상시켰고, 임상에서는 더 우수한 경구투여 약물의 노출량을 나타낼 것이며, 더 나은 치료 효과를 나타낼 것이다.
실험예3: 생체 내 동물 종양 모델에서의 항종양 활성시험
실험목적：
마우스의 인간 위암SNU-16 피하 이종이식 종양 모델에서 본 발명의 화합물의 항종양 효과를 연구하였다.
실험방법：
1）종양조직의 준비
종양조직의 준비：5% CO2, 37℃, 포화 습도 조건 하에， SNU-16세포는 10% 태아소혈청이 함유된 RPMI-1640배지에서 통상적인 세포배양을 수행하였다. 세포 성장상황에 따라， 매주 계대 또는 배지 보충을 1 내지 2회 수행하고, 계대 비율은 1:3 내지 1:4였다.
2) 조직 접종 및 그룹화
대수성장기 SNU-16세포를 수집하고，세포를 계수 후 50%의 무혈청 RPMI-1640배지 및 50% Matrigel에 재현탁시켜，세포 농도를 4Х107세포/mL로 조정하고; 세포를 아이스박스에 넣고，1 mL의 주사기로 세포현탁액을 흡입하여，누드마우스의 우측 겨드랑이에 피하주사하고，동물 당 200 mL（8Х106세포/마리）씩 접종하여， SNU-16이식종양모델을 구축하였다. 정기적으로 동물의 상태를 관찰하고，전자버니어캘리퍼스를 사용하여 종양의 직경을 측정하며，데이터는 Excel스프레드시트에 입력하고，종양부피를 계산하여，종양의 성장을 모니터링하였다. 종양의 부피가 100 내지 300mm3에 도달하면，건강상황이 양호하고, 종양의 부피가 유사한 종양 보유 마우스（종양부피 104 내지 179 mm3)를 선택하여，블록 무작위 방식으로 10(n=6)군으로 나누었으며, 군 당 평균 종양의 부피는 약 143 mm3이다.
3) 주 2회 종양의 직경을 측정하고， 종양의 부피를 계산하며，동시에 동물의 체중을 측정하고 기록하였다.
종양 부피（TV） 계산공식은 하기와 같다：TV(mm3)=lХw2/2, 상기 식에서, l은 종양의 장경（mm）을 나타내고; w는 종양의 단경（mm）을 나타낸다.
화합물의 항종양 효과는 TGI（%） 또는 상대 종양 증식율T/C（%）로 평가하였다. 상대 종양 증식율T/C（%）=TRTV/CRTVХ100%（TRTV：치료군 평균 RTV; CRTV：음성대조군 평균 RTV. 종양 측정결과를 기반으로 상대 종양 부피（RTV）를 계산하였으며， 계산공식은 RTV=Vt/V0이며，여기서 V0는 군을 나누어 약물 투여시（즉 D0） 측정된 종양 부피이고，Vt는 특정 시간에 측정된 해당 마우스의 종양 부피이고，TRTV 및 CRTV는 동일한 날의 데이터를 취한다.
TGI（%）는 종양의 생장억제율을 나타낸다. TGI（%）=[（1-（모 처리군의 투여 완료시의 종양 평균부피－상기 처리군의 투여 개시시의 종양 평균부피））/（용매 대조군의 치료 완료시의 종양의 평균부피－용매대조군의 치료 개시시의 종양의 평균부피）]Х100%.
실험결과：
마우스 위암 SNU-16 모델에서，28일 연속 투여 후，용매군과 비교하여， 본 발명의 화합물은 유의한 항종양 활성을 나타내었고，종양의 성장 억제율（%TGI）은 각각 69%이고, 상대적 종양증식율（%T/C）은 31%였다. 구체적인 결과는 표 7， 도1 및 도2에 나타내는 바와 같다(도중의 QD는 1일 1회를 나타낸다).
*모든 투여군，8일째 투여량을 20mg/kg/일로，17일째 투여량을 모두 40mg/kg/일로 변경하였다.
실험결론：본 발명의 화합물은 유의한 항종양 활성을 나타내었다.
Claims (18)
- 식（I）으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
R1은 H 및 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-3 알킬기에서 선택되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CH3에서 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬기, C1-3 알콕시기, C3-5 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 및 1,3-다이옥소라닐기(1,3-dioxolanyl)에서 선택되며, 상기 C1-6 알킬기, C1-3 알콕시기, C3-5 사이클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기 및 1,3-다이옥소라닐기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며;
L은 -N(R5)C(=O)-, -N(R5)S(=O)2-, -N(R5)CH2- 및 -N(R5)-에서 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-3 알킬기에서 선택되며;
고리B는 피라졸릴기이고, 상기 피라졸릴기는 선택적으로 1 또는 2개의 R6에 의해 치환되며;
R6은 H 및 C1-3 알킬기에서 선택되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 CH3에서 선택된다. - 제1항에서,
R1은 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제2항에서,
R1은 H, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH3에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에서,
R4는 H, 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, 테트라하이드로피라닐기 및 1,3-다이옥소라닐기에서 선택되고, 상기 사이클로프로필기, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, OCH3, OCH2CH3, 테트라하이드로피라닐기 및 1,3-다이옥소라닐기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제4항에서,
R4는 H, , CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, , 및 에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에서,
R5는 각각 독립적으로 H, CH3 및 CH2CH3에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제6항에서,
L은 -NHC(=O)-, -NHS(=O)2-, -NHCH2- 및 -NH-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제7항에서,
-L-R4는 , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에서,
고리B는 에서 선택되고, 상기 는 선택적으로 1 또는 2개의 R6에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제9항에서,
고리B는 에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제10항에서,
구조단위 는 에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제11항에서,
구조단위 는 , 및 에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에서,
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
R1, R2, R3, L 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제13항에서,
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 제13항에 정의된 바와 같다. - 제1항에서,
하기 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
. - 활성성분으로 치료유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 고형종양을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
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| PG1601 | Publication of registration |