KR102722130B1 - 암 치료를 위한 ｆｇｆｒ/ｐｄ-1 조합 요법 - Google Patents
암 치료를 위한 ｆｇｆｒ/ｐｄ-1 조합 요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102722130B1 KR102722130B1 KR1020177031541A KR20177031541A KR102722130B1 KR 102722130 B1 KR102722130 B1 KR 102722130B1 KR 1020177031541 A KR1020177031541 A KR 1020177031541A KR 20177031541 A KR20177031541 A KR 20177031541A KR 102722130 B1 KR102722130 B1 KR 102722130B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- fgfr
- pharmaceutical composition
- antibody
- fgfr3
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Abstract
본원에서는 암 치료를 위한 조합 요법을 제공한다. 특히, 개시된 방법은, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 경우에 투여하는 것인, 환자에서의 암 치료에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 4월 3일 출원된 미국 가출원 번호 62/142,569를 우선권 주장하고, 상기 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 포함하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2016년 3월 22일 작성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 PRD3366USNP_SL.txt이고, 크기는 53,086 바이트이다.
기술분야
본원에서는 암 치료를 위한 조합 요법을 제공한다. 특히, 개시된 방법은 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 암 치료에 관한 것이다.
해당 암 유형을 위한 주요 치료적 옵션 (제1선 요법)에서 실패한 암 환자에 있어서, 특별한 유전적 이상이 확인되지 않고 특정 요법이 이용가능하지 않다면, 대개는 제2선 요법 및 그 다음의 차선 요법에 대하여 허용되는 표준 치료법이 존재하지 않는다. 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR)는 세포 생존, 증식, 이동 및 분화를 조절하는 데 관여하는 수용체 티로신 키나제 패밀리이다. FGFR 변경이 일부 암에서 관찰되었다. 현재까지는 FGFR이 변경된 환자에서 유효한 승인받은 요법이 존재하지 않는다.
본원에서는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제를 포함하는 조합 요법을 사용하여 환자에서 암을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 경우에 투여한다.
다른 실시양태에서, 환자에서 암을 치료하는 방법은 환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 투여하는 단계; 항체의 효능을 모니터링하는 단계; 및 항체가 효능이 없는 경우에, 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 평가하고, 하나 이상의 FGFR 변이체가 샘플 중에 존재하는 경우에 환자에게 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본원에서는 암 치료를 위한, 특히 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 환자에서의 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제의 용도를 개시한다. 일부 실시양태에서, 의약은 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 함유하고, 여기서, 의약은 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 환자에서 사용된다.
본원에서는 또한 암 치료에 사용하기 위한, 특히 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 환자에서의 암 치료에 사용하기 위한 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제의 조합도 개시한다. 일부 실시양태에서, 조합은 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 환자에서의 암 치료에 사용하기 위한, 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 암 치료를 위한 조합은 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 투여하는 단계; 항체의 효능을 모니터링하는 단계; 및 항체가 효능이 없는 경우에, 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 평가한 후, 이어서 하나 이상의 FGFR 변이체가 샘플 중에 존재하는 경우에 환자에게 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
상기 요약 뿐만 아니라, 하기의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 추가로 이해된다. 개시된 방법을 예시하기 위한 목적으로 본 방법의 예시적인 실시양태는 도면으로 제시되지만; 본 방법이 개시된 구체적인 실시양태로 제한되는 것은 아니다. 본 도면에서:
도 1은 조직학적 성질 및 FGFR 돌연변이체 및 증폭 상태에 의해 120개의 폐암 샘플 세트에서의 PD-L1 발현을 도시한 것이다. PD-L1 H-점수 (Y-축)를 NSCLC 선암종 (좌측), 소세포 폐암 (가운데), 및 NSCLC 편평 (우측)에 대하여 플롯팅하였다. 120개의 샘플 각각에 대한 FGFR 돌연변이 및/또는 증폭 상태 대 PD-L1 염색이 제시되어 있다. 돌연변이 - FGFR 돌연변이는 확인되었지만, 어떠한 증폭 또는 융합도 검출되지 않은 것; FGFR 변경 없음 - 어떠한 돌연변이, 증폭, 또는 융합도 검출되지 않은 것; 증폭 - FGFR 유전자 증폭은 확인되었지만, 어떠한 FGFR 돌연변이 또는 융합도 검출되지 않은 것; 돌연변이 + Amp - 샘플이 FGFR 돌연변이 및 유전자 증폭, 둘 다에 대하여 양성이었으나, 어떠한 융합도 검출되지 않은 것; 시험되지 않은 것 - PD-L1에 대하여 IHC는 수행하였지만, 샘플을 파운데이션 메디슨 패널을 이용하여 시험하지 않은 것.
도 2는 조직학적 NSCLC 성질에 의한 FGFR 융합 상태에 의해 80개의 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 샘플 세트에서의 PD-L1 발현을 도시한 것이다. PD-L1 H-점수 (Y-축)를 NSCLC 선암종 (좌측), 및 NSCLC 편평 (우측)에 대하여 플롯팅하였다. 80개의 샘플 각각에 대한 FGFR 융합 상태 대 PD-L1 염색이 제시되어 있다. 융합 양성 - FGFR 융합이 검출된 것; 융합 야생형 - 어떠한 FGFR 융합도 검출되지 않은 것; 시험되지 않은 것 - 시험하기에는 샘플이 불충분하거나, 또는 품질 관리 (QC)에서 실패한 것.
도 3은 JNJ42756493이 면역 세포 생존능에 미치는 효과를 도시한 것이다. 항-CD3 항체로 자극시키지 않은 또는 자극시킨 정상 기증자의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)를 JNJ42756493의 농도를 증가시키면서 (0.0000077, 0.000023, 0.000070, 0.00021, 0.00063, 0.00188, 0.00565, 0.01694, 0.051, 0.152, 0.457, 1.372, 4.115, 12.346, 37.037, 111.111, 333.333, 및 1,000 nM) 그를 사용하여 처리하였다. 플레이팅 후 1, 2, 5 및 6일째, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) (프로메가(Promega))에 의해 세포 생존능을 사정하였다.
도 4는 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정법에서 JNJ42756493이 항-PD-1 항체에 의해 유도되는 IFN-γ 수준에 미치는 효과를 도시한 것이다. CD4+ T 및 동종 이계 수지상 세포의 배양물을 항-PD-1 항체 (좌측에서부터 우측으로의 농도 - 30, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12 nM)로 처리하였다. 100, 1, 또는 0.01 nM (좌측에서부터 우측으로의 농도)의 JNJ42756493을 단독으로, 항-PD-1 항체와 함께 (30, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 또는 0.12 nM의 항-PD-1 항체와 함께 100, 1, 또는 0.01 nM의 JNJ42756493) 또는 이소타입 대조군 (IC)의 존재하에서 첨가하였다. 처리 후 5일째에 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery: MSD)에 의해 상청액 중의 IFN-γ 수준을 측정하였다.
도 5는 거대세포바이러스 항원 검정법 (CMV) 검정법에서 JNJ42756493이 항-PD-1 항체에 의해 유도되는 IFN-γ 수준에 미치는 효과를 도시한 것이다. 말초 혈액 단핵구 세포 (PMBC)를 CMV 항원으로 자극시키고, 명시된 바와 같은 항-PD-1 항체 (좌측에서부터 우측으로의 농도 - 30, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12 nM)로 처리하였다. 100, 1, 또는 0.01 nM (좌측에서부터 우측으로의 농도)의 JNJ42756493을 단독으로, 항-PD-1 항체와 함께 (30, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 또는 0.12 nM의 항-PD-1 항체와 함께 100, 1, 또는 0.01 nM의 JNJ42756493) 또는 이소타입 대조군 (IC)의 존재하에서 첨가하였다. 처리 후 6일째에 MSD에 의해 상청액 중의 IFN-γ 수준을 측정하였다.
도 1은 조직학적 성질 및 FGFR 돌연변이체 및 증폭 상태에 의해 120개의 폐암 샘플 세트에서의 PD-L1 발현을 도시한 것이다. PD-L1 H-점수 (Y-축)를 NSCLC 선암종 (좌측), 소세포 폐암 (가운데), 및 NSCLC 편평 (우측)에 대하여 플롯팅하였다. 120개의 샘플 각각에 대한 FGFR 돌연변이 및/또는 증폭 상태 대 PD-L1 염색이 제시되어 있다. 돌연변이 - FGFR 돌연변이는 확인되었지만, 어떠한 증폭 또는 융합도 검출되지 않은 것; FGFR 변경 없음 - 어떠한 돌연변이, 증폭, 또는 융합도 검출되지 않은 것; 증폭 - FGFR 유전자 증폭은 확인되었지만, 어떠한 FGFR 돌연변이 또는 융합도 검출되지 않은 것; 돌연변이 + Amp - 샘플이 FGFR 돌연변이 및 유전자 증폭, 둘 다에 대하여 양성이었으나, 어떠한 융합도 검출되지 않은 것; 시험되지 않은 것 - PD-L1에 대하여 IHC는 수행하였지만, 샘플을 파운데이션 메디슨 패널을 이용하여 시험하지 않은 것.
도 2는 조직학적 NSCLC 성질에 의한 FGFR 융합 상태에 의해 80개의 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 샘플 세트에서의 PD-L1 발현을 도시한 것이다. PD-L1 H-점수 (Y-축)를 NSCLC 선암종 (좌측), 및 NSCLC 편평 (우측)에 대하여 플롯팅하였다. 80개의 샘플 각각에 대한 FGFR 융합 상태 대 PD-L1 염색이 제시되어 있다. 융합 양성 - FGFR 융합이 검출된 것; 융합 야생형 - 어떠한 FGFR 융합도 검출되지 않은 것; 시험되지 않은 것 - 시험하기에는 샘플이 불충분하거나, 또는 품질 관리 (QC)에서 실패한 것.
도 3은 JNJ42756493이 면역 세포 생존능에 미치는 효과를 도시한 것이다. 항-CD3 항체로 자극시키지 않은 또는 자극시킨 정상 기증자의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)를 JNJ42756493의 농도를 증가시키면서 (0.0000077, 0.000023, 0.000070, 0.00021, 0.00063, 0.00188, 0.00565, 0.01694, 0.051, 0.152, 0.457, 1.372, 4.115, 12.346, 37.037, 111.111, 333.333, 및 1,000 nM) 그를 사용하여 처리하였다. 플레이팅 후 1, 2, 5 및 6일째, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) (프로메가(Promega))에 의해 세포 생존능을 사정하였다.
도 4는 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정법에서 JNJ42756493이 항-PD-1 항체에 의해 유도되는 IFN-γ 수준에 미치는 효과를 도시한 것이다. CD4+ T 및 동종 이계 수지상 세포의 배양물을 항-PD-1 항체 (좌측에서부터 우측으로의 농도 - 30, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12 nM)로 처리하였다. 100, 1, 또는 0.01 nM (좌측에서부터 우측으로의 농도)의 JNJ42756493을 단독으로, 항-PD-1 항체와 함께 (30, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 또는 0.12 nM의 항-PD-1 항체와 함께 100, 1, 또는 0.01 nM의 JNJ42756493) 또는 이소타입 대조군 (IC)의 존재하에서 첨가하였다. 처리 후 5일째에 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery: MSD)에 의해 상청액 중의 IFN-γ 수준을 측정하였다.
도 5는 거대세포바이러스 항원 검정법 (CMV) 검정법에서 JNJ42756493이 항-PD-1 항체에 의해 유도되는 IFN-γ 수준에 미치는 효과를 도시한 것이다. 말초 혈액 단핵구 세포 (PMBC)를 CMV 항원으로 자극시키고, 명시된 바와 같은 항-PD-1 항체 (좌측에서부터 우측으로의 농도 - 30, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12 nM)로 처리하였다. 100, 1, 또는 0.01 nM (좌측에서부터 우측으로의 농도)의 JNJ42756493을 단독으로, 항-PD-1 항체와 함께 (30, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 또는 0.12 nM의 항-PD-1 항체와 함께 100, 1, 또는 0.01 nM의 JNJ42756493) 또는 이소타입 대조군 (IC)의 존재하에서 첨가하였다. 처리 후 6일째에 MSD에 의해 상청액 중의 IFN-γ 수준을 측정하였다.
개시된 방법은 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부된 도면과 관련하여 취해지는 하기의 상세한 설명을 참조로 하여 더욱 쉽게 이해될 수 있다. 개시된 방법은 본원에 기술되고/거나, 제시된 구체적인 방법으로 제한되는 것이 아니며, 본원에 사용된 용어는 단지 예로서 특정 실시양태를 기술하고자 하는 것이며, 청구되는 방법을 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해하여야 한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 가능한 작용 기전 또는 모드 또는 개선 이유에 관한 임의의 기술 내용은 단지 예시적인 것을 의미하며, 개시된 방법은 상기 제안된 작용 기전 또는 모드 또는 개선 이유의 정확성 또는 부정확성에 의해 제한되지 않아야 한다.
특정 수치에 관하여 언급하는 것은 문맥상 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 적어도 상기 특정 값을 포함한다. 값이 범위로 표시된 경우, 또 다른 실시양태는 한 특정 값에서부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 추가로, 값이 범위로 언급된 것은 상기 범위 내의 각각의 모든 값을 포함한다. 모든 범위는 전체를 포함하며, 조합가능하다.
값이 "약"이라는 선행사의 사용에 의해 근사치로 표시된 경우, 특정 값은 또 다른 실시양태를 형성한다는 것을 이해할 것이다.
수치 범위, 컷오프, 또는 특정 값에 관하여 사용될 때 "약"이라는 용어는 언급된 값이 열거된 값으로부터 최대 10%만큼 달라질 수 있다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 따라서, "약"이라는 용어는 언급된 값으로부터의 ± 10% 이하의 변동, ± 5% 이하의 변동, ± 1% 이하의 변동, ± 0.5% 이하의 변동, 또는 ± 0.1% 이하의 변동을 포괄하기 위해 사용된다.
본원에서 명료함을 위해 별개의 실시양태의 문맥에서 기술된 개시된 방법의 특정 특징은 또한 단일 실시양태에서 조합되어 제공될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 반대로, 간결함을 위해 단일 실시양태의 문맥에서 기술된 개시된 방법의 다양한 특징은 또한 별개로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 단수 형태는 복수 형태의 것도 포함한다.
본 개시내용 전역에 걸쳐 하기 약어가 사용된다: FFPE (포르말린-고정된, 파라핀-포매된); NSCLC (비소세포 폐 암종); SCLC (소세포 폐암); FGFR (섬유모세포 성장 인자 수용체); PD-1 (프로그램화된 세포 사멸 1); PD-L1 (프로그램화된 사멸-리간드 1); FGFR3:TACC3 (FGFR3 및 형질전환 산성 코일드 코일 함유 단백질 3을 코딩하는 유전자들 사이의 융합); FGFR3:BAIAP2L1 (FGFR3 및 뇌 특이적 혈관신생 억제제 1-관련 단백질 2-유사 단백질 1을 코딩하는 유전자들 사이의 융합); FGFR2:AFF3 (FGFR2 및 AF4/FMR2 패밀리, 구성원 3을 코딩하는 유전자들 사이의 융합); FGFR2:BICC1 (FGFR2 및 비카우달(bicaudal) C 호몰로그 1을 코딩하는 유전자들 사이의 융합); FGFR2:CASP7 (FGFR2 및 카스파제 7을 코딩하는 유전자들 사이의 융합); FGFR2:CCDC6 (FGFR2 및 코일드 코일 도메인 함유 6을 코딩하는 유전자들 사이의 융합); FGFR2:OFD1 (FGFR2 및 입-얼굴-손가락-증후군 1을 코딩하는 유전자들 사이의 융합).
"항체"라는 용어는 (a) 모든 면역글로불린 이소타입 (IgG, IgA, IgE, IgM, IgD, 및 IgY), 부류 (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2), 하위부류, 및 각 이소타입의 각종 단량체 및 중합체 형태를 비롯한, 면역글로불린 폴리펩티드, 즉, 특정 항원 (예컨대, PD-1 또는 PD-L1)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 면역글로불린 패밀리의 폴리펩티드, 및 (b) 항원 (예컨대, PD-1 또는 PD-L1)에 면역특이적으로 결합하는 상기 면역글로불린 폴리펩티드의 보존적으로 치환된 변이체를 지칭한다. 항체는 일반적으로 예를 들어, 문헌 [Harlow & Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988)]에 기술되어 있다. 달리 문맥으로부터 자명해지지 않는 한, 항체에 관한 언급은 하기에서 더욱 상세하게 기술되는 항체 유도체를 또한 포함한다.
"항체 단편"은 전장의 항체의 일부분, 일반적으로 그의 항원 결합 영역 또는 가변 영역, 예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일 쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 항체의 단백질 분해 소화 및 숙주 세포에서의 재조합 생산을 비롯한 다양한 기술이 항체 단편 제조를 위해 개발되었지만; 그러나, 항체 단편 제조를 위한 다른 기술도 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 일부 실시양태에서, 최상의 항체 단편은 단일 쇄 Fv 단편 (scFv)이다. "단일 쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 여기서, 상기 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 VH 및 VL 도메인 사이에, scFv가 항원 결합을 위해 바람직한 구조를 형성할 수 있게 하는 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. scFv 및 다른 항체 단편의 리뷰를 위해, 문헌 [James D. Marks, Antibody Engineering, Chapter 2, Oxford University Press (1995) (Carl K. Borrebaeck, Ed.)]를 참조한다.
"항체 유도체"란, 이종성 분자의 공유 부착에 의해, 예컨대, 이종성 폴리펩티드 (예컨대, 세포독소) 또는 치료제 (예컨대, 화학요법제)의 부착에 의해, 또는 보통은 항체와는 관련이 없는 글리코실화, 데글리코실화, 아세틸화 또는 인산화 등에 의해 변형된, 상기 정의된 바와 같은 항체를 의미한다.
"모노클로날 항체"라는 용어는 임의의 진핵 또는 원핵 세포 클론을 비롯한, 단일 세포 클론, 또는 파지 클론으로부터 유래된 항체를 지칭하며, 그의 제조 방법을 지칭하는 것은 아니다. 따라서, "모노클로날 항체"라는 용어는 하이브리도마 기술을 통해 제조된 항체로 제한되지 않는다.
"생물학적 샘플"이란, 암성 세포가 수득될 수 있고, 단백질 발현이 평가될 수 있고/거나, RNA가 단리될 수 있는 환자로부터의 임의의 샘플을 지칭한다. 적합한 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 객담, 고형 종양 샘플, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 포르말린-고정된 파라핀-포매된 조직 (FFPET)일 수 있다.
본원에 사용된 "~가(들이) 상호작용을 차단한다"는 것은 PD-L1의 PD-1에의 결합을 억제시키거나 또는 감소시킴으로써 PD-1을 통한 신호전달/작용을 폐기하거나 또는 감소시킬 수 있는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 "FGFR 변이체"란, FGFR 융합 유전자, FGFR 돌연변이, FGFR 증폭, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는, 야생형 FGFR 유전자의 변경을 지칭한다. "변이체" 및 "변경"이라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. "FGFR 융합" 또는 "FGFR 융합 유전자"란, 두 유전자 사이의 전좌에 의해 생성된, FGFR (예컨대, FGRF2 또는 FGFR3)의 일부분 및 본원에 개시된 융합 파트너 중 하나를 코딩하는 유전자를 지칭한다.
본원에 사용된 "환자"란, 임의의 동물, 특히, 포유동물을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 방법은 비록 가장 바람직한 것은 인간이지만, 인간 및 비인간 동물에도 적용가능하다. "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"제약상 유효량"이란, 환자를 치료하는, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체의 양 및 FGFR 억제제의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 무기산 및 유기산, 예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge, et al. (1977) "Pharmaceuticall Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다.
본원에 사용된 "치료하는"이라는 용어 및 유사 용어는 암 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것, 암 증상 및/또는 상기 증상의 근본적인 원인을 제거하는 것, 암 증상 및/또는 그의 근본적인 원인의 빈도 또는 가능성을 감소시키는 것, 및 암에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 유발된 손상을 개선시키거나, 또는 교정하는 것을 지칭한다.
본원에서는 환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 경우에 투여하는 것인, 환자에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
PD-1은 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포, 및 골수양 세포의 표면 상에서 발현되는 세포 표면 수용체이다. PD-1의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2는 면역 세포 상에서 발현되고; 추가로, PD-L1은 또한 암 세포 상에서도 발현된다. PD-1은 그의 리간드와 연관되면, T 세포 증식, 시토카인 생산 및 이펙터 기능을 감소시킴으로써 면역 반응을 하향조절한다. PD-1에 대한 항체 (항-PD-1 항체) 및/또는 PD-1의 리간드에 대한 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 항체)는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단함으로써 면역 반응의 하향조절을 억제시킬 수 있다. 개시된 방법은 환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의 항-PD-1 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
예시적인 항-PD-1 항체는 옵디보(OPDIVO)® (니볼루맙) (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)) 및 키트루다(KEYTRUDA)® (펨브롤리주맙) (머크(Merck))를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 MPDL3208A (로슈(Roche)) 및 MEDI4736 (아스트라제네카(AstraZeneca))을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
예시적인 FGFR 억제제는 (본원에 참조로 포함된) 미국 공개 번호 2013/0072457 A1에 기술되어 있고, N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (본원에서 "JNJ-42756493"으로 지칭됨)을 포함하며, 그의 임의의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 용매화물을 포함한다 (적합한 R 기는 또한 미국 공개 번호 2013/0072457 A1에 개시되어 있다). 또한, 일부 실시양태에서, FGFR 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
<화학식 I>
일부 측면에서, 제약상 허용되는 염은 HCl 염이다.
PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 단일 치료제로서 투여될 수 있거나, 또는 개별 작용제로서 공동 투여될 수 있다. 개별 작용제로서 투여될 때, 항체 및 FGFR 억제제는 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 예를 들어, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체가 먼저 투여된 후, 이어서 FGFR 억제제가 투여될 수 있다. 다른 측면에서, FGFR 억제제가 먼저 투여된 후, 이어서 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체가 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 항체 및 FGFR 억제제는 서로 수초, 수분, 수시간, 수일, 또는 수주 이내에 투여될 수 있다.
PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제의 제약상 유효량은 암의 병기 및 중증도 뿐만 아니라, 환자의 건강과 관련된 다른 인자를 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 인자에 의존하게 될 것이다. 통상의 기술자는 제약상 유효량을 결정하는 방법을 알 것이다.
개시된 방법은 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 경우에 환자에서 암을 치료하는 데 적합하다. 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 융합 유전자일 수 있다. 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 돌연변이일 수 있다. 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 증폭일 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 FGFR 변이체의 조합이 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 융합 유전자 및 하나 이상의 FGFR 돌연변이일 수 있다. 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 융합 유전자 및 하나 이상의 FGFR 증폭일 수 있다. 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 돌연변이 및 하나 이상의 FGFR 증폭일 수 있다. 추가의 다른 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 융합 유전자, 돌연변이, 및 증폭일 수 있다.
예시적인 FGFR 융합 유전자는 하기 표 1에 제공되어 있고, 이는 FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6; FGFR2:OFD1: FGFR3:BAIAP2L1; FGFR3: TACC3-인트론; FGFR3:TACC3V1; FGFR3:TACC3V3; 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. FGFR 융합 유전자의 서열은 하기 표 7에 개시되어 있다.
<표 1>
예시적인 FGFR 융합 유전자
FGFR 돌연변이는 FGFR 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)을 포함한다. "FGFR 단일 뉴클레오티드 다형성" (SNP)이란, 개체 간에 단일 뉴클레오티드 차이가 나는 FGFR2 또는 FGFR3 유전자를 지칭한다. 특히, FGFR 단일 뉴클레오티드 다형성" (SNP)이란, 개체 간에 단일 뉴클레오티드 차이가 나는 FGFR3 유전자를 지칭한다. 환자로부터의 생물학적 샘플 중 하기 FGFR SNP 중 하나 이상의 것의 존재 여부는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 또는 미국 가특허 출원 번호 62/056,159, 미국 특허 공개 번호 US2016-0090633, 및 WO 2016/048833에 개시된 방법에 의해 측정될 수 있다: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C, 또는 그의 임의의 조합. FGFR SNP의 서열은 하기 표 2에서 제공된다.
<표 2>
서열은 FGFR3의 뉴클레오티드 920-1510에 상응한다 (진뱅크 ID 번호 NM_000142.4).
굵은 밑줄체로 표시된 뉴클레오티드는 SNP를 나타낸다.
*은 종종 문헌상에서 Y375C로 잘못 언급될 수 있다.
본 방법은 투여 단계 이전에 생물학적 샘플 중 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 생물학적 샘플을 평가하는 데 적합한 방법은 본원 다른 곳에 개시되어 있다.
개시된 방법은 암에서의 PD-L1 발현에 의존할 수 있거나, 또는 암에서의 PD-L1 발현과 상관없이 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하고, 환자로부터의 생물학적 샘플에서의 PD-L1 발현이 지정된 수준이거나 또는 지정된 범위 내에 있는 경우에 투여한다. 일부 측면에서, 예를 들어, 생물학적 샘플 중 PD-L1 발현이 높은 경우에 본 방법이 수행될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 PD-L1 발현이 높고 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 경우에 투여한다. 대안적으로, 생물학적 샘플 중 PD-L1 발현이 낮은 경우에 본 방법이 수행될 수 있다. 따라서, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 PD-L1 발현이 낮고 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 경우에 투여한다. PD-L1 발현이 중간 정도인 경우에 본 방법이 수행될 수 있다. 따라서, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 PD-L1 발현이 중간 정도이고 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 경우에 투여한다. 본원 다른 곳에서도 논의된 바와 같이, PD-L1 발현 수준은 수치 H-점수에 기초할 수 있거나 (낮은 것은 H-점수가 약 0 내지 약 99인 것을 포함하고; 중간 정도인 것은 H-점수가 약 100 내지 약 199인 것을 포함하고; 높은 것은 H-점수가 약 200 내지 약 300인 것을 포함한다), 참조 값과의 비교에 기초할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 방법은 환자로부터의 생물학적 샘플 중의 PD-L1 발현과 상관없이 수행될 수 있고, PD-L1 발현을 고려하지 않으면서, 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 기초할 수 있다.
본 방법은 환자로부터의 생물학적 샘플 중의 PD-L1 발현을 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. PD-L1 발현을 평가하는 예시적인 방법은 본원 다른 곳에도 개시되어 있다. PD-L1 발현은 투여 단계 이전, 그 동안, 또는 그 이후에 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 투여 단계 이전에 환자로부터의 생물학적 샘플 중 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재 및 PD-L1 발현을 평가하는 단계를 포함할 수 있다.
PD-L1 발현을 평가하는 데, 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재를 평가하는 데, 또는 PD-L1 발현 및 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재, 둘 다를 평가하는 데 적합한 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
개시된 방법은 폐암, 방광암, 위암, 유방암, 난소암, 두경부암, 식도암, 교모세포종, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는, 다양한 암 유형을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 폐암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC) 선암종, NSCLC 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본 방법은 NSCLC 선암종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 본 방법은 NSCLC 편평 세포 암종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 추가의 다른 측면에서, 본 방법은 소세포 폐암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 방광암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 위암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 난소암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 두경부암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 식도암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 교모세포종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 상기 암들의 임의의 조합을 치료하는 데 사용될 수 있다.
환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 투여하는 단계; 항체의 효능을 모니터링하는 단계; 및 항체가 효능이 없는 경우에, 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 평가하고, 하나 이상의 FGFR 변이체가 샘플 중에 존재하는 경우에 환자에게 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 또한 개시한다.
항체의 효능은 예를 들어, 암 진행에 대해 환자의 증상을 평가함으로써, 암 증상의 중증도를 평가함으로써, 암 증상의 빈도를 평가함으로써, 종양 크기를 측정함으로써, 또는 그의 임의의 조합에 의해 모니터링할 수 있다. 제한하고자 하지 않으면서, 암의 진행 또는 암의 진행을 감소시키지 못함, 암 증상의 중증도 증가 또는 암 증상의 중증도 변함없음, 암 증상의 빈도 증가 또는 암 증상의 빈도 변함없음, 종양 크기 증가 또는 종양 크기 변함없음, 또는 그의 임의의 조합이 항체가 효능이 없음을 나타내는 징후일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의 항-PD-1 항체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 환자에게 제약상 유효량의 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 항-PD-1 항체는 옵디보® (니볼루맙) (브리스톨-마이어스 스큅) 및 키트루다® (펨브롤리주맙) (머크)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 MPDL3208A (로슈) 및 MEDI4736 (아스트라제네카)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
예시적인 FGFR 억제제는 N-(3,5-디메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-디아민 (본원에서 "JNJ-42756493"으로 지칭됨)을 포함하며, 그의 임의의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 용매화물을 비롯한, 상기 개시된 것을 포함한다 (적합한 R 기는 또한 미국 공개 번호 2013/0072457 A1에 개시되어 있다). 일부 실시양태에서, FGFR 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
<화학식 I>
일부 측면에서, 제약상 허용되는 염은 HCl 염이다.
항체 및 FGFR 억제제의 제약상 유효량은 암의 병기 및 중증도 뿐만 아니라, 환자의 건강과 관련된 다른 인자를 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 인자에 의존하게 될 것이다. 통상의 기술자는 제약상 유효량을 결정하는 방법을 알 것이다.
개시된 방법은 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 경우에 환자에서 암을 치료하는 데 적합하다. 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 융합 유전자일 수 있다. 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 돌연변이일 수 있다. 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 증폭일 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 FGFR 변이체의 조합이 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 융합 유전자 및 하나 이상의 FGFR 돌연변이일 수 있다. 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 융합 유전자 및 하나 이상의 FGFR 증폭일 수 있다. 일부 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 돌연변이 및 하나 이상의 FGFR 증폭일 수 있다. 추가의 다른 실시양태에서, FGFR 변이체는 하나 이상의 FGFR 융합 유전자, 돌연변이, 및 증폭일 수 있다. 예시적인 FGFR 융합 유전자는 표 1에 제공되어 있고, 이는 FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6; FGFR2:OFD1; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR3:TACC3-인트론; FGFR3:TACC3V1; FGFR3:TACC3V3; 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 생물학적 샘플을 평가하는 데 적합한 방법은 본원 다른 곳에 개시되어 있다.
개시된 방법은 생물학적 샘플 중에서의 PD-L1 발현에 의존할 수 있거나, 또는 암에서의 PD-L1 발현과 상관없이 수행될 수 있다. 일부 측면에서, 예를 들어, 항체가 효능이 없는 경우에, 본 방법은 생물학적 샘플 중 PD-L1의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 PD-L1 발현이 지정된 수준이거나 또는 지정된 범위 내에 있는 경우에 환자에게 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. PD-L1 발현을 평가하는 방법은 본원 다른 곳에 개시되어 있다. 생물학적 샘플 중 PD-1 발현이 낮은 경우에 본 방법이 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 평가 단계는 생물학적 샘플 중 PD-L1의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 제2 투여 단계는 PD-L1의 발현 수준이 낮은 경우에 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 환자에서 암을 치료하는 방법은 환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 투여하는 단계; 항체의 효능을 모니터링하는 단계; 및 항체가 효능이 없는 경우에, 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 평가하고, 생물학적 샘플 중 PD-L1의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 하나 이상의 FGFR 변이체가 샘플 중에 존재하는 경우에 및 샘플 중 PD-L1의 발현 수준이 낮은 경우에 환자에게 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
생물학적 샘플 중 PD-1 발현이 중간 정도인 경우에 본 방법이 수행될 수 있다. 따라서, 평가 단계는 생물학적 샘플 중 PD-L1의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 제2 투여 단계는 PD-L1의 발현 수준이 중간 정도인 경우에 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 생물학적 샘플 중 PD-1 발현이 높은 경우에 본 방법이 수행될 수 있다. 예를 들어, 평가 단계는 생물학적 샘플 중 PD-L1의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 제2 투여 단계는 PD-L1의 발현 수준이 높은 경우에 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원 다른 곳에서도 논의된 바와 같이, PD-L1 발현 수준은 수치 H-점수에 기초할 수 있거나 (낮은 것은 H-점수가 약 0 내지 약 99인 것을 포함하고; 중간 정도인 것은 H-점수가 약 100 내지 약 199인 것을 포함하고; 높은 것은 H-점수가 약 200 내지 약 300인 것을 포함한다), 참조 값과의 비교에 기초할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 방법은 암에서의 PD-L1 발현과 상관없이 수행될 수 있고, PD-L1 발현을 고려하지 않으면서, 생물학적 샘플 중의 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 기초할 수 있다.
적합한 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
개시된 방법은 폐암, 방광암, 위암, 유방암, 난소암, 두경부암, 식도암, 교모세포종, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는, 다양한 암 유형을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 폐암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC) 선암종, NSCLC 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본 방법은 NSCLC 선암종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 본 방법은 NSCLC 편평 세포 암종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 추가의 다른 측면에서, 본 방법은 소세포 폐암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 방광암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 위암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 난소암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 두경부암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 식도암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 교모세포종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 상기 암들의 임의의 조합을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본원에서는 암 치료를 위한, 특히 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 환자에서의 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제의 용도를 개시한다. 암 치료 방법 항에 기술된 각각의 상기 실시양태들이 암 치료를 위한, 특히 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 환자에서의 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제의 용도에서 사용될 수 있다.
본원에서는 또한 암 치료에 사용하기 위한, 특히 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 환자에서의 암 치료에 사용하기 위한 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제의 조합도 개시한다. 암 치료 방법 항에 기술된 각각의 상기 실시양태들이 암 치료에 사용하기 위한, 특히 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하는 환자에서의 암 치료에 사용하기 위한 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제의 조합과 함께 사용될 수 있다.
하나 이상의
FGFR
변이체의
존재에 대한 샘플 평가
하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 생물학적 샘플을 평가하는 하기 방법은 상기 개시된 치료 방법 중 임의의 것에도 동일하게 적용된다.
하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 생물학적 샘플을 평가하는 데 적합한 방법은 본원 방법 섹션 및 미국 가특허 출원 번호 62/056,159, 미국 특허 공개 번호 US2016-0090633, 및 WO 2016/048833 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 예를 들어, 및 제한하고자 하지 않으면서, 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 생물학적 샘플을 평가하는 단계는 하기 단계: 생물학적 샘플로부터 RNA를 단리시키는 단계; RNA로부터 cDNA를 합성하는 단계; 및 (미리 증폭된 또는 미리 증폭되지 않은) cDNA를 증폭시키는 단계의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 생물학적 샘플을 평가하는 단계는 하나 이상의 FGFR 변이체에 결합하여 그를 증폭시키는 한 쌍의 프라이머를 이용하여 환자로부터의 cDNA를 증폭시키는 단계; 및 하나 이상의 FGFR 변이체가 샘플 중에 존재하는지 여부를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, cDNA는 미리 증폭된 것일 수 있다. 일부 측면에서, 평가 단계는 샘플로부터 RNA를 단리시키는 단계, 단리된 RNA로부터 cDNA를 합성하는 단계, 및 cDNA를 미리 증폭시키는 단계를 포함할 수 있다.
증폭 단계를 수행하는 데 적합한 프라이머 쌍은 하기 예시되는 바와 같은, 미국 가특허 출원 번호 62/056,159, 미국 특허 공개 번호 US2016-0090633, 및 WO 2016/048833에 개시된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
FGFR3TACC3 V1 정방향: GACCTGGACCGTGTCCTTACC (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)
역방향: CTTCCCCAGTTCCAGGTTCTT (서열식별번호: 2)
FGFR3TACC3 V3 정방향: AGGACCTGGACCGTGTCCTT (서열식별번호: 3)
역방향: TATAGGTCCGGTGGACAGGG (서열식별번호: 4)
FGFR3TACC3 인트론 정방향: GGCCATCCTGCCCCC (서열식별번호: 5)
역방향: GAGCAGTCCAGGTCAGCCAG (서열식별번호: 6)
FGFR3BAIAP2L1 정방향: CTGGACCGTGTCCTTACCGT (서열식별번호: 7)
역방향: GCAGCCCAGGATTGAACTGT (서열식별번호: 8)
FGFR2BICC1 정방향: TGGATCGAATTCTCACTCTCACA (서열식별번호: 9)
역방향: GCCAAGCAATCTGCGTATTTG (서열식별번호: 10)
FGFR2AFF3 정방향: TGGTAGAAGACTTGGATCGAATTCT (서열식별번호: 11)
역방향: TCTCCCGGATTATTTCTTCAACA (서열식별번호: 12)
FGFR2CASP7 정방향: GCTCTTCAATACAGCCCTGATCA (서열식별번호: 13)
역방향: ACTTGGATCGAATTCTCACTCTCA (서열식별번호: 14)
FGFR2CCDC6 정방향: TGGATCGAATTCTCACTCTCACA (서열식별번호: 15)
역방향: GCAAAGCCTGAATTTTCTTGAATAA (서열식별번호: 16)
FGFR2OFD1 정방향: AGGGTGCATCAACTCATGAATTAG (서열식별번호: 17)
역방향: ACTTGGATCGAATTCTCACTCTCA (서열식별번호: 18).
하나 이상의 FGFR 변이체의 존재는 진단시, 종양 절제 이후, 제1선 요법 이후, 임상 치료 동안, 또는 그의 임의의 조합을 비롯한, 임의의 적합한 시점에 평가될 수 있다.
암에서의 PD-L1 발현 평가
생물학적 샘플 중에서의 PD-L1 발현을 평가하는 하기 방법은 상기 개시된 치료 방법 중 임의의 것에도 동일하게 적용된다.
일부 실시양태에서, 개시된 방법은 환자로부터의 생물학적 샘플 중의 PD-L1 발현에 의존할 수 있다. 따라서, 환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 것은 환자로부터의 생물학적 샘플 중의 PD-L1 발현 및 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 기초할 수 있다. 본 방법은 환자로부터의 생물학적 샘플 중의 PD-L1 발현을 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 평가되는 PD-L1 발현의 유래 기점이 되는 생물학적 샘플은 평가되는 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재의 유래 기점이 되는 생물학적 샘플과 동일한 것일 수 있거나, 또는 평가되는 PD-L1 발현의 유래 기점이 되는 생물학적 샘플은 평가되는 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재의 유래 기점이 되는 생물학적 샘플과 상이한 것일 수 있다. "동일한 생물학적 샘플"이란, 평가되는 PD-L1 발현 및 FGFR 변이체 둘 다의 유래 기점이 되는 것이 단일 샘플임을 지칭한다. "상이한 생물학적 샘플"은 상이한 시점에 채취된 동일한 샘플 공급원 (혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플 등) 또는 상이한 샘플 공급원을 포함한다. 예를 들어, 혈액 샘플을 환자로부터 수득하고, PD-L1 발현에 대해 또는 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 평가할 수 있고, 후속 시점에 또 다른 혈액 샘플을 환자로부터 수득하고, 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재 또는 PD-L1 발현에 대하여 평가할 수 있다. 반대로, 혈액 샘플을 환자로부터 수득하고, PD-L1 발현 및/또는 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 평가할 수 있고, 고형 종양 샘플을 환자로부터 수득하고, 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재 및/또는 PD-L1 발현에 대하여 평가할 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-L1 발현 수준을 (본원 방법 섹션에 기술된 바와 같은) 수치 H-점수로 변환시킬 수 있다. PD-L1 발현 수준을 H-점수가 약 0 내지 약 99인 것을 포함하는 낮은 PD-L1 발현; H-점수가 약 100 내지 약 199인 것을 포함하는 중간 정도의 PD-L1 발현; 또는 H-점수가 약 200 내지 약 300인 것을 포함하는 높은 PD-L1 발현인 수치 H-점수로 변환시킬 수 있다. 환자를 치료하는 것은 상기 H-점수에 기초할 수 있다. 예를 들어, 치료 방법이 H-점수가 낮은 환자에 대해 수행된다면, 상기 환자는 H-점수가 약 0 내지 약 99인 것에 상응하는 PD-L1 발현을 보일 것이다. 치료 방법이 H-점수가 중간 정도인 환자에 대해 수행된다면, 상기 환자는 H-점수가 약 100 내지 약 199인 것에 상응하는 PD-L1 발현을 보일 것이다. 치료 방법이 H-점수가 높은 환자에 대해 수행된다면, 상기 환자는 H-점수가 약 200 내지 약 300인 것에 상응하는 PD-L1 발현을 보일 것이다.
다른 실시양태에서, PD-L1 발현 수준을 참조 PD-L1 발현 수준과 비교할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 참조 PD-L1 발현 수준은 미리 측정된 것일 수 있다. 예를 들어, 참조 데이터 세트는 낮은, 중간 정도, 및 높은 참조 PD-L1 발현 수준을 갖는 비관련 환자로부터의 샘플을 이용하여 확립될 수 있다. 상기 데이터 세트는 그에 의해 상대적인 PD-L1 발현 수준이 환자들 간에 비교되고/거나, H-점수 방법을 사용하여 정량화되는 것인 표준을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 참조 PD-L1 발현 수준은 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 투여받은 환자 집단을 위약을 투여받은 환자 집단과 비교함으로써 측정될 수 있다. 각 집단 중의 각 환자에 대한 PD-L1 발현 수준은 본원에 기술된 방법에 따라 측정될 수 있다. 환자 집단에 대한 임상 결과 (예컨대, 무진행 생존 또는 전체 생존)를 모니터링할 수 있다. 이어서, 환자 집단에 대한 임상 결과를 PD-L1 발현 수준 대비로 비교할 수 있다. 참조 PD-L1 발현 수준은, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 투여받은 환자 집단이 위약을 투여받은 환자 집단과 비교하였을 때, 적어도 하나의 임상 결과가 통계학상 유의적으로 개선되었음을 입증하는 수준을 초과하는 PD-L1 발현 수준에 상응하는 것일 수 있다. 참조 PD-L1 발현 수준 미만인 환자 PD-L1 발현 수준, 특히, 환자 샘플 중 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재와 조합되었을 때의 환자 PD-L1 발현 수준은 환자가 FGFR 억제제와 조합된 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 이용하는 치료로부터 이익을 얻게 될 것이라는 것을 나타내는 것일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 방법은 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 하나 이상의 FGFR 변이체가 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 존재하고 생물학적 샘플 중의 PD-L1 발현이 참조 PD-L1 발현 수준 미만인 경우에 투여하고, 여기서 참조 PD-L1 발현 수준은 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 단독으로 사용하는 치료가 유효할 가능성이 있는 수준을 초과하는 PD-L1 발현 수준에 상응하는 것이다.
PD-L1 발현을 측정하는 방법으로는 면역조직화학법 (IHC), 웨스턴 블롯팅, 현미경 검사법, 면역침전법, BCA 검정법, 분광광도법, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. PD-L1 발현을 평가하는 예시적인 방법은 본원 방법 섹션에 기술되어 있다.
PD-L1 발현은 진단시, 종양 절제 이후, 제1선 요법 이후, 임상 치료 동안, 또는 그의 임의의 조합을 비롯한, 임의의 적합한 시점에 평가될 수 있다.
하기 실시예는 본원에 개시된 실시양태 중 일부를 추가로 기술하기 위해 제공된다. 본 실시예는 개시된 실시예를 제한하는 것이 아니라, 예시하기 위한 것으로 의도된다.
실시예
방법
PD-L1
면역조직화학법
CRO (콸테크(QualTek: 미국 펜실베이니아주 뉴타운))에서 PD-L1 면역조직화학법 (IHC)을 수행하였다. 샘플을 CD274 PD-L1 (RUO) 검정법을 이용하여 염색하였다. CD274 PD-L1 (RUO) 검정법으로 염색된 슬라이드를 콸테크 임상 연구소(QualTek Clinical Laboratories) (CAP/CLIA 설비)의 병원장인, 위원회 승인을 받은 임상 병리의에 의해 무작위 순서로 및/또는 맹검 양식으로 조사하였다. 전체 조직 절편을 CD274 PD-L1에 대하여 평가하였다. 오직 생존가능한 조직만을 평가하였고; 조직 중 괴사 영역 또는 명백하게 충분히 고정되지 않은 조직 영역은 평가하지 않았다.
종양 H-점수를 4점 반정량적 척도의 (0: 세포막 염색이 없거나, 음성이거나, 또는 비특이적인 경우; 1+: 세포막 염색 강도가 낮거나, 또는 약한 경우; 2+: 세포막 염색 강도가 보통이거나 또는 중간 정도인 경우; 및 3+: 세포막 염색 강도가 높거나, 또는 강력한 경우) CD274 PD-L1 막 반응성 강도로부터, 및 각각의 개별 강도 값에 대한 CD274 PD-L1 양성 종양 세포 비율 추정치 (0 - 100%)로부터 산출하였다.
표준 H-점수 - 종양 H-점수 최소값 0 및 종양 H-점수 최대값 300에 의해 종양 CD274 PD-L1 막 반응성을 포착하였고: 종양 H-점수 = ([1+인 양성 세포 %]*1) + ([2+인 양성 세포 %]*2) + ([3+인 양성 세포 %]*3)이었다.
차세대 서열분석 (
NGS
)
파운데이션원(FoundationOne) 패널 (http://www.foundationmedicine.com)을 사용하여 파운데이션 메디슨(Foundation Medicine: 미국 매사추세츠주 케임브리지)에 의해 FGFR 돌연변이 및 유전자 증폭에 대한 NGS를 수행하였다.
FGFR
융합
얀센 온콜로지 트랜스레이셔널 리서치(Janssen Oncology Translational Research)에 의해 개발된 전매 qRT-PCR 검정법을 사용하여 미국 가출원 번호: 62/056,159, 미국 특허 공개 번호 US2016-0090633, 및 WO 2016/048833에 기술된 바와 같이, FGFR 융합을 측정하였다.
결과
FGFR
융합 및 돌연변이가 있는 종양에서의 PD-L1 발현
FGFR 변경과 PD-L1 발현의 중복을 측정하기 위해, 인간 종양 조직 샘플 상에서 PD-L1에 대한 면역조직화학법 (IHC)을 수행한 후, 이어서, FGFR 변경에 대하여 사정하였다. 차세대 서열분석 (파운데이션 메디슨 패널, FMI)을 사용하여 FGFR 증폭 및 돌연변이를 확인하였다. 얀센에 의해 개발된 qRT-PCR 검정법을 사용하여 FGFR 융합에 대해 스크리닝하였다.
FGFR
돌연변이 및 증폭과 PD-L1의 상관관계
하기 폐 종양 조직 구조: 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 선암종; NSCLC 편평 세포 암종; 및 소세포 폐암 (SCLC) 각각 40개씩으로 구성된 120개의 상업적으로 공급받은 폐 FFPE 종양 조직 세트에서 PD-L1 발현을 먼저 사정하였다. 파운데이션 메디슨 패널을 사용하여 FGFR 돌연변이 및 유전자 증폭을 검출하였다. 각 종양 유형에 대하여 PD-L1 염색 대 FGFR 상태를 플롯팅하였다 (도 1). FGFR 돌연변이 또는 증폭이 없는 경우 PD-L1 발현은 대개 종양으로 그대로 보존되어 나타났다. FGFR 돌연변이를 보인 9개의 샘플 중 7개의 샘플 (78%)에서는 어떠한 PD-L1 염색도 관찰되지 않았다. 9개의 샘플 중 2개는 각각 H-점수 20 및 70으로 매우 낮은 PD-L1 염색을 보였다. FGFR 유전자 증폭을 보인 4개의 샘플 중 1개의 샘플은 중간 정도 내지 높은 PD-L1 염색 (H-점수 = 140)을 보였으며, 3개는 거의 어떠한 염색도 보이지 않았다 (H-점수 = 4, n =1). FGFR 돌연변이 및 FGFR 유전자 증폭, 둘 다를 보유하는 한 종양 샘플에서는 어떠한 염색도 관찰되지 않았다. 24개의 종양 샘플에 대해서는 FGFR 돌연변이 및 증폭 상태가 알려지지 않았고, 그 중 9개는 55 내지 220 범위의 H-점수로 PD-L1 염색을 나타내었다.
방광 및
NSCLC에서의
FGFR
융합 및 PD-L1 발현
이어서, 120개의 폐 FFPE 종양 조직 세트를 (미국 가출원 번호 62/056,159, 미국 특허 공개 번호, US2016-0090633, 및 WO 2016/048833에 기술된 바와 같이) 얀센에 의해 개발된 qRT-PCR 검정법을 사용하여 FGFR 융합에 대해 스크리닝하여 9개의 융합을 검출하였다 (표 1). NSCLC 종양 샘플 (n=80)에 대한 FGFR 융합 상태에 의한 PD-L1 발현 결과는 도 2에 제시되어 있다. NSCLC 선암종 샘플 중 23% (7/31), 및 NSCLC 편평 세포 암종 종양 샘플 중 52% (13/25)가 FGFR 융합에 대하여 양성이었다. 융합 양성 선암종 샘플 모두 각각 6/7 (86%) 또는 1/7 (14%)로 PD-L1 발현을 보이지 않거나, 또는 낮은 PD-L1 발현을 보였다 (표 3). 융합- 음성 선암종 샘플은 발현을 보이지 않는 것 (12/31, 39%)에서부터, 낮은 PD-L1 (12/31, 39%), 중간 정도의 PD-L1 (4/31, 13%), 높은 PD-L1 (3/31, 10%)까지 다양한 PD-L1을 보였다 (표 3). 융합 양성 편평 세포 암종 샘플 PD-L1 H-점수는 비발현, 낮은, 중간 정도, 또는 높은 발현 카테고리에 걸쳐 (각각 4/31, 31%) 동등하게 분포하였다 (표 4). 융합 음성 편평 샘플 또한 비발현 (6/25, 24%)에서부터, 낮은 (11/25, 44%), 중간 정도 (5/25, 20%), 및 높은 발현 (3/25, 12%)까지 다양한 H-점수를 보였다 (표 4).
<표 3>
NSCLC 선암종 - FGFR 융합 상태에 의한 PD-L1 H-점수
<표 4>
NSCLC 편평 세포 암종 - FGFR 융합 상태에 의한 PD-L1 H-점수
45개의 상업적으로 공급받은 방광 종양을 파운데이션 메디슨 패널 (FMI)에 의해 돌연변이에 대해 서열분석하고, PD-L1 발현에 대해 염색하고, 얀센 qRT-PCR 검정법을 사용하여 FGFR 유전자 융합에 대하여 스크리닝하였다. 45개의 샘플 중 42개 (93%)가 FGFR 융합에 대하여 양성이었다. 5개의 샘플 (11%)은 FGFR 돌연변이 (FGFR3-R248C 또는 FGFR3-S249C)에 대하여 양성이었고, 이들은 모두 FGFR 융합에 대해서도 또한 양성이었다. FGFR 변경과 함께 샘플에 대한 PD-L1 염색 H-점수가 하기 5에 요약되어 있고, 표 6에 열거되어 있다. FGFR 융합 양성 샘플의 경우, 22/37 (59%)이 PD-L1 염색에 대하여 음성이었다. 10개의 FGFR 융합 양성 샘플 (27%)은 낮은 수준의 PD-L1을 발현하였고, 5개의 샘플 (14%)은 높은 PD-L1 발현을 보였다. 동일한 종양 샘플 (n=5)에서 FGFR 돌연변이 및 FGFR 융합 둘 다를 보인 샘플 모두 PD-L1 염색에 대하여 음성이었다. 전반적으로, FGFR 변경을 보인 방광 샘플 중 64% (27/42)에서는 PD-L1 염색을 보이지 않았으며, 상기 샘플 세트에서 거의 모든 종양이 FGFR 융합에 대하여 양성이었다는 것에 주목한다.
FGFR 돌연변이 및 PD-L1 발현 데이터는 FGFR 융합을 보인 7개의 상업적으로 공급받은 전이성 NSCLC 샘플 (얀센)에 대하여 이용가능하였다. 샘플 중 4/7 (57%)에서는 어떠한 PD-L1 염색도 관찰되지 않았다. 2개의 샘플은 H-점수 4 및 15로 매우 낮은 PD-L1 염색을 보였다. 한 샘플은 H-점수 160으로 중간 정도의 PD-L1을 보였다. 흥미롭게도, 중간 정도의 PD-L1 염색을 보인 FGFR 융합 양성 샘플은, 티로신 키나제 억제제에 대한 내성을 부여하는 잠재성을 가진 FGFR 게이트키퍼 잔기 돌연변이인 FGFR4 V550I 돌연변이를 보유하였다.
전반적으로, 상기 데이터는 FGFR 변경을 보유하는 상업적으로 이용가능한 종양 샘플 대다수가 PD-L1을 거의 발현하지 않거나, 또는 그를 발현하지 않는다는 것을 나타낸다.
<표 5>
FGFR 융합 양성 방광 샘플에서의 PD-L1 염색
<표 6>
시판용 방광 및 NSCLC 종양 샘플에서의 PD-L1 발현, FGFR 융합 및 돌연변이 상태
FGFR 시험관내 실험
시험관내에서 JNJ427564493이 면역 세포 생존능에 미치는 효과를 측정하기 위해, JNJ42756493의 농도를 증가시키면서 그의 존재하에서 정상 기증자로부터의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)를 항-CD3 항체로 자극하여 T 세포를 활성화시켰다. JNJ42756493이 활성화되지 않은 면역 집단에도 영향을 주었는지 여부를 측정하기 위해 자극시키지 않은 PBMC 또한 포함시켰다. 6일 동안에 걸쳐 4개의 상이한 시점에 세포 생존능을 사정하였다. 도 3에는 처리 후 1, 2, 5 및 6일째에 JNJ42756493의 농도를 증가시키면서 그의 존재하에서의 (최대 1 μM) 세포 생존능 척도로서의 발광 신호가 제시되어 있다. 자극받은 군 및 자극을 받지 않은 군 둘 다의 경우, 시험된 모든 시점에서 세포 생존능은 화합물 농도 증가에 따라 일정하게 유지되었다. 본 데이터는 JNJ42756493 첨가가 면역 세포 생존능을 손상시키지 않는다는 것을 제안한다.
이어서, 2개의 시험관내 기능 검정법: 혼합 림프구 반응 (MLR); 및 거대세포바이러스 항원 검정법 (CMV)에서 JNJ42756493을 시험하여 항-PD-1 항체의 활성에 미치는 영향에 대하여 분석하였다. MLR 검정법을 위해, CD4+ T 세포를 동종 이계 수지상 세포로 자극하여 T 세포 활성화 및 IFN-γ 분비를 유도하였다. 본 검정법에서, 항-PD-1 항체는 용량에 의존하는 방식으로 IFN-γ 수준을 증가시켰다 (도 4, PD-1 단독). T 세포 및 DC를 0.01, 1 또는 100 nM의 JNJ42756493으로 처리하였을 때, IFN-γ 수준은 비처리된 샘플에서 관찰된 것과 유사하였고 (도 4, JNJ-493 단독 대 대조군), 이는 FGFR 억제가 T 세포 활성화에 영향을 주지 않는다는 것을 제안한다. 추가로, 항-PD-1 항체와 JNJ42756493의 조합이 항-PD-1 단독 처리시에 관찰된 것과 유사한 IFN-γ 분비를 일으켰다 (도 4, PD-1 단독 대비 JNJ-493+ 항-PD-1). 본 결과는 MLR 검정법에서 JNJ42756493이 항-PD-1 항체의 기능성 활성을 손상시키지 않는다는 것을 제안한다.
CMV 검정법에서, CMV 반응성 기증자로부터의 PBMC를 CMV 항원을 첨가하여 자극시켰다. CMV 반응성 T 세포는 활성이고, 확장되고, 염증유발성 시토카인, 예컨대, IFN-γ를 분비한다. 항-PD-1 항체 존재하에서, CMV 자극시, 유의적으로 더 높은 수준의 IFN-γ가 분비되었다 (도 5, PD-1 단독). 그에 반해, JNJ42756493 단독인 것은 시토카인 수준에 어떠한 영향도 주지 않았다 (도 5, JNJ-493 단독). 유사하게, 항-PD-1 항체와 JNJ42756493의 조합은 항-PD-1 단독인 경우에 관찰된 것과 유사하게 IFN-γ를 증가시켰다 (도 5, PD-1 단독 대비 JNJ42756493 + 항-PD-1). 본 데이터는 CMV 검정법에서 JNJ42756493이 항-PD-1 항체의 활성에 어떠한 영향도 미치지 않는다는 것을 보여주는 것이다.
통상의 기술자는 바람직한 실시양태에 대하여 다수의 변형 및 수정이 이루어질 수 있고, 그러한 변형 및 수정은 본 발명의 정신으로부터 벗어남 없이 진행될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 첨부된 특허청구범위는 상기의 모든 등가물 및 변형을 본 발명의 참된 정신 및 범주 내에 포함되는 것으로서 포괄한다는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 인용되거나, 또는 기술된 각 특허, 특허 출원, 및 공개문헌의 개시내용은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
FGFR
융합 유전자의 뉴클레오티드 서열
FGFR 융합 cDNA에 대한 뉴클레오티드 서열은 표 7에서 제공한다. 밑줄 표시된 서열은 FGFR3 또는 FGFR2에 상응하고, 검은색으로 표시된 서열은 융합 파트너를 나타내고, 이탤릭체로 표시된 서열은 FGFR3 유전자의 인트론 서열을 나타낸다.
<표 7>
SEQUENCE LISTING
<110> KARKERA, JAYAPRAKASH
PLATERO, SUSO JESUS
VERONA, RALUCA
LORENZI, MATTHEW V.
<120> FGFR/PD-1 COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
<130> PRD3366USNP
<140>
<141>
<150> 62/142,569
<151> 2015-04-03
<160> 27
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 1
gacctggacc gtgtccttac c 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 2
cttccccagt tccaggttct t 21
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 3
aggacctgga ccgtgtcctt 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 4
tataggtccg gtggacaggg 20
<210> 5
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 5
ggccatcctg ccccc 15
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 6
gagcagtcca ggtcagccag 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 7
ctggaccgtg tccttaccgt 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 8
gcagcccagg attgaactgt 20
<210> 9
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 9
tggatcgaat tctcactctc aca 23
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 10
gccaagcaat ctgcgtattt g 21
<210> 11
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 11
tggtagaaga cttggatcga attct 25
<210> 12
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 12
tctcccggat tatttcttca aca 23
<210> 13
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 13
gctcttcaat acagccctga tca 23
<210> 14
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 14
acttggatcg aattctcact ctca 24
<210> 15
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 15
tggatcgaat tctcactctc aca 23
<210> 16
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 16
gcaaagcctg aattttcttg aataa 25
<210> 17
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 17
agggtgcatc aactcatgaa ttag 24
<210> 18
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 18
acttggatcg aattctcact ctca 24
<210> 19
<211> 2850
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 19
atgggcgccc ctgcctgcgc cctcgcgctc tgcgtggccg tggccatcgt ggccggcgcc 60
tcctcggagt ccttggggac ggagcagcgc gtcgtggggc gagcggcaga agtcccgggc 120
ccagagcccg gccagcagga gcagttggtc ttcggcagcg gggatgctgt ggagctgagc 180
tgtcccccgc ccgggggtgg tcccatgggg cccactgtct gggtcaagga tggcacaggg 240
ctggtgccct cggagcgtgt cctggtgggg ccccagcggc tgcaggtgct gaatgcctcc 300
cacgaggact ccggggccta cagctgccgg cagcggctca cgcagcgcgt actgtgccac 360
ttcagtgtgc gggtgacaga cgctccatcc tcgggagatg acgaagacgg ggaggacgag 420
gctgaggaca caggtgtgga cacaggggcc ccttactgga cacggcccga gcggatggac 480
aagaagctgc tggccgtgcc ggccgccaac accgtccgct tccgctgccc agccgctggc 540
aaccccactc cctccatctc ctggctgaag aacggcaggg agttccgcgg cgagcaccgc 600
attggaggca tcaagctgcg gcatcagcag tggagcctgg tcatggaaag cgtggtgccc 660
tcggaccgcg gcaactacac ctgcgtcgtg gagaacaagt ttggcagcat ccggcagacg 720
tacacgctgg acgtgctgga gcgctccccg caccggccca tcctgcaggc ggggctgccg 780
gccaaccaga cggcggtgct gggcagcgac gtggagttcc actgcaaggt gtacagtgac 840
gcacagcccc acatccagtg gctcaagcac gtggaggtga atggcagcaa ggtgggcccg 900
gacggcacac cctacgttac cgtgctcaag acggcgggcg ctaacaccac cgacaaggag 960
ctagaggttc tctccttgca caacgtcacc tttgaggacg ccggggagta cacctgcctg 1020
gcgggcaatt ctattgggtt ttctcatcac tctgcgtggc tggtggtgct gccagccgag 1080
gaggagctgg tggaggctga cgaggcgggc agtgtgtatg caggcatcct cagctacggg 1140
gtgggcttct tcctgttcat cctggtggtg gcggctgtga cgctctgccg cctgcgcagc 1200
ccccccaaga aaggcctggg ctcccccacc gtgcacaaga tctcccgctt cccgctcaag 1260
cgacaggtgt ccctggagtc caacgcgtcc atgagctcca acacaccact ggtgcgcatc 1320
gcaaggctgt cctcagggga gggccccacg ctggccaatg tctccgagct cgagctgcct 1380
gccgacccca aatgggagct gtctcgggcc cggctgaccc tgggcaagcc ccttggggag 1440
ggctgcttcg gccaggtggt catggcggag gccatcggca ttgacaagga ccgggccgcc 1500
aagcctgtca ccgtagccgt gaagatgctg aaagacgatg ccactgacaa ggacctgtcg 1560
gacctggtgt ctgagatgga gatgatgaag atgatcggga aacacaaaaa catcatcaac 1620
ctgctgggcg cctgcacgca gggcgggccc ctgtacgtgc tggtggagta cgcggccaag 1680
ggtaacctgc gggagtttct gcgggcgcgg cggcccccgg gcctggacta ctccttcgac 1740
acctgcaagc cgcccgagga gcagctcacc ttcaaggacc tggtgtcctg tgcctaccag 1800
gtggcccggg gcatggagta cttggcctcc cagaagtgca tccacaggga cctggctgcc 1860
cgcaatgtgc tggtgaccga ggacaacgtg atgaagatcg cagacttcgg gctggcccgg 1920
gacgtgcaca acctcgacta ctacaagaag acgaccaacg gccggctgcc cgtgaagtgg 1980
atggcgcctg aggccttgtt tgaccgagtc tacactcacc agagtgacgt ctggtccttt 2040
ggggtcctgc tctgggagat cttcacgctg gggggctccc cgtaccccgg catccctgtg 2100
gaggagctct tcaagctgct gaaggagggc caccgcatgg acaagcccgc caactgcaca 2160
cacgacctgt acatgatcat gcgggagtgc tggcatgccg cgccctccca gaggcccacc 2220
ttcaagcagc tggtggagga cctggaccgt gtccttaccg tgacgtccac cgacgtaaag 2280
gcgacacagg aggagaaccg ggagctgagg agcaggtgtg aggagctcca cgggaagaac 2340
ctggaactgg ggaagatcat ggacaggttc gaagaggttg tgtaccaggc catggaggaa 2400
gttcagaagc agaaggaact ttccaaagct gaaatccaga aagttctaaa agaaaaagac 2460
caacttacca cagatctgaa ctccatggag aagtccttct ccgacctctt caagcgtttt 2520
gagaaacaga aagaggtgat cgagggctac cgcaagaacg aagagtcact gaagaagtgc 2580
gtggaggatt acctggcaag gatcacccag gagggccaga ggtaccaagc cctgaaggcc 2640
cacgcggagg agaagctgca gctggcaaac gaggagatcg cccaggtccg gagcaaggcc 2700
caggcggaag cgttggccct ccaggccagc ctgaggaagg agcagatgcg catccagtcg 2760
ctggagaaga cagtggagca gaagactaaa gagaacgagg agctgaccag gatctgcgac 2820
gacctcatct ccaagatgga gaagatctga 2850
<210> 20
<211> 2955
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 20
atgggcgccc ctgcctgcgc cctcgcgctc tgcgtggccg tggccatcgt ggccggcgcc 60
tcctcggagt ccttggggac ggagcagcgc gtcgtggggc gagcggcaga agtcccgggc 120
ccagagcccg gccagcagga gcagttggtc ttcggcagcg gggatgctgt ggagctgagc 180
tgtcccccgc ccgggggtgg tcccatgggg cccactgtct gggtcaagga tggcacaggg 240
ctggtgccct cggagcgtgt cctggtgggg ccccagcggc tgcaggtgct gaatgcctcc 300
cacgaggact ccggggccta cagctgccgg cagcggctca cgcagcgcgt actgtgccac 360
ttcagtgtgc gggtgacaga cgctccatcc tcgggagatg acgaagacgg ggaggacgag 420
gctgaggaca caggtgtgga cacaggggcc ccttactgga cacggcccga gcggatggac 480
aagaagctgc tggccgtgcc ggccgccaac accgtccgct tccgctgccc agccgctggc 540
aaccccactc cctccatctc ctggctgaag aacggcaggg agttccgcgg cgagcaccgc 600
attggaggca tcaagctgcg gcatcagcag tggagcctgg tcatggaaag cgtggtgccc 660
tcggaccgcg gcaactacac ctgcgtcgtg gagaacaagt ttggcagcat ccggcagacg 720
tacacgctgg acgtgctgga gcgctccccg caccggccca tcctgcaggc ggggctgccg 780
gccaaccaga cggcggtgct gggcagcgac gtggagttcc actgcaaggt gtacagtgac 840
gcacagcccc acatccagtg gctcaagcac gtggaggtga atggcagcaa ggtgggcccg 900
gacggcacac cctacgttac cgtgctcaag acggcgggcg ctaacaccac cgacaaggag 960
ctagaggttc tctccttgca caacgtcacc tttgaggacg ccggggagta cacctgcctg 1020
gcgggcaatt ctattgggtt ttctcatcac tctgcgtggc tggtggtgct gccagccgag 1080
gaggagctgg tggaggctga cgaggcgggc agtgtgtatg caggcatcct cagctacggg 1140
gtgggcttct tcctgttcat cctggtggtg gcggctgtga cgctctgccg cctgcgcagc 1200
ccccccaaga aaggcctggg ctcccccacc gtgcacaaga tctcccgctt cccgctcaag 1260
cgacaggtgt ccctggagtc caacgcgtcc atgagctcca acacaccact ggtgcgcatc 1320
gcaaggctgt cctcagggga gggccccacg ctggccaatg tctccgagct cgagctgcct 1380
gccgacccca aatgggagct gtctcgggcc cggctgaccc tgggcaagcc ccttggggag 1440
ggctgcttcg gccaggtggt catggcggag gccatcggca ttgacaagga ccgggccgcc 1500
aagcctgtca ccgtagccgt gaagatgctg aaagacgatg ccactgacaa ggacctgtcg 1560
gacctggtgt ctgagatgga gatgatgaag atgatcggga aacacaaaaa catcatcaac 1620
ctgctgggcg cctgcacgca gggcgggccc ctgtacgtgc tggtggagta cgcggccaag 1680
ggtaacctgc gggagtttct gcgggcgcgg cggcccccgg gcctggacta ctccttcgac 1740
acctgcaagc cgcccgagga gcagctcacc ttcaaggacc tggtgtcctg tgcctaccag 1800
gtggcccggg gcatggagta cttggcctcc cagaagtgca tccacaggga cctggctgcc 1860
cgcaatgtgc tggtgaccga ggacaacgtg atgaagatcg cagacttcgg gctggcccgg 1920
gacgtgcaca acctcgacta ctacaagaag acgaccaacg gccggctgcc cgtgaagtgg 1980
atggcgcctg aggccttgtt tgaccgagtc tacactcacc agagtgacgt ctggtccttt 2040
ggggtcctgc tctgggagat cttcacgctg gggggctccc cgtaccccgg catccctgtg 2100
gaggagctct tcaagctgct gaaggagggc caccgcatgg acaagcccgc caactgcaca 2160
cacgacctgt acatgatcat gcgggagtgc tggcatgccg cgccctccca gaggcccacc 2220
ttcaagcagc tggtggagga cctggaccgt gtccttaccg tgacgtccac cgacgtgcca 2280
ggcccacccc caggtgttcc cgcgcctggg ggcccacccc tgtccaccgg acctatagtg 2340
gacctgctcc agtacagcca gaaggacctg gatgcagtgg taaaggcgac acaggaggag 2400
aaccgggagc tgaggagcag gtgtgaggag ctccacggga agaacctgga actggggaag 2460
atcatggaca ggttcgaaga ggttgtgtac caggccatgg aggaagttca gaagcagaag 2520
gaactttcca aagctgaaat ccagaaagtt ctaaaagaaa aagaccaact taccacagat 2580
ctgaactcca tggagaagtc cttctccgac ctcttcaagc gttttgagaa acagaaagag 2640
gtgatcgagg gctaccgcaa gaacgaagag tcactgaaga agtgcgtgga ggattacctg 2700
gcaaggatca cccaggaggg ccagaggtac caagccctga aggcccacgc ggaggagaag 2760
ctgcagctgg caaacgagga gatcgcccag gtccggagca aggcccaggc ggaagcgttg 2820
gccctccagg ccagcctgag gaaggagcag atgcgcatcc agtcgctgga gaagacagtg 2880
gagcagaaga ctaaagagaa cgaggagctg accaggatct gcgacgacct catctccaag 2940
atggagaaga tctga 2955
<210> 21
<211> 4462
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 21
atgggcgccc ctgcctgcgc cctcgcgctc tgcgtggccg tggccatcgt ggccggcgcc 60
tcctcggagt ccttggggac ggagcagcgc gtcgtggggc gagcggcaga agtcccgggc 120
ccagagcccg gccagcagga gcagttggtc ttcggcagcg gggatgctgt ggagctgagc 180
tgtcccccgc ccgggggtgg tcccatgggg cccactgtct gggtcaagga tggcacaggg 240
ctggtgccct cggagcgtgt cctggtgggg ccccagcggc tgcaggtgct gaatgcctcc 300
cacgaggact ccggggccta cagctgccgg cagcggctca cgcagcgcgt actgtgccac 360
ttcagtgtgc gggtgacaga cgctccatcc tcgggagatg acgaagacgg ggaggacgag 420
gctgaggaca caggtgtgga cacaggggcc ccttactgga cacggcccga gcggatggac 480
aagaagctgc tggccgtgcc ggccgccaac accgtccgct tccgctgccc agccgctggc 540
aaccccactc cctccatctc ctggctgaag aacggcaggg agttccgcgg cgagcaccgc 600
attggaggca tcaagctgcg gcatcagcag tggagcctgg tcatggaaag cgtggtgccc 660
tcggaccgcg gcaactacac ctgcgtcgtg gagaacaagt ttggcagcat ccggcagacg 720
tacacgctgg acgtgctgga gcgctccccg caccggccca tcctgcaggc ggggctgccg 780
gccaaccaga cggcggtgct gggcagcgac gtggagttcc actgcaaggt gtacagtgac 840
gcacagcccc acatccagtg gctcaagcac gtggaggtga atggcagcaa ggtgggcccg 900
gacggcacac cctacgttac cgtgctcaag acggcgggcg ctaacaccac cgacaaggag 960
ctagaggttc tctccttgca caacgtcacc tttgaggacg ccggggagta cacctgcctg 1020
gcgggcaatt ctattgggtt ttctcatcac tctgcgtggc tggtggtgct gccagccgag 1080
gaggagctgg tggaggctga cgaggcgggc agtgtgtatg caggcatcct cagctacggg 1140
gtgggcttct tcctgttcat cctggtggtg gcggctgtga cgctctgccg cctgcgcagc 1200
ccccccaaga aaggcctggg ctcccccacc gtgcacaaga tctcccgctt cccgctcaag 1260
cgacaggtgt ccctggagtc caacgcgtcc atgagctcca acacaccact ggtgcgcatc 1320
gcaaggctgt cctcagggga gggccccacg ctggccaatg tctccgagct cgagctgcct 1380
gccgacccca aatgggagct gtctcgggcc cggctgaccc tgggcaagcc ccttggggag 1440
ggctgcttcg gccaggtggt catggcggag gccatcggca ttgacaagga ccgggccgcc 1500
aagcctgtca ccgtagccgt gaagatgctg aaagacgatg ccactgacaa ggacctgtcg 1560
gacctggtgt ctgagatgga gatgatgaag atgatcggga aacacaaaaa catcatcaac 1620
ctgctgggcg cctgcacgca gggcgggccc ctgtacgtgc tggtggagta cgcggccaag 1680
ggtaacctgc gggagtttct gcgggcgcgg cggcccccgg gcctggacta ctccttcgac 1740
acctgcaagc cgcccgagga gcagctcacc ttcaaggacc tggtgtcctg tgcctaccag 1800
gtggcccggg gcatggagta cttggcctcc cagaagtgca tccacaggga cctggctgcc 1860
cgcaatgtgc tggtgaccga ggacaacgtg atgaagatcg cagacttcgg gctggcccgg 1920
gacgtgcaca acctcgacta ctacaagaag acgaccaacg gccggctgcc cgtgaagtgg 1980
atggcgcctg aggccttgtt tgaccgagtc tacactcacc agagtgacgt ctggtccttt 2040
ggggtcctgc tctgggagat cttcacgctg gggggctccc cgtaccccgg catccctgtg 2100
gaggagctct tcaagctgct gaaggagggc caccgcatgg acaagcccgc caactgcaca 2160
cacgacctgt acatgatcat gcgggagtgc tggcatgccg cgccctccca gaggcccacc 2220
ttcaagcagc tggtggagga cctggaccgt gtccttaccg tgacgtccac cgacgtgagt 2280
gctggctctg gcctggtgcc acccgcctat gcccctcccc ctgccgtccc cggccatcct 2340
gccccccaga gtgctgaggt gtggggcggg cctttctggc ccaggtgccc tggctgacct 2400
ggactgctca agctcttccc agagcccagg aagttctgag aaccaaatgg tgtctccagg 2460
aaaagtgtct ggcagccctg agcaagccgt ggaggaaaac cttagttcct attccttaga 2520
cagaagagtg acacccgcct ctgagaccct agaagaccct tgcaggacag agtcccagca 2580
caaagcggag actccgcacg gagccgagga agaatgcaaa gcggagactc cgcacggagc 2640
cgaggaggaa tgccggcacg gtggggtctg tgctcccgca gcagtggcca cttcgcctcc 2700
tggtgcaatc cctaaggaag cctgcggagg agcacccctg cagggtctgc ctggcgaagc 2760
cctgggctgc cctgcgggtg tgggcacccc cgtgccagca gatggcactc agacccttac 2820
ctgtgcacac acctctgctc ctgagagcac agccccaacc aaccacctgg tggctggcag 2880
ggccatgacc ctgagtcctc aggaagaagt ggctgcaggc caaatggcca gctcctcgag 2940
gagcggacct gtaaaactag aatttgatgt atctgatggc gccaccagca aaagggcacc 3000
cccaccaagg agactgggag agaggtccgg cctcaagcct cccttgagga aagcagcagt 3060
gaggcagcaa aaggccccgc aggaggtgga ggaggacgac ggtaggagcg gagcaggaga 3120
ggaccccccc atgccagctt ctcggggctc ttaccacctc gactgggaca aaatggatga 3180
cccaaacttc atcccgttcg gaggtgacac caagtctggt tgcagtgagg cccagccccc 3240
agaaagccct gagaccaggc tgggccagcc agcggctgaa cagttgcatg ctgggcctgc 3300
cacggaggag ccaggtccct gtctgagcca gcagctgcat tcagcctcag cggaggacac 3360
gcctgtggtg cagttggcag ccgagacccc aacagcagag agcaaggaga gagccttgaa 3420
ctctgccagc acctcgcttc ccacaagctg tccaggcagt gagccagtgc ccacccatca 3480
gcaggggcag cctgccttgg agctgaaaga ggagagcttc agagaccccg ctgaggttct 3540
aggcacgggc gcggaggtgg attacctgga gcagtttgga acttcctcgt ttaaggagtc 3600
ggccttgagg aagcagtcct tatacctcaa gttcgacccc ctcctgaggg acagtcctgg 3660
tagaccagtg cccgtggcca ccgagaccag cagcatgcac ggtgcaaatg agactccctc 3720
aggacgtccg cgggaagcca agcttgtgga gttcgatttc ttgggagcac tggacattcc 3780
tgtgccaggc ccacccccag gtgttcccgc gcctgggggc ccacccctgt ccaccggacc 3840
tatagtggac ctgctccagt acagccagaa ggacctggat gcagtggtaa aggcgacaca 3900
ggaggagaac cgggagctga ggagcaggtg tgaggagctc cacgggaaga acctggaact 3960
ggggaagatc atggacaggt tcgaagaggt tgtgtaccag gccatggagg aagttcagaa 4020
gcagaaggaa ctttccaaag ctgaaatcca gaaagttcta aaagaaaaag accaacttac 4080
cacagatctg aactccatgg agaagtcctt ctccgacctc ttcaagcgtt ttgagaaaca 4140
gaaagaggtg atcgagggct accgcaagaa cgaagagtca ctgaagaagt gcgtggagga 4200
ttacctggca aggatcaccc aggagggcca gaggtaccaa gccctgaagg cccacgcgga 4260
ggagaagctg cagctggcaa acgaggagat cgcccaggtc cggagcaagg cccaggcgga 4320
agcgttggcc ctccaggcca gcctgaggaa ggagcagatg cgcatccagt cgctggagaa 4380
gacagtggag cagaagacta aagagaacga ggagctgacc aggatctgcg acgacctcat 4440
ctccaagatg gagaagatct ga 4462
<210> 22
<211> 3765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 22
atgggcgccc ctgcctgcgc cctcgcgctc tgcgtggccg tggccatcgt ggccggcgcc 60
tcctcggagt ccttggggac ggagcagcgc gtcgtggggc gagcggcaga agtcccgggc 120
ccagagcccg gccagcagga gcagttggtc ttcggcagcg gggatgctgt ggagctgagc 180
tgtcccccgc ccgggggtgg tcccatgggg cccactgtct gggtcaagga tggcacaggg 240
ctggtgccct cggagcgtgt cctggtgggg ccccagcggc tgcaggtgct gaatgcctcc 300
cacgaggact ccggggccta cagctgccgg cagcggctca cgcagcgcgt actgtgccac 360
ttcagtgtgc gggtgacaga cgctccatcc tcgggagatg acgaagacgg ggaggacgag 420
gctgaggaca caggtgtgga cacaggggcc ccttactgga cacggcccga gcggatggac 480
aagaagctgc tggccgtgcc ggccgccaac accgtccgct tccgctgccc agccgctggc 540
aaccccactc cctccatctc ctggctgaag aacggcaggg agttccgcgg cgagcaccgc 600
attggaggca tcaagctgcg gcatcagcag tggagcctgg tcatggaaag cgtggtgccc 660
tcggaccgcg gcaactacac ctgcgtcgtg gagaacaagt ttggcagcat ccggcagacg 720
tacacgctgg acgtgctgga gcgctccccg caccggccca tcctgcaggc ggggctgccg 780
gccaaccaga cggcggtgct gggcagcgac gtggagttcc actgcaaggt gtacagtgac 840
gcacagcccc acatccagtg gctcaagcac gtggaggtga atggcagcaa ggtgggcccg 900
gacggcacac cctacgttac cgtgctcaag tcctggatca gtgagagtgt ggaggccgac 960
gtgcgcctcc gcctggccaa tgtgtcggag cgggacgggg gcgagtacct ctgtcgagcc 1020
accaatttca taggcgtggc cgagaaggcc ttttggctga gcgttcacgg gccccgagca 1080
gccgaggagg agctggtgga ggctgacgag gcgggcagtg tgtatgcagg catcctcagc 1140
tacggggtgg gcttcttcct gttcatcctg gtggtggcgg ctgtgacgct ctgccgcctg 1200
cgcagccccc ccaagaaagg cctgggctcc cccaccgtgc acaagatctc ccgcttcccg 1260
ctcaagcgac aggtgtccct ggagtccaac gcgtccatga gctccaacac accactggtg 1320
cgcatcgcaa ggctgtcctc aggggagggc cccacgctgg ccaatgtctc cgagctcgag 1380
ctgcctgccg accccaaatg ggagctgtct cgggcccggc tgaccctggg caagcccctt 1440
ggggagggct gcttcggcca ggtggtcatg gcggaggcca tcggcattga caaggaccgg 1500
gccgccaagc ctgtcaccgt agccgtgaag atgctgaaag acgatgccac tgacaaggac 1560
ctgtcggacc tggtgtctga gatggagatg atgaagatga tcgggaaaca caaaaacatc 1620
atcaacctgc tgggcgcctg cacgcagggc gggcccctgt acgtgctggt ggagtacgcg 1680
gccaagggta acctgcggga gtttctgcgg gcgcggcggc ccccgggcct ggactactcc 1740
ttcgacacct gcaagccgcc cgaggagcag ctcaccttca aggacctggt gtcctgtgcc 1800
taccaggtgg cccggggcat ggagtacttg gcctcccaga agtgcatcca cagggacctg 1860
gctgcccgca atgtgctggt gaccgaggac aacgtgatga agatcgcaga cttcgggctg 1920
gcccgggacg tgcacaacct cgactactac aagaagacga ccaacggccg gctgcccgtg 1980
aagtggatgg cgcctgaggc cttgtttgac cgagtctaca ctcaccagag tgacgtctgg 2040
tcctttgggg tcctgctctg ggagatcttc acgctggggg gctccccgta ccccggcatc 2100
cctgtggagg agctcttcaa gctgctgaag gagggccacc gcatggacaa gcccgccaac 2160
tgcacacacg acctgtacat gatcatgcgg gagtgctggc atgccgcgcc ctcccagagg 2220
cccaccttca agcagctggt ggaggacctg gaccgtgtcc ttaccgtgac gtccaccgac 2280
aatgttatgg aacagttcaa tcctgggctg cgaaatttaa taaacctggg gaaaaattat 2340
gagaaagctg taaacgctat gatcctggca ggaaaagcct actacgatgg agtggccaag 2400
atcggtgaga ttgccactgg gtcccccgtg tcaactgaac tgggacatgt cctcatagag 2460
atttcaagta cccacaagaa actcaacgag agtcttgatg aaaattttaa aaaattccac 2520
aaagagatta tccatgagct ggagaagaag atagaacttg acgtgaaata tatgaacgca 2580
actctaaaaa gataccaaac agaacacaag aataaattag agtctttgga gaaatcccaa 2640
gctgagttga agaagatcag aaggaaaagc caaggaagcc gaaacgcact caaatatgaa 2700
cacaaagaaa ttgagtatgt ggagaccgtt acttctcgtc agagtgaaat ccagaaattc 2760
attgcagatg gttgcaaaga ggctctgctt gaagagaaga ggcgcttctg ctttctggtt 2820
gataagcact gtggctttgc aaaccacata cattattatc acttacagtc tgcagaacta 2880
ctgaattcca agctgcctcg gtggcaggag acctgtgttg atgccatcaa agtgccagag 2940
aaaatcatga atatgatcga agaaataaag accccagcct ctacccccgt gtctggaact 3000
cctcaggctt cacccatgat cgagagaagc aatgtggtta ggaaagatta cgacaccctt 3060
tctaaatgct caccaaagat gccccccgct ccttcaggca gagcatatac cagtcccttg 3120
atcgatatgt ttaataaccc agccacggct gccccgaatt cacaaagggt aaataattca 3180
acaggtactt ccgaagatcc cagtttacag cgatcagttt cggttgcaac gggactgaac 3240
atgatgaaga agcagaaagt gaagaccatc ttcccgcaca ctgcgggctc caacaagacc 3300
ttactcagct ttgcacaggg agatgtcatc acgctgctca tccccgagga gaaggatggc 3360
tggctctatg gagaacacga cgtgtccaag gcgaggggtt ggttcccgtc gtcgtacacg 3420
aagttgctgg aagaaaatga gacagaagca gtgaccgtgc ccacgccaag ccccacacca 3480
gtgagaagca tcagcaccgt gaacttgtct gagaatagca gtgttgtcat ccccccaccc 3540
gactacttgg aatgcttgtc catgggggca gctgccgaca ggagagcaga ttcggccagg 3600
acgacatcca cctttaaggc cccagcgtcc aagcccgaga ccgcggctcc taacgatgcc 3660
aacgggactg caaagccgcc ttttctcagc ggagaaaacc cctttgccac tgtgaaactc 3720
cgcccgactg tgacgaatga tcgctcggca cccatcattc gatga 3765
<210> 23
<211> 4989
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 23
atggtcagct ggggtcgttt catctgcctg gtcgtggtca ccatggcaac cttgtccctg 60
gcccggccct ccttcagttt agttgaggat accacattag agccagaaga gccaccaacc 120
aaataccaaa tctctcaacc agaagtgtac gtggctgcgc caggggagtc gctagaggtg 180
cgctgcctgt tgaaagatgc cgccgtgatc agttggacta aggatggggt gcacttgggg 240
cccaacaata ggacagtgct tattggggag tacttgcaga taaagggcgc cacgcctaga 300
gactccggcc tctatgcttg tactgccagt aggactgtag acagtgaaac ttggtacttc 360
atggtgaatg tcacagatgc catctcatcc ggagatgatg aggatgacac cgatggtgcg 420
gaagattttg tcagtgagaa cagtaacaac aagagagcac catactggac caacacagaa 480
aagatggaaa agcggctcca tgctgtgcct gcggccaaca ctgtcaagtt tcgctgccca 540
gccgggggga acccaatgcc aaccatgcgg tggctgaaaa acgggaagga gtttaagcag 600
gagcatcgca ttggaggcta caaggtacga aaccagcact ggagcctcat tatggaaagt 660
gtggtcccat ctgacaaggg aaattatacc tgtgtagtgg agaatgaata cgggtccatc 720
aatcacacgt accacctgga tgttgtggag cgatcgcctc accggcccat cctccaagcc 780
ggactgccgg caaatgcctc cacagtggtc ggaggagacg tagagtttgt ctgcaaggtt 840
tacagtgatg cccagcccca catccagtgg atcaagcacg tggaaaagaa cggcagtaaa 900
tacgggcccg acgggctgcc ctacctcaag gttctcaagg ccgccggtgt taacaccacg 960
gacaaagaga ttgaggttct ctatattcgg aatgtaactt ttgaggacgc tggggaatat 1020
acgtgcttgg cgggtaattc tattgggata tcctttcact ctgcatggtt gacagttctg 1080
ccagcgcctg gaagagaaaa ggagattaca gcttccccag actacctgga gatagccatt 1140
tactgcatag gggtcttctt aatcgcctgt atggtggtaa cagtcatcct gtgccgaatg 1200
aagaacacga ccaagaagcc agacttcagc agccagccgg ctgtgcacaa gctgaccaaa 1260
cgtatccccc tgcggagaca ggtaacagtt tcggctgagt ccagctcctc catgaactcc 1320
aacaccccgc tggtgaggat aacaacacgc ctctcttcaa cggcagacac ccccatgctg 1380
gcaggggtct ccgagtatga acttccagag gacccaaaat gggagtttcc aagagataag 1440
ctgacactgg gcaagcccct gggagaaggt tgctttgggc aagtggtcat ggcggaagca 1500
gtgggaattg acaaagacaa gcccaaggag gcggtcaccg tggccgtgaa gatgttgaaa 1560
gatgatgcca cagagaaaga cctttctgat ctggtgtcag agatggagat gatgaagatg 1620
attgggaaac acaagaatat cataaatctt cttggagcct gcacacagga tgggcctctc 1680
tatgtcatag ttgagtatgc ctctaaaggc aacctccgag aatacctccg agcccggagg 1740
ccacccggga tggagtactc ctatgacatt aaccgtgttc ctgaggagca gatgaccttc 1800
aaggacttgg tgtcatgcac ctaccagctg gccagaggca tggagtactt ggcttcccaa 1860
aaatgtattc atcgagattt agcagccaga aatgttttgg taacagaaaa caatgtgatg 1920
aaaatagcag actttggact cgccagagat atcaacaata tagactatta caaaaagacc 1980
accaatgggc ggcttccagt caagtggatg gctccagaag ccctgtttga tagagtatac 2040
actcatcaga gtgatgtctg gtccttcggg gtgttaatgt gggagatctt cactttaggg 2100
ggctcgccct acccagggat tcccgtggag gaacttttta agctgctgaa ggaaggacac 2160
agaatggata agccagccaa ctgcaccaac gaactgtaca tgatgatgag ggactgttgg 2220
catgcagtgc cctcccagag accaacgttc aagcagttgg tagaagactt ggatcgaatt 2280
ctcactctca caaccaatga gatcatggag gaaacaaata cgcagattgc ttggccatca 2340
aaactgaaga tcggagccaa atccaagaaa gatccccata ttaaggtttc tggaaagaaa 2400
gaagatgtta aagaagccaa ggaaatgatc atgtctgtct tagacacaaa aagcaatcga 2460
gtcacactga agatggatgt ttcacataca gaacattcac atgtaatcgg caaaggtggc 2520
aacaatatta aaaaagtgat ggaagaaacc ggatgccata tccactttcc agattccaac 2580
aggaataacc aagcagaaaa aagcaaccag gtatctatag cgggacaacc agcaggagta 2640
gaatctgccc gagttagaat tcgggagctg cttcctttgg tgctgatgtt tgagctacca 2700
attgctggaa ttcttcaacc ggttcctgat cctaattccc cctctattca gcatatatca 2760
caaacgtaca atatttcagt atcatttaaa cagcgttccc gaatgtatgg tgctactgtc 2820
atagtacgag ggtctcagaa taacactagt gctgtgaagg aaggaactgc catgctgtta 2880
gaacatcttg ctgggagctt agcatcagct attcctgtga gcacacaact agatattgca 2940
gctcaacatc atctctttat gatgggtcga aatgggagca acatcaaaca tatcatgcag 3000
agaacaggtg ctcagatcca ctttcctgat cccagtaatc cacaaaagaa atctaccgtc 3060
tacctccagg gcaccattga gtctgtctgt cttgcaaggc aatatctcat gggttgtctt 3120
cctcttgtgt tgatgtttga tatgaaggaa gaaattgaag tagatccaca attcattgcg 3180
cagttgatgg aacagcttga tgtcttcatc agtattaaac caaagcccaa acagccaagc 3240
aagtctgtga ttgtgaaaag tgttgagcga aatgccttaa atatgtatga agcaaggaaa 3300
tgtctcctcg gacttgaaag cagtggggtt accatagcaa ccagtccatc cccagcatcc 3360
tgccctgccg gcctggcatg tcccagcctg gatatcttag cttcagcagg ccttggactc 3420
actggactag gtcttttggg acccaccacc ttatctctga acacttcaac aaccccaaac 3480
tcactcttga atgctcttaa tagctcagtc agtcctttgc aaagtccaag ttctggtaca 3540
cccagcccca cattatgggc acccccactt gctaatactt caagtgccac aggtttttct 3600
gctataccac accttatgat tccatctact gcccaagcca cattaactaa tattttgttg 3660
tctggagtgc ccacctatgg gcacacagct ccatctcccc ctcctggctt gactcctgtt 3720
gatgtccata tcaacagtat gcagaccgaa ggcaaaaaaa tctctgctgc tttaaatgga 3780
catgcacagt ctccagatat aaaatatggt gcaatatcca cttcatcact tggagaaaaa 3840
gtgctgagtg caaatcacgg ggatccgtcc atccagacaa gtgggtctga gcagacatct 3900
cccaaatcaa gccccactga aggttgtaat gatgcttttg ttgaagtagg catgcctcga 3960
agtccttccc attctgggaa tgctggtgac ttgaaacaga tgatgtgtcc ctccaaggtt 4020
tcctgtgcca aaaggcagac agtggaacta ttgcaaggca cgaaaaactc acacttacac 4080
agcactgaca ggttgctctc agaccctgaa ctgagtgcta ccgaaagccc tttggctgac 4140
aagaaggctc cagggagtga gcgcgctgca gagagggcag cagctgccca gcaaaactcc 4200
gaaagggccc accttgctcc acggtcatca tatgtcaaca tgcaggcatt tgactatgaa 4260
cagaagaagc tattagccac caaagctatg ttaaagaaac cagtggtgac ggaggtcaga 4320
acgcccacaa atacctggag tggcctgggt ttttctaaat ccatgccagc tgaaactatc 4380
aaggagttga gaagggccaa tcatgtgtcc tataagccca caatgacaac cacttatgag 4440
ggctcatcca tgtccctttc acggtccaac agtcgtgagc acttgggagg tggaagcgaa 4500
tctgataact ggagagaccg aaatggaatt ggacctggaa gtcatagtga atttgcagct 4560
tctattggca gccctaagcg taaacaaaac aaatcaacgg aacactatct cagcagtagc 4620
aattacatgg actgcatttc ctcgctgaca ggaagcaatg gctgtaactt aaatagctct 4680
ttcaaaggtt ctgacctccc tgagctcttc agcaaactgg gcctgggcaa atacacagat 4740
gttttccagc aacaagagat cgatcttcag acattcctca ctctcacaga tcaggatctg 4800
aaggagctgg gaataactac ttttggtgcc aggaggaaaa tgctgcttgc aatttcagaa 4860
ctaaataaaa accgaagaaa gctttttgaa tcgccaaatg cacgcacctc tttcctggaa 4920
ggtggagcga gtggaaggct accccgtcag tatcactcag acattgctag tgtcagtggc 4980
cgctggtag 4989
<210> 24
<211> 5109
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 24
atggtcagct ggggtcgttt catctgcctg gtcgtggtca ccatggcaac cttgtccctg 60
gcccggccct ccttcagttt agttgaggat accacattag agccagaaga gccaccaacc 120
aaataccaaa tctctcaacc agaagtgtac gtggctgcgc caggggagtc gctagaggtg 180
cgctgcctgt tgaaagatgc cgccgtgatc agttggacta aggatggggt gcacttgggg 240
cccaacaata ggacagtgct tattggggag tacttgcaga taaagggcgc cacgcctaga 300
gactccggcc tctatgcttg tactgccagt aggactgtag acagtgaaac ttggtacttc 360
atggtgaatg tcacagatgc catctcatcc ggagatgatg aggatgacac cgatggtgcg 420
gaagattttg tcagtgagaa cagtaacaac aagagagcac catactggac caacacagaa 480
aagatggaaa agcggctcca tgctgtgcct gcggccaaca ctgtcaagtt tcgctgccca 540
gccgggggga acccaatgcc aaccatgcgg tggctgaaaa acgggaagga gtttaagcag 600
gagcatcgca ttggaggcta caaggtacga aaccagcact ggagcctcat tatggaaagt 660
gtggtcccat ctgacaaggg aaattatacc tgtgtagtgg agaatgaata cgggtccatc 720
aatcacacgt accacctgga tgttgtggag cgatcgcctc accggcccat cctccaagcc 780
ggactgccgg caaatgcctc cacagtggtc ggaggagacg tagagtttgt ctgcaaggtt 840
tacagtgatg cccagcccca catccagtgg atcaagcacg tggaaaagaa cggcagtaaa 900
tacgggcccg acgggctgcc ctacctcaag gttctcaagg ccgccggtgt taacaccacg 960
gacaaagaga ttgaggttct ctatattcgg aatgtaactt ttgaggacgc tggggaatat 1020
acgtgcttgg cgggtaattc tattgggata tcctttcact ctgcatggtt gacagttctg 1080
ccagcgcctg gaagagaaaa ggagattaca gcttccccag actacctgga gatagccatt 1140
tactgcatag gggtcttctt aatcgcctgt atggtggtaa cagtcatcct gtgccgaatg 1200
aagaacacga ccaagaagcc agacttcagc agccagccgg ctgtgcacaa gctgaccaaa 1260
cgtatccccc tgcggagaca ggtaacagtt tcggctgagt ccagctcctc catgaactcc 1320
aacaccccgc tggtgaggat aacaacacgc ctctcttcaa cggcagacac ccccatgctg 1380
gcaggggtct ccgagtatga acttccagag gacccaaaat gggagtttcc aagagataag 1440
ctgacactgg gcaagcccct gggagaaggt tgctttgggc aagtggtcat ggcggaagca 1500
gtgggaattg acaaagacaa gcccaaggag gcggtcaccg tggccgtgaa gatgttgaaa 1560
gatgatgcca cagagaaaga cctttctgat ctggtgtcag agatggagat gatgaagatg 1620
attgggaaac acaagaatat cataaatctt cttggagcct gcacacagga tgggcctctc 1680
tatgtcatag ttgagtatgc ctctaaaggc aacctccgag aatacctccg agcccggagg 1740
ccacccggga tggagtactc ctatgacatt aaccgtgttc ctgaggagca gatgaccttc 1800
aaggacttgg tgtcatgcac ctaccagctg gccagaggca tggagtactt ggcttcccaa 1860
aaatgtattc atcgagattt agcagccaga aatgttttgg taacagaaaa caatgtgatg 1920
aaaatagcag actttggact cgccagagat atcaacaata tagactatta caaaaagacc 1980
accaatgggc ggcttccagt caagtggatg gctccagaag ccctgtttga tagagtatac 2040
actcatcaga gtgatgtctg gtccttcggg gtgttaatgt gggagatctt cactttaggg 2100
ggctcgccct acccagggat tcccgtggag gaacttttta agctgctgaa ggaaggacac 2160
agaatggata agccagccaa ctgcaccaac gaactgtaca tgatgatgag ggactgttgg 2220
catgcagtgc cctcccagag accaacgttc aagcagttgg tagaagactt ggatcgaatt 2280
ctcactctca caaccaatga ggagagtaga tctggagaaa ccaacagctg tgttgaagaa 2340
ataatccggg agatgacctg gcttccacca ctttctgcta ttcaagcacc tggcaaagtg 2400
gaaccaacca aatttccatt tccaaataag gactctcagc ttgtatcctc tggacacaat 2460
aatccaaaga aaggtgatgc agagccagag agtccagaca gtggcacatc gaatacatca 2520
atgctggaag atgaccttaa gctaagcagt gatgaagagg agaatgaaca gcaggcagct 2580
cagagaacgg ctctccgcgc tctctctgac agcgccgtgg tccagcagcc caactgcaga 2640
acctcggtgc cttccagcaa gggcagcagc agcagcagca gcagcggcag cagcagctcc 2700
tccagcgact cagagagcag ctccggatct gactcggaga ccgagagcag ctccagcgag 2760
agtgagggca gcaagccccc ccacttctcc agccccgagg ctgaaccggc atcctctaac 2820
aagtggcagc tggataaatg gctaaacaaa gttaatcccc acaagcctcc tattctgatc 2880
caaaatgaaa gccacgggtc agagagcaat cagtactaca acccggtgaa agaggacgtc 2940
caggactgtg ggaaagtccc cgacgtttgc cagcccagcc tgagagagaa ggagatcaag 3000
agcacttgca aggaggagca aaggccaagg acagccaaca aggcccctgg gagtaaaggc 3060
gtgaagcaga agtccccgcc cgcggccgtg gccgtggcgg tgagcgcagc cgccccgcca 3120
cccgcagtgc cctgtgcgcc cgcggagaac gcgcccgcgc ctgcccggag gtccgcgggc 3180
aagaagccca ccaggcgcac cgagaggacc tcagccgggg acggcgccaa ctgccaccgg 3240
cccgaggagc ccgcggccgc ggacgcgctg gggacgagcg tggtggtccc cccggagccc 3300
accaaaacca ggccctgtgg caacaacaga gcgagccacc gcaaggagct gcgctcctcc 3360
gtgacctgcg agaagcgccg cacgcggggg ctaagcagga tcgtccccaa atccaaggag 3420
ttcattgaga cagagtcgtc atcttcatcc tcctcctcgg actccgacct ggagtccgag 3480
caggaggagt accctctgtc caaagcacag accgtggctg cctctgcctc ctccgggaat 3540
gatcagaggc tgaaggaggc cgctgccaac gggggcagtg gtcctagggc ccctgtaggc 3600
tccatcaacg ccaggaccac cagtgacatc gccaaggagc tggaggagca gttctacaca 3660
ctggtcccct ttggccggaa cgaacttctc tcccctctaa aggacagtga tgagatcagg 3720
tctctctggg tcaaaatcga cctgaccctc ctgtccagga tcccagaaca cctgccccag 3780
gagccagggg tattgagcgc ccctgccacc aaggactctg agagcgcacc gcccagccac 3840
acctcggaca cacctgcaga aaaggctttg ccaaaatcca agaggaaacg caagtgtgac 3900
aacgaagacg actacaggga gatcaagaag tcccagggag agaaagacag ctcttcaaga 3960
ctggccacct ccaccagtaa tactttgtct gcaaaccact gcaacatgaa catcaacagt 4020
gtggcaatac caataaataa aaatgaaaaa atgcttcggt cgcccatctc acccctctct 4080
gatgcatcta aacacaaata caccagcgag gacttaactt cttccagccg acctaatggc 4140
aacagtttgt ttacttcagc ctcttccagc aaaaagccta aggccgacag ccagctgcag 4200
cctcacggcg gagacctcac gaaagcagct cacaacaatt ctgaaaacat tcccctccac 4260
aagtcacggc cgcagacgaa gccgtggtct ccaggctcca acggccacag ggactgcaag 4320
aggcagaaac ttgtcttcga tgatatgcct cgcagtgccg attattttat gcaagaagct 4380
aaacgaatga agcataaagc agatgcaatg gtggaaaagt ttggaaaggc tttgaactat 4440
gctgaagcag cattgtcgtt tatcgagtgt ggaaatgcaa tggaacaagg ccccatggaa 4500
tccaaatctc cttatacgat gtattcagaa acagtagagc tcatcaggta tgctatgaga 4560
ctaaaaaccc actcaggccc caatgccaca ccagaagaca aacaactggc tgcattatgt 4620
taccgatgcc tggccctcct gtactggcgg atgtttcgac tcaaaaggga ccacgctgta 4680
aagtattcaa aagcactaat cgactatttc aagaactcat ctaaagccgc ccaagcccca 4740
tctccgtggg gggccagtgg aaagagcact ggaaccccat cccccatgtc tcccaacccc 4800
tctcccgcca gctccgtggg gtctcagggc agcctctcca acgccagcgc cctgtccccg 4860
tcgaccatcg tcagcatccc acagcgcatc caccagatgg cggccaacca cgtcagcatc 4920
accaacagca tcctgcacag ctacgactac tgggagatgg ccgacaacct ggccaaggaa 4980
aaccgagaat tcttcaacga cctggatctg ctcatggggc cggtcaccct gcacagcagc 5040
atggagcacc tggtccagta ctcccaacag ggcctgcact ggctgcggaa cagcgcccac 5100
ctgtcatag 5109
<210> 25
<211> 3213
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 25
atggtcagct ggggtcgttt catctgcctg gtcgtggtca ccatggcaac cttgtccctg 60
gcccggccct ccttcagttt agttgaggat accacattag agccagaaga gccaccaacc 120
aaataccaaa tctctcaacc agaagtgtac gtggctgcgc caggggagtc gctagaggtg 180
cgctgcctgt tgaaagatgc cgccgtgatc agttggacta aggatggggt gcacttgggg 240
cccaacaata ggacagtgct tattggggag tacttgcaga taaagggcgc cacgcctaga 300
gactccggcc tctatgcttg tactgccagt aggactgtag acagtgaaac ttggtacttc 360
atggtgaatg tcacagatgc catctcatcc ggagatgatg aggatgacac cgatggtgcg 420
gaagattttg tcagtgagaa cagtaacaac aagagagcac catactggac caacacagaa 480
aagatggaaa agcggctcca tgctgtgcct gcggccaaca ctgtcaagtt tcgctgccca 540
gccgggggga acccaatgcc aaccatgcgg tggctgaaaa acgggaagga gtttaagcag 600
gagcatcgca ttggaggcta caaggtacga aaccagcact ggagcctcat tatggaaagt 660
gtggtcccat ctgacaaggg aaattatacc tgtgtagtgg agaatgaata cgggtccatc 720
aatcacacgt accacctgga tgttgtggag cgatcgcctc accggcccat cctccaagcc 780
ggactgccgg caaatgcctc cacagtggtc ggaggagacg tagagtttgt ctgcaaggtt 840
tacagtgatg cccagcccca catccagtgg atcaagcacg tggaaaagaa cggcagtaaa 900
tacgggcccg acgggctgcc ctacctcaag gttctcaagg ccgccggtgt taacaccacg 960
gacaaagaga ttgaggttct ctatattcgg aatgtaactt ttgaggacgc tggggaatat 1020
acgtgcttgg cgggtaattc tattgggata tcctttcact ctgcatggtt gacagttctg 1080
ccagcgcctg gaagagaaaa ggagattaca gcttccccag actacctgga gatagccatt 1140
tactgcatag gggtcttctt aatcgcctgt atggtggtaa cagtcatcct gtgccgaatg 1200
aagaacacga ccaagaagcc agacttcagc agccagccgg ctgtgcacaa gctgaccaaa 1260
cgtatccccc tgcggagaca ggtaacagtt tcggctgagt ccagctcctc catgaactcc 1320
aacaccccgc tggtgaggat aacaacacgc ctctcttcaa cggcagacac ccccatgctg 1380
gcaggggtct ccgagtatga acttccagag gacccaaaat gggagtttcc aagagataag 1440
ctgacactgg gcaagcccct gggagaaggt tgctttgggc aagtggtcat ggcggaagca 1500
gtgggaattg acaaagacaa gcccaaggag gcggtcaccg tggccgtgaa gatgttgaaa 1560
gatgatgcca cagagaaaga cctttctgat ctggtgtcag agatggagat gatgaagatg 1620
attgggaaac acaagaatat cataaatctt cttggagcct gcacacagga tgggcctctc 1680
tatgtcatag ttgagtatgc ctctaaaggc aacctccgag aatacctccg agcccggagg 1740
ccacccggga tggagtactc ctatgacatt aaccgtgttc ctgaggagca gatgaccttc 1800
aaggacttgg tgtcatgcac ctaccagctg gccagaggca tggagtactt ggcttcccaa 1860
aaatgtattc atcgagattt agcagccaga aatgttttgg taacagaaaa caatgtgatg 1920
aaaatagcag actttggact cgccagagat atcaacaata tagactatta caaaaagacc 1980
accaatgggc ggcttccagt caagtggatg gctccagaag ccctgtttga tagagtatac 2040
actcatcaga gtgatgtctg gtccttcggg gtgttaatgt gggagatctt cactttaggg 2100
ggctcgccct acccagggat tcccgtggag gaacttttta agctgctgaa ggaaggacac 2160
agaatggata agccagccaa ctgcaccaac gaactgtaca tgatgatgag ggactgttgg 2220
catgcagtgc cctcccagag accaacgttc aagcagttgg tagaagactt ggatcgaatt 2280
ctcactctca caaccaatga gatggcagat gatcagggct gtattgaaga gcagggggtt 2340
gaggattcag caaatgaaga ttcagtggat gctaagccag accggtcctc gtttgtaccg 2400
tccctcttca gtaagaagaa gaaaaatgtc accatgcgat ccatcaagac cacccgggac 2460
cgagtgccta catatcagta caacatgaat tttgaaaagc tgggcaaatg catcataata 2520
aacaacaaga actttgataa agtgacaggt atgggcgttc gaaacggaac agacaaagat 2580
gccgaggcgc tcttcaagtg cttccgaagc ctgggttttg acgtgattgt ctataatgac 2640
tgctcttgtg ccaagatgca agatctgctt aaaaaagctt ctgaagagga ccatacaaat 2700
gccgcctgct tcgcctgcat cctcttaagc catggagaag aaaatgtaat ttatgggaaa 2760
gatggtgtca caccaataaa ggatttgaca gcccacttta ggggggatag atgcaaaacc 2820
cttttagaga aacccaaact cttcttcatt caggcttgcc gagggaccga gcttgatgat 2880
ggcatccagg ccgactcggg gcccatcaat gacacagatg ctaatcctcg atacaagatc 2940
ccagtggaag ctgacttcct cttcgcctat tccacggttc caggctatta ctcgtggagg 3000
agcccaggaa gaggctcctg gtttgtgcaa gccctctgct ccatcctgga ggagcacgga 3060
aaagacctgg aaatcatgca gatcctcacc agggtgaatg acagagttgc caggcacttt 3120
gagtctcagt ctgatgaccc acacttccat gagaagaagc agatcccctg tgtggtctcc 3180
atgctcacca aggaactcta cttcagtcaa tag 3213
<210> 26
<211> 3423
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 26
atggtcagct ggggtcgttt catctgcctg gtcgtggtca ccatggcaac cttgtccctg 60
gcccggccct ccttcagttt agttgaggat accacattag agccagaaga gccaccaacc 120
aaataccaaa tctctcaacc agaagtgtac gtggctgcgc caggggagtc gctagaggtg 180
cgctgcctgt tgaaagatgc cgccgtgatc agttggacta aggatggggt gcacttgggg 240
cccaacaata ggacagtgct tattggggag tacttgcaga taaagggcgc cacgcctaga 300
gactccggcc tctatgcttg tactgccagt aggactgtag acagtgaaac ttggtacttc 360
atggtgaatg tcacagatgc catctcatcc ggagatgatg aggatgacac cgatggtgcg 420
gaagattttg tcagtgagaa cagtaacaac aagagagcac catactggac caacacagaa 480
aagatggaaa agcggctcca tgctgtgcct gcggccaaca ctgtcaagtt tcgctgccca 540
gccgggggga acccaatgcc aaccatgcgg tggctgaaaa acgggaagga gtttaagcag 600
gagcatcgca ttggaggcta caaggtacga aaccagcact ggagcctcat tatggaaagt 660
gtggtcccat ctgacaaggg aaattatacc tgtgtagtgg agaatgaata cgggtccatc 720
aatcacacgt accacctgga tgttgtggag cgatcgcctc accggcccat cctccaagcc 780
ggactgccgg caaatgcctc cacagtggtc ggaggagacg tagagtttgt ctgcaaggtt 840
tacagtgatg cccagcccca catccagtgg atcaagcacg tggaaaagaa cggcagtaaa 900
tacgggcccg acgggctgcc ctacctcaag gttctcaagg ccgccggtgt taacaccacg 960
gacaaagaga ttgaggttct ctatattcgg aatgtaactt ttgaggacgc tggggaatat 1020
acgtgcttgg cgggtaattc tattgggata tcctttcact ctgcatggtt gacagttctg 1080
ccagcgcctg gaagagaaaa ggagattaca gcttccccag actacctgga gatagccatt 1140
tactgcatag gggtcttctt aatcgcctgt atggtggtaa cagtcatcct gtgccgaatg 1200
aagaacacga ccaagaagcc agacttcagc agccagccgg ctgtgcacaa gctgaccaaa 1260
cgtatccccc tgcggagaca ggtaacagtt tcggctgagt ccagctcctc catgaactcc 1320
aacaccccgc tggtgaggat aacaacacgc ctctcttcaa cggcagacac ccccatgctg 1380
gcaggggtct ccgagtatga acttccagag gacccaaaat gggagtttcc aagagataag 1440
ctgacactgg gcaagcccct gggagaaggt tgctttgggc aagtggtcat ggcggaagca 1500
gtgggaattg acaaagacaa gcccaaggag gcggtcaccg tggccgtgaa gatgttgaaa 1560
gatgatgcca cagagaaaga cctttctgat ctggtgtcag agatggagat gatgaagatg 1620
attgggaaac acaagaatat cataaatctt cttggagcct gcacacagga tgggcctctc 1680
tatgtcatag ttgagtatgc ctctaaaggc aacctccgag aatacctccg agcccggagg 1740
ccacccggga tggagtactc ctatgacatt aaccgtgttc ctgaggagca gatgaccttc 1800
aaggacttgg tgtcatgcac ctaccagctg gccagaggca tggagtactt ggcttcccaa 1860
aaatgtattc atcgagattt agcagccaga aatgttttgg taacagaaaa caatgtgatg 1920
aaaatagcag actttggact cgccagagat atcaacaata tagactatta caaaaagacc 1980
accaatgggc ggcttccagt caagtggatg gctccagaag ccctgtttga tagagtatac 2040
actcatcaga gtgatgtctg gtccttcggg gtgttaatgt gggagatctt cactttaggg 2100
ggctcgccct acccagggat tcccgtggag gaacttttta agctgctgaa ggaaggacac 2160
agaatggata agccagccaa ctgcaccaac gaactgtaca tgatgatgag ggactgttgg 2220
catgcagtgc cctcccagag accaacgttc aagcagttgg tagaagactt ggatcgaatt 2280
ctcactctca caaccaatga gcaagccagg gctgagcagg aagaagaatt cattagtaac 2340
actttattca agaaaattca ggctttgcag aaggagaaag aaacccttgc tgtaaattat 2400
gagaaagaag aagaattcct cactaatgag ctctccagaa aattgatgca gttgcagcat 2460
gagaaagccg aactagaaca gcatcttgaa caagagcagg aatttcaggt caacaaactg 2520
atgaagaaaa ttaaaaaact ggagaatgac accatttcta agcaacttac attagaacag 2580
ttgagacggg agaagattga ccttgaaaat acattggaac aagaacaaga agcactagtt 2640
aatcgcctct ggaaaaggat ggataagctt gaagctgaaa agcgaatcct gcaggaaaaa 2700
ttagaccagc ccgtctctgc tccaccatcg cctagagata tctccatgga gattgattct 2760
ccagaaaata tgatgcgtca catcaggttt ttaaagaatg aagtggaacg gctgaagaag 2820
caactgagag ctgctcagtt acagcattca gagaaaatgg cacagtatct ggaggaggaa 2880
cgtcacatga gagaagagaa cttgaggctc cagaggaagc tgcagaggga gatggagaga 2940
agagaagccc tctgtcgaca gctctccgag agtgagtcca gcttagaaat ggacgacgaa 3000
aggtatttta atgagatgtc tgcacaagga ttaagacctc gcactgtgtc cagcccgatc 3060
ccttacacac cttctccgag ttcaagcagg cctatatcac ctggtctatc atatgcaagt 3120
cacacggttg gtttcacgcc accaacttca ctgactagag ctggaatgtc ttattacaat 3180
tccccgggtc ttcacgtgca gcacatggga acatcccatg gtatcacaag gccttcacca 3240
cggagaagca acagtcctga caaattcaaa cggcccacgc cgcctccatc tcccaacaca 3300
cagaccccag tccagccacc tccgcctcca cctccgccac ccatgcagcc cacggtcccc 3360
tcagcagcca cctcgcagcc tactccttcg caacattcgg cgcacccctc ctcccagcct 3420
taa 3423
<210> 27
<211> 5229
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 27
atggtcagct ggggtcgttt catctgcctg gtcgtggtca ccatggcaac cttgtccctg 60
gcccggccct ccttcagttt agttgaggat accacattag agccagaaga gccaccaacc 120
aaataccaaa tctctcaacc agaagtgtac gtggctgcgc caggggagtc gctagaggtg 180
cgctgcctgt tgaaagatgc cgccgtgatc agttggacta aggatggggt gcacttgggg 240
cccaacaata ggacagtgct tattggggag tacttgcaga taaagggcgc cacgcctaga 300
gactccggcc tctatgcttg tactgccagt aggactgtag acagtgaaac ttggtacttc 360
atggtgaatg tcacagatgc catctcatcc ggagatgatg aggatgacac cgatggtgcg 420
gaagattttg tcagtgagaa cagtaacaac aagagagcac catactggac caacacagaa 480
aagatggaaa agcggctcca tgctgtgcct gcggccaaca ctgtcaagtt tcgctgccca 540
gccgggggga acccaatgcc aaccatgcgg tggctgaaaa acgggaagga gtttaagcag 600
gagcatcgca ttggaggcta caaggtacga aaccagcact ggagcctcat tatggaaagt 660
gtggtcccat ctgacaaggg aaattatacc tgtgtagtgg agaatgaata cgggtccatc 720
aatcacacgt accacctgga tgttgtggag cgatcgcctc accggcccat cctccaagcc 780
ggactgccgg caaatgcctc cacagtggtc ggaggagacg tagagtttgt ctgcaaggtt 840
tacagtgatg cccagcccca catccagtgg atcaagcacg tggaaaagaa cggcagtaaa 900
tacgggcccg acgggctgcc ctacctcaag gttctcaagg ccgccggtgt taacaccacg 960
gacaaagaga ttgaggttct ctatattcgg aatgtaactt ttgaggacgc tggggaatat 1020
acgtgcttgg cgggtaattc tattgggata tcctttcact ctgcatggtt gacagttctg 1080
ccagcgcctg gaagagaaaa ggagattaca gcttccccag actacctgga gatagccatt 1140
tactgcatag gggtcttctt aatcgcctgt atggtggtaa cagtcatcct gtgccgaatg 1200
aagaacacga ccaagaagcc agacttcagc agccagccgg ctgtgcacaa gctgaccaaa 1260
cgtatccccc tgcggagaca ggtaacagtt tcggctgagt ccagctcctc catgaactcc 1320
aacaccccgc tggtgaggat aacaacacgc ctctcttcaa cggcagacac ccccatgctg 1380
gcaggggtct ccgagtatga acttccagag gacccaaaat gggagtttcc aagagataag 1440
ctgacactgg gcaagcccct gggagaaggt tgctttgggc aagtggtcat ggcggaagca 1500
gtgggaattg acaaagacaa gcccaaggag gcggtcaccg tggccgtgaa gatgttgaaa 1560
gatgatgcca cagagaaaga cctttctgat ctggtgtcag agatggagat gatgaagatg 1620
attgggaaac acaagaatat cataaatctt cttggagcct gcacacagga tgggcctctc 1680
tatgtcatag ttgagtatgc ctctaaaggc aacctccgag aatacctccg agcccggagg 1740
ccacccggga tggagtactc ctatgacatt aaccgtgttc ctgaggagca gatgaccttc 1800
aaggacttgg tgtcatgcac ctaccagctg gccagaggca tggagtactt ggcttcccaa 1860
aaatgtattc atcgagattt agcagccaga aatgttttgg taacagaaaa caatgtgatg 1920
aaaatagcag actttggact cgccagagat atcaacaata tagactatta caaaaagacc 1980
accaatgggc ggcttccagt caagtggatg gctccagaag ccctgtttga tagagtatac 2040
actcatcaga gtgatgtctg gtccttcggg gtgttaatgt gggagatctt cactttaggg 2100
ggctcgccct acccagggat tcccgtggag gaacttttta agctgctgaa ggaaggacac 2160
agaatggata agccagccaa ctgcaccaac gaactgtaca tgatgatgag ggactgttgg 2220
catgcagtgc cctcccagag accaacgttc aagcagttgg tagaagactt ggatcgaatt 2280
ctcactctca caaccaatga gacacaactt cgaaaccagc taattcatga gttgatgcac 2340
cctgtattga gtggagaact gcagcctcgg tccatttcag tagaagggag ctccctctta 2400
ataggcgcct ctaactcttt agtggcagat cacttacaaa gatgtggcta tgaatattca 2460
ctttctgttt tctttccaga aagtggtttg gcaaaagaaa aggtatttac tatgcaggat 2520
ctattacaac tcattaaaat caaccctact tccagtctct acaaatcact ggtttcagga 2580
tctgataaag aaaatcaaaa aggttttctt atgcattttt taaaagaatt ggcagaatat 2640
catcaagcta aagagagttg taatatggaa actcagacaa gttcgacatt taacagagat 2700
tctctggctg agaagcttca gcttattgat gatcagtttg cagatgctta ccctcagcgt 2760
atcaagttcg aatctttaga aataaagcta aatgagtata agagagaaat agaagagcaa 2820
cttcgggcag aaatgtgtca aaagttgaag ttttttaaag ataccgagat agcaaaaatt 2880
aaaatggaag caaaaaaaaa gtatgaaaag gagttaacca tgttccagaa tgattttgaa 2940
aaagcttgtc aagcaaaatc tgaagctctc gttcttcggg aaaagagtac ccttgaaaga 3000
attcacaagc accaagagat tgaaacaaaa gaaatttatg ctcaaaggca acttttacta 3060
aaagatatgg atttgctaag aggaagagaa gcagagctga agcaaagagt tgaagctttt 3120
gaattgaacc agaagctcca ggaagaaaaa cataaaagca taactgaggc acttaggaga 3180
caggagcaga atataaagag ttttgaggag acctatgacc gaaagctcaa gaatgaactt 3240
ctaaagtatc aacttgaact gaaggatgac tacatcatta gaactaatcg actgattgaa 3300
gatgaaagga agaataaaga aaaagctgtt catttgcaag aggagctcat agctattaat 3360
tcaaaaaagg aggaactcaa tcaatctgta aatcgtgtga aagaacttga gcttgaatta 3420
gagtctgtca aagcccagtc tttggcaata acaaaacaaa accatatgct gaatgaaaag 3480
gttaaagaga tgagtgatta ttcactacta aaagaagaga aactggagct tctggcacaa 3540
aataaattac ttaaacaaca actggaagag agtagaaatg aaaacctgcg tctcctaaac 3600
cgcctagctc agccggctcc tgaacttgca gtctttcaga aagaactacg gaaagccgaa 3660
aaggctatag tggttgagca tgaggagttc gaaagctgca ggcaagctct gcacaaacaa 3720
ctgcaagacg aaattgagca ttctgcacag ctgaaggccc agattctagg ttacaaagct 3780
tctgtaaaga gtttaactac tcaggttgcc gatttaaaat tgcaactgaa gcaaactcag 3840
acagccctag agaatgaagt gtactgcaat ccaaagcagt ctgtgatcga tcgttctgtc 3900
aatggattaa taaatggcaa tgtggtgcct tgcaatggtg agataagtgg ggatttcttg 3960
aacaatcctt ttaaacagga aaacgttcta gcacgtatgg ttgcatcaag gatcacaaat 4020
tatccaactg catgggtgga gggtagttcc cctgattctg accttgagtt tgtagccaat 4080
actaaggcaa gggtcaaaga gcttcagcaa gaggccgaac gcttggaaaa ggctttcaga 4140
agttaccatc ggagagtcat taaaaactct gccaaaagcc cactagcagc aaagagccca 4200
ccatctctgc acttgctgga agccttcaaa aacattactt ccagttcccc ggaaagacat 4260
atttttggag aggacagagt tgtctctgag cagcctcaag tgggcacact tgaagaaagg 4320
aatgacgtcg tggaagcact gacaggcagt gcagcctcga ggctccgcgg gggcacttcc 4380
tccagacgcc tctcttccac accccttcca aaagcaaaaa gaagcctcga aagtgaaatg 4440
tatctggaag gtctgggcag atcacacatt gcttccccca gtccttgtcc tgacagaatg 4500
cccctaccat cacccactga gtctaggcac agcctctcca tccctcctgt ctccagccct 4560
ccggagcaga aagtgggtct ttatcgaaga caaactgaac ttcaagacaa aagtgaattt 4620
tcagatgtgg acaagctagc ttttaaggat aatgaggagt ttgaatcatc ttttgaatct 4680
gcagggaaca tgccaaggca gttggaaatg ggcgggcttt ctcctgccgg ggatatgtct 4740
catgtggacg ctgctgcagc tgctgtgccc ctctcatatc agcacccaag tgtagatcag 4800
aaacaaattg aagaacaaaa ggaagaagaa aaaatacggg aacagcaagt gaaagaacga 4860
aggcagagag aagaaagaag gcagagtaac ctacaagaag ttttagaaag ggaacgaaga 4920
gaactagaaa aactgtatca ggaaaggaag atgattgaag aatcactgaa gattaaaata 4980
aaaaaggaat tagaaatgga aaatgaatta gaaatgagta atcaagaaat aaaagacaaa 5040
tctgctcaca gtgaaaatcc tttagagaaa tacatgaaaa tcatccagca ggagcaagac 5100
caggagtcgg cagataagag ctcaaaaaag atggtccaag aaggctccct agtggacacg 5160
ctgcaatcta gtgacaaagt cgaaagttta acaggctttt ctcatgaaga actagacgac 5220
tcttggtaa 5229
Claims (39)
- (i) FGFR 억제제와의 공동 투여를 위한 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체, 또는
(ii) PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체와의 공동 투여를 위한 FGFR 억제제, 또는
(iii) 상기 (i) 및 (ii) 둘 다
를 포함하는 제약 조성물이며,
환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 비소세포 폐암 또는 방광암을 치료하는 방법에 사용되며,
상기 방법에서, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체 및 FGFR 억제제는 환자로부터의 생물학적 샘플 중에 하나 이상의 FGFR 변이체가 존재하는 경우에 투여되고,
하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR 융합 유전자, FGFR 돌연변이, 또는 그의 조합을 포함하고,
FGFR 융합 유전자가 FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6; FGFR2:OFDl; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR3:TACC3-인트론; FGFR3:TACC3V1; FGFR3:TACC3V3; 또는 그의 조합이고, FGFR 돌연변이가 FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C, 또는 그의 조합이고,
FGFR 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인
제약 조성물:
<화학식 I>
. - 제1항에 있어서, 상기 방법이, 투여 단계 이전에 생물학적 샘플 중 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재를 평가하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법이, 생물학적 샘플 중 PD-L1 발현을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체 및 PD-L1 발현에 대한 생물학적 샘플이 동일한 생물학적 샘플인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체에 대한 생물학적 샘플이 PD-L1 발현에 대한 생물학적 샘플과 상이한 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법에서, 투여 단계가 PD-L1 발현이 생물학적 샘플 중에서 낮은 경우에 수행되는 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자에서 방광암을 치료하는 방법에 사용되는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자에서 비소세포 폐암 (NSCLC) 선암종을 치료하는 방법에 사용되는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체가 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 조합인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체가 항-PD-1 항체인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체가 항-PD-L1 항체인 제약 조성물.
- (i) FGFR 억제제와의 공동 투여를 위한 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체, 또는
(ii) PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체와의 공동 투여를 위한 FGFR 억제제, 또는
(iii) 상기 (i) 및 (ii) 둘 다
를 포함하는 제약 조성물이며,
환자에게 제약상 유효량의, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 투여하는 단계,
항체의 효능을 모니터링하는 단계, 및
항체가 효능이 없는 경우에,
환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 변이체의 존재에 대하여 평가하고,
하나 이상의 FGFR 변이체가 상기 샘플 중에 존재하는 경우에 환자에게 제약상 유효량의 FGFR 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, 환자에서 비소세포 폐암 또는 방광암을 치료하는 방법에 사용되며,
하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR 융합 유전자, FGFR 돌연변이, 또는 그의 조합을 포함하고,
FGFR 융합 유전자가 FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6; FGFR2:OFDl; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR3:TACC3-인트론; FGFR3:TACC3V1; FGFR3:TACC3V3; 또는 그의 조합이고, FGFR 돌연변이가 FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C, 또는 그의 조합이고,
FGFR 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인
제약 조성물:
<화학식 I>
. - 제13항에 있어서, 상기 방법에서,
평가 단계가 생물학적 샘플 중 PD-L1의 발현 수준을 측정하는 것을 추가로 포함하고,
제2 투여 단계가 PD-L1의 발현 수준이 낮은 경우에 FGFR 억제제를 투여하는 것을 포함하는 것인
제약 조성물. - 제14항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체 및 PD-L1 발현에 대한 생물학적 샘플이 동일한 생물학적 샘플인 제약 조성물.
- 제14항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체에 대한 생물학적 샘플이 PD-L1 발현에 대한 생물학적 샘플과 상이한 것인 제약 조성물.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 환자에서 방광암을 치료하는 방법에 사용되는 제약 조성물.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 환자에서 비소세포 폐암 (NSCLC) 선암종을 치료하는 방법에 사용되는 제약 조성물.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체가 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 그의 조합인 제약 조성물.
- 제20항에 있어서, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체가 항-PD-1 항체인 제약 조성물.
- 제20항에 있어서, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체가 항-PD-L1 항체인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR2:BICC1을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR2:CASP7을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR3:BAIAP2L1을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR3:TACC3V1을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR3:TACC3V3을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR3 R248C을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR3 S249C을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR3 G370C을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 변이체가 FGFR3 Y373C을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562142569P | 2015-04-03 | 2015-04-03 | |
| US62/142,569 | 2015-04-03 | ||
| US15/079,136 | 2016-03-24 | ||
| US15/079,136 US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2016-03-24 | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| PCT/US2016/025482 WO2016161239A1 (en) | 2015-04-03 | 2016-04-01 | Fgfr/pd-1 combination therapy for the treatment of cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170132859A KR20170132859A (ko) | 2017-12-04 |
| KR102722130B1 true KR102722130B1 (ko) | 2024-10-28 |
Family
ID=56134542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177031541A Active KR102722130B1 (ko) | 2015-04-03 | 2016-04-01 | 암 치료를 위한 ｆｇｆｒ/ｐｄ-1 조합 요법 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10478494B2 (ko) |
| EP (1) | EP3277319A1 (ko) |
| JP (1) | JP7134628B2 (ko) |
| KR (1) | KR102722130B1 (ko) |
| CN (1) | CN107889462A (ko) |
| AU (3) | AU2016243917A1 (ko) |
| BR (1) | BR112017020973A2 (ko) |
| CA (1) | CA2981603A1 (ko) |
| CL (1) | CL2017002481A1 (ko) |
| CO (1) | CO2017011197A2 (ko) |
| CR (1) | CR20170477A (ko) |
| EA (1) | EA201792191A1 (ko) |
| EC (1) | ECSP17072756A (ko) |
| IL (1) | IL254673B2 (ko) |
| MA (1) | MA41858A (ko) |
| MX (1) | MX2017012552A (ko) |
| MY (2) | MY193705A (ko) |
| NZ (1) | NZ736075A (ko) |
| PE (1) | PE20180131A1 (ko) |
| PH (1) | PH12017501818A1 (ko) |
| SG (2) | SG10202100562RA (ko) |
| TN (1) | TN2017000421A1 (ko) |
| UA (1) | UA126786C2 (ko) |
| WO (1) | WO2016161239A1 (ko) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| ES2819398T3 (es) | 2013-07-18 | 2021-04-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Agente terapéutico para el cáncer resistente al inhibidor de FGFR |
| EP3023100B1 (en) | 2013-07-18 | 2019-03-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor drug for intermittent administration of fgfr inhibitor |
| DK3027651T3 (en) | 2013-08-01 | 2019-04-15 | Five Prime Therapeutics Inc | AFUCOSYLED ANTI-FGFR2IIIB ANTIBODIES |
| WO2015048312A1 (en) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| AU2015229103C9 (en) | 2014-03-14 | 2020-11-26 | Immutep S.A.S | Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof |
| WO2015144804A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations |
| US10736900B2 (en) | 2014-03-26 | 2020-08-11 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| DK3180087T3 (da) | 2014-08-12 | 2019-05-13 | Alligator Bioscience Ab | Kombinationsterapier med anti cd40-antistoffer |
| WO2016040882A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of egfr inhibitors |
| US9988452B2 (en) | 2014-10-14 | 2018-06-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| JP7144935B2 (ja) * | 2015-05-29 | 2022-09-30 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 癌のための治療方法及び診断方法 |
| US11155555B2 (en) | 2015-09-23 | 2021-10-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds |
| AU2016328693B2 (en) | 2015-09-23 | 2021-03-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer |
| CR20180306A (es) | 2015-11-02 | 2018-10-16 | Five Prime Therapeutics Inc | Polipéptidos del dominio extracelular de cd80 y su uso en el tratamiento del cáncer |
| EP3380523A1 (en) * | 2015-11-23 | 2018-10-03 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Fgfr2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment |
| EP3424505A4 (en) | 2016-03-04 | 2019-10-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | PREPARATION AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS |
| US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
| JOP20190190A1 (ar) * | 2017-02-06 | 2019-08-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | معالجة سرطان |
| CA3057866A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides |
| EP3624837A1 (en) | 2017-05-16 | 2020-03-25 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Anti-fgfr2 antibodies in combination with chemotherapy agents in cancer treatment |
| AU2019239404B2 (en) | 2018-03-19 | 2021-12-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate |
| CN108440673B (zh) * | 2018-04-08 | 2021-08-17 | 海南医学院 | Fc融合蛋白PD1/FGFR1及其应用 |
| JPWO2020175704A1 (ko) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | ||
| US20220175756A1 (en) * | 2019-03-15 | 2022-06-09 | Chongqing Pharmaceutical Industrial Research Institute Co., Ltd. | Application of combination of quinoline derivative and immunomodulator in preparation of antitumor drugs |
| PH12022550743A1 (en) * | 2019-09-26 | 2024-06-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of fgfr inhibitors in fgfr-genetically altered cancers to enhance patient response to immune checkpoint inhibitors in sequential treatment settings |
| TW202140012A (zh) * | 2020-02-12 | 2021-11-01 | 比利時商健生藥品公司 | 用於治療尿路上皮癌的ｆｇｆｒ酪胺酸激酶抑制劑和抗ｐｄ１藥劑 |
| CN111420060B (zh) * | 2020-03-30 | 2022-04-08 | 南方医科大学南方医院 | 一种抗肿瘤的联合用药组合物及其应用 |
| AU2023390277A1 (en) * | 2022-12-07 | 2025-05-29 | Immuneonco Biopharmaceuticals (Shanghai) Inc. | Cancer combination therapy using cd24 antibody and pd-1-pd-l1 pathway blocking antibody |
| WO2025046898A1 (ja) * | 2023-08-31 | 2025-03-06 | 大鵬薬品工業株式会社 | ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物と免疫チェックポイント阻害薬を含む癌治療法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130072457A1 (en) * | 2010-04-30 | 2013-03-21 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazolyl quinazoline kinase inhibitors |
Family Cites Families (190)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2940972A (en) | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
| US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
| US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
| US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
| GB9125001D0 (en) | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| EP0698015A1 (en) | 1993-05-14 | 1996-02-28 | Genentech, Inc. | Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole |
| US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
| WO1998004689A1 (en) | 1995-07-31 | 1998-02-05 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
| TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
| IL133008A0 (en) | 1997-05-28 | 2001-03-19 | Aventis Pharm Prod Inc | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
| UA71555C2 (en) | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
| EP1147094A1 (en) | 1999-01-15 | 2001-10-24 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
| DE60032910T3 (de) | 1999-05-05 | 2010-07-29 | Institut Curie | Mittel zum nachweis und zur behandlung von krankheiten die in verbindung stehen mit fgfr3 |
| US7135311B1 (en) | 1999-05-05 | 2006-11-14 | Institut Curie | Means for detecting and treating pathologies linked to FGFR3 |
| EA005287B1 (ru) | 1999-09-15 | 2004-12-30 | Уорнер-Ламберт Компани | Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ |
| DE10013318A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate |
| WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2003051833A2 (en) | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Merck & Co., Inc. | Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| IL162541A0 (en) | 2001-12-24 | 2005-11-20 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases |
| JP2003213463A (ja) | 2002-01-17 | 2003-07-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | 金属腐食防止剤および洗浄液 |
| US7223738B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-05-29 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
| US20040097725A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-05-20 | Norman Herron | Charge transport compositions and electronic devices made with such compositions |
| US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
| EP1549614A4 (en) | 2002-10-03 | 2008-04-16 | Targegen Inc | VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION |
| AR043059A1 (es) | 2002-11-12 | 2005-07-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos |
| US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
| ATE433967T1 (de) | 2003-01-17 | 2009-07-15 | Warner Lambert Co | 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation |
| EP1620413A2 (en) | 2003-04-30 | 2006-02-01 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| US7244739B2 (en) | 2003-05-14 | 2007-07-17 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
| BRPI0410633A (pt) | 2003-05-23 | 2006-06-13 | Zentaris Gmbh | piridopirazinas e uso das mesmas como moduladores de cinase |
| DE10323345A1 (de) | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
| WO2005007099A2 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
| AU2004259000A1 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Design and synthesis of optimized ligands for PPAR |
| BRPI0413234A (pt) | 2003-08-01 | 2006-10-03 | Genelabs Tech Inc | derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae |
| PT1673092E (pt) | 2003-10-17 | 2007-11-23 | 4 Aza Ip Nv | ''derivados de pteridina substituídos com heterociclos e sua utilização em terapia'' |
| EA012621B1 (ru) | 2003-11-07 | 2009-10-30 | Чирон Корпорейшн | Фармацевтически приемлемые соли хинолиноновых соединений с улучшенными фармацевтическими свойствами |
| BRPI0416206A (pt) | 2003-11-20 | 2006-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose) |
| BRPI0416853A (pt) | 2003-11-24 | 2007-02-13 | Hoffmann La Roche | pirazolila e imidazolila pirimidinas |
| EP1706385B1 (en) | 2003-12-23 | 2010-10-06 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as protein kinase modulators |
| US7205316B2 (en) | 2004-05-12 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
| US7098222B2 (en) | 2004-05-12 | 2006-08-29 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
| US20090118261A1 (en) | 2004-08-31 | 2009-05-07 | Astrazeneca Ab | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors |
| AU2005293835A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,5-Naphthyridine azolidinones having CDK1 antiproliferative activity |
| EP1659175A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-24 | Institut Curie | Alterations in seborrheic keratoses and their applications |
| SI1830869T1 (sl) | 2004-12-24 | 2013-12-31 | Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd | Postopek zdravljenja ali profilakse |
| US8278290B2 (en) | 2005-02-14 | 2012-10-02 | Biononics Limited | Tubulin polymerisation inhibitors |
| US9271963B2 (en) | 2005-03-03 | 2016-03-01 | Universitat Des Saarlandes | Selective inhibitors of human corticosteroid synthases |
| CN103059138B (zh) | 2005-05-09 | 2015-10-28 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
| AU2006247833A1 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| JP2008540667A (ja) | 2005-05-18 | 2008-11-20 | ワイス | Ｔｐｌ２キナーゼの４，６−ジアミノ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボニトリル阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法 |
| ME02260B (me) | 2005-07-01 | 2016-02-29 | Medarex Inc | Humana monoklonska antitela za ligand programirane smrti 1 (pd-l1) |
| GB0513692D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| AU2006283846B2 (en) | 2005-08-26 | 2012-04-05 | Merck Serono Sa | Pyrazine derivatives and use as PI3K inhibitors |
| EP1790342A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
| US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
| WO2007054556A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Æterna Zentaris Gmbh | Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen |
| WO2007061127A1 (ja) | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
| UA98297C2 (en) | 2005-12-21 | 2012-05-10 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators |
| WO2007125405A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Pfizer Products Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
| GB0609621D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| JP2009537590A (ja) | 2006-05-24 | 2009-10-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 四員複素環で置換された置換プテリジン |
| CA3149553C (en) | 2006-06-12 | 2023-11-21 | Aptevo Research And Development Llc | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
| AU2007271187A1 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg | Fused bicyclic compounds interacting with the histamine H4 receptor |
| US8148361B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Kinase inhibitors |
| JP2008127446A (ja) | 2006-11-20 | 2008-06-05 | Canon Inc | １，５−ナフチリジン化合物及び有機発光素子 |
| WO2008076278A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering Corporation | Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors |
| CA2673736A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| KR20090092287A (ko) | 2006-12-22 | 2009-08-31 | 노파르티스 아게 | Ｐｄｋ１ 억제를 위한 퀴나졸린 |
| AR064491A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-08 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados de imidazo[1, 2-a]pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por las quinasas fgfr. |
| KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
| WO2008109369A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting tnf gene expression and uses thereof |
| US8163923B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-24 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
| EP1990342A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
| WO2008141065A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors |
| WO2008150827A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors |
| AR066879A1 (es) | 2007-06-08 | 2009-09-16 | Novartis Ag | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus |
| WO2008156142A1 (ja) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 新規なマロン酸スルホンアミド誘導体およびその医薬用途 |
| JP5548123B2 (ja) | 2007-06-21 | 2014-07-16 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリンの多形および水和物の形態、塩、ならびに製造方法 |
| JP2010532758A (ja) | 2007-07-06 | 2010-10-14 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 組み合わせ抗癌療法 |
| ES2424977T3 (es) | 2007-08-08 | 2013-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Derivados de 2-[(2-{fenilamino}-1H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-4-il)amino]benzamida como inhibidores de IGF-1R para el tratamiento del cáncer |
| WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
| EP2173354A4 (en) | 2007-08-09 | 2011-10-05 | Glaxosmithkline Llc | CHINOXALIN DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS |
| WO2013173485A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Predictive Biosciences, Inc. | Detection of bladder cancers |
| US20090054304A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease |
| MY152948A (en) | 2007-11-16 | 2014-12-15 | Incyte Corp | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
| JP2011519868A (ja) | 2008-05-05 | 2011-07-14 | シェーリング コーポレイション | 癌を処置するための化学療法剤の連続投与 |
| BRPI0913031A2 (pt) | 2008-05-23 | 2019-11-26 | Novartis Ag | derivados de quinolina e quinoxalinas como inibidores de proteína tirosina quinase, seus usos e processo de fabricação, bem como composições farmacêuticas e combinação que os compreende |
| JP2012509342A (ja) | 2008-11-20 | 2012-04-19 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン |
| US8716280B2 (en) | 2009-01-21 | 2014-05-06 | Basilea Pharmaceutica Ag | Bicyclic antibiotics |
| CA2750051A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| TW201041888A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-01 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| EP4198022A1 (en) | 2009-06-12 | 2023-06-21 | Abivax | Preparation of compounds useful for treating aids |
| CN102656163B (zh) | 2009-09-03 | 2016-01-13 | 拜奥埃内杰尼克斯公司 | 抑制pask的杂环化合物 |
| CA2772790C (en) | 2009-09-04 | 2017-06-27 | Benjamin Bader | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
| US20110123545A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| EP2332939A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
| MX355038B (es) | 2010-03-30 | 2018-03-28 | Verseon Corp | Compuestos aromáticos multisustituidos como inhibidores de trombina. |
| WO2011146591A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| US9096590B2 (en) | 2010-05-24 | 2015-08-04 | Intellikine Llc | Substituted benzoxazoles as PI3 kinase inhibitors |
| GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| CN102532141A (zh) | 2010-12-08 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途 |
| EA025011B1 (ru) | 2011-01-31 | 2016-11-30 | Новартис Аг | ПУРИНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR КИНАЗЫ, ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ |
| MX2013008833A (es) | 2011-02-02 | 2013-12-06 | Amgen Inc | Metodos y composiciones relacionadas con la inhibicion de receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (igf-1r). |
| EP2678018A4 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-30 | Intellikine Llc | COMBINATION OF CHINESE HEMMER AND USES THEREOF |
| WO2012118492A1 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| US9724413B2 (en) | 2011-08-01 | 2017-08-08 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and MEK inhibitors |
| EP2747767B8 (en) | 2011-08-26 | 2019-07-17 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| US9518029B2 (en) | 2011-09-14 | 2016-12-13 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| WO2013043935A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
| EP2761300A4 (en) | 2011-09-27 | 2015-12-02 | Univ Michigan | Recurrent genital fusion in breast cancer |
| CA2850763A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Gilead Calistoga Llc | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k |
| GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| JP6059731B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-01-11 | ノバルティス アーゲー | 新規プリン誘導体および疾患の処置におけるその使用 |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| JO3210B1 (ar) | 2011-10-28 | 2018-03-08 | Merck Sharp & Dohme | مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة |
| AR088941A1 (es) | 2011-11-23 | 2014-07-16 | Bayer Ip Gmbh | Anticuerpos anti-fgfr2 y sus usos |
| WO2013088191A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3 |
| GB201203442D0 (en) | 2012-02-28 | 2012-04-11 | Univ Birmingham | Immunotherapeutic molecules and uses |
| KR20230111270A (ko) | 2012-03-08 | 2023-07-25 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 신규 fgfr3 융합체 |
| WO2013142255A2 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | University Of Miami | Multi-specific binding agents |
| US9254288B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-02-09 | The Translational Genomics Research Institute | Susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors and treatment thereof |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US20150191791A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-07-09 | Lsip, Llc | Fgfr2 fusion gene |
| CN104797936B (zh) | 2012-07-24 | 2017-11-24 | 纽约市哥伦比亚大学理事会 | 融合蛋白及其方法 |
| US20150203589A1 (en) * | 2012-07-24 | 2015-07-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| CN104487087A (zh) | 2012-07-27 | 2015-04-01 | 基因泰克公司 | 治疗fgfr3相关疾患的方法 |
| EP4218935A1 (en) | 2012-08-13 | 2023-08-02 | The Rockefeller University | Lxrbeta agonist for the treatment of cancer |
| MX369550B (es) | 2012-09-27 | 2019-11-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Gen de fusion del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (fgfr3) y medicamentos farmaceutico para tratar el mismo. |
| EP4223770A3 (en) | 2012-11-05 | 2023-10-18 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
| EP2945652B1 (en) | 2013-01-18 | 2021-07-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| US20160084839A1 (en) | 2013-04-02 | 2016-03-24 | Marisa Dolled-Filhart | Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue |
| US9777333B2 (en) | 2013-04-05 | 2017-10-03 | Life Technologies Corporation | Gene fusion |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| WO2014193229A2 (en) | 2013-05-27 | 2014-12-04 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Novel translocations in lung cancer |
| EP3019628A4 (en) | 2013-07-12 | 2017-05-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Recurrent gene fusions in cancer |
| EP3027210A1 (en) | 2013-08-02 | 2016-06-08 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation |
| US10028956B2 (en) | 2013-08-02 | 2018-07-24 | Ignyta, Inc. | Methods of treating various cancers using an AXL/cMET inhibitor in combination with other agents |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| WO2015077717A1 (en) | 2013-11-25 | 2015-05-28 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status |
| US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
| WO2015100257A1 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-02 | The General Hospital Corporation | Methods and assays for determining reduced brca1 pathway function in a cancer cell |
| JOP20200094A1 (ar) * | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| WO2015144804A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| US10736900B2 (en) | 2014-03-26 | 2020-08-11 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor |
| US20160031990A1 (en) | 2014-05-29 | 2016-02-04 | Medlmmune, Llc | Antagonists of pdl-1 and pd-1 for the treatment of hpv-negative cancers |
| US20170128417A1 (en) | 2014-07-01 | 2017-05-11 | Vicus Therapeutics, Llc | Combination drug therapies for cancer and methods of making and using them |
| CN112546231A (zh) | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
| CN106794246B (zh) | 2014-08-08 | 2021-10-15 | OncoQuest制药有限公司 | 肿瘤抗原特异性抗体和tlr3刺激以增强检查点干扰癌症疗法的性能 |
| HUE059131T2 (hu) | 2014-08-11 | 2022-10-28 | Acerta Pharma Bv | BTK-inhibitor, PD-1-inhibitor és/vagy PD-L1-inhibitor terápiás kombinációja |
| KR20170045237A (ko) | 2014-09-08 | 2017-04-26 | 셀진 코포레이션 | 항-pd1 또는 항-pdl1 단클론성 항체와 조합된 시티딘 유사체의 경구 제제를 사용한 질환 또는 장애를 치료하는 방법 |
| WO2016040882A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of egfr inhibitors |
| WO2016044207A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | The Johns Hopkins University | Biomarkers useful for determining response to pd-1 blockade therapy |
| MX392774B (es) * | 2014-09-26 | 2025-03-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de paneles de genes mutantes de fgfr en la identificacion de pacientes con cancer que responderán al tratamiento con un inhibidor fgfr |
| BR112017006664A2 (pt) | 2014-10-03 | 2017-12-26 | Novartis Ag | terapias de combinação |
| US9988452B2 (en) | 2014-10-14 | 2018-06-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof |
| UA125637C2 (uk) | 2014-10-29 | 2022-05-11 | Тева Фармасьютікалз Острейліа Пті Лтд | ЗЛИТИЙ ПОЛІПЕПТИД ІНТЕРФЕРОНУ <font face="Symbol">a2</font>b |
| WO2016094309A1 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Myosotis | Inhibition of tnf signaling in cancer immunotherapy |
| WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
| AU2016209337A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-07-13 | Immunexcite, Inc. | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| WO2016128912A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor |
| EP3258966A4 (en) * | 2015-02-19 | 2018-07-25 | Bioclin Therapeutics, Inc. | Methods, compositions, and kits for treatment of cancer |
| AR103726A1 (es) | 2015-02-27 | 2017-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos |
| RU2737216C2 (ru) | 2015-03-04 | 2020-11-26 | Мерк Шарп Энд Дохме Корп. | Комбинация антагониста pd-1 и эрибулина для лечения рака |
| WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| US11324822B2 (en) | 2015-03-20 | 2022-05-10 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination of HDAC inhibitor and anti-PD-1 antibody for treatment of cancer |
| WO2016153839A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and vorinostat for treating cancer |
| JP6879996B2 (ja) | 2015-03-26 | 2021-06-02 | オンコセック メディカル インコーポレイテッド | 悪性腫瘍の治療方法 |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| SG10201912035YA (en) | 2015-04-17 | 2020-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody |
| US20180155429A1 (en) | 2015-05-28 | 2018-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody |
| US20160347836A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody |
| US11078278B2 (en) | 2015-05-29 | 2021-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
| MX2017015811A (es) | 2015-06-12 | 2018-04-10 | Squibb Bristol Myers Co | Tratamiento de cancer por bloqueo combinado de las trayectorias de señalizacion de muerte programada 1 (pd)-1 y receptor 4 de quimiocina c-x-c(cxcr4). |
| AU2016281622C1 (en) | 2015-06-25 | 2021-11-18 | Immunomedics, Inc. | Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer |
| EA201890161A1 (ru) | 2015-06-29 | 2018-06-29 | Верастэм, Инк. | Терапевтические композиции, комбинации и способы применения |
| GB201512869D0 (en) | 2015-07-21 | 2015-09-02 | Almac Diagnostics Ltd | Gene signature for minute therapies |
| EP3325003A1 (en) | 2015-07-22 | 2018-05-30 | HZNP Limited | Combination of immunomodulatory agent with pd-1-or pd-l1 checkpoint inhibitors in the treatment of cancer |
| US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
| EP3380523A1 (en) | 2015-11-23 | 2018-10-03 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Fgfr2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment |
| US20190256608A1 (en) | 2015-12-01 | 2019-08-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
-
2016
- 2016-03-24 US US15/079,136 patent/US10478494B2/en active Active
- 2016-03-31 MA MA041858A patent/MA41858A/fr unknown
- 2016-04-01 MY MYPI2017001408A patent/MY193705A/en unknown
- 2016-04-01 IL IL254673A patent/IL254673B2/en unknown
- 2016-04-01 MY MYPI2020006456A patent/MY205639A/en unknown
- 2016-04-01 TN TNP/2017/000421A patent/TN2017000421A1/en unknown
- 2016-04-01 SG SG10202100562RA patent/SG10202100562RA/en unknown
- 2016-04-01 CA CA2981603A patent/CA2981603A1/en active Pending
- 2016-04-01 CR CR20170477A patent/CR20170477A/es unknown
- 2016-04-01 MX MX2017012552A patent/MX2017012552A/es unknown
- 2016-04-01 KR KR1020177031541A patent/KR102722130B1/ko active Active
- 2016-04-01 EP EP16730046.6A patent/EP3277319A1/en active Pending
- 2016-04-01 NZ NZ736075A patent/NZ736075A/en unknown
- 2016-04-01 AU AU2016243917A patent/AU2016243917A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-01 WO PCT/US2016/025482 patent/WO2016161239A1/en active IP Right Grant
- 2016-04-01 JP JP2017551655A patent/JP7134628B2/ja active Active
- 2016-04-01 SG SG11201708093VA patent/SG11201708093VA/en unknown
- 2016-04-01 CN CN201680032226.7A patent/CN107889462A/zh active Pending
- 2016-04-01 BR BR112017020973A patent/BR112017020973A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-04-01 UA UAA201710675A patent/UA126786C2/uk unknown
- 2016-04-01 EA EA201792191A patent/EA201792191A1/ru unknown
- 2016-04-01 PE PE2017001827A patent/PE20180131A1/es unknown
-
2017
- 2017-10-02 CL CL2017002481A patent/CL2017002481A1/es unknown
- 2017-10-03 PH PH12017501818A patent/PH12017501818A1/en unknown
- 2017-10-31 CO CONC2017/0011197A patent/CO2017011197A2/es unknown
- 2017-11-01 EC ECIEPI201772756A patent/ECSP17072756A/es unknown
-
2019
- 2019-10-23 US US16/661,671 patent/US20200108141A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-17 AU AU2022201060A patent/AU2022201060A1/en not_active Abandoned
- 2022-03-18 US US17/655,519 patent/US20230030983A1/en active Pending
-
2025
- 2025-06-05 AU AU2025204202A patent/AU2025204202A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130072457A1 (en) * | 2010-04-30 | 2013-03-21 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazolyl quinazoline kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Cancer Discov. 3(6): 636-647(2013.06. 공개)* |
| Expert. Opin. Investig. Drugs. 23(3): 305-315(2014.01.03. 공개)* |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102722130B1 (ko) | 암 치료를 위한 ｆｇｆｒ/ｐｄ-1 조합 요법 | |
| AU2020202555B2 (en) | Novel fusion molecules and uses thereof | |
| CN112888445B (zh) | 治疗老年化相关病症的方法 | |
| CN113490850B (zh) | 用于治疗乳腺癌的诊断和治疗方法 | |
| KR102470456B1 (ko) | Fgfr 억제제를 사용한 치료에 반응할 암 환자를 확인하는 데 있어서 fgfr 돌연변이 유전자 패널의 사용 | |
| KR20230025941A (ko) | 비-erk mapk 경로 억제제-내성 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
| KR20080082628A (ko) | 수용체 및 리간드 이소형태의 제조 방법 | |
| CN113383085A (zh) | 用于分析核酸分子的方法和系统 | |
| WO2017122815A1 (ja) | 新規融合体及びその検出法 | |
| WO2019014663A1 (en) | MODULATION OF BIOMARKERS TO INCREASE ANTI-TUMOR IMMUNITY AND IMPROVE THE EFFECTIVENESS OF CANCER IMMUNOTHERAPY | |
| WO2021162981A2 (en) | Methods and compositions for identifying castration resistant neuroendocrine prostate cancer | |
| KR20160010450A (ko) | 대식세포의 표적화된 조절 | |
| KR20230031280A (ko) | 노화 관련 장애의 치료 방법 | |
| WO2022244807A1 (ja) | Ｌｔｋ融合遺伝子 | |
| CN110713544A (zh) | 融合基因plekha6-ntrk3及其在lch中的应用 | |
| CN117242089A (zh) | 用于治疗cd19+、cd20+或cd22+肿瘤或b细胞衍生的自身免疫疾病的car t细胞 | |
| US20220265798A1 (en) | Cancer vaccine compositions and methods for using same to prevent and/or treat cancer | |
| TWI703984B (zh) | 用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法 | |
| JP6806440B2 (ja) | 新規融合体及びその検出法 | |
| TW202313972A (zh) | 新ｎｒｇ１融合物、融合接合處及檢測彼等之方法 | |
| HK40060652A (en) | Methods and systems for analyzing nucleic acid molecules | |
| CN117120072A (zh) | 治疗老化相关病症的方法 | |
| HK40057217A (en) | Diagnostic and therapeutic methods for the treatment of breast cancer | |
| EA047812B1 (ru) | Комбинированная терапия fgfr/pd-1 для лечения злокачественной опухоли |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20171031 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20210401 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20230712 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20240719 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20241022 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20241023 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration |