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JP2012509342A - 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン - Google Patents

置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン Download PDF

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JP2012509342A
JP2012509342A JP2011537600A JP2011537600A JP2012509342A JP 2012509342 A JP2012509342 A JP 2012509342A JP 2011537600 A JP2011537600 A JP 2011537600A JP 2011537600 A JP2011537600 A JP 2011537600A JP 2012509342 A JP2012509342 A JP 2012509342A
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heterocycloalkyl
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optionally substituted
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Application number
JP2011537600A
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Inventor
チエン，シン
ジン，メイジヨン
クレインバーグ，アンドリユー
リー，アン−フー
マルビヒル，マーク・ジエイ
シユタイニヒ，アルノ・ゲー
ワン，ジン
Original Assignee
オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド filed Critical オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Figure 2012509342

以下に示され、本明細書において定義される式Ｉの化合物：（Ｉ）その薬学的に許容される塩、合成、中間体、製剤、ならびにそれを用いた、少なくとも部分的にＲｏｎおよび／またはＭｅｔにより媒介される癌を含む疾患の処置方法。

Description

分野および背景
本出願は、米国特許出願第６１／１１６３７５号の優先権を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、少なくとも部分的に、癌の処置、ある特定の化合物、ならびに前記化合物を用いて腫瘍および癌を処置する方法に関する。
ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）は、ＭＥＴ癌原遺伝子ファミリーの一部である受容体チロシンキナーゼである。これは、その天然リガンドＭＳＰへの結合により活性化され、ＰＩ３ＫおよびＭＡＰＫ経路を介してシグナル伝達する。ＲＯＮは、癌において、受容体の過剰発現および／または構成的に活性なスプライス変異の存在等のメカニズムにより、脱調節され得る。ＲＯＮの阻害は、増殖、アポトーシスの誘引につながることが示されており、細胞転移に影響する。ＲＯＮの過剰発現は、様々なヒト癌において観察され、疾患の進行とともに増殖した発現を示す。
ＭＥＴ（ｃ−Ｍｅｔとしても知られる）は、５０ｋＤａのα−サブユニットおよび１４５ｋＤａのβ−サブユニットを含むヘテロ二量体タンパク質である受容体チロシンキナーゼである（Ｍａｇｇｉｏｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７）。これは、その天然リガンドＨＧＦ（肝細胞成長因子、散乱因子としても知られる）への結合により活性化され、ＰＩ３ＫおよびＭＡＰＫ経路を介して信号伝達する。ＭＥＴは、癌において、自己分泌／傍分泌ＨＧＦ活性化、受容体の過剰発現、および／または活性化突然変異の存在等のメカニズムにより、脱調節され得る。ＭＥＴの有意な発現は、結腸癌、肺癌、前立腺癌（骨転移を含む）、胃癌、腎臓癌、ＨＣＣ、卵巣癌、乳癌、ＥＳＣＣ、およびメラノーマ等の様々なヒト腫瘍において観察されている（Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １３：４１−５９，２００２）。ＭＥＴはまた、アテローム性動脈硬化および肺線維症に関与している。Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ ２００７，８５ （３４），１５−２３において検討されているように、ＭＥＴの阻害は、細胞運動、増殖および転移の増加をもたらし得る。
肺癌、乳癌、直腸結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部癌、胃癌、肝細胞癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠腫、メラノーマ、およびいくつかの肉腫を含む数々の癌において、ｃＭＥＴの発現の上昇が検出されている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．，２００５；Ｃｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．，２００８のレビューを参照）。ｃＭＥＴ遺伝子増幅および結果的な過剰発現が、胃癌および結腸直腸癌において報告されている（Ｓｍｏｌｅｎ，Ｇ．，２００５；Ｚｅｎｇ Ｚ．，２００８）。総合すると、ｃＭＥＴ癌原遺伝子は、ヒト癌において役割を担い、その過剰発現が不良な予後と相関している。前臨床異種移植片モデル系における小分子阻害薬、抗ｃＭＥＴ抗体および抗ＨＧＦ抗体によるｃＭＥＴ機能の無効化は、ｃＭＥＴシグナリングが増殖および細胞生存の主要因として働く場合、影響を示している（Ｃｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．，２００８）。
ヒト癌がより侵襲性の転移状態に進行するにつれて、細胞および組織の状況に依存して、細胞生存を制御する複数のシグナリングプログラムおよび移動プログラムが観察される（Ｇｕｐｔａ ａｎｄ Ｍａｓｓａｇｕｅ，２００６）。最近のデータは、上皮間葉移行（ＥＭＴ）に似たプロセスである、上皮癌細胞のより間葉状の状態への分化転換（Ｏｆｔ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｐｅｒｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８）が、細胞侵入および転移を促進する（Ｂｒａｂｌｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，２００６）ことを明らかとしている。ＥＭＴ様移行を通して、間葉状腫瘍細胞は、増殖能を犠牲にして遊走能を得ると考えられる。間葉上皮移行（ＭＥＴ）は、より増殖性の状態を再生し、原発腫瘍に似たマクロ転移を離れた部位に形成させることが仮定されている（Ｔｈｉｅｒｙ，２００２）。ＭＥＴおよびＲＯＮキナーゼは、ＥＭＴプロセスにおいて役割を担うことが示されている（Ｃａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｇｒｏｔｅｇｕｔ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。生体外においてＲＯＮおよびＭＥＴがヘテロ二量体を形成し、またそのようなＲＯＮ−ＭＥＴ二量体を介してシグナリングすることができることが記録されている。
ｃＭＥＴおよびＲＯＮは、相互作用し合い、互いの活性化に影響することが知られている。さらに、２つの受容体の同時発現は、それぞれの受容体単独と比較して、膀胱癌、ＣＲＣ、および乳癌患者における最も不良な臨床予後と関連している。癌においてＲＯＮおよびＭＥＴの同時発現が観察されているため、そのような「クロストーク」は、腫瘍成長に寄与し得る。
以下の公開文書もまた参照されたい：ＷＯ０８／０５１８０８；ＷＯ０８／０５１８０５；ＷＯ０８／００８５３９；ＷＯ０８／０３９４５７；ＷＯ０７／１３８４７２；ＷＯ０７／１３２３０８；ＷＯ０７／０７５５６７；ＷＯ０７／０６７５３７；ＷＯ０７／０６４７９７；ＷＯ０５／０１０００５；ＷＯ０５／００４６０７；ＵＳ７２３００９８；ＵＳ２００７／２８７７１１；ＵＳ２００５／１８２０６０；ＵＳ２００６／１２８７２４；ＵＳ２００７／０６０６３３；ＵＳ２００７／０４９６１５；ＵＳ２００７／０４３０６８；ＵＳ２００７／０３２５１９；ＵＳ２００７／０１２５３５；ＵＳ２００６／０４６９９１；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．，１０９（５），３３６９−３３７５ （２００８）。
国際公開第０８／０５１８０８号 国際公開第０８／０５１８０５号 国際公開第０８／００８５３９号 国際公開第０８／０３９４５７号 国際公開第０７／１３８４７２号 国際公開第０７／１３２３０８号 国際公開第０７／０７５５６７号 国際公開第０７／０６７５３７号 国際公開第０７／０６４７９７号 国際公開第０５／０１０００５号 国際公開第０５／００４６０７号 米国特許第７２３００９８号明細書 米国特許出願公開第２００７／２８７７１１号明細書 米国特許出願公開第２００５／１８２０６０号明細書 米国特許出願公開第２００６／１２８７２４号明細書 米国特許出願公開第２００７／０６０６３３号明細書 米国特許出願公開第２００７／０４９６１５号明細書 米国特許出願公開第２００７／０４３０６８号明細書 米国特許出願公開第２００７／０３２５１９号明細書 米国特許出願公開第２００７／０１２５３５号明細書 米国特許出願公開第２００６／０４６９９１号明細書
Ｍａｇｇｉｏｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７ Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １３：４１−５９，２００２ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ ２００７，８５ （３４），１５−２３ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．，１０９（５），３３６９−３３７５ （２００８）
チロシンキナーゼ阻害薬、例えばＭＥＴおよび／またはＲＯＮ阻害薬、選択的阻害薬、および強力で、経口で生物学的に利用可能であり、有効な阻害薬を含む二重阻害薬、ならびにＥ細胞の上皮細胞指向型治療に対する感受性を維持する阻害薬を含む、原発性癌のための処置、転移性疾患の予防、および標的療法を含む、増殖性疾患における使用のための効果的な治療が必要とされている。
要旨
いくつかの態様において、本発明は、以下に示され、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物に関する。
Figure 2012509342
本発明は、該化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
本発明は、該化合物およびその塩、ならびにその物理的形態、該化合物の調製、有用な中間体、ならびにその薬学的組成物および製剤を含む。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、ｃ−ＭＥＴおよびＲＯＮキナーゼのうちの少なくとも１つを含むキナーゼの阻害薬である。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、Ｊａｋ２、Ａｌｋ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、およびＴＡＫ１キナーゼのうちの少なくとも１つを含むキナーゼの阻害薬である。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、ＭＥＴおよび／またはＲＯＮの選択的阻害薬である。いくつかの実施形態において、該化合物は、ＫＤＲ等の他のキナーゼ標的よりも、ｃ−ＭＥＴおよび／またはＲＯＮの選択的阻害薬である。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、単独および他の薬剤と組み合わせて、増殖性疾患、特にｃ−ＭＥＴおよび／またはＲＯＮにより媒介される癌を含む癌における処置において有用である。
詳細な記述
化合物
いくつかの態様において、本発明は、以下に示され、本明細書において定義されるような式Ｉの化合物およびその塩、
Figure 2012509342
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘは、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシから選択され、
Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ０−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、または−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、またはＳＯ２Ｃ１−６アルキルで任意で置換されており、アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで任意で置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、またはヘテロアリールＣ０−６アルキルから選択され、そのいずれも、１個以上の独立したＧ１置換基で任意で置換されており、
あるいは、Ｒ２は、
Figure 2012509342
 から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｒ４Ｏ−Ｃ２−１２アルキル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ２−１２アルキル、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４から選択され、そのいずれも、１個以上の独立したＧ２置換基で任意で置換されており、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｒ６、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、そのいずれも、１個以上の独立したＱ１置換基で任意で置換されており、
Ｑ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、そのいずれも、１個以上の独立したＱ２置換基で任意で置換されており、
Ｑ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルへテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれも、１個以上の独立したハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル、またはアルキルが部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで任意で置換されており、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルから独立して選択され、それぞれハロ、−ＯＣＦ３で、または−ＯＣ０−３アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルで任意で置換されており、
−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７および−ＮＲ１１Ｒ１２は、それぞれ独立して直線構造であり、または、Ｒ４およびＲ５、もしくはＲ６およびＲ７、もしくはＲ１１およびＲ１２は、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員飽和もしくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、ＮもしくはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を任意で含み、
−ＣＲ８Ｒ９もしくは−ＣＲ１３Ｒ１４は、それぞれ独立して直線構造であり、または、Ｒ８およびＲ９、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を任意で含み、
ｑ＝０または１であり、ｎ＝０〜７であり、ｍ＝０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｘは、メチル、エチル、もしくはメトキシから選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ０−６アルキルから選択され、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ０−６アルキルから選択され、アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、またはヘテロアリールで任意で置換されており、
Ｒ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、またはヘテロアリールＣ０−６アルキルから選択され、そのいずれも、１〜２個の独立したＧ１置換基で任意で置換されており、
あるいは、Ｒ２は、
Figure 2012509342
 から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｒ４Ｏ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４から選択され、そのいずれも、１〜２個の独立したＧ２置換基で任意で置換されており、
各Ｇ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｒ６、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され、そのいずれも、１〜２個の独立したＱ１置換基で任意で置換されており、
各Ｇ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され、そのいずれも、１〜２個の独立したＱ１置換基で任意で置換されており、
各Ｑ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、独立して、Ｃ０−１２アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ０−３アルキルで任意で置換されており、
各−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７および−ＮＲ１１Ｒ１２は、独立して直線構造であり、または、Ｒ４およびＲ５、もしくはＲ６およびＲ７、もしくはＲ１１およびＲ１２は、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員飽和もしくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、ＮもしくはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を任意で含み、
各−ＣＲ８Ｒ９および−ＣＲ１３Ｒ１４は、独立して直線構造であり、または、Ｒ８およびＲ９、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員飽和もしくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を任意で含み、
ｑ＝０または１であり、ｎ＝０〜４であり、ｍ＝０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｘは、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシから選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
（ｉ）Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれＧ１で置換されており、Ｇ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくはＣ１−３アルキルで任意で置換されている４−７ヘテロシクロアルキルであり、または、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ０−３アルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
あるいは、（ｉｉ）Ｒ２は、Ｇ１で任意で置換されたピラゾロであり、Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換された４−６ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｇ１は、ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換されたＣ３−６シクロアルキル、またはアルキルがハロもしくは−ＯＣ０−５アルキルで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルであり、あるいは、Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で任意で置換されたＣ１−６アルキルであり、各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣ０−３アルキルで任意で置換されており、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換されている４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、各ｍは、独立して０〜２であり、各ｎは、独立して０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換された４−６ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｇ１は、ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換された３−６シクロアルキル、または、アルキルがハロもしくは−ＯＣ０−５アルキルで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で任意で置換されたＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｂは、独立してＣ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣ０−３アルキルで任意で置換されており、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
各ｍは、独立して０〜２であり、各ｎは、独立して０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
各Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、
Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換された４−６ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣ０−３アルキルで任意で置換されており、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、ｍは、０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
Ｒ１ｄは、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換された４−６ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣ０−３アルキルで任意で置換されており、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、ｍは、０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
Ｒ１ｄは、Ｆであり、
Ｇ１は、それぞれハロ、Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換された、ピペリジン、アゼチジン、またはピロリジンから選択され、
各Ｒ６、Ｒ７、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣ０−３アルキルで任意で置換されており、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、ｍは、０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
各Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換された３−６シクロアルキルであり、アルキルは、ハロまたは−ＯＣ０−５アルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６、Ｒ７、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、ｍは、０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
Ｒ１ｄは、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換された３−６シクロアルキルであり、アルキルは、ハロまたは−ＯＣ０−５アルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６、Ｒ７、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、ｍは、０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
Ｒ１ｄは、Ｆであり、
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換された３−６シクロアルキルであり、アルキルは、ハロまたは−ＯＣ０−３アルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６、Ｒ７、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、ｍは、０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
各Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
ｍは、０〜２であり、各ｎは、独立して０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
Ｒ１ｄは、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
ｍは、０〜２であり、各ｎは、独立して０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
Ｒ１ｄは、Ｆであり、
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−３アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
ｍは、０〜２であり、各ｎは、独立して０〜２である。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれＧ１で置換されており、
Ｇ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、またはＣ１−３アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ０−３アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義する。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
Ｒ１ｄは、Ｆまたはメトキシであり、
Ｒ２は、
Figure 2012509342
 から選択され、
Ｇ１は、それぞれハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで任意で置換された、 ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ピペリジン、アゼチジン、またはピロリジンから選択される。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
Ｒ１ｄは、Ｆまたはメトキシであり、
Ｒ２は、
Figure 2012509342
Ｇ１は、ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ０−３アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、それぞれハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルで任意で置換された、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ピペリジン、アゼチジン、もしくはピロリジンから選択される環を定義する。
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、より具体的には式：
Figure 2012509342
を有する化合物およびその塩に関し、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２は、
Figure 2012509342
 から選択され、
Ｒ３は、−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、または−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４）から選択され、
各Ｒａ、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｃ０−３アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ４Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
各ｍは、独立して０〜２である。
上記の各変数の定義は、それらの任意の部分集合を含み、式Ｉの化合物は、そのような変数または変数の部分集合の任意の組み合わせを含む。
いくつかの態様において、本発明は、上で列挙したもののいずれかにおける式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、これはさらに、細胞アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でｃ−ＭＥＴの阻害を示す。
いくつかの態様において、本発明は、上で列挙したもののいずれかにおける式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、これはさらに、細胞アッセイにおいて約２００ｎＭ以下のＩＣ５０でＲｏｎの阻害を示す。
いくつかの態様において、本発明は、上で列挙したもののいずれかにおける式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、これはさらに、細胞アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でｃ−ＭＥＴの阻害を、および細胞アッセイにおいて約２００ｎＭ以下のＩＣ５０でＲｏｎの阻害を示す。
いくつかの態様において、本発明は、上で列挙したもののいずれかにおける式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、これはさらに、細胞アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でｃ−ＭＥＴの阻害を、および細胞アッセイにおいて約２００ｎＭ以下のＩＣ５０でＲｏｎの阻害を示し、ＫＤＲと比べて、ｃ−Ｍｅｔに対する選択性が約１０倍以上である。
いくつかの態様において、本発明は、本明細書における化合物の例およびその薬学的に許容される塩のいずれかを含む。
本発明は、該化合物およびその塩、ならびにその物理的形態、該化合物の調製、有用な中間体、ならびにその薬学的組成物および製剤を含む。
記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって立体異性体を生成し得る。本発明は、具体的に示されていない場合でも、個別の、または混合物としての任意の立体異性体、幾何異性体、およびその薬学的に許容される塩を含む。化合物または立体異性体が明確な立体化学なしに説明または示されていない場合、全ての可能な異性体およびその混合物を包含するものとみなされる。したがって、立体異性体の混合物を含有する材料の試料は、立体異性体のいずれかの列挙または明確な立体化学のない列挙により包含される。また、説明される化合物の任意のシス／トランス異性体または互変異性体も企図される。
さらに、化合物は、非晶質であってもよく、または、溶媒和物および水和物を含む、様々な結晶形または多形体として存在もしくは調製され得る。化合物の列挙自体は、任意の指定されていない立体化学、物理的形態、および溶媒または水と関連しているか否かに関わらず、その化合物を包含するとみなされる。化合物の列挙はまた、その任意の同位体を含む。
式（Ｉ）の互変異性体が存在する場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は、別段に具体的に示されない限り、任意の可能な互変異性体およびその薬学的に許容される塩、ならびにその混合物を含む。
本発明は、本明細書に記載の中間体および合成方法を含む。
一般的な合成法
式Ｉの化合物は、有機化学分野において知られた合成方法とともに、以下で説明する方法、または当業者が精通している修飾および誘導体化により調製され得る。本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、または当該技術分野において知られた慣習的方法（例えば、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）等の標準的参考文献に記載されているそれらの方法）により調製され得る。好ましい方法には、以下に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。
以下の合成手順のいずれかの間、任意の関連する分子上の感受性または反応基を保護することが必要および／または望ましい可能性がある。これは、従来の保護基、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８１、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（これらは参照により本明細書に組み込まれる）に記載の保護基を用いて達成することができる。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、以下で議論される反応スキームおよび当該技術分野における一般的技術に従い調製することができる。別段の指定がない限り、スキームにおける置換基は、上で定義されているものである。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に知られた標準的手順により達成される。以下の概要において、Ｒ１は、１つ以上の置換基Ｒ１ａ−Ｒ１ｅを示す。
Figure 2012509342
Figure 2012509342
式Ｉの化合物は、スキーム１にあるようにＩＩ−Ａから調製することができるが、式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義される通りであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）２は、好適なボロン酸／エステルである。式Ｉの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物を、好適な溶媒中で、典型的な鈴木カップリング手順により好適なボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させる。上記プロセスにおける使用に好適な溶媒は、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール等のアルコール；およびＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）等の塩素化溶媒を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水およびジオキサン／水である。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃から約１００℃で行われる。上記プロセスは、好ましくは、約大気圧で行われるが、より高いまたはより低い圧力を使用することができる。好ましくは実質的に等モル量の反応物質が使用されるが、より高いまたはより低い量を使用することができる。当業者には、式ＩＩ−Ａ〜式Ｉの化合物を調製するために、代替の方法を適用することができることが理解される。例えば、式ＩＩ−Ａの化合物は、好適な溶媒中で、典型的なスティルカップリング手順により好適な有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３等と反応させることができる。
Figure 2012509342
式ＩＩ−Ａの化合物は、スキーム２にあるように調製することができるが、式中、Ｒ１は、上で定義される通りであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲンである。典型的な調製において、ＩＩＩ−Ａは、好適な溶媒中、ルイス酸の存在下で好適なメチル源と反応させることができる。上記プロセスにおける使用に好適なメチル源は、Ｍｅ３Ａｌ、Ｍｅ２Ｚｎ、Ｍｅ２ＡｌＣｌ、メチルグリニャール試薬を含むが、これらに限定されない。好ましいメチル源は、Ｍｅ２Ｚｎである。メチル源はまた、例えば、メチルグリニャール試薬を塩化亜鉛と反応させ、得られた試薬を単離せずに上記プロセスに使用することにより、その場で生成することができる。上記プロセスにおける使用に好適なルイス酸は、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４等を含むが、これらに限定されない。好ましいルイス酸は、ＢＦ３・ＯＥｔ２である。上記プロセスにおける使用に好適な溶媒は、ＴＨＦ、グリム等のエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；トルエン；シクロヘキサン、およびＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）等の塩素化溶媒を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、好ましい溶媒は、ＴＨＦである。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、４０℃から約７０℃で行うことができる。好ましくは、過剰量のメチル源およびルイス酸が使用される。
ヒドロキシ基がアルコキシ基で置換された、式ＩＩＩ−Ａの化合物に類似した化合物もまた、同じルイス酸およびメチル源を使用して上記プロセスに使用することができる。
メチル基がアルキル基で置換された、式ＩＩ−Ａの化合物に類似した化合物は、メチル源をアルキル源で置き換えることにより、その他は同様の反応条件下において調製することができる。例えば、Ｅｔ２Ｚｎ等の試薬を使用して、エチル基を導入することができ、ＰｒＺｎＢｒ等の試薬を使用してプロピル基を導入することができる。
Figure 2012509342
式ＩＩＩ−Ａの化合物は、スキーム３にあるように調製することができるが、式中、Ｒ１は、上で定義される通りであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲンである。典型的な調製において、ＩＶ−Ａは、好適な溶媒中、好適な塩基の存在下、好適な反応温度でベンズアルデヒドＶで処理される。上記プロセスにおける使用に好適な溶媒は、ＴＨＦ、グリム等のエーテル；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）等の塩素化溶媒；およびＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノールまたはトリフルオロエタノール等のアルコールを含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用することができ、または溶媒が使用されなくてもよい。好ましい溶媒は、ＭｅＯＨである。上記プロセスにおける使用に好適な塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕおよびＮａＨＭＤＳ等を含むが、これらに限定されない。好ましい塩基は、ＫＯＨである。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、２０℃から約６０℃で行われる。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、好ましくは、約大気圧で行われるが、より高いまたはより低い圧力を使用することができる。好ましくは実質的に等モル量の反応物質が使用されるが、より高いまたはより低い量を使用することができる。
溶媒としてアルコールが使用される場合、ヒドロキシル基がアルコキシ基で置き換えられた式ＩＩＩ−Ａの化合物の類似体もまた得ることができる。例えば、溶媒としてＭｅＯＨを用いると、メトキシ類似体を得ることができる。
Figure 2012509342
式Ｉの化合物は、スキーム４にあるように調製することができるが、式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義される通りであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）２は、好適なボロン酸／エステルである。化合物ＩＩ−Ｂは、好適な溶媒中で、典型的な鈴木カップリング手順により好適なカップリングの相手（Ｒ２−Ａ１１）と反応させることができる。上記プロセスにおける使用に好適な溶媒は、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール等のアルコール；およびＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）等の塩素化溶媒を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水である。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃から約１００℃で行われる。上記プロセスは、好ましくは、約大気圧で行われるが、より高いまたはより低い圧力を使用することができる。好ましくは実質的に等モル量の反応物質が使用されるが、必要に応じてはより高いまたはより低い量を使用することができる。
当業者には、Ｒ２−Ａ１１から式Ｉの化合物を調製するために、例えば典型的なスティルカップリング手順等、代替の方法を適用することができることが理解される。
Figure 2012509342
式ＩＩ−Ｂの化合物は、スキーム５にあるように調製することができるが、式中、Ｒ１は、上で定義される通りであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）２は、好適なボロン酸／エステルである。典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物は、好適な溶媒中、パラジウム触媒の存在下で好適なカップリングの相手（ビス（ピナコラト）ジボロンまたはピナコールボラン）と反応させることができる。上記プロセスにおける使用に好適な溶媒は、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール等のアルコール；およびＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）等の塩素化溶媒を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、好ましい溶媒は、ＴＨＦまたはジオキサンである。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃から約１００℃で行われる。上記プロセスは、好ましくは、約大気圧で行われるが、より高いまたはより低い圧力を使用することができる。実質的に等モル量の反応物質が使用されるが、必要に応じてはより高いまたはより低い量を使用することができる。
当業者には、式ＩＩ−Ｂの化合物を調製するために、代替の方法を適用することができることが理解される。例えば、ハロゲン−金属交換（例えば、ハロゲン−リチウム交換）およびトリ−イソプロピルボレート等のホウ素化試薬を用いたクエンチにより調製される。
Figure 2012509342
キラル分割：式Ｉの化合物は、スキーム６に示されるように、炭素キラル中心を有する。鏡像異性的に純粋な異性体Ｉ−ｅｎａ−ＡおよびＩ−ｅｎａ−Ｂは、２つのジアステレオマーＩＩ−Ａ−ｄｉａ−ＡおよびＩＩ−Ａ−ｄｉａ−Ｂをもたらす化学反応を介して、キラル分割により調製することができる。フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化によるこれらの２つのジアステレオマーの分離後、スキーム６に示されるように、各ジアステレオマーを鈴木カップリングに供して、Ｉ−ｅｎａ−ＡおよびＩ−ｅｎａ−Ｂを個々に生成することができる。
ＩＩ−Ａ−ｄｉａ−ＡおよびＩＩ−Ａ−ｄｉａ−Ｂの典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物を、カップリング試薬の存在下でキラル助剤と反応させ、ＩＩ−Ａ−ｄｉａ−ＡおよびＩＩ−Ａ−ｄｉａ−Ｂの両方を生成し、これらをクロマトグラフィーにより分離する。上記プロセスにおける使用に好適なキラル助剤は、アミノ酸およびその誘導体、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸等を含むが、これらに限定されない。しかしながら、好ましいキラル助剤は、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンである。上記プロセスにおける使用に好適な溶媒は、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール等のアルコール；およびＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）等の塩素化溶媒を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、好ましい溶媒は、ＤＭＦである。上記プロセスにおける使用に好適なカップリング試薬は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ等を含むが、これらに限定されない。好ましいカップリング試薬は、ＴＢＴＵである。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、０℃から約６０℃で行われる。上記プロセスは、好ましくは、約大気圧で行われるが、望ましい場合はより高いまたはより低い圧力を使用することができる。好ましくは実質的に等モル量の反応物質が使用されるが、望ましい場合はより高いまたはより低い量を使用することができる。
精製および分離後、スキーム１にあるような典型的な鈴木カップリング手順により、ＩＩ−Ａ−ｄｉａ−ＡおよびＩＩ−Ａ−ｄｉａ−Ｂの両方を、好適なボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と別個に反応させ、Ｉ−ｅｎａ−ＡおよびＩ−ｅｎａ−Ｂの両方を生成する。
当業者には、キラル助剤を化合物ＩＩ−Ａに共有結合させる代わりにジアステレオマーを形成させることができ、それを結晶化により分離することができることが理解される。分離されたジアステレオマー塩の中和により、分離されたＩＩ−Ａの鏡像異性体が得られる。好適なキラル助剤は、アミノ酸およびその誘導体、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸等を含むが、これらに限定されない。
Figure 2012509342
あるいは、鏡像異性的に純粋な異性体Ｉ−ｅｎａ−ＡおよびＩ−ｅｎａ−Ｂは、スキーム７にあるように、鈴木カップリング反応により、対応する鏡像異性的に純粋なＩＩ−Ａ−ｅｎａ−ＡおよびＩＩ−Ａ−ｅｎａ−Ｂから個々に調製することができる。鏡像異性的に純粋なＩＩ−Ａ−ｅｎａ−ＡおよびＩＩ−Ａ−ｅｎａ−Ｂは、スキーム７にあるように、キラルクロマトグラフィーにより、ラセミ混合物ＩＩ−Ａの分離から調製することができる。
クロマトグラフィーによるＩＩ−Ａ−ｅｎａ−ＡおよびＩＩ−Ａ−ｅｎａ−Ｂの分離に好適なシステムは、キラルＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）システム、キラルＳＦＣ（超臨界液体クロマトグラフィー）システム等であってもよいが、これらに限定されない。分離後、スキーム１にあるような典型的な鈴木カップリング手順により、ＩＩ−Ａ−ｅｎａ−ＡおよびＩＩ−Ａ−ｅｎａ−Ｂの両方を好適なボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と個々に反応させ、Ｉ−ｅｎａ−ＡおよびＩ−ｅｎａ−Ｂの両方を生成することができる。
当業者には明らかなように、合成経路／順序は、所与の化合物の調製に合わせて所望により変更することができる。例えば、基Ｒ２は、スキーム１、５、および４と同様の条件下で、化合物ＩＶ−Ａ上に導入することができる。得られる化合物は、スキーム３と同様の条件下で、適切なベンズアルデヒドで処理し、続いてスキーム２と同様にメチル基を導入することができる。さらに、上記合成において、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンコアを、示されたピロロピリジンに置換することができる。
当業者には、スキーム１、４〜７に示される反応を、変数Ｘに対し定義された範囲内で、示されたメチル基が他のアルキルまたはアルコキシ基で置き換えられた化合物を用いて、同様の条件下で行うことができることが理解される。
調製
別段の指定がない限り、全ての材料／試薬は、商業的供給業者から得て、それ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランまたは残留溶媒ピークを内部標準として使用し、周囲温度でＢｒｕｋｅｒ社またはＶａｒｉａｎ社製機器で記録した。線位置または多重項は、ｐｐｍ（δ）で示され、結合定数（Ｊ）は、絶対値としてヘルツ（Ｈｚ）で示される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける多重度は、以下のように短縮される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｍｃ（中心のある多重項）、ｂｒまたはｂｒｏａｄ（広範囲）、ＡＡ’ＢＢ’。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおける信号の多重度は、ＤＥＰＴ１３５パルスシーケンスを用いて決定したが、以下のように短縮される：＋（ＣＨまたはＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）。反応は、シリカゲル６０ Ｆ２５４（０．２ｍｍ）プレコートアルミニウム箔上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視し、ＵＶ光を使用して可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（４００−２３０メッシュ）を用いて行った。調製ＴＬＣは、厚さ５００μｍまたは１０００μｍの、Ｗｈａｔｍａｎ ＬＫ６Ｆ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Åサイズ２０×２０ｃｍプレート上で行った。Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（＝珪藻土）を、Ｖａｒｉａｎ社から購入した。化合物の質量分離ＨＰＬＣ精製は、以下で構成されるＷａｔｅｒｓシステムで行った：２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ、６００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、２９９６ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、イオン化用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １００Å １５０×２１．２ｍｍ ５μカラム、移動相０．０１％ギ酸アセトニトリル（Ａ）およびＨＰＬＣ水中０．０１％ギ酸（Ｂ）、流速２０ｍＬ／分、実行時間１３分。ＬＣ−ＭＳデータは、ＺＱ２、ＺＱ３、またはＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹで収集した。ＺＱ２は、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ ８１９ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ、およびイオン化用Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣである。ＺＱ３は、ＨＰ Ｓｅｒｉｅｓ １１００オートインジェクタおよびイオン化用Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００である。システムは両方とも、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μ粒子サイズ、４．６×５０ｍｍ、アセトニトリル（Ａ）およびＨＰＬＣ中０．０１％ギ酸（Ｂ）の移動相を使用する。流速は１．３ｍＬ／分、実行時間は５分、および勾配プロファイルは、極性＿５分の場合０．００分５％Ａ、３．００分９０％Ａ、３．５０分９０％Ａ、４．００分５％Ａ、５．００分５％Ａ、非極性＿５分の場合０．００分２５％Ａ、３．００分９９％Ａ、３．５０分９９％Ａ、４．００分２５％Ａ、５．００分２５％Ａである。全てのＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００機器は、ポジティブ（ＥＳ＋）またはネガティブ（ＥＳ−）モードでのエレクトロスプレーイオン化を使用した。ＺＱ２およびＺＱ３からのＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００機器はまた、ポジティブ（ＡＰ＋）またはネガティブ（ＡＰ−）モードでの大気圧化学イオン化を使用した。Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹシステムは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱ ＭＳに連結されたＡＣＱＵＩＴＹサンプルマネージャおよびＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器から成る。これは、水中０．１％ギ酸（Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（Ｂ）とともに、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（登録商標） Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍカラムを使用する。流速は１．０ｍＬ／分、実行時間は２分、および勾配プロファイルは、分析用に０．００分９５％Ａ、１．５０分１％Ａ、１．８５分１％Ａ、２．０分９５％Ａである。ＵＶ検出は、２５４ｎｍであり、ＭＳは、ポジティブモード（ＥＳ＋）でのエレクトロスプレーイオン化を使用する。化合物のＨＰＬＣ精製は、２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、１５２５ＥＦ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ、および２４８７ Ｄｕａｌ λ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒから構成されるＷａｔｅｒｓシステムで行った。システムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μ粒子サイズ、５０×２１．２ｍｍカラム、ならびにアセトニトリル／０．２５％ギ酸およびＨＰＬＣ水／０．２５％ギ酸の移動相を使用する。あるいは、２１５ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、８１９ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ、３２２ Ｐｕｍｐ、ならびに２５４ｎｍおよび２１０ｎｍに設定された１５５ ＵＶ／ＶＩＳ二波長検出器から成るＧｉｌｓｏｎシステム（「Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ」）を使用した。システムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μ粒子サイズ、５０×２１．２ｍｍまたは６０×２１．２ｍｍカラム、ならびにアセトニトリルおよびＨＰＬＣ水中０．１％ギ酸の移動相を使用する。流速は１５ｍＬ／分、実行時間は２５分である。鏡像異性的純度の決定のためのＨＰＬＣシステムは、アセトニトリル／水混合物で溶離する、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣおよびＣｈｉｒａｌｃｅｌまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ ４．６×１５０ｍｍカラム（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．，Ｌｔｄ．）から構成される。全ての融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ ＩＩ装置で決定したが、補正していない。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡにより得た。
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（５．０５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１０．６６ｍＬ、６．５当量）を−７８℃で添加した。得られた溶液を同じ温度で１０分間撹拌してから、ＺｎＭｅ２（３５．６０ｍＬ、５．５当量、トルエン中２Ｎ）を添加した。得られた混合物を１時間で室温まで温めた。次いで、溶液を６５℃で３．５時間撹拌した。反応はＬＣ−ＭＳにより監視した。＞９５％の変換を達成した後、反応物を室温まで冷却した。次いで、反応物を−７８℃までさらに冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を徐々に室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、次いで混合物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮すると、粗残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５６．７４（ＪＣＦ＝２４７．４Ｈｚ）、１４６．９１、１４２．２４、１４１．０２、１２９．３７、１２７．５６、１２５．９８、１２１．７３（ＪＣＦ＝１９．８Ｈｚ）、１２０．１８、１１５．９８（ＪＣＦ＝２３．４Ｈｚ）、１１３．６２、１０９．９９、３３．５３、１５．９４。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８６．９３、３８８．９１、３９０．８９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１７分（ＺＱ３、極性＿５分）。
（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．１０７ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌混合物に、水酸化カリウム（０．１９９ｇ、３．５５３ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下で添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、粗残渣が得られ、次いでこれをクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８８．８５、３９０．８４、３９２．８３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニルエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成について、上述した方法に従い、（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロフェニル）メタノールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６８．８９、３７０．８６、３７２．８８［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロフェニル）メタノール
（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノールについて、上述した方法に従い、２，６−ジクロロベンズアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７０．８５、３７２．８５、３７４．８３［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２５．３ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌混合物に、（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド（４７．１０ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。次いで、混合物を８５℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。次いで、溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中２５％酢酸エチル）で精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．２０（ｓ、１２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．２７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．０２、４３５．０６、４３７．０７、４３８．１１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５０．０ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド（７０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。次いで、混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、次いでこれをＤＣＭに再溶解し、シリカゲル上に乾燥充填した。カラムクロマトグラフィーを使用して３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながら精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮すると、表題化合物が黄色の粘性物質として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、ラセミ化合物のデータと一致する。
（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルおよび（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
Figure 2012509342
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシン）（１３６．６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１２４．１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル／ＤＣＭ：１００／３／２５、体積比）で精製した。
より極性のジアステレオマー：（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７２２．０６、７２４．０７、７２６．０３［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７６分（ＺＱ３、極めて非極性＿５分）。より極性の低いジアステレオマー：（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７２２．０６、７２４．０７、７２６．０３［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８４分（ＺＱ３、極めて非極性＿５分）。
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2012509342
（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（７２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中５Ｎ、１ｍＬ）を０℃で撹拌しながら添加した。その温度で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル：７５／２５、体積比）で精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、ラセミ化合物のデータと一致する。旋光性：［α］２５ Ｄ＝−１１２．８°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；［α］２５ Ｄ＝−１５２．６°（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）。ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ＲＨ、溶媒６０：４０アセトニトリル／水定組成、流速０．５ｍＬ／分、カラム温度３０°、２２０ｎｍでのＵＶ検出）：ｔＲ＝２８．０分。Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＣｌ２ＦＮ２（３８８．０７）：計算値：Ｃ ４６．４３、Ｈ ２．６０、Ｂｒ ２０．５９、Ｃｌ １８．２７、Ｆ ４．９０、Ｎ ７．２２；実測値Ｃ ４６．３６、Ｈ ２．４９、Ｂｒ ２０．３８、Ｃｌ １８．３１ Ｆ ４．７９、Ｎ ７．０９。この材料を使用して調製された、ｃＭｅｔに結合した実施例８５の結晶構造は、示されるような絶対配置を裏付けた。
５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2012509342
（Ｓ）鏡像異性体に関して上述した手順に従い、（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルから開始した。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、ラセミ化合物のデータと一致する。旋光性：［α］２５ Ｄ＝＋１１５．７°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；［α］２５ Ｄ＝＋１５１．７°（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）。ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ＲＨ、溶媒６０：４０アセトニトリル／水定組成、流速０．５ｍＬ／分、カラム温度３０°、２２０ｎｍでのＵＶ検出）：ｔＲ＝３２．１分。
２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド
（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（１００ｇ、０．５１ｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）中の溶液に、臭化ナトリウムの溶液（５４ｇ、０．５３ｍｏｌ、水９０ｍＬ中）を添加した。速やかに撹拌した二相性混合物を−７℃に冷却し、ＴＥＭＰＯ（１．５４ｇ、０．０１００ｍｏｌ）を添加した。温度を−２℃未満に維持しながら、重炭酸ナトリウム（７５ｇ）で飽和した０．８１Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（８２３ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を、１時間かけて滴下により添加した。添加後、反応混合物を３０分撹拌した。２層が分離し、ＤＣＭ層をチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空を用いずに（アルデヒドは揮発性である）ロータリーエバポレータで濃縮すると、固体として表題化合物が得られた（融点６３〜６５℃）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、９．０Ｈｚ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、９．３Ｈｚ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）。
代替の調製法：窒素下−７８℃の２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（１００ｇ、０．６０６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）中の溶液に、温度を−７０℃から−７８℃に維持しながら、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ２．５Ｍ溶液（２６７ｍＬ、０．６６６ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下により添加した。−７８℃で１．５時間撹拌後、ギ酸メチル（７２．６ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を一晩撹拌し、室温まで温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。有機溶媒を大気圧下で留去し、少量のＴＨＦを含有する粗材料をヘキサンから結晶化させると、表題化合物が得られた。
（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール
２，６−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（１２５ｇ、０．５９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（５９２ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を室温で滴下により添加した。反応混合物を、還流で１２時間加熱した。ボランをメタノール（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣を再びメタノールと共蒸発させ、トリメチルボレートのほとんどを除去した。残渣に炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ中５０ｇ）を添加した。混合物を冷却し、白色微細析出物を濾過すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝２．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、９．０Ｈｚ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ）。
２，６−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸
水酸化ナトリウム（２５２ｇ、６．３ｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）中の冷却（−５℃）溶液に、臭素（８６ｍＬ、１．６８ｍｏｌ）を滴下により添加した。添加の間、反応混合物の温度を−５℃未満に維持した。１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（１００ｇ、４８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８００ｍｌ）中の溶液を、次亜臭素酸ナトリウムの溶液に、温度を０℃未満に維持しながら１時間で添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＴＬＣにより出発材料が存在しないことが示された後、過剰の次亜臭素酸ナトリウムを亜硫酸ナトリウム（水１００ｍＬ中１００ｇ）で無効化した。得られた溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、激しく撹拌しながら濃ＨＣｌで酸性化した。全てのジオキサンを除去するために酸性溶液を濃縮し、次いでジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、油状残渣が得られ、これをヘキサンでトリチュレートし、表題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、８．４Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３、４．５Ｈｚ）。
実施例１：３−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．００ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−ｙｌ］−ピペリジン塩酸塩（１１．００ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）中の撹拌混合物に、（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド（０．８４ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、１００℃で９０分間還流した。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４０．０６、４４２．０６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４６分（ＺＱ３、極性＿５分）
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジンヒドロクロリド
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中の溶液に、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌを添加し、反応物を３５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、白色固体を得た。材料は若干吸湿性であった。完全に自由流動性の材料をバイアルに移し、真空下で数時間乾燥させた。このようにして得られた材料を、精製せずにさらなる反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３（ｓ、１２Ｈ）、２．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、９．８４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７８．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０．１ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の混合物を、２４時間で１００℃まで加熱した。高真空下でＤＭＦを除去した。次いで残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。橙褐色の油状残渣に、ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。無色結晶が分離し、これを濾過して真空下で乾燥させて、表題化合物の１回目の回収物を得た。次いで濾液を真空下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）と混合し、１回目の回収物の少量を種として添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた白色析出物を、表題化合物の２回目の回収物として濾過し、真空下で乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３９（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（３２．２ｇ、０．１６０ｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２６．８ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１３．６ｍＬ、０．１７６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を徐々に室温に温め、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８０ｍＬ）、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。この化合物を、それ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｍｃ、１Ｈ）。
実施例２：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
実施例１において３−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成において記載される典型的な鈴木カップリング手順に従い、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５８．０１、４６０．０３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３〜３１は、実施例２において記載される方法に従い合成した。
Figure 2012509342
実施例３：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．３４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５６．３２、４５８．３１（１００、７３）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１０分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例４：（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）ピロリジン−１−イルメタノン：
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．３２、４８４．３４（１００、６７）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１５分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例５：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド：
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．３２、４４４．３０（１００、７９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０４分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例６：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．３２、４８８．３０（１００、７８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０７分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例７：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４１．３７、５４３．３６（１００、７０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．７７分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例８：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェノール
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．２７、４０３．２８（１００、７２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０６分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例９：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．２３、３９３．２４（１００、７８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２８分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例１０：Ｎ−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．２８、４４４．３０（１００、６７）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０４分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例１１：（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）ジメチルアミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２８．３１、４３０．２９（１００、７３）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２２分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例１２：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．２７、３８９．２８（１００，７３）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０３分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例１３：（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）モルホリン−４−イルメタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９８．３４、５００．３３（１００、６８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０８分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例１４：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２８．２８、４３０．２６（１００、６４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．９８分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例１５：（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．３４、５１３．３７（１００、８０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．７４分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例１６：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．２６、４８５．３６（１００、６０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．７８分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例１７：Ｎ−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７８．２９、４８０．２４（１００、８４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０７分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例１８：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニルアミン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４００．２９、４０２．２８（１００、７２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．９７分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例１９：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．２８、３８７．２６（１００、８１）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３０分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例２０：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９９．３５、５０１．３７（１００、７２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．７５分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例２１：Ｎ−シクロヘキシル−４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．３７、５１２．３５（１００、７１）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２８分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例２２：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９２．２０、４９４．１８（１００、７３）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２１分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例２３：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７８．１６、４８０．１８（１００、７４）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１１分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例２４：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−（２ヒドロキシエチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７２．２２、４７４．２０（１００、７２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．９６分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例２５：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．２７、４７２．２５（１００、７６）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２２分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例２６：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、５．３０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．８、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７５．００（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２７：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３８８．９８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２８：４−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、２．９２−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２９．０５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン塩酸塩（２５３．６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１０７．７ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃〜室温まで３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、全ての有機溶媒を乾燥するまで真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水およびブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、ワックス状白色固体（乾燥させると固化した）の表題化合物を得た。この材料を、それ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３２（ｓ、１２Ｈ）、１．９４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、２．８７−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４−４．３４（ｍ、１Ｈ），、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ ３４９．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例２９：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−ｙｌ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０１−２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、４Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４０．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（１．６当量）を使用した以外、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミドの調製のための手順に従った。３時間の反応後、ＥｔＯＡｃを添加して、標準的な水による後処理を行った。粗生成物を短いシリカゲルの栓を使用して精製した［２：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃで溶出］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｔｔ、Ｊ＝１１．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ ３６０．１４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３０：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．５４（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１７．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
密閉管内で、４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５６６．９ｍｇ、２．９２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５４４２ｇ、４．７３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の懸濁液に、ヨウ化イソプロピル（７５３．３ｍｇ、４．４３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１９時間撹拌した。水を添加して反応物を希釈し、形成された塩を全て溶解し、その後ＥｔＯＡｃを添加して２つの層を分離した。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出し、これを他の有機物バッチと合わせた。表題の材料を黄色油として得た。この材料を、それ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、４．５３（ｓｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ ２３５．９８（７６）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３１：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８８．０３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３２：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５．６ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４．１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を、２時間で９０℃まで加熱した。溶液をＳＣＸカートリッジに充填し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中２Ｍ ＮＨ３で排出した。濾液を真空下で濃縮し、ジオキサンに再溶解し、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。溶液を２時間で４０℃まで加熱した。材料をＳＣＸカートリッジに充填し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中２Ｍ ＮＨ３で排出した。濾液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９０．００（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３３：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．０ｍｇ、０．０３０７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルイソシアネート（８．３２μＬ、０．０６１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６．８μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８−２．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８−５．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３３．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３４〜３７は、実施例３３の合成において記載される手順に従い合成した。
実施例３４：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８−５．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４７．０３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３５：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８−２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４８．００（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３６：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、６Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６１．０４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３７：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１８−８．２４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６７．９８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３８：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルバルデヒド
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．０ｍｇ、０．０３０７ｍｍｏｌ）、ギ酸（２．３μＬ、０．０６１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９．７ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６．８μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ （１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６−２．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６−５．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、８．０９−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１８．０４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例３９〜４４は、実施例３８の合成において記載される手順に従い合成した。
実施例３９：１−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２１（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６−５．９６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝４．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３２．０４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４０：（Ｒ）−１−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３３−２．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６２．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４１：（Ｓ）−１−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．６６−３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６２．０４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４２：１−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４４（ｓ、６Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．０６−４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７６．０３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４３：１−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３３−２．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６−５．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４８．００（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４４：１−［４−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．８０−３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．４、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４−５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．８９−５．９６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１５．９８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４５：２−アミノ−１−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．０ｍｇ、０．０３０７ｍｍｏｌ）、２−アミノイソブタン酸ＢＯＣ（１０．４ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９．７ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６．８μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、ジオキサンに再溶解し、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。溶液を５０℃で２時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７５．０６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４６：４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホン酸アミド
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ｙｌ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌ）、スルファミド（４．９２ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、密閉管内で１６時間で９０℃まで加熱した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０−５．９６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６９．００（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４７：４−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルバルデヒド
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．０ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．３μＬ、０．０３４９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１１．２ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （２０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｔｄ、Ｊ＝１２．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．５６（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８６．００（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４８は、実施例４７の合成において記載される手順に従い合成した。
実施例４８：１−［４−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．２２（ｍ、５Ｈ）、２．８３（ｔｄ、Ｊ＝１２．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｔｔ、Ｊ＝１１．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５００．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例４９：４−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボキサミド
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．０ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルイソシアネート（４．０２ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔｔ、Ｊ＝１１．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５−５．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０１．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５０：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−５−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例５０は、実施例４９の合成において記載される手順に従い、トリメチルシリルイソシアネートを塩化メタンスルホニルで置換して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．０７−２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｔｄ、Ｊ＝１２．１、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２−４．４１（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３６．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５１：４−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
実施例５１は、実施例４９の合成において記載される手順に従い、トリメチルシリルイソシアネートをメチルイソシアネートで置換して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１５．０５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５２：４−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾロ−１−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸アミド
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．０ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）、スルファミド（３．３５ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、密閉管内で９０℃まで一晩加熱した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝１０．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３７．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５３：５−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2012509342
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、３−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８．３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ （１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５．３ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）の混合物を、２時間で９０℃まで加熱した。有機溶媒を真空下で除去し、材料を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、ジオキサンに再溶解し、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。溶液を４５℃で３時間加熱した。溶媒を腐食ポンプ上で除去し、材料をカラムクロマトグラフィー用のシリカゲル上に乾燥充填し、３〜６％（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、黄色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．９０−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３０．１０（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
３−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メタンスルホニルオキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、４−ヨードピラゾール（３．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（４００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１５Ｌ）中の混合物を、２４時間で８５℃まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル（８：１：１）で溶出しながら精製するし、純粋な表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｓ、９Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）。
実施例５４：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７．１７ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．５３ｍｇ、０．０６８９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）中の撹拌混合物に、（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド（０．８４ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、１００℃で９０分間還流した。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．３０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３８９．０５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５４分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５５：３−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−アゼチジン−１−カルバルデヒド
５−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン （６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（２ｍＬ）の混合物を、密閉管内で５０℃まで一晩加熱した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、表題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝６．２、５．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔｔ、Ｊ＝８．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５８．０６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５６：３−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−アゼチジン−１−カルボキサミド
５−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルイソシアネート（５．０μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、表題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０−５．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７３．１１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５７〜５８は、実施例５６の合成において記載される手順に従い合成した。
実施例５７：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−５−［１−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、６．０、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２−５．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０８．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５８：１−［３−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３−５．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７２．０７（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例５９：３−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
５−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．４μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８．９５ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶液を直接ＨＰＬＣ精製に使用した。材料を含有する画分を真空下で濃縮し、ＴＨＦに再溶解し、室温で１０分間、５Ｍ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）で処理した。溶液をＨＣｌで中和し、ＳＣＸカートリッジに充填した。ＭｅＯＨを使用して洗浄し、材料をＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で排出し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、４．３３−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．５０（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２５−５．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０１．０６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例６０：２−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
実施例１において説明した鈴木カップリング手順に従い、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステルから調製した。ヘキサン中０→７０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７５．０６／４７７．０４ （１００／６８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオン酸メチルエステル
４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（３．５０ｍＬ、０．０２７０ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、淡黄色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９５．１３、２９６．１６（１００、５０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５分（ＺＱ３ 極性＿５分）。
実施例６１：２−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．０００２モル）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に０℃で溶解し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで２Ｎ ＨＣｌを添加することによりｐＨを５に調節し、有機溶媒を真空下で除去した。次いで材料をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、淡黄色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６１．０３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８９分（ＺＱ３ 極性＿５分）。
実施例６２：２−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
２−（４−３−［１−（２，６−ジクロロ３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、塩化メチルアンモニウム（１４．６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７．８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７４．０９、４７６．０３（１００、９０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４５分（ＺＱ３ 極性＿５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８１（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
実施例６３〜６４は、実施例６２の合成において記載される手順に従い合成した。
実施例６３：２−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソブチルアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８８．１０、４９０．０４（１００、９０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５６分（ＺＱ３ 極性＿５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８１（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、５．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６４：２−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−イソブチルアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６０．０６、４６２．０３（１００、９０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３３分（ＺＱ３ 極性＿５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝２．５３（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、５．９９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１４−８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１２．３１（ｓ、１Ｈ）。
実施例６５：２−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
２−（４−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（実施例６０）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（６０μＬ）中２Ｍ ＬｉＡｌＨ４を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４７．０９、４４９．０４（１００、９０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５０分（ＺＱ３、極性＿５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５７（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
実施例６６：３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１５４ｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００４８ｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０１７２ｇ、０．１２４ｍｏｌ）のＤＭＥ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波条件下、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を直接調製ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）に充填し、１０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理した。得られた溶液を調製ＴＬＣ（２０×２０ｃｍプレート、シリカゲル５００μＭ、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）に充填し、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９７−６．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９０．０７（ＭＨ＋、３５Ｃｌ）、３９２．０２（ＭＨ＋、３７Ｃｌ）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８６４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ），１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（０．２９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６４２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）および５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、脱ガスおよびＮ２再充填を３回行った。得られた材料を８０℃で一晩撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルで精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１、体積比）し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、２．０１−２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝２．２３Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬＤＡ（７．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（１．２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、−７８℃で滴下により添加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を再び−７８℃に冷却し、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．７９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の１３ｍＬ ＴＨＦ中の溶液を添加した。得られた混合物を、さらに２．５時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、再び水（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲル（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：１）で精製し、所望の生成物およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドの混合物（１：１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d＝１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−４．１３（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６７：５−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド
３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．００３０ｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ （０．５ｍＬ）中の溶液に、１滴のＴＭＳイソシアネートを添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。溶液を直接調製ＴＬＣ（２０×２０ｃｍ、シリカゲル、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）に充填し、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２−２．４４（ｍ，、２Ｈ）３．４６−３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．２０（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３３．０４／４３４．９６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例６８：３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
実施例６８は、実施例６６の合成に関して上述した鈴木カップリングに従い、（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用して合成したが、ただ粗生成物をＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４８−８．５９（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８６．１９、３８８．１７（１００、８８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．９４分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例６９：（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イルメタノン：
実施例６９は、実施例６６の合成に関して上述した鈴木カップリングに従い、（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルおよび４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して合成した。粗材料をＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．２４、４９９．２５（１００、６９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．７２分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例７０：２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）エタノール
（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１９０．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９５．０ｍｇ、０．２９４ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の、ジオキサンおよび水の混合溶媒（ｖ：ｖ＝４：１、ジオキサン：Ｈ２Ｏ、１０ｍＬ）中の混合物を、１時間で８５℃まで加熱した。有機溶媒を除去し、材料を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し残渣が得られ、これをジオキサン（４ｍＬ）に再溶解した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）を室温で添加し、溶液を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、材料をカラムクロマトグラフィー用のシリカゲル上に乾燥充填し、３〜４％（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭで溶出すると、表題化合物が明らかとなった。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１９．２１、４２１．１９（１００、８５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．９２分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例７１：４−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルバルデヒド
実施例７１は、実施例４７の合成に関して説明した方法に従い、３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例８０）から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８５−２．０８（ｍ、５Ｈ）、２．１２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８６．０５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例７２：４−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例７２は、実施例４９の合成に関して説明した方法に従い、３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例８０）から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．１７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．０８−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０１．０６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例７３：３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例７３は、実施例５０の合成に関して説明した方法に従い、３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例８０）から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４−４．４７（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３６．０６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例７４：（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−アセトアミド（１５０．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．４２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、０℃に冷却し、１時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、材料を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（８９．１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６１．６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン／Ｈ２Ｏを添加し、混合物を２時間で９０℃まで加熱した。有機溶媒を真空下で除去し、材料を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよび水で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーで２％（ＭｅＯＨ 中７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭで溶出しながら精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）に再溶解し、ＬｉＯＨ（４４．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加して２０分間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌの添加により溶液のｐＨをｐＨ５に低下させ、有機溶媒を真空下で除去した。材料を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよびブラインで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、黄色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３３．００（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例７５：２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド
（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸（１０．０ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（９．４１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１４．８ｍｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６０．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例７６〜７９は、実施例７５の合成において記載される手順に従い合成した。
実施例７６：２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、５．２２−５．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４６．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例７７：２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３１．９８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例７８：２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリン−４−イルエタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．８、４．７Ｈｚ、４Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０２．０２（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例７９：２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１５．０５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５０分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８０：３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イルｌ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例１において３−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成に関して説明した鈴木カップリングに従い、（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン塩酸塩で処理し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｔｄ、Ｊ＝１２．３、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．９、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５８．０７／４６０．０５（１００／７０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５３分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８１：３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イルｌ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２０．４ｍｇ、０．０２８３ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン塩酸塩（１７．７ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物を、２時間で８５℃まで加熱した。有機溶媒を真空下で除去し、材料を分液漏斗に移し、ＤＣＭで抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーを使用して５〜１０％（ＭｅＯＨ 中７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｔｔ、Ｊ＝１１．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５８．０５／４６０．０３（１００／６８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８２：４−（４−｛３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルバルデヒド
実施例８２は、実施例４７の合成に関して説明した方法に従い、３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例８１）から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８５−２．０８（ｍ、５Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８６．０５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３１分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８３：３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例８３は、実施例５０の合成に関して説明した方法に従い、３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例８１）から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０７−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．８８−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９−４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３５．９９（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８４：４−（４−｛３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例８４は、実施例４９の合成に関して説明した方法に従い、３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例８１）から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０１．０５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１６分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８５：２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（６４．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＬｉＡｌＨ４（０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、水を添加することによりクエンチし、室温に温め、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。ｃＭｅｔに結合した表題化合物の結晶構造は、示されるような絶対配置を裏付けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５８（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４７．０９／４４９．０４（１００／７０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５０分（ＺＱ３ 極性＿５分）。
実施例６０に記載のように、２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを、５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオン酸メチルエステルから調製した。
実施例８６：ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（５２．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７．２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン：水（７ｍＬ）の混合物を、２時間で９０℃まで加熱した。有機溶媒を真空下で除去し、材料を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーを使用して、３〜４％（ＭｅＯＨ 中７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭで溶出しながら精製した。得られた個体をＭｅＯＨでトリチュレートし、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｔｔ、Ｊ＝１０．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７３．０１／４７５．０４（１００／７０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３６分（ＺＱ３、極性＿５分）。この材料をＤＣＭに再溶解した。Ｅｔ２Ｏ中２．０ＭのＨＣｌ（０．８ｍＬ）を室温で添加し、２０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た。
Ｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
Figure 2012509342
水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（４．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。後処理：溶媒を蒸発させ、残渣に水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。この材料を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによって精製した。得られた第１の（より極性の低い）スポットはｃｉｓ異性体として同定され、また得られた第２の（より極性の）スポットはｔｒａｎｓ異性体として同定された。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d＝１．６３−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９６（ｍ、４Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．２０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、２Ｈ）。Ｔｒａｎｓ−異性体：無色固体、融点８２〜８６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．２２（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｔｔ、Ｊ＝１０．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９３．１１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８分（極性＿５分、ＺＱ３）。
４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。後処理：溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。この化合物を、それ以上精製を行わずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２３−２．６３（ｍ、８Ｈ）、４．５７−４．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９１．０９（１００）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７９分（極性＿５分、ＺＱ３）。
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル４−メチルベンゼンスルホネート（ＵＳ４，３６０，５３１号に従い調製）（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、４−ヨードピラゾール（１．３６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、および１８−クラウン−６（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、窒素下で５０℃で１６時間加熱した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を使用して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１７（ｍ、４Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ、４Ｈ）、４．１８−４．２７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３４．９６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２６分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例８７：ｃｉｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
表題の化合物は、実施例８６の手順に従い、ｃｉｓ−４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノールをｔｒａｎｓ異性体の代わりに使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．３４（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７３．０５／４７５．００（１００／７１）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４５分（ＺＱ３、極性＿５分）。
実施例８８：３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例８８は、実施例２に関して説明した手順に従い合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８６．１９、３８８．１９（１００、８２）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．９１分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ、純度）。
実施例８９：４−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン
２０ｍｌの密封可能なバイアルに、３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（５２．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．０ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１．８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、および４：１ジオキサン：水（５ｍＬ）を入れた。キャップを封止し、バイアルを排気して窒素を充填した（３×）。その後、バイアルを９０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ／１０ｍｌ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色油が得られ、これを調製ＴＬＣにより４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出しながら精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１−２．６８（ｍ、８Ｈ）、４．６４（ｔｔ、Ｊ＝１１．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．０＆８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．１６／４７３．１１（１００／６８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３９分（極性＿５分、ＺＱ３）。
実施例９０：（Ｓ）−３−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７１．５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８．１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン：水（７ｍＬ）の混合物を、２時間で９０℃まで加熱した。溶液を室温に冷却した。水中２ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を、ｐＨ２まで添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＳＣＸカートリッジに通過させ、このカートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。材料をカラムクロマトグラフィー用のシリカゲル上に乾燥充填し、５％（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２．０ＭのＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌し、真空下で濃縮し、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．９９／４５１．０１（１００／６８）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５分（極性＿５分、ＺＱ３）。
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．２４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルｐ−トルエンスルホネート（１５．００ｇ、５２．３８ｍｍｏｌ）およびＣｓＨＣＯ３（２３．３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２３６ｍＬ）中の溶液を、１６時間で１００℃まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で再び抽出し、合わせた有機画分をＨ２Ｏ（２×）およｂブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、橙色油として表題化合物を得た。この化合物を、それ以上精製を行わずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３１（ｓ、１２Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
生物学的特性
いくつかの態様において、本発明の化合物は、ｃ−ＭＥＴおよびＲＯＮキナーゼのうちの少なくとも１つを含むキナーゼの阻害薬である。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、Ｊａｋ２、Ａｌｋ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、およびＴＡＫ１キナーゼのうちの少なくとも１つを含むキナーゼの阻害薬である。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、ｃ−ＭＥＴおよび／またはＲＯＮの選択的阻害薬である。いくつかの実施形態において、化合物は、ＫＤＲ等の他のキナーゼ標的よりも、ｃ−ＭＥＴおよび／またはＲＯＮの選択的阻害薬である。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、上皮間葉移行を阻害する。
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社においてＺ’−ＬＹＴＥ（商標）キナーゼアッセイプラットフォームを使用して決定された、本発明の例示的化合物のＲｏｎおよびｃ−Ｍｅｔに対する活性を、表１に示す：Ａ、ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｂ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｃ、１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞１０μＭ。アッセイは、１００μＭのＡＴＰ濃度で行った。表１の実施例番号は、実施例の項で示したような化合物の例の番号に対応する。
Figure 2012509342
ＭＫＮ４５細胞の増殖に対する阻害薬の効果は、以下のプロトコルを使用して決定した。ＭＫＮ４５細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＣＳ）中のＣｏｒｎｉｎｇ３９１７ ９６ウェル白色組織培養処理プレートに、５０００細胞／ウェルの密度、総体積１３５μＬで播種し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩温置した。翌日、１／１０の体積の１０倍濃度の化合物を、８点希釈系列でウェルに添加した。希釈系列は、ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭ原液の最初の１：５希釈、続いて連続したＤＭＳＯ中１：４希釈、次いで成長培地中１：２０希釈後１：１０希釈で構成され、細胞プレートに添加された。細胞に対する最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であり、０．１％ＤＭＳＯで処理した、およびＤＭＳＯなし両方の対照ウェルを設定した。典型的な希釈範囲は、１０μＭ〜０．６ｎＭである。化合物を細胞に添加したら、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で３日間温置した。３日目、全ての細胞および試薬を室温に戻した後、２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｇ７５７３）をウェルに添加した。プレートをプラットフォーム上で１０分間振盪した後、０．１秒発光を読み取った。対照ウェルの信号を１００％成長とし、成長阻害を対照のパーセントとして表した。標準的な４パラメータモデルを使用して、対照データのパーセントからＩＣ５０値を決定した。
本明細書に記載の手順に従い、少なくとも繰り返し実験において、ＭＫＮ４５細胞株を使用して細胞増殖アッセイにおいて決定された本発明の例示的化合物のＩＣ５０値は、以下のように短縮され、表２に示される。Ａ、ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｂ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｃ、１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞１０μＭ；ＮＤ、未決定。表２の実施例番号は、実施例の項で示したような化合物の例の番号に対応する。
Figure 2012509342
本発明の化合物の細胞活性は、以下の手順により決定することができる。ＭＫＮ４５細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン）中のＦａｌｃｏｎ３０７２ ９６ウェルプレートに、５０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩温置した。翌日、１／１０の体積の１０倍濃度の化合物を、６点希釈系列でウェルに添加した。希釈系列はＤＭＳＯ中の最初の１：５希釈、続いて細胞培地中１：１０希釈で構成され、細胞に対する最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。対照ウェルを０．５％ＤＭＳＯで処理した。典型的な希釈範囲は、１０μＭから３ｎＭであった。化合物を細胞に添加したら、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４時間温置した。次いでプレートをＰＢＳ中で洗浄し、トリトン系溶解緩衝液に溶解した。溶解物をＢｉｏｓｏｕｒｃｅ製のプレコートされた捕捉プレート（Ｃａｔ ＃ ＫＨＯ０２８１）に移した。リン酸化ｃ−ＭＥＴレベルは、リン酸化ｃ−ＭＥＴ（［ｐＹｐＹｐＹ１２３０／１２３４／１２３５］）に対するウサギポリクローナル抗体、続いてＨＲＰに共役した抗ウサギ抗体とともに温置することにより測定した。信号は、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダで４５０ｎｍで測定した。対照ウェルのＤＭＳＯ信号を１００％とし、リン酸化ｃ−Ｍｅｔの阻害のパーセントを対照のパーセントとして表した。標準的な４パラメータモデルを使用して、対照データのパーセントからＩＣ５０値を決定した。
本明細書に記載の手順に従い、少なくとも繰り返し実験において、ＭＫＮ４５細胞株を使用してｃ−ＭＥＴ細胞機構アッセイにおいて決定された本発明の例示的化合物のＩＣ５０値は、以下のように短縮され、表３に示される。Ａ、ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｂ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｃ、１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞１０μＭ；ＮＤ、未決定。表３の実施例番号は、実施例の項で示したような化合物の例の番号に対応する。
Figure 2012509342
使用方法
式Ｉの化合物は、人間を含む動物におけるチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、様々な疾患および状態の処置および／または防止に有用である。特に、本明細書において開示される化合物は、キナーゼ、特に、限定されないが、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、Ａｌｋ、Ｊａｋ２、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｒｏｎ、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、およびＴＡＫ１の阻害薬であり、増殖性疾患、例えば、これに限定されないが、癌の処置に使用することができる。
いくつかの態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、治療上効果的な量の本発明の化合物または塩を投与することを含む、癌を処置する方法を含む。
いくつかの態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、治療上効果的な量の本発明の化合物または塩を投与することを含む、癌を処置する方法を含み、少なくとも１つの追加的な活性抗癌剤が方法の一部として使用される。いくつかの態様において、追加的な薬剤（複数可）は、ＥＧＦＲ阻害薬および／またはＩＧＦ−１Ｒ阻害薬である。
本発明の式Ｉの化合物は、充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、および悪性腹水を含むが、これらに限定されない様々な癌の処置において有用である。より具体的には、癌は、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮細胞癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽腫瘍、および膠芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、上記方法は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌のうちの１つ以上を処置するために使用される。いくつかの態様において、上記方法は、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、神経膠腫または肉腫癌のうちの１つ以上を処置するために使用される。
いくつかの態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物に、治療上効果的な量の本発明の化合物または塩を投与することを含む、少なくとも部分的にｃ−ＭＥＴおよび／またはＲＯＮにより媒介される、上記癌等の癌を処置する方法を含む。そのいくつかの態様において、癌は、少なくとも部分的に増幅ｃ−ＭＥＴにより媒介される。そのいくつかの態様において、化合物はＲＯＮおよびｃ−ＭＥＴ二重阻害薬であり、選択的阻害薬であってもよい。
いくつかの態様において、本発明は、ＥＭＴを阻害するために化合物が使用される、上記方法を含む方法を含む。
一般に、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１５０ｍｇ／体重ｋｇ程度の用量レベルが、上で示された状態の処置において有用であり、または、１日当たり患者１人当たり約０．５ｍｇから約７ｇである。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態が、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇから５０ｍｇの化合物の投与、あるいは、１日当たり患者１人当たり約０．５ｍｇから約３．５ｇの投与により、効果的に処置され得る。
しかし、いかなる特定の患者に対する具体的な用量レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄速度、混合薬、および療法を受けている特定の疾患の重症度等の、様々な要因に依存することが理解される。
組成物
いくつかの態様において、本発明は、１つ以上の薬学的担体が配合された、または配合されていない、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の薬学的組成物は、有効成分としての式Ｉにより表される化合物（またはその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体と、任意で他の治療成分またはアジュバントとを含む。当該組成物には、経口、直腸内、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれるが、最適な経路は、各場合につき、特定の宿主、および有効成分が投与される場合の状態の性質や重症度に依存する。薬学的組成物は、単位投与形態で与えられてもよく、また、調剤技術分野においてよく知られたあらゆる方法を用いて調製することができる。
実際には、本発明の式Ｉで表される化合物、またはそのプロドラッグ、代謝産物、もしくは薬学的に許容される塩は、従来の製薬配合技術に従い、薬学的担体との十分な混和物中の有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）等、投与するのに望ましい形態に依存して、様々な形態をとることができる。このように、本発明の薬学的組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤等、経口投与に適した個別の単位として与えることができる。さらに、組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳化剤、または油中水型液体乳化剤として与えることができる。上記の一般的な投与形態に加え、式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、制御放出手段および／または送達デバイスにより投与されてもよい。組成物は、いかなる調剤方法によっても調製することができる。一般に、そのような方法は、有効成分を、１つ以上の必要成分を構成する担体と関連付けるステップを含む。一般に、組成物は、液体担体または微粉化した固体担体またはその両方に、有効成分を均一かつ十分に混和することにより調製される。次に生成物を都合よく所望の形状とすることができる。
したがって、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み得る。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療活性化合物と組み合わせて薬学的組成物中に含まれてもよい。
使用される薬剤担体は、例えば、固体、液体、または気体であってもよい。固体担体の例としては、ラクトース、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、液糖、ピーナツ油、オリーブ油、および水である。ガス状担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
経口投与形態用に組成物を調製する際、あらゆる便利な薬学的媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料等を使用して、懸濁液、エリキシルおよび溶液等の経口液体製剤を形成することができ、一方、でんぷん、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を使用して、粉末、カプセルおよび錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。その投与の容易さから、錠剤およびカプセルが好ましい経口投与単位であり、それにより固体薬剤担体が使用される。任意で、錠剤は標準的な水性または非水性の技法により被覆されてもよい。
本発明の組成物を含む錠剤は、１つ以上の補助的な成分またはアジュバントを任意で使用して、圧縮または成形により調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と任意に混合して、粉末または顆粒等の自由流動性の有効成分を適当な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成形することにより製造することができる。錠剤は、好ましくは、それぞれ約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含み、カシェまたはカプセルは、それぞれ約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含んでいる。
例えば、人間への経口投与が意図された剤形は、約０．５ｍｇから約５ｇの有効薬剤を含み、総組成物の約５パーセントから約９５パーセントの範囲で異なってもよい適正かつ便利な量の担体材料と混合される。単位投与形態は、一般に約１ｍｇから約２ｇの有効成分を含み、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含む。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、有効な化合物の水中の溶液または懸濁液として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロース等の適した表面活性剤を含めることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの油中混合物中の分散液を調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために保存料を含めることができる。
注射で使用するのに適した本発明の薬学的組成物は、滅菌水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、そのような滅菌注射溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。いずれの場合においても、最終的な注射可能な形態は、事実上流体であり、注射器で容易に注入できるものでなければならない。薬学的組成物は、製造および保管条件において安定でなければならず、したがって、好ましくはバクテリアや菌等の微生物の汚染作用に対し保護されるべきである。担体は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）、植物油、およびそれらの適した組み合わせを含む、溶剤または分散媒であってもよい。
本発明の薬学的組成物は、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等、局所的な使用に適した形態であってもよい。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に適した形態であってもよい。これらの剤形は、本発明の式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来の加工方法により調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料と水を、約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の化合物とともに混合することにより調製され、所望の均一性を有するクリームまたは軟膏が生成される。
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であってもよい。混合物が単位投与の座剤を形成するのが好ましい。適した担体には、カカオバター および当該技術分野で一般に使用される他の材料が含まれる。座剤は、まず、軟化した、または溶融した担体に組成物を混合し、次に型の中で冷却して成形することにより、便利に形成することができる。
前述の担体成分に加え、上記の薬剤の剤形は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、香料添加剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料（抗酸化剤を含む）等の、１つ以上の追加の担体成分を含んでもよい。さらに、剤形を、意図される被提供者の血液と等張とするために、他のアジュバントを含めることができる。式Ｉにより説明される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または濃縮液の形態で調製されてもよい。
定義および略語
別段の指定がない限り、化合物名の接続部分は、最も右側に列挙される部分である。すなわち、置換基名は、末端部分から始まり、任意の架橋部分が続き、接続部分で終わる。例えば、ヘタリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を介して、置換基を有する化学種に接続するＣ１−４アルキルに接続されたヘテロアリール基を有する。
本明細書において使用される場合、例えば、「Ｃ０−１２アルキル」は、直鎖または分岐鎖配置において０〜１２個の炭素、すなわち０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または１２個の炭素を有するアルキルを意味するように使用される。Ｃ０アルキルは、Ｃ０アルキルが接続部分である場合、単一の共有化学結合を意味し、Ｃ０アルキルが末端部分である場合、水素を意味する。
本発明の全ての実施形態において、「アルキル」という用語は、分岐鎖および直鎖アルキル基の両方を含む。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシル等である。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
別段の指定がない限り、「シクロアルキル」という用語は、例えばアルキル、ヒドロキシ、オキソ、およびハロ、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等で任意で置換された、３〜１２個の炭素の単環式、二環式、または多環式脂肪族環構造を指す。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキルまたはスピロアルキルであってもよい。
「ビシクロアルキル」および「ポリシクロアルキル」という用語は、２個以上の原子が共有される２個以上のシクロアルキル部分から成る構造を指す。シクロアルキル部分が厳密に２個の共有原子を有する場合、それらは「縮合した」と言われる。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分が３個以上の共有原子を有する場合、それらは「架橋された」と言われる。例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「スピロアルキル」という用語は、厳密に１個の共有原子を有する２個のシクロアルキル部分から成る構造を指す。例としては、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられたビシクロアルキル構造を指す。
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられたスピロアルキル構造を指す。
「アルケニル」という用語は、１つまたは２つのエチレン結合を有する、直鎖または分岐鎖のエチレン性不飽和炭化水素基、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソプロペニル、２−ペンテニル等を指す。
別段の指定がない限り、「シクロアルケニル」という用語は、アルキル、ヒドロキシおよびハロで任意で置換され、１つまたは２つのエチレン結合を有する、環式脂肪族３から１２環構造、例えば、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル等を指す。
「アルキニル」という用語は、直鎖または分岐鎖の、少なくとも１つのアセチレン結合を有する不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロパルギル等を指す。
「アリール」という用語は、任意で置換されていてもよい、完全に共役したπ電子系を有する６個〜１２個の炭素原子の全て炭素の単環式、二環式、または多環式基を指す。アリールの例としては、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、および２−ヨード−４−メチルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有し（残りの環原子はＣである）、さらに完全に共役したπ電子系を有する、５個〜１２個の環原子の飽和または不飽和単環式、二環式、または多環式基を指す。そのようなヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、ベンゾ縮合ヘテロアリールを形成する部分的または完全に飽和したベンゼン環等の縮合炭素環系を有するヘテロアリール環を含む。例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン等である。さらに、「ヘテロアリール」という用語は、環の接点において１個の窒素原子を任意で有する、縮合５−６、５−５、６−６環系を含む。そのようなヘテロアリール環の例としては、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、該当する場合は、その炭素原子またはヘテロ原子（複数を含む）を介して他の基に結合していてもよい。例えば、ピロールは、窒素原子、または炭素原子のいずれかで連結されてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個以上の環原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子である（残りの環原子はＣである）、３個〜１２個の環原子を有する、置換または非置換単環式、二環式、または多環式環基を指す。環はまた、１つ以上の二重結合を有してもよい。しかしながら、環は、完全に共役したπ電子系を有さない。ヘテロシクロアルキル環の例としては、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアザパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル環の他の例としては、硫黄含有環の酸化形態が挙げられる。したがって、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドもまた、ヘテロシクロアルキル環とみなされる。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、縮合環系を含み、ベンゾ縮合へテロシクロアルキル環を形成する部分的または完全に飽和した炭素環、例えばベンゼン環を含み得る。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等である。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、１個以上の炭素原子（複数を含む）がＯ、Ｎ、およびＳから選択される１個以上のヘテロ原子により置き換えられたビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルである、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルを含む。例えば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザ−スピロ４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン等が、そのようなヘテロシクロアルキルである。
「ｘ−ｙ」という規定は、ｘ個からｙ個の原子を含有する部分を示し、例えば、５−６ヘテロシクロアルキルは、５個〜６個の環員を有するヘテロシクロアルキルを意味する。
「アルコキシ」という用語は、架橋酸素原子に結合した分岐鎖または直鎖末端アルキル基の両方を示す。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。
「オキソ」には、オキソが結合する原子からの第２の結合が必要であることが、当業者に理解される。したがって、オキソは、アリールまたはヘテロアリール環上に置換され得ないことが理解される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、それに対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の塩基から、都合よく調製することができる。そのような無機塩基から生じる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一銅および第二銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、および同様の塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から生じる塩には、第一級、第二級、および第三級アミンや、天然および合成の置換アミン等の、環状アミンおよび置換アミンが含まれる。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合、それに対応する塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から、都合よく調製することができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。特に好ましいのは、ギ酸および塩酸である。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的使用を意図しているため、それらは、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、特に少なくとも９８％純粋な（％は、重量比を基準とする）形態で提供される。
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭＤＰ（Ｓ） 質量分離ＨＰＬＣ精製（システム）
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ ポリマー担持Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｍｉｎ 分
ｈ 時間
ｄ 日
ＲＴまたはｒｔ 室温
ｔＲ 保持時間

Claims (24)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012509342
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘは、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシから選択され、
    Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣ０−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、または−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、またはＳＯ２Ｃ１−６アルキルで任意で置換されており、アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで任意で置換されており、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、またはヘテロアリールＣ０−６アルキルから選択され、そのいずれも、１個以上の独立したＧ１置換基で任意で置換されており、
    あるいは、Ｒ２は、
    Figure 2012509342
     から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｒ４Ｏ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４から選択され、そのいずれも、１個以上の独立したＧ２置換基で任意で置換されており、
    Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｒ６、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、そのいずれも、１個以上の独立したＱ１置換基で任意で置換されており、
    Ｑ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、そのいずれも、１個以上の独立したＱ２置換基で任意で置換されており、
    Ｑ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルへテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれも、１個以上の独立したハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル、またはアルキルが部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで任意で置換されており、
    各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルから独立して選択され、それぞれハロ、−ＯＣＦ３で、または−ＯＣ０−３アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルで任意で置換されており、
    −ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７および−ＮＲ１１Ｒ１２は、それぞれ独立して直線構造であり、または、Ｒ４およびＲ５、もしくはＲ６およびＲ７、もしくはＲ１１およびＲ１２は、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員飽和もしくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、ＮもしくはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を任意で含み、
    −ＣＲ８Ｒ９もしくは−ＣＲ１３Ｒ１４は、それぞれ独立して直線構造であり、または、Ｒ８およびＲ９、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員飽和または不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を任意で含み、
    ｎ＝０〜７であり、ならびに
    ｍ＝０〜２である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｘは、メチル、エチル、もしくはメトキシから選択され、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ０−６アルキルから選択され、
    Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ０−６アルキルから選択され、アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、またはヘテロアリールで任意で置換されており、
    Ｒ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、またはヘテロアリールＣ０−６アルキルから選択され、そのいずれも、１〜２個の独立したＧ１置換基で任意で置換されており、
    あるいは、Ｒ２は、
    Figure 2012509342
     から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｒ４Ｏ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４から選択され、そのいずれも、１〜２個の独立したＧ２置換基で任意で置換されており、
    各Ｇ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｒ６、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され、そのいずれも、１〜２個の独立したＱ１置換基で任意で置換されており、
    各Ｇ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され、そのいずれも、１〜２個の独立したＱ１置換基で任意で置換されており、
    各Ｑ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
    各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、独立して、Ｃ０−１２アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ０−３アルキルで任意で置換されており、
    各−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７および−ＮＲ１１Ｒ１２は、独立して直線構造であり、または、Ｒ４およびＲ５、もしくはＲ６およびＲ７、もしくはＲ１１およびＲ１２は、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員飽和もしくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、ＮもしくはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を任意で含み、
    各−ＣＲ８Ｒ９および−ＣＲ１３Ｒ１４は、独立して直線構造であり、または、Ｒ８およびＲ９、もしくはＲ１３およびＲ１４は、それぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員飽和もしくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を任意で含み、
    ｎ＝０〜４であり、ならびに
    ｍ＝０〜２である、請求項１の化合物または塩。
  3. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｘは、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシから選択され、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
    （ｉ）Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれＧ１で置換されており、Ｇ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくはＣ１−３アルキルで任意で置換されている４−７ヘテロシクロアルキルであり、または、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ０−３アルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
    あるいは、（ｉｉ）Ｒ２は、Ｇ１で任意で置換されたピラゾロであり、Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換された４−６ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｇ１は、ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換されたＣ３−６シクロアルキル、またはアルキルがハロもしくは−ＯＣ０−５アルキルで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルであり、あるいは、Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で任意で置換されたＣ１−６アルキルであり、各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣ０−３アルキルで任意で置換されており、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換されている４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、ならびに各ｍは、独立して０〜２であり、各ｎは、独立して０〜２である、請求項１の化合物または塩。
  4. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
    Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換された４−６ヘテロシクロアルキルであり、
    あるいは、Ｇ１は、ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換された３−６シクロアルキル、または、アルキルがハロもしくは−ＯＣ０−５アルキルで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルであり、
    あるいは、Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で任意で置換されたＣ１−６アルキルであり、
    各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｂは、独立してＣ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣ０−３アルキルで任意で置換されており、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、ならびに
    各ｍは、独立して０〜２であり、ならびに各ｎは、独立して０〜２である、請求項１の化合物または塩。
  5. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
    各Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、
    Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６で任意で置換された４−６ヘテロシクロアルキルであり、
    各Ｒ６、Ｒ７、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣ０−３アルキルで任意で置換されており、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、ならびに
    ｍは、０〜２である、請求項１の化合物または塩。
  6. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
    各Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、
    Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、またはアルキルは、ハロまたは−ＯＣ０−５アルキルで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換された３−６シクロアルキルであり、
    各Ｒ６、Ｒ７、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、ならびに
    ｍは、０〜２である、請求項１の化合物または塩。
  7. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
    各Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、
    Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
    各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
    ｍは、０〜２であり、ならびに各ｎは、独立して０〜２である、請求項１の化合物または塩。
  8. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
    Ｒ１ｄは、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、
    Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
    各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−５アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
    ｍは、０〜２であり、ならびに各ｎは、独立して０〜２である、請求項１の化合物または塩。
  9. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
    Ｒ１ｄは、Ｆであり、
    Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり、
    各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｂは、独立して、Ｃ０−３アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
    ｍは、０〜２であり、ならびに各ｎは、独立して０〜２である、請求項１の化合物または塩。
  10. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
    Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、それぞれＧ１で置換されており、
    Ｇ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、またはＣ１−３アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルであり、
    あるいは、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ならびに
    各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ０−３アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義する、請求項１の化合物または塩。
  11. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
    Ｒ１ｄは、Ｆまたはメトキシであり、
    Ｒ２は、
    Figure 2012509342
     から選択され、
    ならびにＧ１は、それぞれハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、またはＣ１−３アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで任意で置換された、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ピペリジン、アゼチジン、またはピロリジンから選択される、請求項１の化合物または塩。
  12. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、両方ともＣｌであり、
    Ｒ１ｄは、Ｆまたはメトキシであり、
    Ｒ２は、
    Figure 2012509342
     から選択され、
    Ｇ１は、ＮＲ６Ｒ７であり、
    各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ０−３アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ６Ｒ７は、それぞれハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルで任意で置換された、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ピペリジン、アゼチジン、もしくはピロリジンから選択される環を定義する、請求項１の化合物または塩。
  13. 式：
    Figure 2012509342
     を有し、
    式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
    Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ１−６アルキルから選択され、
    Ｒ２は、
    Figure 2012509342
     から選択され、
    Ｒ３は、−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、または−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４）から選択され、
    各Ｒａ、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｃ０−３アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり、または、ＮＲ４Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルで任意で置換された４−７ヘテロシクロアルキルを定義し、
    各ｍは、独立して０〜２である、請求項１の化合物または塩。
  14. 細胞アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でｃ−Ｍｅｔの阻害を示す、請求項１から１３のうちのいずれか一項の化合物または塩。
  15. 細胞アッセイにおいて約２００ｎＭ以下のＩＣ５０でＲｏｎの阻害を示す、請求項１から１３のうちのいずれか一項の化合物または塩。
  16. 細胞アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でｃ−Ｍｅｔの阻害を、および細胞アッセイにおいて約２００ｎＭ以下のＩＣ５０でＲｏｎの阻害を示す、請求項１から１３のうちのいずれか一項の化合物または塩。
  17. 細胞アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でｃ−Ｍｅｔの阻害を、および細胞アッセイにおいて約２００ｎＭ以下のＩＣ５０でＲｏｎの阻害を示し、ならびにＫＤＲと比べてｃ−Ｍｅｔに対する選択性が約１０倍以上である、請求項１から１３のうちのいずれか一項の化合物または塩。
  18. 本明細書における実施例のうちのいずれか１つの化合物または塩。
  19. １つ以上の薬学的担体が配合された、または配合されていない、請求項１から１８のうちのいずれか一項の化合物または塩を含む薬学的組成物。
  20. 少なくとも部分的にｃ−Ｍｅｔにより媒介される癌を処置する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療上効果的な量の請求項１から１８のうちのいずれか一項の化合物または塩を投与することを含む方法。
  21. 膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌から選択される癌を処置する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療上効果的な量の請求項１から１８のうちのいずれか一項の化合物または塩を投与することを含む方法。
  22. 化合物またはその塩は、ＲＯＮおよびｃ−Ｍｅｔの二重阻害薬である、請求項２０または２１の方法。
  23. 治療上効果的な量の少なくとも１つの追加的抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項２０から２２のうちのいずれかの方法。
  24. 治療上効果的な量の少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害薬および／またはＩＧＦ−１Ｒ阻害薬を投与することをさらに含む、請求項２０から２２のうちのいずれかの方法。
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