KR102441736B1

KR102441736B1 - N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1h-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 신규 결정형

Info

Publication number: KR102441736B1
Application number: KR1020187037182A
Authority: KR
Inventors: 일라리아 칸디아니; 지오반니 오타이아노; 아틸리오 토마시
Original assignee: 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘.
Priority date: 2016-05-24
Filing date: 2017-05-18
Publication date: 2022-09-13
Anticipated expiration: 2037-05-18
Also published as: WO2017202674A1; CA3024208C; IL263004A; KR20190005236A; CN109153669B; JP7094228B2; JP2021042213A; BR112018073951A2; AU2017271458A1; JP7154271B2; IL263004B; CN109153669A; US20200325122A1; AU2017271458B2; PL3464276T3; MX2018014298A; EP3464276B1; US10738037B2; HK1259405A1; US11091469B2

Abstract

본 발명은 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 신규 결정형, 이의 제조 방법, 탈조절된 단백질 키나제 활성에 의해 야기되는 질환의 치료시의 이의 용도, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 신규 결정형

본 발명은 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 신규 결정형, 이의 제조 방법, 탈조절된(deregulated) 단백질 키나제 활성에 의해 야기되는 질환의 치료시의 이의 용도, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

단백질 키나제(protein kinase)(PK)의 기능부전(malfunctioning)은 수많은 질환들의 특징이다. 사람 암과 관련된 종양유전자(oncogene) 및 원종양유전자(proto-oncogene)의 상당 부분이 PK를 인코딩한다. PK의 강화된 활성은 또한, 양성 전립선비대증, 가족성 선종증, 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 다수의 비-악성 질환과 관련되어 있다.

PK는 또한 염증 상태와 관련되어 있으며 바이러스와 기생동물의 증식과 관련되어 있다. PK는 또한 신경퇴행성 장애의 발병기전 및 발달에 주요한 역할을 할 수 있다.

PK 기능부전 또는 조절상실에 대한 일반적인 참조는, 예를 들면 문헌[Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465; Nature Rev. Drug Discov. 2002; 및 Carcinogenesis 2008, 29, 1087-1091]을 참조한다.

PK의 서브세트는 내인성 단백질-티로신 키나제 활성을 갖는 막 수용체(RPTK)의 그룹이다. 성장 인자의 결합시, RPTK는 활성화되어 세포질 내에서 자신과 일련의 기질들을 인산화시킨다. 이러한 메카니즘을 통해, RPTK는 증식, 분화 또는 기타 생물학적 변화에 대한 세포내 신호를 전달할 수 있다. RTPK의 구조적 이상, 과발현 및 활성화는 사람 종양에서 빈번하게 관찰되며, 이는 세포 증식을 유도하는 신호 전달(signal transduction)의 구조적 발화(constitutive ignition)가 악성 형질전환을 일으킬 수 있음을 시사한다. 역형성 림프종 키나제(anaplastic lymphoma kinase)(ALK)는 RPTK의 인슐린 수용체 서브패밀리(subfamily)에 속하는 티로신 키나제 수용체이고, ALK 유전자는 염색체 2 상에 위치하며, 특히 발달 과정에서 신경 세포에서 주로 발현된다. ALK 유전자는 역형성 거대 세포 림프종(Anaplastic Large Cell Lymphomas)(ALCL)의 큰 서브세트에서 염색체 5 상의 뉴클레오포스민(Nucleophosmin)(NPM) 유전자와의 염색체 균형 전좌에 관여한다. ALK+ ALCL에서, 상기 전좌의 결과로, NPM 유비쿼터스 촉진인자(ubiquitous promoter)는 융합 단백질의 이소성 발현을 유도하여, NPM 모이어티가 이량체화되고 ALK 키나제 도메인이 자가인산화되어 구조적으로 활성으로 된다.

문헌으로부터의 많은 데이터는, NPM-ALK 융합 단백질은 강한 종양형성 잠재성을 가지며 이의 이소성 발현이 세포 형질전환의 원인이 된다는 것을 실증하였다. 또한, 마우스 T세포 림프구에서의 사람 NPM-ALK의 구조적 발현은 잠복기가 짧은 형질전환 동물에서의 림프성 신생물(lymphoid neoplasia)의 발달에 충분하다.

ALCL은 CD30 항원(Ki-1)의 표면 발현을 특징으로 하는 정의된 질환으로, 성인 비호지킨 림프종의 2% 및 소아 비호지킨 림프종의 13%를 차지하며, 대개 젊은 남성 환자에 영향을 끼친다. ALK+ ALCL은 모든 ALCL의 70%를 차지하며, 전신성 징후 및 잦은 림프절외 병발(extranodal involvement)(골수, 피부, 뼈, 연조직)을 갖는 공격적 질환이다.

ALK를 발현하는 ALCL의 약 15 내지 20%는, ALK의 세포질 부분을 포함하며 상이한 N-말단 모이어티들에 의해 상이한 염색체 전좌를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 그 결과 ALK 키나제 도메인의 구조적 활성화가 일어났다.

게다가, 흑색종, 유방 암종, 뿐만 아니라 신경아세포종, 교아세포종, 유잉 육종, 망막아세포종과 같은 외배엽기원의 고형 종양으로부터 확립된 세포주가 ALK 수용체를 발현하는 것으로 밝혀졌다.

ROS1은 인슐린 수용체 슈퍼패밀리(superfamily)에 속한다. 다른 티로신 키나제 수용체 분자와 마찬가지로, 이는 세포 외부 환경으로부터 세포의 핵 안으로 성장 신호를 중계하는 역할을 한다. 이는 알려진 결합 리간드가 없는 2개의 고아 수용체(orphan receptor) 티로신 키나제 패밀리(family) 일원 중 하나이다. ROS1에서의 유전적 변화, 예를 들면 유전자 재배열, 돌연변이 또는 복제 수 증가는 암을 유발할 수 있는 종양유전자를 생성시킨다(Stumpfova and Janne, 2012). ROS1은 융합 단백질의 형태(ROS1에 대해 6가지 상이한 파트너들)로 NSCLC 환자에서 발견되었고 NSCLC 환자의 대략 2%에서 발견된다(Bergethon et al., 2012; Davies et al, 2012). 2가지 다른 ROS1 유전자 재배열은 다형성 교아세포종, 담관암종, 난소암, 위 선암종, 결장직장암, 염증성 근섬유아세포종, 혈관육종, 및 상피모양 혈관내피종을 포함하는 다양한 여러 암에서 검출되었다(Lee et al., 2013; Davies and Doebele, 2013; Davies, et al., 2012; Shaw et al., 2013).

ROS1 유전자 재배열은, 장기간의 종양 세포 생존과 함께 세포 사멸에 대한 내성 및 제어되지 않은 증식을 포함하여, 세포에서 종양형성 특성을 유도하는 다운스트림 신호전달 경로(downstream signaling pathway)를 활성화시키는 구조적으로 활성인 키나제 도메인을 갖는 융합 단백질을 생성한다. 이러한 경로는 세포 증식을 위한 Ras-ERK, 및 세포 생존(항-세포 사멸) 및 증식을 조절하는 JAK-STAT 및 PI3K/AKT 경로를 포함한다. ROS1 융합 단백질은 mTOR 경로를 활성화시킬 수도 있으며, 이는 단백질 해독(translation)의 조절에 결정적이다. 이러한 경로가 활성화되어 있는 암은 침입과 전이를 동반하여 보다 공격성이여서 환자의 생존율을 저하시키는 경향이 있다(Davies and Doebele, 2013).

Trk's는 뉴로트로핀(NT)으로 불리는 가용성 성장 인자들로 이루어진 그룹에 의해 활성화된 고친화성 수용체 티로신 키나제이다. Trk 수용체 패밀리는 3가지 일원 - TrkA, TrkB 및 TrkC를 갖는다. 뉴로트로핀 중에는 (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자(nerve growth factor)(NGF), (ii) TrkB를 활성화시키는 뇌-유래된 신경친화성 인자(brain-derived neurotrophic factor)(BDNF) 및 NT-4/5 및 (iii) TrkC를 활성화시키는 NT3가 있다. Trk's는 신경 조직에서 광범위하게 발현되며 신경 세포의 유지, 신호전달 및 생존에 관여한다(Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). NTRK1은 TrkA 수용체 티로신 키나제를 인코딩한다. TrkA는 세포 성장 및 생존을 촉진하는 PI3K/AKT, PKC 및 ERK1/2 경로를 활성화한다.

최근 문헌은 Trk's의 과발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이가 신경아세포종(Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), 난소암(Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), 유방암(Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), 전립선암(Dionne et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898), 췌장암(Dang et al, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), 다발성골수종(Hu et al, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), 별아교세포종 및 수모세포종(Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), 신경교종(Hansen et al, Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), 흑색종(Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040), 갑상선 암종(Brzezianska et al, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229), 폐 선암종(Perez-Pinera et al, Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26), 거대 세포 신경내분비 종양(Marchetti et al, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), 및 결장직장암(Bardelli, A., Science 2003, 300, 949)을 포함하는 다수의 암과 관련되어 있다는 것을 또한 보여준다. 암의 전임상 모델에서, Trk 억제제는 종양 성장을 억제하고 종양 전이를 중단시키는 것 둘 모두에서 효과적이다. 특히, Trk A, B 및 C 및 Trk/Fc 키메라의 비선택적 소분자 억제제는 종양 성장을 억제하고 종양 전이를 중단시키는 것 둘 모두에서 효과적이었다(Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierotti, M. A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351)(Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040). 따라서, 키나제의 Trk 계열의 억제제는 암 치료에 유용할 것으로 기대된다.

결론적으로, ALK 또는 ROS1 신호전달을 방해하는 것은 ALCL 및 가능하게는 기타 징후들에서 종양 세포 증식을 차단하기 위한 특이적이고도 효과적인 방법을 나타낸다. 인슐린형 성장 인자 1 수용체(insulin-like growth factor 1 receptor)(IGF-1R, IGF1R)는 또한 RTK의 인슐린 수용체 서브패밀리의 일원이다. 또한, TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 신호전달, 또는 이들의 조합을 방해하는 것은 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 유두상 갑상선암, 신경아세포종, 췌장암 및 결장직장암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 암에서 종양 세포 증식을 차단하는 특정적이고 효과적인 방법을 나타낸다.

국제 특허출원 WO 2009/013126(출원인명 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스알엘(Nerviano Medical Sciences Srl))에는 화학 색인 등록번호(Chemical Abstracts Registry No.) 1108743-60-7로 지정되고 국제 일반명(international non-proprietary name)(INN) 엔트렉티닙(entrectinib)으로 지정된 화학식 (I)의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 자유 염기 형태가 개시 및 청구되어 있다.

화학식 (I)

화학식 (I)의 화합물은 키나제 억제제, 특히 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 및 TrkC 키나제의 억제제로서 활성이며, 따라서 이는 국제 특허 출원 WO 2015/124697(출원인명 이그니타 인코포레이티드(Ignyta Inc.) 및 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스알엘)에 개시된 바와 같이 그리고 사람 암 환자의 임상 시험에서 입증된 바와 같이 다양한 암 및 세포 증식성 장애의 치료에 유용하다. 엔트렉티닙이, 세포가 적어도 하나의 표적 유전자 내에 하나 이상의 유전자 변이(genetic alteration)를 포함하는 다양한 유형의 암성 고형 종양을 가진 암 환자에서 임상적으로 시험되었으며, 이때 적어도 하나의 표적 유전자는 ALK, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3으로부터 선택된다. 2015년 8월 15일에, 이러한 임상 시험의 결과는, 다양한 고형 종양을 가진 총 92명의 환자를 2가지 임상 시험에 걸쳐 투약하였으며 환자 9명은 권장된 2상(Phase II) 투여량 또는 그 이상으로 6개월 넘게 치료되었고 환자 1명은 이와 같이 1년이 넘게 치료되었음을 보여주었다. 1상(Phase I) 연구에 걸쳐, 가장 빈번한(10%를 초과하는 발생률) 치료 관련 부작용으로는 피로감, 미각장애, 감각이상, 구역질 및 근육통이 있었다. 이들 중 7명은 피로감(4명), 인지장애(2명), 설사(1명)로 구성된 중증도 3등급이었다. 4등급 또는 5등급의 치료 관련 부작용은 관찰되지 않았다. 1상 연구에 걸쳐, 치료 관련하여 다음의 3가지 심각한 역효과가 나타났다: 3등급 인지장애와 3등급 심근염(이들은 권장되는 2상 투여량을 초과하는 투여량에서 발생함), 및 2등급 피로감. 모든 부작용은 가역적이었으며 투여량 조정시 해결되었다. 약물동력학적 측정은, 1일 1회 투약과 반감기가 호환되는 것으로 평가된 1일 투약 요법에 걸쳐 투여량-비례 증가를 나타내었다. 권장된 2상 투여량은 1일 1회 경구 투여시 600mg으로 결정되었다. 1상 연구에 걸쳐 총 18명의 환자가, 다른 유형의 분자 변이와는 반대로, 융합체인 NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 또는 ALK 유전자 변이의 존재를 포함하는, 예상되는 2상 자격 기준을 충족시켰으며, 여기서, 환자는 이전에는 ALK 억제제 또는 ROS1 억제제로 치료되지 않았으며, 권장된 2상 투여량 이상의 치료가 있어왔다. 1상 임상 시험에서, 2개 연구에 걸쳐 예상되는 2상 자격 기준을 충족하는 환자 18명에 대한 고형 종양 내 응답 평가 기준(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 또는 RECIST 기준에 의한 완전한 응답과 부분적인 응답으로 정의된 응답율(response rate)은, 임상 현장에서 평가한 바와 같이 치료 환자 18명 중 13명의 응답에 근거하여, 72%였다. 이들 응답자 중 9명은 최대 21회의 치료 주기의 지속적인 응답에 의한 연구 치료를 계속하였다. 추가로 3명의 환자가 안정적인 질환으로 연구를 계속하였다. 이 응답은, (a) 비소세포성 폐암 또는 NSCLC, 결장직장암 및 침샘암을 가진 환자를 포함한 NTRK1, NTRK2 또는 NTRK3 유전자 재배열이 있는 환자 4명 중 3명의 응답(응답을 보인 환자들 중 1명은 6개월 치료받았고, 별아교세포종을 가진 4번째 환자는 2개월 후 안정적인 질환에 의한 치료를 계속하였다); (b) ROS1 유전자 재배열이 있으며 모두 NSCLC를 가진 환자 8명 중, 1명의 완전한 반응을 포함한 6명의 응답(응답을 보인 환자들은 모두 최장 21개월로 치료를 계속하였다); 및 (c) NSCLC 환자 2명 및 다른 고형 종양 환자 2명을 포함한 ALK 유전자 재배열이 있는 환자 6명 중 4명의 응답(응답자 4명 중 2명은 계속 진행되었다)을 포함하였다.

이 화합물의 2가지 제제가 상기 인용된 출원 WO 2009/013126의 실시예 2(단계 i') 및 실시예 7에 각각 개시되어 있다. 실시예 2에 개시된 공정은, 특히, 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민을 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[(테트라하이드로-피란-4-일)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-벤조산 아실 클로라이드에 첨가하고 이어서 고온에서 유기 염기(organic base)로 탈보호하여 목적하는 화학식 (I)의 아미드를 제공하고, 이후 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 및 결정화함을 포함한다.

상기 인용된 특허 출원의 실시예 7에 개시된 나머지 공정은, 본질적으로, 2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드를 트리플루오로아세트산과 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 테트라하이드로-피란-4-온과 반응시켜 목적하는 화학식 (I)의 아미드를 제공하고, 이후 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함을 특히 포함하는 전환 방법이다.

그러나, 이들 제제의 고체 형태는 WO 2009/013126 출원에 개시되어 있지 않다. 출원 WO 2009/013126에 개시된 실시예 2(단계 i') 및 실시예 7의 실험 절차에 따라 수득된 생성물은 출원 WO 2013/174876(출원인명 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스알엘)에 개시되었다. 특히, 실시예 2(단계 i')에 개시된 절차는 에틸 아세테이트와 n-헥산을 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 용매화물(이후 "형태 3(Form 3)"으로 칭함)을 생성하는 것으로 밝혀졌다. WO 2009/013126 출원의 실시예 7의 실험 절차에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 비정질 형태가 수득되는 것으로 밝혀졌다.

화학식 (I)의 화합물의 2가지 신규 고체형이 이의 제조 방법과 함께 WO 2013/174876 출원에 개시되어 있으며, 이는, 상업적으로 유리하고 재생산성이 높은 방식으로 사람 투여에 적합한 특징과 높은 순도를 갖는 생성물을 저감된 비용으로 제공한다. 이러한 신규 공정은, 아실 클로라이드를 인다졸-3-일아민과 반응시키고 이어서 온화한 염기성 조건하에 탈보호하고, 최종 비정질 화합물을 씨드(seed)의 존재하에 에탄올과 물의 혼합물로 처리하여, 목적하는 화학식 (I)의 화합물을 "형태 1(Form 1)"로 명명된 결정형으로 제공하거나, 에탄올과 물의 혼합물로 처리하여 목적하는 화학식 (I)의 화합물을 "형태 2(Form 2)"로 명명된 결정형으로 제공함을 특징으로 한다. 출원 WO 2009/013126의 실험 절차를 수행하여 발견된 에틸 아세테이트와 헥산의 용매화물인 화학식 (I)의 화합물의 결정질 용매화물 형태는 또한 출원 WO 2013/174876에 개시되어 있으며 이는 본원에서 "형태 3"으로 명명되었다.

그러나 상기 정의된 잠재적인 약제학적 화합물의 다형성 거동을 이해하고 이의 상이한 고체형들을 얻는 방법을 표준화하기 위한 치료요법이 여전히 필요하다. 실제로, 다형성 형태의 식별 및 특성화는, 이를 수득하기 위한 실험 조건의 정의와 함께, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물과 같은 약리학적 활성이 부여된 화합물에 있어서 매우 중요하며, 그 이유는, 약제학적 조성물에서 활성 성분으로 사용될 수 있는 화합물의 다형태가 약동학 및 생체이용율, 이의 독성 프로파일, 벌크 산제의 용해도 및 기타 물리화학적 특성과 같은 최종 약물의 다수의 측면들에 영향을 끼칠 수 있기 때문이다.

이와 관련하여, 본 발명에 이르러, 이례적으로 놀랍게도, 상기 화학식 (I)의 화합물이 이전에 개시되지 않은 용매화되지 않은 결정형으로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물 (I)의 신규한 결정형은, 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 화학식 (I)의 화합물의 "결정형 4" 또는 "형태 4(Form 4)"로 지칭할 수 있다.

놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물의 형태 4가 WO 2013/174876에 개시된 3가지 공지된 결정형(이들 중 하나는 에틸 아세테이트와 헥산을 갖는 용매화물이다)에 비해 약 40℃ 이상의 온도에서 더 큰 열역학적 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한 화학식 (I)의 화합물의 형태 4는 세포가 ALK, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3으로부터 선택된 적어도 하나의 표적 유전자 내에 하나 이상의 유전자 변이를 포함하는 다양한 유형의 암성 고형 종양을 가진 암 환자의 치료에 유용한 투여형 또는 약제의 제조에 이점을 제공할 수 있다. 또한 화학식 (I)의 화합물의 형태 4는 화학식 (I)의 화합물의 형태 4를 치료 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법에 이점을 제공할 수 있다. 세포가 ALK, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3으로부터 선택된 적어도 하나의 표적 유전자 내에 하나 이상의 유전자 변이를 포함하는 다양한 유형의 암성 고형 종양을 가진 암 환자의 치료에 유용한 투여형 또는 약제의 제조.

신규한 결정형 4는 x-선 회절법(XRPD) 및 시차 주사 열량측정법(DSC) 기술을 통해 특성화된다.

본 발명은 또한 아래 기재된 첨부된 도면들을 참조로 하여 예시된다.
도 1은 결정형 4의 x-선 회절 패턴(XRPD)을 보여주며, 2-세타 각(deg)은 x축에 보고되고 강도(CPS)는 y축에 보고된다.
도 2는 결정형 4의 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 보여준다. 써모그램에는 온도(℃) 및 시간(분)이 x축에 보고되고 열류량(mW)이 y축에 보고된다.

본원에서 사용되는 용어 "N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드"는 화학 색인 등록번호 1108743-60-7로 지정되고 국제 일반명(INN) 엔트렉티닙으로 지정된 화학식 (I)의 화합물을 의미한다.

화학식 (I)

"약"이라는 용어의 사용은 그 자체로 값 또는 매개변수를 포함하고 설명한다. 예를 들면, "약 x"는 "x" 자체를 포함하고 설명한다. 몇몇 양태에서, 측정과 관련하여 사용되거나 값, 단위, 상수, 또는 값의 범위를 정의하는데 사용되는 용어 "약"은 다르게 지시되지 않는 한 ±10%의 편차를 지칭한다. 예를 들면 몇몇 양태에서 "약 40℃"는 36℃ 내지 44℃를 포함한다.

본원에서 "첨가하는"이라는 용어의 사용은 추가되는 물질의 순서, 방법 또는 수단을 제한하지 않는다. 예를 들면 "A를 B에 추가함"은 "B를 A에 추가함"를 설명할 수도 있다.

본원에서 사용되는 용어 "투여" 및 "투여하는"은 경구, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 피하, 근육내, 국소, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 투여 경로에 의해 생활성(bioactive) 조성물 또는 제형을 대상체에 전달하는 것을 의미한다. 몇몇 양태에서, 대상체에 대한 투여는 경구 투여이다.

본원에서 사용되는 용어 "ALK"는 역형성 림프종 키나제 수용체(anaplastic lymphoma kinase receptor) 또는 CD246(분화 클러스터(cluster of differentiation) 246)을 의미하며, 인간에서 ALK 유전자에 의해 인코딩되고 또한 UniProt 식별자 ALK_HUMAN을 갖는 효소이다.

본원에서 사용되는 용어 "암" 또는 "종양"은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 이 용어는 제어할 수 없는 증식, 불멸, 전이 잠재성, 급속한 성장 및 증식 속도, 및 특정한 특징적인 형태학적 특성과 같은 암 유발 세포에 통상적인 특징을 보유한 세포의 존재를 의미한다. 암 세포는 종종 종양의 형태이지만, 이러한 세포는 동물 내에 단독으로 존재할 수도 있거나, 백혈병 세포와 같은 비종양성 암 세포일 수 있다. 이 용어는 고형 종양, 연조직 종양 또는 전이성 병변을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "암"은 전암성 및 악성 암을 포함한다. 특정 양태에서, 암은 고형 종양, 연조직 종양 또는 전이성 병변이다. 이 용어는 또한 이를 구성하는 세포 유형, 혈액, 골수 또는 림프계 암에 대해 명명된 고형 종양을 지칭한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 혈액암의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이 용어는, 신체의 특정 부위에서 발생하는 원발성 암, 신체의 시작된 부위로부터 다른 부위로 전파된 전이성 암, 차도 후에 본래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 후자와는 상이한 유형의 이전 암의 병력이 있는 사람에서 새로운 원발성 암인 2차 원발성 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "암"은 비정상적인 세포 성장에 의해 유발된 임의의 악성 및/또는 침윤성 성장 또는 종양을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 배열된 내부 구조를 갖고 있으며 한정된 피크를 갖는 특유의 x-선 회절 패턴을 제공하는 고체상(solid phase)을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "기타 치료제"는 항에스트로겐, 항안드로겐 및 아로마타제 억제제와 같은 항호르몬제, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 II 억제제, 미세소관을 표적으로 하는 제제, 백금-기재 제제, 알킬화제, DNA 손상 또는 삽입 제제, 항신생물 항대사길항제, 기타 키나제 억제제, 기타 항혈관형성제, 키네신의 억제제, 치료적 단클론 항체, mTOR의 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 및 저산소증 응답의 억제제를 의미하지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "환자" 및/또는 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 대상이 될 포유동물(사람을 포함함)을 의미한다. 몇몇 양태에서, 대상체 또는 환자는 사람이다.

용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 화합물과 함께 대상체 또는 환자에게 투여되는 희석제, 붕해제, 침강 억제제, 계면활성제, 활택제, 윤활제 및 기타 부형제 및 비히클을 의미한다.

본원에서 사용되는 "ROS1"은 UniProt 지정 ROS1_HUMAN을 가지며 ROS1 유전자에 의해 인코딩되는 ROS1 수용체 티로신-단백질 키나제를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 증상의 개선 또는 질환 진행의 지연과 같은 치료적 이점을 제공하기 위해 대상체에 투여될 때 치료를 수행하기에 충분한 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 예를 들면, 치료 유효량은 ALK, TrkA, TrkB, TrkC 및 ROS1 활성 또는 이들의 조합의 억제에 반응하는 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "트로포마이오신 수용체 키나제(tropomyosin receptor kinase)"는 뉴로트로핀 패밀리의 펩타이드 호르몬에 의해 활성화되는 트로포마이오신 수용체 키나제(Trk)의 패밀리를 의미하며 TrkA, TrkB, 및 TrkC를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "TrkA"는 UniProt 식별자 NTRK1_HUMAN을 갖고 NTRK1 유전자에 의해 인코딩되는 야생형 트로포마이오신 수용체 키나제 A를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "TrkB"는 UniProt 식별자 NTRK2_HUMAN을 가지며 NTRK2 유전자에 의해 인코딩되는 야생형 트로포마이오신 수용체 키나제 B를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "TrkC"는 UniProt 식별자 NTRK3_HUMAN을 가지며 NTRK3 유전자에 의해 인코딩되는 야생형 트로포마이오신 수용체 키나제 C를 의미한다. TrkA, TrkB 및 TrkC는 또한 당업자에 의해 각각 Trk1, Trk2 및 Trk3으로 언급된다. TrkA에 대한 참조는 Trk1에 대한 참조이다. TrkB에 대한 참조는 Trk2에 대한 참조이다. TrkC에 대한 참조는 Trk3에 대한 참조이다.

하나의 양태에서, 약 8.6도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 8.6±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 8.6±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

하나의 양태에서, 약 15.6도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

하나의 양태에서, 약 17.9도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 17.9±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 17.9±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6도 및 17.9도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6 및 17.9±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6 및 17.9±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6, 17.9 및 39.0도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6, 17.9 및 39.0±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6, 17.9 및 39.0±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 8.6, 10.3, 11.0, 11.9, 14.3, 14.6, 15.1, 15.3, 15.6, 16.1, 17.1, 17.9, 19.0, 19.2, 19.6, 19.7, 20.1, 20.7, 21.3, 22.1, 22.7, 24.3, 24.6, 25.3, 25.5, 25.9, 26.7, 26.9, 27.3, 27.7, 28.1, 28.6, 29.0, 29.5, 29.9, 30.5, 31.0, 31.6, 32.2, 33.3, 34.0, 35.4, 36.4, 36.8 및 39.0도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 8.6, 10.3, 11.0, 11.9, 14.3, 14.6, 15.1, 15.3, 15.6, 16.1, 17.1, 17.9, 19.0, 19.2, 19.6, 19.7, 20.1, 20.7, 21.3, 22.1, 22.7, 24.3, 24.6, 25.3, 25.5, 25.9, 26.7, 26.9, 27.3, 27.7, 28.1, 28.6, 29.0, 29.5, 29.9, 30.5, 31.0, 31.6, 32.2, 33.3, 34.0, 35.4, 36.4, 36.8 및 39.0±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 8.6, 10.3, 11.0, 11.9, 14.3, 14.6, 15.1, 15.3, 15.6, 16.1, 17.1, 17.9, 19.0, 19.2, 19.6, 19.7, 20.1, 20.7, 21.3, 22.1, 22.7, 24.3, 24.6, 25.3, 25.5, 25.9, 26.7, 26.9, 27.3, 27.7, 28.1, 28.6, 29.0, 29.5, 29.9, 30.5, 31.0, 31.6, 32.2, 33.3, 34.0, 35.4, 36.4, 36.8 및 39.0도±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타냄을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6도 및 17.9도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6 및 17.9±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6 및 17.9±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6도 및 17.9도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6 및 17.9±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6 및 17.9±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6도 및 17.9도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또 다른 양태에서, 용매화되지 않은 이와 같은 결정형이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6 및 17.9±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타내고 약 15.6 및 17.9±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6도 및 17.9도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6 및 17.9±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6 및 17.9±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6 및 17.9도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6 및 17.9±0.5도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 15.6 및 17.9±0.2도의 2-세타 값에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 치료 유효량의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형을 포함하는 약제학적 조성물을 암 환자에게 투여함을 포함하는, 암 환자의 치료 방법이 제공된다.

다른 양태에서, 유방암, 폐암, 결장직장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 위암, 투명 세포형 신장 세포 암종(clear cell renal cell carcinoma), 침윤성 유관 암종(유방), 포도막 흑색종, 다발성골수종, 횡문근육종, 유잉 육종, 카포시 육종, 췌장암, 수모세포종, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL), 신경아세포종, 횡문근육종, 교아세포종, 염증성 근섬유아세포종, 흑색종, 망막아세포종, 비소세포성 폐암(NSCLC), 침샘암, 및 유방 유사 분비성 암종(mammary analog secretory carcinoma)(MASC)으로부터 선택된 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 유방암, 폐암, 결장직장암, 전립선암, 위암, 수모세포종, 신경아세포종, 교아세포종, 흑색종, 비소세포성 폐암(NSCLC), 침샘암, 및 유방 유사 분비성 암종(MASC)으로부터 선택된 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 유방암, 폐암, 결장직장암, 수모세포종, 신경아세포종, 교아세포종, 흑색종, 비소세포성 폐암(NSCLC), 침샘암, 및 유방 유사 분비성 암종(MASC)으로부터 선택된 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 결장직장암, 신경아세포종, 교아세포종, 흑색종, 비소세포성 폐암(NSCLC), 침샘암, 및 유방 유사 분비성 암종(MASC)으로부터 선택된 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 결장직장암인 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 신경아세포종인 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 교아세포종인 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 흑색종인 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 비소세포성 폐암(NSCLC)인 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 침샘암인 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 유방 유사 분비성 암종(MASC)인 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

다른 양태에서, 국소 진행성 또는 전이성인 본원에 기재된 암을 가진 환자를 치료하는 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

또한 본 발명은

a) 화학식 (II)의 아실 클로라이드를 화학식 (III)의 인다졸-3-일아민에 첨가하고, 화학식 (III)의 인다졸-3-일아민이 완전히 반응한 경우 상기 첨가를 중단하는 단계;

b) 생성된 화학식 (IV)의 화합물을 온화한 염기성 조건하에 탈보호하여, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;

c) 상기 수득된 화학식 (I)의 화합물을 에탄올에 현탁하는 단계;

d) 단계 c)의 현탁액을 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도로 가열하고 실온으로 냉각시키는 단계; 및

e) 물을 첨가하고, 여과 및 건조시켜 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4를 제공하는 단계

를 포함하는, 상기 정의된 결정형 4의 제조 방법을 기술한다.

화학식 (II)

화학식 (III)

화학식 (IV)

바람직하게는, 단계 c)에서 수득된 현탁액을 약 60℃의 온도로 가열한다.

또한 본 발명은 형태 2를 형태 4로 전환시킴으로써 상기 정의된 결정형 4를 제조하는 방법을 기술하며, 이는, 소정량의 결정형 4 씨드를 형태 2에 첨가함으로써 촉진된다.

따라서,

f) 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 결정형 2의 슬러리를 에탄올 중에서 환류 온도(약 78℃)에서 가열하고 혼합물을 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도로 냉각시키는 단계;

g) 단계 a) 내지 e)에 정의된 바와 같이 수득된 소정량의 결정형 4 씨드를 단계 f)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 물을 첨가하는 단계;

h) 단계 g)의 혼합물을 환류 온도에서 30 내지 90분의 시간 동안 가열하고, 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 약 12시간 동안 교반하는 단계; 및

i) 단계 h)의 혼합물을 여과하고 약 40℃에서 건조시켜 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4를 수득하는 단계

를 포함하는, N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형 4의 제조 방법이 본원에 제공된다.

바람직하게는, 단계 f)의 용액을 55℃ 내지 60℃의 온도에서 냉각시키는, 상기 정의된 방법이 제공된다.

또 다른 측면에서, 단계 g)의 혼합물을 환류 온도에서 60분 동안 가열하는, 상기 정의된 방법이 제공된다.

바람직하게는, 결정형 2에 첨가하는 형태 4 씨드의 양은 결정형 2의 0.05 내지 0.5 중량 퍼센트이다. 보다 바람직하게는, 결정형 2에 첨가하는 형태 4 씨드의 양은 결정형 2의 약 0.2 중량 퍼센트이다.

또 다른 측면에서, 상기 방법들 중 어느 하나에 의해 제조된, 상기 정의된 결정형 4가 제공된다.

결정형 2 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 상기 인용된 특허 출원 WO 2013/174876에 개시되어 있다.

이후, 상기 정의된 결정형 4는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제형화되어 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.

단계 a) 및 b)에 따라, 반응 조건은 WO 2013/174876의 4페이지 15 내지 28번째 라인에 기재된 것과 동일하다.

단계 c)에 따라, 단계 b)에서 수득된 비정질 화학식 (I)의 화합물을 에탄올에 현탁한다.

단계 d)에 따라, 이에 따라 수득된 현탁액을, 용액을 수득할 때까지 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도로, 바람직하게는 약 60℃로 가열하고 이어서 이를 실온으로 냉각시킨다.

단계 e)에 따라, 단계 d)로부터 수득된 현탁액에 물을 첨가하고 이어서 생성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4를 수득한다.

단계 f)에 따라, 이미 인용된 특허 출원 WO 2013/174876(4페이지, 단계 c2)에 개시된 바와 같이 수득된 화학식 (I)의 화합물의 결정형 2의 슬러리를, 용액을 수득할 때까지 에탄올 중에서 환류 온도에서 가열하고 이어서 이를 약 50℃ 내지 약 65℃의 온도로, 바람직하게는 55℃ 내지 60℃로 냉각시킨다.

단계 g)에 따라, 단계 f)의 현탁액을 결정형 4로 씨딩(seeding)하고 이어서 물을 첨가하여 (적어도 15분 내에 적가) 완전한 침전물을 수득한다.

단계 h)에 따라, 단계 g)의 혼합물을 환류 온도에서 30 내지 90분의 시간 동안, 바람직하게는 약 60분 동안 가열하고, 실온으로 천천히 냉각시킨다. 이후, 혼합물을 적어도 12시간 동안 교반한다.

단계 i)에 따라, 단계 h)에서 수득된 생성물을 여과하고 진공하에 약 40℃에서 건조시켜 화학식 (I)의 화합물을 결정형 4로 제공한다.

본원에 기재된 방법은 생산 또는 비생산 규모에서 수행될 수 있음이 이해된다.

신규한 절차는 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4를 고순도로 수득하여 고체 형태를 제어할 수 있게 한다. 이러한 형태는 경구용 제형의 개발에 적합하다.

상기 정의된 결정형 4는 임의의 투여 경로에 의해, 예를 들면, 경구, 비경구, 국소, 직장 및 비강 경로에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 형태의 예는 정제, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 산제 또는 과립제이다. 본 발명의 조성물은 또한 국소 사용에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 형태의 예는 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다. 본 발명의 조성물은 또한, 예를 들면, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸과 같이 흡입(inhalation) 투여에 적합한 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 예를 들면, 미분된 분말과 같이 통기(insufflation) 투여에 적합한 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 비경구 투여에 적합한 형태(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액)이거나 직장 투여용 좌제로서 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려져 있는 통상의 약제학적 부형제를 사용하여 통상의 과정으로 수득할 수 있다.

따라서, 경구 사용을 위한 조성물은, 예를 들면, 착색제, 감미제, 방향제 및 방부제와 같은 하나 이상의 첨가제를 함유할 수 있다.

예를 들면, 고체 경구형(solid oral form)은, 활성 화합물과 함께, 산미료, 희석제, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 수크로스, 만니톨, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 활주제, 예를 들면 콜로이드성 이산화규소; 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포 혼합물(effervescing mixture); 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및, 일반적으로, 약제학적 제형에서 사용되는 무독성의 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 알려진 방식으로, 예를 들면 혼합, 과립화, 정제화, 당-피복 또는 필름-피복 공정에 의해 제조될 수 있다.

투여용 액체 분산액은, 예를 들면, 시럽제, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다. 예로서, 시럽제는, 담체로서 사카로스를 함유하거나, 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및 소르비톨과 함께 사카로스를 함유할 수 있다.

현탁액 및 에멀젼은, 담체의 예로서, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다.

근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은, 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 및, 경우에 따라, 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.

정맥내 주사(injection) 또는 주입(infusion)을 위한 용액은, 담체로서, 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이는 멸균 수성 등장성 염수 용액의 형태일 수 있거나, 이는 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.

좌제는, 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.

또 다른 양태에서, 약제로 사용하기 위한 상기 정의된 결정형 4가 제공된다.

또 다른 양태에서, 단독으로 또는 다른 치료제 또는 방사선요법과 함께, ALK, ROS1, TrkA, TrkB, TrkC, 또는 이들의 조합의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 상태의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 결정형 4가 제공된다.

또 다른 양태에서, ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 및 NTRK3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 표적 유전자 내에 적어도 하나의 유전자 변이를 함유하는 암을 가진 환자의 치료 방법들 중 임의의 것이 제공된다.

본 발명의 추가의 목적은 ALK 억제를 필요로 하는 사람을 포함한 포유동물에서 및/또는 ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 및 NTRK3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 표적 유전자 내에 적어도 하나의 유전자 변이를 갖는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 상기 정의된 결정형 4를 치료 유효량으로 상기 포유동물에게 투여함을 포함한다.

본 발명의 추가의 목적은, 단독으로 또는 다른 치료제 또는 방사선요법과 함께, 암 및 세포 증식성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된, ALK 억제에 의해 치료할 수 있는 질환 상태의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 및/또는 ROS1, NTRK1, NTRK2 및 NTRK3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 표적 유전자 내에 적어도 하나의 유전자 변이를 갖는 환자에서의 상기 정의된 결정형 4의 용도를 제공하는 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 아래의 단어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥이 다른 것을 나타내는 경우를 제외하고는 아래에서 설명하는 의미를 갖는 것으로 의도된다.

화학식 (I)의 화합물의 결정형 4에 대한 x-선 회절 피크를 정의하는 단락에서, 예를 들면 "약 ... 의 2-세타 값에서..." 또는 "... 약 2-세타 값에서 ..."와 같은 표현에서 사용되는 용어 "약"은, 당업계의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 피크의 정확한 위치는 기기들 간에, 샘플들 간에, 또는 사용되는 측정 조건들에서의 약간의 편차들의 결과로서 다소 변할 수 있으므로 피크의 정확한 위치(즉, 나열된 2-세타 각 값)가 절대값인 것으로 간주되지 않아야 함을 시사한다. 일반적으로, x-선 분말 회절도(diffractogram)에서 회절각의 측정 오차는 약 2-세타 = 0.5도 이하(또는, 보다 적합하게는, 약 2-세타 = 0.2도 이하)이며 이러한 정도의 측정 오차는 x-선 회절 패턴을 고려할 때 참작해야 한다. 따라서, 예를 들면 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4가 약 2-세타 = 17.9도(또는 달리 언급된 각들 중의 어느 하나)에서 적어도 하나의 특정 피크를 지닌 x-선 회절 패턴을 갖는 것으로 명시되어 있는 경우, 이는 2-세타 = 17.9±0.5도 또는 2-세타 = 17.9±0.2도인 것으로 이해될 수 있다. ±0.5도는 "+ 또는 - 0.5도 2θ"로도 표현할 수 있음을 이해해야 한다.

x-선 회절 패턴을 설명할 때 용어 "에 나타낸 바와 실질적으로 동일함"을 사용하는 것은, 패턴의 2-세타 각 값이 기기들 간에, 샘플들 간에, 또는 측정 조건들에서의 약간의 편차들의 결과로서 다소 변할 수 있으므로, 도면에 도시되거나 표에 제시된 피크 위치는 절대값이 아님을 의미한다. 이와 관련하여, 측정 조건(예를 들면, 장비 및/또는 샘플 제조)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 x-선 회절 패턴이 수득될 수 있는 것으로 당업계에 알려져 있다. 특히, x-선 회절 패턴의 강도는 측정 조건 및 샘플 제조에 따라 변할 수 있는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 예를 들면, x-선 회절 분야의 숙련가는, 피크의 상대 강도가 예를 들면 크기가 30마이크론이 넘는 결정립(grain) 및 비균일 종횡비(non-unitary aspect ratio)에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이들이 샘플 분석에 영향을 끼칠 수 있음을 인식할 것이다. 또한 숙련가는, 반사 위치가, 샘플이 회절계에 놓여지는 정확한 높이 및 회절계의 영점 교정에 의해 영향을 받을 수 있음을 인식할 것이다. 샘플의 표면 평탄도(surface planarity)가 또한 결과에 영향을 미칠 수 있다.

따라서 당업계의 숙련가는 본원에 나타낸 회절 패턴 데이터가 절대적인 것으로 간주되지 않음을 인지할 것이다(추가 정보를 위해 문헌["Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization", Pecharsky and Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003]을 참고함).

용어 "치료할 수 있는 질환 상태"는 본 발명에 따르는 치료가 질환 상태의 차도(remission)를 제공하거나 또는 적어도 치료 중인 포유동물의 질환 상태 및 삶의 질이 향상됨을 의미한다.

이러한 질환 상태의 예는 특히, 암종, 편평 세포 암종, 골수 또는 림프 계통의 조혈성 종양, 간엽 기원의 종양, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선여포암 및 카포시 육종을 포함한 특정 유형의 암을 포함할 수 있는 여러 암들이다.

이러한 질환 상태의 예는 유방암, 폐암, 예를 들면 비소세포성 폐암, 결장직장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 위암, 췌장암, 유두상 갑상선암, 투명 세포형 신장 세포 암종, 포도막 흑색종, 다발성골수종, 횡문근육종, 유잉 육종, 카포시 육종, 및 수모세포종과 같지만 이에 한정되지 않는 특정 유형의 암이다.

이러한 질환 상태의 다른 예는 ALK+ 역형성 거대 세포 림프종(ALCL), 및 가능하게는, 신경아세포종, 횡문근육종, 교아세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 및 몇 가지 종류의 흑색종, 유방 암종, 유잉 육종, 망막아세포종 및 비-소세포 폐 암종(non-small cell lung carcinomas)(NSCLC)과 같은 ALK 활성이 역할을 할 수 있는 또 다른 징후들이다.

이러한 질환 상태의 다른 예는 양성 전립선 비대증, 가족성 선종선 폴립종, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같지만 이에 한정되지 않는 세포 증식성 장애이다.

몇몇 양태에서, 본원에 기재된 결정형은 당업계에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 경구 투여용으로 제형화된다.

몇몇 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 결정형 4의 치료 유효 투여량은 질환, 장애의 중증도 및 치료하고자 하는 환자의 상태에 따라 변할 수 있다. 따라서 종래와 같이 담당의가 각각의 환자를 위한 최적 투여량을 정해야 한다. 또한, 유효 투여량 범위는 1일 1 내지 3회, 투여당 약 10mg 내지 약 1g일 수 있다(유리 염기로서 계산됨).

몇몇 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4의 치료 유효 투여량은 약 100mg 내지 약 2000mg, 또는 약 100mg 내지 약 1750mg, 또는 약 100mg 내지 약 1500mg, 또는 약 100mg 내지 약 1250mg, 또는 약 150mg 내지 1250mg, 또는 약 175mg 내지 약 1250mg, 또는 약 200mg 내지 약 1250mg, 또는 250mg 내지 약 1250mg, 또는 약 300mg 내지 약 1250mg, 또는 약 350mg 내지 약 1250mg, 또는 약 400mg 내지 약 1250mg, 또는 약 400mg 내지 약 1000mg, 또는 약 450mg 내지 약 950mg, 약 450mg 내지 약 900mg, 또는 약 450mg 내지 약 850mg, 또는 약 500mg 내지 약 850mg, 또는 약 500mg 내지 약 800mg, 또는 약 525mg 내지 약 800mg, 또는 약 525mg 내지 약 775mg, 또는 약 500mg 내지 약 800mg, 또는 약 575mg 내지 약 800mg, 또는 약 575mg 내지 약 775mg, 또는 약 600mg 내지 800mg, 또는 약 600mg 내지 775mg, 또는 약 600mg 내지 750mg, 또는 약 600mg 내지 약 725mg, 또는 약 500mg 내지 약 725mg, 또는 약 500mg 내지 약 700mg이다.

몇몇 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4의 치료 유효 투여량은 약 250mg, 약 275mg, 약 300mg, 약 325mg, 약 350mg, 약 375mg, 약 400mg, 약 425mg, 약 450mg, 약 475mg, 약 500mg, 약 525mg, 약 550mg, 약 600mg, 약 625mg, 약 650mg, 약 675mg, 약 700mg, 약 725mg, 약 750mg, 약 775mg, 약 800mg, 약 825mg, 약 850mg, 약 875mg, 약 900mg, 약 925mg, 약 950mg, 약 975mg, 또는 약 1000mg이다. 몇몇 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4의 치료 유효 투여량은 경구 투여시 1일 1회 약 600mg이다.

실험 섹션

하기 실시예는 본 발명의 양태를 예시하기 위해 포함되며 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.

본원에 기재된 결정형은 예를 들면 실시예 3 및 4에 기재된 방법을 포함하는 x-선 회절 패턴(XRPD) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)과 같은 당업계에 알려진 다양한 방법들에 의해 특징지워질 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서, 결정형 4는 도 1에 도시된 다이어그램과 실질적으로 동일한 x-선 회절 다이어그램에 의해 특징지워지며, 이는 표 1에 기재된 대략 2-세타 값(deg)에서 유의 피크(significant peak) 강도를 갖는다. 임의의 추가 물질(다른 결정형, 부형제)을 함유하지 않는 샘플에서, 표 2에 기재된 대략 2-세타 값(deg)에서 회절 피크를 관찰할 수 있어야 한다.

하기 실시예에서, 온도는 섭씨 온도(℃)로 측정하며, 달리 나타내지 않는 한 반응 또는 실험은 실온(RT)에서 수행한다.

실시예 1: 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4의 제조

단계 a) 및 b)는 출원 WO 2013/174876의 4페이지 15 내지 28라인에 개시되어 있다.

단계 c)

WO 2013/174876(3 내지 4페이지의 단계 a 및 b)에 개시된 절차에 의해 수득된 건조된 무정형 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드(화학식 (I)의 화합물) 2.88Kg을 에탄올 약 10용적에 현탁시킨다(현탁액 A).

단계 d)

단계 c)에서 수득한 현탁액 A 20mL를 약 60℃로 가열하여 용액을 수득하고, 이 용액을 실온으로 냉각시킨다.

단계 e)

단계 d)로부터 수득한 용액에 물 20mL를 첨가하고, 침전물을 여과한다. 생성물을 진공하에 건조시켜 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 결정형 4로서 수득한다(DSC 분석은 도 2에 보고되어 있다).

실시예 2: 씨딩에 의한 결정형 4의 제조

단계 f)

WO 2013/174876(4페이지 및 11 내지 12페이지의 단계 c2)에 개시된 바와 같이 수득된 2N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형 2 11.3g에 에탄올 110mL를 첨가하고, 용액이 수득될 때까지 혼합물을 환류하에 가열한다. 이어서 혼합물을 약 58℃로 냉각시킨다.

단계 g)

실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 결정형 4의 씨드 20mg을 단계 f)의 혼합물에 첨가하고; 이어서 물 220mL를 약 15분 이내에 혼합물에 적가하여 완전한 침전물을 수득한다.

단계 h)

이에 따라 수득된 혼합물을 환류하에 약 60분 동안 재가열하고 실온으로 천천히 냉각시키고 이어서 이를 실온에서 12시간 동안 교반한다.

단계 i)

침전물을 여과하고 약 40℃에서 진공하에 건조시켜 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 결정형 4를 9.5g 수득한다.

실시예 3: x-선 분말 회절법( XRPD )에 의한 분석 결과

화합물 (I)의 결정형 4는, 실온에서 2° 내지 40° 2-세타의 CuKα 공급원(45kV, 40mA, 1.8kW-Kα1 방사선, 파장 λ = 1.54060옹스트롬)으로 분말 샘플을 광조사하는 Thermo/ARL XTRA 장치를 사용하여 수행된 x-선 분말 회절(XRPD)에 의해 특징지워졌다.

스캔 속도는 1.20°/분(0.020° 스텝, 스텝당 1초의 카운트 시간)이었다.

x-선 회절도에서, 회절 각 2-세타는 횡축(x-축)에 플롯팅하고 라인 강도는 종축(y-축)에 플롯팅한다.

선행 단락에서 보고된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4는 도 1에 도시된 x-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 제공하며 표 1 및 표 2에 나타낸 2-세타 각 값에서 실질적으로 가장 두드러진 피크를 갖는다.

따라서, 본 발명에서 기술된 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4는 도 1에 도시된 x-선 분말 회절 패턴과 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정으로 제한되지 않으며, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 제공하는 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4의 임의의 샘플 또는 뱃치(batch)는 본 발명의 범주 내에 있음을 이해해야 한다. x-선 분말 회절 분야의 숙련가는 x-선 분말 회절 패턴의 실질적인 정체성을 판단할 수 있다.

결정형 4의 x-선 회절 피크 위치가 표 2에 보고되어 있다.

실시예 4: 시차 주사 열량측정법( DSC )에 의한 분석 결과

DSC 분석을 Mettler Toledo Star 시스템 장치로 수행하였다. 알루미늄 DSC 팬에 샘플 2 내지 4mg을 충전하였다. 분석 온도 범위는 25℃로부터 최대 300℃ 사이였다. 샘플을 10℃/분의 가열 속도에서 질소 정적 조건하에 분석하였다.

도 2는 결정형 4의 DSC 써모그램(thermogram)을 보고한다.

결정형 4에 대해 관찰된 용융 흡열(melting endotherm)은 대략 200℃ 내지 205℃(피크 온도) 범위이고, Delta H는 70 내지 82J/g 범위이다. DSC의 개시 및/또는 피크 온도 값은 장치들 간에, 방법들 간에 또는 샘플들 간에 다소 변할 수 있으므로, 제시된 값은 절대적인 것으로 간주되지 않음을 이해할 것이다. 사실상, 관찰된 온도는 온도 변화율 뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용된 특정 기기에 따라 좌우될 것이다. 이러한 상이한 조건들을 적용하여 수득된 온도 값은 + 또는 - 약 4℃까지 변할 수 있는 것으로 추정되고 고려될 것이다.

Claims

화학식 (I)의 화합물의 결정형 4로서, 상기 결정이 8.6±0.2, 15.6±0.2, 17.9±0.2, 19.7±0.2, 21.3±0.2, 22.1±0.2 및 24.3±0.2 도의 반사각 (reflection angle) 2-세타에서 피크들을 포함하는, 파장 λ = 1.54060옹스트롬의 CuKα 공급원으로 수득된, X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형 4.
화학식 (I)
제1항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 19.6±0.2 및 22.7 ±0.2 도의 반사각 2-세타에서 변별 피크들을 추가로 포함하는, 결정형 4.
제2항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 19.0±0.2, 19.2±0.2, 20.7±0.2 및 24.6 ±0.2 도의 반사각 2-세타에서 변별 피크들을 추가로 포함하는, 결정형 4.
제1항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 10.3±0.2, 11.0±0.2, 11.9±0.2, 14.3±0.2, 14.6±0.2, 15.1±0.2, 15.3±0.2, 16.1±0.2, 17.1±0.2, 19.0±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, 22.7±0.2, 24.6±0.2, 25.3±0.2, 25.5±0.2, 25.9±0.2, 26.7±0.2, 26.9±0.2, 27.3±0.2, 27.7±0.2, 28.1±0.2, 28.6±0.2, 29.0±0.2, 29.5±0.2, 29.9±0.2, 30.5±0.2, 31.0±0.2, 31.6±0.2, 32.2±0.2, 33.3±0.2, 34.0±0.2, 35.4±0.2, 36.4±0.2, 36.8±0.2 및 39.0±0.2 도의 반사각 2-세타에서 유의 피크(significant peak)들을 추가로 포함하는, 결정형 4.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정형이, 10℃/분의 가열 속도에서 질소 정적 조건하에 분석시, 196℃ 내지 209℃의 시차 주사 열량측정법 스캔에서 피크를 나타냄을 추가로 특징으로 하는, 결정형 4.
활성 성분으로서의 제1항에 따른 상기 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, ALK 억제에 의해 치료할 수 있는 질환 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 질환이 암 및 세포 증식성 장애로부터 선택되고, 상기 세포 증식성 장애는 양성 전립선 비대증, 가족성 선종선 폴립종, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 조성물이 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 분산성 산제 또는 과립제의 형태인, 약제학적 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 조성물이 제1항에 따른 상기 결정형 4를 투여당 10mg 내지 1g 포함하는, 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 암이 비소세포성 폐암, 유두상 갑상선암, 신경아세포종, 췌장암 및 결장직장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
ROS1, NTRK1, NTRK2 및 NTRK3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 표적 유전자 내에 적어도 하나의 유전자 변이를 갖는 환자의 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 제1항에 따른 결정형 4를 단독으로 또는 다른 치료제 또는 방사선요법과 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 암이 비소세포성 폐암, 유두상 갑상선암, 신경아세포종, 췌장암 및 결장직장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
화학식 (I)의 화합물의 결정형 4의 제조 방법으로서,
a) 화학식 (II)의 아실 클로라이드를 화학식 (III)의 인다졸-3-일아민에 첨가하고, 화학식 (III)의 인다졸-3-일아민이 완전히 반응한 경우 상기 첨가를 중단하는 단계;
b) 생성된 화학식 (IV)의 화합물을 온화한 염기성 조건하에 탈보호하여, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
c) 상기 수득된 화학식 (I)의 화합물을 에탄올에 현탁하는 단계;
d) 단계 c)의 현탁액을 45℃ 내지 77℃의 온도로 가열하고 실온으로 냉각시키는 단계; 및
e) 물을 첨가하고 여과 및 건조시켜 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4를 수득하는 단계;
또는, 대안적으로,
f) 화학식 (I)의 화합물의 결정형 2의 슬러리를 에탄올 중에서 환류 온도에서 가열하여 용액을 수득하고 상기 용액을 45℃ 내지 71.5℃의 온도로 냉각시키는 단계;
g) 단계 a) 내지 e)에 기재된 바와 같이 수득된 소정량의 결정형 4 씨드를 단계 f)의 용액에 첨가하고, 이어서 물을 첨가하는 단계;
h) 단계 g)의 혼합물을 환류 온도에서 30 내지 90분의 시간 동안 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10.8 내지 13.2시간 동안 교반하는 단계;
i) 단계 h)의 혼합물을 여과하고 36 내지 44℃에서 건조시켜 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정형 4를 수득하는 단계
를 포함하는, 방법.
화학식 (I)

화학식 (II)

화학식 (III)

화학식 (IV)
제12항에 있어서, 단계 f)의 용액을 55℃ 내지 60℃의 온도에서 냉각시키는, 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 단계 g)의 혼합물을 환류 온도에서 60분 동안 가열하는, 방법.
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