BR112018073951B1 - Forma cristalina de um composto de fórmula i, uso e processo para preparação da mesma e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a uma forma cristalina inovadora de N-[5-(3,5-difluoro- benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, processo para sua preparação, sua utilidade no tratamento de doenças causadas por atividade de proteína quinase desregulada e composições farmacêuticas que contêm a mesma.

Description

Campo da invenção

[0001] A presente invenção se refere a uma forma cristalina inovadora de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida, processo para sua preparação, sua utilidade no tratamento de doenças causadas por atividade de proteína quinase desregulada e composições farmacêuticas que contêm a mesma.

Antecedentes da invenção

[0002] O mau funcionamento de proteína quinases (PKs) é o marco de várias doenças. Uma grande parte dos oncogenes e proto-oncogenes envolvidos em cânceres humanos codifica as PKs. As atividades intensificadas de PKs também estão implicadas em muitas doenças não malignas, como hiperplasia da próstata benigna, adenomatose familiar, polipose, neuro- fibromatose, psoríase, proliferação de células lisas vasculares associada a aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite e estenose pós-cirúrgica e restenose.

[0003] PKs também são implicadas em condições inflamatórias e na multiplicação de vírus e parasitas. PKs também podem desempenhar um papel importante na patogênese e no desenvolvimento de transtornos neurodenegerativos.

[0004] Para uma referência geral ao mau funcionamento ou desregulação de PKs vide, por exemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465; Nature Rev. Drug Discov. 2002; e Carcinogenesis 2008, 29, 1087-1091.

[0005] Um subconjunto de PK é um grupo de receptores de membrana com atividade de proteína-tirosina quinase intrínseca (RPTK). Mediante a ligação de fatores de crescimento, RPTKs se tornam ativadas e fosforilam a si próprias e uma série de substratos no citoplasma. Através desse mecanismo, as mesmas podem transduzir sinalizações intracelulares para proliferação, diferenciação ou outras alterações biológicas. Anormalidades estruturais, superexpressão e ativação de RPTKs são frequentemente observadas em tumores humanos, sugerindo que a ignição constitutiva da transdução de sinal que leva à proliferação celular pode resultar em transformação maligna. A quinase de linfoma anaplástico (ALK) é um receptor de tirosina quinase que pertence à subfamília do receptor de insulina de RPTKs: O gene de ALK está localizado no cromossoma 2 e é expresso principalmente em células neuronais, especialmente durante o desenvolvimento. O gene de ALK está envolvido em uma translocação cromossômica equilibrada com o gene de Nucleofosmina (NPM) no cromossoma 5 em um grande subconjunto de Linfomas Anaplásticos de Células Grandes (ALCL). No ALK+ ALCL, como resultado da translocação, o promotor ubíquo de NPM aciona uma expressão ectópica da proteína de fusão em que a fração química de NPM dimeriza o domínio de ALK quinase é submetido à autofosforilação e se torna constitutivamente ativo.

[0006] Muitos dados da literatura demonstraram que a proteína de fusão de NPM-ALK tem um forte potencial oncogênico e sua expressão ectópica é responsável pela transformação celular. Além do mais, a expressão constitutiva de NPM-ALK humana em linfócitos de células T de camundongo é suficiente para o desenvolvimento de neoplasia linfoide em animais transgênicos com um curto período de latência.

[0007] ALCL é uma doença definida caracterizada pela expressão em superfície do antígeno CD30 (Ki-1), e é responsável por 2 % dos linfomas não Hodgkin em adultos e 13 % dos pediátricos, afetando predominantemente pacientes do sexo masculino jovens. ALK+ ALCL é responsável por 70 % de todos os ALCLs e é uma doença agressiva com sinais sistêmicos, e envolvimento extranodal frequente (medula óssea, pele, osso, tecidos moles).

[0008] Cerca de 15-20 % dos ALCLs que expressam ALK foram considerados para suportar uma translocação cromossômica diferente, envolvendo a porção citoplasmática de ALK, com diferentes frações químicas de N-terminal, todas resultando em ativação constitutiva do domínio de ALK quinase.

[0009] Além do mais, as linhagens celulares estabelecidas a partir de tumores sólidos de origem ectodérmica como melanomas, carcinomas de mama, assim como neuroblastomas, glioblastomas, sarcomas de Ewing, retinoblastomas, foram constatados para expressar o receptor de ALK.

[0010] ROS1 pertence à superfamília de receptor de insulina. Como outras moléculas de receptor de tirosina quinase, a mesma desempenha um papel na retransmissão de sinais de crescimento do ambiente fora da célula para o núcleo da célula. É 1 de 2 membros da família de tirosina quinase de receptor órfão sem ligante de ligação conhecido. Alterações genéticas em ROS1, como rearranjos de gene, mutações ou aumentos de número de cópia, criam oncogenes, que podem levar ao câncer (Stumpfova e Janne, 2012). ROS1 foi descoberto em pacientes de NSCLC na forma de uma proteína de fusão (6 parceiros diferentes para ROS1) e é encontrado em aproximadamente 2 % dos pacientes com NSCLC (Bergethon et al., 2012; Davies et al, 2012). Dois outros rearranjos de gene ROS1 foram detectados em uma variedade de outros cânceres, incluindo glioblastoma multiforme, colangiocarcinoma, câncer ovariano, adenocarcinoma gástrico, câncer colorretal, tumor miofribroblástico inflamatório, angiossarcoma e hemagioendotelioma epiteloide (Lee et al., 2013; Davies e Doebele, 2013; Davies, et al., 2012; Shaw et al., 2013).

[0011] Os rearranjos de gene ROS1 criam proteínas de fusão com domínios de quinase constitutivamente ativos que ativam os vias de sinalização a jusante que levam às propriedade oncogênica em células, incluindo proliferação não controlada e resistência à morte celular com sobrevivência de célula tumoral prolongada. Essas vias incluem Ras-ERK para proliferação celular e as vias JAK- STAT e PI3K/AKT, que regulam a sobrevivência da célula (antiapoptose) e a proliferação. As proteínas de fusão de ROS1 também podem ativar a via de mTOR, que é crítica para a regulação de tradução de proteína. Os cânceres que têm essas vias ativadas tendem a ser mais agressivos, com invasão e metástase levando a pouca probabilidade de sobrevivência dos pacientes (Davies e Doebele, 2013).

[0012] Trk's são as tirosina quinases de receptor de alta afinidade ativadas por um grupo de fatores de crescimento solúveis chamados de neurotrofinas (NT). A família do receptor Trk tem três membros TrkA, TrkB e TrkC. Dentre as neurotrofinas estão (i) fator de crescimento de nervo (NGF) que ativa TrkA, (ii) fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e NT-4/5 que ativa TrkB e (iii) NT3 que ativa TrkC. Trk's são amplamente expressos em tecido neuronal e são implicados na manutenção, sinalização e sobrevivência de células neuronais (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). NTRK1 codifica a tirosina quinase de receptor TrkA. TrkA ativa as vias de PI3K/AKT, PKC e ERK1/2 que promovem o crescimento e a sobrevivência celular.

[0013] A literatura recente também mostrou que a superexpressão, ativação, amplificação e/ou mutação de Trk's são associadas a muitos cânceres inclusive neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), câncer ovariano (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), câncer de mama (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), câncer de próstata (Dionne et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 18871898), câncer pancreático (Dang et al, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), mieloma múltiplo (Hu et al, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), astrocitoma e meduloblastoma (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310) glioma (Hansen et al, Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259275), melanoma (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040, carcinoma da tireoide (Brzezianska et al, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229.), adenocarcinoma pulmonar (Perez-Pinera et al, Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26), tumores neuroendócrinos de células grandes (Marchetti et al, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), e câncer colorretal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). Em modelos pré-clínicos de câncer, inibidores de Trk são eficazes tanto na inibição de crescimento tumoral quanto na interrupção da metástase tumoral. Em particular, inibidores de molécula pequena não seletivos de quimeras de Trk A, B e C e Trk/Fc foram eficazes tanto na inibição de crescimento tumoral quanto na interrupção de metástase tumoral (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierotti, M. A. e Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351) (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 20312040. Portanto, espera-se que um inibidor da família de quinases de Trk tenha utilidade no tratamento de câncer.

[0014] Em conclusão, a interferência com a sinalização de ALK ou ROS1 provavelmente representa um modo específico e eficaz de bloquear a proliferação de célula tumoral em ALCL e, possivelmente outras indicações. O receptor de fator de crescimento do tipo insulina 1 (IGF-1R, IGF1R) também é um membro do receptor de insulina subfamília de RTKs. Além disso, a interferência com a sinalização de TrkA, TrkB e/ou TrkC, ou uma combinação dos mesmos, representa um modo específico e eficaz de bloquear a proliferação de célula tumoral em vários cânceres, incluindo, mas sem limitação, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de tiroide papilar, neuroblastoma, câncer pancreático e câncer colorretal.

Sumário da invenção

[0015] O pedido de patente internacional WO2009/013126 (em nome de Nerviano Medical Sciences Srl) descreve e reivindica a forma livre de base de N-[5-(3,5-Difluoro- benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, que tem a seguinte fórmula (I) foi atribuída com o Chemical Abstracts Registry [Registro de Resumos Químicos] n° 1108743-60-7 e foi atribuída com o nome não proprietário internacional (INN) entrectinibe.

[0016] O composto da fórmula (i) é ativo como um inibidor de quinase, mais particularmente, um inibidor de ALK, ROS1, TrkA, TrkB e Trk C quinases, e é, então, útil no tratamento de uma variedade de cânceres e transtornos de proliferação celular conforme revelado no pedido de patente internacional WO2015/124697 (em nome de Ignyta Inc. e Nerviano Medical Sciences Srl) e conforme demonstrado por meio de testes clínicos em pacientes humanos que têm câncer. Entrectinibe foi clinicamente testado em pacientes com câncer com vários tipos de cânceres, tumores sólidos, cujas células contêm uma ou mais alterações genéticas em pelo menos um gene-alvo no paciente com câncer, em que o pelo menos um gene-alvo é selecionado dentre ALK, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3. Em 15 de agosto de 2015, as constatações de tais testes clínicos mostraram que um total de 92 pacientes com uma variedade de tumores sólidos foram dosados através de ambos os testes clínicos, com 9 pacientes tratados com a dose ou acima da dose da Fase II recomendada além dos seis meses e 1 paciente além de um ano. Através dos estudos da Fase I, os eventos adversos relacionados ao tratamento mais frequentes (>10 % de incidência) eram a fadiga, disgeusia, paratesia, náusea, e mialgia. Sete desses eram Grau 3 de gravidade, que consistia em fadiga (4 pacientes), comprometimento cognitivo (2 pacientes) e diarreia (1 paciente). Nenhum evento adverso relacionado ao tratamento Grau 4 ou Grau 5 foi observado. Através dos estudos da Fase I, havia três eventos adversos sérios relacionados ao tratamento: O comprometimento cognitivo de Grau 3 e miocardite de Grau 3, ambos os quais ocorrerem em doses acima da dose da Fase II recomendada, e fadiga de Grau 2. Todos os eventos eram reversíveis e solucionados mediante modificação de dose. As medições farmacocinéticas mostraram aumentos proporcionais à dose através dos regimes de dosagem diários avaliados, com uma meia-vida compatível com a dosagem de uma vez ao dia. A dose de Fase II recomendada foi determinada para ser 600 mg, tomada oralmente uma vez ao dia. Um total de 18 pacientes através dos estudos da Fase I satisfizeram os critérios de elegibilidade da Fase 2 esperados, os quais incluem a presença de alterações genéticas de NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 ou ALK que são fusões, em oposição a outros tipos de alterações moleculares; o paciente que não foi anteriormente tratado com um inibidor de ALK ou um inibidor de ROS1; e tratamento na dose ou acima da dose de Fase II recomendada. Nos testes clínicos da Fase I, a taxa de resposta, definida como respostas completas e parciais pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, ou critérios RECIST, nos 18 pacientes que satisfizeram os critérios de elegibilidade da Fase 2 esperados através de ambos os estudos foi 72 %, com base nas 13 respostas de 18 pacientes tratados, conforme avaliado pelos locais clínicos. Nove desses respondedores permaneceram no tratamento de estudo com respostas duráveis de até 21 ciclos de tratamento. 3 pacientes adicionais permaneceram no estudo com a doença estável. As respostas incluíram (a) 3 respostas de 4 pacientes com rearranjos de gene de NTRK1, NTRK2 ou NTRK3, incluindo pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, ou NSCLC, câncer colorretal e câncer de glândula salivar, sendo que um dos pacientes que responderam permaneceu no tratamento nos 6 meses; um quarto paciente com um astrocitoma permanece no tratamento após dois meses com a doença estável, (b) 6 respostas, incluindo uma resposta completa, de 8 pacientes com rearranjos de gene ROS1, todos os quais estavam em NSCLC. Todos os pacientes que responderam permaneceram no tratamento, o mais longo em 21 meses, e (c) 4 respostas de 6 pacientes com rearranjos de gene de ALK, incluindo dois pacientes de NSCLC e dois pacientes com outros tumores sólidos; 2 dos 4 respondedores progrediram subsequentemente.

[0017] Duas preparações desse composto são descritas respectivamente no exemplo 2 (etapa i’) e exemplo 7 do pedido WO2009/013126 citado acima. O processo descrito no exemplo 2 compreende, essencialmente, adicionar 5-(3,5- difluoro-benzil)-1 H-indazol-3-ilamina a cloreto de acila 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-[(tetra-hidro-piran-4-il)- (2,2,2-trifluoro-acetil)-amino]-benzoico e, então, desproteger com uma base orgânica em alta temperatura para render a amida desejada da fórmula (I), após purificação por meio de cromatografia de coluna e cristalização.

[0018] O outro processo descrito no exemplo 7 do pedido de patente citado acima é uma conversão que compreende, essencialmente, reagir 2-amino-N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1 H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida com tetra-hidro-piran-4-ona na presença de ácido trifluoroacético e tetrametilamônio triacetoxiboro hidreto para render a amida desejada da fórmula (I), após purificação por meio de cromatografia de coluna.

[0019] No entanto, a forma sólida dessas preparações não foi revelada no pedido WO2009/013126. Os produtos obtidos pelos procedimentos experimentais seguintes no exemplo 2 (etapa i’) e exemplo 7 descritos no pedido WO2009/013126 foram revelados no pedido WO2013/174876 (em nome de Nerviano Medical Sciences Srl). Em particular, o exemplo do procedimento revelado no exemplo 2 (etapa i’) foi encontrado para render um solvato cristalino do composto da fórmula (I) que contém acetato de etila e n-hexano (doravante referido como “Forma 3”). Após os procedimentos experimentais no exemplo 7 do documento n° W02009/013126, o pedido foi constatado para produzir uma forma amorfa do composto da fórmula (I).

[0020] As formas sólidas inovadoras do composto da fórmula (I) foram reveladas no pedido WO2013/174876, juntamente com um processo para sua preparação, que fornece o produto de uma maneira vantajosa em termos industriais e altamente reproduzível com alta pureza e características adequadas para a administração a seres humanos e com custo reduzido. Esse novo processo foi caracterizado pela reação de um cloreto de acila com uma indazol-3-ilamina após desproteção sob condições básicas brandas e tratamento do composto amorfo final com uma mistura de etanol e água na presença de sementes, para render o composto desejado da fórmula (I) na forma cristalina designada “forma 1” ou com uma mistura de etanol e água, para render o composto desejado da fórmula (I) em uma forma cristalina designada “forma 2”. A forma de solvato cristalina do composto da fórmula (I), que é um solvato de acetato de etila e hexano constatado como tendo resultado do procedimento experimental a seguir no pedido WO2009/013126 também foi revelada no pedido WO2013/174876 e foi designada como “forma 3” no mesmo.

[0021] No entanto, ainda há uma necessidade na terapia de compreender o comportamento polimórfico do composto farmacêutico potencial definido acima e para padronizar os métodos para obter suas diferentes formas sólidas. De fato, a identificação e caracterização das formas polimórficas juntamente com as definições das condições experimentais para obter as mesmas é muito importante para um composto dotado de atividade farmacológica como o composto da fórmula (I) definido acima, devido ao fato de que o polimorfismo de um composto que poderia ser usado como ingrediente ativo em uma composição farmacêutica pode influenciar muitos aspectos do fármaco final, como a farmacocinética e biodisponibilidade, seu perfil toxicológico, solubilidade e outras propriedades físico- químicas do pó a granel.

[0022] Nesse sentido, constatou-se, agora, inesperada e surpreendentemente que o composto acima da fórmula (I) também pode existir em uma forma não solvatada cristalina não revelada anteriormente. Essa forma cristalina inovadora do composto (I) pode ser referida no presente documento, a menos que seja especificado o contrário, como “Forma cristalina 4” ou “Forma 4” do composto da fórmula (I).

[0023] Foi surpreendentemente constatado que a Forma 4 do composto da fórmula (I) exibe maior estabilidade termodinâmica em temperatura de cerca de 40 °C ou maior face a face das três formas cristalinas conhecidas reveladas no documento WO2013/174876, uma das quais é um solvato com acetato de etila e hexano. A Forma 4 do composto da fórmula (I) também pode oferecer vantagens na preparação de formas farmacêuticas ou medicamentos úteis para o tratamento de pacientes com câncer com vários tipos de cânceres, tumores sólidos, cujas células contêm uma ou mais alterações genéticas em pelo menos um gene-alvo, em que o pelo menos um gene-alvo é selecionado dentre ALK, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3. A Forma 4 do composto da fórmula (I) também pode oferecer vantagens nos métodos de tratamento de pacientes que têm câncer, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma 4 do composto da fórmula (I) ao paciente. A preparação de formas farmacêuticas ou medicamentos é útil para o tratamento de pacientes com câncer com vários tipos de cânceres, tumores sólidos, cujas células contêm uma ou mais alterações genéticas em pelo menos um gene-alvo, em que o pelo menos um gene-alvo é selecionado dentre ALK, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3.

[0024] A forma cristalina inovadora 4 fio caracterizada através das técnicas de difração de raios X de pó (XRPD) e calorimetria por varredura diferencial (DSC).

Descrição dos desenhos

[0025] A invenção também é ilustrada a título de referência aos desenhos anexos descritos abaixo.

[0026] A FIG. 1 mostra o padrão de difração de raios X de pó (XRPD) da Forma cristalina 4; Ângulos 2-teta (graus) são relatados no eixo geométrico x enquanto a intensidade (CPS) é relatada no eixo geométrico y.

[0027] A FIG. 2 mostra o termograma de calorimetria por varredura diferencial (DSC) da Forma cristalina 4. O termograma relata a temperatura (°C) e o tempo (min) no eixo geométrico x, enquanto o fluxo de calor (mW) é relatado no eixo geométrico y.

Descrição detalhada

[0028] Conforme usado no presente documento, o termo “N- [5-(3,5-Difluoro-benzil)-1 H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida” significa o composto que tem a estrutura química: A qual foi atribuída com o Chemical Abstracts Registry [Registro de Resumos Químicos] n° 1108743-60-7 e foi atribuída com o nome não proprietário internacional (INN) entrectinibe.

[0029] O uso do termo “cerca de” inclui e descreve o valor ou parâmetro por si. Por exemplo, “cerca de x” inclui e descreve “x” por si. Em algumas modalidades, o termo “cerca de” quando usado em associação a uma medição, ou usado para definir um valor, uma unidade, uma constante ou uma faixa de valores, se refere a uma variação ±10 %, a menos que seja indicado o contrário. Por exemplo, “cerca de 40 °C”, em algumas modalidades, inclui 36 °C a 44 °C.

[0030] O uso do termo “adicionar” no presente documento não limita a ordem, método ou como os materiais que são adicionados são combinados. Por exemplo, “adicionar A a B” também pode descrever “adicionando-se B a A”.

[0031] Conforme usado no presente documento, os termos “administração” e “administrar” significam a liberação de uma composição ou formulação bioativa para um indivíduo por meio de uma via de administração incluindo, mas sem limitação, oral, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, tópica ou combinações das mesmas. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo é oral.

[0032] Conforme usado no presente documento, o termo “ALK” significa receptor de quinase de linfoma anaplástico ou CD246 (agrupamento de diferenciação 246), que é uma enzima que, em seres humanos, é codificada pelo gene de ALK e também tem o UniProt identificado ALK_HUMAN.

[0033] Conforme usado no presente documento, os termos “câncer” ou “tumor” podem ser usados intercambiavelmente. Esses termos significam a presença de células que possuem características típicas de células que causam câncer, como proliferação descontrolada, imortalidade, potencial metastático, rápida taxa de crescimento e proliferação, e determinados recursos morfológicos característicos. As células cancerosas estão frequentemente na forma de um tumor, mas tais células podem existir sozinhas dentro de um animal, ou podem ser uma célula cancerosa não tumorigênica, como uma célula de leucemia. Esses termos incluem um tumor sólido, um tumor de tecido mole ou uma lesão metastática. Conforme usado no presente documento, o termo “câncer” inclui cânceres pré-malignos, assim como malignos. Em determinadas modalidades, o câncer é um tumor sólido, um tumor de tecido mole ou uma lesão metastática. Os termos também se referem a tumores sólidos nomeados pelo tipo de células que forma os mesmos, câncer de sangue, medula óssea ou do sistema linfático. Exemplos de tumores sólidos incluem, mas sem limitação, sarcomas e carcinomas. Exemplos de cânceres do sangue incluem, mas sem limitação, leucemias, linfomas e mieloma. Os termos incluem, mas sem limitação, um câncer primário que se origina em um local específico no corpo, um câncer metastático que se espalhou do lugar no qual o mesmo iniciou para outras partes do corpo, uma recorrência do câncer primário original após remissão, e um segundo câncer primário que é um novo câncer primário em uma pessoa com um histórico de câncer anterior de tipo diferente do último. Conforme usado no presente documento “câncer” se refere a qualquer crescimento maligno e/ou invasivo ou tumor causado por crescimento celular anormal.

[0034] Conforme usado no presente documento, o termo “cristalino” significa uma fase sólida em que um material tem uma estrutura interna ordenada regular no nível molecular e fornece um padrão de difração de raios X distinto com picos definidos.

[0035] O termo “outros agentes terapêuticos” conforme usado no presente documento significa, mas sem limitação, agentes anti-hormonais como antiestrogênios, antiandrógenos e inibidores de aromatase, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, agentes que alvejam microtúbulos, agentes à base de platina, agentes de alquilação, agentes causadores de danos ao DNA ou de intercalação, antimetabólitos antineoplásticos, outros inibidores de quinase, outros agentes antiangiogênicos, inibidores de quinesinas, anticorpos monoclonais terapêuticos, inibidores de mTOR, inibidores de histona deacetilase, inibidores de farnesil transferase e inibidores de resposta hipóxica.

[0036] Os termos “paciente” e/ou “indivíduo” conforme usado no presente documento significam animal, como mamífero (incluindo ser humano), que foi ou será objeto de tratamento, observação ou experimento. Em algumas modalidades, o indivíduo ou paciente é um ser humano.

[0037] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa diluentes, desintegrastes, inibidores de precipitação, tensoativos, agentes antiaderentes, lubrificantes e outros excipientes e veículos com os quais um composto é administrado a um indivíduo ou paciente.

[0038] Conforme usado no presente documento, “ROS1” significa que a tirosina-proteína quinase de receptor de ROS1 tem a designação UniProt ROS1_HUMAN e é codificada pelo gene ROS1.

[0039] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” conforme usado no presente documento significa a quantidade de um composto ou composição farmacêutica suficiente para realizar o tratamento quando administrado a um indivíduo, para fornecer um benefício terapêutico como melhora de sintomas ou retardamento da progressão da doença. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir um sintoma de uma doença ou afecção responsiva à inibição de atividade de ALK, TrkA, TrkB, TrkC e ROS1 ou uma combinação dos mesmos.

[0040] O termo “quinase de receptor de tropomiosina”, conforme usado no presente documento, significa a família de quinases de receptor de tropomiosina (Trks) que são ativadas por hormônios de peptídeo da família da neurotrofina e incluem, mas sem limitação, TrkA, TrkB e TrkC. Conforme usado no presente documento, o termo “TrkA” significa quinase de receptor de tropomiosina A do tipo selvagem que tem o identificador UniProt NTRK1_HUMAN e é codificado pelo gene de NTRK1. Conforme usado no presente documento, o termo “TrkB” significa quinase de receptor de tropomiosina B do tipo selvagem que tem o identificador UniProt NTRK2_HUMAN e é codificado pelo gene de NTRK2. Conforme usado no presente documento, o termo “TrkC” significa quinase de receptor de tropomiosina C do tipo selvagem que tem o identificador UniProt NTRK3_HUMAN e é codificado pelo gene de NTRK3. TrkA, TrkB e TrkC também são referidos por aqueles que têm habilidade comum na técnica como Trk1, Trk2 e Trk3, respectivamente. Uma referência a TrkA é uma referência a Trk1. Uma referência a TrkB é uma referência a Trk2. Uma referência a TrkC é uma referência a Trk3.

[0041] Em uma modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 8,6 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0042] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 8,6 ± 0,5 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0043] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 8,6 ± 0,2 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0044] Em uma modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0045] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,5 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0046] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,2 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0047] Em uma modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 17,9 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0048] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 17,9 ± 0,5 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0049] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 17,9 ± 0,2 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0050] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0051] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,5 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0052] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,2 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0053] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6, 17,9 e 39,0 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0054] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6, 17,9 e 39,0 ± 0,5 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0055] Em uma outra modalidade é fornecida uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6, 17,9 e 39,0 ± 0,2 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0056] Em uma outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 8,6, 10,3, 11,0, 11,9, 14,3, 14,6, 15,1, 15,3, 15,6, 16,1, 17,1, 17,9, 19,0, 19,2, 19,6, 19,7, 20,1, 20,7, 21,3, 22,1, 22,7, 24,3, 24,6, 25,3, 25,5, 25,9, 26,7, 26,9, 27,3, 27,7, 28,1, 28,6, 29,0, 29,5, 29,9, 30,5, 31,0, 31,6, 32,2, 33,3, 34,0, 35,4, 36,4, 36,8 e 39,0 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0057] Em uma outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 8,6, 10,3, 11,0, 11,9, 14,3, 14,6, 15,1, 15,3, 15,6, 16,1, 17,1, 17,9, 19,0, 19,2, 19,6, 19,7, 20,1, 20,7, 21,3, 22,1, 22,7, 24,3, 24,6, 25,3, 25,5, 25,9, 26,7, 26,9, 27,3, 27,7, 28,1, 28,6, 29,0, 29,5, 29,9, 30,5, 31,0, 31,6, 32,2, 33,3, 34,0, 35,4, 36,4, 36,8 e 39,0 ± 0,5 graus. Em uma outra modalidade, fornece- se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0058] Em uma outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 8,6, 10,3, 11,0, 11,9, 14,3, 14,6, 15,1, 15,3, 15,6, 16,1, 17,1, 17,9, 19,0, 19,2, 19,6, 19,7, 20,1, 20,7, 21,3, 22,1, 22,7, 24,3, 24,6, 25,3, 25,5, 25,9, 26,7, 26,9, 27,3, 27,7, 28,1, 28,6, 29,0, 29,5, 29,9, 30,5, 31,0, 31,6, 32,2, 33,3, 34,0, 35,4, 36,4, 36,8 e 39,0 graus ± 0,2 grau. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0059] Em uma outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C.

[0060] Em uma outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0061] Em uma outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,5 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0062] Em uma outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,2 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0063] Em uma outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0064] Em uma outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,5 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0065] Em uma outra modalidade, fornece-se uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,2 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0066] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-Difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 graus, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0067] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,5 graus, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0068] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,2 graus, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0069] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 graus.

[0070] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,5 graus.

[0071] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,2 graus.

[0072] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C.

[0073] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 graus.

[0074] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,5 graus.

[0075] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,2 graus.

[0076] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 graus. Em uma outra modalidade, fornece-se tal forma cristalina, em que a dita forma cristalina é não solvatada.

[0077] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,5 graus.

[0078] Em uma outra modalidade, fornece-se uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200 °C a cerca de 205 °C, e um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,2 graus.

[0079] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 graus.

[0080] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,5 graus.

[0081] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,2 graus.

[0082] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 graus.

[0083] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,5 graus.

[0084] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5- (3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,2 graus.

[0085] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 graus e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0086] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,5 graus e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0087] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende um pico em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 ± 0,2 graus e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0088] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 graus.

[0089] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,5 graus.

[0090] Em uma outra modalidade, fornece-se método de tratamento de um paciente que tem câncer, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina de N-[5-(3,5-difluoro- benzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2- (tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, em que a dita forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X de pó que compreende picos em um valor de 2-teta de cerca de 15,6 e 17,9 ± 0,2 graus.

[0091] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é selecionado dentre câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer endometrial, câncer gástrico, carcinoma de célula renal de células claras, carcinoma dutal invasivo (mama), melanoma uveal, mieloma múltiplo, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, câncer pancreático, meduloblastoma, linfomas de células grandes anaplásticos (ALCL), neuroblastoma, rabdomiossarcoma, glioblastoma, tumor miofribroblástico inflamatório, melanoma, retinoblastoma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de glândula salivar e carcinoma secretor análogo ao mamário (MASC).

[0092] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é selecionado dentre câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer gástrico, meduloblastoma, neuroblastoma, glioblastoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de glândula salivar e carcinoma secretor análogo ao mamário (MASC).

[0093] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é selecionado dentre câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, meduloblastoma, neuroblastoma, glioblastoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de glândula salivar e carcinoma secretor análogo ao mamário (MASC).

[0094] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é selecionado dentre câncer colorretal, neuroblastoma, glioblastoma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de glândula salivar e carcinoma secretor análogo ao mamário (MASC).

[0095] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é câncer colorretal.

[0096] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é neuroblastoma.

[0097] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é glioblastoma.

[0098] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é melanoma.

[0099] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).

[0100] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é câncer de glândula salivar.

[0101] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é carcinoma secretor análogo ao mamário (MASC).

[0102] Em outras modalidades são fornecidos quaisquer um dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer descrito no presente documento, em que o dito câncer é localmente avançado ou metastático.

[0103] A presente invenção também revela um método de preparação da Forma cristalina 4 definido acima compreendendo as seguintes etapas: a) adicionar o cloreto de acila da fórmula (II): à indazol-3-ilamina da fórmula (III): bloqueando a adição quando a indazol-3-ilamina da fórmula (III) estiver completamente reagida; b) desproteger, sob condições básicas brandas, o composto resultante da fórmula (IV): para obter o composto da fórmula (I) conforme definido acima; c) suspender, em etanol, o composto obtido da fórmula (I); d) aquecer a suspensão da etapa c) a uma temperatura entre cerca de 50 °C e cerca de 70 °C e resfriar para temperatura ambiente; e e) adicionar água, filtrar e secar para render a forma cristalina 4 do composto da fórmula (I), conforme definido acima.

[0104] De preferência, a suspensão obtida na etapa c) é aquecida para uma temperatura de cerca de 60 °C.

[0105] A presente invenção também revela um método de preparação da Forma cristalina 4 definida acima pela conversão da Forma 2 na Forma 4, que é facilitada adicionando-se uma quantidade de sementes de Forma cristalina 4 à Forma 2.

[0106] Consequentemente, é fornecido no presente documento um processo para preparar a Forma cristalina 4 de N-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1 H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida, que compreende: f) aquecer em temperatura de refluxo (cerca de 78 °C) uma pasta fluida da Forma cristalina 2 do composto da fórmula (I) conforme definido acima em etanol e resfriar a mistura para uma temperatura entre cerca de 50 °C e cerca de 65 °C; g) adicionar uma quantidade de sementes da Forma cristalina 4, obtida conforme definido nas etapas a) a e) à mistura da etapa f), após adicionar água; h) aquecer a mistura da etapa g) em temperatura de refluxo por um período de tempo que varia de 30 a 90 minutos, após resfriar a mistura para temperatura ambiente e agitar por cerca de 12 horas; e i) filtrar a mistura da etapa h) e secar em cerca de 40 °C para obter a Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I), conforme definido acima.

[0107] De preferência, fornece-se um processo, conforme definido acima, em que a solução da etapa f) é resfriada em temperatura entre 55 °C e 60 °C.

[0108] Em um outro aspecto, fornece-se um processo, conforme definido acima, em que a mistura da etapa g) é aquecida em temperatura de refluxo por cerca de 60 minutos.

[0109] De preferência, a quantidade de sementes da Forma 4 adicionada à Forma cristalina 2 é entre 0,05 e 0,5 por cento em peso de Forma cristalina 2. Com mais preferência, a quantidade de sementes da Forma 4 adicionada à Forma cristalina 2 é cerca de 0,2 por cento em peso de Forma cristalina 2.

[0110] Em um outro aspecto, fornece-se uma Forma cristalina 4, conforme definido acima, preparada por qualquer um dos métodos anteriores.

[0111] A preparação do composto da fórmula (I) na Forma cristalina 2 é descrita no pedidos de patente citado acima n° WO2013/174876.

[0112] A Forma cristalina 4 conforme definido acima, pode ser subsequentemente formulada com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável para fornecer uma composição farmacêutica.

[0113] De acordo com as etapas a) e b), as condições de reação são as mesmas às descritas no documento WO2013/174876 na página 4, linhas 15-28.

[0114] De acordo com a etapa c), o composto amorfo da fórmula (I), obtido na etapa b), é suspenso em etanol.

[0115] De acordo com a etapa d), a suspensão então obtida é aquecida para uma temperatura entre cerca de 50 °C e cerca de 70 °C, de preferência, a cerca de 60 °C, até que uma solução seja obtida e, então, resfriada para temperatura ambiente.

[0116] De acordo com a etapa e), à suspensão obtida a partir da etapa d) é adicionada água e, então, o precipitado resultante é filtrado e seco a vácuo para obter a Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I).

[0117] De acordo com a etapa f), uma pasta fluida da Forma cristalina 2 do composto da fórmula (I), obtida conforme descrito no pedido de patente anteriormente citado WO2013/174876 (na página 4, etapa c2) em etanol é aquecida em temperatura de refluxo até que uma solução seja obtida e, então, resfriada para uma temperatura entre cerca de 50 °C e cerca de 65 °C, de preferência, entre 55 °C e 60 °C.

[0118] De acordo com a etapa g), a suspensão da etapa f) é inoculada com a Forma cristalina 4, então, a água é adicionada (gotejada dentro de pelo menos 15 minutos) para obter a precipitação completa.

[0119] De acordo com a etapa h), a mistura da etapa g) é aquecida em temperatura de refluxo por um período de tempo que varia de 30 a 90 minutos, de preferência, por cerca de 60 minutos, e lentamente resfriada para temperatura ambiente. Depois disso, a mistura é agitada por pelo menos 12 horas.

[0120] De acordo com a etapa i), o produto obtido na etapa h) é filtrado e seco a vácuo em cerca de 40 °C para render o composto da fórmula (I) na Forma cristalina 4.

[0121] É compreendido que os métodos detalhados no presente documento podem ser realizados em uma produção ou em uma escala sem produção.

[0122] O novo procedimento permite obter a Forma cristalina 4 de composto da fórmula (I) com alta pureza e controlando a forma sólida. Essa forma é adequada para o desenvolvimento de uma formulação oral.

[0123] A Forma Cristalina 4, conforme definido acima, pode ser administrada por qualquer via de administração, por exemplo, via oral, parenteral, tópica, retal e nasal.

[0124] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral. Exemplos dessas formas são: comprimidos, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersíveis ou grânulos. As composições da invenção também podem estar em uma forma adequada para uso tópico. Exemplos dessas formas são: cremes, pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas. As composições da invenção também podem estar em uma forma adequada para administração por meio de inalação como, por exemplo, pó finamente dividido ou um aerossol líquido. As composições da invenção também podem estar em uma forma adequada para administração por meio de insuflação como, por exemplo, pó finamente dividido. As composições da invenção também podem estar em uma forma adequada para administração parenteral (como, por exemplo, uma solução aquosa ou oleosa estéril para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular) ou como um supositório para dosagem retal.

[0125] As composições da invenção podem ser obtidas por meio de procedimentos convencionais que usam excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica.

[0126] Desse modo, as composições destinadas ao uso oral podem conter um ou mais aditivos como, por exemplo, agentes colorantes, adoçantes, flavorizantes e conservantes.

[0127] Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, acidulantes, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, sucrose, manitol, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes antiaderentes, por exemplo, dióxido de silicone coloidal; agentes aglutinantes, por exemplo, amidos, goma arábicas, metilcelulose de gelatina, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes de desintegração, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes umectantes, como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. Essas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira conhecida, por exemplo, por meio de mistura, granulação, formação de comprimido, revestimento com açúcar ou processos de revestimento de filme.

[0128] As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Como um exemplo, os xaropes podem conter, como carreador, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e sorbitol.

[0129] As suspensões e as emulsões podem conter, como exemplos de carreadores, goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico.

[0130] A suspensão ou as soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, óleo de oliva, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propileno glicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.

[0131] As soluções para injeções ou infusões intravenosas podem conter, como um carreador, água estéril ou, de preferência, as mesmas podem estar na forma de soluções estéreis, aquosas, isotônicas, salinas ou as mesmas podem conter propileno glicol como um carreador.

[0132] Os supositórios podem conter, juntamente com o composto ativo, um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, um tensoativo de éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano ou lecitina.

[0133] Em uma outra modalidade, fornece-se a Forma cristalina 4 conforme definido acima para uso como um medicamento.

[0134] Em uma outra modalidade, fornece-se a Forma cristalina 4, conforme definido acima, em separado ou em associação a outros agentes terapêuticos ou radioterapia, para uso no tratamento de um estado de doença tratável por inibição de ALK, ROS1, TrkA, TrkB, TrkC, ou uma combinação dos mesmos.

[0135] Em uma outra modalidade são fornecidos quaisquer dos métodos de tratamento de um paciente que tem câncer, em que o dito câncer contém pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene-alvo selecionado a partir do grupo que consiste em ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3.

[0136] Um objeto adicional da invenção deve fornecer um método para tratar câncer em um mamífero, incluindo um ser humano, com necessidade de inibição de ALK e/ou em um paciente que tem pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene-alvo selecionado a partir do grupo que consiste em ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3, sendo que tal método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma cristalina 4 conforme definido acima.

[0137] Um objetivo adicional da invenção consiste em fornecer o uso da Forma cristalina 4 conforme definido acima, seja em separado ou em associação a outros agentes terapêuticos ou radioterapia, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um estado de doença tratável pela inibição de ALK e/ou em um paciente que tem pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene- alvo selecionado a partir do grupo que consiste em ROS1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3, selecionado a partir do grupo que consiste em câncer e transtornos de proliferação celular.

[0138] Conforme usado no presente relatório descritivo, as palavras e frases a seguir são geralmente destinadas a ter os significados conforme estabelecido abaixo, exceto até o ponto em que o contexto em que os mesmos são usados indicados de outro modo.

[0139] Nos parágrafos que definem os picos de difração de raios X de pó para a Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I), o termo “cerca de”, usado, por exemplo, na expressão “...em um valor de 2-teta de cerca de...” ou “...em torno dos valores de 2-teta...” , indica que as posições precisas dos picos (isto é, os valores de ângulo de 2-teta citados) não devem ser consideradas como sendo valores absolutos devido ao fato de que, conforme será observado por aqueles versados na técnica, a posição precisa dos picos pode variar ligeiramente entre uma máquina e outra, de uma amostra para outra, ou como resultado de ligeiras variações de condições de medição utilizadas. Em geral, um erro de medição de um ângulo de difração em um difractograma em pó de raios X é cerca de 2- teta = 0,5 grau ou menos (ou, mais adequadamente, cerca de 2-teta = 0,2 grau ou menos) e tal grau de um erro de medição deve ser levado em consideração quando se considera os padrões de difração de raios X de pó. Portanto, quando fica definido, por exemplo, que a Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I), tem um padrão de difração de raios X de pó com pelo menos um pico específico em cerca de 2- teta = 17,9 graus (ou qualquer um dos outros ângulos mencionados), então, pode ser interpretado como sendo 2- teta = 17,9 ± 0,5 graus, ou 2-teta = 17,9 ± 0,2 graus. Deve-se compreender que ± 0,5 grau também pode ser expresso como “mais ou menos 0,5 grau 2θ”.

[0140] O uso do termo “substancialmente igual ao mostrado em” quando se refere a um padrão de difração de raios X de pó significa que os valores de ângulo 2-teta do padrão podem variar ligeiramente de uma máquina para outra, de uma amostra para outra, ou como resultado de ligeiras variações em condições de medição, para que as posições de pico mostradas nas Figuras ou citadas nas tabelas sejam novamente como os valores absolutos. Nesse sentido, sabe-se na técnica que um padrão de difração de raios X de pó pode ser obtido, o qual tem um ou mais erros de medição dependendo das condições de medição (como, por exemplo, preparação de equipamento e/ou amostra). Em particular, é geralmente conhecido na técnica que intensidades em um padrão de difração de raios X de pó podem variar dependendo das condições de medição e preparação de amostra. Por exemplo, as pessoas versadas na técnica de difração de raios X de pó perceberam que a intensidade relativa de picos pode ser afetada, por exemplo, por grãos acima de 30 mícrons de tamanho e razões de aspecto não unitários, que podem afetar a análise das amostras. A pessoa versada na técnica também perceberá que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa em que a amostra se assenta no difratômetro e pela calibração zero do difratômetro. A planeza da superfície da amostra também pode afetar o resultado.

[0141] Por isso, uma pessoa versada na técnica irá observar que os dados de padrão de difração apresentados no presente documento não devem ser considerados como absolutos (para mais informações vide “Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization”, Pecharsky e Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003).

[0142] O termo “estado de doença tratável” significa que o tratamento de acordo com a invenção fornece remissão do estado de doença ou pelo menos as condições e qualidade de vida do mamífero em tratamento são aprimoradas.

[0143] Exemplos de tais estados de doença são, em particular, diferentes cânceres que podem incluir tipos específicos de câncer incluindo carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide ou linfoide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosa, queratocantoma, câncer folicular tiroide e sarcoma de Kaposi.

[0144] Exemplos de tais estados de doença são tipos específicos de câncer como, mas sem restrição, câncer de mama, câncer de pulmão, como câncer de pulmão de células não pequenas, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer ovariano, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer de tiroide papilar, carcinoma de célula renal de células claras, melanoma uveal, mieloma múltiplo, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi e meduloblastoma.

[0145] Outros exemplos de tais estados de doença são Linfomas Anaplásticos de Células Grandes (ALCL) ALK+ e, possivelmente, outras indicações em que a atividade de ALK pode desempenhar um papel, como neuroblastoma, rabdomiossarcoma, glioblastoma, tumor miofribroblástico inflamatório, e algum tipo de melanomas, carcinomas de mama, sarcomas de Ewing, retinoblastomas e carcinomas de pulmão de células não pequenas (NSCLC).

[0146] Ainda outros exemplos de tais estados de doença são transtornos de proliferação celular como, mas sem restrição, hiperplasia de próstata benigna, adenomatose familiar polipose, neurofibromatose, psoríase, proliferação de células lisas vasculares associadas a aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite e estenose pós- cirúrgica e restenose.

[0147] Em algumas modalidades, a forma cristalina revelada no presente documento é formulada para administração oral com o uso de carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica.

[0148] Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz da Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I), conforme definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pode variar de acordo com a doença, gravidade do transtorno e as afecções do paciente a ser tratado. Portanto, o médico, como sempre, deve definir a dose ideal para cada paciente. De qualquer modo, a faixa de dosagem eficaz pode ser de cerca de 10 mg a cerca de 1 g por dose (calculada como uma base livre), de 1 a 3 vezes por dia.

[0149] Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz da Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I) é entre cerca de 100 mg e cerca de 2000 mg, ou entre cerca de 100 mg e cerca de 1750 mg, ou entre cerca de 100 mg e cerca de 1500 mg, ou entre cerca de 100 mg e cerca de 1250 mg, ou entre cerca de 150 mg e 1250 mg, ou entre cerca de 175 mg e cerca de 1250 mg, ou entre cerca de 200 mg e cerca de 1250 mg, ou entre 250 mg e cerca de 1250 mg, ou entre cerca de 300 mg e cerca de 1250 mg, ou entre cerca de 350 mg e cerca de 1250 mg, ou entre cerca de 400 mg e cerca de 1250 mg, ou entre cerca de 400 mg e cerca de 1000 mg, ou entre cerca de 450 mg e cerca de 950 mg, ou entre cerca de 450 mg e cerca de 900 mg, ou entre cerca de 450 mg e cerca de 850 mg, ou entre cerca de 500 mg e cerca de 850 mg, ou entre cerca de 500 mg e cerca de 800 mg, ou entre cerca de 525 mg e cerca de 800 mg, ou entre cerca de 525 mg e cerca de 775 mg, ou entre cerca de 550 mg e cerca de 800 mg, ou entre cerca de 575 mg e cerca de 800 mg, ou entre cerca de 575 mg e cerca de 775 mg, ou entre cerca de 600 mg e 800 mg, ou entre cerca de 600 mg e 775 mg, ou entre cerca de 600 mg e 750 mg, ou entre cerca de 600 mg e cerca de 725 mg, ou entre cerca de 500 mg e cerca de 725 mg, ou cerca de entre cerca de 500 mg e cerca de 700 mg.

[0150] Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz da Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I) é cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de 450 mg, cerca de 475 mg, cerca de 500 mg, cerca de 525 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 625 mg, cerca de 650 mg, cerca de 675 mg, cerca de 700 mg, cerca de 725 mg, cerca de 750 mg, cerca de 775 mg, cerca de 800 mg, cerca de 825 mg, cerca de 850 mg, cerca de 875 mg, cerca de 900 mg, cerca de 925 mg, cerca de 950 mg, cerca de 975 mg, ou cerca de 1000 mg. Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz da Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I) é cerca de 600 mg, tomada oralmente uma vez por dia.

Seção Experimental

[0151] Os exemplos a seguir estão incluídos para ilustras as modalidades da revelação, e não se destinam a limitar o escopo da revelação.

[0152] A forma cristalina descrita no presente documento pode ser caracterizada por vários métodos conhecidos na técnica, como padrão de difração de raios X de pó (XRPD) e calorimetria por varredura diferencial (DSC), incluindo, por exemplo, os métodos descritos nos Exemplos 3 e 4.

[0153] Em uma modalidade da presente invenção, a Forma cristalina 4 é caracterizada por um diagrama de difração de raios X que é substancialmente igual ao diagrama mostrado na Figura 1, com intensidades de pico significativas em torno dos valores de 2-teta (grau) descritos na Tabela 1. Em amostras que são livres de quaisquer materiais adicionais (outras formas cristalinas, excipientes), deve ser possível observar os picos de difração em torno dos valores de 2-teta (grau) descritos na Tabela 2. Tabela 1 - Descrição das propriedades de estado sólido e referências das Figuras/Tabela das Formas cristalinas 4 do composto da fórmula (I).

[0154] Nos Exemplos a seguir, as temperaturas são medidas em graus Celsius (°C) e, a menos que seja indicado o contrário, as reações ou os experimentos ocorrem em temperatura ambiente (TA).

EXEMPLO 1: Preparação da Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I).

[0155] Etapas a) e b) são descritas no pedido WO2013/174876 na página 4, linhas 15-28. Etapa c)

[0156] 2,88 Kg da N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol- 3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4- ilamino)-benzamida amorfa seca (composto da fórmula (I)), obtida pelo procedimento descritos no documento WO2013/174876 (etapas a e b nas páginas 3-4), são suspensos em cerca de 10 volumes de etanol (suspensão A). Etapa d)

[0157] 20 ml da suspensão A obtidos na Etapa c) são aquecidos a cerca de 60 °C para obter uma solução, então, a solução é resfriada para temperatura ambiente. Etapa e)

[0158] 20 ml de água são adicionados à suspensão obtida a partir da Etapa d), e o precipitado é filtrado. O produto é seco a vácuo para render N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida como Forma cristalina 4 (a análise de DSC é relatada na Figura 2).

EXEMPLO 2: Preparação da Forma cristalina 4 por meio de inoculação. Etapa f)

[0159] 110 ml de etanol são adicionados a 11,3 g da Forma cristalina 2 de 2N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetra-hidro- piran-4-ilamino)-benzamida, obtida conforme descrito no documento WO2013/174876 (etapa c2, página 4 e 11-12), e a mistura é aquecida em refluxo até que uma solução seja obtida. A mistura é, então, resfriada a cerca de 58 °C. Etapa g)

[0160] 20 mg de sementes da Forma cristalina 4 preparada conforme descrito no Exemplo 1 são adicionados à mistura da etapa f); 220 ml de água são, então, gotejados na mistura dentro de cerca de 15 min obtendo precipitação completa. Etapa h)

[0161] A mistura então obtida é aquecida novamente para refluxo por cerca de 60 min e lentamente resfriada para temperatura ambiente; então é agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Etapa i)

[0162] O precipitado é filtrado e seco a vácuo em cerca de 40 °C rendendo 9,5 g de Forma cristalina 4 de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1- il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-benzamida.

EXEMPLO 3: Resultados analíticos por meio de difração de raios X de pó (XRPD)

[0163] A Forma cristalina 4 do composto (I) foi caracterizada pela difração de raios X de pó (XRPD) realizada com o uso de um aparelho Thermo/ARL XTRA, que irradia amostras em pó com uma fonte de CuKα (45 kV, 40 mA, 1,8 kW - Kα1 de radiação, comprimento de onda À= 1,5406 0 Angstrom) entre 2 ° e 40 ° 2-teta em temperatura ambiente.

[0164] A taxa de varredura era de 1,20 °/min (0,020 ° de etapa sem tempo de contagem de 1 segundo por etapa).

[0165] Nos difractogramas de raios X, os ângulos de difração 2-teta são plotados no eixo geométrico horizontal (eixo geométrico x) e na intensidade de linha na vertical (eixo geométrico y).

[0166] Conforme relatado nos parágrafos anteriores, a Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I) fornece padrões de difração de raios X de pó substancialmente iguais ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura 1 e tem substancialmente os picos mais proeminentes nos valores de ângulo 2-teta mostrados nas Tabelas 1 e 2.

[0167] Portanto, deve-se compreender que a Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I) descrito na presente invenção não se limita ao cristal que fornece o padrão de difração de raios X de pó idêntico ao padrão de difração de raios X de pó mostrado na Figura 1 e qualquer amostra ou lote da Forma cristalina 4 do composto da fórmula (I) que fornece o padrão de difração de raios X de pó substancialmente igual àquele mostrado na Figura 1 no presente documento abaixo está dentro do escopo da presente invenção. Uma pessoa versada na técnica de difração de raios X de pó é capaz de julgar a identidade substancial dos padrões de difração de raios X de pó.

[0168] As posições de pico de difração de raios X da Forma cristalina 4 são relatadas na Tabela 2 seguinte. Tabela 2 - Forma Cristalina 4 do composto da fórmula (I)

EXEMPLO 4: Resultados analíticos por meio de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)

[0169] As análises de DSC foram realizadas com um aparelho do sistema Mettler Toledo Star. As placas de DSC de alumínio foram carregadas com 2-4 mg de amostra. A faixa de temperatura das análises era entre 25 °C e um valor máximo de 300 °C. As amostras foram analisadas sob condição estática de nitrogênio em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min.

[0170] A Figura 2 relata termogramas de DSC da Forma cristalina 4.

[0171] O endoterma de fusão observado para a Forma cristalina 4 está aproximadamente na faixa de 200 °C - 205 °C (temperatura em pico) com Delta H na faixa de 70 - 82 J/g. Será compreendido que os valores de temperatura de início e/ou pico da DSC podem variar ligeiramente de um aparelho para o outro, um método para o outro ou de uma amostra para outra e, então, os valores citados não devem ser considerados como absolutos. De fato, as temperaturas observadas dependerão da taxa de alteração de temperatura assim como da técnica de preparação de amostra e do instrumento específico empregado. Será estimado e levado em consideração que os valores de temperatura obtidos aplicando-se tais condições diferentes podem variar por mais ou menos cerca de 4 °C.

Claims (15)

1. Forma Cristalina 4 do composto de fórmula (I) caracterizada por um padrão de difração de raios X em pó compreender picos em um ângulo de reflexão 2-teta de 8,6; 15,6; 17,9; e 21,3 ±0,2 graus.

2. Forma cristalina 4, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido padrão de difração de raios X em pó compreender adicionalmente os picos distintivos em um ângulo de reflexão 2-teta de 19,7; 22,1; e 24,3 ±0,2 graus.

3. Forma cristalina 4, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido padrão de difração de raios X em pó compreender adicionalmente os picos distintivos em um ângulo de reflexão 2-teta de 19,6; e 22,7 ±0,2 graus.

4. Forma cristalina 4, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o referido padrão de difração de raios X em pó compreender adicionalmente os picos significativos em um ângulo de reflexão 2-teta de cerca de 10,3; 11,0; 11,9; 14,3; 14,6; 15,1; 15,3; 16,1; 17,1; 19,0; 19,2; 20,1; 20,7; 24,6; 25,3; 25,5; 25,9; 26,7; 26,9; 27,3; 27,7; 28,1; 28,6; 29,0; 29,5; 29,9; 30,5; 31,0; 31,6; 32,2; 33,3; 34,0; 35,4; 36,4; 36,8; e 39,0 ±0,2 graus.

5. Forma cristalina 4, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada adicionalmente por exibir um pico em uma varredura de calorimetria por varredura diferencial de cerca de 200°C a cerca de 205°C.

6. Composição farmacêutica caracterizada por compreender a forma cristalina 4 do composto de fórmula (I), conforme definida na reivindicação 1, como ingrediente ativo e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por estar na forma de um comprimido, uma cápsula, uma suspensão, uma emulsão, um pó dispersível ou grânulos.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender de 10 mg a 1 g por dose da forma cristalina 4, conforme definida na reivindicação 1.

9. Forma cristalina 4, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para uso como um medicamento.

10. Uso da forma cristalina 4 conforme definida na reivindicação 1 caracterizado por, em separado ou em associação a outros agentes terapêuticos ou radioterapia, ser para o preparo de um medicamento para o tratamento de um estado de doença tratável por meio de inibição de ALK, em que a dita doença é selecionada dentre câncer e transtornos de proliferação celular.

11. Uso da forma cristalina 4 conforme definida na reivindicação 1 caracterizada por, em separado ou em associação a outros agentes terapêuticos ou radioterapia, ser para o preparo de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente que possui pelo menos uma alteração genética em pelo menos um gene-alvo selecionado a partir do grupo que consiste em ROS1, NTRK1, NTRK2 e NTRK3.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado por o referido câncer ser selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide papilar, neuroblastoma, câncer pancreático e câncer colorretal.

13. Processo para preparar a forma cristalina 4 do composto de fórmula (I) caracterizado por compreender as seguintes etapas: a) adicionar o cloreto de acila da fórmula (II): à indazol-3-ilamina da fórmula (III): bloqueando a adição quando fórmula (III) estiver completamente reagida; b) desproteger, sob condições básicas brandas, composto resultante da fórmula (IV): para obter o composto da fórmula (I) conforme definido acima; c) suspender, em etanol, o composto obtido da fórmula (I); d) aquecer a suspensão da etapa c) a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 70°C e resfriar até a temperatura ambiente; e e) adicionar água, filtrar e secar para obter a forma cristalina 4 do composto da fórmula (I), conforme definida na reivindicação 1; ou, alternativamente: f) aquecer, em temperatura de refluxo, uma pasta da forma cristalina 2 do composto da fórmula (I) em etanol para obter uma solução e resfriar a solução para uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 65°C; g) adicionar uma quantidade de sementes da forma cristalina 4, obtida conforme definida nas etapas a) a e) à solução da etapa f), seguida pela adição de água; h) aquecer a mistura da etapa g) em temperatura de refluxo por um período de tempo que varia de 30 a 90 minutos, seguido pelo resfriamento da mistura até a temperatura ambiente e agitação por cerca de 12 horas; e i) filtrar a mistura da etapa h) e secar em cerca de 40°C para obter a forma cristalina 4 do composto da fórmula (I), conforme definida na reivindicação 1.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a solução da etapa f) ser resfriada em temperatura entre 55°C e 60°C.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado por a mistura da etapa g) ser aquecida em temperatura de refluxo por 60 minutos.