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KR102323515B1 - 아자-피리돈 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

아자-피리돈 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR102323515B1
KR102323515B1 KR1020167009194A KR20167009194A KR102323515B1 KR 102323515 B1 KR102323515 B1 KR 102323515B1 KR 1020167009194 A KR1020167009194 A KR 1020167009194A KR 20167009194 A KR20167009194 A KR 20167009194A KR 102323515 B1 KR102323515 B1 KR 102323515B1
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KR
South Korea
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acceptable salt
alkyl
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KR1020167009194A
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English (en)
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KR20160052715A (ko
Inventor
레오니드 베이겔만
데이빗 버나드 스미스
안티샤 디미트로바 스토이체바
로버트 댄 헨드릭스
Original Assignee
얀센 바이오파마, 인코퍼레이트.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

아자-피리돈 화합물, 하나 이상의 아자-피리돈 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 합성하는 방법이 본원에서 개시되어 있다. 오르토믹소바이러스 감염을 포함하는 질환 및/또는 병태를 아자-피리돈 화합물로 완화 및/또는 치료하는 방법이 또한 본원에서 개시되어 있다. 오르토믹소바이러스 바이러스성 감염의 예는 인플루엔자 감염을 포함한다.

Description

아자-피리돈 화합물 및 이의 용도{AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND USES THEREOF}
임의의 우선권 출원들에 대한 참조로의 포함
예를 들면, 본 출원과 함께 제출된 출원 데이타 시트 또는 청구서에서 확인된 해외 또는 국내 우선권 주장이 확인되는 임의의 및 모든 출원들은 37 CFR 1.57, 및 규정 4.18 및 20.6 하에 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 출원된다. 서열 목록은 2014년 9월 9일에 생성된 파일명 ALIOS078로서 제공되고, 이는 4kb 바이트 크기이다. 서열 목록의 전자 형식의 정보는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본원에는 아자-피리돈 화합물, 하나 이상의 아자-피리돈 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 합성 방법이 개시되어 있다. 또한, 본원에는 하나 이상의 아자-피리돈 화합물로 오르토믹소바이러스의 바이러스 감염을 개선하고/하거나 치료하는 방법이 개시되어 있다.
설명
오르토믹소바이러스(Orthomyxoviridae) 과의 바이러스는 음성-극성, 단일가닥 RNA 바이러스이다. 오르토믹소바이러스 과는 인플루엔자바이러스 A, 인플루엔자바이러스 B, 인플루엔자바이러스 C, 이사바이러스(Isavirus), 토고토바이러스(Thogotovirus)를 포함하는 다수의 속(genera)을 함유한다. 인플루엔자바이러스는 상부 및 하부 기도 바이러스 감염을 포함하는 호흡기 바이러스 감염을 야기할 수 있다. 호흡기 바이러스 감염은 매년 수백만의 사람의 주된 사망 원인이다. 상부 기도 바이러스 감염은 코, 부비강, 인두 및/또는 후두와 관련된다. 하부 기도 바이러스 감염은 기도, 일차 기관지 및 폐를 포함하는 성대 아래의 호흡기 계통과 관련된다.
요약
본원에 개시된 일부 구현예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 오르토믹소바이러스 바이러스 감염을 앓고 있는 대상체에게, 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, 오르토믹소바이러스 바이러스 감염의 개선 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 본원에서 기재된 다른 구현예는 오르토믹소바이러스 바이러스 감염의 개선 및/또는 치료용 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본원에서 기재된 또 다른 구현예는 오르토믹소바이러스 바이러스 감염을 개선하고/하거나 치료하기 위해 사용될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본원에서 기재된 또 다른 구현예는 오르토믹소바이러스에 감염된 세포를 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 오르토믹소바이러스 바이러스 감염의 개선 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 본원에서 개시된 일부 구현예는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, 오르토믹소바이러스 감염의 예방 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 오르토믹소바이러스 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스 감염 (예컨대 인플루엔자 A, B 및/또는 C)일 수 있다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 오르토믹소바이러스에 감염된 세포를 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 오르토믹소바이러스의 복제의 억제 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 오르토믹소바이러스 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스 감염 (예컨대 인플루엔자 A, B 및/또는 C)일 수 있다. 본원에서 개시된 다른 구현예는 엔도뉴클레아제의 활성 부위를 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 인플루엔자 엔도뉴클레아제의 엔도뉴클레아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이들 및 다른 구현예는 하기에 더욱 상세하게 기재된다.
도 1은 항-인플루엔자 제제의 예를 나타낸다.
상세한 설명
인플루엔자는 음성 극성, 단일가닥 RNA 바이러스이고 오르토믹소바이러스 과의 일종이다. 현재 3개의 종의 인플루엔자: 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C가 존재한다. 인플루엔자 A는 바이러스의 표면으로부터 돌출된 M2 단백질, 뉴라미니다제 및 혈구응집소를 함유하는, 숙주세포로부터 유도된 지질막을 가진다. 인플루엔자 A는 혈구응집소 (H 또는 HA) 및 뉴라미니다제 (N)에 기초하여 추가로 분류된다. 대략 16개 H 항원 (H1 내지 H16) 및 9개 N 항원 (N1 내지 N9)이 존재한다. 인플루엔자 A는 H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2 및 H10N7을 포함하는 다수의 하위유형을 포함한다. 인플루엔자 바이러스 폴리머라제는 3개의 서브유닛, 중합효소 산성 (PA), 중합효소 염기성 1 (PB1) 및 중합효소 염기성 2 (PB2)로 구성되는 이질삼합체(heterotrimer)이다. 이 중합효소는 감염된 세포의 핵에서의 바이러스 RNA의 복제 및 전사와 관련된다. PA 서브유닛은 엔도뉴클레아제 활성 부위를 포함한다. PA의 엔도뉴클레아제 활성은 바이러스 mRNA 합성을 위한 프라이머로서 PB1 서브유닛에 의해 사용되는 세포성 mRNA를 분리한다.
인플루엔자 바이러스는 감염된 분비물 및/또는 오염된 표면 또는 반대면과의 직접 접촉을 통해 사람으로부터 사람에게 옮겨질 수 있다. 인플루엔자 바이러스 감염으로부터의 합병증은 폐렴, 기관지염, 탈수, 및 부비강 및 귀 감염을 포함한다. 인플루엔자 감염에 대한 FDA에 의해 현재 승인된 약물치료는 제한된 수의 뉴라미니다제 억제제 및 M2 단백질 억제제를 포함한다. 승인된 뉴라미니다제 억제제 및 M2 단백질 억제제의 예는 아만타딘, 리만타딘, Relenza® (자나미비르, GlaxoSmithKline) 및 Tamiflu® (오셀타미비르, Genentech)을 포함한다.
정의
다르게 정의하지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해될 수 있는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 참조되는 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 공개물은 다르게 언급되지 않는 한 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 용어에 대한 다수의 정의가 존재하는 경우, 다르게 언급되지 않는 한 본 구간에 있는 것들이 우선된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 "R"기(들), 예컨대, 비제한적으로, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5 및 R6는 나타내어진 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 2개의 "R"기가 "함께 취해지는" 것으로 기재되는 경우, R기와 이들이 부착되는 원자가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, NRaRb 기의 Ra 및 Rb가 "함께 취해지는" 것으로 나타낸 경우, 이는 이들이 서로 공유 결합되어 고리를 형성하는 것을 의미한다:
Figure 112016033589548-pct00001

또한, 대안적으로 2개의 "R"기가 이들이 부착되는 원자(들)과 "함께 취해지고" 이로써 고리를 형성하는 경우, R기는 앞서 정의된 변형체 또는 치환체로 제한되지 않을 수 있다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되는 경우에 기는 하나 이상의 나타내어진 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환되거나 치환되는" 것으로 기재되는 경우, 치환되는 경우 치환체(들)은 하나 이상의 나타내어진 치환체로부터 선택될 수 있다. 어떠한 치환체도 나타나지 않은 경우, 이는 나타내어진 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 아지도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 아미노, 1-치환된 아미노기 및 2-치환된 아미노기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기에서의 탄소 원자의 수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기의 고리에서의 탄소 원자의 수와 관련된다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리(들), 사이클로알케닐의 고리(들), 아릴의 고리(들), 헤테로아릴의 고리(들) 또는 헤테로사이클릴의 고리(들)은 "a" 내지 "b"(둘 모두 포함) 개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "C1 내지 C4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-와 관련된다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기에 대해 지정되지 않는 경우, 본 정의에서 기재된 가장 넓은 범위로 가정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 완전 포화된 (이중 또는 삼중 결합 없음) 탄화수소 기를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본원에서 나타날 때는 언제나, 수치 범위 예컨대 "1 내지 20"은 주어진 범위에서 각 정수를 의미하고; 예를 들면, "1 내지 20개의 탄소 원자"는, 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등 (최대 20개의 탄소 원자 포함)으로 구성될 수 있다는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않는 경우에 용어 "알킬"의 경우를 포함한다). 알킬 기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬"로서 지정될 수 있거나 유사하게 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은, 알킬 사슬 중1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는, 절대적인 비제한으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 (직쇄형 및 분지형) 및 헥실 (직쇄형 및 분지형)을 포함한다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 의미한다. 알케닐 기의 예는 알레닐, 비닐메틸 및 에테닐을 포함한다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐 및 프로피닐을 포함한다. 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합 없음) 모노- 또는 다환식 탄화수소 고리계를 의미한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 기는, 절대적인 비제한으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에서 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노- 또는 다환식 탄화수소 고리계를 의미하지만; 1개 초과가 있다면, 이중 결합은 모든 고리 전체에 완전히 비국재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다 (다르게 기는 본원에서 정의된 바와 같이 "아릴"이다). 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 모든 고리 전체에 완전히 비국재화된 파이-전자계를 갖는 카보사이클릭 (모든 탄소) 모노-사이클릭 또는 다환식 방향족 고리계 (2개의 카보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)을 의미한다. 아릴 기 중 탄소 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예는, 비제한적으로, 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함한다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들면 1 내지 5개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노-사이클릭 또는 다환식 방향족 고리계 (완전히 비국재화된 파이-전자계를 갖는 고리계)를 의미한다. 헤테로아릴 기의 고리(들)의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴 기는 고리(들) 중 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 중 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 중 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 융합 고리계를 포함하고, 여기서 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2 헤테로아릴 고리는, 적어도 하나의 화학 결합을 공유한다. 헤테로아릴 고리의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 시놀린 및 트리아진. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 최대 18-원 모노-사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 고리계을 의미하고, 여기서 탄소 원자는 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은 그와 같은 방식으로 위치한 하나 이상의 불포화된 결합을 임의로 함유할 수 있지만, 완전히 비국재화된 파이-전자계가 모든 고리 전체에 생기지 않는다. 헤테로원자(들)은 산소, 황, 및 질소를 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있고, 이로써, 상기 정의는 옥소-시스템 및 티오-시스템 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카바메이트를 포함하게 된다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 추가로, 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릴 중 임의의 질소는 사원화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로지환족 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 그와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 비닐피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모폴린, 티아모폴린 설폭사이드, 티아모폴린 설폰, 및 그것의 벤조-융합된 유사체 (예를 들면, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌디옥시펜일).
본원에서 사용된 바와 같이, "아랄킬" 및 "아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해, 치환체로서 연결된 아릴 기를 의미한다. 아릴(알킬)의 저급 알킬렌 및/또는 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 벤질, 페닐(알킬), 3-페닐(알킬), 및 나프틸(알킬)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아랄킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해, 치환체로서 연결된 헤테로아릴 기를 의미한다. 헤테로아릴(알킬)의 저급 알킬렌 및/또는 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 2-티에닐(알킬), 3-티에닐(알킬), 퓨릴(알킬), 티에닐(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 이속사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬), 및 그것의 벤조-융합된 유사체를 포함한다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해, 치환체로서 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴 기를 의미한다. 헤테로알리사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및/또는 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸), 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 포함한다.
"저급 알킬렌 기"는 직쇄-CH2- 테테링(tethering) 기이고, 이들의 말단 탄소 원자를 통하여 분자 단편과 연결되도록 결합을 형성한다. 예로는 이로써 한정하지 않지만, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)을 포함한다. 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의 하나 이상의 수소를 "치환"의 정의하에 나열된 치환체(들)로 교체되므로서 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 식 -OR을 의미하고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)은 본원에서 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실"은, 카보닐 기를 통해, 치환체로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 의미한다. 그 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 알킬 기를 의미하고, 여기서 수소 원자 중 하나 이상은 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)에 의해 대체된다. 그와 같은 기는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로이소부틸. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 식 -O-알킬의 알콕시 기를 의미하고, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상은 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알콕시, 디- 할로알콕시 및 트리- 할로알콕시)에 의해 대체된다. 그와 같은 기는 비제한적으로, 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로이소부톡시를 포함한다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 의미하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 의미하고, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 의미하고, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 의미하고, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어들 "에스테르" 및 "C-카복시"는 "-C(=O)OR" 기를 의미하고, 여기서 R은 O-카복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 의미하고, 여기서 R은 O-카복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트리할로메탄설포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 의미하고, 여기서 각각의 X는 할로겐.
"트리할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 의미하고, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.
용어 "아미노"는 본원에서 사용된 바와 같이, -NH2 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 의미한다.
용어 "아지도"는 본원에서 사용된 바와 같이, -N3 기를 의미한다.
"이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 의미한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 의미한다.
"이소티오시아네이토" 기는 " -NCS" 기를 의미한다.
"카보닐" 기는 C=O 기를 의미한다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 의미하고, 여기서 RA 및 RB은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 의미하고, 여기서 R 및 RA은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 의미하고, 여기서 RA 및 RB은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카바밀는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 의미하고, 여기서 R 및 RA은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카바밀는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 의미하고, 여기서 RA 및 RB은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카바밀는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 의미하고, 여기서 R 및 RA은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카바밀는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 의미하고, 여기서 RA 및 RB은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 의미하고, 여기서 R 및 RA은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 원소 주기율표의 7족의 방사선-안정한 원자, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 임의의 하나를 의미한다.
치환체의 수가 명시되지 않는 경우 (예를 들면, 할로알킬), 존재하는 하나 이상의 치환체가 있을 수 있다. 예를 들면, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개 원자를 함유한 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 다르게 명시하지 않는 한, 그것의 공통의 용법, 인식된 약어, 또는 생화학적 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회 (Biochem. 11:942-944 (1972) 참조)에 따른다.
본원에 사용되는 용어 "보호기" 및 "보호기들"은 분자에 존재하는 기가 원치않는 화학 반응이 진행되는 것을 방지하기 위해 분자에 부가된 임의의 원자 또는 원자의 기와 관련된다. 보호기 모이어티의 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999], 및 [J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기재되어 있고, 이 둘은 적합한 보호기를 개시하는 제한된 목적으로 본원에 참조로 포함된다. 보호기 모이어티는 특정 반응 조건에 대해 안정적이고 본 기술분야로부터 공지된 방법론을 사용하는 편리한 단계에서 용이하게 제거될 수 있는 방식으로 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적인 목록은 벤질; 치환된 벤질; 알킬카보닐 및 알콕시카보닐 (예를 들면, t-부톡시카보닐 (BOC), 아세틸 및 이소부티릴); 아릴알킬카보닐 및 아릴알콕시카보닐 (예를 들면, 벤질옥시카보닐); 치환된 메틸 에테르 (예를 들면 메톡시메틸 에테르 및 테트라하이드로피라닐 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 및 t-부틸디페닐실릴); 에스테르 (예를 들면, 벤조에이트 에스테르); 카보네이트 (예를 들면, 메톡시메틸카보네이트); 설포네이트 (예를 들면, 토실레이트 및 에실레이트); 비환식 케탈 (예를 들면, 디메틸 아세탈 및 디이소프로필 아세탈); 사이클릭 케탈 (예를 들면, 1,3-디옥산 및 1,3-디옥솔란); 비환식 아세탈; 사이클릭 아세탈; 비환식 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 디티오아세탈 (환식 및 비환식 모두); 디티오케탈 (환식 및 비환식 모두) (예를 들면, S,S'-디메틸, S,S'-디에틸, S,S'-디이스프로필, 1,3-디티안 및 1,3-디티올란); 오르토에스테르 (사이클릭 오르토에스테르 포함, 예컨대 사이클릭 오르토포르메이트); 카바메이트 (예를 들면, N-페닐카바메이트) 및 트리아릴메틸기 (예를 들면, 트리틸, 모노메톡시트리틸 (MMTr), 4,4'-디메톡시트리틸 (DMTr), 및 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr); 및 본 명세서에서 기재된 것)을 포함한다.
본원에 사용되는 "이탈기(leaving group)"는 화학 반응에서의 또 다른 원자 또는 모이어티로 대체될 수 있는 임의의 원자 또는 모이어티와 관련된다. 보다 구체적으로, 일부 구현예에서, "이탈기"는 친핵성 치환 반응에서 대체될 수 있는 임의의 원자 또는 모이어티와 관련된다. 일부 구현예에서, "이탈기"는 강산의 콘쥬게이트 염기인 임의의 원자 또는 모이어티이다. 적합한 이탈기의 예는, 비제한적으로, 토실레이트, 메실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 할로겐 (예를 들면, I, Br, 및 Cl)을 포함한다. 이탈기의 비제한적인 특성 및 예는, 예를 들면, 문헌 [Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171; and Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408]에서 찾을 수 있고, 이들 모두는 이탈기의 특성 및 예를 개시하는 제한된 목적으로 본원에 참조로 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 유기체에 유의미한 자극을 야기하지 않고, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 화합물의 염과 관련된다. 일부 구현예에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물과 무기산 예컨대 할로겐화수소산 (예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산을 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물과 유기산 예컨대 지방족 또는 방향족 카복실 또는 설폰산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실 또는 나프탈렌설폰산을 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물과 염기를 반응시켜 염 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘염, 유기 염기의 염 예컨대 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 및 아미노산과의 염 예컨대 아르기닌 및 라이신을 형성하여 수득될 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 특히 첨부된 특허청구범위에서의 이의 변형체는, 다르게 명확하게 언급되지 않는 한, 제한이 아닌 확장 가능한 것으로 해석되어야 한다. 이의 예로서, 용어 "포함함(including)"은 "제한됨 없이 포함함", "비제한적으로 포함함" 등을 의미하는 것으로 읽혀져야 하고; 본원에 사용되는 용어 "포함함(comprising)"은 "포함함(including)", "함유함", 또는 "~으로 특정됨"과 동의어이고, 포괄적이고 또는 확장 가능한 것이고, 추가의 미인용된 성분 또는 방법 단계를 배제하지 않고; 용어 "가짐(having)"은 "적어도 가짐"으로 해석되어야 하고; 용어 "포함하다"는 "비제한적으로 포함하다"로서 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의되는 항목의 예시적인 예를 제공하고 이는 완전하고 제한적인 열거가 아니며; '바람직하게는' '바람직한', '원하는' 또는 '바람직하게' 등과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어들의 사용은 특정 특징이 구조 또는 기능에 대해 중요하고, 필수적이고, 또는 중대한 것을 의미하는 것으로 이해되어서는 안되고, 대신 단순히 특정 구현예에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대안적인 또는 추가적인 특징을 강조하는 것으로 의도된다. 또한, 용어 "포함함(comprising)"은 어구 "적어도 가짐(having at least)" 또는 "적어도 포함함(including at least)"과 동의어인 것으로 해석되어야 한다. 방법의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "포함함(comprising)"은 상기 방법이 인용되는 단계를 적어도 포함하나, 추가적인 단계를 포함할 수 있는 것을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "포함함(comprising)"은 화합물, 조성물 또는 장치가 인용되는 특징 또는 성분을 적어도 포함하나, 또한 추가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있는 것을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'으로 연결되는 한 군의 항목들은 이들 항목의 각각 및 모두가 상기 군에 존재하는 것이 필수적인 것으로 읽어서는 안되고, 이보다는, 다르게 명확하게 언급하지 않는 한, '및/또는'으로 읽어야 한다. 유사하게는, 접속어 '또는'으로 연결된 한 군의 항목들은 이 군에서 상호 배타성이 필수적인 것으로 읽어서는 안되며, 이보다는, 다르게 명확하게 언급하지 않는 한, '및/또는'으로 읽어야 한다.
본원에서의 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 본 기술분야의 당업자는 맥락 및/또는 응용에 적합한 바에 따라 복수로부터 단수로 및/또는 단수로부터 복수로 해석할 수 있다. 다양한 단수/복수 순열(permutation)은 명확성을 위해 본원에 명확하게 기재될 수 있다. 규정되지 않은 단수 조항("a" 또는 "an")은 복수를 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛은 특허청구범위에 인용되는 다수의 항목의 기능들을 이행할 수 있을 것이다. 특정 측정값이 서로 상이한 종속항에서 인용된다는 단순 사실은 이러한 측정값의 조합이 유리하도록 사용될 수 없다는 것을 나타내지 않는다. 특허청구범위에서의 임의의 참조 부호는 범위를 제한하기 위한 것으로 해석되어서는 안된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 절대적 입체화학이 명확하게 나타내어지지 않은 경우, 각각의 중심은 독립적으로 R-입체배치 또는 S-입체배치 또는 이들의 혼합의 것일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체가 풍부한 라세미 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체가 풍부한, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물 중에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 화합물은 채워지지 않은 원자가를 가지는 경우, 이후 상기 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)로 채워지는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소로 라벨링될 수 있는 것으로 이해된다. 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 큰 대사성 안정성을 생성하는 특정 치료적 장점, 예컨대, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 화합물 구조에서 나타난 각각의 화학 성분은 상기 성분의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물 구조에서의 수소 원자는 명확하게 개시되어 있거나 또는 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 비제한적으로 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)를 포함하는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 화합물에 대한 본원의 참조는, 문맥에서 명확하게 다르게 언급하지 않는 한, 모든 잠재적 동위 원소 형태를 포괄한다.
본원에 기재된 방법 및 조합은 결정질 형태 (또한 화합물의 동일한 성분 조성의 상이한 결정 팩킹 배열을 포함하는 다형체로서 공지됨), 비정질 상, 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올 등과의 결정화 과정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되고, 또는 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우 형성된다. 또한, 본원에 제공되는 화합물은 미용매화된 것뿐 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 본원에 제공되는 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태의 것과 동등한 것으로 고려된다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상한값 및 하한값, 및 이 범위에서의 상한값 및 하한값 사이의 각각의 중간값들은 본 구현예에 포괄되는 것으로 이해된다.
화합물
본원에서 개시된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
Figure 112016033589548-pct00002

여기서: -------은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고; R1은 수소, 비치환된 C1-4 알킬, -C(=O)Y1, -C(=O)-O-Y1, -(CH2)-O-(C=O)-Y1, -(CH2)-O-(C=O)-O-Y1, -(CHCH3)-O-(C=O)-Y1 및 -(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1로부터 선택될 수 있고; R2은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-6 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; R3a 및 R3b은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R4 및 R5은 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 단, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니거나; 또는 R4 및 R5는, 함께 취해져서, 임의로 치환된 트리사이클릭 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; R6은 수소, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CH2OH, -CH(Y2)(OH) 및 -C(O)Y2로부터 선택될 수 있고; 그리고 Y1 및 Y2은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 1-치환된 아미노 그룹, 2-치환된 아미노 및 -C(R7)NHR8로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
다양한 그룹은 R4 및 R5에 대해 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, R4은 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R4은 임의로 치환된 아릴, 예컨대 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸일 수 있다. 페닐 고리가 치환될 때, 1, 2, 또는 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다. R4가 1-치환된 페닐일 때, 1-치환된 페닐은 오르토-치환, 메타-치환 또는 파라-치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, R4은 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 예를 들면, R4은 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 벤질 그룹의 페닐 고리는 비치환되거나 1, 2, 또는 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, R4은 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R4은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 일 수 있다. 임의로 치환된 헤테로아릴의 예는, 비제한적으로, 임의로 치환된 이미다졸
Figure 112016033589548-pct00003
및 임의로 치환된 피라졸
Figure 112016033589548-pct00004
을 포함한다. 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)의 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 1, 2 또는 3 또는 그 초과 개의 치환체로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 이전의 단락의 것들을 포함하여, R5은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들면, R5은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸일 수 있다. R5가 1-치환된 페닐일 때, 1-치환된 페닐은 오르토-치환, 메타-치환 또는 파라-치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, R5은 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 예컨대 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)의 임의로 치환된 아릴 및 아릴 고리는 비치환되거나 1, 2 또는 3 또는 그 초과 개의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, R4은 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들면, R4은 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 이미다졸릴 또는 임의로 치환된 피라졸릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R4은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬). 치환될 때, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)은 1, 2 또는 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및/또는 R5은 할로 (예컨대 플루오로, 클로로 및 아이오도), C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸), C2-4 알키닐, 할로알킬 (예컨대 CF3), 하이드록시, C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 사이클로프로폭시 및
Figure 112016033589548-pct00005
) 및 임의로 치환된 아릴 (예를 들면, 임의로 치환된 페닐), 시아노, NC-(CH2)-, H2N-C(=O)-(CH2)-, O-아미도(CH2)- 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) (예컨대
Figure 112016033589548-pct00006
)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R4 및 R5 각각은 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 예를 들면, R4 및 R5 각각은 할로 (예컨대 플루오로, 클로로 및 아이오도), C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸), C2-4 알키닐, 할로알킬 (예컨대 CF3), 하이드록시, C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 사이클로프로폭시 및
Figure 112016033589548-pct00007
) 및 임의로 치환된 아릴 (예를 들면, 임의로 치환된 페닐), 시아노, NC(C1-4 알킬) (예를 들면, NC-(CH2)-), O-아미도(C1-4 알킬)- (예를 들면, H2N-C(=O)-(CH2)-), 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) (예컨대
Figure 112016033589548-pct00008
) 로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된, 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및 R5 각각은 중수소화된 페닐일 수 있다. 중수소화된 페닐은 하나 이상의 중수소 (예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 중수소)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및 R5은 동일할 수 있다. 예를 들면, R4 및 R5 둘 모두는 비치환된 페닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R4 및 R5은 상이할 수 있다. 예로서, R4은 임의로 치환된 헤테로아릴 (예컨대 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴)일 수 있고, 그리고 R5은 임의로 치환된 아릴 (예컨대 임의로 치환된 페닐) 일 수 있다. 또 하나의 예로서, R4은 임의로 치환된 아릴 (예컨대 임의로 치환된 페닐) 일 수 있고, 그리고 R5은 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) (예컨대 임의로 치환된 벤질) 일 수 있다.
별도의 그룹인 것 대신에, R4 및 R5는, 함께 취해져서, 트리사이클릭 고리 그룹을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는, 함께 취해져서, 임의로 치환된 트리사이클릭 사이클로알케닐을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는, 함께 취해져서, 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 하나, 2개 초과의 헤테로원자는 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴에서 존재할 수 있고, 그 예는 황의 산화된 버전 (예를 들면, S=O 및 S=O2)을 포함하여 질소 (N), 산소 (O) 및 황 (S)일 수 있다. 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴은 2개의 아릴 고리 및 1개의 헤테로사이클릴 고리일 수 있고, 상기 아릴 고리는 동일 또는 상이할 수 있다. 대안적으로, 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴은 2개의 헤테로아릴 고리 및 1개의 사이클로알케닐 고리일 수 있고, 상기 헤테로아릴 고리는 동일 또는 상이할 수 있고; 1개의 아릴 고리, 1개의 사이클로알케닐 고리 및 1개의 헤테로사이클릴 고리; 2개의 헤테로사이클릴 고리 및 1개의 사이클로알케닐 또는 사이클로알킬 고리일 수 있다. 치환될 때, 임의로 치환된 트리사이클릭 사이클로알케닐 및/또는 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴의 고리 중 하나 이상은 1회 이상 치환될 수 있다. 다양한 그룹은 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴, 예컨대 할로겐 (예컨대 플루오로, 클로로 및 아이오도) 및/또는 C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸) 상에서 치환될 수 있다. 임의로 치환된 트리사이클릭 사이클로알케닐 및 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적으로, 하기 임의로 치환된 모이어티를 포함한다:
Figure 112016033589548-pct00009

Figure 112016033589548-pct00010
및
Figure 112016033589548-pct00011

일부 구현예에서, R2은 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R2은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R2은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 (직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실 (직쇄형 또는 분지형) 일 수 있다. 일부 구현예에서, R2은 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 다양한 치환체는 R2의 C1-6 알킬을 치환할 수 있다. 일부 구현예에서, R2의 치환된 C1-6 알킬은 할로겐, 할로알킬 (예컨대 CF3), 하이드록시 및 알콕시로부터 선택된 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다. 치환될 때, 일부 구현예에서, R2 상의 하나 이상의 치환체는 융합 고리계의 질소에 가장 가까운 탄소 상에 존재하지 않을 수 있다. R2가 식 (I)의 융합 고리계의 질소에 가장 가까운 탄소에 부착된 탄소에서 치환될 때, 탄소는 키랄 중심일 수 있다. 일부 구현예에서, 키랄 중심은 (S)-키랄 중심일 수 있다. 다른 구현예에서, 키랄 중심은 (R)-키랄 중심일 수 있다.
일부 구현예에서, R2은 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-6 알킬) 일 수 있다. 다른 구현예에서, R2은 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R2은 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 예컨대 임의로 치환된 벤질. 벤질 고리의 페닐 고리는 1, 2 또는 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다. 벤질 그룹의 페닐 고리가 1치환될 때, 페닐 고리는 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에서 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2은 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬) 일 수 있다. R2 그룹의 예는, 비제한적으로, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸,
Figure 112016033589548-pct00012
Figure 112016033589548-pct00013
테트라하이드로-2H-피란 및 벤질을 포함한다.
다양한 그룹은 R1 위치에서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들면, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 식 (I)의 화합물을 생체내에서 제공할 수 있는 그룹일 수 있고, 여기서 R1은 수소이거나 부재한다. 당해분야의 숙련가는, R1이 부재할 때, R1에 인접한 산소는 관련된 음전하로서 보유될 수 있는 것으로 이해된다. 식 (I)의 화합물 (식 중, R1은 수소이거나 부재한다)을 제공할 수 있는 R1 모이어티의 예는, include -C(=O)Y1 및 -C(=O)-O-Y1을 포함한다. 식 (I)의 화합물 (식 중, R1은 수소이거나 부재한다)을 제공할 수 있는 R1 모이어티의 추가의 예는, include -(CH2)-O-(C=O)-Y1, -(CH2)-O-(C=O)-O-Y1, -(CHCH3)-O-(C=O)-Y1 또는 -(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1를 포함한다. 일부 구현예에서, R1은 효소적으로 절단되어 식 (I)의 화합물을 제공하는 그룹일 수 있고, 여기서 R1은 수소이거나 부재한다.
본원에 기재된 바와 같이, Y1은 다양한 치환체일 수 있다. 일부 구현예에서, Y1은 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, Y1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Y1은 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Y1은 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, Y1은 치환된 아릴 (예를 들면, 치환된 페닐)일 수 있다. 다른 구현예에서, Y1은 비치환된 아릴 (예를 들면, 비치환된 페닐)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Y1은 치환된 헤테로아릴 (예컨대 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Y1은 비치환된 헤테로아릴 (예컨대 비치환된 헤테로아릴)일 수 있다. 일부 구현예에서, Y1은 치환된 헤테로사이클릴 (예컨대 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴)일 수 있다. 다른 구현예에서, Y1은 비치환된 헤테로사이클릴 (예컨대 비치환된 헤테로사이클릴)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Y1은 1-치환된 아미노 그룹일 수 있다. 예를 들면, 1-치환된 아미노 그룹은
Figure 112016033589548-pct00014
또는
Figure 112016033589548-pct00015
일 수 있고, 여기서 Het은 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Y1은 2-치환된 아미노 그룹일 수 있다. 일부 구현예에서, Y1은 -C(R7)NHR8일 수 있고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들면, Y1은 하기일 수 있다:
Figure 112016033589548-pct00016
또는
Figure 112016033589548-pct00017

R1에 대한 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
Figure 112016033589548-pct00018
및
Figure 112016033589548-pct00019

다양한 치환체는 식 (I)의 융합 고리 상에 존재할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R6은 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R6은 할로겐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R6은 -CN일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들면, R6은 메틸, 에틸, 프로필 (직쇄형 또는 분지형), 부틸 (직쇄형 또는 분지형), 펜틸 (직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실 (직쇄형 또는 분지형)일 수 있다. 일부 구현예에서, R6은 임의로 치환된 아릴 (예컨대 모노-, 디- 또는 3 또는 그 초과 개의 치환된 페닐)일 수 있다. 다른 구현예에서, R6은 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R6은 -CH2OH, -CH(Y2)(OH) 또는 -C(O)Y2일 수 있다. 일부 구현예에서, R6의 부분은 효소적으로 절단되어 식 (I)의 화합물을 제공할 수 있고, 여기서 OH 또는 O-은 R6에서 존재한다.
일부 구현예에서, R3a 및 R3b은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R3a 및 R3b 둘 모두는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들면, R3a 및 R3b 중 하나 또는 둘 모두는 비치환된 또는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R3a 및 R3b 둘 모두는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고, 예를 들면, R3a 및 R3b 둘 모두는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R3a 및 R3b은 동일할 수 있다. 다른 구현예에서, R3a 및 R3b은 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, -------은 단일 결합일 수 있고, 이로써, 식 (I)의 화합물은 구조
Figure 112016033589548-pct00020
를 갖는다. -------이 단일 결합일 때, *로 명시된 결합은 본 명세서에서 보여진 바와 같이 (S)-키랄 중심 또는 (R)-키랄 중심일 수 있다:
Figure 112016033589548-pct00021
. 다른 구현예에서, -------은 이중 결합일 수 있고, 이로써, 식 (I)의 화합물은 구조를 갖는다.
Figure 112016033589548-pct00022

식 (I)의 화합물의 예는 하기, 또는 후술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112016033589548-pct00023

Figure 112016033589548-pct00024

Figure 112016033589548-pct00025

Figure 112016033589548-pct00026

Figure 112016033589548-pct00027

Figure 112016033589548-pct00028

Figure 112016033589548-pct00029

Figure 112016033589548-pct00030

Figure 112016033589548-pct00031
및
Figure 112016033589548-pct00032
.
식 (I)의 화합물의 추가 예는 하기, 또는 후술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112016033589548-pct00033

Figure 112016033589548-pct00034

Figure 112016033589548-pct00035
및
Figure 112016033589548-pct00036
.
식 (I)의 화합물의 추가 예는 하기, 또는 후술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112016033589548-pct00037

Figure 112016033589548-pct00038

Figure 112016033589548-pct00039
및
Figure 112016033589548-pct00040
.
식 (I)의 화합물의 추가 예는 하기, 또는 후술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112016033589548-pct00041
및
Figure 112016033589548-pct00042
.
본원에 기재된 바와 같이, 수소를 갖는 식 (I)의 화합물의 임의의 위치에서, 수소는 수소의 동위원소, 예컨대 수소-2 (중수소)일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물일 수 있다. 식 (Ia)의 화합물의 일부 구현예는 표 A에서 제공된다.
Figure 112016033589548-pct00043

(Ia)
표 A
Figure 112016033589548-pct00044

Figure 112016033589548-pct00045

Figure 112016033589548-pct00046

Figure 112016033589548-pct00047

Figure 112016033589548-pct00048

Figure 112016033589548-pct00049

표 A의 일부 구현예에서, R1은 수소일 수 있다. 표 A의 다른 구현예에서, R1은 중수소일 수 있다. 표 A의 또 다른 구현예에서, R1은 -C(=O)Y1일 수 있고, 예를 들면, R1은 -C(=O)- 및 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 표 A의 일부 구현예에서, R2은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 표 A의 일부 구현예에서, R1은 수소일 수 있고 R2은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 표 A의 다른 구현예에서, R1은 -C(=O)C1-6 알킬일 수 있고 R2은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 표 A의 일부 구현예에서, R1은
Figure 112016033589548-pct00050
일 수 있고 R2은 이소프로필일 수 있다. 일부 구현예에서, R1 및/또는 R2는 하나 이상의 중수소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들면, R1은 중수소일 수 있거나 R1는
Figure 112016033589548-pct00051
일 수 있고/거나 R2은 -CH(CH3)(CD3)일 수 있거나 R2은 -CH(CH3)(CD3)일 수 있다.
합성
식 (I)의 화합물, 및 본 명세서에서 기재된 것은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로, 및 식 (I)의 화합물을 합성하기 위해 사용된 개시 물질의 일부 예는 본원에서 보여지고 기재되어 있다. 본원에서 보여지고 기재된 경로 는 단지 설명적이고 어떤 식으로든 임의의 방식으로 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되지도 해석되지도 않는다. 당해분야의 숙련가는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본원의 개시내용을 기반으로 한 대안적인 경로를 고안할 것이고; 모든 그와 같은 변형 및 대안적인 경로는 청구항의 범위 내에 있다.
식 (I)의 화합물은 아래의 2개의 중간체를 포함하는 다양한 보호된 중간체로부터 개시하여 제조될 수 있다.
Figure 112016033589548-pct00052

중간체 A 중간체 B
Bn = 벤질
SEM = [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸
본원에서 보여진 중간체 및 아미노 알코올, 예컨대 중간체 A 또는 중간체 B로부터 개시하여 식 (I)의 화합물을 형성하는 방법은 반응식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서 보여진다. 반응식 1, 2 및 3에서, R2a, R4a 및 R5a은 식 (I)에 대해 본원에서 기재된 바와 같이 R2, R4 및 R5와 동일할 수 있고, PG1은 벤질 또는 SEM 그룹일 수 있고 LG1은 이탈 그룹일 수 있다.
반응식 1
Figure 112016033589548-pct00053

반응식 1에서 보여진 바와 같이, 중간체 A 또는 중간체 B은 1,2-아미노 알코올과 커플링될 수 있다. 상기 언급된 중간체를 1,2-아미노 알코올과 커플링하기 위한 적합한 반응 조건의 예는, 비제한적으로, DMF 중 아민 염기 (예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA))의 존재에서 카보디이미드 (예를 들면, N,N '-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), N,N '-디이소프로필카보디이미드 (DIC) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDCI)); O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); 그리고 아민 염기 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것)의 존재에서 프로필포스폰 무수물 (T3P)을 포함한다.
화합물 a의 비보호된 2차 알코올의 수소는 대체되어 적합한 이탈 그룹 모이어티를 제공할 수 있다. 적합한 이탈 그룹은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 이탈 그룹은 I, Br, Cl, 메실 모이어티 및/또는 토실 모이어티일 수 있다.
화합물 b의 질소에 부착된 PG1 및 SEM 그룹은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들면, 벤질 그룹은 수소화분해를 통해 제거될 수 있다. 수소화분해는 수소 공급원 (예를 들면, H2 또는 포름산), 강산, 벤조에이트에 대한 산화 및 염기성 조건 하에서 차후의 가수분해 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ)과 함께 다양한 방법, 예컨대 Pd 또는 Pt 촉매 (예를 들면, Pd/C 또는 PtO2)를 사용하여 달성될 수 있다. SEM 그룹(들)은 에탄올 중 농축된 HF, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF), 세슘 플루오라이드, 리튬 테트라플루오로보레이트, 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트을 환류 온도에서 사용하여 제거될 수 있다.
이탈 그룹 모이어티, OLG1은 제거될 수 있고 화합물은 산 또는 염기를 사용하여 고리화되어 식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 산 및 염기는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 염기는 탄산칼륨일 수 있다. 추가의 염기는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸 아민, 피리딘, KOH 및 NaOH를 포함한다. 적합한 산은 include 설폰산 (예를 들면, 메탄 설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 트리플루오로아세트산 (TFA) 및 HCl를 포함한다. 일부 경우에서, 그 다음 PG1 및 SEM 그룹을 제거하기 위해 사용된 시약(들), 예를 들면, 세슘 플루오라이드 또는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)은, 식 (I)의 화합물에 대한 고리화를 촉진할 수 있다.
반응식 2
Figure 112016033589548-pct00054

반응식 2에서 보여진 바와 같이, 질소에 부착된 PG1 및 SEM 그룹은 본원에서 기재된 하나 이상의 방법을 사용하여 화합물로부터 제거될 수 있다. 그 다음 식 (I)의 화합물은 미츠노부 폐환 고리화를 통해 형성될 수 있다. 미츠노부 폐환 고리화는 아조디카복실레이트, 예컨대 디에틸 아조디카복실레이트 (DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD)과 함께 포스핀 시약 (예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리-알킬 포스핀, 트리-아릴 포스핀 또는 폴리머-지지된 트리페닐포스핀)을 사용하여 달성될 수 있다. 대안적으로, PG1 및 SEM 그룹은 제거되고 폐환되어 적합한 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산을 사용하는 단일 단계로 고온에서 식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 3
Figure 112016033589548-pct00055

반응식 3에서, 화합물 a은 형성된 본원에 기재된 바와 같이 형성될 수 있다. 2차 알코올은 당해분야의 숙련가에게 공지된 시약(들) 및 조건을 사용하여 케톤으로 산화될 수 있다. 적합한 산화 시약 및 조건의 예는, 비제한적으로, 데스-마틴 페리오디난, IBX (2-아이오독시벤조산), TPAP/NMO (테트라프로필암모늄 퍼루테네이트/N-메틸모폴린 N-옥사이드), 스원 산화 시약, PCC (피리디늄 클로로크로메이트), PDC (피리디늄 디크로메이트), 나트륨 퍼아이오데이트, 콜린 시약, 코레이-킴 시약, 모패트 시약, 존스 시약, 오페나우어 시약, 세릭 암모늄 니트레이트 (CAN), 물 중 Na2Cr2O7, 셀라이트상 Ag2CO3, 수성 글라임 중 뜨거운 HNO3, O2-피리딘 CuCl, Pb(OAc)4-피리딘, 칼륨 디크로메이트, 및 벤조일 퍼옥사이드-NiBr2을 포함한다.
질소에 부착된 PG1 및 SEM 그룹은 하나 이상의 본원에서 기재된 방법을 사용하영 제거되어 화합물 g를 제공할 수 있다. 6-원 고리는 산성 조건 하에서 형성되어 식 (I)의 화합물을 제공할 수 있고, 여기서 ------은 이중 결합이다. 적합한 산의 예는, 비제한적으로, 설폰산 (예를 들면, 메탄 설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 황산, 트리플루오로아세트산 (TFA) 및 HCl를 포함한다. 이중 결합은 팔라듐 또는 백금 촉매 (예컨대 Pd/C 또는 PtO2)의 존재에서 수소 가스를 사용하여 단일 결합으로 수소화될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 아미노 알코올은 상업적으로 수득될 수 있거나 본원에서 제공된 절차, 예를 들면, 반응식 4-6에서 보여진 절차에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112016033589548-pct00056

반응식 4에서 보여진 바와 같이, 케톤은 비티히-형 반응 조건 하에서 알콕시-기반 포스포늄 할라이드를 사용하는 올레핀화가 수행되어 비닐 알콕시 중간체를 형성한다. 비닐 알콕시 중간체는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예컨대 과염소산을 사용하여 알데하이드로 가수분해될 수 있다. 니트로메탄은 니트로-알돌 반응을 통해 알데하이드에 부가될 수 있다. 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법 및 조건을 이용하여, 니트로 그룹은 NH2 그룹으로 환원될 수 있다. NH2 그룹은 환원 알킬화를 수행하여 아미노 알코올을 형성할 수 있다.
반응식 5
Figure 112016033589548-pct00057

아미노 알코올을 형성하는 또 하나의 방법은 반응식 5에서 보여진다. 아미노산 에스테르는 개시 물질의 음이온에 부가되고, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, n-BuLi를 사용하여 산출될 수 있다. 케톤은 하나 이상의 적합한 시약 및 조건, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것을 사용하여 하이드록시 그룹으로 환원될 수 있다. 부반응을 최소화하고/거나 반응(들)을 촉진하기 위해, 아미노산 에스테르의 질소는 적합한 보호 그룹을 보호될 수 있다. 보호 그룹은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 케톤의 환원 전 또는 후에 제거될 수 있다.
반응식 6
Figure 112016033589548-pct00058

반응식 6은 아미노 알코올을 형성하는 추가 방법을 보여준다. 아미노 알코올은 하기의 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 유도된 리튬치환반응 그 다음 축합-형 반응에 의해 형성될 수 있다: Snieckus 등, Tet . Lett . (1994) 35(24):4067-4070.
약제학적 조성물
본원에 기재된 일부 구현예는 본원에 기재된 유효량의 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 다른 화학적 성분, 예컨대 희석제 또는 캐리어와 본원에 개시된 하나 이상의 화합물과의 혼합물과 관련된다. 약제학적 조성물은 유기체에의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물은 또한 화합물과 무기 또는 유기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산을 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 특정 의도된 투여 경로로 맞추어질 것이다.
용어 "생리적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 캐리어, 희석제 또는 부형제를 정의한다.
본원에 사용되는 바와 같은, "캐리어"는 세포 또는 조직으로의 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화합물과 관련된다. 예를 들면, 비제한적으로, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)은 통상적으로 대상체의 세포 또는 조직으로 수많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하는 캐리어로서 이용된다.
본원에 사용되는 바와 같은, "희석제"는 약리적 활성이 부족하나 약제학적으로 필요하거나 바람직한 약제학적 조성물에서의 성분과 관련된다. 예를 들면, 희석제는 이의 질량이 제조 및/또는 투여를 위해 매우 적은 잠재적 약물의 부피를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여되는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술분야의 희석제의 일반 형태는 완충된 수용액 예컨대, 비제한적으로, 인간 혈액의 조성을 모사한 인산염 완충 염수이다.
본원에서 사용되는 "부형제"는 비제한적으로 부피, 일관성, 안정성, 결합 능력, 윤활성, 붕해 능력 등을 조성물에 제공하는, 약제학적 조성물에 부가되는 불활성 물질과 관련된다. "희석제"는 일정 유형의 부형제이다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로, 또는 병용 요법으로서, 다른 성분과 또는 캐리어, 희석제, 부형제 또는 이의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 좌우된다. 본원에 기재된 화합물의 제형 및 투여를 위한 기술은 본 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 그 자체 공지된 방식으로, 예를 들면, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제법, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 포괄화 또는 정제화 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 이의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 함유된다. 본원에 개시된 약제학적 조합에서 이용되는 수많은 화합물은 약제학적으로 상용가능한 반대이온을 가진 염으로서 제공될 수 있다.
비제한적으로, 경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사, 척추강내, 직접적인 뇌실내, 복강내, 비강내 및 안구내 주사를 비롯한 비경구 전달을 포함하는 화합물을 투여하는 다중 기술이 본 기술분야에 존재한다. 일부 구현예에서, 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 근육내로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 비강내로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 진피내로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 경구로 투여될 수 있다.
경구로 투여되는 경우, 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)은 치료되는 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 서스펜션 등으로 제형화될 수 있다. 주사제는 종래의 형태, 액상 용액 또는 서스펜션, 주사하기 전에 액상인 용액 또는 서스펜션에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로 제조될 수 있다. 비강내 전달을 위한 약제학적 조성물은 또한 대개 비강 분비를 모사하는데 있어 보조하도록 제조되는 액적 및 스프레이를 포함할 수 있다.
또한, 화합물은 전신 방식보다는 국소적으로, 예를 들면, 대개 디포트 또는 지속 방출 제형으로 감염 부위로의 화합물의 직접적 주사를 통해 투여될 수 있다. 더욱이, 타겟화된 약물 전달 시스템, 예를 들면, 조직-특이적 항체가 코팅된 리포좀으로 화합물을 투여할 수 있다. 리포좀은 조직에 의해 선택적으로 타겟팅되고 취해질 것이다.
상기 조성물은, 원하는 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 복용 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치에 존재할 수 있다. 상기 팩은, 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배 장치는 투여를 위한 설명서를 수반할 것이다. 팩 또는 분배 장치는 약품의 제조, 사용, 또는 판매를 제어하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기에 부착된 공지사항을 수반하고, 이 공지사항은 인간 또는 동물 투여에 대한 약물의 형태로의 기관의 승인을 반영한다. 이러한 공지사항은, 예를 들면, 처방 약물에 대해 미국 식품의약품안전청에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용가능한 약제학적 캐리어에서 제형화된 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물이 제조되어, 적합한 용기에 배치되고, 표시된 조건의 치료를 위해 라벨링될 수 있다.
사용 방법:
본원에서 기재된 일부 구현예는 오르토믹소바이러스 감염을 완화, 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 기재된 다른 구현예는 오르토믹소바이러스 바이러스 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 오르토믹소바이러스 바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물와 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인플루엔자 바이러스성 감염을 치료 및/또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인플루엔자 바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 복제 인플루엔자 바이러스를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인플루엔자 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 상기 엔도뉴클레아제의 활성 부위를 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는 인플루엔자 엔도뉴클레아제의 엔도뉴클레아제 활성을 억제 및/또는 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물은 mRNA를 절단하기 위한 엔도뉴클레아제의 능력을 억제 및/또는 감소시킨다.
이전의 단락의 구현예들을 포함하는 일부 구현예에서, 인플루엔자 바이러스성 감염은 인플루엔자 A 바이러스성 감염일 수 있다. 이전의 단락의 구현예들을 포함하는 다른 구현예에서, 인플루엔자 바이러스성 감염은 인플루엔자 B 바이러스성 감염일 수 있다. 또 이전의 단락의 구현예들을 포함하는 다른 구현예에서, 인플루엔자 바이러스성 감염은 인플루엔자 C 바이러스성 감염일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 하나 이상의 하위유형의 인플루엔자를 치료 및/또는 완화하하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, H1N1 및/또는 H3N2를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, H2N2, H5N1 및/또는 H7N9를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물 (식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)은 1 종 초과의 하위유형의 인플루엔자에 대해서 효과적일 수 있다. 예를 들면, 본원에서 기재된 화합물 (식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 2, 3, 4, 및/또는 5 또는 그 초과의 하위유형의 인플루엔자에 대해 효과적일 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염에 (직접적으로 및/또는 간접적으로) 기인하는 상부 호흡 바이러스성 감염을 치료 및/또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 하부 호흡기 바이러스성 감염 (직접적으로 및/또는 간접적으로) 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 및/또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것)의 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 세기관지염 및/또는 기관기관지염을 치료/또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 폐렴을 치료 및/또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 쿱(coup)를 치료 및/또는 완화하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인플루엔자 감염의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 증상의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 열병, 오한, 기침, 목 아픔, 콧물, 코 막힘, 근육통, 신체 통증, 두통, 피로, 구토 및/또는 설사.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다" 및 "예방함"은 대상체가 감염에 대해 면역성을 가져 감염이 진행되지 않거나, 또는 대상체가 감염되는 경우, 질환의 중증도가, 대상체에 본 화합물이 투여되고/주입되지 않은 경우의 질환의 중증도와 비교하여 감소되는 것을 의미한다. 예방의 형태의 예는 감염원, 예컨대 오르토믹소바이러스 (예를 들면, 인플루엔자 바이러스)에 노출되었거나 노출될 수 있는 대상체로의 예방적 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료됨", "치료", "치료적" 및 "요법"은 필수적으로 질환 또는 질병의 완전 치료 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 질병의 임의의 원하지 않는 징후 또는 증상의 어느 정도로의 임의적 완화가 치료 및/또는 요법으로 고려될 수 있다. 또한, 치료는 웰빙의 대상체의 전반적인 기분 또는 외관을 상하게 할 수 있는 조치를 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 명시된 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제의 양을 나타내는데 사용된다. 예를 들면, 화합물의 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방하고, 완화하고, 개선하거나 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장하는데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 신체, 동물 또는 인간에게서 일어날 수 있고 치료되는 질환의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본원에 제공되는 개시내용의 관점에서 본 기술분야의 당업자의 능력 범위 내에서 수월할 것이다. 투여량으로서 요구되는 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 인간을 비롯한 치료되는 동물의 유형, 및 고려되는 특정 동물의 신체 특징에 좌우될 것이다. 투여량은 원하는 효과를 달성하기 위해 맞춰질 수 있고, 그러나 체중, 식습관, 동시 약물치료 및 의료 분야의 당업자가 인식할 수 있는 다른 인자에 좌우될 것이다.
본원에서 사용되는, "대상체"는 치료, 관찰 또는 시험의 목적인 동물과 관련된다. "동물"은 냉혈 또는 온혈 척추동물 및 무척추동물 예컨대 어류, 패류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 제한 없이 마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및, 특히, 인간을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
오르토믹소바이러스 바이러스 감염의 치료를 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표는 본 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 지표의 예는, 비제한적으로, 바이러스 양의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환 (환자 혈청에서의 검출불가능한 바이러스)에 대한 시간에 있어서 감소, 사망률 또는 임상 결과에서의 사망률의 감소, 및/또는 질환 반응의 다른 지표를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 바이러스 수치(viral titer)를 낮은 수준, 예를 들면, 약 10E4 TCID50/mL(TCID = 조직 배양 감염 용량)으로부터 약 10E3 TCID50/mL, 또는 약 100 TCID50/mL, 또는 약 10 TCID50/mL로 감소시키는데 유효한 양이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 이전의 바이러스 양과 비교하여 바이러스 양을 감소시키는데 유효한 양이다. 예를 들면, 이에서 바이러스 양은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 이전에 그리고, 다시 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용한 치료 요법의 개시 이후 (예를 들면, 치료의 개시 이후 10일)에 측정된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 바이러스 양이 약 10E4 TCID50/mL 미만으로 감소되는데 효과적인 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 이전의 바이러스 양과 비교하여 약 1.5-log 내지 약 2.5-log 감소 또는 약 3-log 내지 약 4-log 감소 범위로의 대상체의 코/인두 면봉 또는 코 세정 샘플에서의 바이러스 수치의 감소를 달성하기에 효과적인 양이다. 예를 들면, 이에서 바이러스 양은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 이전에 그리고, 다시 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용한 치료 요법의 개시 이후 (예를 들면, 치료의 개시 이후 10일)의 측정값이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 미치료된 대상체와 비교하여, 하나 이상의 전반적인 삶의 질 건강, 예컨대 감소된 질병 지속시간, 감소된 질병 중증도, 정상 건강 및 정상 활동으로의 감소된 회복 시간, 및 오르토믹소바이러스 감염의 하나 이상의 증상의 감소된 완화 시간을 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 미치료된 대상체와 비교하여 오르토믹소바이러스 감염과 관련된 하나 이상의 증상의 기간 및/또는 중증도에서의 감소를 야기할 수 있다. 오르토믹소바이러스 감염의 증상은 본원에 기재되어 있고, 비제한적으로 기침, 근육통 (근육 통증), 코 폐색, 목 아픔, 피로, 두통 및 열병을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 미치료된 대상체와 비교하여 비제한적으로 중이염 (귀 염증), 부비강염, 기관지염 및 폐렴을 포함하는, 오르토믹소바이러스 감염과 관련된 하나 이상의 2차 합병증에서의 감소를 야기할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료 요법의 개시 이후 (예를 들면, 치료의 개시 이후 10일) 결정되는 바와 같은, 대상체에서의 전처리된 수준과 비교하여 오르토믹소바이러스의 복제에 있어서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100-배 이상의 감소를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 전처리 수준과 비교하여 오르토믹소바이러스의 복제의 감소에 있어서 약 2 내지 약 5 배, 약 10 내지 약 20 배, 약 15 내지 약 40 배, 또는 약 50 내지 약 100 배의 범위로 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 오셀타미비르 (Tamiflu®)에 의해 달성되는 오르토믹소바이러스의 복제의 감소와 비교하여, 오르토믹소바이러스 복제의 1 내지 1.5 log, 1.5 log 내지 2 log, 2 log 내지 2.5 log, 2.5 내지 3 log, 또는 3 내지 3.5 log 감소 범위로 오르토믹소바이러스 복제의 감소를 야기할 수 있거나, 또는 오셀타미비르 (Tamiflu®) 요법의 5일 이후에 달성되는 감소와 비교하여 더 단기간, 예를 들면, 1일, 2일, 3일, 또는 4일 내에 오셀타미비르 (Tamiflu®) 요법의 것과 동일한 감소를 달성할 수 있다.
일정 기간 이후, 감염원은 하나 이상의 치료제에 대한 내성이 발달될 수 있다. 본원에서 사용하는 용어 "내성"은 바이러스 균주가 치료제(들)에 대해 지연된, 감소된 및/또는 일어나지 않은 반응을 나타내는 것과 관련된다. 예를 들면, 항바이러스제를 사용한 치료 이후, 내성있는 바이러스로 감염된 대상체의 바이러스 양은 비-내성 균주로 감염된 대상체 의해 나타내는 바이러스 양의 감소의 양과 비교하여 더 적은 정도로 감소될 것이다. 일부 구현에에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 상이한 항-인플루엔자 제제 (예를 들면, 아만타딘, 리만타딘 및/또는 오셀타미비르)에 대해 내성있는 인플루엔자 바이러스로 감염된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 M2 단백질 억제제에 대해 내성있는 인플루엔자 바이러스로 감염된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 내성있는 인플루엔자 균주의 발달은, 다른 인플루엔자 약물에 대해 내성있는 인플루엔자 균주의 발달과 비교하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 대상체가 치료되는 경우 지연된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 오셀타미비르로 치료되는 합병증을 겪고 있는 대상체의 백분율과 비교하여 인플루엔자 바이러스 감염으로부터의 합병증을 겪고 있는 대상체의 백분율을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료되는 합병증을 겪고 있는 대상체의 백분율은 오셀타미비르로 치료되는 대상체와 비교하여 10%, 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 및 90% 미만일 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 제제(들)과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 인플루엔자를 치료하기 위한 치료의 종래의 표준에서 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 추가의 제제는 아만타딘 (아다만탄-1-아민, Symmetrel), 리만타딘 (Flumadine), 자나미비르 (Relenza) 및 오셀타미비르 (Tamiflu)일 수 있다. 인플루엔자의 치료를 위해, 추가의 제제는, 비제한적으로 뉴라미니다제 억제제, M2 단백질 억제제, 폴리머라제 억제제, PB2 억제제, 페라미비르 ((1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-아세트아미도-2-에틸부틸]-4-(디아미노메틸리덴아미노)-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산, BioCryst Pharmaceuticals), 라니나미비르 ((4S,5R,6R)-5-아세트아미도-4-카르바미미다미도-6-[(1R,2R)-3-하이드록시-2-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카복실산), 파비피라비르 (T-705, 6-플루오로-3-하이드록시-2-피라진카복사마이드), 라니나미비르 옥타노에이트 ((3R,4S)-3-아세트아미도-4-구아니디노-2-((1S,2S)-2-하이드록시-1-메톡시-3-(옥타노일옥시)프로필)-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카복실산) 플루다제 (DAS181, NexBio), ADS-8902 (아만타딘 HCl/오셀타미비르/리바비린, Adamas Pharmaceuticals), 면역-조절물질 (예를 들면, 유형 1 인터페론), 베라프로스트 (4-[2-하이드록시-1-[(E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인일]-2,3,3a,8b-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[b][1]벤조푸란-5-일]부탄산), Neugene®, 리바비린, (R)-3-((5-플루오로-2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-4,4-디메틸펜탄산 (CAS 등록번호 1422050-75-6), (2S,3S)-3-((5-플루오로-2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 (CAS 등록번호 1259366-34-1, VX-787), FluMist Quadrivalent® (MedImmune), Fluarix® Quadrivalent (GlaxoSmithKline), Fluzone® Quadrivalent (Sanofi Pasteur), Flucelvax® (Novartis) 및 FluBlok® (Protein Sciences)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 오셀타미비르와 병용하여 사용될 수 있다.
유형 1 인터페론은 본 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다. 예의 비-제한적인 목록은 하기를 포함한다: 알파-인터페론, 베타-인터페론, 델타-인터페론, 오메가-인터페론, 타우-인터페론, x-인터페론, 공통 인터페론 및 아시알로-인터페론. 유형 1 인터페론은 페길화될 수 있다. 특정 유형 1 인터페론의 예는 인터페론 알파 1A, 인터페론 알파 1B, 인터페론 알파 2A, 인터페론 알파 2B, 페길화된-인터페론 알파 2a (PEGASYS, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a (ROFERON, Roche), 흡입된 인터페론 알파 2b (AERX, Aradigm), 페길화된-인터페론 알파 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b (INTRON A, Schering), 페길화된 인터페론 알파 2b (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), 인터페론 베타-1a (REBIF, Serono, Inc. and Pfizer), 공통 인터페론 알파 (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical)를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 약제학적 조성물에서 하나 이상의 추가의 제제(들)과 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 2개 이상의 별개의 약제학적 조성물로서 하나 이상의 추가의 제제(들)과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나의 약제학적 조성물로 투여될 수 있고, 하나 이상의 추가의 제제는 제2 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 2개 이상의 추가의 제제가 존재하는 경우, 하나 이상의 추가의 제제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 하나 이상의 추가의 제제(들)은 제2 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
하나 이상의 추가 제제(들)과의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 순서는 변화될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 모든 추가 제제에 앞서 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 추가의 제제에 앞서 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가 제제(들)과 함께 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 추가의 제제의 투여에 후속하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 모든 추가의 제제의 투여에 후속하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 제제(들)과 병용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은 부가적 효과를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 제제(들)과 병용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은 상승작용 효과를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 제제(들)과 병용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은 강한 상승작용 효과를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 제제(들)과 병용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은 길항적이지 않다.
본원에서 사용되는 용어 "길항적"은, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 (즉, 단일 화합물로서) 결정되는 경우, 화합물들의 조합의 활성은 병용된 화합물들의 활성의 합에 비해 더 작은 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "상승작용 효과"는, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 결정되는 경우, 화합물들의 조합의 활성은 병용된 화합물들의 활성의 합에 비해 더 큰 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "부가적 효과"는 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 결정되는 경우, 화합물들의 조합의 활성은 병용된 화합물들의 활성의 합과 대략 동일한 것을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 상기 기재된 하나 이상의 추가의 제제(들)과 병용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 잠재적 이점은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하지 않고, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는 하나 이상의 추가의 제제를 투여하는 경우 동일한 치료적 결과를 달성하기 위해 요구되는 양과 비교하여, 본원에 개시된 질환 질병 (예를 들면, 인플루엔자)을 치료하는데 유효한 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는 하나 이상의 추가의 제제의 요구되는 양(들)에서의 감소일 수 있다. 예를 들면, 상기 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는 하나 이상의 추가의 제제의 양은, 단일요법으로서 투여되는 경우 동일한 바이러스 양의 감소를 달성하기에 필요한 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을을 포함하는 추가의 제제의 양과 비교하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 병용하여 투여되는 경우 더 적을 수 있다. 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는 상기 기재된 하나 이상의 추가의 제제(들)과 병용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 또 하나의 잠재적 이점은, 상이한 작용 기전을 갖는 2개 이상의 화합물의 사용이 화합물이 단일요법으로 투여되는 경우의 장벽(barrier)과 비교하여, 내성있는 바이러스 균주의 발달에 대해 더 높은 장벽을 생성할 수 있다는 것이다.
그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 상기 기재된 하나 이상의 추가의 제제(들)과 병용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 추가의 이점은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 상기에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함) 간의 약간 내지 무존재하는 교체 내성; 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 상기에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함)을 제거하기 위한 상이한 경로; 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 상기에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함) 간의 약간 내지 무존재하는 중첩 독성(overlapping toxicity); 사이토크롬 P450에 대한 약간 내지 무존재하는 유의미한 효과; 및/또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는 상기에서 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) 간의 약간 내지 무존재하는 약력학적 상호작용을 포함할 수 있다.
본 기술분야의 당업자에게 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정한 투여 방식은 연령, 체중, 통증의 중증도, 및 치료되는 포유동물 종, 이용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 변화될 것이다. 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준인 것인, 유효한 투여량 수준의 결정은, 일상적인 방법, 예를 들면, 인간 임상시험 및 시험관내 연구를 사용하여 본 기술분야의 당업자에 의해 이루어질 수 있다.
투여량은 원하는 효과 및 치료 징후에 따라 광범위할 수 있다. 대안적으로 투여량은 본 기술분야의 당업자에게 이해되는 바와 같이 환자의 표면적에 기초하고 이에 따라 계산될 수 있다. 정확한 투여량이 약물별 기준(drug-by-drug basis)으로 결정될 것이지만, 대부분의 경우, 투여량과 관련된 몇몇 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 투여량 요법은, 예를 들면, 각 활성 성분의 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들면 5 내지 200 mg의 경구 용량일 수 있다. 투여량은 대상체에 필요로 되는 바와 같이, 단회의 것 또는 수일 동안의 주어지는 일련의 2회 이상의 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 연속 요법 기간 동안, 예를 들면, 1주 이상, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 질병에 대해 확립된 경우에서, 이러한 상기 투여량이 사용될 수 있거나, 또는 이 복용량은 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250%이다. 신규 개발된 약제학적 조성물에 대한 경우일 수 있는 바와 같이 인간 투여량이 확립되지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 인정되는 바와 같은 시험관내 또는 생체내 연구로부터 유도된 다른 적절한 값으로부터 추정될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 경우, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 본 기술분야의 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 특정 상황에서, 특히 공격성 질환 또는 감염을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위해, 본원에 개시된 화합물은 상기 언급된 바람직한 투여량 범위를 초과하여, 또는 한층 더 초과하여 투여되는 것이 필요할 수 있다.
투여량 및 간격은 조절된 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 변화될 것이나, 시험관내 데이타로부터 추정될 것이다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별적인 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 생물학적 분석은 혈장 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 것이다. 조성물은 상기 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90% 동안 MEC 초과로 혈장 수준을 유지하는 요법을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
주치의는 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 어떻게 그리고 언제 종결하고, 중지하고, 또는 조정하는지 알 것이라는 점을 주목하여야 한다. 반대로, 주치의는 또한 임상 반응이 적절하지 않은 경우 (독성 배제), 더 높은 수준으로 치료를 조정할지를 알아야 할 것이다. 관심대상의 장애의 관리에 있어서의 투여되는 투여량의 규모는 치료되는 질병의 중증도 및 투여 경로에 따라 변화될 것이다. 질병의 중증도는, 예를 들면, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가적으로, 투여량 및 아마도 투여 빈도도 또한 나이, 체중, 및 개별 환자의 반응에 따라 변화될 것이다. 상기 논의되는 비교가능한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 특정 화합물의 또는 특정 화학적 모이어티를 공유하는 상기 화합물의 하위부류의 독성학은 세포주, 예컨대 포유동물, 및 바람직하게는 인간, 세포주에 대해 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 것이다. 이와 같은 연구의 결과는 대개 동물 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로, 인간에서의 독성을 예측가능하게 한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 또는 원숭이에서의 특정 화합물에 대한 독성은 공지된 방법을 사용하여 결정될 것이다. 특정 화합물의 효능은 다수의 인식된 방법 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상시험을 사용하여 확립될 것이다. 효능을 결정하기 위한 모델을 선택하는 경우, 당업자는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 요법을 선택하기 위해 현재 기술수준에 의해 유도될 수 있다.
실시예
추가의 구현예는 청구항의 범위를 어떤 식으로든 한정하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예에서 추가 상세히 개시된다.
실시예 1A
화합물 H의 합성
Figure 112016033589548-pct00059

THF (300 mL) 중 NaH (21.8 g, 912 mmol 3.0 eq.)의 교반된 용액에 BnOH (32.8 g, 304.0 mmol 1.0 eq.)을 N2 분위기 하에서 0 ℃에서 부가했다. 부가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 화합물 A (63.5 g, 304.0 mmol 1.0 eq.)을 나누어서 부가했다. 혼합물을 주위 온도로 따뜻해 지도록 하고 추가 12 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC (석유 에테르(PE):EtOAc = 5:1)로 모니터링했다. 혼합물을 2M HCl 용액에 부어서 ~pH 6을 만들었다. 용액을 EtOAc (200 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 30:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 B를 무색 오일 (46 g, 88.5 %)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.17-4.24 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.31-1.22 (t, 3H).
CH3CN (20 mL) 중 화합물 B (10.0 g, 42.3 mmol 1.0 eq.)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에서 0 ℃에서 TosN3 (8.35 g, 42.3 mmol 1.0 eq.) 및 TEA (12.84 g, 127.1 mmol 3.0 eq.)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온 (RT)로 따뜻하게 하고 6 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC (PE:EtOAc = 5:1)로 모니터링했다. 완료된 전환이 관측된 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 그리고 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 30:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 C를 무색 오일 (4.5 g, 40.5%)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.29-4.24 (q, 2H), 1.32-1.28 (t, 3H).
THF (5 mL) 중 화합물 C (4.04 g, 15.4 mmol 1.0 eq.)의 용액에 P(CH3)3/THF 용액 (16.9 mL, 16.9 mM, 1.1 eq.)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고 (TLC, PE:EtOAc =2:1로 명시됨), 그 다음 물 (2.8 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1 내지 2:1)로 정제하여 화합물 D 를 황색 고형물 (4.0 g, 98.2%)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.24 (m, 5H), 4.66-4.66 (s, 1H), 4.66-4.61 (s, 2H), 4.53-4.53 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 2 H), 1.35-1.29 (m, 3H).
THF (100 mL) 중 화합물 D (20.0 g, 75.7 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 NaHCO3 (19.1 g, 227.3 mmol 3.0 eq.) 및 (Boc)2O (22.84 g, 113.6 mmol 1.5 eq.)을 부가했다. 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류하고 TLC (PE:EtOAc =2:1)로 모니터링했다. 완료된 전환이 관측된 후, 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에서 용해시키고 물 (80 mL x 2)로 세정했다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 8:1)로 정제하여 화합물 E를 백색 고형물 (15 g, 54.30%)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 11.59 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.71-4.27 (q, 2H), 1.70-1.48 (m, 9H), 1.38-1.24 (t, 3H).
THF (100 mL) 중 화합물 E (4.2 g, 11.5 mmol 1 eq.)의 용액에 RT에서 DMF-DMA (6.15 g, 51.7 mmol, 4.5 eq.)을 부가했다. 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. TLC에 의해 명시된 바와 같이 완료된 전환이 관측된 후, 반응을 물 (5~6 mL)으로 처리하고 30 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 40-50 ℃에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 결정화하여 순수한 생성물을 백색 고형물, (0.5 g)로서 얻었다. 모액을 농축하고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1to10:1 )로 정제하여 화합물 F를 고형물 (2.4 g, 총 75.95%)로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 275.2 [M+H]+ (계산치 = 274.1). 정체 시간 =1.097 min.
DCM (40 mL) 중 화합물 F (2.74 g, 10 mmol) 및 TEA (3.03 g, 30 mmol)의 용액에 0 ℃에서 2-트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl, 2.86 g .20 mmol)을 적가했다. 부가 후, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 용액을 서서히 RT로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 켄칭하고, 1 M HCl 수용액 (30 mL x 3), 포화된 aq. NaHCO3 (20 mL x 2) 및 물로 세정했다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 원유 (3.8 g)을 얻었고, 그 다음 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 G를 무색 오일 (3.0 g, 74%)로서 얻었다.
MeOH (20 mL) 중 화합물 G (2.02 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 aq. NaOH (1 M, 5 mL)을 적가했다. 부가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. MeOH를 감압 하에서 제거했다. 수득한 수용액을 1 M HCl로 중화하여 pH ~ 2.0를 만들었다. 백색 고형물 침전되었고 그 다음 이것을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조시켜서 화합물 H (1.5 g, 83%)을 고순도로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.88 (s, 1 H), 7.49 - 7.41 (m, 5 H), 5.57 (s, 2 H), 522 (s, 2 H), 3.63 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.02 (S, 9 H).
실시예 1B
화합물 F의 합성
Figure 112016033589548-pct00060

테플론 교반 바가 구비된 100-mL 플라스크에 부가된 에틸 디아조아세테이트 (7.81 g; 2.00 eq.)을 부가했다. 거품발생기를 배출 가스성 부산물에 부착했다. 반응을 교반하고 벤질옥시아세틸 클로라이드 (5.80 g; 1.00 eq.)의 부가 동안에 빙욕으로 냉각하여 내부 온도를 실온 근처로 유지했다. 간헐적 냉각으로, 반응을 20-25 ℃에서 70 분 동안 유지하고, 그 다음 RT에서 밤새 교반했다. 반응 진행을 TLC (25% EtOAc/헥산; RF EDA ~0.6; RF 생성물 ~0.5)로 모니터링하고 12 시간 후에 완료되었다. 반응을 EtOAc (45 mL)로 희석하고, 분별 깔때기로 이동시키고, 그리고 포화 aq. 탄산칼륨 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 연속하여 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 250-mL 플라스크로 이동시켰다. 화합물 C를 추가 정제없이 사용했다.
화합물 C를 수용하고 있는 플라스크를 아르곤으로 퍼지했다. PMe3 (30 mL; 1.0 eq.; THF 중 1.0 M)을 부가했다. 내부 온도를 PMe3의 부가 동안에 빙욕을 사용하여 RT 근처로 유지했다. 반응을 TLC로 모니터링하고 (25% EtOAc/헥산; RF 개시 물질 ~0.5; RF 생성물 ~0.1), 5 분 후 완료된 것으로 결정되었다. 용액을 분별 깔때기로 이동시키고 물 (2 x 15-mL) 및 염수로 세정하고, 그리고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에서 농축하여 화합물 D (9.63 g)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
화합물 D를 THF (75 mL)에서 용해시켰다. NaHCO3 (7.51 g; 3.00 eq.) 및 Boc2O (7.07 g; 1.09 eq.)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 가열했다. 반응은 30 분 후 TLC로 완료된 것으로 판단되었다 (50% EtOAc/hex; RF 개시 물질 ~0.4, RF 생성물 ~0.9). 반응을 RT로 냉각하고, 거친-등급 소결된 유리 필터를 통해 여과하고, EtOAc (40 mL)로 세정했다. 여과물을 1:1 염수:물 (50 mL), 및 염수로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 황색 고형물을 얻었고, 이것을 헥산 (75 mL)으로 슬러리화하고 중간-등급 소결된 유리 필터를 통해 여과했다. 고형물을 추가의 헥산 (40 mL)로 슬러리화하고 건조 (80 ℃에서 건조됨)로 여과하여 화합물 E (6.60 g, 60.8% 수율, 3 단계에 걸쳐)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다.
건조 THF (18 mL) 중 화합물 E (5.90 g; 1.0 eq.)의 용액을 부가 깔때기에 두었고 부가된 5 분에 걸쳐 60 ℃에서, 건조 THF (80 mL) 중 tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄 (3 eq.)의 기계적으로 교반된 용액에 부가했다. 10 분 후, 반응을 TLC로 모니터링하고 (25% EtOAc/헥산; RF s.m. ~0.5; RF 생성물 ~기준선), 30 분 후에 완료된 것으로 판단되었다. 반응을 빙욕에서 RT로 냉각했다. 4 M HCl/디옥산 (1 부분 당 5-mL)의 부분들을, 습성 pH 페이퍼 레지스터와 접촉한 샘플이 강산성일 때까지 부가했다. 부가 동안에, 혼합물의 온도를 빙욕으로 RT 근처에서 유지했다. 수득한 진한 슬러리를 THF (35 mL)로 희석하고, 진공 여과 (거친-등급 소결된 유리 필터)로 수집하고, 1:1 아세톤:물 (2 x 17-mL)로 세정했다. 필터 케이크를 아세톤 (16 mL)과 함께 교반하고 4회 여과하여 화합물 F (3.8 g, 85.3%)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 2
화합물 L의 합성
Figure 112016033589548-pct00061

시약 알코올 (110 mL) 중 화합물 G (9.0 g, 22.2 mmol)의 용액에 10% 탄소상 Pd (700 mg; 3 mol %)를 부가했다. 반응 플라스크를 수소로 진공 퍼지하고, 서스펜션을 RT에서 수소 분위기 (밸룬 압력) 하에서 2 시간 동안 빠르게 교반했다 (LCMS 분석은 전환의 완료를 명시했다). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 다음 10% MeOH/CH2Cl2 (50 mL)를 사용하여 린스했다. 여과물을 농축하여 화합물 J를 황갈색 결정성 고형물 (6.9 g)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
DCM (80 mL) 중 화합물 J (6.9 g, 22 mmol) 및 트리에틸아민 (9.2 mL g, 22 mmol)의 용액에 0 ℃에서, 2-트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl, 5.27 mL, 29.8 mmol)을 적가했다. 부가 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. TLC 분석, 화합물 J 가 여전히 존재한다는 것을 명시했다. 추가의 2-트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl, 2 mL, 11.2 mmol)을 부가했다. 2 시간 후의 TLC 분석은 반응의 완료를 명시했다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL) 및 2 M HCl 수용액 (20 mL, 최종 pH ~7)로 켄칭하고, 층들을 분리했다. 수성 층을 DCM (80 mL)로 추출하고 조합된 유기 층들을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축하여 오렌지색 오일을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 45-75% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 K를 무색 오일 (7.95 g, 81%)로서 얻었고, 이것은 정치시 고형화되었다.
시약 알코올 (120 mL) 중 화합물 K (7.95 g, 17.9 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 aq. NaOH (2 M, 54 mL, 108 mmol)을 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 (LCMS 명시된 완료된 전환), 그 다음, 감압 하에서 용적의 거의 반으로 농축했다 (45 ℃). 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 pH~2-3 (pH 페이퍼)으로 2 M HCl로 산성화했다. 오일성 백색 고형물은 산성화 동안에 침전되었고, 이것을 DCM (150 mL)로 추출했다. 층들을 분리하고, 그리고 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 화합물 L (6.8 g)을 황백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z = 415 [M-H]-; 1H NMR (400 MHzCDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.8 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 0.965 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 4H), 0.01 (s, 18H).
실시예 3
아미노 알코올 AA6의 합성
Figure 112016033589548-pct00062

THF (1.5 L) 중 디페닐메탄 (250 g, 1.49 mol)의 용액에0 ℃에서 N2 하에서 n-BuLi (549 ml, 1.49 mmol, 2.5 M)을 적가했다. 부가 후, 반응을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. AcOEt (196 g, 2.23 mol)을 적가하고, 그리고 그 다음 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출했다. 유기 상들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1)로 정제하여 A- 1를 백색 고형물 (100 g, 수율: 30%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.25 (m, 10 H), 5.15 (s, 1H), 2.28 (s, 3 H).
AcOH (250 mL) 중 A-1 (50 g, 237 mmol)의 용액에 60 ℃에서 N2 하에서 Br2 (38.0 g, 237 mmol)을 적가했다. 부가 후 (30 분), 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 용액을 RT로 냉각하고 그 다음 빙수(250 mL)에 부었다. 반응을 포화된 aq. Na2SO3로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 250 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 aq. NaHCO3 및 염수로 세정하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축했다. 잔류물에 PE (200 mL)을 부가했다. 혼합물을 20 분 동안 맹렬하게 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물 케이크를 PE로 세정하고 진공에서 건조시켜서 조 A-2를 백색 고형물 (52 g)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다.
THF (300 mL) 중 A-2 (52.0 g, 179 mmol)의 용액에 0 ℃에서, NaBH4 (27.2 g, 719 mmol)을 나누어서 부가했다. 부가 후, 반응을 2 시간 동안 RT에서 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출했다. 유기 상들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1)로 정제하여 A- 3를 백색 고형물 (30 g, 수율: 57.7%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.21 (m, 10 H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.16-4.13 (d, J=12, 1 H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H).
MeOH (30 mL) 중 A-3 (30.0 g, 103 mmol)의 용액에 K2CO3 (42.7 g, 309 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응을 TLC (PE:EtOAc = 10:1)로 모니터링했다. 10 분 후, 혼합물을 여과했다. 여과물 케이크를 MeOH (10 mL)로 세정했다. 조합된 여과물을 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카 칼럼 크로마토그래프 (PE:EA=50:1)로 정제하여 A-4를 무색 오일 (15 g, 수율: 71.4%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.28 (m, 10 H), 3.90-3.88 (d, J=8, 1H), 3.58-3.55 (m, 1 H), 2.91-2.89 (t, J=4, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H).
화합물 A-5를 Gopishetty 등, Tetrahedron: Asymmetry (2011) 22(10):1081-1086에서 기재된 절차에 따라 제조했고, 이것은 A-5의 제조의 개시내용의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다.
MeOH (10 mL) 중 A-5 (800 mg, 3.8 mmol)의 용액에 스크류-탑 튜브에서, MeNH2/MeOH (10 mL)을 한번에 부가했다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 60 ℃로 5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 RT로 냉각하고, 그리고 용매를 감압 하에서 제거하여 AA6을 황색을 띤 고형물 (850 mg)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS: m/z = 241.8 [M+H]+. 임의로, A-4은 화합물 A-5 대신에 사용되리 수 있고, 이것으로 아미노 알코올 AA6을 라세미 혼합물로서 얻었다.
1-(3-사이클로프로록시페닐)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로판-2-올을, 실시예 3과 유사한 절차를 따르고 1-벤질-3-사이클로프로폭시벤젠을 사용하여 제조했다.
1-(메틸아미노)-3,4-디페닐부탄-2-올을, 단계 2로부터 개시하는 실시예 3과 유사한 절차를 따르고 3,4-디페닐부탄-2-온을 사용하여 제조했다.
실시예 4
아미노 알코올 (AA1)의 합성
Figure 112016033589548-pct00063

DMF (500 mL) 중 B-2 (25 g, 0.17 mol) 및 K2CO3 (97.3 g, 0.7 mmol)의 용액에 B-1 (19 g, 0.14 mol)을 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 150 ℃에서 교반했다. 용액을 빙수 (2 L)에 부었다. 서스펜션을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출했다. 유기 층들을 염수 (2 x 300 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 B-3 (45 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. 1H NMR (400 MHz, d-DMSO): δ 13.08 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.61 (s, 2H).
다인산 (PPA, 400 mL) 중 B-3 (45 g, 0.16 mol)의 용액을 150 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 2 L의 빙수에 서서히 부었고, 백색 고형물이 침전되었다. 서스펜션을 1 시간 동안 정치시키고, 그리고 그 다음 여과했다. 고형물을 진공하에서 건조하여 B-4 (18 g, 48 %)을 얻었다. 여과물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 잔류물을 (EtOAc에서) 재-결정화로 정제하여 추가의 B-4 (2.0 g)를 얻었고, 이것을 제1 배치의 물질과 조합했다. 1H NMR (400 MHz, d-DMSO): δ 8.03 (dd, J = 8 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 4.30 (s, 2H).
THF (400 mL) 중 (메톡시메틸) 트리페닐포스포늄 클로라이드 (43 g, 127 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (2.5 M, 51 mL, 127 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. THF (50 mL) 중 B-4 (6.6 g, 25.38 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 5 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 그 다음 밤새 교반했다. 혼합물을 포화 aq. NH4Cl로 켄칭했다. 용액을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, Mg2SO4로 건조시키고 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-5를 무색 오일 (6.0 g, E/Z 이성질체의 혼합물, 82 %)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.28 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 5H), 6.90 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1H), 4.50 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H).
1,4-디옥산 (30 mL) 중 B-5 (7 g, 24.3 mmol)의 용액에 HClO4 (70% aq., 5 mL)을 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 90 ℃에서 교반했다. 반응을 RT로 냉각하고, 물 (150 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 B-6 (7.5 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1H), 7.36-7.18 (m, 8H), 4.59 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 16 Hz, 1 H).
니트로메탄 (30 mL) 중 B-6 (7.5 g, 27 mmol) 및 탄산칼륨 (37.94 g, 273 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물에 EtOAc (200 mL) 및 물 (100 mL)을 부가했다. 분리된 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (pet ether:EtOAc=10:1)로 정제하여 B-7을 무색 오일 (부분입체이성질체의 혼합물, 4 g, 44%)로서 얻었다.
HOAc (30 mL) 중 B-7 (4.1 g, 12.2 mmol)의 용액에, 아연 분말 (31.7 g, 489 mmol)을 부가하고, 혼합물을 13 시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 맑은 용액을 얻었고, 이것을 빙수 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 K2CO3로 pH~10으로 염기성화하고, 그리고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 아미노 알코올 AA1을 옅은 황색 고형물 (3 g, 81%)로서 얻었다. LCMS: m/z = 306 [M+H]+.
실시예 5
아미노 알코올 (AA2)의 합성
Figure 112016033589548-pct00064

PEG:H2O (600 mL, v/v = 1:1) 중 B-9 (45.3 g, 0.29 mol), Pd (OAc)2 (3.2 g, 14.3 mmol) 및 Na2CO3 (48 g, 0.46 mol)의 용액에, B-8 (50.7 g, 0.29 mol)을 나누어서 0 ℃에서 20 분 동안 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 그 다음 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (2 x 300 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EA= 100:1 내지 20:1)로 정제하여 B- 10를 백색 고형물 (20 g, 27%)로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H).
THF (400 mL) 중 PPh3 +CH2OCH3Cl- (68 g, 0.2 mol)의 혼합물에, n-BuLi (2.5 M, 80 mL, 0.2 mol)을 0 ℃에서 30 분 동안 적가했다. THF (100 mL) 중 B-10 (20.0 g, 0.08 mol)의 용액을 PPh3 +CH2OCH3Cl- 용액에 동일한 온도에서 부가했다. 혼합물을 서서히 RT로 따뜻하게 하고 1 시간 동안 교반했다. 용액을 포화 aq. NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc (3 x 400 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, Mg2SO4로 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 B- 11를 무색 오일 (18 g, 81 %)로서 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.21-7.20 (m, 2H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.48 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H).
1,4-디옥산 (50 mL) 중 B-11 (18.0 g, 64.5 mmol)의 용액을 HClO4 (70% aq; 30 mL)을 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 90 ℃에서 교반하고, RT로 냉각하고, 그리고 그 다음 포화 NaHCO3 (300 mL; 최종 pH ~7)의 용액에 서서히 부었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 400 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, Mg2SO4로 건조시키고 농축했다. 용매를 제거하여 B-12 (15 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
니트로메탄 (60 mL) 중 B-12 (15.0 g, 56.8 mmol) 및 탄산칼륨 (25.3 g, 184 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 25 ℃에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물에 EtOAc (200 mL) 및 물 (100 mL)을 부가했다. 분리된 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc =10:1)로 정제하여 B- 13를 무색 오일 (12 g, 67%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 6H), 7.19 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.39 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J=4.6 Hz, 1H).
MeOH (40 mL) 중 B-13 (4.0 g, 12.3 mmol) 및 라니 니켈 (200 mg)의 혼합물을 RT에서 수소 분위기 (45 psi) 하에서 2 시간 동안 빠르게 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 그리고 여과물을 농축하여 B- 14을 황색 오일 (3.0 g, 83%)로서 얻었다. LCMS: m/z = 296 [M+H]+.
에틸 포르메이트 (30 mL) 중 B-14 (2.96 g, 10 mmol)의 용액을 3 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 농축하여 B- 15을 황색 오일 (3 g, 93%)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z = 324 [M+H]+.
THF (20 mL) 중 B-15 (3.2 g, 1.0 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 0 ℃에서, BH3 (1M THF 용액, 5 mL)의 용액을 적가했다. 혼합물을 10 분 동안 동일한 온도에서 교반하고, RT로 따뜻하게 하고, 그리고 그 다음 환류에서 4 시간 동안 가열했다. 전환의 완료 후 (TLC에 의해 결정됨), 혼합물을 빙수욕에서 냉각하고, 그리고 MeOH (5 mL)을 부가하여 켄칭했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세정하고, 그리고 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 아미노 알코올을 AA2 (2 g, 64%)로서 얻었다. LCMS: m/z = 310 [M+H]+.
3-(메틸아미노)-1-페닐-1-(m-톨릴)프로판-2-올을, 단계 2로 개시하는 실시예 5와 유사한 절차를 따르고 페닐(m-톨릴)메타논 를 사용하여 제조했다.
3-(에틸아미노)-1-페닐-1-(m-톨릴)프로판-2-올을, 단계 2로 개시하는 실시예 5와 유사한 절차를 따르고 아세트산 무수물 및 LAH 를 사용하여 제조했다.
3-(이소프로필아미노)-1-페닐-1-(m-톨릴)프로판-2-올을, 단계 2로 개시하는 실시예 5와 유사한 절차를 따르고 아세톤 및 NaBH4 를 사용하여 제조했다.
1,1-비스(4-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)프로판-2-올을, 단계 2로 개시하는 실시예 5와 유사한 절차를 따르고 비스(4-플루오로페닐)메타논 를 사용하여 제조했다.
1,1-비스(3-클로로페닐)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올을, 단계 2로 개시하는 실시예 5와 유사한 절차를 따르고 아세톤 및 나트륨 보로하이드라이드 를 사용하여 제조했다.
실시예 6 - 경로 1
아미노 알코올 (AA3)의 합성
Figure 112016033589548-pct00065

글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (50.0 g, 0.398 mol, 1 eq.)을 물 (300 mL) 및 THF (200 mL)을 수용하고 있는 1L 플라스크에 부가했다. 중탄산나트륨 (37.8 g，0.438 mol), 그 다음 디-tert-부틸 디카보네이트 (83.4 g, 0.382 mol)을 나누어서 부가했다. 반응을 18 시간 동안 교반하고, 그리고 그 다음 분리된 유기 상을 농축했다. 혼합물을 EtOAC에서 재용해시키고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 오일성 생성물 (72g, 95%)을 얻었다. 오일성 생성물을 DMF (500 mL)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 NaH (60%, 18.3g, 0.457 mol)을 나누어서 부가했다. 그 다음 혼합물을 30 분 동안 교반하고 MeI (81.1 g, 0.571 mol)을 그와 같은 속도로 부가하여 반응 온도를 20 ℃ 미만으로 유지했다. 혼합물을 RT에서 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수 (1.5L)에 부었고, MTBE (300 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc 7:1)로 정제하여 gave N-Boc-N-메틸 글리신 메틸 에스테르 (21g, 27%)를 얻었다.
THF (15 mL) 중 B-16 (10.0 g, 51.5 mmol)의 용액을 -10 ℃로 냉각하고, 그 다음 n-BuLi (헥산 중 1.8 M, 30 mL)을 적가했다. 혼합물을, 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 THF (20 mL) 중 N-Boc-N-메틸 글리신 메틸 에스테르 (5.75 g, 28.3 mmol)의 용액으로 이동시켰다. 반응을 10 분 동안 교반하고 그 다음 포화 NH4Cl 용액을 부가했다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 B-17 (5g, 66%)을 황색 오일로서 얻었다.
건조 염화수소 가스로 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 B-17 (5.0 g, 13.7 mmol)에 거품을 일으켰다. 혼합물을 농축하여 B-18 (3.3g, 80%)을 백색 고형물로서 얻었다.
MeOH (45 mL) 중 B-18 (4.3g, 14.2 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (1.6 g, 42.9 mmol)을 나누어서 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 포화 NH4Cl의 용액을 부가하고, 그리고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 아미노 알코올 AA3 (1.9 g 50.7%)을 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ (ppm) 7.11-7.27(m, 8H), 4.43(m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.29(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.34(s, 3H).
실시예 6 - 경로 2
아미노 알코올 (AA3(HCl))의 합성
Figure 112016033589548-pct00066

화합물 B-16 (20 g; 103 mmol; 2eq)을 건조 THF (300 mL)에서 N2 분위기 하에서 용해시했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 n-BuLi (1.6 M, 103 mmol; 2eq)을 적가했다. 혼합물은 적색으로 변했고, 30 분 동안 0 ℃에서 교반했다. 건조 THF (30 mL)에서 용해된N-Boc 사르코신 (1 eq.; 51.5 mmol; 10.4 g)을, 적가했다. 20 분 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액을 사용하여 켄칭하고 EtOAc (2x)로 추출했다. 유기 상을 실리카겔 크로마토그래피 (100:0 내지 85:15, Cy:EtOAc)로 정제하여 B-17 (16 g)를 얻었다.
MeOH (200 mL)에서 용해된 B-17 (16g; 44.8mmol)의 용액에 NaBH4 (4 eq.; 6.6 g)을, 나누어서, 2 시간에 걸쳐 부가했다. 반응을 포화 NH4Cl 용액 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 B-18(2) (16g)을 얻었다.
화합물 B-18(2) (16g)을 디옥산 중 4M HCl (160 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 그리고 무거운 침전물이 형성되었다. 혼합물을 Et2O (200 mL)로 희석하고 그 다음 여과하여 AA3(HCl) (12g)을 백색 분말로서 얻었다.
2-(벤질아미노)-1-(10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] [7]아눌렌-5-일)에탄올 하이드로클로라이드를, 실시예 6 (경로 2)와 유사한 절차를 따르고 메틸 [벤질(tert-부톡시카보닐)아미노]아세테이트 를 사용하여 제조했다.
1-(10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d][7]아눌렌-5-일)-2-(에틸아미노)에탄올 하이드로클로라이드를, 실시예 6 (경로 2)와 유사한 절차를 따르고 메틸 [(tert-부톡시카보닐)(에틸)아미노]아세테이트 를 사용하여 제조했다.
1-(10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d] [7]아눌렌-5-일)-2-(이소프로필아미노)에탄올 하이드로클로라이드를, 실시예 6 (경로 2)와 유사한 절차를 따르고 메틸 2-{[(tert-부톡시)카보닐](프로판-2-일)아미노}아세테이트 를 사용하여 제조했다.
1-(1,9-디플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d][7]아눌렌-5-일)-2-(이소프로필아미노)에탄올 하이드로클로라이드를, 실시예 6 (경로 2)와 유사한 절차를 따르고 메틸 2-{[(tert-부톡시)카보닐](프로판-2-일)아미노}아세테이트 를 사용하여 제조했다.
3-(메틸아미노)-1-페닐-1-(피리딘-2-일)프로판-2-올 디하이드로클로라이드를, 실시예 6 (경로 2)와 유사한 절차를 따르고 2-벤질피리딘 를 사용하여 제조했다.
Figure 112016033589548-pct00067

화합물 A-15를, 실시예 6 (경로 2)와 유사한 절차를 따르고 (R)-에틸 2-(5-(벤질옥시)-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4-디하이드로피리다진-3-카복사미도)아세테이트 를 사용하여 제조했다.
Figure 112016033589548-pct00068

1-(2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드를, 단계 2로 개시하는 실시예 6 (경로 2)와 유사한 절차를 따르고 tert-부틸 (3-(3-시아노-1H-피라졸-1-일)-2-옥소-3-페닐프로필)(이소프로필)카바메이트를 사용하여 제조했다.
Figure 112016033589548-pct00069

1-(3-(부트-1-인-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로판-2-올 하이드로클로라이드를, 단계 2로 개시하는 실시예 6 (경로 2)와 유사한 절차를 따르고 tert-부틸 (2-하이드록시-3-(3-아이오도-1H-피라졸-1-일)-3-페닐프로필)(메틸)카바메이트을 사용하고, 그 다음 단계 3 전에 아세틸렌 커플링을 수행하여 제조했다.
실시예 7
식 (I)의 화합물의 합성 - 경로 1
Figure 112016033589548-pct00070

DCM (20 mL) 중 화합물 H (1.00 g, 2.67 mmol), HATU (1.21 g, 3.20 mmol) 및 DIEA (516 mg, 4.00 mmol)의 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반했다. 1,2-아미노-알코올 (예를 들면, 화합물 A-6, 584 mg, 2.42 mmol)을 부가하고, 그리고 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응을 1M HCl 용액으로 켄칭했다. 유기 층을 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 화합물 A-7 (1.0 g, 60%)을 오일로서 얻었다. ESI-MS: m/z = 600.1 [M +H]+.
DCM (10 mL) 중 A-7 (400 mg, 0.66 mmol)의 용액에 TEA (198 mg, 1.98 mmol) 및 MsCl (752 mg, 6.6 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 30 분 후, LCMS는 A- 8에 대한 완료된 전환을 보여주었다. 혼합물을 1M HCl 용액, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 A-9 (400 mg, 90%)을 오일로서 얻었다. ESI-MS: m/z = 678.1 [M +H]+.
MeOH (10 mL) 중 A-9 (400 mg, 0.59 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (200 mg)을 부가했다. 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 H2 분위기 (H2 밸룬) 하에서 교반했다. (LCMS에 의해 보여진 바와 같이) 전환의 완료 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 10% MeOH/CH2Cl2로 린스했다. 여과물을 농축하여 조 생성물을 옅은 갈색 고형물 (300 mg, 86 %)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS: m/z = 588.2 [M +H]+.
DCM (5 mL) 중 조 생성물 (300 mg, 0.51 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 0 ℃에서 적가하고, 그리고 그 다음 0 ℃에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 A-9를 갈색 고형물 (200 mg, 85 %)로서 얻었다. ESI-MS: m/z = 458.2 [M +H]+.
DMF (5 mL) 중 A-9 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 K2CO3 (182 mg, 1.31 mmol)을 부가했다. 혼합물을, LCMS에 의해 명시된 바와 같이 완료시까지 (근사 1 h) RT에서 교반했다. 반응 용액을 여과하고 RP-HPLC (0.1% 포름산/ACN)로 직접적으로 정제하여 식 (I)을 얻었다. 키랄 칼럼 크로마토그래피, 필요하면, (Chiralpak AS-H 5 um 키랄 팩킹을 사용하는 정상 또는 ChiralTech OD-H 3-5 um 키랄 팩킹을 사용하는 SFC 조건)로 추가로 정제하여 식 (IA)의 거울상이성질체적으로 순수한 입체이성질체의 분리 및 단리를 가능하게 했다.
Figure 112016033589548-pct00071

화합물 1-A을, AA6 및 화합물 H를 사용하여 식 (IA)에 대한 절차에 따라 수득했다. 화합물 1-A를 백색 고형물 (50 mg, 32 %)로서 얻었다. ESI-MS: m/z = 362 [M+H]+.
실시예 8
식 (I)의 화합물의 합성 - 경로 2
Figure 112016033589548-pct00072

화합물 A-7을, 실시예 7에서 본원에서 기재된 바와 같은 절차에 따라 수득했다.
둥근바닥 플라스크에 A-7, 폴리머 지지된 트리-페닐포스핀 (2.75 당량, 100-200 메쉬, 3.2 mmol/g loading) 및 건조 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP, 6.5 mL)를 충전했다. 플라스크를 85 ℃ 오일 배쓰에 두었고 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD, 2.5 eq.)을 주사기로 대략 4개의 동등 부분으로 30 분 간격으로 부가했다. 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응을 총 2.5 시간 동안 가열하고, 그 다음 주위 온도로 냉각하고 1% MeOH/EtOAc (5 mL)로 희석하고 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 수지를 1% MeOH/EtOAc (30 mL)로 린스했다. 여과물을 동등 용적의 2% NH4Cl (aq)과 함께 분별 깔때기에서 진탕했다. EtOAc 상을 수집하고, 그리고 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추가로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축했다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 식 (I)을 제공했고, 그 다음 농도 및 동결건조를 수행했다 (HPLC 조건: A: H2O B: 아세토니트릴; Phenomenex HydroRP C18 칼럼 250 x 30 cm; 254 nM 검출; 유속: 24mL/분; 구배: 5 %B에서 개시함 그리고 20분에 걸쳐 5-75 %B 증가, 그 다음 2분에 걸쳐 75-95 %B 증가, 그 다음 5 분 동안 95 %B에서 유지됨; RT = ~21 분).
Figure 112016033589548-pct00073

화합물 1을, 4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4,4-디페닐부틸)-N-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로피리다진-3-카복사마이드 (222 mg, 0.59 mmol) 및 폴리머-Ph3P (505 mg)를 사용하여 실시예 8의 식 (I)-경로 2에 대한 절차에 따라 수득했다. 화합물 1을 밝은 갈색 분말 (14 mg, 6.6 %)로서 얻었다. MS m/z = 362 [M+H]+, 360 [M-H]-.
실시예 9
화합물 10의 합성
Figure 112016033589548-pct00074

DCM (20 mL) 중 화합물 H (2.03 g, 5.4 mmol), HATU (2.24 g, 5.8 mmol) 및 TEA (0.73 g, 7.35 mmol)의 혼합물을 0.5 시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 화합물 AA1 (1.5 g, 4.9 mmol)을 혼합물에 한번에 부가했다. 1 시간 후, 혼합물을 1 M HCl 용액 (10 mL x 3), 포화 NaHCO3 (10 mL x 3), 및 염수 (5 mL x 2)로 세정했다. 분리된 유기 층을 건조시키고 농축하여 A-9를 갈색 고형물 (2 g, 62%)로서 얻었다. LCMS: m/z = 664 [M+H]+.
TFA (5 mL) 중 A-9 (500 mg, 0.75 mmol)의 용액을 90 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 그리고 생성물을 분취-RPHPLC (C18, 0.1% 포름산/ACN)로 정제하여 화합물 10을 한 쌍의 부분적으로 분리가능 이성질체로서 얻었다: (Rt = 0.554 분, m/z = 426, 10 mg; Rt = 0.630 분, m/z = 426, 10 mg; 6%). LCMS: m/z = 426 [M+H]+.
실시예 10
화합물 6 및 11의 합성
Figure 112016033589548-pct00075

화합물 A-10을, 화합물 H를 화합물 L로 대체하고, DCM 중 HATU를 DMF 중 HBTU로 대체하여 실시예 7에서 기재된 바와 같이 제조했다.
건조 DCM (12 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.37 mL, 4.26 mmol)의 -78 ℃에서 용액에 부가하고, DCM (2 mL) 중 DMSO (0.31 mL, 4.26 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 5 분 동안 교반했다. DCM (10 mL) 중 A-10 (1.78 g, 2.66 mmol)의 용액을, ~5 분에 걸쳐 적가하고, 그 다음 DCM (2 mL)로 -78 ℃에서 린스했다. 혼합물을 -78 ℃에서 7 분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 DCM (3 mL) 중 Et3N (1.11 mL, 8 mmol)의 용액을 적가했다. 오렌지 용액을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 RT로 따뜻해지도록 했다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반했다. 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL)을 부가하고, 그리고 층들을 분리했다. 수성 부를 DCM (25 mL)로 추출하고 조합된 DCM 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 1-5% MeOH)를 수행하여 A-11 (1.63 g, 92%)을 옅은 황색 오일로서 얻었다.
DCM (1 mL) 중 A-11 (130 mg, 0.19 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)으로 처리하고, 용액을 RT에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링하고 SEM 그룹 둘 모두의 절단을 보여준다. 용액을 감압 하에서 농축하여 A-12를 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
1,4-디옥산 (1 mL) 중 A-12의 용액에, 부가된 황산 (37gm, 0.38 mmol)을 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 반응을 RT로 냉각하고, 그리고 물 (2 mL)을, 교반하면서 적가했다. 혼합물을 여과하여 화합물 11을 옅은 황색 고형물 (59 mg, 81%)로서 얻었다. MS: m/z = 388 [M+H]+.
MeOH (6 mL) 및 아세트산 (0.6 mL) 중 화합물 11 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에, PtO2 (20 mg)을 한번에 부가했다. 혼합물을 RT에서 H2 분위기 하에서 50 psi에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 그리고 여과물을 농축된 분취-RP-HPLC로 정제하여 화합물 6를 백색 고형물 (13 mg, 26%)로서 얻었다. MS: m/z = 390 [M+H]+.
실시예 11
화합물 65-A의 합성
Figure 112016033589548-pct00076

CH2Cl2 (2 mL) 중 7-A (125 mg, 0.32 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (0.078 ml, 0.45 mmol), 그 다음 이소부틸 클로라이드 (0.042 mL, 0.4 mmol)을 부가했다. 혼합물을 2 h 동안 RT에서 교반하고, CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 희석 NaHCO3 용액으로 세정했다. DCM 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축하여 옅은, 오렌지색 오일을 얻었다. 작은 용적의 DCM (2.5 mL)을 부가하고, 그 다음 바로 흐려질 때까지 헥산을 부가했다. 백색 고형물은 정치 후 결정화되었다. 여과로 gave 화합물 65-A를 백색 고형물 (85%)로서 얻었다. MS: m/z = 458 [M+H]+.
화합물 58-A를, 실시예 11에서와 유사한 절차를 따르고 41-A 및 아세틸 클로라이드 를 사용하여 제조했다. MS: m/z = 463 [M+H]+.
화합물 66-A를, 실시예 11에서와 유사한 절차를 따르고 6-A 및 아세틸 클로라이드 를 사용하여 제조했다. MS: m/z = 432 [M+H]+.
화합물 67-A를, 실시예 11에서와 유사한 절차를 따르고 4- A 를 사용하여 제조했다. MS: m/z = 480 [M+H]+.
화합물 69-A를, 실시예 11에서와 유사한 절차를 따르고 6- A 를 사용하여 제조했다. MS: m/z = 460 [M+H]+.
화합물 70-A를, 실시예 11에서와 유사한 절차를 따르고 41- A 를 사용하여 제조했다. MS: m/z = 496 [M+H]+.
화합물 72-A를, 실시예 11에서와 유사한 절차를 따르고 21- A 를 사용하여 제조했다. MS: m/z = 482 [M+H]+.
화합물 114-A를, 실시예 11에서와 유사한 절차를 따르고 51, 그 다음 키랄 SFC 분리를 사용하여 제조했다. MS: m/z = 522 [M+H]+.
실시예 12
화합물 96-A의 합성
Figure 112016033589548-pct00077

EtOH (70 mL) 중 N-Boc-발린 (10 g, 46.08 mmol)의 용액에 H2O (30 mL)의 용액 중 Cs2CO3 (14.97 g, 46.06 mmol)을 부가했다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하고, 톨루엔으로 공-증발시켜 건조하고, DMF (100 mL)에서 재용해시키고 빙욕에서 냉각했다. 클로로아이오도메탄 (81.1 g, 460.8 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 RT에서 어둠 속에서 (주석 포일) 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 H2O (200 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 PE:EA= 100:1 내지 60:1로 용출된 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-클로로메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트 (37%)을 얻었다.
아세톤 (50 mL) 중 (S)-클로로메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트 (4.53 g, 17 mmol)의 용액에 NaI (7.67 g, 51 mmol)을 부가했다. 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류했다. 용액을 H2O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 PE:EA = 100:1 내지 50:1로 용출된 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (S)-아이오도메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트 (3 g, 49%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.06-6.05-7.30 (d, J=2.2, 1H), 5.86-5.85 (d, J=2.0, 1H),4.97-4.95 (d, J=4.0, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.01-1.00 (d, J=3.6, 3H), 0.94-0.93 (d, J=3.4, 3H).
아세톤 (30 mL) 중 6-A (300 mg, 0.77 mmol)의 용액에 K2CO3 (212.85 mg, 1.542 mmol) 및 (S)-아이오도메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트 (0.82 g, 2.31 mmol)을 RT에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 H2O로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 PE:EA= 5:1 내지 1:1로 용출된 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-B (55%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 619.3 [M+H]+.
DCM (20 mL) 중 6-B (260 mg, 0.42 mmol)의 용액에 0 ℃에서 HCl/Et2O (20 mL, 2N)을 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 서서히 RT로 따뜻하게 했다. 혼합물을 11 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 Et2O (20 mL)로 세정하고, 여과하여 화합물 96-A (86%)을 베이지색 고형물로서 얻었다. MS: m/z = 519 [M+H]+.
실시예 13
화합물 85-A의 합성
Figure 112016033589548-pct00078

건조 DMF (3 mL) 중 21-A (30 mg, 0.073 mol)의 용액에 K2CO3 (51 mg, 0.37 mol) 및 에틸 아이오다이드 (57 mg, 0.37 mol)을 부가했다. 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 디클로로메탄 (15 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 그리고 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물의 농축으로 gave 화합물 85-A (29 mg)을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다. MS: m/z = 440 [M+H]+.
실시예 14
아미노 알코올 (AA4)의 합성
Figure 112016033589548-pct00079

건조 THF (15 mL) 중 3-플루오로-2-메틸벤조산 (1 g; 6.49 mmol)의 용액에 -60 ℃에서, 사이클로헥산 (2.5 eq.; 1.4M 용액; 12ml) 중 s-BuLi를 부가했다. 심홍색 혼합물을 1 시간 동안 -50/-60 ℃에서 교반했다. 혼합물에 THF (10 mL) 중 2-플루오로벤질 클로라이드 (1.13 g; 1.2 eq.)의 냉각된 (-40 ℃에서) 용액을 적가했다. 혼합물을 -40 ℃에서 교반했다. 30 분 후, UPLC 확인은 원하는 화합물로의 거의 환료된 전환을 보여주었다: 1 시간 후. 반응을 2M NaOH (7 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축했다. 수성 상을 사이클로헥산 (2x)로 세정했다. 유기물을 버리고, 수성 상을 37% HCl로 산성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 B-19 (1.10 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
옥살릴 클로라이드 (1.1 eq.; 0.39 mL) 및 DMF (3 액적)을 RT에서 DCM 건조 (35 mL) 중 B-19 (1.1 g; 4.19 mmol; 1 eq.)의 용액에 부가했다. 혼합물을 RT에서 교반했다. 3 시간 후, 혼합물을 DCM (30 mL)로 희석하고 AlCl3 (1.5 eq.; 0.84 g)을 부가했다. 12 시간 후, HPLC는 원하는 화합물로의 거의 완료된 전환을 보여주었다. 2 시간 후, 얼음 및 물을 부가했다. 혼합물을 DCM (2x)로 추출했다. 유기 상을 물, 1N 수성 NaOH 용액 및 물로 세정했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 (0.8 g). 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 100g SNAP 카트리지, 10CV 중 100:0 내지 95:5의 구배 사이클로헥산:EA, 분획 크기 42 mL)로 정제하여 B-20 (0.52 g)를 황색 고형물로서 얻었다.
TFA (76 eq.; 12.46 mL)의 잘-교반된 용액에 0 ℃에서, DCM (8 mL) 중 B-20 (0.52 g; 2.12 mmol)의 용액을 적가했다. NaBH4를 나누어서 부가했다 (12 eq.; 962 mg; 4 구분으로 부가됨). 빙욕을 제거하고, 그리고 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. HPLC는 B- 21 로의 완료된 전환을 보여주었다. 혼합물을 빙수에 부었고, 고형 NaOH로 염기성화하고, DCM (2x)로 추출했다. 유기 상을 물로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 50g SNAP 카트리지, 구배 사이클로헥산:EA 10CV 중 99:1 내지 90:10, 분획 크기 9 mL)로 정제하여 gave B- 21를 백색 고형물 (0.40 g)로서 얻었다.
실시예 6 (경로 2)에 따라, B- 21는 아미노 알코올 AA4로 전환되었다.
1-(2,8-디클로로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d][7]아눌렌-5-일)-2-(메틸아미노)에탄올 하이드로클로라이드를, 실시예 14와 유사한 절차를 따르고 4-클로로-2-메틸벤조산 및 3-클로로벤질브로마이드를 사용하여 제조했다.
1-(1,8-디플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d][7]아눌렌-5-일)-2-(메틸아미노)에탄올 하이드로클로라이드를, 실시예 14와 유사한 절차를 따르고 4-플루오로-2-메틸벤조산 및 2-플루오로벤질브로마이드를 사용하여 제조했다.
1-(1,8-디플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d][7]아눌렌-5-일)-2-(메틸아미노)에탄올 하이드로클로라이드를, 실시예 14와 유사한 절차를 따르고 4-플루오로-2-메틸벤조산 및 2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 제조했다.
실시예 15
아미노 알코올 (AA9)의 합성
Figure 112016033589548-pct00080

질산 (110 mL)을 0 ℃에서 B-22 (10 g)에 2 시간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 그 다음 냉각된 물 (700 mL)에 서서히 부었다. 수득된 침전물을 여과하여 옅은 황색 고형물 (15.6 g)을 얻었다. 고형물을 EtOH (2 x 40 mL)에서 비등하면서 교반하고 여과하여 B-23 (12 g)을 1,7- 및 3,7-디나이트로 생성물의 혼합물을 함유하는 옅은 황색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
Pd/C 10% (2.5 g)을 EtOH (500 mL) 중 B-23 (12 g)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 수소 (1 atm) 하에서 RT에서 교반했다. 3.5 시간 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (구배 CH2Cl2:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 B-24 (600 mg, 제1 용출 지점으로서) 및 B-25 (4.76 g, 제2 용출 지점으로서)을 얻었다. B-24 - 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.84-2.99 (m, 2 H) 3.06-3.16 (m, 2 H) 6.76 (dd, J=8.03, 2.51 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H) 6.96-7.06 (m, 2 H) 7.15 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 1 H). B-25 - 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.08 (s, 4 H) 6.80 (dd, J=8.16, 2.64 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H).
화합물 B-25 (830 mg)을 건조 CH3CN (21 mL) CuCl2 (1.87 g) 및 tert-부틸 니트라이트 (1.25 mL)의 서스펜션에 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 2.5 시간 동안 RT로 따뜻하게 하고, 그리고 그 다음 50 ℃에서 가열했다. 21 시간 후, CuCl2 및 tert-부틸 니트라이트 (상기와 동일한 양)을 부가하고, 그리고 혼합물을 다시 가열했다. 25 시간 후, 동일한 양의 CuCl2 및 tert-부틸 니트라이트의 제3 부가물을 만들었다. 28 시간 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 셀라이트 패드 상에서 여과했다. 유기 상을 물, 2N 수성 HCl 용액, 포화 수성 NaHCO3로 세정하고 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산:EA from 98:2 내지 80:20)로 정제하여 B-26 (966 mg)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다.
교반된, 0 ℃ TFA (11 mL) 용액에 건조 CH2Cl2 (6.5 mL) 중 B-26 (517 mg)의 용액을 적가하고, 그 다음 NaBH4 (849 mg)을 나누어서 부가했다. 빙욕을 제거하고, 그리고 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. 혼합물을 얼음에 부었고,로 염기성화하고 2N 수성 NaOH (100 mL) 및로 추출하고 디에틸 에테르 (3x)로 추출했다. 유기 상을 물로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거했다. 조 물질 (447 mg)을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (구배 사이클로헥산:EA from 98:2 내지 90:10)로 정제하여 B-27 (366 mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 6 (경로 2)에 따라, B- 27는 아미노 알코올 AA9로 전환되었다.
Figure 112016033589548-pct00081

아미노 알코올 AA10을, 실시예 15와 유사한 절차를 따르고 HBF4/NaNO2을 사용하여 제조했다.
Figure 112016033589548-pct00082

아미노 알코올 AA11을, 실시예 15와 유사한 절차를 따르고 HBF4/NaNO2을 사용하여 제조했다.
실시예 16
아미노 알코올 ( AAg1 )의 합성
Figure 112016033589548-pct00083

DCM (1.5 L) 중 N, O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (138 g, 1.42 mol)의 용액에 Et3N (383 g, 3.78 mol)을 RT에서 부가했다. 교반된 혼합물에, G-1 (150 g, 946 mmol)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 적가했다. 용액을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 그 다음 10 시간 동안 서서히 RT로 따뜻하게 했다. 혼합물을 물 (~ 1L)에 부가하고 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출물: PE)로 정제하여 G-2를 백색 고형물 (150 g, 수율: 86.5%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.43 (1 H, m), 7.41-7.32 (2 H, m), 7.18-7.10 (1 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.34 (3 H, s).
THF (1 L) 중 G-3 (133 g, 764 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 N2 분위기 하에서 n-BuLi (305 mL, 764 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가했다. 용액을 THF 중 G-2 (100 g, 546 mmol)의 처리했다. 부가 후, 혼합물을 서서히 RT로 따뜻하게 하고 16 시간 동안 교반했다. 용액을 물 (1 L)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 400 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 50:1)로 정제하여 G-4를 백색 고형물 (104 g, 수율: 87.3 %)로서 얻었다.
THF (1.0 L) 중 EtPPh3Br (442 g, 1.19 mol)의 용액에 0 ℃에서 N2 하에서, n-BuLi (476 mL, 1.19 mol)을 1 시간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 서서히 따뜻하게 하고 THF 중 G-4 (104 g, 476 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가했다. 반응을 물 (1.0 L)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 400 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1)로 정제하여 G-5를 무색 오일 (90 g, 수율: 82 %)로서 얻었다.
DCM (2.0 L) 중 G-5 (30 g, 130 mmol)의 용액에 NaHCO3 (23 g, 273 mmol)을 부가했다. 교반된 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 m-CPBA (56.2 g, 325 mmol)으로 나누어서 처리했다. 부가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 aq. Na2S2O4로 켄칭하고 DCM (3 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc =100:1)로 정제하여 G-6을 황색 오일 (13 g, 40.5 %)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.26-7.24 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.08-6.99(m, 6H), 3.48-3.43 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 3H).
THF (300 mL) 중 G-6 (20 g, 81.2 mmol)의 용액에 BF3/Et2O (100 mL)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 교반하고 2 시간 동안 교반했다. 전환의 완료 후, 반응을 포화 aq. NaHCO3로 켄칭하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc =10:1)로 정제하여 G-7을 황색 오일 (15 g, 수율: 75%)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.02-7.96 (m, 6H), 5.10 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
AcOH (120 mL) 중 G-7 (15 g, 60.9 mmol)의 용액에 60 ℃에서 Br2 (9.73 g, 60.9 mmol)을 N2 분위기 하에서 적가했다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다 (TLC, PE: EtOAc= 20:1에 의해 명시됨). 혼합물을 서서히 빙수에 부었고 (200 mL). 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 NaHCO3 , 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 G-8 (25 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
THF (300 mL) 중 조 G-8 (50 g)의 용액에 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 NaBH4 (20 g, 529 mmol)을 나누어서 부가했다. 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을로 켄칭하고 H2O (500 mL). 용액을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, NaSO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 G-9를 무색 오일 (36 g, 수율: 71.6 %)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.36-7.29 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.07-6.95 (m, 3H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H).
MeOH (200 mL) 중 G-9 (36 g, 110.72 mmol)의 용액에 K2CO3 (39.54 g, 286.1 mmol)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다 (TLC, PE:EtOAc = 10:1에 의해 명시됨). 혼합물을 여과하고, 여과물 케이크를 DCM으로 세정했다. 조합된 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc =100:1)로 정제하여 G- 10를 무색 오일 (19 g, 수율: 70.1%)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.29-7.27 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 6H), 3.84-3.82 (d, J = 6.8, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 2.88-2.85 (t, J = 4.4, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H).
화합물 G-10 (9.5 g, 38 mmol)을 이소프로필아민:EtOH (100 mL, v:v, 9:1)의 용액에 부가했다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다 (TLC, PE:EtOAc = 10:1에 의해 명시됨). 혼합물을 감압 하에서 농축하여 아미노 알코올 AAg1을 오일 (10 g, 수율: 86%)로서 얻었다.
1,1-비스(3-플루오로페닐)-3-(프로필아미노)프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 n-프로필아민을 사용하여 제조했다.
1,1-비스(3-플루오로페닐)-3-(부틸릴아미노)프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 n-부틸아민을 사용하여 제조했다.
3-((2-(벤질옥시)에틸)아미노)-1,1-비스(3-플루오로페닐)프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 2-(벤질옥시)에탄아민을 사용하여 제조했다.
1,1-비스(3-플루오로페닐)-3-(이소부틸아미노)프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 2-메틸프로판-1-아민을 사용하여 제조했다.
1-(3-클로로페닐)-3-(이소프로필아미노)-1-페닐프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 3-클로로페닐)(페닐)메타논 (3-클로로벤조일 클로라이드 및 페닐보론산을 사용하여 실시예 5의 단계 1에 따라 제조됨) 를 사용하여 제조했다.
1-(3-클로로페닐)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 3-클로로페닐)(페닐)메타논 및 메틸아민을 사용하여 제조했다.
1-(3-클로로페닐)-3-(에틸아미노)-1-페닐프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 3-클로로페닐)(페닐)메타논 및 에틸아민을 사용하여 제조했다.
1-(3-메톡시페닐)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 3-메톡시페닐)(페닐)메타논 (3-메톡시벤조일 클로라이드 및 페닐보론산을 사용하여 실시예 5의 단계 1에 따라 제조됨) 및 메틸아민을 사용하여 제조했다.
1-(3-메톡시페닐)-3-(에틸아미노)-1-페닐프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 3-메톡시페닐)(페닐)메타논 및 에틸아민을 사용하여 제조했다.
1-(3-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 (3-플루오로페닐)(페닐)메타논 (3-플루오로벤조일 클로라이드 및 페닐보론산을 사용하여 실시예 5의 단계 1에 따라 제조됨) 및 메틸아민을 사용하여 제조했다.
3-(에틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)-1-페닐프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 (3-플루오로페닐)(페닐)메타논 및 에틸아민을 사용하여 제조했다.
3-(메틸아미노)-1,1-디-m-톨릴프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 비스(3-메틸페닐)메타논 (3-메틸벤조일 클로라이드 및 3-메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 5의 단계 1에 따라 제조됨) 및 메틸아민을 사용하여 제조했다.
3-(이소프로필아미노)-1,1-디-m-톨릴프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 비스(3-메틸페닐)메타논 및 이소프로필아민을 사용하여 제조했다.
1-(3-이소프로폭시페닐)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 3-이소프로폭시벤조산 및 HATU 를 사용하여 제조하고 상응하는 N,O-디메틸 아미드를 제조했다.
1-(3-(사이클로프로필메톡시)페닐)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 3-(사이클로프로필메톡시)벤조산 및 HATU를 사용하여 제조하고 상응하는 N,O-디메틸 아미드를 제조했다.
1,1-비스(3-클로로페닐)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 3-클로로벤조일 클로라이드 및 3-브로모클로로벤젠 를 사용하여 제조했다.
1,1-비스(3-클로로페닐)-3-(에틸아미노)프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 3-클로로벤조일 클로라이드 및 에틸아민을 사용하여 제조했다.
1,1-비스(3-클로로페닐)-3-(프로필아미노)프로판-2-올을, 실시예 16에서와 유사한 절차를 따르고 3-클로로벤조일 클로라이드 및 프로필아민을 사용하여 제조했다.
실시예 17
아미노 알코올 ( AAj1 )의 합성
Figure 112016033589548-pct00084

트리페닐포스핀 (15.3 g, 58.37 mmol, 1 eq.)을 MeOH (100 mL)에서 희석했다. MeOH (50 mL)에서 희석된 3-클로로벤질클로라이드 (9.4 g, 58.37 mmol, 1 eq.)를 교반된 용액에 적가했다. 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 2-포르밀벤조산 (8.7 g,　58.37 mmol, 1 eq.)을 부가했다. 나트륨 메톡사이드 (MeOH 중 28%; 28.0 g, 145 mmol, 2.5 eq.)을 0 ℃, 45 분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 혼합물을 얼음 (75 g) 및 H2O (175 mL)의 교반된 혼합물 상에 부었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 H2O으로 몇 번 세정했다. 조합된 수성 상들을 DCM으로 몇 번 세정했다. 그 다음 수성 상을 산성화하고 DCM으로 추출했다. 유기 상을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카-겔 크로마토그래피 (340 g, 12cv 중 100% Cychex 내지 70/30 Cychex/EtOAc)로 정제하여 J-1 (5.5 g)을 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
화합물 J-1 (5.5 g, 21.26 mmol, 1 eq.)을 EA (75 mL), CH3CN (75 mL)의 혼합물에서 용해시키고 활성탄상 Pd (1.5 g)을 부가했다. 혼합물을 H2 분위기 하에서 2 시간 동안 RT에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 J-2 (5.2 g)을 얻었다.
중간체 J-2 (5.2 g 19.95 mmol, 1 eq.)을 촉매량의 DMF를 함유하는 DCM (150 mL)에서 용해시키고, 그 다음 옥살릴 클로라이드 (2.6 g, 19.95 mmol, 1 eq.)을 적가했다. 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 Ar 하에서 분위기 하에서 교반했다. 수득한 산 클로라이드 혼합물을 DCM (50 mL) 중 AlCl3 (3.9 g 1.5eq., 30 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 4 시간 동안 RT에서 교반했다. 혼합물을 얼음에 부었고, DCM으로 세정하고, 세정된 NaOH 및 H2O로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 J-3을 얻었다 (4.7 g, 참고 Martz, K.E., 등, J. Med . Chem . (2012) 55(17):7862-7874). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.23 (s, 4 H) 7.25-7.27 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.32-7.41 (m, 2 H) 7.43-7.52 (m, 1 H) 8.00-8.08 (m, 2 H).
실시예 5에 따라, 단계 2-5, J- 3는 J-4로 전환되었다.
DCM (140 mL) 중 J-4 (2.7 g, 9.38 mmol)의 용액을 DIPEA (28.08 mmol 4.88 mL) 및 트리포스겐 (1.11 g, 3.74 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Cychex:EtOAc: 80:20 내지 50:50)로 정제하여 J-5 (1.7 g)를 얻었다.
NaH (28.5 mg, 1.19 mmol)을 0 ℃에서 건조 THF (8.6 mL) 중 J-5 (300 mg, 0.95 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 30 분 동안 RT에서 교반했다. MeI (65.2 μl)을 부가하고, 그리고 혼합물을 RT에서 교반했다. 1 시간 후, 추가 양의 NaH (0.3 eq.) 및 MeI (0.3 eq.)을 부가했다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. 포화 aq. NH4Cl 용액을 부가하고, 그리고 혼합물을 DCM (2x)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 J-6 (260 mg)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
화합물 J-6, (260 mg; 0.79 mmol)을 1:1 디옥산:물 (36 mL)에서 용해시키고 LiOH (13.8 mL, 1.56 M)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 유기 용매를 진공에서 농축하고, 혼합물을 EA (3x)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하고 gave 아미노 알코올 AAj1 (130 mg)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
1-(2,8-디플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d][7]아눌렌-5-일)-2-(메틸아미노)에탄올을, 실시예 17, 단계 4-7에서와 유사한 절차를 따르고, 2,8-디플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d][7]아눌렌-5-온 (3-플루오로벤조일 클로라이드 및 4-플루오로-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 14의 단계 1 및 2에 따라 제조됨) 를 사용하여 제조했다.
실시예 18
아미노 알코올 ( AAk1 )의 합성의 합성
Figure 112016033589548-pct00085

아릴 브로마이드 K-1 (2 g, 8.73 mmol) 및 페닐보론산 (1.6 g, 13.1 mmol)을 톨루엔 (120 mL)에서 취했다. 이 혼합물에 2M 탄산나트륨 (50 mL)의 용액을 부가했다. 플라스크를 진공처리하고 Ar (3개의 사이클)으로 역충전했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.01 g, 0.873 mmol)을 부가했다. 플라스크를 진공처리하고 아르곤 (3개의 사이클)으로 역충전했다. 플라스크를 80 ℃로 가열된 오일 배쓰에 두었고 밤새 교반했다. 플라스크를 주위 농도로 냉각시켰다. 혼합물을 EA로 희석하고 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정했다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (25 g 실리카 칼럼, 용출 구배 2% 내지 5% EA:헥산)로 정제하여 K-2를 밝은 황색 오일 (1.82 g)로서 제공했다.
메틸 에스테르 K-2 (1.82 g, 8.05 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (20 mL)에서 취하고 빙욕에서 Ar 밸룬 하에서 냉각했다. 이 혼합물에 THF (9.7 ml, 9.66 mmol) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1 M 용액을 느린 적가로 5 분에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 물 (0.16 mL)을 부가하고, 그리고 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 5% NaOH (0.31 mL)의 용액을 부가하고, 그리고 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 물 (0.31 mL)을 부가하고, 그리고 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 분말화된 황산마그네슘의 부가를 통해 건조시켰다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, CH2Cl2로 린스했다. 여과물을 분별 깔때기로 이동시키고 물과 함께 진탕했다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과했다. 용매 제거하여 중간체 알코올 (1.519 g, 세미-점성 백색 탁한 오일)를 제공했고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. 건조 CH2Cl2 (12 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.55 mL, 9.80 mmol)를 수용하고 있는 오븐 건조된 플라스크를 -78 ℃로 Ar 하에서 냉각했다. 이 혼합물에 디메틸설폭사이드 (1.13 mL, 15.83 mmol)을 느린 적가로 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반했다. 건조 CH2Cl2 (3 mL) 중 중간체 알코올 (1.494 g, 7.54 mmol)의 용액을 느린 적가로 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 그 다음 트리에틸아민 (4.21 mL, 30.2 mmol)을 적가로 부가했다. 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하고, 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2에서 취하고, 분별 깔때기로 이동시켰다. 포화된 중탄산나트륨의 용액을 부가하고 혼합물을 진탕했다. 유기 상을 수집하고 50% 희석된 염수 용액으로 세정했다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 스트립핑했다 조 나머지를 플래시 크로마토그래피 (25 g 실리카겔 칼럼, 용출 구배 2% 내지 8% EA:헥산)로 정제하여 K- 3를 옅은 황색 오일 (179 mg)로서 제공했다.
오븐 건조된 플라스크에 N,N-디메틸-tert-부톡시카바메이트 (64 mg, 0.44 mmol; 참고 Snieckus, V., 등, Tet . Lett . (1994) 35(24):4067-4070) 및 테트라메틸에틸렌디아민 (0.1 mL, 0.66 mmol)를 충전하고 건조 THF (1.8 mL)에서 Ar 밸룬 하에서 취했다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각했다 (아세톤:드라이아이스 배쓰). s-BuLi (0.39 mL, 0.46 mmol, 사이클로헥산 중 1.2M)의 용액을 약 2 분에 걸쳐 적가로 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 75 분 동안 교반했다. 건조 THF (1.5 mL) 중 K-3 (173 mg, 0.88 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 느린 적가를 통해 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고 그 다음 빙욕에서 15 분 동안 교반했다. 혼합물에 포화 aq. 염화암모늄 (10 mL), 물 (15 mL) 및 EA (25 mL)의 용액을 부가했다. 2상 용액을 분별 깔때기에서 진탕하고, 유기 상을 수집했다. 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과했다. 용매를 제거하고, 그리고 조 나머지를 25% EtOAc:헥산으로 용출하는 분취 박층 크로마토그래피 (2 플레이트)로 정제했다. 생성물 밴드를 수집하여, K-4를 점성 황색 오일 (86 mg)로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z = 342 [M+H]+.
화합물 K-4 (86 mg, 0.252 mmol)을 건조 디옥산 (0.3 mL)에서 취했다. 플라스크를 빙욕에서 냉각하고, 디옥산 (0.63 mL) 중 4M 염화수소의 용액을 부가했다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 그리고 냉각욕을 제거했다. 혼합물을 교반된 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 DCM (10 mL)에서 취했다. 용매를 제거하고, 그리고 나머지를 DCM (10 mL)에서 취했다. 용매를 제거(2x)하여 아미노 알코올 AAk1을 고무질 고형물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다.
실시예 19
아미노 알코올 ( AAm1 )의 합성의 합성
Figure 112016033589548-pct00086

건조 DCM 중 N-메틸-O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (6.131 g, 62.85 mmol) 및 트리에틸아민 (20 mL, 142.85 mmol)의 냉각된 (빙욕) 용액에 (Ar 하에서 분위기) 3-클로로벤조일 클로라이드 (7.32 mL, 57.14 mmol)을 느린 적가로 부가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고 그 다음 주위 온도로 따뜻하게 했다. 교반 2.5 시간 후, 용매를 부분적으로 제거했다 (약 80% 농축 - 회전식 증발기). 나머지를 EA에서 취하고, 1N HCl로 (2회) 및 2M 수성 탄산나트륨, 및 그 다음 희석된 염수 용액으로 연속하여 세정했다. 수성 상들을 역-추출했다. 유기 상들을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 L-1 (10.6 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다.
화합물 L-1 (2.04 g, 10.21 mmol)을 건조 THF (35 mL)에서 취하고, 플라스크를 0 ℃ (빙욕)로 Ar 하에서 냉각했다. 이 혼합물에 1.0 M 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 (20.42 mL, 20.42 mmol)의 THF 용액을 느린 적가로 5 분에 걸쳐 부가했다. 플라스크를 주위 온도로 따뜻하게 하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 교반했다. 반응을 5% aq. 염화암모늄 (30 mL), 물 (30 mL) 및 EA (40 mL)의 용액으로 켄칭했다. 2상 물질을 흔들고, 유기 상을 수집했다. 혼합물을 희석된 염수 용액 (60 mL)로 세정하고, 유기 상을 수집했다. 수성 상들을 EA (2 x 40 mL)로 역추출했다. 유기 상들을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 L-2 (3.084 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다.
건조 THF 중 칼륨 tert-부톡사이드 (2.24 g, 20 mmol)의 서스펜션에 부가된 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (6.86 g, 20 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 Ar 하에서 30 분 동안 교반했다. 이 혼합물에 THF (15 mL) 중 L-2 (3.08 g, 10 mmol)의 용액을 부가했다. 플라스크를 70 ℃에서 2.5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 용매의 약 2/3를 회전식 증발기로 제거했다. 나머지를 EA에서 취하고 물 (2x) 및 그 다음 염수 용액으로 연속하여 세정했다. 조 나머지를 플래시 크로마토그래피 (25 g 실리카 칼럼, 용출 구배 1% 내지 2% EA:헥산으로 정제하여 L-3을 맑은 오일 (2.50 g, 시스/트랜스 혼합물)로서 제공했다.
화합물 L-3 (2.49 g, 8.92 mmol)을 디옥산 (75 mL)에서 취했다. 용액을 완만한 진공 하에 두었고 Ar (4 사이클)로 역충전했다. 이 혼합물에 70% HClO4 (19 mL, 223 mmol)의 용액을 부가하고, 플라스크를 70 ℃에서 오일 배쓰를 통해 90 분 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물 (300 mL) 및 EtOAc (150 mL) 사이에서 분할했다. 유기 상을 수집하고 50% 희석된 염수 (2 x 200 mL)로 연속하여 세정했다. 유기 상을 수집하고, 그리고 수성 상들을 EtOAc (2 x 100 mL)로 역추출했다. EA 상들을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (25 g 실리카겔 칼럼, 용출 구배 1% 내지 6% EA:헥산)로 정제하여 L-4를 옅은 황색 오일 (1.04 g)로서 제공했다.
화합물 L-4는 실시예 18, 단계 3 및 4에 따라 AAm1 (320 mg)로 전환되었다.
1-(4-클로로페닐)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로판-2-올 하이드로클로라이드를, 실시예 19에서와 유사한 절차를 따르고 (4-클로로페닐)(페닐)메타논을 사용하여 제조했다.
1-(4-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로판-2-올 하이드로클로라이드를, 실시예 19에서와 유사한 절차를 따르고 (4-플루오로페닐)(페닐)메타논을 사용하여 제조했다.
1-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)프로판-2-올 하이드로클로라이드를, 실시예 19에서와 유사한 절차를 따르고 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 를 사용하여 제조했다.
1-(3-클로로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)프로판-2-올 하이드로클로라이드를, 실시예 19에서와 유사한 절차를 따르고 2-리티오 플루오로벤젠 (n-BuLi를 -78 ℃에서 사용하여 2-브로모플루오로벤젠의 리튬치환반응을 통해 제조함)를 사용하여 제조했다.
실시예 20
아미노 알코올 ( AAf1 )의 합성
Figure 112016033589548-pct00087

tert-부틸 알코올 (5 mL) 중 2-시아노-3-메틸피리딘 (1.9 g, 16.06 mmol)의 서스펜션을 70 ℃에서 가열했다. 농축된 황산 (1.9 mL)을 10 분에 걸쳐 부가했다. 반응을 4 시간 후 75 ℃에서 완료했다. 혼합물을 물 및 톨루엔으로 희석하고, 농축된 암모니아수로 pH=10을 만들었다. 온도를 워크업 동안에 50-55 ℃에서 유지했다. 톨루엔 상을 분리하고, 그리고 수성 층을 물로 추출했다. 톨루엔의 제거로 F-1 (3.3gr)을 결정성 고형물로서 얻었다.
건조 THF (64 mL) 중 F-1 (3.3 g, 17.16 mmol)의 차가운 (-40 ℃) 용액에, 온도를 -40 ℃에서 유지하면서 헥산 1.6M (2 eq., 22 mL) 중 n-부틸리튬을 부가했다. 용액은, 1 eq를 부가한 후 심홍색으로 되었다. 브롬화나트륨 (0.1 eq., 176mg)을 부가하고, 그리고 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 건조 THF (12 mL) 중 벤질 클로라이드 (1eq., 2 mL)의 용액을, 온도를 - 40 ℃로 낮추는 동안에 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 물을 색상이 소멸될 때까지 부가했다. 혼합물을 EA로 추출하고, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 F-2 (4.7gr)을 오일로서 얻었다.
화합물 F-2 (4.7 g, 16.67 mmol)을 톨루엔 (40 mL)에서 용해시키고 POCl3 (10 eq., 15 mL)을 부가했다. 혼합물을 5 시간 동안 환류하고 그 다음 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 빙수(150 mL)에 부었고 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 20% NaOH로 pH=8로 알칼리화했다. 톨루엔 상을 분리하고, 그리고 수성 층을 EA (3x)로 추출했다. 유기 층들을 진공에서 농축하여 F-3 (3.76 g, 18.08 mmol)을 갈색 오일로서 얻었다.
화합물 F-3, (2.5 g, 12 mmol)을 다인산 (50 g)에 부가했다. 혼합물을 180 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 혼합물을 얼음 (50 g)- 물 (100 g)에 부었다. 혼합물을 20% NaOH으로 염기성으로 만들었고 EtOAc로 추출했다. 용매를 농축하고, 조 생성물을 헥산으로부터 결정화하여 정제했다. F-4, (2gr 9.56mmol)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.20-3.26 (m, 2 H) 3.27-3.32 (m, 2 H) 7.27 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=7.28, 5.27 Hz, 2 H) 7.46-7.54 (m, 1 H) 7.65 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.66 - 8.76 (m, 1 H).
THF (6.8 mL) 중 F-4 (1g, 1 eq., 4.78 mmol) 및 아세트산 무수물의 혼합물에 -25 ℃에서 Zn 분진 (3.4 eq., 1.06 g, 16.27 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2.2 eq., 1.19g, 10.52 mmol)을 순차적으로 적가했다. 혼합물의 온도를 RT로 서서히 상승시키고 밤새 교반했다. 추가의 Zn 분진 (3.4 eq.) 및 TFA (2.2eq.)을 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 40 분 동안 교반했다. 톨루엔을 부가했다. 아연 및 무기 잔류물을 여과하고 톨루엔으로 세정했다. 여과물을 물 및 1M NaOH로 세정했다. 유기 상을 진공 하에서 농축하고, 그리고 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (12CV 중 100% Cychex 내지 50/50 Cychex/EtOAc)로 정제하여 F-5 (820 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.12-3.29 (m, 4 H) 4.42 (s, 2 H) 7.09 (dd, J=7.65, 4.89 Hz, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.25-7.35 (m, 1 H) 7.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=4.77, 1.51 Hz, 1 H).
실시예 6에 따라, 경로 2, F-5는 아미노 알코올 AAf1로 전환되었다.
실시예 21
화합물 121의 합성
Figure 112016033589548-pct00088

트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (1.03 g, 4.68 mmol)을 DMSO (8 mL) 중 NaH (95%; 112 mg, 4.6 mmol)의 혼합물에 RT에서 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그리고 그 다음 DMSO (2 mL) 중 G-2 (0.75 g, 3.12 mmol)의 용액을 부가했다. 용액을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고 그 다음 물 (75 mL) 및 헥산 (50 mL)로 희석했다. 수성 층을 헥산 (2 x 30 mL)로 세정하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 G- 4을 황색 오일 (680 mg)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
조 G-4를 시약 알코올 (5 mL)에서 용해시키고 유리 밀봉된 튜브 반응기로 이동시켰다. 이소프로필 아민 (1.4 mL, 15.6 mmol)을 부가하고, 그리고 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 추가의 이소프로필 아민 (1 mL)을 부가하고, 그리고 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열하고 그 다음 농축했다. 디옥산 (xs) 중 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 4M HCl을 부가했다. 여과로 AAg1 (228 mg, 21%)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 7에서와 유사한 절차에 따라, 단계 2에서 트리플루오로아세트산 무수물을 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민 대신에 치환하고 단계 3에서 TFA를 75 ℃에서 10% Pd/C 대신 치환하여, AAg1는 121 (35 mg, 13%)로 전환되었다.
8-(1,9-디플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d][7]아눌렌-5-일)-4-하이드록시-6-이소프로필-7,8-디하이드로-3H-피라지노[1,2-b]피리다진-3,5(6H)-디온을, 실시예 21, 단계 4에서와 유사한 절차를 따르고 1-(1,9-디플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d][7]아눌렌-5-일)-2-(이소프로필아미노)에탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 제조했다.
4-하이드록시-6-메틸-8-(페닐(피리딘-2-일)메틸)-7,8-디하이드로-3H-피라지노[1,2-b]피리다진-3,5(6H)-디온을, 실시예 21, 단계 4에서와 유사한 절차를 따르고 3-(메틸아미노)-1-페닐-1-(피리딘-2-일)프로판-2-올 디하이드로클로라이드 를 사용하여 제조했다.
1-((4-하이드록시-6-이소프로필-3,5-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-3H-피라지노[1,2-b]피리다진-8-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-3-카보니트릴을, 실시예 21, 단계 4에서와 유사한 절차를 따르고 1-(2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 제조했다.
실시예 22
화합물 129의 합성
Figure 112016033589548-pct00089

Figure 112016033589548-pct00090

Ar로 씻어낸 반응기에 칼륨 t-부톡사이드 (13.71 g, 1.30 eq.), 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (26.88 g, 1.30 eq.), 및 무수 DMSO (100 mL)를 로딩했다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반했다. Per-중수소화된 벤조페논 (18 g)을 부가하고, 그리고 혼합물을 50-60 ℃로 45 분 동안 가열했다. RT로 냉각한 후, 헥산 (100 mL)을 부가했다. 물 (100 mL) 중 아세트산 (2.62 g)의 용액을 사용하여 혼합물을 세정했다. 수성 상을 헥산 (100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 aq. 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 냉각 후, 고형화된 무색 오일 (17.25 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
Ar로 씻어낸 반응기에 인듐(III) 클로라이드 (2.16 g, 0.2 eq.)을 부가했다. 무수 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 129-1 (17.25 g)을 부가했다. 혼합물을 55 ℃에서 45 분 동안 교반하고, RT로 냉각하고 농축했다. 수득된 농축물을 헥산 (100 mL)에서 용해시키고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 129- 2을 황색 오일 (17.47 g)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
Ar로 씻어낸 반응기에 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (26.09 g, 1.40 eq.), 칼륨 t-부톡사이드 (13.30 g, 1.40 eq.), 및 무수 DMSO (100 mL)을 로딩했다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반했다. 129-2 (17.47 g)을 부가하고, 그리고 혼합물을 DMSO (25 mL)로 린스하고: 혼합물을 50-60 ℃로 45 분 동안 가열하고, 그리고 그 다음 RT로 냉각했다. 그 다음 혼합물을 헥산 (100 mL)으로 희석했다. 물 (100 mL) 중 아세트산 (2.6 g)의 용액을 사용하여 혼합물을 세정했다. 유기 상을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 129-3을 황색 오일 (15.0 g)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
129-3 (14.3 g), 이소프로필아민 (22 mL, δ 0.688; ~3.9 eq.), 및 시약 알코올 (22 mL)을 조합했다. 혼합물을 65-℃ 오일 배쓰에서 10 분 동안 가열하고, 그리고 그 다음 밀봉하고 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고, 그리고 그 다음 EA (150 mL)에서 용해시켰다. 디옥산 (20 mL) 중 염화수소 (4 M)을 부가하고 형성된 침전된 백색 하이드로클로라이드 염을, EA로 세정하고 70 ℃에서 건조시켜 129-4 (9.12 g)을 얻었다.
화합물 129를, 실시예 21 (단계 4)에서와 유사한 절차를 따르고 129-4를 사용하여 제조했다. m/z = 400.2 [M+H]+.
실시예 23
화합물 130의 합성
Figure 112016033589548-pct00091

화합물 129를 사용하여 실시예 11에서와 유사한 과정에 따라 화합물 130을 제조하였다. m/z = 470.3 [M+H] +.
실시예 24
추가의 화합물
상기 합성은 예시적인 것이고, 표 1A에서의 것과 같은 다수의 추가의 화합물을 제조하기 위해 개시점으로서 사용될 수 있다. 본원에 나타내고 기재된 합성 도식을 포함하는 다양한 방식으로 제조될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 예가 하기에 제공된다. 본 기술분야의 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본원의 개시물에 기초하여 경로를 고안할 수 있고; 모든 이러한 변형 및 대안 경로는 특허청구범위의 범위 내의 것이다.
표 1A에서의 하기 화합물을 본원에 기재된 하나 또는 방법들에 따라 제조하였다.
표 1A
Figure 112016033589548-pct00092

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Figure 112016033589548-pct00151

실시예 25
인플루엔자 항바이러스 분석
인간 폐 암종 A549 세포 (ATCC, Manassas, VA)를 블랙 96-웰 플레이트에서의 분석 배지 (0.3% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 (모두 Mediatech, Manassas, VA) 및 1% DMSO (Sigma-Aldrich, St Louis, MO)가 보강된 Ham의 F12 배지) 중에 5 x 104 세포/mL (5 x 103 세포/웰)의 밀도로 플레이팅시켰다. 대안적으로, Madin-Darby 개 신장 상피 세포 (MDCK, ATCC)를 96-웰 플레이트에서의 분석 배지 (0.3% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1% DMSO가 보강된 DMEM) 중에 1 x 105 세포/mL (1 x 104 세포/웰)의 밀도로 플레이팅시켰다. 24시간 이후, 연속적으로 희석한 시험 화합물을 세포에 부가하고, 추가 24 시간 동안 배양하였다. 세포를 250 IU/웰의 인플루엔자 균주 A549_A/WSN/33 (H1N1) (Virapur, San Diego CA)로 감염시켰고, 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 배양하였다. 세포 배양 상청액을 흡입 제거하고, 33 mM MES, pH 6.5 (Emerald Biosystems, Bainbridge Island, WA) 중에 용해된 50 μL의 25 μM 2'-(4-메틸엄벨리페릴)-a-D-N-아세틸뉴라민산(Sigma-Aldrich)를 세포에 부가하였다. 30℃에서 45분 동안 배양한 후, 150 μL 정지 용액 (100 mM 글리신, pH 10.5, 25% 에탄올, 모두 Sigma-Aldrich)의 부가에 의해 반응을 중단하였다. Victor X3 멀티-라벨 플레이트 리더 (Perkin Elmer, Waltham, MA) 상에서 각각 355 및 460 nm 여기 및 방출 필터로 형광을 측정하였다. 미감염된 비교 배양액의 세포독성을 100 μL의 CellTiter-Glo®시약 (Promega, Madison, WI)의 부가, 및 RT에서의 10분 동안의 배양에 의해 결정하였다. 발광을 Victor X3 멀티-라벨 플레이트 리더에서 측정하였다.
화학식 (I)의 화합물은 표 2에 기재된 바와 같이 분석에서 활성적이고, 여기서 'A'는 EC50 < 20 μM를 나타내고, 'B'는 20 μM 이상 100 μM 미만인 EC50을 나타내고, 'C'는 EC50 ≥ 100 μM을 나타낸다.
표 2
Figure 112016033589548-pct00152

Figure 112016033589548-pct00153

실시예 26
EN PA FRET 억제 분석
EN PA FRET 억제 분석을 19개의 뉴클레오타이드 합성 올리고리보뉴클레오타이드 기질: 5'-FAM-AUUUUGUUUUUAAUAUUUC-BHQ-3' (Integrated DNA Technologies, Inc., Coralville, IA) (서열식별번호 1)를 사용하여 수행하였다. RNA 절단시, 형광성 FAM 그룹이 BHQ 켄쳐로부터 방출된다. 활성 효소를 제조하기 위해 사용되는 PA 서열은 다중 인플루엔자 A 바이러스 균주 (예를 들면, A/goose/Nanchang/3-120/01 (H3N2), A/Victoria/3/1975 (H3N2), A/Brisbane/10/2007 (H3N2), A/WSN/33 (H1N1), A/CA/4/2009 (H1N1), A/CA/5/2009 (H1N1), A/Shanghai/1/2013 (H7N9), A/Guizhou/1/2009 (H5N1)) 중 임의의 하나로부터 유도된다. 전장의 재조합 단백질은 곤충 세포에서의 배큘로바이러스 벡터로부터 발현되었다. 전장 EN PA를 본 분석에서 20 ml 분리 버퍼(cleavage buffer)(20 Mm Tris Ph8, 100 Mm NaCl, 5% 글리세롤, 10 Mm β-ME, 0.01% Tween-20, 2 Mm MnCl2)의 최종 용적을 갖는 50 Nm FRET 프로브와 함께 1 내지 10 Nm의 효과적인 농도로 사용하였다.
본원에 기재된 화합물을 384-웰 블랙 폴리프로필렌 플레이트에 부가하였다. Wallac 1420 Victor3V 멀티라벨 카운터 (PerkinElmer Life Sciences, Shelton, CT) (여기 485 nm; 방출 535 nm)을 사용하여 최대 30분 동안 연속 방식으로 형광을 측정하였다. 측정된 IC50은 형광이 비억제된 대조군 (DMSO)의 것의 50%가 되는 농도로서 정의된다. 시그모이드 방정식 Y= % Min + (% Max - % Min) / (1 + X / IC50) (식 중, Y는 효소 활성에 대한 백분율에 해당하고, Max는 DMSO의 존재 하에서의 최대 활성 효소이고, Min은 화합물의 포화 농도에서의 억제된 활성이고, X는 화합물의 농도에 해당함)에 대해 데이터를 최적화함으로써 IC50을 계산하였다. IC50 값을 2개의 독립적인 실험의 최소값의 평균으로부터 유도하였다.
화학식 (I)의 화합물은 표 3에 기재된 바와 같이 분석에서 효능이 우수하고, 여기서 'A'는 IC50 < 250 Nm를 나타내고, 'B'는 250 Nm 이상 1000 Nm 미만인 IC50을 나타내고, 'C'는 IC50 ≥ 1000 Nm을 나타낸다.
표 3
Figure 112016033589548-pct00154

Figure 112016033589548-pct00155

실시예 27
인플루엔자 B 분석
바이러스: 인플루엔자 바이러스 균주 B/Malaysia/2506/2004 및 B/Victoria/504/2000을 Virapur (San Diego, CA)로부터 구입하였다. 상기 바이러스는 TCID50 방법을 사용하여 Virapur에서 MDCK 세포에 대해 사전에 적정된 것이었다.
인간 세포주: 인간 폐 암종 A549 세포를 ATCC (Manassas, VA, cat# CCL-185)로부터 구입하였고, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% HEPES, 1% 비-필수 아미노산 및 1% 글루타민 (모두 Mediatech, Manassas, VA)이 보강된 Ham의 F12 배지에서 배양하였다. A549 세포를 가습된 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 유지시켰다.
형광-기반 인플루엔자 뉴라미니다제 분석: 형광-기반 인플루엔자 뉴라미니다제 분석에서 EC50 및 CC50의 결정을 하기 과정에 의해 수행하였다. 감염 24 시간 이전에, 분석 배지 (0.3% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% HEPES, 1% 비-필수 아미노산 및 1% 글루타민이 보강된 Ham의 F12 배지) 중의 A549 세포를 화이트 96-웰 플레이트에 1x 105 세포/ml (1 x 104 세포/웰)의 밀도로 플레이팅시켰다. 감염 당일에, 연속으로 희석된 화합물을 세포에 부가하였다. 세포를 500 IU/웰의 인플루엔자 균주 B/Malaysia/2506/2004 또는 B/Victoria/504/2000로 감염시키고, 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 배양하였다. 세포 배양 상청액을 흡입 제거하고, 33 mM MES, pH 6.5 (Emerald Biosystems, Bainbridge Island, WA) 중에 용해된 50 μL의 25 μM 2'-(4-메틸엄벨리페릴)-a-D-N-아세틸뉴라민산(Sigma-Aldrich)를 세포에 부가하였다. 37℃에서 45분 동안 배양 후, 150 μL 정지 용액 (100 mM 글리신, pH 10.5, 25% 에탄올, 모두 Sigma-Aldrich)의 부가에 의해 반응을 중단하였다. Victor X3 멀티-라벨 플레이트 리더 (Perkin Elmer, Waltham, MA) 상에서 각각 355 및 460 nm 여기 및 방출 필터로 형광을 측정하였다.
세포 생존력 분석: Promega의 CellTiter-Glo 발광성 세포 생존력 분석 (Cat. #G7572)을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다. 분석 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 구성하고, CellTiter-Glo 시약 (100　μL)을 각 웰에 부가하고, 실온에서 10분 동안 배양하였다. 발광을 Perkin Elmer 다중라벨 카운터 Victor3V를 사용하여 기록하였다. 미처리된 세포 대조군 값과 관련하여 50%까지 생존가능한 세포의 수를 감소시키는데 필요한 약물의 농도, CC50을 마이크로소프트 엑셀 forecast 기능을 사용하여 약물 농도에 대한 발광 수치의 백분율 감소의 그래프로부터 계산하였다. 시험된 모든 화합물은 1 μM 초과의 CC50 값을 가졌다.
화학식 (I)의 화합물은 표 4에 기재된 바와 같이 분석에서 활성적이고, 여기서 'A'는 EC50 < 20 μM를 나타내고, 'B'는 20 μM 이상 100 μM 미만인 EC50을 나타내고, 'C'는 EC50 ≥ 100 μM을 나타낸다.
표 4
Figure 112016033589548-pct00156

실시예 28
병행 연구
감염 24 시간 이전에, 개 신장 상피성 MDCK 세포 (ATCC, Manassas, VA)를 투명 바닥을 가진 화이트 96-웰 플레이트에서의 유지 배지 (10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% 비-필수 아미노산, 1% 글루타민 및 1% HEPES (모두 Mediatech, Manassas, VA)가 보강된 DMEM 배지) 중에 15 x 104 세포/ml (15 x 103 세포/웰)의 밀도로 플레이팅시켰다. 감염 당일에, 유지 배지를 세포로부터 제거하였다. 화합물을 분석 배지 (페놀-레드가 없고, 0.3% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% 비-필수 아미노산, 1% 글루타민 및 1% HEPES (모두 Mediatech, Manassas, VA) 및 4 μg/ml TPCK-처리된 트립신(Affymetrix, Santa Clara, CA)이 보강된 MEM 배지)에서 연속적으로 희석시키고, 세포에 부가하였다. 약물-약물 상호작용(상승작용)을 결정하기 위해, 하나의 화합물을 수평적으로, 제2 화합물을 수직으로 희석시켜, 가변 농도에서의 화합물 조합의 체커-보드 매트릭스를 생성하였다. 세포를 0.001 내지 0.05의 MOI에서 인플루엔자 균주 A/Port Chalmers/1/73 (H3N2) (Virapur, San Diego CA)로 감염시켰고, 37℃, 5% CO2에서 3일 동안 배양시켰다. 100 μL의 세포 배양 상청액을 흡입 제거하고, 100 μl CellTiter-Glo®시약 (Promega, Madison, WI)을 세포에 부가하였다. 실온에서 10분 동안 배양 후, 발광을 Victor X3 멀티-라벨 플레이트 리더 (Perkin Elmer, Waltham, MA)에서 측정하였다. 미감염된 비교 배양액의 세포독성을 동시에 결정하였다. 약물 상호작용을 M.N. Prichard와 C. Shipman Jr.에 의해 개발된 MacSynergy™ II 장비를 사용하여 계산하였다. 문헌[(Prichard, M. N. et al., Antiviral Res. (1990) 14(4-5):181-205) 참조].
상승작용 (양의 용적(positive volume)) 또는 길항작용 (음의 용적(negative volume))의 용적은 2개의 약물의 농도에서의 변화에 대한 상승작용 또는 길항작용의 상대적인 양을 나타낸다. 상승작용 및 길항작용 용적은 블리스 인디펜던스 모델(Bliss independence model)에 기초하여 정의된다. 이 모델에서, -25 미만의 상승작용 용적은 길항적 상호작용을 나타내고, -25 - 25 범위의 용적은 부가적인 거동을 나타내고, 25 - 100 범위의 용적은 상승작용 거동을 나타내고, 100 초과의 용적은 강한 상승작용 거동을 나타낸다. 시험관내의 화합물의 조합에 대한 부가적, 상승작용 및 강한 상승작용 거동의 결정은 감염된 환자에 대한 생체내 화합물의 조합을 투여하는 것에 관한 치료적 이점을 예측하는데 이용될 수 있다.
조합에 대한 상승작용 용적 결과는 표 5에 제공된다.
표 5
Figure 112016033589548-pct00157

또한, 명확성 및 이해를 위해 예시 및 실시예에 의해 전술한 것들을 다소 상세하게 기재되어 있으나, 본 개시내용의 사상을 벗어남 없이 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음은 본 기술분야의 당업자에게 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단순히 예시적인 것이며, 본 개시내용의 범위를 제한하기 위한 것으로 의도되지 않고, 또한, 오히려 본 발명의 실제 범위 및 사상에 부합되는 모든 변형 및 대안을 포함하는 것으로 의도되는 것은 분명하게 이해될 수 있는 것이다.
<110> Alios BioPharma, Inc. <120> AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND USES THEREOF <130> ALIOS.078WO <150> 61/877151 <151> 2013-09-12 <150> 62/011784 <151> 2014-06-13 <150> 62/031673 <151> 2014-07-31 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligoribonucleotide <400> 1 auuuuguuuu uaauauuuc 19

Claims (84)

  1. 하기 구조를 갖는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021038467993-pct00190

    상기 식에서,
    -------은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R1은 수소, 비치환된 C1-4 알킬, -C(=O)Y1, -C(=O)-O-Y1, -(CH2)-O-C(=O)-Y1, -(CH2)-O-C(=O)-O-Y1, -(CHCH3)-O-C(=O)-Y1 및 -(CHCH3)-O-C(=O)-O-Y1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 사이클로알킬(C1-6 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R4 및 R5는 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 임의로 치환된 트리사이클릭 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R6은 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    Y1은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노,
    Figure 112021038467993-pct00224
    및 -CH(R7)NHR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R4는 임의로 치환된 아릴이거나; 또는 R4는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)이거나; 또는 R4는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R4는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 임의로 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 이미다졸 또는 임의로 치환된 피라졸인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R5는 임의로 치환된 아릴이거나; 또는 R5는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)이거나; 또는 R5는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R5는 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, R4 및 R5 각각은 플루오로, 클로로, 아이오도, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 하이드록시, C1-4 알콕시, 임의로 치환된 페닐, 시아노, NC-(CH2)-, H2N-C(=O)-(CH2)-, O-아미도(CH2)-, 임의로 치환된
    Figure 112021038467993-pct00191
    및 임의로 치환된
    Figure 112021038467993-pct00192
    로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹들로 치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R4 및 R5는 그들이 부착된 탄소와 함께 임의로 치환된 트리사이클릭 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, 트리사이클릭 헤테로사이클릴은 N, O, S, S=O 및 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자들을 갖는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제7항에 있어서, 트리사이클릭 헤테로사이클릴은 (a) 2개의 아릴 고리들 및 1개의 헤테로사이클릴 고리, (b) 2개의 헤테로아릴 고리들 및 1개의 사이클로알케닐 고리, (c) 1개의 아릴 고리, 1개의 사이클로알케닐 고리 및 1개의 헤테로사이클릴 고리, 또는 (d) 2개의 헤테로사이클릴 고리들 및 1개의 사이클로알케닐 또는 사이클로알킬 고리인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제7항에 있어서, 임의로 치환된 트리사이클릭 사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 모이어티인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021038467993-pct00193

    Figure 112021038467993-pct00194
    및
    Figure 112021038467993-pct00195
  11. 제7항에 있어서, 트리사이클릭 헤테로사이클릴은 플루오로, 클로로, 아이오도 및 C1-4 알킬로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹들로 치환되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제7항에 있어서, 트리사이클릭 헤테로사이클릴이 비치환된 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, R2는 수소이거나; 또는 R2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는 R2는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제13항에 있어서, 임의로 치환된 C1-6 알킬은 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, R1은 수소이거나; 또는 R1은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서, R1은 -C(=O)Y1, -C(=O)-O-Y1, -(CH2)-O-C(=O)-Y1, -(CH2)-O-C(=O)-O-Y1, -(CHCH3)-O-C(=O)-Y1 또는 -(CHCH3)-O-C(=O)-O-Y1인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, R1은 -C(=O)Y1인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제16항에 있어서, Y1은 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제16항에 있어서, Y1은 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬이거나; 또는 Y1은 임의로 치환된 아릴이거나; 또는 Y1은 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 Y1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는 Y1은 1-치환된 아미노이거나; 또는 Y1은 2-치환된 아미노이거나; 또는 Y1은
    Figure 112021038467993-pct00225
    이거나; 또는 Y1은 -C(R7)NHR8인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제19항에 있어서, -CH(R7)NHR8은
    Figure 112021038467993-pct00226
    및
    Figure 112021038467993-pct00227
    로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항에 있어서, R6은 수소인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항에 있어서, R6은 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항에 있어서, R3a는 수소인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항에 있어서, R3a는 임의로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항에 있어서, R3b는 수소인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항에 있어서, R3b는 임의로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항에 있어서, -------은 단일 결합인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제1항에 있어서, -------은 이중 결합인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항에 있어서, 하기 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure 112021038467993-pct00198

    Figure 112021038467993-pct00199

    Figure 112021038467993-pct00200

    Figure 112021038467993-pct00201

    Figure 112021038467993-pct00202

    Figure 112021038467993-pct00203

    Figure 112021038467993-pct00204

    Figure 112021038467993-pct00205

    Figure 112021038467993-pct00206

    Figure 112021038467993-pct00207
    ,
    Figure 112021038467993-pct00208
    ,
    Figure 112021038467993-pct00209

    Figure 112021038467993-pct00210
    ,
    Figure 112021038467993-pct00211
    ,
    Figure 112021038467993-pct00212

    Figure 112021038467993-pct00213

    Figure 112021038467993-pct00214
    ,
    Figure 112021038467993-pct00215

    Figure 112021038467993-pct00216
    및
    Figure 112021038467993-pct00217
    .
  30. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 식의 가지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021038467993-pct00218
    .
  31. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 식을 가지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021038467993-pct00219
    .
  32. 하기 식을 가지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021038467993-pct00220
    .
  33. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 식을 가지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021038467993-pct00221
    .
  34. 하기 식을 가지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021038467993-pct00222
    .
  35. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 식을 가지는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021038467993-pct00223
    .
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 오르토믹소바이러스 감염의 완화 또는 치료용 약제학적 조성물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하고, 오르토믹소바이러스의 복제를 억제하는 데에 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하고, 오르토믹소바이러스로 감염된 세포와 접촉시키는 데에 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약제와 조합하여 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
  40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하고, 인플루엔자 엔도뉴클레아제의 엔도뉴클레아제 활성을 억제하는 데에 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  41. 제36항에 있어서, 오르토믹소바이러스 감염은 인플루엔자인, 약제학적 조성물.
  42. 제39항에 있어서,
    오르토믹소바이러스 감염이 인플루엔자이고;
    하나 이상의 추가의 약제가 뉴라미니다제 억제제, M2 단백질 억제제, 폴리머라제 억제제, PB2 억제제, 아만타딘, 리만타딘, 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 라니나미비르, 라니나미비르 옥타노에이트, 파비피라비르, 플루다제, ADS-8902, 면역-조절물질, 베라프로스트, Neugene®, 리바비린, CAS 등록 번호 1422050-75-6, CAS 등록 번호 1259366-34-1 (VX-787), FluMist Quadrivalent® (MedImmune), Fluarix® Quadrivalent (GlaxoSmithKline), Fluzone® Quadrivalent (Sanofi Pasteur), Flucelvax® (Novartis) 및 FluBlok® (Protein Sciences)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약제가 오셀타미비르인, 약제학적 조성물.
  44. 제41항에 있어서, 인플루엔자가 인플루엔자 A인, 약제학적 조성물.
  45. 제41항에 있어서, 인플루엔자가 인플루엔자 B인, 약제학적 조성물.
  46. 제41항에 있어서, 인플루엔자가 인플루엔자 C인, 약제학적 조성물.
  47. 제41항에 있어서, 인플루엔자가 H1N1, H3N2, H5N1 및 H7N9로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  48. 제36항에 있어서, 하나 이상의 하위유형(subtype)의 인플루엔자에 대해서 효과적인, 약제학적 조성물.
  49. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하고, 오르토믹소바이러스 감염의 완화 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 약제.
  50. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하고, 오르토믹소바이러스의 복제를 억제하는 데에 사용하기 위한 것인, 약제.
  51. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하고, 오르토믹소바이러스로 감염된 세포와 접촉시키는 데에 사용하기 위한 것인, 약제.
  52. 제49항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약제와 조합하여 투여되는 것인, 약제.
  53. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하고, 인플루엔자 엔도뉴클레아제의 엔도뉴클레아제 활성을 억제하는 데에 사용하기 위한 것인, 약제.
  54. 제49항에 있어서, 오르토믹소바이러스 감염은 인플루엔자인, 약제.
  55. 제52항에 있어서,
    오르토믹소바이러스 감염이 인플루엔자이고;
    하나 이상의 추가의 약제가 뉴라미니다제 억제제, M2 단백질 억제제, 폴리머라제 억제제, PB2 억제제, 아만타딘, 리만타딘, 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 라니나미비르, 라니나미비르 옥타노에이트, 파비피라비르, 플루다제, ADS-8902, 면역-조절물질, 베라프로스트, Neugene®, 리바비린, CAS 등록 번호 1422050-75-6, CAS 등록 번호 1259366-34-1 (VX-787), FluMist Quadrivalent® (MedImmune), Fluarix® Quadrivalent (GlaxoSmithKline), Fluzone® Quadrivalent (Sanofi Pasteur), Flucelvax® (Novartis) 및 FluBlok® (Protein Sciences)로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    약제.
  56. 제55항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약제가 오셀타미비르인, 약제.
  57. 제54항에 있어서, 인플루엔자가 인플루엔자 A인, 약제.
  58. 제54항에 있어서, 인플루엔자가 인플루엔자 B인, 약제.
  59. 제54항에 있어서, 인플루엔자가 인플루엔자 C인, 약제.
  60. 제54항에 있어서, 인플루엔자가 H1N1, H3N2, H5N1 및 H7N9로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제.
  61. 제49항에 있어서, 하나 이상의 하위유형(subtype)의 인플루엔자에 대해서 효과적인, 약제.
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