ES2881776T3

ES2881776T3 - Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus

Info

Publication number: ES2881776T3
Application number: ES17711349T
Authority: ES
Inventors: Rama Jain; Dennis Christofer Koester; James R Manning; James Clifford Sutton; Benjamin R Taft; Lifeng Wan; Qian Zhao
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2016-03-08
Filing date: 2017-03-07
Publication date: 2021-11-30
Anticipated expiration: 2037-03-07
Also published as: JP2019512485A; US20190092780A1; WO2017153919A1; US20200347072A1; JP6918819B2; EP3426656B1; CN108699059A; US10858366B2; US11453677B2; CN108699059B; EP3426656A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: G es H o un grupo seleccionado entre -C(O)R, -C(O)-OR, -C(RG)2-O-C(O)R, -C(RG)2-O-C(O)-OR, -C(O)-NR2 y - C(RG)2-OC(O)NR2, donde cada R es independientemente H o un grupo seleccionado de C1-C4 alquilo, fenilo, piridilo, cicloalquilo C3-C7 y un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo; y cada R que no es H está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, CN, -OH, amino, C1-4 alquilo, fenilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; y cada RG se selecciona independientemente entre H y C1-4 alquilo; X1 es CRX1 o N, donde RX1 es H, halo, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, CN, COOH o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo y opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halo, hidroxi, amino, C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, y C1-3 alcoxi; X2 es CRX2 o N, donde RX2 es H, halo, C1-6 alquilo o C1-4 haloalquilo; X3 es CRX3 o N, donde RX3 es H, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo; con la condición de que X2 sea CRX2 si uno o ambos de X1 y X3 representan N; R1 es H, halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo o C1-4 alcoxi; R2 y R3 son independientemente H, C1-4 alquilo o C3-5 cicloalquilo, en donde cada C1-4 alquilo y C3-5 cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, CN, -OH, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos pueden formar un cicloalquilo de 3-5 miembros de anillo o un anillo de éter cíclico de 3-5 miembros que tiene un átomo de oxígeno como miembro del anillo; El anillo A es un anillo heteroarilo de cinco miembros que contiene al menos un átomo de carbono en el anillo y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo, en donde Z1 es N, O o S; Z2 y Z3 son independientemente CRz, N, NRz, O o S; y Z4 y Z5 representan cada uno independientemente C o N, siempre que Z4 y Z5 no sean ambos simultáneamente N, donde cada Rz se selecciona independientemente de H, halo, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, C1-4 alcoxi, CN, CON(R4)2 y C1-4 haloalquilo, en donde el C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de -OR4, -N(R4)2, COOR4, CON(R4)2, y un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo; R4 en cada aparición se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, donde el C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo y el anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, C1-2 alquilo y -O(C1-2 alquilo); y dos R4 grupos directamente unidos al mismo átomo de nitrógeno opcionalmente pueden tomarse juntos para formar un heterociclo de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como un anillo de miembros y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, - OH, C1-2 alquilo y -O (C1-2 alquilo); Ar1 y Ar2 representan cada uno fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, y cada uno está sustituido independientemente con hasta tres grupos seleccionados de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, 5 C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, C2-4 alquino, -S(C1-3 alquilo), -SO2(C1-3 alquilo), y CN; y Ar1 y Ar2 están opcionalmente unidos entre sí por un puente de fórmula -C(RL)2-L- para formar un sistema de anillo tricíclico en donde cada Ar1 y Ar2 está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, C2- 4 alquino, -S(C1-3 alquilo), -SO2(C1-3 alquilo) y CN, donde L se selecciona de S, S=O, SO2, O, C(RL)2 y CF2, y cada RL es independientemente H o C1-2 alquilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus

Campo de la invención

[0001] La invención proporciona compuestos que inhiben replicación de ortomixovirus, y por consiguiente son útiles para el tratamiento de infecciones víricas causadas por ortomixovirus. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y estos compuestos para su uso en métodos para tratar o prevenir infecciones virales causadas por ortomixovirus.

ANTECEDENTES

[0002] Ortomixoviruses tienen genomas de ARN de cadena única de sentido negativo, y se replican en el núcleo de células infectadas, ya que carecen de la maquinaria para generar la estructura de la tapa para producir su propio ARNm. Los miembros de la familia Ortomixovirus tienen una ARN polimerasa dependiente de ARN con actividad endonucleasa que escinde una sección del extremo 5’ protegido del ARNm celular; la ARN polimerasa luego usa el producto de escisión como cebador para la síntesis de ARNm viral. Este proceso se conoce como robo de gorras. Esta endonucleasa ha sido reconocida como un objetivo prometedor para el desarrollo de antivirales eficaces contra ortomixovirus. ACS Med. Chem. Cartas, 2014, vol. 5, 61-64. Se han descrito inhibidores de esta endonucleasa, por ejemplo, en los documentos WO2015/038660 y US2015/0072982, WO2010/147068 y US2013/0197219, que informan que tales inhibidores son útiles para tratar infecciones de influenza en mamíferos.

[0003] La familia de ortomixovirus incluye influenza A, influenza B e influenza C, todos los cuales pueden infectar a los seres humanos, así como varios otros géneros de virus que generalmente no infectan los humanos. La influenza A es el más virulento de estos patógenos en los seres humanos, y a menudo representa la mayoría de los casos graves de influenza durante una temporada de influenza típica. Se estima que la influenza mata hasta 40.000 personas por año en los Estados Unidos, a pesar del uso generalizado de vacunas para reducir la incidencia de influenza; por lo tanto, existe una gran necesidad de terapias antivirales eficaces para tratar la influenza, especialmente la influenza A. La presente invención proporciona compuestos que inhiben la replicación de ortomixovirus, incluyendo influenza A, influenza B e influenza C. Sin estar ligado a la teoría, se cree que estos compuestos logran sus efectos antivirales inhibiendo la función endonucleasa de la polimerasa viral. Debido a que esta endonucleasa es altamente conservada a través de virus de influenza A, los compuestos son especialmente útiles para el tratamiento de la gripe A.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0004] En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

G es H o un grupo seleccionado de -C(O)R, -C(O)-OR, -C(RG)2-O-C(O)R, -C(RG)2-O-C(O)-OR, -C(O)-NR2 y -C(RG)2-O-C(O)NR2, donde cada R es independientemente C1-C4 alquilo, fenilo, piridilo, C3-C7 cicloalquilo, o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo; y cada R es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, CN, -OH, amino, C1-4 alquilo, fenilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;

y cada RG se selecciona independientemente entre H y C1-4 alquilo;

X¹es CR^X1o N, donde R^X1es H, halo, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, CN, COOH o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo y opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halo, hidroxi, amino, C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, y C1-3 alcoxi;

X²es CR^X2o N, donde R^X2es H, halo, C1-6 alquilo o haloalquilo C1-4 ;

X³es CR^X3o N, donde R^X3es H, C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo;

con la condición de que X²sea CR^X2si uno o ambos de X¹y X³representan N;

R¹es H, halo, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo o C1-4 alcoxi;

R²y R³son independientemente H, C1-4 alquilo o C3-5 cicloalquilo, en donde cada C1-4 alquilo y C3-5 cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, CN, -OH, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o R²y R³tomados junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos pueden formar un anillo de cicloalquilo de 3-5 miembros o un anillo de éter cíclico de 3-5 miembros que tiene un átomo de oxígeno como miembro del anillo; el anillo A es un anillo heteroarilo de cinco miembros que contiene al menos un átomo de carbono en el anillo y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo, en donde

Z ¹es N, O o S;

Z²y Z³son independientemente CRz, N, NRz, O o S; y

Z⁴y Z⁵representan cada uno independientemente C o N,

siempre que Z⁴y Z⁵no sean ambos simultáneamente N,

donde cada Rz se selecciona independientemente de H, halo, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, C1-4 alcoxi, CN, CON(R⁴)2 y C1-4 haloalquilo, en donde el C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de -OR⁴, -N(R⁴)2, COOR⁴, CON(R⁴)2, y un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo;

R⁴en cada aparición se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, donde el C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo y el anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, C1-2 alquilo y -O(C1-2 alquilo);

y dos grupos R⁴directamente unidos al mismo átomo de nitrógeno opcionalmente pueden tomarse juntos para formar un heterociclo de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como miembro de anillo y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, -OH, C1-2 alquilo y -O (C1-2 alquilo);

Ar¹y Ar²representan cada uno fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, y cada uno está sustituido independientemente con hasta tres grupos seleccionados de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, C2-4 alquino, -S(C1-3 alquilo), -SO²(C^1-3alquilo), y CN;

y Ar¹y Ar²están opcionalmente unidos entre sí por un puente de fórmula -C(RL)2-L- para formar un sistema de anillo tricíclico en donde cada Ar¹y Ar²está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, C2-⁴alquino, -S(C^1-3alquilo), -SO²(C^1-3alquilo) y CN,

donde L se selecciona de S, S=O, SO2, O, C(RL)2 y CF2, y cada RL es independientemente H o C1-2 alquilo;

que se describen con más detalle en el presente documento.

[0005] Los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de la función de endonucleasa de virus de la influenza como se muestra por los datos proporcionados en este documento, y que inhiben la replicación de virus de influenza. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para tratar o prevenir infecciones por ortomixovirus en mamíferos susceptibles a tales infecciones y son particularmente útiles para tratar infecciones por virus de la influenza en humanos. También son útiles para inhibir la replicación de ortomixovirus, incluidos los virus de la influenza, en las células.

[0006] En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) mezclado con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente mezclado con dos o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0007] En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método para tratar un sujeto infectado con influenza A, B o C, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una efectiva cantidad de un compuesto de Fórmula (I) o cualquier subgénero o especie del mismo como se describe en este documento, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. El sujeto puede ser un mamífero y preferiblemente un ser humano, aunque los compuestos y métodos de la invención son adecuados para el tratamiento de otras especies que contraen Influenza A, Influenza B o Influenza C, así como otros ortomixovirus. La invención incluye compuestos de Fórmula (I) y los subgéneros de Fórmula (I) descritos en el presente documento, y todos los estereoisómeros (incluidos diastereoisómeros y enantiómeros) excepto cuando se describe expresamente un isómero específico, así como tautómeros y versiones enriquecidas isotópicamente de los mismos (incluido el deuterio). sustituciones) así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Los compuestos de la presente invención también comprenden polimorfos de compuestos de fórmula I (o subfórmulas de los mismos) y sales de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0008] Las siguientes definiciones se aplican a menos que se declare expresamente lo contrario:

Como se usa aquí, el término "halógeno" o halo se refiere a flúor, bromo, cloro o yodo, en particular, se refiere a flúor o cloro cuando unido a un grupo alquilo, y además incluye bromo o yodo cuando está en un grupo arilo o heteroarilo.

Como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "heteroátomos" se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S).

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo ramificado o no ramificado completamente saturado que tiene hasta 10 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, alquilo se refiere a restos hidrocarbonados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. Un alquilo sustituido es un grupo alquilo que contiene uno o más sustituyentes en lugar de hidrógeno, tal como uno, dos o tres sustituyentes, hasta el número de hidrógenos presentes en el grupo alquilo no sustituido. Los sustituyentes adecuados para los grupos alquilo, si no se especifica lo contrario, pueden seleccionarse de halógeno, CN, oxo, hidroxi, C1-4 alcoxi, C3-6 cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, amino, (C1-4 alquil)amino, di(C^1-4alquilo)amino, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilsulfonilo, -C(=O)-C^1-4alquilo, COOH, COO(C^1-4alquilo), -O(C=O)-C^1-4alquilo, -NHC(=O)C^1-4alquilo y grupos -NHC(=O)O^1-4alquilo, donde los sustituyentes para el cicloalquilo sustituido o fenilo son hasta tres grupos seleccionados de Me, Et, -OMe, -OEt, CF3, halo, CN, OH y NH2.

Como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y dos valencias abiertas para unirse a otras características. A menos que se indique lo contrario, alquileno se refiere a restos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, sec-butileno, iso-butileno, terc-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno, 2,2-dimetilbutileno y similares. Un alquileno sustituido es un grupo alquileno que contiene uno o más, como uno, dos o tres sustituyentes; a menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes adecuados para un grupo alquileno se seleccionan entre los sustituyentes enumerados anteriormente para los grupos alquilo.

Como se usa en este documento, el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define en este documento, que está sustituido con uno o más grupos halo. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo o polihaloalquilo, incluido el perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un cloro o flúor dentro del grupo alquilo. El cloro y el flúor están presentes comúnmente como sustituyentes en grupos alquilo o cicloalquilo; flúor, cloro y bromo están presentes a menudo en grupos arilo o heteroarilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más átomos halo iguales o una combinación de grupos halo diferentes en el alquilo. Normalmente, el polihaloalquilo contiene hasta 12, 10, 8, 6, 4, 3 o 2 grupos halo. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo y difluicloropropilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halo, por ejemplo, trifluorometilo.

Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define anteriormente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. Normalmente, los grupos alcoxi tienen de 1 a 6 carbonos, más comúnmente de 1 a 4 átomos de carbono.

[0009] Un "alcoxi sustituido" es un grupo alcoxi que contiene uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes en la porción alquilo del alcoxi. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes adecuados se seleccionan de los sustituyentes enumerados anteriormente para los grupos alquilo, excepto que el hidroxilo y el amino no están normalmente presentes en el carbono que está directamente unido al oxígeno del grupo "alquil-O" sustituido.

[0010] De manera similar, cada parte alquilo de otros grupos como "alquilaminocarbonilo", "alcoxialquilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxicarbonilalquilo", "alquilsulfonilo", "alquilsulfoxilo", "alquilamino", "haloalquilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición de "alquilo" antes mencionada. Cuando se usa de esta manera, a menos que se indique lo contrario, el grupo alquilo es a menudo un alquilo de 1 a 4 carbonos y no está sustituido adicionalmente por grupos distintos del componente mencionado. Cuando dichos grupos alquilo están sustituidos, los sustituyentes adecuados son los mencionados anteriormente para los grupos alquilo, a menos que se especifique lo contrario.

[0011] Como se usa en este documento, el término "haloalcoxi" se refiere a haloalquilo-O-, en donde haloalquilo se define anteriormente. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi, y similares. Normalmente, los grupos haloalquilo tienen de 1 a 4 átomos de carbono.

[0012] Tal como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos no aromáticos saturados o insaturados, bicíclicos, tricíclicos o espirocíclicos de 3-12 átomos de carbono: el grupo cicloalquilo puede estar insaturado, y puede ser fusionado a otro anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático, siempre que el átomo del anillo del grupo cicloalquilo que está conectado a la fórmula molecular de interés no sea un carbono del anillo aromático. A menos que se indique lo contrario, cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarbonados cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono en el anillo o entre 3 y 7 átomos de carbono en el anillo. Preferiblemente, los grupos cicloalquilo son anillos monocíclicos saturados que tienen de 3 a 7 átomos en el anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, a menos que se especifique lo contrario.

[0013] Un cicloalquilo sustituido es un grupo cicloalquilo sustituido por uno, o dos, o tres, o más de tres sustituyentes, hasta el número de hidrógenos en el grupo no sustituido. Normalmente, un cicloalquilo sustituido tendrá 1-4 sustituyentes a menos que se especifique lo contrario. Los sustituyentes adecuados, a menos que se especifique lo contrario, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, nitro, oxo, C1-C4 alquilimino, C1-C4 alcoximino, hidroxiimino, C1-C4 alquilo, C²-C⁴-alquenilo, C2-C4 alquinilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 tioalquilo, C2-C4 alqueniloxi, C2-C4 alquiniloxi, C1-C4 alquilcarbonilo, carboxi, C1-C4 alcoxicarbonilo, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquilaminocarbonilo, C1-C4 dialquilaminocarbonilo, C1-C4 alquilcarbonilamino, C1-C4 alquilcarbonilo (C1-C4 alquilo)amino, C1-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilsulfamoilo y C1-C4 alquilaminosulfonilo, donde cada uno de los grupos hidrocarbonados antes mencionados (por ejemplo, residuos de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) puede estar sustituido adicionalmente por uno o más grupos seleccionados independientemente en cada aparición de la lista de sustituyentes para grupos "alquilo" en la presente. Los sustituyentes preferidos para un grupo cicloalquilo incluyen C1-C4 alquilo y los grupos sustituyentes enumerados anteriormente como sustituyentes adecuados para grupos alquilo.

[0014] Los grupos hidrocarbonados monocíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Ejemplos de grupos hidrocarbonados bicíclicos incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2,1,1]hexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1 ]heptilo, biciclo[2,2,2]octilo y similares. Los ejemplos de grupos hidrocarbonados tricíclicos incluyen adamantilo y similares.

[0015] De manera similar, cada parte cicloalquilo de otros grupos como "cicloalquiloxi", "cicloalcoxialquilo", "cicloalcoxicarbonilo", "cicloalcoxi-carbonilalquilo", "cicloalquilo", "halocicloalquilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición antes mencionada de "cicloalquilo”. Cuando se usa en estos términos, el cicloalquilo es típicamente un anillo monocíclico de 3-7 carbonos, que no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos. Cuando están opcionalmente sustituidos, los sustituyentes se seleccionan típicamente de C1-C4 alquilo y los indicados anteriormente como adecuados para grupos alquilo.

[0016] Tal como se utiliza aquí, el término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6-14 átomos de carbono en el anillo de la porción. Normalmente, arilo es arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, a menudo de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo o naftilo. Además, el término "arilo" como se usa en este documento, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que están fusionados entre sí. Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, siempre que el tetrahidronaftilo esté conectado a la fórmula que se describe a través de un carbono del anillo aromático del grupo tetrahidronaftilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo arilo preferido es fenilo.

[0017] Un arilo sustituido es un grupo arilo sustituido por 1-5 (tal como uno, o dos, o tres) sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, tiol, ciano, nitro, C1-C4-alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 tioalquilo, C2-C4 alqueniloxi, C2-C4 alquiniloxi, halógeno, C1-C4 alquilcarbonilo, carboxi, C1-C4 alcoxicarbonilo, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 di-alquilamino, C1-C4 alquilaminocarbonilo, C1-C4 di alquilaminocarbonilo, C1-C4 alquilcarbonilamino, C1-C4 alquilcarbonil(C1-C4 alquilo)amino, C1-C4 alquilsulfonilo, sulfamoilo, C1-C4 alquilsulfamoilo y C1-C4 alquilaminosulfonilo donde cada uno de los grupos hidrocarbonados antes mencionados (por ejemplo, residuos de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) puede estar además sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente en cada aparición de los grupos enumerados anteriormente como sustituyentes adecuados para grupos alquilo. Los sustituyentes preferidos para un grupo arilo sustituido son C1-4 alquilo y los grupos mencionados anteriormente como sustituyentes adecuados para grupos alquilo, excluyendo los grupos divalentes tales como oxo.

[0018] De manera similar, cada parte arilo de otros grupos como "ariloxi", "ariloxialquilo", "ariloxicarbonilo", "ariloxicarbonilalquilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición de "arilo" mencionado anteriormente.

[0019] Tal como se utiliza aquí, el término "heterociclilo" se refiere a un radical heterocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, pero no aromático, y puede ser un anillo monocíclico o un anillo policíclico (en el caso de un anillo policíclico particularmente un anillo bicíclico, tricíclico o espirocíclico); y tiene de 3 a 14, más comúnmente de 4 a 10, y lo más preferiblemente de 5 ó 6 átomos en el anillo; en donde uno o más, preferiblemente uno a cuatro, especialmente uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y N (siendo por tanto carbono los átomos restantes del anillo). Incluso si se describe como, por ejemplo, un anillo de átomos de C5-6, un heterociclo contiene al menos un heteroátomo como un átomo del anillo con los otros átomos del anillo que son carbono, y tiene el número de átomos del anillo indicado, por ejemplo, 5-6 en este ejemplo. Preferiblemente, un grupo heterociclilo tiene uno o dos de tales heteroátomos como átomos del anillo, y preferiblemente los heteroátomos no están conectados directamente entre sí. El anillo de enlace (es decir, el anillo que se conecta a la Fórmula de interés) tiene preferiblemente de 4 a 12, especialmente de 5 a 7 átomos de anillo a menos que se especifique lo contrario. El grupo heterocíclico se puede fusionar a un anillo aromático, siempre que el átomo del grupo heterocíclico unido a la Fórmula de interés no sea aromático. El grupo heterocíclico se puede unir a la Fórmula de interés mediante un heteroátomo (típicamente nitrógeno) o un átomo de carbono del grupo heterocíclico. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o con puentes, así como anillos espirocíclicos, y solo un anillo de un grupo heterocíclico policíclico necesita contener un heteroátomo como átomo del anillo. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano., 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina y similares.

[0020] Un heterociclilo sustituido es un grupo heterociclilo sustituido independientemente por 1-5 (tal como uno, o dos, o tres) sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes descritos anteriormente para un grupo cicloalquilo.

[0021] De manera similar, cada parte heterociclilo de otros grupos como "heterocicliloxi", "heterocicliloxialquilo", "heterocicliloxicarbonilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición de "heterociclilo" antes mencionado.

[0022] Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico o tricíclico aromático de 5-14 miembros, que tiene 1 a 8 heteroátomos como miembros del anillo, siendo los átomos del anillo restantes carbono, y los heteroátomos se seleccionan de N, O y S. Normalmente, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5-10 miembros, especialmente un grupo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1 -, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3-o 5 -1 ,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2,3-triazolilo, 1 - o 2-tetrazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 3-o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo y 2-, 4- o 5-pirimidinilo.

[0023] El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en donde un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos de arilo, cicloalquilo, o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes incluyen 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo y 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo.

[0024] Un heteroarilo sustituido es un grupo heteroarilo que contiene uno o más sustituyentes, típicamente uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre los sustituyentes descritos anteriormente como adecuados para un grupo arilo.

[0025] De manera similar, cada parte heteroarilo de otros grupos como "heteroariloxi", "heteroariloxialquilo", "heteroariloxicarbonilo" tendrá el mismo significado como se describe en la definición de "heteroarilo" mencionada anteriormente.

[0026] En el presente documento se describen varias realizaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar más realizaciones de la presente invención.

[0027] En una primera realización (realización 1), la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

G es H o un grupo seleccionado entre -C(O)R, -C(O)-OR, -C(RG)2-O-C(O)R, -C(RG)2-O-C(O)-OR, -C(O)-NR2 y -C(R^g))2-O-C(O)NR2, donde cada R es H o un grupo seleccionado independientemente entre C1-C4 alquilo, fenilo, piridilo, C3-C7 cicloalquilo, y un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo; y cada R que no es H está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, CN, -OH, amino, C1-4 alquilo, fenilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;

y cada RG se selecciona independientemente entre H y C^1-4alquilo;

X1 es CRX1 o N, donde RX1 es H, halo, C ^1-6alquilo, C^1-4haloalquilo, CN, COOH, o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo y opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halo, hidroxi, amino, C^1-3alquilo, C^1-3haloalquilo, y C^1-3alcoxi; X2 es CRX2 o N, donde RX2 es H, halo, C^1-6alquilo o C^1-4haloalquilo;

X3 es CRX3 o N, donde RX3 es H, C^1-4alquilo o C^1-4haloalquilo;

con la condición de que X2 sea CRX2 si uno o ambos de X1 y X3 representan N;

R1 es H, halo, hidroxi, C^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo o C^1-4alcoxi;

R2 y R3 son independientemente H, C^1-4alquilo o C^3-5cicloalquilo, en donde cada C^1-4alquilo y C^3-5cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, CN, -OH, C^1-4alcoxi, C^1-4haloalquilo, y C^1-4haloalcoxi; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos pueden formar un cicloalquilo de 3-5 miembros de anillo o un anillo de éter cíclico de 3-5 miembros que tiene un átomo de oxígeno como miembro del anillo;

El anillo A es un anillo heteroarilo de cinco miembros que contiene al menos un átomo de carbono en el anillo y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo, en donde

Z1 es N, O o S;

Z2 y Z3 son independientemente CRz, N, NRZ, O o S; y

Z4 y Z5 representan cada uno independientemente C o N,

siempre que Z4 y Z5 no sean ambos simultáneamente N,

donde cada Rz se selecciona independientemente de H, halo, C^1-4alquilo, C^3-6cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, C^1-4alcoxi, CN, CON(R4)²y C^1-4haloalquilo, en donde el C^1-4alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de -OR4, -N(R4)², COOR4, c ON(R4)², y un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo;

R4 en cada aparición se selecciona independientemente de H, C^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo, C^3-6cicloalquilo, fenilo, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, donde el C^1-4alquilo, C^3-6cicloalquilo, fenilo y el anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, C^1-2alquilo y -O(C^1-2alquilo);

y dos grupos R4 directamente unidos al mismo átomo de nitrógeno opcionalmente pueden tomarse juntos para formar un heterociclo de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como miembro de anillo y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, -OH, C^1-2alquilo y -O (C^1-2alquilo);

Ar1 y Ar2 representan cada uno fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, y cada uno está sustituido independientemente con hasta tres grupos seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4alcoxi, C^1-4haloalcoxi, C^2-4alquino, -S(C1-3 alquilo), -SO2(C1-3 alquilo), y CN;

y Ar1 y Ar2 están opcionalmente unidos entre sí por un puente de fórmula -C(RL)²-L- para formar un sistema de anillo tricíclico en donde cada Ar1 y Ar2 está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de halo, C ^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4alcoxi, C^1-4haloalcoxi, C²-⁴alquino, -S(C1-3 alquilo), -SO2(C1-3 alquilo) y CN, donde L se selecciona de S, S=O, SO², O, C(RL)²y CF², y cada RL es independientemente H o C^1-2alquilo.

[0028] Un aspecto particular de

Forma de realización 1 es un compuesto de la Realización 1a, que es un compuesto que tiene la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X1 es CRX1 o N, donde RX1 es H, halo, C ^1-6alquilo, C^1-4haloalquilo, CN, COOH, o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo y opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halo, hidroxi, amino, C^1-3alquilo, C^1-3haloalquilo, y C^1-3alcoxi;

X2 es CRX2 o N, donde RX2 es H, halo, C^1-6alquilo o C^1-4haloalquilo;

X3 es CRX3 o N, donde RX3 es H, C^1-4alquilo o C^1-4haloalquilo;

con la condición de que X2 sea CRX2 si uno o ambos de X1 y X3 representan N;

R1 es H, halo, hidroxi, C^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo o C^1-4alcoxi;

Z1 es N, O o S;

Z2 y Z3 son independientemente CRz, N, NRz O o S; y

Z4 y Z5 representan cada uno independientemente C o N, siempre que Z4 y Z5 no sean ambos simultáneamente N, donde cada Rz se selecciona independientemente de H, halo, C^1-4alquilo, C^3-6cicloalquilo, C^{1 - 4}alcoxi y C^1-4haloalquilo;

R2 y R3 son independientemente H o C^1-4alquilo;

Ar1 y Ar2 representan cada uno fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, y cada uno está sustituido independientemente con hasta tres grupos seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4alcoxi, C^1-4haloalcoxi, C^2-4alquino, y CN;

y Ar1 y Ar2 están opcionalmente unidos entre sí por un puente de fórmula -C(Rl)²-L- para formar un sistema de anillo tricíclico en donde cada Ar1 y Ar2 está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4alcoxi, C^1-4haloalcoxi, C^2-4alquino, y CN,

en donde L se selecciona entre S, S=O, SO², O, C(RL)²y CF²,

y cada RL es independientemente H o C^1-2alquilo.

Forma de realización 2. Un compuesto según la realización 1 o 1a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es CH.

Forma de realización 3. Un compuesto según la realización 1 o 1a o realización, 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X2 es CH o N.

Forma de realización 4. Un compuesto según cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es CH.

Forma de realización 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 y R3 son ambos H.

Forma de realización 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es H.

Forma de realización 7. Un compuesto según cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo A se selecciona entre imidazol, pirazol, triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol y tetrazol.

Forma de realización 8. Un compuesto según cualquiera de las realizaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z5 es C.

Forma de realización 9. Un compuesto según cualquiera de las realizaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z4 es N.

Forma de realización 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z3 es CRz o N.

Forma de realización 11. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se selecciona de imidazol, pirazol, triazol y tetrazol. Forma de realización 12. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, que es de la fórmula:

en donde Y representa un grupo seleccionado de

en donde cada Ry se selecciona independientemente entre H, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, C2-4 alquino, y CN,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En estas realizaciones, G es a veces H. En otros ejemplos de estas realizaciones, G se selecciona de -C(O)R, -C(O)-OR, -CH2-O-C(O)R y -CH2-O-C(O)-OR; en donde R es C1-C4 alquilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, CN, -OH, amino, fenilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi.

Forma de realización 13. Un compuesto de la realización 1 o 1a, que se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Forma de realización 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

Forma de realización 15. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las realizaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más coagentes terapéuticamente activos.

Forma de realización 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.

Forma de realización 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la influenza.

[0029] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de una de las siguientes fórmulas (I-A) a través de (I-J):

[0030] En la Fórmula (IG), uno de Z1 y Z2 es N, y el otro es O o S. En la Fórmula (I-H), Z2 y Z3 son independientemente N o CRz. Otras variables en las fórmulas (I-A) a (I-J) son las definidas para la fórmula (I) anterior. En algunas realizaciones, G en compuestos de fórmulas (I-A) a (I-J) es H. En otros compuestos de fórmulas (I-A) a (I-J), G se selecciona de -C(O)R, -C(O)-OR, -CH²-O-C(O)R y -CH²-O-C(O)-OR. Los compuestos de estas realizaciones se pueden usar en las composiciones, combinaciones, métodos y usos de las realizaciones 14-19.

[0031] Como se usa en este documento, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones isómeros estéreo que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse en su pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que se pueden superponer en su pareja de imagen especular. Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog 'RS'. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatorio) que rotan la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D de sodio. Ciertos compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-.

[0032] Dependiendo de la elección de los materiales de partida y procedimientos de síntesis, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo en forma de isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas diastereoisómeras y formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener configuración E o Z a menos que se especifique. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans, a menos que se especifique lo contrario. También se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas.

[0033] En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Como se usa en este documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular las "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que típicamente no son biológicamente o de otro modo indeseables.

[0034] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, sulfonato de alcanfor, cloruro/clorhidrato, cloroteofilinato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nictalodeinato, nitrato, oleatecanoalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).035

[0035] Los ácidos inorgánicos de los que las sales se pueden derivar incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.

[0036] Los ácidos orgánicos a partir de los cuales sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.

[0037] Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas u orgánicas y pueden tener contraiones inorgánicos u orgánicos.

[0038] Contraiones inorgánicos para tales sales de base incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En determinadas realizaciones, el contraión se selecciona de sodio, potasio, amonio, alquilamonio que tiene de uno a cuatro grupos C ¹-C⁴alquilo, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

[0039] Las bases orgánicas de las que las sales se pueden derivar incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, las resinas básicas de intercambio iónico, y similares. Las aminas orgánicas adecuadas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

[0040] Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un resto básico o ácido, por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, cloroformo, diclorometano, metanol, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible.

[0041] Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas (es decir, compuestos en los que todos los átomos están presentes en abundancias isotópicas naturales, y no enriquecidas isotópicamente) como formas así como isotópicamente enriquecidas o etiquetadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente enriquecidos o marcados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que al menos un átomo del compuesto se reemplaza por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o la distribución de masa atómica que se produce de forma natural. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos enriquecidos o marcados de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. La invención incluye varios compuestos marcados isotópicamente como se define aquí, por ejemplo aquellos en los que isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que los isótopos no radiactivos, como el 2H y el 13C, están presentes en niveles significativamente superiores a la abundancia natural de estos isótopos. Estos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (p. ej., con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT) que incluye ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado de otro modo empleado.

[0042] Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular de deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticos resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento en la semivida in vivo o menores requisitos de dosificación o una mejora en el índice terapéutico. La concentración de un isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en este documento significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).

[0043] Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D²O, d6-acetona, d6-DMSO, así como solvatos con disolventes no enriquecidos.

[0044] Tal como se utiliza aquí, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, retardadores de la absorción agentes, sales, conservantes, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de los mismos, como sabrán los expertos en la técnica para su uso en una composición farmacéutica para la administración a un sujeto humano (ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a ed.). Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

[0045] El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad de compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica en un sujeto, por ejemplo, una cantidad suficiente para reducir de uno o más síntomas, aliviar las condiciones, progresión de la enfermedad lenta o retardo, o prevenir una enfermedad, etc. En una realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para reducir uno o más síntomas asociados con una infección por el virus de la influenza, o para acortar la duración de la etapa sintomática de una infección por el virus de la influenza, o para ralentizar la progresión de un virus de la influenza. infección, o para reducir o detener la exacerbación de una afección subyacente por una infección por el virus de la influenza.

[0046] En otra realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para provocar una reducción estadísticamente significativa en la tasa de replicación o proliferación de una cepa de ortomixovirus.

[0047] Como se usa en este documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. Normalmente, el sujeto es un ser humano.

[0048] Como se usa en este documento, el término "inhibir", "inhibido" o "inhibición" se refiere a la reducción o supresión de una determinada condición, síntoma o trastorno o enfermedad, o una disminución significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biológico.

[0049] Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "tratado" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra realización, "tratar", "tratado" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización, "tratar", "tratado" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra realización más, "tratar", "tratado" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el desarrollo o la progresión de la enfermedad o trastorno.

[0050] Como se usa en este documento, un sujeto es "en necesidad de" un tratamiento si tal sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente o en la calidad de vida de dicho tratamiento.

[0051] Tal como se utiliza aquí, el término "un”, “una”, “el” y “ella” y términos similares usados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben interpretarse para cubrir tanto el singular como plural a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente.

[0052] Todos los métodos descritos aquí se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en este documento está destinado simplemente a iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otro modo.

[0053] Cualquier átomo de carbono asimétrico (por ejemplo, carbono o similares) del (de los) compuesto(s) de la presente invención puede(n) estar presente(s) en la configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos 50% de exceso enantiomérico, al menos 60% de exceso enantiomérico, al menos 70% de exceso enantiomérico, al menos 80% de exceso enantiomérico, al menos 90% de exceso enantiomérico, al menos 95% de exceso enantiomérico, o al menos 99% de exceso enantiomérico de la configuración (R) o (S); es decir, para compuestos ópticamente activos, a menudo se prefiere usar un enantiómero con exclusión sustancial del otro enantiómero, por lo que típicamente se prefiere una pureza enantiomérica de al menos 95%. Los sustituyentes de átomos con dobles enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma cis-(Z)- o trans-(E)-.

[0054] En consecuencia, como se usa en este documento, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos. "Sustancialmente puro" o "sustancialmente libre de otros isómeros" como se usa en este documento significa que el producto contiene menos del 5%, y preferiblemente menos del 2%, de otros isómeros en relación con la cantidad del isómero preferido, en peso.

[0055] Mezclas resultantes de isómeros se pueden separar típicamente sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada.

[0056] Los racematos de productos finales o intermedios pueden resolverse típicamente en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear un resto básico para disolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando una fase estacionaria quiral.

[0057] Además, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, pueden obtenerse también en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluida agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolvente son las que se utilizan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula de disolvente es agua.

[0058] En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos dos excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos en la técnica y pueden seleccionarse, por ejemplo, de vehículos y excipientes usados en agentes terapéuticos formulados aprobados (registrados) que se administran por vías de administración similares. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, y similares. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse en forma sólida (incluidas, entre otras, cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (incluidas, entre otras, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tamponadores, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.

[0059] En una realización, los compuestos de la invención se formulan para administración oral. Normalmente, estas composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo (al menos un compuesto de Fórmula (I)) junto con uno o más excipientes seleccionados entre:

a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también

c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea

d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.

[0060] Los comprimidos pueden recubrirse con película o recubrirse entéricamente de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

[0061] Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en la forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionan preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

[0062] Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.

[0063] Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Los vehículos adecuados para la administración transdérmica incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

[0064] Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para la entrega por aerosol o similares. Dichos sistemas de administración tópica pueden pertenecer a una inhalación o una aplicación intranasal que puede ser adecuada para su uso para tratar la influenza, por ejemplo, y pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes. Se pueden administrar convenientemente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación en aerosol de un recipiente, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador presurizados, con o sin el uso de un propulsor adecuado.

[0065] La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos.

[0066] Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de poca humedad o baja humedad. Se puede preparar y almacenar una composición farmacéutica anhidra de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de modo que pueden incluirse en kits de formulario adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a láminas, plásticos, envases de dosis unitaria herméticamente sellados (por ejemplo, viales), envases blíster y envases de tiras.

[0067] La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo se descompondrá. Tales agentes, que se denominan en esta memoria como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH, o tampones de sales, etc.

[0068] Los compuestos de fórmula (I), en forma libre o en forma de sal, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, inhiben o previenen la replicación del ortomixovirus, como lo indican los datos de prueba proporcionados en las siguientes secciones, y por lo tanto están indicados para terapia o para uso como químicos de investigación, por ejemplo, como compuestos de herramientas como el estudio de la replicación de un ortomixovirus, particularmente influenza A, influenza B o influenza C. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una infección causada por un ortimixovirus, particularmente influenza A, influenza B o influenza C, especialmente en sujetos humanos. En algunas realizaciones, el sujeto a tratar es un ser humano que tiene o está en riesgo de contraer una infección viral de la influenza. Por ejemplo, los sujetos que tienen afecciones preexistentes como asma o EPOC que pueden agravarse en gran medida por una infección por influenza pueden ser tratados con los métodos o compuestos de la invención antes de presentar síntomas de una infección por influenza, especialmente si tienen riesgo de contraer influenza debido a la proximidad a personas tales como miembros de la familia que tienen o parecen tener influenza. En otras realizaciones, el sujeto para el tratamiento por los métodos y composiciones de la invención es uno diagnosticado con síntomas consistentes con una infección por influenza. En otras realizaciones, el sujeto puede ser un ser humano que ha sido probado con métodos de diagnóstico conocidos tales como una prueba de diagnóstico rápido de influenza (RIDT) o métodos de transcriptasa inversa PCT (RT-PCR) para detectar la presencia del virus de la influenza, y se encontró que es infectado con influenza, independientemente de la presencia de síntomas típicos de influenza.

[0069] Como una realización adicional, la presente descripción proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de las realizaciones dentro del alcance de la Fórmula (I) como se describe en el presente documento, en terapia. En particular, los compuestos son adecuados para su uso para tratar a un sujeto que tiene o están en riesgo particularmente alto para una infección viral de ortomixovirus, especialmente Influenza A, Influenza B, o Influenza C.

[0070] En otra realización, la descripción proporciona un método de tratamiento de una enfermedad causada por un ortomixovirus, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de las realizaciones dentro del alcance de la fórmula (I) como se describe en el presente documento a un sujeto que necesite dicho tratamiento. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se administra por vía oral. En una realización adicional, la enfermedad se selecciona entre Influenza A, Influenza B e Influenza C. El método típicamente comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en este documento, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de dicho compuesto, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. El compuesto puede administrarse mediante cualquier método adecuado, como los descritos en este documento, y la administración puede repetirse a intervalos que pueden ser seleccionados por un médico tratante. En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica se administra por vía oral.

[0071] Por lo tanto, como una forma de realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de las realizaciones de tales compuestos descritos en el presente documento para su uso como un medicamento. En una realización particular, el compuesto es para uso en el tratamiento de una infección ortomixovirus, especialmente Influenza A, Influenza B, o Influenza C.

[0072] El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea simultáneamente con, o antes o después de uno o más coagentes terapéuticos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que el (los) co-agente(s). Los coagentes adecuados para su uso con los compuestos de la invención incluyen antivirales activos sobre los virus de la influenza, tales como inhibidores de neuraminidasa que incluyen oseltamivir, peramivir, zanamivir y laninamivir, octanoato de laninamivir y adamantanos tales como amantadina y rimantadina. Los co-agentes adicionales para su uso en estos métodos incluyen un inhibidor de la proteína M2, un inhibidor de la polimerasa, un inhibidor de PB2, favipiravir, fludasa, ADS-8902, beraprost, Neugene®, ribavirina, c As Reg. N° 1422050-75-6, VX-787, Flu Mist Quadrivalent®, Fluarix® Quadrivalent, Fluzone® Quadrivalent, Flucelvax® y FluBlok®.

[0073] En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos otro co-agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una infección viral causada por un ortomixovirus, particularmente Influenza A, Influenza B o Influenza C. Los productos proporcionados como preparación combinada incluyen una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos uno de los otros co-agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula (I) y al menos otro(s) co-agente(s) terapéutico(s) en forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit para su uso en el tratamiento de un sujeto mediante los métodos descritos en el presente documento.

[0074] En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y otro co-agente terapéutico. Los coagentes adecuados incluyen antivirales activos sobre los virus de la influenza, tales como inhibidores de la neuraminidasa que incluyen oseltamivir, peramivir, zanamivir y laninamivir, y adamantanos tales como amantadina y rimantadina. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente.

[0075] En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I). La otra composición farmacéutica puede contener uno de los co-agentes adecuados. En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, una botella dividida o un paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un blíster, como se usa típicamente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.

[0076] El kit de la invención puede usarse para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para la administración.

[0077] En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el co-agente terapéutico puede ser fabricado y/o formulado por los mismos o diferentes fabricantes. Además, el compuesto de la invención y el coagente terapéutico se pueden combinar en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en el propio paciente, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el coagente terapéutico.

[0078] En consecuencia, la descripción proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para tratar una infección viral causada por un ortomixovirus, particularmente influenza, que puede ser influenza A, influenza B o influenza C, en donde el medicamento se prepara para su administración. con un co-agente terapéutico. Normalmente, en los métodos de uso de los compuestos de la invención, el serotipo de influenza no se identifica antes del tratamiento. La descripción también proporciona el uso de un coagente terapéutico para tratar una enfermedad o afección, en donde el medicamento se administra con un compuesto de fórmula (I).

[0079] La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento de una infección viral causada por un ortomixovirus, particularmente Influenza A, Influenza B o Influenza C, en donde el compuesto de fórmula (I) se prepara para administración con un co-agente terapéutico. La invención también proporciona otro co-agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de una infección viral causada por un ortomixovirus, particularmente influenza, por ejemplo, Influenza A, Influenza B o Influenza C, donde el co-agente terapéutico se prepara para la administración con un compuesto de fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento de una infección viral causada por un ortomixovirus, particularmente Influenza A, Influenza B o Influenza C, en donde el compuesto de fórmula (I) se administra con un co-agente terapéutico. La invención también proporciona un co-agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de una infección viral causada por un ortomixovirus, particularmente Influenza A, Influenza B o Influenza C, en donde el co-agente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula (I).

[0080] La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una infección viral causada por un ortomixovirus, particularmente de la gripe, por ejemplo, influenza A, influenza B o influenza C, en donde el paciente previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) ha sido tratado con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una infección viral causada por un ortomixovirus, particularmente Influenza A, Influenza B o Influenza C, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con un compuesto de fórmula (I).

[0081] En una realización, el co-agente terapéutico se selecciona de los antivirales pretendidos para ser útiles para el tratamiento de infecciones causadas por virus de la gripe, tales como inhibidores de la neuraminidasa incluyendo oseltamivir, peramivir, zanamivir y Laninamivir, y adamantanos como la amantadina y rimantadina.

[0082] La composición farmacéutica o combinación de la presente invención pueden estar en dosis unitaria que contienen aproximadamente 1-1000 mg de ingrediente activo para un sujeto humano de alrededor de 50-70 kg, o alrededor de 1 500 mg, o aproximadamente 1-250 mg, o aproximadamente 1-150 mg, o aproximadamente 0,5-100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de los mismos depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado individual, el trastorno o enfermedad o la gravedad de los mismos que se están tratando. Un médico, clínico o veterinario con experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.

[0083] Las propiedades de dosificación anteriormente citadas son ensayos in vitro y in vivo demostrables utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, ventajosamente intravenosa, por ejemplo, como suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede oscilar entre las concentraciones de aproximadamente 10-3 molar y 10 9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar dependiendo de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg o entre aproximadamente 0,1-50 mg/kg.

[0084] La descripción incluye además procesos para hacer los compuestos de Fórmula (I) como se describe en el presente documento, y cualquier variante de los presentes procesos, en los que un producto intermedio obtenible en cualquier etapa se utiliza de la misma como a partir de materiales y las etapas restantes se lleven fuera, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde los componentes de reacción se utilizan en forma de sus sales o material ópticamente puro.

[0085] Los compuestos de la invención y productos intermedios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con métodos generalmente conocidos para los expertos en la técnica.

[0086] Un método para sintetizar compuestos de fórmula (I-A) se representa en el Esquema A. El primer paso es generar aldehído A-2 a partir de éster A-1 por tratamiento con un agente reductor, tal como DIBAL-H. A-2 luego se somete a cicloadición tras el tratamiento con aminoalcohol A-3 en presencia de acetato de amonio y una especie de 1,2-dicarbonilo, como glioxal o biacetal, para proporcionar isoxazol A-4. El alcohol A-4 se puede convertir en el correspondiente mesilato A-5, con una o dos etapas posteriores de desprotección de los grupos protectores P1 y P2 para dar A-6. El tratamiento de A-6 con una base, como carbonato de potasio o cesio, en un disolvente aprótico, como DMF o NMP, proporciona A-7.

De manera similar, un éster A-8 adecuadamente protegido se puede transformar en A-9. Alternativamente, P1 y P2 pueden eliminarse juntos o por etapas del intermedio A-4 para proporcionar A-10, que puede tratarse en condiciones de Mitsunobu para proporcionar A-7 como se muestra.

EsquemaA

[0087] Un método para sintetizar compuestos de fórmula (Ib) se representa en el Esquema B. El primer paso es para condensar amida B1 con dimetil acetal metanamina B-2 para proporcionar B-3. El tratamiento de B-3 con hidrazida B-4 en un sistema de disolventes mixtos que consta de, por ejemplo, agua, butanol y ácido acético a temperatura elevada da B-5. El alcohol B-5 se puede convertir en el correspondiente mesilato B-6, con una o dos etapas posteriores de desprotección de los grupos protectores P1 y P2 para dar B-7. El tratamiento de B-7 con una base, como carbonato de potasio o cesio, en un disolvente aprótico, como DMF o NMP, proporciona B-8. De manera similar, un éster B-9 adecuadamente protegido se puede transformar en B-10. Alternativamente, P1 y P2 pueden eliminarse juntos o por etapas del intermedio B-5 para proporcionar B-11 que puede tratarse en condiciones de Mitsunobu para proporcionar B-8.

[0088] Un método para sintetizar compuestos de fórmula (Ic) se representa en el Esquema C. El primer paso es para acoplar acil hidrazida C-1, convenientemente preparado a partir del correspondiente ácido carboxílico, con dimetil acetal metanamina C-2 para proporcionar C-3. Tratamiento de C-3 con amina C-4 en un sistema de disolventes mixtos que consta de, por ejemplo, acetonitrilo y ácido acético a temperatura elevada, se obtiene C-5. Siguiendo las tres etapas descritas anteriormente (Esquema A y Esquema B), la manipulación de mesilación, desprotección y tratamiento con una base, como carbonato de potasio o cesio, proporciona C-6. De manera similar, los intermedios C-7 adecuadamente protegidos se pueden transformar en C-8. Alternativamente, como se describe para intermedios similares en el Esquema A y el Esquema B, P1 y P2 pueden eliminarse juntos o por etapas del intermedio C-5, y el alcohol resultante puede tratarse en condiciones de Mitsunobu para proporcionar C-6.

[0089] Un método para sintetizar compuestos de fórmula (Id) se representa en el Esquema D. El primer paso es para acoplar la D-1 de ácido carboxílico con D-2 amina para proporcionar amida de D-3. La protección del alcohol en D-3 con un agente sililante como, por ejemplo, TBDMS-CI o TBDPS-CI, proporciona el intermedio D-4. El tratamiento de D-4 con PCI3 o fosgeno proporciona D-5. El tratamiento con azida seguido de la eliminación del grupo protector sililo proporciona D-6. Siguiendo la manipulación en tres pasos previamente descrita (Esquema A y Esquema B) de mesilación, desprotección y tratamiento con una base, como carbonato de potasio o cesio, se proporciona D-7. De manera similar, los intermedios D-8 adecuadamente protegidos se pueden transformar en D-9. Alternativamente, como se describe para intermedios similares en el Esquema A y el Esquema B, P1 y P2 pueden eliminarse juntos o por etapas del intermedio D-6, y el alcohol resultante puede tratarse en condiciones de Mitsunobu para proporcionar D-7.

[0090] Un método para sintetizar compuestos de Fórmula (IE) se representa en el Esquema E. El primer paso es bromar cetona E-1 con un reactivo tal como, por ejemplo, bromo en ácido acético, para proporcionar E-2. La reducción de la cetona seguida de protección con un agente sililante como, por ejemplo, TBS-CI, proporciona E-3. El tratamiento del bromuro E-3 con TosMIC (isocianuro de toluenosulfonilmetilo) en presencia de una base tal como hidruro de sodio proporciona el intermedio E-4. La combinación de E-4 con el aldehído E-5 en presencia de una base en un disolvente como, por ejemplo, metanol proporciona oxazol E-6. La eliminación del grupo protector sililo proporciona alcohol E-7. Siguiendo la manipulación en tres pasos previamente descrita (Esquema A y Esquema B) de mesilación, desprotección y tratamiento con una base, como carbonato de potasio o cesio, se obtiene E-8. De manera similar, un intermedio E-9 adecuadamente protegido se puede transformar en E-10.

[0091] Alternativamente, tal como se describe para los intermedios similares en el Esquema A y en el Esquema B, P1 y P2 se pueden eliminar juntos o por etapas a partir de E-7 intermedio y el alcohol resultante se puede tratar en condiciones de Mitsunobu para proporcionar E-8.

[0092] Un método para sintetizar compuestos de Fórmula (IF) se representa en el Esquema F. El primer paso es para acoplar aldehído F-1 con ácido toluenosulfínico en presencia de TMS-CI y formamida en un sistema disolvente mixto tal como, por ejemplo, tolueno y acetonitrilo, para proporcionar F-2. El tratamiento con POCl3 en presencia de una base como 2,6-lutidina en un disolvente como THF proporciona entonces F-3. El tratamiento de F-3 con aldehído F-4 en presencia de una base como carbonato de potasio en un disolvente como metanol proporciona oxazol F-5. La eliminación del grupo protector sililo proporciona alcohol F-6. Siguiendo la manipulación en tres etapas descrita anteriormente (Esquema A y Esquema B) de mesilación, desprotección y tratamiento con una base, como carbonato de potasio o cesio, se proporciona F-7. De manera similar, los intermedios F-8 adecuadamente protegidos se pueden transformar en F-9.

[0093] Alternativamente, tal como se describe para los intermedios similares en el Esquema A y en el Esquema B, P1 y P2 se pueden eliminar juntos o por etapas a partir del intermedio F-6 y el alcohol resultante se puede tratar en condiciones de Mitsunobu para proporcionar F-7.

[0094] Un método para sintetizar compuestos de la Fórmula (IG) se representa en el Esquema G. El primer paso es tratar epóxido G-1 con acetonitrilo bajo condiciones básicas para proporcionar G-2. El tratamiento de G-2 con una base tal como KOtAmyl (terc-amilóxido de potasio) seguido de la adición del éster G-3 proporciona el intermedio G-4. La eliminación del grupo sililo seguida de mesilación proporciona el intermedio G-5. La desprotección posterior en una o dos etapas de los grupos protectores P1 y P2 proporciona G-6. El tratamiento con una base como el carbonato de potasio en un disolvente como DMF o NMP proporciona G-7. La reducción del nitrilo a aldehido con un agente reductor como DIBAL-H proporciona aldehido G-8. El tratamiento de G-8 con hidroxilamina proporciona una mezcla de G-9 y G-10.

[0095] Alternativamente, G-8 puede ser tratado en una secuencia de reacción de dos etapas con reactivos tales como el reactivo de Lawesson seguido por amoniaco para dar G-11, o amoniaco seguido por el reactivo de Lawesson para dar G-12. El tratamiento de G-11 o G-12 con un oxidante como el peróxido de hidrógeno proporciona G-13 y G-14, respectivamente.

[0096] De manera similar un intermedio apropiadamente protegido G-15 se puede transformar en G-16.

[0097] En el esquema H se representa un método para sintetizar compuestos de fórmula (IH). El primer paso es bromar H-1 con un reactivo como NBS y luego proteger el -OH con un grupo protector. como bencilo para proporcionar H-2.

Luego, el acoplamiento de Suzuki con un ácido 1,3,4-triazol borónico (o el éster de boronato correspondiente) proporciona H-3. Se puede preparar un imidazol H-6 relacionado a partir del éster H-4 mediante la reducción del éster al aldehído usando un agente reductor tal como DIBAL-H para dar H-5. El tratamiento posterior con una fuente de amoníaco, como carbonato de amonio, en presencia de una especie de 1,2- dicarbonilo, como glioxal o biacetal, proporciona H-6. Se puede preparar un tetrazol relacionado a partir de H-2 mediante una cianación mediada por paladio para dar H-7 seguido de tratamiento con una fuente de azida tal como TMS-azida para dar H-8.

[0098] El tratamiento del intermedio H-3, H-6 o H-8 con hidrazina proporciona luego los intermedios H-9. La condensación de un aldehído o cetona con H-9 luego proporciona intermedios H-10. La alquilación con un bromuro de biarilo como H-11 proporciona entonces H-12. Alternativamente, el tratamiento de H-10 con una biarilcetona en condiciones de aminación reductora proporciona H-12.

[0099] Mediante el uso de estos esquemas de síntesis y los ejemplos proporcionados, el experto puede preparar los compuestos de Fórmula (I).

EJEMPLOS

[0100] Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones al respecto. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, típicamente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (aproximadamente 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, EM, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.

[0101] Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes, y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente o pueden ser producidos por métodos orgánicos de síntesis conocidos por un experto ordinario en la técnica (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volúmen 21). Además, los compuestos de la presente invención pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica a la vista de los siguientes ejemplos.

Abreviaturas

[0102]

ATP adenosina 5'-trifosfato

Bn bencilo

BOC carboxi butil terciario

br amplio

BSA albúmina de suero bovino

d doblete

dd doblete de dobletes

DCM diclorometano

DEAD azodicarboxilato de dietilo

DBAD azodicarboxilato di-terc-butílico

DIBAL-H de diisobutilaluminio hidruro

DIEA dietilisopropilamina

DME 1,4-dimetoxietano

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DTT ditiotreitol

EDTA ácido etilendiaminotetraacético

ESI ionización por electropulverización

EtOAc acetato de etilo

FCC cromatografía en columna flash

h hora(s)

HBTU 1 -[bis(dimetilamino]metileno]-1 H-benzotriazoliohexafluorofosfato(1 -) 3-óxido

HOBt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HPLC cromatografía líquida de alta presión

IR espectroscopia infrarroja

CLEM Cromatografía líquida y espectrometría de masas

MeOH metanol

EM Espectrometría de masas

MW microondas

m multiplete

min minutos

mL mililitros

m/z relación masa/carga

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

NIS N-yodosuccinimida

NMP N-metil pirrolidinona

RMN resonancia magnética nuclear

ppm partes por millón

PyBOP benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato rac racémico

ta temperatura ambiente

s singlete

SEM (2-(trimetilsilil)etoxi)metilo

t triplete

TBDMS t-butildimetilsililo

TBDPS t-butildifenilsililo

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TrisHCl hidrocloruro de aminotris(hidroximetil)metano

Ejemplo 1: 6-benzhidril-11 -hidroxi-5H-imidazo[2’,1’:3,4] pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona:

Intermedio 1,1: 3-Nitro-1,1-difenilpropan-2-ol

[0103]

[0104] Se añadió a una solución de 2,2-difenilacetaldehído (5,0 g, 26 pmol) en nitrometano (27 ml) K2CO3 (11,3 g, 82,0 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla se filtró para eliminar los sólidos y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en EtOAc (100 ml) y se lavó secuencialmente con agua (100 ml), salmuera (2 x 25 ml), se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano) proporcionó 3-nitro-1, 1 -difenilpropan-2-ol (5,6 g, aceite incoloro que se volvió sólido al reposar) con un rendimiento del 85%. ¹H RMN (400 MHz, CDCls) 57,44-7,27 (m, 10H), 5,13 (dddd, J = 9,3, 6,8, 5,2, 3,9 Hz, 1H), 4,46 -4,34 (m, 2H), 3,99 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 2,33 (d, J = 3,8 Hz, 1 H). EM m/z 228,2 (M+1).

Intermedio 1,2: 3-Amino-1,1-difenilpropan-2-ol

[0105]

[0106] A una solución de 3-nitro-1,1 -difenilpropan-2-ol (5,6 g, 22 pmol) en EtOH absoluto (73 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió Pd/C al 10% (2,3 g). El matraz se evacuó y se rellenó con H2 desde un globo (tres veces) y después se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo un globo de H2 durante 24 horas. Después, el matraz de reacción se purgó con nitrógeno y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para dar 3-amino-1,1-difenilpropan-2-ol (4,9 g, aceite incoloro) con un rendimiento del 100%. ¹H RMN (400 MHz, CDCl³) 57,41-7,10 (m, 10H), 4,28 (ddd, J = 9,0, 7,8, 3,1 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,9, 3,1, 1,7 Hz, 1 H), 2,54 (ddd, J = 12,9, 7,9, 1,0 Hz, 1 H).

Intermedio 1,3: 5-(benciloxi)-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-carbaldehído

[0107 ]

[01078] Una solución de DIBAL-H (1,0 M en tolueno, 4,9 ml, 4,9 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 2,5 mmol: véase el documento US 2015/0072982 A1) en THF (25 ml) a -78°C. La reacción se agitó a -78°C durante 20 min y luego se inactivó a la misma temperatura mediante la adición gota a gota de MeOH (3 ml). Se retiró el baño frío y la reacción se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de sal de Rochelle. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano) proporcionó 5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazina-3-carbaldehído (0,51 g, aceite amarillo que solidificado en reposo) con un rendimiento del 57%. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 510,37 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 5H), 5,34 (s, 2H), 5,30 (s, 2 H), 3,54 - 3,45 (m, 2 H), 0,88 - 0,81 (m, 2 H), -0,01 (d, J = 7,3 Hz, 9 H). EM m/z 361,3 (M+1).

Intermedio 1,4: 5-(Benciloxi)-3-(1 -(2-hidroxi-3,3-difenilpropil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridazin-4(1 H)-ona

[0109]

[0110] Acetato de amonio (75 mg, 0,97 pmol) y glioxal (40% en agua, 0,11 ml, 0,97 pmol) se añadieron a una solución de 5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazina-3-carbaldehído (350 mg, 0,97 pmol) y 3-amino-1,1-difenilpropan-2-ol (110 mg, 0,48 pmol) en MeOH (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera diluida. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar 5-(benciloxi)-3-(1-(2-hidroxi-3,3-difenilpropil)-1H-imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridazin-4(1 H)-ona bruta que se usó sin purificación adicional. EM m/z 609,3 (M+1).

Intermedio 1,5: 3-(2-(5-(Benciloxi)-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo

[0111]

[0112] Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,094 ml, 1,2 pmol) gota a gota a una solución de 5-(benciloxi)-3-(1-(2-hidroxi-3,3-difenilpropil)-1H-imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridazin-4(1H)-ona y Et3N (0,20 ml, 1,5 pmol) en DCM (24 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min y luego se inactivó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano) proporcionó metanosulfonato de 3-(2-(5-(benciloxi)-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-ilo)-1 H-imidazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo (0,13 g, aceite amarillo) con un rendimiento del 40% en dos etapas. EM m/z 687,4 (M+1).

Intermedio 1,6: 3-(2-(5-Hidroxi-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -ilo)-1,1 -difenilpropan-2-ilo

[0113]

[0114] Pd/C al 10% (21 mg) se añadió a una solución de metanosulfonato de 3-(2-(5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo (0,13 g, 0,20 pmol) en MeOH (10 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. A continuación, el matraz se evacuó y se rellenó con H²desde un globo (tres veces) y después se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de globo de H²durante 30 min. Después, el matraz de reacción se purgó con nitrógeno y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para dar metanosulfonato de 3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo, que se utilizó sin purificación adicional. EM m/z 597,2 (M+1).

Intermedio 1,7: Metanosulfonato de 3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-1,1-difenilpropan-2-ilo

[0115]

[0116] El metanosulfonato de 3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo bruto se disolvió en TFA (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se concentró la reacción. El residuo se recogió en tolueno y se concentró de nuevo para dar metanosulfonato de 3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo bruto, que se utilizó sin purificación adicional. EM m/z 467,2 (M+1).

Ejemplo 1: 6-Benzhidril-11-hidroxi-5H-imidazo[2’,1’:3,4] pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona

[0117]

[0118] K2CO3 (81 mg, 0,59 mmol) se añadió a una solución de metanosulfonato de 3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo bruto en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones de producto se combinaron, congelaron y liofilizaron para producir una sal de TFA de 6-benzhidril-11-hidroxi-5H-imidazo[2’,1’:3,4] pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona (21 mg, 0,043 pmol, sólido blanco) con un rendimiento del 22% en tres etapas. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,72-7,65 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,41 -7,32 (m, 3H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,16 (dddd, J = 19,6, 6,7, 5,4, 1,6 Hz, 5H), 5,89 (dd, J = 11,4, 4,0 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 14,1,4,3 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 11,4 Hz, 1 H). EM m/z 371,2 (M+1).

Ejemplo 2. 6-(bis (3-fluorofenil)metil)-11 -hidroxi-5,6-dihidro-10H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10-ona.

[0119] Este compuesto fue hecho por el mismo proceso utilizado para hacer el Ejemplo 1.

EM m/z 406,9 (M+1).

Ejemplo 3. 6-benzhidril-11 -hidroxi-5,6-dihidro-10H-[1,2,4]triazolo[5’,1 ’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10-ona

Intermedio 3,1: 5-(benciloxi)-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida

[0120]

[0121] Se añadió trietilamina (0,11 ml, 0,80 pmol) a una solución de ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-carboxílico (200 mg, 0,53 mmol: véase US 2015/0072982 A1) en DMF (4 ml) a 0°C. Luego se añadió cloroformiato de etilo (0,061 ml, 0,64 pmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 min. Luego se añadió gota a gota una solución acuosa de NH4OH (30%, 1,5 ml, 11,6 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua, salmuera y luego se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar 5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-carboxamida bruta que se utilizó sin purificación adicional. EM m/z 376,3 (M+1).

Intermedio 3,2: (E)-5-(benciloxi)-N-((dimetilamino)metileno)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-carboxamida

[0122]

[0123] Una mezcla de 5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-carboxamida bruta (0,2 g, 0,53 pmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (10 ml) se calentó a 100°C durante 1,5 horas. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar (E)-5-(benciloxi)-N-((dimetilamino)metileno)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-carboxamida que se usó sin purificación adicional.

Intermedio 3,3: 3-Hidrazinil-1,1 -difenilpropan-2-ol

[0124]

[0125] Hidrazina (0,33 ml, 10,5 mmol) se añadió a una solución de 2-benzhidriloxirano (220 mg, 1,05 mmol: véase Zhang, S.; Zhen, J.; Reith, Maarten DA; Dutta, AKJ Med. Chem. 2005, 48, 4962-4971) en etanol (10,5 ml) en un vial de microondas. Se tapó el vial y se calentó la mezcla en el microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Después, la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar 3-hidrazinil-1,1 -difenilpropan-2-ol bruto que se usó sin purificación adicional. EM m/z 243,3 (M+1).

Intermedio 3,4: 5-(benciloxi)-3-(1 -(2-hidroxi-3,3-difenilpropil)-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-1 -((2-(trimetilsililo)etoxi)metil)piridazin-4(1 H)-ona

[0127] Una solución de 3-hidrazinil-1,1-difenilpropan-2-ol bruto (257 mg, 1,06 gmol) en ácido acético (15 ml) se añadió a (E)-5-(benciloxi)-N-((dimetilamino)metileno)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-carboxamida (229 mg, 0,531 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 5 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y la mezcla se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa saturada de NaHCÜ3, y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (0-10% de MeOH en EtOAc) proporcionó 5-(benciloxi)-3-(1 -(2-hidroxi-3,3-difenilpropil)-1 H-1,2,4-triazol-5-ilo)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridazin-4(1H)-ona (220 mg, aceite incoloro) con un rendimiento del 68%. EM m/z 610,4 (M+1).

Intermedio 3,5: 3-(5-(5-(Benciloxi)-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo

[0128]

[0129] Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,042 ml, 0,54 gmol) a una solución de 5-(benciloxi)-3-(1-(2-hidroxi-3,3-difenilpropil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridazin-4(1H)-ona (220 mg, 0,36 gmol) y trietilamina (0,10 ml, 0,72 gmol) en DCM (24 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. y luego la reacción se inactivó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas de DCM combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar metanosulfonato de 3-(5-(5-(benciloxi)-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo bruto que se usó sin purificación adicional. EM m/z 688,3 (M+1).

Intermedio 3,6: 3-(5-(5-Hidroxi-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1-il)-1,1-difenilpropan-2-ilo

[0130]

[0131] 10% Pd/C (38 mg) se añadió a una solución de metanosulfonato de 3-(5-(5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-1,1 -difenilpropano-2-ilo (0,25 g, 0,36 gmol) en MeOH (36 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. A continuación, el matraz se evacuó y se rellenó con H²desde un globo (tres veces) y después se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de globo de H²durante 30 min. Después, el matraz de reacción se purgó con nitrógeno y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para dar metanosulfonato de 3-(5-(5-hidroxi-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-1, 2,4-triazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo bruto, que se utilizó sin purificación adicional. EM m/z 598,3 (M+1).

Intermedio 3,7: Metanosulfonato de 3-(5-(5-Hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-1,1-difenilpropan-2-ilo

[0132]

[0133] Metanosulfonato de 3-(5-(5-hidroxi-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-1,1-difenilpropan-2-ilo bruto (0,22 g, 0,36 pmol) se disolvió en TFA (4 ml) y se agitó a 40°C durante 30 min. Luego se concentró la reacción. El residuo se recogió en tolueno y se concentró de nuevo para dar metanosulfonato de 3-(5-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,1-difenilpropan-2-ilo bruto, que se utilizó sin purificación adicional. EM m/z 468,2 (M+1).

Ejemplo 3: Preparación de 6-benzhidril-11-hidroxi-5,6-dihidro-10H-[1,2,4]triazolo[5’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10-ona

[0134]

[0135] K2CO3 (150 mg, 1,08 mmol) se añadió a una solución de metanosulfonato de 3-(5-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-1,1 -difenilpropan-2-ilo (169 mg, 0,36 pmol) en DMF (3,6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones del producto se combinaron, congelaron y liofilizaron para producir una sal de TFA de 6-benzhidril-11 -hidroxi-5,6-dihidro-10H-[1,2,4]triazolo[5’,1 ’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10-ona (34 mg, 0,069 mmol, sólido amarillo) con un rendimiento del 19% en cuatro etapas. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 58,31 (s, 1 H), 7,46 - 7,41 (m, 2 H), 7,39 - 7,25 (m, 4H), 7,23 - 7,09 (m, 5H), 5,92 (ddd, J = 11,8, 4,3, 1,2 Hz, 1 H), 4,91 (dd, J = 13,9, 4,3 Hz, 1 H), 4,26 -4,20 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 11,6 Hz, 1 H). EM m/z 372,3 (M+1).

Ejemplo 4: Preparación de (S)-6-benzhidril-11 -hidroxi-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona.

Intermedio 4,1: (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1H-imidazol-1-il)-1,1-difenilpropano-2-il)carbamato de (S)-tercbutilo

[0136]

[0137] Acetato de amonio (189 mg, 2,45 mmol) y una solución de glioxal (40% en agua, 0,28 ml, 2,45 mmol) se añadió a una solución de 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído (564 mg, 2,45 mmol: US 2015/0202208 A1) y (3-amino-1,1 difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (400 mg, 1,23 mmol: US 2012/0022251 A1) en MeOH (6 ml). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Acetato de amonio adicional (95 mg, 1,2 gmol) y glioxal (40% en agua, 0,14 ml, 1,2 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante otros 30 min. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (0-10% de MeOH en EtOAc) proporcionó (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1H-imidazol-1-il)-1,1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (270 mg, aceite amarillo) con un rendimiento del 38%. EM m/z 578,4 (M+1).

Intermedio 4,2: (Sj-2-(1 -(2-amino-3,3-difenilpropil)-1 H-imidazol-2-il)-3-(benciloxi)-4H-piran-4-ona

[0138]

[0139] Se añadió TFA (3,6 ml) a una solución de (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1H-imidazol-1-il)-1,1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (270 mg, 0,47 gmol) en DCM (12 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 hora y luego se concentró al vacío para dar (Sj-2-(1-(2-amino-3,3-difenilpropil)-1H-imidazol-2-il)-3-(benciloxi)-4H-piran-4-ona bruta que se usó sin purificación adicional. EM m/z 478,3 (M+1).

Intermedio 4,3: (Sj-6-benzhidril-11-(benciloxi)-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona

[0140]

[0141] Se añadió ácido acético (12 ml) a una solución de (Sj-2-(1-(2-amino-3,3-difenilpropil)-1H-imidazol-2-il)-3-(benciloxi)-4H- piran-4-ona (223 mg, 0,47 gmol) en etanol (24 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar (Sj-6-benzhidril-11-(benciloxi)-5Himidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona bruta que se usó sin purificación adicional. EM m/z 460,3 (M+1).

Ejemplo 4: (Sj-6-benzhidril-11 -hidroxi-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona

[0142]

[0143] TFA (10 mL) a (Sj-6-benzhidril-11-(benciloxi)-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona bruta (215 mg, 0,47 gmol) en un vial para microondas. El vial se tapó y se calentó en el microondas a 90°C durante 10 min. Luego se concentró la reacción. El residuo se recogió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones de producto se combinaron, congelaron y liofilizaron para producir una sal de TFA de (S)-6-benzhidril-11-hidroxi-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona (63 mg, 0,13 mmol, sólido amarillo) con un rendimiento del 28% en tres etapas. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,72 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,51 - 7,45 (m, 2 H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,35 -7,10 (m, 7H), 5,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 11,4, 3,7 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 14,0, 4,1 Hz, 1 H), 4,34 - 4,27 (m, 1 H), 4,19 (d, J = 11,8 Hz, 1 H). EM m/z 370,3 (M+1).

Ejemplo 5: Preparación de (S)-6-benzhidril-3-cloro-11 -hidroxi-5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10-ona Intermedio 5,1: (S)-6-Benzhidril-11 -(benciloxi)-3-cloro-5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10-ona [0144]

[0145] Palau'Chlor (24 mg, 0,11 mmol: Baran, et al, J. Am. Chem Soc 136 (19), 6908-11 (2014).) se añadió a una solución de Intermedio 4,3 crudo (43 mg, 0,094 gmol) en cloroformo (0,9 mL) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 20 min y luego se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% en EtOAc) proporcionó (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-cloro-5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10-ona (18 mg, aceite amarillo) con un rendimiento del 39%. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,69-7,64 (m, 2H), 7,40 - 7,27 (m, 7H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (dt, J = 7,5, 2,5 Hz, 5H), 6,93 - 6,86 (m, 2 H), 6,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,50 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,37 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,61 (ddd, J = 11,4, 3,6, 1,4 Hz, 1 H), 4,10 - 4,05 (m, 1 H), 3,75 (s, 4H), 3,52 (d, J = 11,3 Hz, 1 H). EM m/z 494,3 (M+1).

Ejemplo 5: (S)-6-benzhidril-3-cloro-11 -hidroxi-5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10-ona

[0146]

[0147] Una solución de (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-cloro-5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazina-10-ona (18 mg, 0,036 gmol) en ácido trifluoroacético (3 ml) se calentó en el microondas a 90°C durante 10 min. Luego se concentró la reacción. El residuo se recogió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones de producto se combinaron, congelaron y liofilizaron para producir una sal de TFA de (S)-6-benzhidril-3-cloro-11-hidroxi-5,6-dihidro-10Himidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10-ona (7 mg, 0,013 mmol, sólido amarillo) con un rendimiento del 37%. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 57,51 (s, 1 H), 7,49 - 7,44 (m, 2 H), 7,44 - 7,36 (m, 2 H), 7,35 - 7,25 (m, 4H), 7,24 - 7,13 (m, 3H), 5,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 11,7, 3,6 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 13,6, 3,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J = 13,7, 1,2 Hz, 1 H). EM m/z 404,2 (M+1).

Ejemplo 6. 6-benzhidril-11-hidroxi-5H-imidazo [1,2-d] pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-10(6H)-ona

[0148]

[0149] Intermedio 6,1: 2-(1H-imidazol-2-il)-3-metoxi-4H-piran-4-ona. A 3-metoxi-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído (5,0 g, 32,4 gmol) en MeOH (50 ml) se le añadió oxalaldehído (40%, 9,41 ml, 64,9 mmol) y NhUOAc (10,00 g, 130 mmol). La reacción se selló y se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó sobre SiO²(EtOAc en heptano 10% a 100%) para dar el producto (3,21 g, 51%). EM m/z 193,1 (M+1).

[0150] Intermedio 6,2: 1-bencil-2-(1H-imidazol-2-il)-3-metoxipiridin-4(1H)-ona. A 2-(1 H-imidazol-2-il)-3-metoxi-4H-piran-4-ona (3,1 g, 16,13 gmol) en EtOH (30 ml) se le añadió HOAc (4 ml) y fenilmetanamina (8,64 g, 81 mmol). La reacción se selló y se calentó a 100°C durante 20 min. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó sobre SiO²(EtOAc en heptano 10% a 100%) para dar el producto (3,88 g, 86%). e M m/z 282,3 (M+1).

Intermedio 6,3: 2-(1-bencil-3-metoxi-4-oxo-1.4-dihidropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. A 1 -bencil-2-(1 H-imidazol-2-il)-3-metoxipiridin-4(1 H)-ona

[0151] (3,2 g, 11,38 mmol) en ACN (30 ml) se añadió Cs2CO3 (7,41 g, 22,75 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (4,97 g, 22,75 mmol). La reacción se selló y se calentó a 60°C durante tres horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAC (100 ml). Después, la mezcla se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Después, la orgánica se secó (Na2sO4) y se concentró. El residuo se purificó sobre SiO²(EtOAc en heptano 10% a 100%) para dar el producto (3,68 g, 85%). e M m/z 382,3 (M+1).

[0152] Intermedio 6,4: 2-(3-metoxi-4-oxo-1.4-dihidropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. A 2-(1-bencil-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,049 gmol) en MeOH (10 ml) se le añadió paladio sobre carbono (10%, 400 mg, 0,376 mmol). La reacción se purgó con hidrógeno y se agitó bajo hidrógeno durante seis horas. Después, la mezcla se purgó con nitrógeno y se filtró a través de celite y se lavó con MeOH. El filtrado

[0153] Intermedio 6,5: 2-(1-amino-3-metoxi-4-oxo-1.4-dihidropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. A 2-(3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,030 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió Cs2CO3 (403 mg, 1,236 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se añadió O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (246 mg, 1,236 mmol). La reacción se agitó durante una hora. Después, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con IPA en DCM (15%, 3 x 30 ml). Después, la fase orgánica se secó (NazSO4) y se concentró para dar el producto crudo. EM m/z 307,2 (M+1).

[0154] Intermedio 6,6: 1-amino-2-(1H-imidazol-2-il)-3-metoxipiridin-4(1H)-ona. A 2-(1-amino-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)-1 H-imidazol-1 -carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,979 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (4 ml). La reacción se agitó durante 20 minutos y luego se concentró para dar un producto crudo. EM m/z 207,2 (M+1).

[0155] Intermedio 6.7: 11 -metoxi-5H-imidazo[1.2-d1pirido[2.1-f1[1.2-f1triazin-10(6H)-ona. A 1-amino-2-(1H-imidazol-2-il)-3-metoxipiridin-4(1H)-ona (200 mg, 0,970 pmol) en MeOH (3 ml) se le añadió formaldehído acuoso (30%, 291 mg), 2,91 mmol). La reacción se selló y se calentó a 55°C durante dos horas. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó sobre SiO²(MeOH en DCM de 0% a 10%) para dar el producto (156 mg, 73%). EM m/z 219,3 (M+1).

[0156] Intermedio 6,8: 6-benzhidril-11 -metoxi-5H-imidazo[1.2-d1pirido[2.1-f1[1.2.41triazin-10(6H)-ona. A 11-metoxi-5H-imidazo[1,2-d]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-10(6H)-ona (25 mg, 0,115 mmol) en DMF (1 ml) se añadió (bromometilen)dibenceno (56,6 mg, 0,229 pmol) e hidruro de sodio (60%, 9,16 mg, 0,229 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con IPA en DCM (15%, 3 x 10 ml). La orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó sobre SiO²(MeOH en DCM de 0% a 10%) para dar el producto (30 mg, 68%). EM m/z 385,2 (M+1).

Ejemplo 6. 6-benzhidril-11 -hidroxi-5H-imidazo[1.2-d1pirido[2.1-1[1.2.41triazin-10(6H)-ona. A 6-benzhidril-11-metoxi-5H-imidazo[1,2-d]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-10(6H)-ona (20 mg, 0,052 pmol) en DMF (2 ml) se añadió BF3-Et2O (1 M en DCM, 0,156 ml, 0,156 mmol) y LiBr (45,2 mg, 0,520 mmol). La reacción se selló y se calentó a 100°C durante 60 minutos. La mezcla se enfrió y se purificó por HPLC para dar el producto (11 mg, 56%). EM m/z 371,3 (M+1). 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,7 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,23-7,3 (m, 5H), 5,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10 Hz, 2H), 5,14 (s, 1H).

Ejemplo 7. ^{(S ) -6 -b e n z h id r i l- 3 -b ro m o -11 -h id ro x i-5 H - im id a z o [1 .2 -a 1 p ir id o [2 .1 -c b ira z in -10 (6 H ) -o n a}

[0157]

Paso 1: (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1.1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.

[0158] Se añadió acetato de amonio (224 mg. 2.91 mmol) a una solución de 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído (670 mg. 2.91 mmol). (3-amino-1.1-difenilpropan-2-il)carbamato de(S)-terc-butilo (500 mg. 1.455 mmol) (US 2012/0022251 A1)) y glioxal (0.332 ml. 2.91 gmol) en MeOH (Volumen: 9 ml) a TA. Después. la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora en un bloque calefactor. CL-EM muestra la formación del producto deseado junto a algún producto secundario. Todavía se manifestó amina sin reaccionar. Agregue nuevamente 1 eq de cada uno de acetato de amonio y glioxal y continúe calentando durante otras 1-2 horas. La reacción se completó mediante CL-EM. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-100% (contiene MeOH al 10%)/heptano para dar (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1H-imidazol-1-il)-1.1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo como un sólido espumoso de color amarillo claro. (840 mg. 1.454 gmol. rendimiento del 50.0%). CLEM: MH 578.2. 0.81 min.

Paso 2: (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-5-bromo-1 H-imidazol-1 -il)-1.1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-tercbutilo

[0159] A una solución de (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H--2-il pirano)-1 H-imidazol-1 -il)-1.1 -difenilpropan- 2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (430 mg. 0.744 mmol) en Dc M (Volumen: 10 ml) se añadió NBS (159 mg. 0.893 mmol) y se agitó a TA/1H. La reacción se completó mediante CL-EM. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se separó. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-100% (contiene MeOH al 10%)/heptano para dar (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-5-bromo-1H-imidazol-1-il)-1.1-difenilpropan-2-il)carbamato de(S)-terc-butilo como un sólido espumoso amarillo. (360 mg. 0.548 gmol. 73.7% de rendimiento). CLEM: m H 655.9. 0.98 min.

Paso 3: (S)-2-(1-(2-amino-3.3-difenilpropil)-5-bromo-1 H-imidazol-2-il)-3-(benciloxi)-4H-piran-4-ona.

[0160] A (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-5-bromo-1H-imidazol-1-il)-1.1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-tercbutilo (360 mg. 0.548 mmol) en DCM (1 ml) se añadió una solución de TFA/Dc M al 40% (4 ml. 20.77 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se completó mediante CL-EM. La mezcla de reacción se concentró a vacío y azeótropo con tolueno para obtener (S)-2-(1-(2-amino-3.3-difenilpropil)-5-bromo-1H-imidazol-2-il)-3-(benciloxi)-4H-piran-4-ona bruta. (305 mg. 0.548 mmol. rendimiento del 100%). CLEM: MH 556.0. 0.78 min. Continúe con el siguiente paso sin más purificación.

Paso 4: (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-3-bromo-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0161] (S)-2-(1-(2-amino-3.3-difenilpropil)-5-bromo-1H-imidazol-2-il)-3-(benciloxi)-4H-piran-4-ona bruta (305 mg. 0.548 gmol) del paso 3 se tomó en etanol (6 ml) y ácido acético (3 ml). Después. la mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora en un bloque calefactor. La reacción se completó mediante CL-EM. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-100% (contiene 10% de MeOH)/heptano para dar (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-bromo- 5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c]pirazin-10(6H)-ona como un sólido de color amarillo claro. (205 mg. 0.381 gmol. rendimiento del 69.4%). CLEM: MH+ 538.0. 0.81 min.

P a s o 5 : (S ) -6 -b e n z h id r i l- 3 -b ro m o -11 -h id ro x i-5 H - im id a z o [1.2 -a 1 p ir id o [2.1 -c 1 p ira z in -10 (6 H ) -o n a

[0162] A (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-bromo-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona (8 mg. 0.015 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (0.5 ml). Después. la solución se calentó a 902C durante 15 min en microondas. La reacción se completó mediante CL-EM. La reacción se concentró al vacío y se mezcló azeotrópicamente con tolueno. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener (S)-6-benzhidril-3-bromo-11-hidroxi-5H-imidazo[1.2-a]pirido[2.1-c]pirazin-10(6H)-ona como una sal de TFA. (5.8 mg. 10.31 gmol.% de rendimiento 69.4). CLEM (m/z): 448.0 (Mh ). 0.71 min. 1H RMN (400 MHz. CD³OD) 5 ppm 7.46 (s. 1 H) 7.43 (d. J = 4.35 Hz. 3 H) 7.35 (dq. J = 8.76. 4.17 Hz. 1 H) 7.30 (d. J = 7.24 Hz. 1 H) 7.17 - 7.26 (m. 4H) 6.18 (d. J = 7.14 Hz. 1 H) 5.71 (dd. J = 11.52. 2.91 Hz. 1 H) 4.45 (dd. J = 13.79. 3.86 Hz. 1 H) 4.28 (d. J = 12.91 Hz. 1 H) 4.04 (d. J = 11.54 Hz. 1 H).

Ejemplo 8: (S)-6-benzhidril-3-ciclopropil-11-hidroxi-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0163]

Paso 1: (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-ciclopropil-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona.

[0164] A (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-bromo-5H-imidazo[1.2-a]pirido[2.1-c]pirazin-10(6H)-ona (40 mg. 0.074 gmol) (ver el paso 4 del ejemplo 7 para la síntesis) en Tolueno (Volumen: 1. Relación: 10.00) y Agua (Volumen: 0.1 mL. Relación: 1.000) se añadió ciclopropiltrifluoroborato de potasio (33.0 mg. 0.223 mmol). di(1 -adamantil)-N-butilfosfina (5.33 mg. 0.015 mmol). carbonato de cesio (121 mg. 0.371 mmol) y paladio (II) acetato de metilo (1.668 mg. 7.43 gmol). La mezcla de reacción se calentó en un bloque calefactor a 100°C/ON. La reacción se completó en un 80% mediante CL-EM. La reacción se detuvo y se concentró en un rotavapor. El crudo se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de MeOH/DCM para dar (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-ciclopropil-5H-imidazo[1.2-a]pirido[2.1-c]pirazin-10(6H)-ona. (23 mg. 0.046 pmol. rendimiento del 62.0%). CLEM: MH+ 500.3. 0.74 min.

Paso 2: (S)-6-benzhidril-3-ciclopropil-11 -hidroxi-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0165] A (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-ciclopropil-5H-imidazo[1.2-a]pirido[2.1-c]pirazin-10(6H)-ona (23 mg. 0.046 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después. la solución se calentó a 90°C durante 15 min en microondas. La reacción se completó mediante CL-EM. La reacción se concentró al vacío y se mezcló azeotrópicamente con tolueno. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener (S)-6-benzhidril-3-ciclopropil-11-hidroxi-5H-imidazo[1.2-a]pirido[2.1-c]pirazin-10(6H)-ona como una sal de TFA. (6.5 mg. 0.012 pmol. rendimiento del 26.7%). CLEM (m/z): 410.3 (MH ). 0.66 min. 1H RMN (400 MHz. CD³OD) 5 ppm 7.40 - 7.56 (m. 4H) 7.29 - 7.40 (m. 2 H) 7.13 - 7.26 (m. 5 H) 6.03 (d. J = 7.24 Hz. 1 H) 5.58 - 5.81 (m. 1 H) 4.45 - 4.70 (m. 2 H) 4.12 (d. J = 11.69 Hz. 1 H) 1.33 - 1.56 (m. 1 H) 0.75 - 0.98 (m.

2 H) 0.60 - 0.71 (m. 1 H) 0.32 - 0.43 (m. 1 H)

Ejemplo 9: (S)-6-benzhidril-3-etil-11 -hidroxi-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0166]

Paso 1: (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-vinil-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0167] A (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-bromo-5H-imidazo[1.2-a]pirido[2.1-c]pirazin-10(6H)-ona (30 mg. 0.056 gmol) (consulte el ejemplo N° 1 para la síntesis) y 4.4.5.5-tetrametil-2-vinil-1.3.2-dioxaborolano (17.16 mg. 0.111 gmol) en DME (Volumen: 1,5 ml) y carbonato de sodio (200 gl, 0,400 mmol) se añadió aducto PdCl2(dppf).CH2Cl2 (4,55 mg, 5,57 gmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 110°C/15 min. La reacción se completó mediante CL-EM con una masa principal observada debido al producto deseado. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-3-vinil-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona, (27 mg, 0,056 mmol, rendimiento del 100%). CLEM: MH+ 486,3, 0,75 min. Continúe con el siguiente paso sin purificación.

Paso 2: (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-3-etil-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0168] Se añadió Pd-C al 10% (10,96 mg, 10,30 gmol) a una solución de crudo (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-vinil-5Himidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona, (25 mg, 0,051 gmol) en MeOH (Volumen: 5 ml) a TA en una atmósfera de nitrógeno. Después, el matraz se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno de un globo (3 veces) y se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 1 hora. CLEM mostró reacción completa.

[0169] La reacción se filtró a través de un lecho corto de celite (lavado con MeOH) y el filtrado se concentró al vacío para dar (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-etil-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona bruta, CLEM: MH+ 488,3, 0,72 min.

Paso 3: (S)-6-benzhidril-3-etil-11-hidroxi-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0170] A (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-etil-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona bruta (25 mg, 0,051 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después, la solución se calentó a 90°C durante 15 min en microondas. La reacción se concentró al vacío y se mezcló azeotrópicamente con tolueno. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener (S)-6-benzhidril-3-etil-11-hidroxi-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona como una sal de TFA, (1,25 mg, 2,23 gmol, rendimiento del 4,5%). CLEM (m/z): 398,3 (MH+), 0,64 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 7,40 - 7,48 (m, 5 H) 7,36 (td, J = 8,57, 4,28 Hz, 2 H) 7,16 - 7,24 (m, 5 H) 6,03 (d, J = 7,19 Hz, 1 H) 5,63 - 5,75 (m, 1 H) 4,52 (dd, J = 14,01, 3,89 Hz, 1 H) 4,32 (d, J = 14,57 Hz, 1 H) 4,09 (d, J = 11,54 Hz, 1 H) 2,24 - 2,48 (m, 3 H) 1,04 - 1,16 (m, 3 H)

Ejemplo 10. 6-(bis (4-clorofenil)metil)-11 -hidroxi-5H-imidazo[2’,1 ’:3,4]pirazino[1.2-b1piridazin-10(6H)-ona

[0171]

[0172] Sintetizado por el método del Ejemplo 1. CLEM (m/z): 439,3 (MH+), 0,75 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 7,58 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,40 (s, 4H) 7,12 - 7,21 (m, 4H) 5,81 (dd, J = 11,15, 3,37 Hz, 1 H) 4,75 (dd, J = 14,26, 4,28 Hz, 1 H) 4,50 (d, J = 13,79 Hz, 1 H) 4,28 (d, J = 11,20 Hz, 1 H)

Ejemplo 11.6-(bis (3-clorofenil)metil)-11 -hidroxi- 5H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona

[0173]

[0174] Sintetizado por el método del Ejemplo 1. CLEM (m/z): 439,3 (MH+), 0,74 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 7,65 (d, J = 1,66 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 1,61 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,32 - 7,44 (m, 3 H) 7,14 - 7,24 (m, 3 H) 7,07 - 7,13 (m, 1 H) 5,89 (dd, J = 11.05, 3,37 Hz, 1 H) 4,79 (dd, J = 14,35, 4,28 Hz, 1 H) 4,57 (d, J = 13,69 Hz, 1 H) 4,36 (d, J = 11,10 Hz, 1 H)

Ejemplo 12. 6-(bis(4-fluorofenil)metil)-11-hidroxi-5H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona

[0175]

[0176] Sintetizado por el método del Ejemplo 1. CLEM (m/z): 407,3 (MH+), 0,63 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 7,61 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,55 - 7,58 (m, 1 H) 7,48 - 7,52 (m, 1 H) 7,38 - 7,48 (m, 2 H) 7,07 - 7,24 (m, 4H) 6,83 - 6,98 (m, 2 H) 5,74 - 5,97 (m, 1 H) 4,72 - 4,80 (m, 1 H) 4,52 (d, J = 13,69 Hz, 1 H) 4,29 (d, J = 11,15 Hz, 1 H)

Ejemplo 13. (S)-6-benzhidril-11-hidroxi-3-metil-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona

[0177]

[0178] Se sintetizó por el método del Ejemplo 7, aparte de usar 2-oxopropanal en lugar de glioxal. CLEM (m/z): 384,3 (MH+), 0,61 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 7,40 - 7,47 (m, 5 H) 7,35 - 7,40 (m, 1 H) 7,16 - 7,30 (m, 6 H) 6,04 (d, J = 7,19 Hz, 1 H) 5,66 (dd, J = 11,42, 2,96Hz, 1 H) 4,47 (dd, J = 14,06, 3,84 Hz, 1 H) 4,26 (d, J = 13,30 Hz, 1 H) 4,07 (d, J = 11,44 Hz, 1 H) 2,02 (d, J = 0,73 Hz, 3 H)

Ejemplo 14. (S)-6-benzhidril-11 -hidroxi- 2,3-dimetil-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona

[0179 ]

[0180] Sintetizado por el método del Ejemplo 7, excepto usando 2, 3-butanodiona en lugar de glioxal. CLEM (m/z): 398,3 (MH+), 0,62 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 7,44 (d, J = 4,35 Hz, 4H) 7,37 (dq, J = 8,69, 4,20 Hz, 1 H) 7,16 - 7,30 (m, 6 H) 6,03 (d, J = 7,29 Hz, 1 H) 5,64 (dd, J = 11,40, 3,03 Hz, 1 H) 4,47 (dd, J = 14,13, 3,86 Hz, 1 H) 4,24 (d, J = 13,74 Hz, 1 H) 4,09 (d, J = 11,44 Hz, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 1,90 - 2,01 (m, 3 H)

Ejemplo 15. ^{(S ) -6 - (b is (3 -c lo ro fe n i l)m e t i l) -11 -h id ro x i-5 H - im id a z o [2 ’,1 ’ :3 ,4 ]p ira z in o [1 ,2 -b ]p ir id a z in -10 (6 H ) -o n a}

[0181]

[0182] Sintetizado por el método del Ejemplo 1 excepto que los enantiómeros del correspondiente intermedio 15,5 se separaron por HPLC quiral. CLEM (m/z): 439,3 (MH+), 0,74 min,. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 7,61 (dd, J = 13,11, 1,52 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,33 - 7,44 (m, 3 H) 7,14 - 7,24 (m, 3 H) 7,07 - 7,12 (m, 1 H) 5,89 (dd, J = 11.05, 3,37 Hz, 1 H) 4,78 (dd, J = 14,31,4,33 Hz, 1 H) 4,55 (d, J = 13,94 Hz, 1 H) 4,34 (d, J = 11,10 Hz, 1 H)

Ejemplo 16. (R)-6-(bis(3-clorofenil)metil)-11-hidroxi-5H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona

[0183]

[0184] Sintetizado por el método del Ejemplo 1 excepto que los enantiómeros del correspondiente intermedio 16,5 se separaron mediante HPLC quiral. CLe M (m/z): 439,3 (MH+), 0,73 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 7,62 (dd, J = 12,74, 1,59 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,48 (s, 1H) 7,33 - 7,44 (m, 3 H) 7,14 - 7,24 (m, 3 H) 7,07 - 7,12 (m, 1 H) 5,89 (dd, J = 11.05, 3,37 Hz, 1 H) 4,78 (dd, J = 14,38, 4,35 Hz, 1 H) 4,56 (d, J = 14,33 Hz, 1 H) 4,35 (d, J = 11,10 Hz, 1 H) Síntesis general de alcoholes de amino quiral

[0185]

Paso 1: (E)-3-(4-fluorofenil)acrilato de etilo.

[0186] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (2,5 M en hexano, 17,60 ml, 44,0 mmol) a una solución de fosfonoacetato de trietilo (8,01 ml, 40,0 mmol) en THF (Volumen: 40 ml) a -78°C. Después de 5 minutos, se añadió gota a gota 4-fluorobenzaldehído (4,29 ml, 40 mmol). Después, la solución se agitó durante 10 minutos a -78°C y TA durante 2 horas. La reacción se inactivó con salmuera, se diluyó con éter dietílico y luego se lavó 3 veces con salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró para dar (E)-3-(4-fluorofenil)acrilato de etilo bruto que se usó sin purificación adicional. EM m/z 195,1 (M+1).

Paso 2: (E)-3-(4-fluorofenil) prop-2-en-1 -ol.

[0187] Se añadió lentamente una solución de DIBAL-H (1,0 M en tolueno, 120 ml, 120 mmol) a una solución de (E)-3-(4-fluorofenil)acrilato (7,77 g, 40 mmol) en THF (Volumen: 40 ml) a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (100 ml). La solución resultante se agitó a 40°C y se añadió tartrato de potasio-sodio sólido (~ 30 gramos). Después, la mezcla se enfrió a TA y se diluyó con éter dietílico (600 ml), se lavó con tartrato de sodio y potasio acuoso saturado (3 x 200 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano) proporcionó (E)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ol (4,12 g, sólido blanco) con un rendimiento del 68% en 2 etapas. 1H r Mn (400 MHz, cloroformo-d) 57,41 - 7,30 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,59 (dt, J = 15,8, 1,5 Hz, 1H), 6,28 (dt, J = 15,9, 5,7 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 5,8, 1,6 Hz, 2 H).

Paso 3: ((2S, 3S)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il)metanol.

[0188] Se añadió isopropóxido de titanio (0,802 ml, 2,71 gmol) e hidroperóxido de terc-butilo (5,5 M en decano, 9,85 ml, 54,2 mmol) secuencialmente a una mezcla agitada de (+)-L-tartrato de diisopropilo (0,708 ml, 3,38 mmol).) y tamices moleculares 4 A (en polvo) (1,3 g, 27,1 mmol) en DCM (Volumen: 246 ml) a -20°C (bajo nitrógeno). La mezcla se agitó a -20°C durante 1 hora, y luego una solución de (E)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ol (4,12 g, 27,1 mmol) en DCM (7 mL) se añadió gota a gota durante 30 min. La mezcla se agitó a -20°C durante 3 horas. La reacción se inactivó a -20°C con una solución acuosa de NaOH al 10% saturada con NaCl (2,7 ml). Luego, se añadió éter dietílico (40 ml) y el baño frío se dejó calentar a 10°C mientras se añadían MgSO4 (2,7 gramos) y celite (677 mg). Después de otros 15 minutos de agitación, la mezcla se dejó reposar y luego se filtró a través de un lecho de celite (lavado con éter dietílico). El filtrado se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano) proporcionó ((2S, 3S)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il)metanol (3,47 g, aceite incoloro) con un rendimiento del 76%. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,30 hasta 7,21 (m, 2H), 7,09 -7,00 (m, 2H), 4,04 (ddd, J = 12,8, 5,2, 2,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,81 (ddd, J = 12,7, 7,8, 3,7 Hz, 1 H), 3,19 (dt, J = 4,2, 2,3 Hz, 1 H), 1,87 - 1,77 (m, 1 H).

Paso 4: 2-(((2S, 3S)-3-(4-fluorofenvl)oxiran-2-vl) metvl) isoindolin-1.3-diona.

[0189] Se añadió DEAD (1,22 ml, 7,73 mmol) gota a gota a una solución de ((2S, 3S)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il)metanol (1 g, 5,95 mmol), ftalimida (0,962 g), 6,54 mmol) y trifenilfosfina (2,028 g, 7,73 mmol) en THF (Volumen: 19,8 ml) a TA. La solución amarilla se agitó durante 30 minutos, momento en donde la CLEM mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano) proporcionó 2-(((2S, 3S)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il)metil) isoindolina-1,3-diona (1,6 g, sólido blanco) en rendimiento del 91%. EM m/z 298,1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,88 (dt, J = 5,1,2,5 Hz, 2 H), 7,75 (ddd, J = 8,6, 5,4, 3,1 Hz, 2 H), 7,25 - 7,18 (m, 2 H), 7,07 - 6,95 (m, 2 H), 4,14 (dd, J = 14,3,4,6 Hz, 1 H), 3,90 - 3,79 (m, 2 H), 3,21 (ddd, J = 5,6, 4,6, 2,0 Hz, 1 H).

Paso 5: 2-((2R, 3R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-fenilpropil)isoindolina-1 ■3-diona.

[0190] Se añadió THF (Volumen: 23,5 ml) al complejo de bromuro de cobre (I)-sulfuro de dimetilo (484 mg, 2,35 mmol) y ((2S,3S)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il)metanol. (700 mg, 2,35 mmol) a TA. Enfriado a -20°C en un baño de acetona con adiciones periódicas de hielo seco. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de fenilmagnesio (2,0 M en THF, 4,47 ml, 8,95 mmol). La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con éter dietílico (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano) proporcionó 2-((2R,3R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-fenilpropil)isoindolina-1,3-diona (0,463 g, sólido blanco) en rendimiento del 52%. EM m/z 376,3 (m 1).

Paso 6: (1R, 2R)-3-amino-1-(4-fluorofenil)-1-fenil-propan-2-ol

[0191] Se añadió hidrazina (0,581 ml, 18,5 mmol) a una solución de 2-((2R,3R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-fenilpropil)isoindolina-1,3-diona (463 mg, 1,233 gmol) en etanol (Volumen: 10 ml) a TA. La mezcla se calentó a 65°C durante 1 hora, momento en donde la CLEM mostró que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a TA y se concentró en un rotavapor. El residuo se trituró con DCM y luego se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró para dar (1R,2R)-3-amino-1-(4-fluorofenil)-1-fenilpropan-2-ol bruto (254 mg, espuma amarilla) con un rendimiento del 84% que se usó sin purificación adicional. EM m/z 246,2 (M+1).

[0192] Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon por un método similar al intermedio AA-1.

(C o n t in u a c ió n )

(C o n t in u a c ió n )

(C o n t in u a c ió n )

Síntesis del intermedio AA-26.

(1 S,2R)-3-amino-1 -(4-fluorofenil)-1 -(3-(metilsulfonil)fenil)propan-2-ol

[0193]

P a s o 1: 2-((2R, 3S)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propil)isoindolina-1.3-diona

[0194] S e agregó una solución de O XO N A (175 mg. 0.285 pmol) en a gu a (Volumen: 3.00 mL a 2-((2R,3S)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(3-(metiltio)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona (60 mg. 0.142 mmol. Síntesis: ver intermedio AA-12, p a s o s 1-5) en THF (Volumen: 3 ml) a 0°C.La m ezcla de reacción s e agitó en en un baño de hielo durante 3 horas. La CL-EM en este punto mostró el principal producto d e se a d o . La reacción s e interrumpió con una solución saturada de tiosulfato de sodio y se extrajo con EtOAc (dos v e ce s) . Los extractos orgánicos com binados s e lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. s e filtraron y s e concentraron a vacío para proporcionar 2-((2R.3S)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propil)isoindolina-1.3-diona bruta (65.0 mg. 0.142 pmol. rendimiento del 100%) CLEM: Mh 454.3. 0.91 min

Proceder al siguiente paso sin purificación adicional

P a s o 2: (1 S. 2R)-3-amino-1 -(4-fluorofenil)-1 -(3-(metilsulfonil)fenil)propan-2-ol

[0195] Preparado a partir d e 2-((2R.3S)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propil)isoindolin-1.3-diona por el método del intermedio A A - 1. p aso 6. CLe M: MH+ 324.3. 0.67 min.

Síntesis del intermedio AA-27.

[0196]

P a s o 1: 4-((1 R.2R)-3-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)-1 -(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil) benzonitrilo

[0197] S e añadió 2-((2R.3S)-3-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil)isoindolina-1.3-diona (250 mg. 0.610 mmol. Síntesis: ver intermedio A A-17. p a s o s 1- 5). polvo de zinc (39.9 mg. 0.610 mmol). cianuro de zinc (143 mg. 1.22 mmol). rac-2-(di-t-butilfosfino)-1.1'-binaftilo (48.6 mg. 0.122 mmol) y bis(2.2.2-trifluoroacetil)paladio (18 mg. 0.061 mmol) a TA a un vial de microondas equipado con una barra de agitación. S e selló la tapa y se p asó N²durante 5 min. Luego s e añadió DMA (Volumen: 5 ml) a través de la jeringa y s e p asó N²durante 5 min más. El vial de microondas se colocó en un bloque calefactor y s e calentó a 95°C durante 1 hora. CL-EM mostró reacción completa. La m ezcla de reacción s e diluyó con DCM y se filtró a través de celite. S e lavó con DCM y se evaporó el disolvente. El material bruto s e purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/heptano al 0-40% para dar 4-((1R.2R)-3-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil) benzonitrilo. (195 mg. 0.463 pmol. 76 % de rendimiento). CLeM: Mh 401.3. 0.79 min. 1H r Mn (400 MHz. CDCl3) 5 ppm 7.79 - 7.86 (m. 2 H) 7.68 - 7.76 (m. 2 H) 7.55 - 7.61 (m. 2 H) 7.45 - 7.51 (m. 2 H) 7.29 - 7.36 (m.

2 H) 7.01 (t. J = 8.58 Hz. 2 H) 4.62 - 4.79 (m. 1 H) 4.05 - 4.14 (m. 1 H) 3.68 - 3.87 (m. 2 H) 2.46 (d. J = 5.23 Hz. 1 H). P a s o 2: 4-((1 R.2R)-3-amino-1 -(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil)benzonitrilo

[0198] Preparado a partir de 4-((1R.2R)-3-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil)benzonitrilo por el método del intermedio AA-1, Paso 6. CLEM: MH+ 271,3, 0,63 min.

[0199] Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon por un método similar al intermedio AA-27.

Ejemplo 17. (S)-6-((R)-(4-fluorofenil) (fenil)metil)-11-hidroxi-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’.1’:3.41pirazino[1.2-b1piridazin-10-ona

[0200]

Paso 1: 5-(benciloxi)-3-(1-((2R.3R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-fenilpropil)-1 H-imidazol-2-i0-1-((2-(trimetilsili0 etoxi)metil)piridazin-4(1 H)-ona

[0201] Acetato de amonio (118 mg, 1,53 mmol) y glioxal (40% en agua, 0,18 ml, 1,53 qmol) se añadieron a una solución de 5-(benciloxi)-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-carbaldehído (551 mg, 1,53 mmol) y (1R,2R)-3-amino-1-(4-fluorofenil)-1-fenilpropan-2-ol (250 mg, 1,02 qmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera diluida. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano/MeoH)proporcionó 5-(benciloxi)-3-(1-((2R,3R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-fenilpropil)-1 H-imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridazin-4(1H)-ona (0,143 g, aceite amarillo) con un rendimiento del 22%. EM m/z 627,4 (M+1).

Paso 2: (1R.2R)-3-(2-(5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 ■4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1-il)-1-(4-fluorofenil)-1-fenil-propan-2-ilo

[0202] Cloruro de metanosulfonilo (0,036 ml, 0,46 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 5-(benciloxi)-3-(1-((2R,3R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-3-fenilpropil)-1 H-imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metilo)piridazin-4(1 H)-ona (143 mg, 0,228 mmol) y Et3N (0,095 ml, 0,68 mmol) en DCM (4,5 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min y luego se inactivó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano/MeOH) proporcionó metanosulfonato de (1R,2R)-3-(2-(5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -fenilpropan-2-ilo (100 mg, aceite amarillo) con un rendimiento del 62%. EM m/z 705,3 (M+1).

Paso 3: Metanosulfonato de (1 R,2R)-1 -(4-fluorofenil)-3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazina-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 -fenil-propan-2-ilo

[0203] Pd/C al 10% (15 mg) se añadió a una solución de metanosulfonato de (1R,2R)-3-(2-(5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -fenilpropan-2-ilo (100 mg, 0,142 qmol) en MeOH (10 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. A continuación, el matraz se evacuó y se rellenó con H²desde un globo (tres veces) y después se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de globo de H²durante 30 min. Después, el matraz de reacción se purgó con nitrógeno y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para dar metanosulfonato de (1 R,2R)-1 -(4-fluorofenil)-3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 Himidazol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ilo bruto, que se usó sin purificación adicional. EM m/z 615,3 (M+1).

Paso 4: Metanosulfonato de (1 R.2R)-1-(4-fluorofenil)-3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1.4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1-ilo)-1-fenilpropan- 2-ilo

[0204] Metanosulfonato de (1 R,2R)-1 -(4-fluorofenil)-3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ilo bruto se disolvió en TFA (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se concentró la reacción. El residuo se recogió en tolueno y se concentró de nuevo para dar metanosulfonato de (1 R,2R)-1 -(4-fluorofenil)-3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-ilo)-1 H-imidazol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ilo bruto, que se usó sin purificación adicional. EM m/z 485,2 (M+1).

Paso 5: (S)-6-((R)-(4-fluorofenil) (fenil)metil)-11 -hidroxi-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’,1 ’:3,4]pirazino[1.2-b1piridazin-10-ona

[0205] K²CO³(59 mg, 0,43 mmol) se añadió a una solución de metanosulfonato de (1R,2R)-1-(4-fluorofenil)-3-(2-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 -fenilpropan-2-ilo bruto en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones del producto se combinaron, congelaron y liofilizaron para producir una sal de TFA de 6-benzhidril-11-hidroxi-5H-imidazo[2’■1’:3■4]pirazino[1■2-b]piridazin-10(6H)-ona (26 mg, 0,051 qmol, sólido blanco) con un rendimiento del 36% en tres etapas. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 57,67 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,54 - 7,46 (m, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,25 - 7,08 (m, 7H), 5,88 (dd, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 14,1,4,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 11,4 Hz, 1 H). EM m/z 389,3 (M+1).

[0206] Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon por un método similar al Ejemplo 17. En algunos casos los pasos 3 y 4 fueron reemplazados con calentamiento por microondas en TFA puro a 80-100°C durante 30-60 min.

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

Ejemplo 47. (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-2.3-dibromo-11-hidroxi-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’.1’:3.41pirazino[1.2-

Paso 1: (R)-3-(2-(5-(benciloxi)-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1.4-dihidropiridazin-3-il)-5-bromo-1 H-imidazol-1 -il)-1.1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo

[0208] Se añadió NBS (140 mg. 0.789 mmol) a una solución de metanosulfonato de (R)-3-(2-(5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1.4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1.1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo (500 mg. 0.657 mmol. preparado mediante el método del Ejemplo 17. pasos 1-2) en DCM (Volumen: 12 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. La CL-EM mostró una reacción completa con el producto principal de monobromo deseado y el producto menor de bromo. La reacción se inactivó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SÜ4. se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-100% (que contenía MeOH al 10%)/heptano para dar (R)-3-(2-(5-(benciloxi)-4-oxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1.4-dihidropiridazin-3-il)-5-bromo-1 H-imidazol-1 -il)-1.1 -bis(4-fluorofenil)propan-2-il metanosulfonato como un sólido amarillo (350 mg. 0.437 mmol. rendimiento del 66.4%). CLEM: MH+ 801.4. 1.17 min.

Paso 2: Metanosulfonato de (R)-3-(5-bromo-2-(5-hidroxi-4-oxo-1.4-dihidropiridazin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1.1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo

[0209] Se añadió TFA (1 ml. 13 mmol) a metanosulfonato de (R)-3-(2-(5-(benciloxi)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1.4-dihidropiridazin-3-il)-5-bromo-1 H-imidazol-1 -il)-1.1 -bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo (55 mg. 0.069 mmol). Calentado en microondas a 80°C durante 60 min. CL-EM mostró reacción completa. El disolvente se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno. CLEM: MH+ 581.2. 0.80 min. Continúe con el siguiente paso sin más purificación.

Paso 3: (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-bromo-11-hidroxi-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’.1’:3.41pirazino[1.2-b1piridazin-10-ona

[0210] A metanosulfonato de (R)-3-(5-bromo-2-(5-hidroxi-4-oxo-1.4-dihidropiridazin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-1.1-bis(4-fluorofenil)propan-2-ilo (14.0 mg. 0.024 mmol) en DMF (Volumen: 1 ml) se añadió carbonato de potasio (11.6 mg. 0.0.084 gmol) en TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. CL-EM mostró reacción completa. La mezcla de reacción se filtró y la solución bruta se purificó mediante HPLC preparativa para obtener (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-bromo-11-hidroxi-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’.1’:3.4]pirazino[1.2-b]piridazin-10-ona en forma de una sal TFA. (4.2 mg. 6.87 gmol. % de rendimiento 28.3). CLEM (m/z): 485.3 (MH+). 0.85 min. 1H RMN (400 MHz. CD³OD) 5 ppm 4.19 (d. J = 11.35 Hz. 1 H) 4.27 (d. J = 13.89 Hz. 1 H) 4.54 (dd. J = 13.96. 4.08 Hz. 1 H) 5.81 (dd. J = 11.27. 3.50 Hz. 1 H) 6.89 - 6.97 (m. 2 H) 7.15 (t. J = 8.68 Hz. 2 H) 7.23 (dd. J = 8.61.5.23 Hz. 2 H) 7.44 (dd. J = 8.58. 5.26 Hz. 2 H) 7.50 (s. 1 H) 7.53 (s. 1 H).

Ejemplo 48. (S)-6-(bis(4-fluorofeni0metil)-2.3-dibromo-11-hidroxi-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’.1’:3.41pirazino[1,2-bbiridazin-10-ona

*8211]

[0212] Preparado por el método del Ejemplo 47. CLEM (m/z): 563,3 (MH+), 0,97 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 4,13 - 4,30 (m, 2 H) 4,50 - 4,64 (m, 1 H) 5,76 (br dd, J = 11,18, 2,91 Hz, 1 H) 6,91 (t, J = 8,63 Hz, 2 H) 7,14 (t, J = 8,66 Hz, 2 H) 7,22 (dd, J = 8,49, 5,31 Hz, 2 H) 7,38 - 7,53 (m, 3 H).

Ejemplo 49. (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-11-hidroxi-10-oxo-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’.1’:3.41pirazino[1.2-b1piridazina-3-carbonitrilo

[0213]

Paso 1: (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-bromo-5H-imidazo[2’.1’:3.41pirazino[1.2-b1piridazin-10(6H)-ona

[0214] A (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-bromo-11-hidroxi-5,6-dihidro-10H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10-ona bruta (Ejemplo 47, 209 mg, 0,431 mmol) en DMF (Volumen: 5 mL) se añadió carbonato de potasio (208 mg, 1,507 mmol) y bromuro de bencilo (0,128 mL, 1,077 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. CL-EM mostró reacción completa. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc/agua. La capa de EtOAc se separó y se lavó con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-100% (contiene MeOH al 10%)/heptano para dar (S)-11 -(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-bromo- 5H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona, (190 mg, 0,297 mmol, rendimiento del 69%). CLEM: MH+ 575,2, 1,12 min.

Paso 2: (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-6.10-dihidro-5H-imidazo[2’.1’:3.41pirazino[1.2-b1piridazina-3-carbonitrilo

[0215] A (S)-11 -(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-bromo-5H-imidazo[2’,1 ’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona (20 mg, 0,035 mmol) en DMF (Volumen: 1 ml) se añadió Zn(CN)²(12,24 mg, 0,104 mmol) y Pd (Ph3P) 4 (6,02 mg, 5,21 pmol). Se purgó con N²y la mezcla de reacción se calentó en microondas a 100°C durante 60 min. CL-EM mostró un producto deseado mayoritario y una SM menor. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc/agua. La capa de EtOAc se separó y se lavó con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-6,10-dihidro-5H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo crudo se usó en el siguiente paso. CLEM: MH+ 522,2, 1,06 min.

Paso 3: (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-11-hidroxi-10-oxo-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’.1’:3.41pirazino[1.2-b1piridazina-3-carbonitrilo

[0216] A (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-6,10-dihidro-5H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazina-3carbonitrilo bruto se añadió a TFA (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90°C/20 min en microondas. CL-EM mostró reacción completa. El disolvente se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El crudo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa usando ACN/agua/TFA al 0,1% para obtener (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-11-hidroxi-10-oxo-5,6- dihidro-10H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo en forma de una sal TFA, (3,5 mg, 6,22 gmol,% de rendimiento 18). CLEM (m/z): 432,2 (MH+), 0,92 min,. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 4,16 (br d, J = 11,25 Hz, 1 H) 4,27 (br d, J = 13,94 Hz, 1 H) 4,72 (ancho dd, J = 14,06, 3,69 Hz, 1 H) 5,81 (ancho dd, J = 11,27, 3,20 Hz, 1 H) 6,92 (ancho t, J = 8,68 Hz, 2 H) 7,13 - 7,27 (m, 4H) 7,37 - 7,55 (m, 3 H) 8,08 (s, 1 H).

Ejemplo 50: (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-11-hidroxi-3-(hidroximetil)-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’.1’:3.41pirazino[1,2-b]piridazin-10-ona

[0217]

[0218] A (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-bromo-5H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona (para síntesis, véase el paso 1 del Ejemplo 49, 90 mg, 0,156 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (48,2 mg, 0,312 gmol) en DME (Volumen: 2 ml) y carbonato de sodio acuoso (1 M, 400 |iL, 0,400 mmol) se añadió aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (12,8 mg, 0,0156 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 110°C durante 15 min. CL-EM mostró reacción completa. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-100% (contiene 10% de MeOH)/heptano para dar (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-vinil-5H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona, (52 mg, 0,100 mmol, rendimiento del 64%) como un sólido marrón claro. CLEM: MH+ 523,3, 0,93 min.

Paso 2: (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-6.10-dihidro-5H-imidazo[2’.1’:3.41pirazino[1.2-b1piridazina-3-carbaldehído

[0219] A (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-vinil-5H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona (52 mg, 0,100 mmol) en THF (Volumen: 2 ml) se añadió peryodato de sodio (53,2 mg, 0,249 mmol) y osmio tetróxido (0,117 ml, 0,015 grnol) (solución al 4% en agua). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. Se añadió 1 eq más de peryodato de sodio y se agitó durante 30 min más. CLEM mostró reacción completa. El ppt se separó por filtración, se lavó con metanol y el filtrado se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-6,10-dihidro-5H-imidazo[2’,1 ’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído bruto, CLEM: MH+ 525,3, 1,07 min.

Paso 3: (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-(hidroximetil)-5H-imidazo[2’.1 ’:3,41pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona

[0220] El (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-6,10-dihidro-5H-imidazo crudo [Se recogió 2’,1 ’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído (52 mg, 0,100 gmol) de la Paso 2 en MeOH (Volumen: 3 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se añadió borohidruro de sodio (5,27 mg, 0,139 mmol). La reacción se agitó a la temperatura del baño de hielo durante 30 min. CL-EM mostró reacción completa. Se evaporó el disolvente. La mezcla de reacción bruta se repartió entre EtOAc y una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar (S)-11 -(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-(hidroximetil)-5Himidazo bruto[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona, CLEM: MH+ 527,3, 0,89 min.

Paso 4: (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-11-hidroxi-3-(hidroximetil)-5H-imidazo[2’.1’:3.4]pirazino[1.2-b]piridazin-10(6H)-ona

[0221] A (S)-11-(benciloxi)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-3-(hidroximetil)-5H-imidazo en bruto[2’,1’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona del paso 3 (52 mg, 0,100 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml, 13 mmol). Después, la solución se calentó a 80°C durante 25 min en microondas. La reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-11 -hidroxi-3-(hidroximetil)-5H-imidazo[2’,1 ’:3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-10(6H)-ona en forma de una sal TFA, (5,2 mg, 9,26 gmol, 18,7% de rendimiento). CLEM (m/z): 437,3 (MH+), 0,76 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 4,29 (d, J = 11,05 Hz, 1 H) 4,39 (d, J = 13,84 Hz, 1 H) 4,52 - 4,62 (m, 2 H) 4,63 - 4,73 (m, 1 H) 5,81 (dd, J = 11,00, 3,52 Hz, 1 H) 6,91 (t, J = 8,71 Hz, 2 H) 7,07 - 7,26 (m, 4H) 7,46 (dd, J = 8,58, 5,26 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 5,62 Hz, 2 H).

Ejemplo 51: (S)-6-((S)-(4-fluorofenil)(o-tolil)metil)-11 -hidroxi-3-(hidroximetil)-5,6-dihidro-10H-imidazo[2’,1’:3,4]pirazino[1 ■2-b]piridazin-10-ona

[0222]

[0223] Preparado por el método del Ejemplo 50. CLEM (m/z): 433,3 (MH+), 0,76 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 1,97 (s, 3 H) 4,38 (d, J = 13,74 Hz, 1 H) 4,49 (s, 1 H) 4,50 - 4,54 (m, 1 H) 4,57 (s, 1 H) 4,60 (s, 1 H) 4,66 (d ancho, J = 14,18, 4,16 Hz, 1 H) 5,89 (dd ancho, J = 10,69, 3,30 Hz, 1 H) 6,96 (d ancho, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,02 - 7,13 (m, 3 H) 7,17 (ancho t, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,35 - 7,45 (m, 3 H) 7,48 (s, 1 H) 7,66 (ancho d, J = 7,83 Hz, 1 H).

Ejemplo 52: (S)-6-benzhidril-11-hidroxi-3-(1 H-pirazol-4-il)-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10-ona

[0224]

[0225] Preparado por el método del Ejemplo 9, pasos 1 y 3 usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo. CLEM (m/z): 436,3 (MH+), 0,58 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 7,68 (s, 1 H) 7,21 - 7,47 (m, 14 H) 6,18 (d, J = 7,14 Hz, 1 H) 5,73 (dd ancho, J = 11,47, 2,71 Hz, 1 H) 4,58 (dd, J = 14,01,3,74 Hz, 1 H) 4,41 (d, J = 13,74 Hz, 1 H) 4,15 (d, J = 11,54 Hz, 1 H).

Ejemplo 53: (S)-6-benzhidril-11-hidroxi-3-fenil-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0226]

[0227 ] Preparado por el método del Ejemplo 9. pasos 1 y 3 usando 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano. CLEM (m/z): 446.3 (MH+). 0.73 min. 1H RMN (400 MHz. CD³OD) 5 ppm 7.65 (s. 1 H) 7.36 - 7.44 (m. 3 H) 7.30 - 7.36 (m. 3 H) 7.26 - 7.29 (m. 1 H) 7.19 - 7.26 (m. 5 H) 7.05 - 7.15 (m. 2 H) 6.15 (d. J = 7.14 Hz. 1 H) 5.69 (br dd. J = 11.64. 2.69 Hz. 1 H) 4.59 (d ancho. J = 13.94. 3.72 Hz. 1 H) 4.40 (d ancho. J = 13.89 Hz. 1 H) 4.18 (d. J = 11.59 Hz. 1 H).

Ejemplo 54: (S)-6-benzhidril-11 -hidroxi-3-(hidroximetil)-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10-ona

[0228]

Paso 1: (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-10-oxo-6.10-dihidro-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazina-3-carbaldehído

[0229] A (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-vinil-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona (50 mg. 0.103 mmol) en THF (Volumen: 3 ml) se le añadió peryodato de sodio (55.1 mg. 0.257 mmol) y tetróxido de osmio (0.121 ml. 0.015 gmol) (solución al 4% en agua). La mezcla de reacción se agitó a TA/2 h. Se añadió 1 eq más de peryodato de sodio y se agitó durante 30 min más. CLEM mostró reacción completa. El ppt se filtró. se lavó con metanol y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc/solución de NaHCO3 sat. La capa orgánica se separó. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se evaporó para dar (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-10-oxo-6.10-dihidro-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazina-3-carbaldehído. CLEM: MH+ 488.3. 0.83 min.

Paso 2: (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-3-(hidroximetil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0230] El (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-10-oxo-6.10-dihidro-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazina-3-carbaldehído bruto (50 mg. 0.103 mmol) del paso 2 se tomó en MeOH (Volumen: 3.00 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se añadió borohidruro de sodio (5.45 mg. 0.144 mmol). La RM se agitó en un baño de hielo durante 30 min. CL-EM mostró reacción completa. Se evaporó el disolvente. La mezcla de reacción bruta se repartió entre EtOAc/solución de NaHCO3 sat. La capa orgánica se separó. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se evaporó para dar (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-(hidroximetil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona bruta. Cl Em : MH+ 490.3. 0.76 min.

Paso 3: (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-(hidroximetil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0231] A (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-(hidroximetil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona bruta del paso 3 (25 mg. 0.036 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml. 12.98 mmol). Después. la solución se calentó a 80°C durante 25 min en microondas. La reacción se concentró al vacío y se mezcló azeotrópicamente con tolueno. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-(hidroximetil)-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona en forma de una sal TFA, (3,2 mg, 5,98 pmol, 16,7% de rendimiento). CLEM (m/z): 400,3 (MH+), 0,59 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 3,34 (s, 1 H) 4,12 (d, J = 11,54 Hz, 1 H) 4,23 (d, J = 13,89 Hz, 1 H) 4,49 - 4,53 (m, 1 H) 4,53 - 4,63 (m, 2 H) 5,70 (ancho d, J = 13,45 Hz, 1 H) 6,10 (d, J = 7,19 Hz, 1 H) 7,21 (s, 4H) 7,26 (d, J = 7,24 Hz, 1 H) 7,33 - 7,39 (m, 1 H) 7,39 - 7,48 (m, 4H) 7,56 (s, 1 H).

Ejemplo 55: (6S)-6-benzhidril-11 -hidroxi-3-(1-hidroxietil)-5H-imidazo[1.2-alpirido[2.1-c]pirazin-10(6H)-ona

[0232]

[0233] A (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-10-oxo-6, 10-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazina-3-carbaldehído puro (Ejemplo 54, Paso 1) (30 mg, 0,062 mmol) en THF (Volumen: 2 ml) se añadió gota a gota a -78°C con bromuro de metilmagnesio (0,110 ml, 0,154 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min y luego se calentó lentamente a TA. Se agitó 1 h a ta. La reacción se inactivó con NH4Cl sat. y se extrajo con acetato de etilo dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar (6S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-(1-hidroxietil)-5H-imidazo[1,2- a] pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona, CLEM: MH+ 504,2, 0,86 min.

Paso 2: (6S)-6-benzhidril-11 -hidroxi-3-(1-hidroxietil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0234] Para la síntesis, ver Ejemplo 54, paso 3.

CLEM (m/z): 414,3 (MH+), 0,64 min, 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 1,47 (d, J = 6,50 Hz, 3 H) 4,10 (d, J = 11,54 Hz, 1 H) 4,39 (q, J = 6,55 Hz, 1 H) 4,58 (d, J = 2,20 Hz, 2 H) 5,67 (ancho, J = 11,44 Hz, 1 H) 6,09 (d, J = 7,19 Hz, 1 H) 7,17 -7,27 (m, 5 H) 7,33 - 7,38 (m, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 4H) 7,50 - 7,53 (m, 1 H).

Ejemplo 56: (S)-6-benzhidril-11 -hidroxi-3-(metoximetil)-5H-imidazo[1.2-alpirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0235]

Paso 1: (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-3-(metoximetil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0236] Para (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-3-(hidroximetil)-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona bruta (Ejemplo 54, Paso 2) (40 mg, 0,074 mmol) en DMF (Volumen: 1 ml) se añadió en un baño de hielo, NaH (5,88 mg, 0,147 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5-10 min seguido de la adición de yodometano (0,074 ml, 0,147 mmol). La RM se calentó a TA y se agitó durante 30 min. CL-EM mostró reacción completa. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc/agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-(metoximetil)-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona bruta, CLEM: MH+ 504,2, 0,78 min.

Paso 2: (S)-6-benzhidril-11 -hydroxi-3-(metoximetil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0237] Véase la síntesis en el Ejemplo 54, paso 3. CLEM (m/z): 414,3 (MH+), 0,69 min, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 3,04 - 3,12 (m, 3 H) 4,05 - 4,23 (m, 2 H) 4,40 (d, J = 13,11 Hz, 1 H) 4,46 - 4,58 (m, 2 H) 5,67 (dd, J = 11,52, 2,23 Hz, 1 H) 6,06 (d, J = 7,19 Hz, 1 H) 7,13 - 7,28 (m, 6 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 7,40 - 7,49 (m, 4H) 7,56 (s, 1 H).

Ejemplo 57: (S)-6-benzhidril-3-(difluorometil)-11-hidroxi-5H-imidazo[1.2-alpirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0238]

Paso 1: (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-3-(difluorometil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0239] A (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-10-oxo-6,10-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazina-3-carbaldehído puro (Ejemplo 54, Paso 1) (25 mg, 0,046 mmol) en DCM (Volumen: 1 ml) se añadió Da St (0,030 ml, 0,231 mmol) a TA. Después, la mezcla de reacción se calentó a 60°C/5H en un bloque calefactor. CL-EM mostró reacción completa. La mezcla de reacción se repartió entre DCM/Satd. Solución de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-(difluorometil)-5H-imidazo[1,2-a]pirido[2,1-c]pirazin-10(6H)-ona, CLEM: Mh 510,2, 0,89 min.

Paso 2: (S)-6-benzhidril-3-(difluorometil)-11-hidroxi-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0240] Véase la síntesis en el Ejemplo 54, paso 3. CLEM (m/z): 420,3 (MH+), 0,77 min, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 4,15 (d, J = 11,69 Hz, 1 H) 4,53 (d, J = 13,89 Hz, 1 H) 4,69 (dd, J = 13,91,3,94 Hz, 1 H) 5,72 (dd, J = 11,64, 3,42 Hz, 1 H) 6,19 (d, J = 7,19 Hz, 1 H) 6,75- 7,05 (m, 1 H) 7,10 - 7,26 (m, 5 H) 7,28 - 7,50 (m, 6 H) 7,71 (t, J = 2,35 Hz, 1 H).

Ejemplo 58: (S)-6-benzhidril-11 -hidroxi-3-(trifluorometil)-5H-imidazo[1.2-alpirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0241]

Paso 1: (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-5-yodo-1 H-imidazol-1 -il)-1 ■1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-tercbutilo

[0242] a una solución de (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1,1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (150 mg, 0,259 mmol) (Intermedio 4,1) en DCM (volumen: 6 ml) se añadió TFA (5,7 pL, 0,075 mmol) y NIS (117 mg, 0,518 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C/5H. CL-EM mostró el principal producto deseado. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-100% (contiene MeoH al 10%)/heptano para dar (S)-terc-butilo (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-5-yodo-1H-imidazol-1-il)-1,1-difenilpropan-2-il)carbamato como un sólido espumoso de color marrón claro, (80 mg, 0,114 mmol, 43,8% de rendimiento). CLEM: MH+ 703,3, 1,10 min.

P a s o 2: (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -ilo)-1.1-difenilpropan-2-i0carbamato de (S)-terc-butilo

[0243] A (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-5-yodo-1H-imidazol-1-il)-1,1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-tercbutilo (80 mg. 0.114 mmol) en DMF (volumen: 2 ml) s e añadió ( 1 ,10-fenantrolina) (trifluorometil) cobre (I). (35.6 mg. 0.114 mmol). Agitado a TA/1H. CLEM mostró solo un 10 -15 % de conversión en producto. CL-EM no muestra cam bios en el % de producto d e sp u é s de 5H. S e añadió nuevam ente (1.10-fenantrolina) (trifluorometil) cobre (1). (35.6 mg. 0.114 mmol) y la reacción s e dejó en agitación a TA/ON. T odavía e sta b a presente el producto d e s e a d o en una cantidad menor. La m ezcla de reacción s e diluyó con EtOAc y s e filtró para eliminar el sólido. La c a p a de EtOAc s e lavó con salmuera. se s e c ó sobre sulfato de sodio. se filtró y s e evaporó para proporcionar una m ezcla cruda que contenía material de partida y 10 -15 % de (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)-1.1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo. CLEM: MH+ 646.3. 1.21 min. Continúe con el siguiente paso.

Ejemplo 58: (S)-6-benzhidril-11-hidroxi-3-(trifluorometil)-5H-imidazo[1.2-alpirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0244] Preparado a partir de (3-(2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-1.1-difenilpropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo por el método del Ejemplo 7. p a s o s 3-5. CLEM (m/z): 438.3 (MH+). 0.90 min. 1H RMN (400 MHz. CD 3O D) 5 ppm 3.99 - 4.20 (m. 1 H) 4.38 (br d. J = 12.91 Hz. 1 H) 4.69 (ancho d. J = 12.67 Hz. 1 H) 5.68 (ancho s. 1 H) 6.05 (ancho d. J = 18.44 Hz. 1 H) 7.03 - 7.72 (m. 12 H) 7.81 - 7.92 (m. 1 H).

Ejemplo 59: (S)-6-benzhidril-11 -hidroxi-10-oxo-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazina-3-carbonitrilo

[0245]

Preparado a partir de (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-bromo-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c]pirazin-10-ona (ver Ejemplo 7. p aso 4) por el método del Ejemplo 49. p a s o s 2-3. CLEM (m/z): 395.2 (MH+). 1H RMN (500 MHz. MeOD-d4) 5 8.08 (s. 1 H). 7.47 - 7.41 (m. 4H). 7.39 - 7.33 (m. 2H). 7.22 (s. 5H). 6.19 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 5.73 (dd. J = 11.2. 3.8 Hz. 1 H). 4.64 (dd. J = 13.8. 3.8 Hz. 1 H). 4.29 (d. J = 13.8 Hz. 1 H). 4.05 (d. J = 11.2 Hz. 1 H).

Ejemplo 60: (S)-6-benzhidril-11 -hidroxi-3-(pirrolidin-1 -ilmetil)-5H-imidazo[1.2-alpirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0246]

P a s o 1: (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-3-(pirrolidin-1 -ilmetil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0247] A (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-10-oxo-6.10-dihidro-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazina-3-carbaldehído puro (Ejemplo 54. Pa so 1) (25 mg. 0.046 pmol) en MeOH (Volumen: 1 ml) s e añadió ácido acético (7.93 pl, 0.138 mmol) y pirrolidina (0.022 ml. 0.276 mmol). S e agitó durante 5 min y luego s e añadió triacetoxiborohidruro d e sodio (97.8 mg. 0.462 mmol). La reacción s e inactivó con NH4Cl sat. y el producto s e extrajo con acetato de etilo. La ca p a orgánica s e lavó con salmuera. s e s e c ó sobre sulfato de sodio. s e filtró y se evaporó para dar (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona. CLEM: m H+ 543.3. 0.87 min.

Paso 2: (S)-6-benzhidril-11 -hidroxi-3-(pirrolidin-1 -ilmetil)-5H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazin-10(6H)-ona

[0248] Para la síntesis. véase el ejemplo 54. paso 3. CLEM (m/z): 453.3 (MH+). 0.57 min. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 5 ppm 1.92 - 2.02 (m. 3 H) 2.03 (s. 1 H) 4.11 (d. J = 11.59 Hz. 1 H) 4.25 (ancho d. J = 14.92 Hz. 1 H) 4.43 (ancho d. J = 14.87 Hz. 1 H) 4.50 - 4.65 (m. 2 H) 5.76 (ancho dd. J = 11.59. 2.74 Hz. 1 H) 6.05 (d. J = 7.24 Hz. 1 H) 7.08 - 7.16 (m. 2 H) 7.17 - 7.22 (m. 3 H) 7.33 - 7.53 (m. 6 H) 7.65 (s. 1 H).

[0249] Los compuestos de esta tabla se prepararon por un método similar al Ejemplo 60.

(Continuación)

Ejemplo 68: (S)-6-benzhidril-11 -hidroxi-N.N-dimetil-10-oxo-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazina-3-carboxamida

[0250]

Paso 1: (S)-6-benzhidril-11 -(benciloxi)-N.N-dimetil-10-oxo-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazina-3-carboxamida

[0251] Se añadieron a un frasco de 4 mL secado al horno (S)-6-benzhidril-11-(benciloxi)-3-bromo-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c]pirazin-10-ona (ver Ejemplo 7. paso 4) (30 mg. 0.056 mmol) y Xantphos-p-D-G2 (5.0 mg. 10% en moles). El vial se selló con un tapón septa-top y se purgó con vacío/N²mediante una aguja (x3). Se añadió tolueno (0.55 ml. 0.1 M) y la reacción se purgó con CO burbujeando a través de una aguja. Luego se agregaron la base de Hunig (15 î, 0,084 gmol, 1,5 eq) y la dimetilamina (0,17 gmol, 3,0 eq) y la reacción s e calentó a 80°C y s e agitó bajo una atmósfera de C O durante la noche, momento en el cual el producto había precipitado alrededor. los bordes del vial. D espués, la reacción se concentró y s e usó en el siguiente p aso sin purificación adicional.

P a s o 2: (S)-6-benzhidril-11-hidroxi-N.N-dimetil-10-oxo-5.6- -10H-imidazo[1.2-a1pirido[2.1-c1pirazina-3-carboxamida [0252] Para la síntesis de ejemplo V é a s e 54, p aso 3. CLEM (m/z): 441,2 (MH+), 0,76 min.

[0253] Los co m p uesto s de la siguiente tabla s e prepararon por un método similar al Ejemplo 68.

Ejemplo 73: 6-benzhidril-5-ciclopropil-11 -hidroxi-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-d1pirido[2.1-f1[1.2.41triazin-10-ona [0254]

P a s o 1: 3-(benciloxi)-2-(1 H-imidazol-2-il)-4H-piran-4-ona

[0255] A 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído (22.3 g. 97 gmol) en MeOH (500 ml). s e añadió glioxal (40% en agua. 19.7 ml. 136 mmol) y acetato de amonio (22.40 g. 291 mmol). La reacción s e selló y se calentó a 802C durante 1 hora. La m ezcla s e enfrió y s e concentró para dar 3-(benciloxi)-2-(1 H-imidazol-2-il)-4H-piran -4-ona bruta. que s e usó en el siguiente p aso sin purificación. CLEM (m/z): 269.2 (MH+). 0.37 min.

P a s o 2: 2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-N.N-dimetil-1 H-imidazol-1-sulfonamida

[0256] A 3-(benciloxi)-2-Se añadió (1 H-imidazol-2-il)-4H-piran-4-ona (10 g. 37.3 mmol) en DMF (200 ml) a 0°C. NaH (2.236 g. 55.9 mmol). La m ezcla resultante s e agitó a 0°C durante 30 min. Luego s e añadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoílo (7.99 ml. 74.6 mmol). S e retiró el baño frío y la reacción s e agitó a ta durante dos horas. La m ezcla se diluyó con EtOAc (400 ml) y s e lavó con a g u a (2 x 200 ml) y salmuera (100 ml). La c a p a orgánica s e s e c ó (Na2SO4) y se concentró. El residuo s e purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-100% en heptano. con MeOH al 10%) para dar 2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-N.N- dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (11 g. 29 gmol. 79 % de rendimiento). CLe M: Mh 376.3. 0.82 min.

P a s o 3: 2-(3-(benzytoxy)-4-oxo-1.4-dihidropiridin-2-il)-N.N-dimetil-1 H-imidazol-1 -sulfonamida

[0257] A 2-(3-(Se añadió benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-N.N-dimetil-1 H-imidazol-1 -sulfonamida (10 g. 26.6 gmol) NH3 (7.0 M. 10 ml. 70.0 mmol) en MeOH. La reacción se selló y s e calentó a 40°C. La reacción s e agitó durante tres horas y luego s e concentró. El residuo s e purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 2-(3-(benciloxi)-4-oxo-1.4-dihidropiridin-2-il)-N.N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (2.1 g. 5.6 mmol. rendimiento del 21% ). CLEM: MH+ 375.3. 0.53 min.

P a s o 4 : 2-(1-amino-3-(bencitoxi)-4-oxo-1.4-dihidropiridin-2-il)-N.N-dimetil-1 H-imidazol-1 -sulfonamida

[0258] A 2-(3-(benciloxi)-4-oxo-1.4-dihidropiridin-2-il)-N.N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (2.1 g. 5.61 mmol) en DMF (15 ml) s e añadió Cs2CO3 (2.74 g. 8.41 mmol). La m ezcla s e agitó durante 15 minutos y luego s e añadió O-(2.4-dinitrofenil)hidroxilamina (2.234 g. 11.22 mmol). La m ezcla se agitó durante 2 horas. A continuación. s e eliminó la mayor parte del disolvente mediante un rotavapor. El residuo s e diluyó con DCM/MeOH (30/10 ml) y gel de sílice (20 g). S e cargó en s e c o sobre cromatografía en gel de sílice y s e eluyó con (EtOAc al 10-100% en heptano. p/MeOH al 10%) para dar 2-(1-amino-3-(benciloxi)-4-oxo-1.4-dihidropiridin-2-il)-N.N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (1.8 g. 4.6 mmol. rendimiento del 82%). CLEM: MH+ 390.3. 0.55 min.

P a s o 5: 1 -amino-3-(benciloxi)-2-(1 H-imidazol-2-il)piridin-4(1 H)-ona

[0259] A 2-(1-amino-3-(benciloxi)-4-oxo-1.4-dihidropiridin-2-il)-N.N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (1.8 g. 4.62 mmol) en dioxano (30 ml) s e añadió H2SO 4 al 10 % (30 ml). La reacción s e agitó a ta durante 5 horas. S e añadió NaOH (6 N) para ajustar a pH 9. La m ezcla se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). La c a p a orgánica se s e c ó (Na2SO4) y s e concentró. El residuo s e purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-100% en heptano, p/MeOH al 10%) para dar 1-amino-3-(benciloxi)-2-(1H-imidazol-2-il)piridin-4(1H)-ona (1,1 g, 3,9 mmol, rendimiento del 84%). CLEM: MH+ 283,2, 0,29 min.

P a s o 6: 11-(benciloxi)-5-citopropil-5H-imidazo[1.2-d1pirido[2.1-f1M .2.41triazin-10(6H)-ona

[0260] A 1-amino-3-(benciloxi)-2-(1H-imidazol-2-il)piridin-4(1H)-ona (90 mg, 0,319 mmol) en dioxano (1 ml) s e añadió ácido sulfúrico (1 ml, 0,400 mmol). La m ezcla s e agitó durante 10 minutos. El disolvente s e evaporó en un evaporador rotatorio (temperatura del baño 50°C) y el residuo s e s e c ó a alto vac ío durante la noche. El residuo s e disolvió en MeOH (2 ml) y s e añadió NaOH (0,4 ml, 1 M) para ap a ga r el ácido sulfúrico. La m ezcla s e s e c ó y el residuo s e lavó con MeOH/DCM (1:1, 10 ml). La solución s e s e c ó para dar 11-(benciloxi)-5-ciclopropil-5H-imidazo[1,2-d]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-10(6H)-ona bruta. (100 mg). CLEM: MH+ 335,3, 0,51 min.

P a s o 7: 5-ciclopropil-11 -hidroxi-5H-imidazo[1.2-d1pirido[2.1-f1[1.2.41triazin-10(6H)-ona

[0261] A 11-(benciloxi)-5-ciclopropil-5H-imidazo[1,2-d]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-10(6H)-ona bruta (100 mg, 0,299 pmol) en TFA (2 ml) s e le añadió tioanisol (149 mg, 1,19 6 mmol). La m ezcla s e agitó durante una hora. La m ezcla s e concentró y s e s e c ó al va c ío durante la noche para dar 5-ciclopropil-11 -hidroxi-5H-imidazo[1,2-d]pirido[2,1 -f][1,2,4]triazin-10(6H)-ona bruta (73 mg). CLEM: MH+ 245,2, 0,32 min.

Etapa 8: 6-benzhidril-5-ciclopropil-11-hidroxi-5H-imidazo[1.2-d1pirido[2.1-f1[1.2.41triazin-10(6H)-ona

[0262] A 5-ciclopropil-11-hidroxi-5H-imidazo[1,2-d]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-10(6H)-ona bruta (20 mg, 0,082 mmol) en DMF (1 ml) s e añadió hidruro de sodio (13,1 mg, 0,328 mmol) y (bromometilen)dibenceno (101 mg, 0,409 mmol). La m ezcla se agitó durante 20 minutos a ta. S e añadió HCl (1 N, 0,4 ml) para detener la reacción. La m ezcla resultante s e purificó por HPLC de fa s e inversa (M eCN/agua con TFA al 0 ,1% ) para dar, d e sp u é s de la liofilización, 6-benzhidril-5-ciclopropil-11-hidroxi-5H-imidazo[1,2-d]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-10(6H)-ona (16,8 mg, 26 pmol, 32 % de rendimiento). CLEM (m/z): 411,3 (MH+), 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7 ,7-7 ,5 (m, 3 H), 7,45-7,30 (m, 3 H), 7,30 7,10 (m, 5H), 5,78 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 5 ,11 (s, 1 H), 4,95 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,31 (m, 1 H), 0,85-0,65 (m, 2 H), 0,5-0,3 (m, 2 H).

Ejemplo 74: 6-(6,11 -dihidrodibenzo[b.e1tiepin-11 -il)-11 -hidroxi-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-d1pirido[2.11.2.41triazin-10-ona

[0263]

[0264] Preparado por el método del Ejemplo 73 usando formaldehído a cu o so al 30% en DCM/MeOH (2:1) en el paso 6 y 11-bromo-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepina en el paso 8. CLEM (m/z): 415 ,2 (MH+), 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 5 7,61 (m, 1 H), 7,55-7,38 (m, 3H), 7,35-7,2 (m, 3H), 7,2-7,0 (m, 3H), 6,8-6,7 (m, 2H), 5,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,7-5,5 (m, 2H), 5 ,12 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,1-3,9 (m, 2 H).

Ejemplo 75: 6-benzhidril-11 -hidroxi-5.5-dimetil-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-d1pirido[2.1-f1[1.2.41triazin-10-ona [0265]

[0266] Preparado por el método del Ejemplo 73 usando aceto n a en la Pa so 6. CLEM (m/z): 399,4 (MH+), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7 ,97 (m, 2H), 7,8-7,6 (m, 3H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,30 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,2-7,0 (m, 3H), 6,8-6,7 (m, 2H), 5,92 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 1,81 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H).

Ejemplo 76: 5-ciclopropil-6-(6.11 -dihidrodibenzo[b.e1tiepin-11 -il)-11 -hidroxi-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-d1pirido[2.1-f1[1.2.41triazin-10-ona

[0267]

[0268] Preparado por el método del Ejemplo 73 usando 11-bromo-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepina en el paso 8. CLEM (m/z): 455,2 (MH+).

Ejemplo 77: 6-benzhidril-11-hidroxi-5-isopropil-5.6-dihidro-10H-imidazo[1.2-d1pirido[2.-f1[1.2.41triazin-10-ona [0269]

[0270] Preparado por el método del Ejemplo 73 usando isobutiraldehído en la Pa so 6. CLEM (m/z): 413 ,2 (MH+), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,81 (s, 1H), 7,78 -7,62 (m, 4H), 7,55-7 ,3 (m, 4H), 7 ,3 -7 ,15 (m, 4H), 5,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5 ,12 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1, 15 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).

Ejemplo 78: 6-benzhidril-5-etil-11 -hidroxi-5.6-dihidro-1 QH-imidazoM .2-d1pirido[2.1-f1[1.2.41triazin-10-ona

[0271]

[0272] Preparado por el método del Ejemplo 73 usando propionaldehído en el paso 6. CLEM (m/z): 399,2 (MH+), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,6 a 7 ,55 (m, 4H), 7,5-7 ,35 (m, 4H), 7 ,3 -7 ,15 (m, 4H), 6,52-6,5 (m, 1H), 5,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,53-5,1 (m, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 1,72 (m, 2 H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).

Ejemplo 79: ^{6 -b e n z h id r i l- 11 -h id ro x i-6 H .10 H -e s p iro [ im id a z o [1.2 -d 1 p ir id o [2.1 - f1 [1.2.41 tr ia z in a -5.3 '-o x e ta n 1 -10 -o n a}[0273]

[0274] Preparado por el método del Ejemplo 73 usando 3-oxetanona y ácido acético en el paso 6 e invirtiendo el orden de los p a s o s 7 y 8. CLEM (m/z): 413.3 (MH+). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 7.95 (d. J = 1.8 Hz. 1 H). 7.82 (m. 1 H).

7.7-7.5 (m. 3 H). 7.5-7.38 (m. 3 H)). 7.34-7.10 (m. 5H). 5.72 (d. J = 6.0 Hz. 1 H). 5.02 (s. 1 H). 4.72 (d. J = 8.2 Hz. 1 H). 4.42 (d. J = 8.2 Hz. 1 H). 4.36 (d. J = 8.0 Hz. 1 H). 4.05 (d. J = 8.2 Hz. 1 H).

Ejemplo 80: 6-(6.11 -dihidrodibenzo[b.e1tiepin-11 -il)-11 -hidroxi-6H.10H-espiro[imidazo[1.2-d1pirido[2.1-f1[1.2.41triazina-5.3'-oxetan1-10-ona

[0275]

[0276] Preparado por el método del Ejemplo 73 usando 3-oxetanona y ácido acético en el p aso 6 y invirtiendo el orden de los p a s o s 7 y 8 (usando 11-bromo-6.11-dihidrodibenzo[b.e1tiepina). CLEM (m/z): 457.1 (MH+). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 8.25 (s. 1 H). 7.75 (s. 1 H). 7.5-7.45 (m. 1 H). 7.42-7.35 (m. 1H). 7.3-7.05 (m. 4H). 7.0-6.8 (m. 2H). 6.5 (m.

1 H). 6.12 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 5.72 (d. J = 6.0 Hz. 1H). 5.1 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 4.91 (s. 1H). 4.62 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 4.32 (d. J = 8.2 Hz. 1 H). 4.26 (d. J = 8.0 Hz. 1 H). 3.95 (d. J = 8.2 Hz. 1 H).

Ejemplo 81: ^{5 -b e n z h id r i l-10 -h id ro x i-4.5 -d ih id ro -9 H -p ir id o [1.2 -1 t ia z o lo [4.5 -d 1 p ir id a z in -9 -o n a}

[0278] A una suspensión de ácido 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (40 g. 162 mmol) en DCM (500 ml) s e añadió 1 ml de DMF. seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (15.6 ml. 179 mmol). La reacción s e volvió clara d e sp u é s de 30 minutos. D e sp u és de otros 30 minutos. la reacción s e concentró luego y el residuo s e llevó directamente al siguiente paso.

P a s o 2: 2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carbonil)malonato de 1-(terc-butilo) 3-metilo

[0279] A una m ezcla de terc-butil metil malonato (31.1 g. 179 mmol) y cloruro de m agnesio (17.02 g. 179 gmol) en 350 ml de acetonitrilo a 0°C se le añ a d e trietilamina (100 ml. 715 mmol). La m ezcla s e agita durante 15 minutos a 0°C. S e añade gota a gota cloruro de 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carbonilo (43 g. 162 gmol) en acetonitrilo (30 ml). La m ezcla de reacción s e deja calentar a temperatura ambiente y s e agita durante do s horas. La m ezcla de reacción s e enfría a 0°C y s e inactiva con 30 ml de 6N HCl. A la m ezcla resultante s e le añ a d e 1 L de éter y la m ezcla se transfiere a un em budo de decantación. S e elimina la ca p a a c u o s a y los orgánicos s e lavan con 2 x 300 ml de a g u a seguido de lavados con salmuera hasta que la ca p a de éter e s transparente. La ca p a orgánica s e s e c a sobre sulfato de magnesio. s e filtra y luego se concentra para dar 2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carbonil)malonato 1 -(terc-butilo) 3-metilo que s e u sa sin más purificación.

P a s o 3: 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-3-oxopropanoato de metilo

[0280] A 2-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carbonil)malonato 1 -(terc-butilo) 3-metilo (65 g. 162 mmol) en DCM (200 ml) a TA s e añadió TFA (100 ml). La reacción s e agitó durante una hora y s e concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-80% en heptano)proporcionó 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-3-oxopropanoato de metilo (42 g. 82%). CLEM (MH+). 303.1. 0.72 min.

P a s o 4: 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-2-bromo-3-oxopropanoato de metilo

[0281] A una solución de 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-3-oxopropanoato (5 g. 16.54 gmol) en cloroformo (Volumen: 60 ml) s e añadió NBS (2.94 g. 16.54 gmol) en 5 porciones durante un período de tiempo de 2 horas. a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La m ezcla resultante s e agitó a 25°C durante 2 h. La reacción s e detuvo añadiendo agua. La fa s e orgánica s e lavó con salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio y s e filtró. El filtrado s e concentró. El residuo resultante s e purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol en diclorometano del 0% al 5%) para dar metil 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-2-bromo-3-oxopropanoato (3,4 g, 8,30 gmol, 50,2% de rendimiento). E m m/z 381/383 (M+2).

P a s o 5: 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-intiazol-5-carboxilato de metilo

[0282] A una solución helada de 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-2-bromo-3-oxopropanoato de metilo (3,4 g, 5,35 mmol) en EtOH (Volumen: 20 ml) se añadió metanotioamida (0,687 g, 11,24 mmol). La m ezcla resultante s e agitó a 25°C durante 16 h. La m ezcla de reacción s e concentró y el residuo resultante s e purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo en heptano del 0% al 60%) para dar metil 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)tiazol-5-carboxilato (610 mg, rendimiento del 32%). EM m/z 344 (M+1).

P a s o 6: Ácido 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)tiazol-5-carboxílico

[0283] A una solución enfriada con hielo de 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)tiazol-5-carboxilato (270 mg, 0,78 gmol) en una m ezcla de disolvente de THF (Volumen: 1,5 ml, Relación: 1,000), MeOH (Volumen: 1,5 ml, Relación: 1,000) se añadió hidróxido de litio hidratado 1,0 M (1,02 ml, 1,02 mmol). La m ezcla resultante s e agitó a 55°C en un baño de aceite durante 1 h. La solución de reacción s e concentró y el residuo s e diluyó con acetato de etilo y agua. Luego s e añadió gota a gota a la solución cloruro de hidrógeno 1,0 M (1,02 ml, 1,02 mmol). La fa s e orgánica se lavó con agua, salmuera, se s e c ó sobre sulfato de sodio y s e filtró. El filtrado s e concentró. El residuo resultante s e s e c ó a alto va c ío para dar ácido 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)tiazol-5-carboxílico (260 mg, rendimiento del 100%), EM m/z 330 (M+1).

P a s o 7: 3-(benciloxi)-2-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)-4H-piran-4-ona

[0284] A una solución fría de ácido 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)tiazol-5-carboxílico (260 mg, 0,78 mmol) en THF (Volumen: 3,0 ml) a -40°C s e añadió cloroformiato de isobutilo (0,24 ml, 1,82 mmol) y seguido de la adición de 4-metilmorfolina (0,20 ml, 1,82 mmol). La m ezcla resultante se agitó a -40°C durante 30 min. Luego, la solución s e calentó a 0°C y s e agitó durante otros 40 min. La formación del intermedio s e confirmó mediante datos de CLEM. La reacción continuó durante 5 h. La solución de reacción s e filtró a través de un em budo de filtración y la torta de filtración s e enjuagó con 10 ml de THF. El filtrado combinado s e concentró a la mitad del volumen y el residuo se volvió a enfriar a -40°C. En e ste punto, s e añadió borohidruro de sodio (29,9 mg, 0,79 mmol) seguido de la adición de 0,4 ml de agua.

La m ezcla resultante s e agitó a -35°C durante 20 min, y luego s e dejó calentar a temperatura ambiente y s e agitó durante 1 hora más. La m ezcla de reacción s e diluyó con acetato de etilo y agua. Y s e añadió gota a gota 1 ml de HCl (1,0 M) a la solución para llevar el pH = 5. La fa s e orgánica s e lavó con agua, solución saturada de bicarbonato d e sodio y salmuera. La fa s e orgánica s e s e c ó sobre sulfato de sodio y s e filtró. El filtrado s e concentró. El residuo resultante s e s e c ó a alto vac ío para dar 3-(benciloxi)-2-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)-4H-piran-4-ona (54 mg, rendimiento del 22%), EM m/z 316 (M+1). P a s o 8: 3-(Benciloxi)-2-(5-(bromometil)tiazol-4-il)-4H-piran-4-ona

[0285] A una solución de 3-(benciloxi)-2-(5-(hidroximetil)tiazol-4-il)-4H-piran-4-ona (54 mg, 0 ,17 mmol) en DCM (Volumen: 1 ml) s e añadió tetrabromuro de carbono (108 mg, 0,32 mmol). La solución resultante s e enfrió en un baño de hielo y, a continuación, se añadió trifenilfosfina (90 mg, 0,34 mmol) en 1 ml de DCM. D e sp u és de la adición, s e retiró el baño de hielo y la m ezcla resultante s e agitó a 25°C durante 6 h. La solución de reacción se concentró para eliminar el disolvente. El residuo resultante se extrajo en éter (3 x 10 ml), la ca p a de éter com binada s e concentró para dar el 3-(benciloxi)-2-(5-(bromometil)tiazol-4-il)-4H-piran-4-ona bruta (40 mg, rendimiento del 65%), que s e utilizó para el siguiente p aso sin purificación. EM m/z 378/380 (M+2).

P a s o 9: Di-terc-butilo 1 -((4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)tiazol-5-il)metil) hidrazina-1.2-dicarboxilato

[0286] A una solución helada de 3-(benciloxi)-2-(5-(bromometil)tiazol-4-il)-4H-piran-4-ona (40 mg, 0,11 mmol) en DMF (Volumen: 0,5 ml) s e añadió una solución mixta de di-terc-butilhidrazina-1,2-dicarboxilato (34,4 mg, 0,15 mmol) e hidruro de sodio (5,92 mg, 0,15 gmol) en 1,0 ml de DMF. La m ezcla resultante s e agitó a 0°C durante 10 min y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de reacción s e diluyó con acetato de etilo y agua, la fa s e orgánica se lavó con agua, salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio y s e filtró. El filtrado s e concentró para dar el producto en 1 -((4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)tiazol-5-il)metil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo bruto (35 mg, rendimiento del 63%), EM m/z 530 (M+1).

P a s o 10: 3-(Benciloxi)-2-(5-(hidrazinilmetil)tiazol-4-il)-4H-piran-4-ona

[0287] A una solución helada de 1-((4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)tiazol-5-il)metil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de diterc-butilo (35 mg, 0,066 mmol) en DCM (Volumen: 1 ml) S e añadió una solución fría de TFA (3 ml, 38,9 gmol) en 1,0 ml de DCM. La m ezcla resultante s e agitó a 25°C durante 1 h. La solución de reacción s e concentró. El residuo s e purificó por HPLC de fa s e inversa para dar 3-(benciloxi)-2-(5-(hidrazinilmetil)tiazol-4-il)-4H-piran-4-ona (10 mg, 43 ,6 % de rendimiento), EM m/z 330 (M+1).

P a s o 11 : 10-(benciloxi)-4.5-dihidro-9H-pirido[1.2-b1tiazolo[4.5-d1piridazin-9-ona

[0288] A una solución de 3-(benciloxi)-2-(5-(hidrazinilmetil)tiazol-4-il)-4H-piran-4-ona (10 mg. 0.03 gmol) en MeOH (Volumen: 0.5 ml) s e añadió NaOH 1 N (0.09 ml. 0.09 mmol). La m ezcla resultante s e agitó a 25°C durante 2 h. La solución de reacción s e concentró para dar 10-(benciloxi)-4.5-dihidro-9H-pirido[1.2-b]tiazolo[4.5-d1piridazin-9-ona (8.0 mg. 85% de rendimiento). EM m/z 312 (M+1).

P a s o 12: 5-Benzhidril-10-hidroxi-4.5-dihidro-9H-pirido[1.2-b1tiazolo[4.5-d1piridazin-9-ona

[0289] A una solución enfriada con hielo de 10-(benciloxi)-4.5-dihidro-9H-pirido[1.2-b1tiazolo[4.5-d1piridazin-9-ona (8 mg.

0.026 mmol) y difenilmetanol (9.47 mg. 0.051 mmol) en ácido acético (Volumen: 0.5 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0.014 ml. 0.25 mmol). La m ezcla de reacción s e calentó a 75°C en un baño de aceite durante 15 min. La temperatura del baño de aceite s e e levó a 90°C y la m ezcla de reacción s e calentó durante 30 min. S e añadió a g u a fría (2 ml) a la m ezcla d e reacción y la m ezcla resultante s e extrajo con acetato de etilo (2 ml). La fa s e orgánica se concentró. El producto bruto s e purificó mediante HPLC de fase inversa (M eCN/agua con TFA al 0.1% ) para dar 5-benzhidril-10-hidroxi-4.5-dihidro-9H-pirido[1.2-b1tiazolo[4.5-d1piridazin-9-ona (1.5 mg. rendimiento del 11 % ) com o sal de TFA. EM m/z 388.3 (M+1). 0.70 min.

Ejemplo 82: 5-benzhidril-10-hidroxi-3-metil-4.5-dihidroimidazo[4.5-d1pirido[1.2-b1piridazin-9 (3H)-ona

[0290]

P a s o 1: 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-2.3-dioxopropanoato de metilo

[0291] Una solución de 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-pirano-2-il)-3-oxopropanoato de metilo (6 g. 19.85 mmol) en acetonitrilo (50 ml) s e añadió a una solución de T E M P O (3.72 g. 23.82 mmol) en acetonitrilo (100 ml). seguido 5 minutos m ás tarde por la adición de DDQ (4.96 g. 21.83 mmol). S e añadió otra porción de DDQ (4.7 g) una hora m ás tarde. La reacción se agitó durante 3 horas y s e concentró. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en heptano) proporcionó 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-2.3-dioxopropanoato de metilo (6 g. 96%). CLEM: (E M H 2 O 1.335.2. 0.65 min).

P a s o 2: 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo

[0292] A una suspensión de acetato de amonio (9.75 g. 126 mmol) s e añadió 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-2.3-dioxopropanoato de metilo (4 g. 12.65 mmol) a HOAc (20 ml). La m ezcla s e agitó durante 10 minutos y luego s e añadió formaldehído (2.53 g. 25.3 mmol). D espués. la m ezcla de reacción s e calentó a 50°C durante tres horas. Después. la m ezcla de reacción s e concentró para eliminar la mayor parte del HOAc. A continuación. el residuo s e diluyó con una solución sat. N aH C O ³(50 ml) y s e extrajo con IPA/d C m (15%). La c a p a orgánica se s e c ó (Na2SO4) y s e concentró. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en heptano con MeOH al 10%)proporcionó 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo (2.1 g. 51% ). CLEM: (EM 1.327.2. 0.44 min).

P a s o 3: 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo

[0293] A 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1 H-imidazol-5-carboxilato (2.1 g. 6.44 mmol) en DMF (20 ml) a 0°C s e añadió hidruro sódico (0.386 g. 9.65 mmol). La m ezcla s e agitó durante 30 minutos y luego se añadió gota a gota yodometano (0.601 ml. 9.65 mmol). La m ezcla s e agitó durante otra hora y luego s e diluyó con EtOAc (20 ml) y s e inactivó con HCl (1 M. 2 ml) y a g u a (10 ml). La c a p a a c u o s a se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La fa s e orgánica com binada s e s e c ó (Na2SO4) y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en heptano con MeOH al 10%) proporcionó 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1-metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo (1.45 g. 66%). CLEM: (EM 1.341.2. 0.71 min).

Ejemplo 82: ^{5 -b e n z h id r i l-10 -h id ro x i-3 -m e t il-4 .5 -d ih id ro im id a z o [4 .5 -d 1 p ir id o [1 .2 -b 1 p ir id a z in -9 (3 H )-o n a}

[0294] Preparado a partir de 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo por el método del Ejemplo 81. p a s o s 6-12. CLEM (m/z): 385.1 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (400 MHz. DMSO-d6) 5 7.95 (s. 1 H). 7.6-7.1 (s. 8H). 6.7- 6.4 (m. 3 H). 5.65 (d. J = 6.0 Hz. 1 H). 4.92 (s. 1 H). 5.12 (s. 2 H). 3.5 (s. 3 H).

Ejemplo 83: 5-benzhidril-10-hidroxi-4.5-dihidro-9H-oxazolo[4.5-d1pirido[1.2-b1piridazin-9-ona

[0295]

P a s o 1 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)oxazol-5-carboxilato de metilo

[0296] A una solución de 3-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)-2-bromo-3-oxopropanoato de metilo (6.46 g. 16.95 mmol) en EtOAc (Volumen: 24.2 ml) s e añadieron formamida (1.013 ml. 25.4 mmol) y AgOTf (6.53 g. 25.4 mmol) y s e calentaron a 70°C por la noche. LC/EM mostró una buena conversión pero no completa. Otro 1.5 equiv. c a d a uno s e añadió y se calentó durante otro durante la noche. LC/EM mostró que la reacción s e había completado. D e sp u és de que la m ezcla de reacción s e enfrió a ta. s e agregaron EtOAc (20 ml) y NaCl saturado (20 ml) y s e agitaron durante 2 h. s e filtraron las sales (AgBr y AgCl) y la solución bifásica resultante s e transfirió a un em budo de decantación y las c a p a s sep aradas. La c a p a a c u o s a s e extrajo de nuevo con EtOAc y todos los orgánicos s e lavaron con agua. NaHCO3 sat.. 1 N HCl y agua. se secaron sobre Na2SO4. s e filtraron y s e concentraron para dar 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)oxazol-5-carboxilato de metilo bruto (1.46 g. 26%). C L E M : (EM+1.328.0. 0.55 min).

[0297] Preparado a partir de 4-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)oxazol-5-carboxilato de metilo por el método del Ejemplo 81. p a s o s 6-12. CLEM (m/z): 371.9 (MH+). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 (400 MHz. DMSO-d6) 5 8.65 (s. 1H). 7.82 7.05 (m. 11 H). 5.63 (d. J = 6.0 Hz. 1 H). 5.05 (s. 1 H). 4.78 (m. 1 H). 4.2 (m. 1 H).

Ejemplo 84: 5-benzhidril-10-hidroxi-4.5-dihidro-9H-oxazolo[5.4-d1pirido[1.2-b1piridazin-9-ona

[0298]

Ejemplo 84 P a s o 1: 5-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)oxazol-4-carboxilato de metilo

[0299] 2-isocianoacetato (9.01 ml. 100 mmol) s e añadió a una solución de cloruro de 3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carbonilo (13.23 g. 50 gmol) (para síntesis. v é a s e el ejemplo 81. p aso 1) y TE A (34.8 ml. 250 mmol) en THF (200 ml). La m ezcla s e agitó durante la noche a TA. A continuación. s e eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se recogió en 300 mL de acetato de etilo y s e lavó una v e z con 100 mL de agua. La fa s e orgánica s e s e c ó sobre Na2SO4 y el disolvente s e eliminó en un rotavapor. El crudo s e purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano) para dar 5-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)oxazol-4-carboxilato de metilo (12.3 g. 75% ). CLEM: (EM 1.328.1.0 .71 min).

[0300] Preparado a partir de 5-(3-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-il)oxazol-4-carboxilato de metilo por el método del Ejemplo 81. p a s o s 6-12. CLEM (m/z): 372.1 (MH+). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 (400 MHz. DMSO-d6) 5 8.71 (s. 1H). 7.82 7.05 (m. 11 H). 5.51 (d. J = 6.0 Hz. 1 H). 5.18 (s. 1 H). 4.2-3.7 (m. 2 H).

Ejemplo 85: (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’.1 ’ :3.41pirazino[1.2-b1piridazin-11-ilo [0301]

[0302] S e añadió diisopropiletilamina (0.014 ml. 0.080 pmol) seguido de cloruro de acetilo (3.06 pL. 0.043 mmol) a una solución del Ejemplo 22 (15 mg. 0.033 mmol) en DCM (Volumen: 1 ml) a temperatura ambiente. S e agitó a TA durante 20 min. momento en donde la CLEM mostró una conversión completa a la m a sa del producto. Diluido con DCM y lavado con solución a c u o s a diluida de NaHCÜ3. La ca p a orgánica s e s e c ó sobre Na2SÜ4. s e filtró y s e concentró. El residuo se recogió en DM SO y s e purificó mediante HPLC preparativa de fa s e inversa (MeCN/agua con ácido fórmico al 0.1 % com o eluyente) para dar. d e sp u é s de la liofilización. acetato de (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’. 1 ’ :3.41pirazino[1.2-b]piridazin-11-ilo (13 mg. 0.026 mmol. rendimiento del 79% ) com o blanco sólido. CLEM (m/z): 449.3 (MH+). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 (400 MHz. DMSOd6) 5 7.55-7.47 (m. 3H). 7.45 (s. 1H). 7.34 (d. J = 1.0 Hz. 1 H). 7.19 (q. J = 8.8 Hz. 3 H). 6.98 (t. J = 8.7 Hz. 2 H). 6.55 (d. J = 3.5 Hz. 1 H). 5.79 (d. J = 11.5 Hz. 1 H). 4.72 (dd. J = 14.0. 4.1 Hz. 1 H). 4.21 (d. J = 14.0 Hz. 1 H). 3.95 (s. 1 H). 2.33 (s. 3 H).

Ejemplo 86: Isobutirato de (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’. 1 ’ :3.41pirazino[1.2-b1piridazin-11-ilo

[0303]

[0304] Preparado por el método del Ejemplo 85 excepto usando cloruro de isobutirilo. CLEM (m/z): 477.3 (MH+). 1 H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 7.52 (dd. J = 8.7. 5.5 Hz. 2 H). 7.48 (s. 1 H). 7.44 (s. 1 H). 7.32 (s. 1 H). 7.19 (q. J = 8.6 Hz. 2 H).

6.99 (t. J = 8.6 Hz. 2 H). 6.80 (s. 2 H). 5.79 (d. J = 11.6 Hz. 1 H). 4.72 (dd. J = 14.0. 4.0 Hz. 1 H). 4.20 (d. J = 13.9 Hz. 1 H). 3.98 (m. 1 H). 2.90 (q. J = 7.1 Hz. 1 H). 1.30 (t. J = 6.6 Hz. 6 H).

Ejemplo 87: 3-Metilbutanoato de (S)-6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’.1 ’ :3.41pirazino[1.2-b1piridazin-11-ilo

[0305]

Preparado por el método del Ejemplo 85 excep to que s e utilizó cloruro de isovalerilo. CLEM (m/z): 491.3 (MH+). 1H RMN (400 MHz. MeOD) 5 ppm 1.01 - 1.17 (m. 6 H) 2.24 (dt. J = 13.22. 6.77 Hz. 1 H) 2.61 - 2.70 (m. 2 H) 3.97 (d. J = 11.44 Hz.

1 H) 4,34 (d, J = 14,08 Hz, 1 H) 4,60 (s, 1 H) 4,71 (dd, J = 14.04, 4,01 Hz, 1 H) 5,55 - 5,79 (m, 1 H) 6,90 (t, J = 8,71 Hz, 2 H) 7,07 - 7,20 (m, 4H) 7,35 (d, J = 12 ,57 Hz, 2 H) 7,42 (dd, J = 8,63, 5,26 Hz, 2 H) 7,49 (s, 1 H).

Ejemplo 88: Carbonato de metilo de (S)-((6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-5.6-dihidro-10H-imidazo[2’. 1 ’ :3.41pirazino[1,2-blpiridazin-11 -il) oxi)metilo

[0306]

[0307] S e añadió carbonato de potasio (13,75 mg, 0,099 mmol) y yodometil metil carbonato (14,3 mg, 0,066 mmol) a una solución del Ejemplo 22 (15 mg, 0,033 mmol) en DMF (Volumen: 332 gl) a 0°C. S e agitó a 0°C durante 1 hora y luego a TA durante otra hora, momento en donde la CLEM mostró una conversión completa a la m a s a del producto. La reacción s e filtró para eliminar los sólidos y s e purificó mediante HPLC preparativa de fa s e inversa (M eCN/agua con TFA al 0 ,1% com o eluyente) para dar, d e sp u é s d e la liofilización, carbonato d e metilo (S)-((6-(bis(4-fluorofenil)metil)-10-oxo-5,6-dihidro-10H-imidazo[2’, 1 ’ :3,4]pirazino[1,2-b]piridazin-11-il) oxi)metilo (10 mg, 0,016 gmol, 4 9 % de rendimiento) com o un sólido blanco. CLEM (m/z): 495,2 (MH+), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,52 - 7,41 (m, 4H), 7,36 (s, 1 H), 7,25 - 7 ,13 (m, 4H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,86 - 5 ,72 (m, 3H), 4,69 (dd, J = 14,0, 4,0 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,95 - 3,84 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H).

Tabla 1. C om p u e sto s de los ejemplos.

(Continuación)

(C o n t in u a c ió n )

(C o n t in u a c ió n )

(C o n t in u a c ió n )

(C o n t in u a c ió n )

(C o n t in u a c ió n )

(C o n t in u a c ió n )

(C o n t in u a c ió n )

(Continuación)

(C o n t in u a c ió n )

(C o n t in u a c ió n )

(Continuación)

(C o n t in u a c ió n )

(Continuación)

(Continuación)

(C o n t in u a c ió n )

(Continuación)

(Continuación)

Ensayos biológicos y de datos

[0308] La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar por los siguientes métodos in vitro e in vivo. Usando el ensayo de prueba descrito en el presente documento, los compuestos de la invención presentan eficacia inhibidora, de acuerdo con la Tabla 2.

Ensayo de inhibición de endonucleasa (Ensayo PA FP)

[0309] Los compuestos se disolvieron y diluyeron en serie en DMSO al 100% a continuación 0,5 pL se transfirió a placas de 384 pocillos. 50 nM Influenza A truncada/Victoria/75 Pa (1 a 209) se preparó en tampón de ensayo (20 mM Tris, pH = 7,5, 10 mM de MgCl², 0,01% de Tween 20, 100 mM de NaCl y 1 mM de DTT) y se añadió 20 ul a cada pocillo de placa de ensayo con compuestos, se centrifugó durante 1 min a 1000 rpm y se incubó durante 30 min a temperatura ambiente.

20 pl de sonda marcada con fluoresceína 20 nM ácido [5-(4-(3-carboxi-3-oxopropanoil)-4-(4-clorobencil)piperidina-1-carbonil)-2-(6-hidroxi-3-oxo-3H-xanten-9-il)benzoico] en tampón de ensayo se añadió, se centrifugó durante 1 min a 1000 rpm y se incubó durante 60 min a temperatura ambiente.

[0310] La polarización de fluorescencia fue medida en un lector de placas Perkin Elmer Envision con excitación a 480 nm y emisión a 535 nm y reportada en unidades de milipolarización (mP). Los valores de CI50 se determinaron en relación con los pocillos que contenían 125 uM de un compuesto conocido por unirse al sitio activo de PA y los pocillos no inhibidos que contenían DMSO al 1,25%.

Ensayos de minigenoma de virus de la gripe (Ensayo RNP)

[0311] Para ensayos reporteros de minigenoma del virus de la influenza A, se transfectaron células 293T con vectores de expresión que codifican PB2, PB1, proteínas PA, NP y un plásmido informador de luciferasa de influenza A. Las células se recolectaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) menos rojo fenol, complementado con FBS (suero fetal bovino) inactivado por calor al 10%, piruvato de sodio al 1 % y L-glutamina al 1 % (Cellgro, Manassas, VA). Los cinco plásmidos se cotransfectaron con el reactivo de transfección Fugene 6 (Promega, Madison, WI) con una proporción de ADN (m g): Fugene 6 (pl) de 1:3, en OptiMEM® (Gibco, Carlsbad, CA). Las transfecciones se llevaron a cabo a densidades celulares de 1,8 x104 células/pocillo en formato de 384 pocillos. Los compuestos se añadieron 2 horas después de la transfección, y las placas se incubaron a 37°C, 5% de CO²durante 48 horas. Después de la incubación, las células se lisaron y se cuantificó la producción de luciferasa mediante la adición de Britelite Plus® (Perkin-Elmer, Waltham, MA). Para la medición de la toxicidad celular, se añadió CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) a las células tratadas siguiendo las instrucciones del fabricante.

Ensayo de neuraminidasa del virus de la influenza (Ensayo NA)

[0312] Los ensayos para la influenza NA, las células MDCK se sembraron en fenol DMEM libre de rojo (Gibco) suplementado con 2 mM L-glutamina, 1% de piruvato de sodio (Cellgro, Manassas, VA) y 0,1 % BSA a densidades celulares de 1,8 x 104 células/pocillo en formato de 384 pocillos. Los compuestos se añadieron a las células 2 horas antes de la infección. Las infecciones se realizaron a MOI 0,005 y las placas se incubaron a 37°C, CO²al 5% durante 48 horas. Después de la incubación, se evaluó la actividad de la neuraminidasa con el kit de ensayo NA (ThermoFisher, Carlsbad, CA). Para la medición de la toxicidad celular, se añadió CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) a las células tratadas de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Tabla 2. Actividad biológica de compuestos seleccionados

(Continuación)

Actividad inhibitoria de compuestos seleccionados en múltiples cepas de gripe (ensayo NA)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

G es H o un grupo seleccionado entre -C(O)R, -C(O)-OR, -C(RG)²-O-C(O)R, -C(RG)²-O-C(O)-OR, -C(O)-NR²y -C(R^g)²-OC(O)NR², donde cada R es independientemente H o un grupo seleccionado de C¹-C⁴alquilo, fenilo, piridilo, cicloalquilo C³-C⁷y un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo; y cada R que no es H está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, CN, -OH, amino, C^{1 -4}alquilo, fenilo, C^{1 - 4}alcoxi, C^{1 - 4}haloalquilo, y C^{1 -4}haloalcoxi;

y cada RG se selecciona independientemente entre H y C ^{1 - 4}alquilo;

X1 es CRX1 o N, donde RX1 es H, halo, C^{1 -6}alquilo, C^{1 -4}haloalquilo, CN, COOH o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo y opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halo, hidroxi, amino, C^{1 -3}alquilo, C ^{1 -3}haloalquilo, y C^{1 - 3}alcoxi;

X2 es CRX2 o N, donde RX2 es H, halo, C^{1 -6}alquilo o C ^{1 - 4}haloalquilo;

X3 es CRX3 o N, donde RX3 es H, C^{1 -4}alquilo o C ^{1 -4}haloalquilo;

con la condición de que X2 sea CRX2 si uno o ambos de X1 y X3 representan N;

R1 es H, halo, hidroxi, C ^{1 -4}alquilo, C^{1 -4}haloalquilo o C^{1 -4}alcoxi;

R2 y R3 son independientemente H, C ^{1 -4}alquilo o C^{3 -5}cicloalquilo, en donde cada C^{1 - 4}alquilo y C^{3 -5}cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, CN, -OH, C^{1 -4}alcoxi, C ^{1 - 4}haloalquilo, y C^{1 - 4}haloalcoxi;

o R2 y R3 tomados junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos pueden formar un cicloalquilo de 3-5 miembros de anillo o un anillo de éter cíclico de 3-5 miembros que tiene un átomo de oxígeno como miembro del anillo;

Z1 es N, O o S;

Z2 y Z3 son independientemente CRz, N, NR^z, O o S; y

Z4 y Z5 representan cada uno independientemente C o N,

siempre que Z4 y Z5 no sean ambos simultáneamente N,

donde cada Rz se selecciona independientemente de H, halo, C ^{1 - 4}alquilo, C^{3 -6}cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, C^{1 - 4}alcoxi, CN, CON(R4)²y C^{1 - 4}haloalquilo, en donde el C ^1-4alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de -OR4, -N(R4)², COOR4, CON(R4)², y un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo;

R4 en cada aparición se selecciona independientemente de H, C^{1 -4}alquilo, C^{1 -4}haloalquilo, C^{3 -6}cicloalquilo, fenilo, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, donde el C^{1 -4}alquilo, C^{3 -6}cicloalquilo, fenilo y el anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, C^{1 -2}alquilo y -O(C^{1 -2}alquilo);

y dos R4 grupos directamente unidos al mismo átomo de nitrógeno opcionalmente pueden tomarse juntos para formar un heterociclo de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S com o un anillo de miembros y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos se lecc io nado s de halo, -OH, C ^{1 - 2}alquilo y -O (C ^{1 -2}alquilo); Ar1 y Ar2 representan c a d a uno fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos se lecc io nado s de N, O y S com o miembros del anillo, y c a d a uno e stá sustituido independientemente con hasta tres grupos se lecc io nado s de halo, C ^{1 -4}alquilo, C ^{1 -4}haloalquilo, C ^{1 -4}alcoxi, C ^1-4haloalcoxi, C ^{2 - 4}alquino, -S(C1-3 alquilo), -SO2(C1-3 alquilo), y CN;

y Ar1 y Ar2 están opcionalmente unidos entre s í por un puente de fórmula -C(R l)²-L- para formar un sistema de anillo tricíclico en donde c a d a Ar1 y Ar2 e stá opcionalmente sustituido con hasta dos grupos se lecc io nado s independientemente de halo, C ^{1 -4}alquilo, C ^{1 -4}haloalquilo, C ^{1 -4}alcoxi, C ^{1 -4}haloalcoxi, C ²-⁴alquino, -S(C1-3 alquilo), -SO2(C1-3 alquilo) y CN,

donde L s e se lecciona de S, S=O, S O ², O, C (R L)²y C F ²,

y c a d a RL e s independientemente H o C ^1-2alquilo.

2. El com puesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X 1 e s CH.

3. El com puesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 e s CH o N.

4. El com puesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 e s CH.

5. El com puesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R2 y R3 son am bos H; o R 1 e s H.

6. El com puesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde el Anillo A se se lecciona de imidazol, pirazol, triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol y tetrazol.

7. El com puesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde Z 5 e s C; o Z4 e s N.

8. El com puesto de acuerdo con una cualquiera d e las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z 3 e s C R z o N.

9. El com puesto de acuerdo con cualquier de las reivindicaciones precedentes, que e s de la fórmula:

en donde Y representa un grupo seleccionado a partir de

en donde c a d a R y s e se lecciona independientemente entre H, halo, C ^1-4alquilo, C ^1-4haloalquilo, C ^1-4alcoxi, C ^1-4haloalcoxi, alquino C ^2-4y CN,

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. El com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en donde G e s H, o en donde G s e selecciona entre -C(O)R, -C(O)-OR, -CH²-O-C(O)R y -CH ²-O-C(O)-OR; en donde R e s C ¹-C ⁴alquilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos se lecc io nado s de halo, CN, -OH, amino, fenilo, C ^1-4alcoxi, C ^1-4haloalquilo, y C ^1-4haloalcoxi.

11. El com puesto según la reivindicación 1, o sus s a le s o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde el com puesto libras se se lecciona de:

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

12. Una composición farmacéutica que com prende un com puesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o m ás vehículos farmacéuticamente aceptables.

13. Una combinación que com prende una cantidad terapéuticamente eficaz de un com puesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o m ás co -a gen tes terapéuticamente activos.

14. Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso com o medicamento.

15. Un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la influenza.