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JP2016530314A - アザ−ピリドン化合物およびその用途 - Google Patents

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Abstract

アザ−ピリドン化合物、一つまたは複数のアザ−ピリドン化合物を含む医薬組成物、およびその合成法が本明細書で開示される。また、アザ−ピリドン化合物を用いて、オルソミクソウイルス感染症を含む疾患および／または状態を改善および／または治療する方法が本明細書で開示される。オルソミクソウイルス感染症の例としては、インフルエンザ感染症が挙げられる。

Description

あらゆる優先権出願の参照による援用
例えば、本出願と共に提出された、アプリケーションデータシートまたは願書における、外国または国内の優先権主張が確認される全ての出願は、３７ＣＦＲ１．５７、並びにＲｕｌｅ４．１８およびＲｕｌｅ２０．６に基づいて参照によって本明細書に援用される。
配列表の参照
本出願は、電子形態の配列表と共に提出される。配列表は、４ｋｂのサイズの、２０１４年９月９日に作成されたＡＬＩＯＳ０７８という名称のファイルとして提供される。配列表の電子形態の情報は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
分野
本出願は、化学、生化学および医薬の分野に関する。より具体的には、アザ−ピリドン化合物、一つまたは複数のアザ−ピリドン化合物を含む医薬組成物、およびその合成法が本明細書で開示される。また、一つまたは複数のアザ-ピリドン化合物でオルソミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法が本明細書で開示される。
説明
オルトミクソウイルス科のウイルスはマイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。オルトミクソウイルス科は、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、イサウイルスおよびトゴトウイルスを含む、いくつかの属を含有する。インフルエンザウイルスは、上気道ウイルス感染および下気道ウイルス感染を含む呼吸器ウイルス感染を引き起こす可能性がある。呼吸器ウイルス感染は、毎年、数百万人の主な死因となっている。上気道ウイルス感染は、鼻、副鼻腔洞、咽頭および／または喉頭に影響を及ぼす。下気道ウイルス感染は、気管、主気管支および肺を含む、声帯より下側の呼吸器系に影響を及ぼす。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩に関する。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、オルソミクソウイルス感染症を患う対象に、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、オルソミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、一つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を、オルソミクソウイルス感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造で使用することに関する。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、オルソミクソウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩に関する。本明細書で開示されるさらにまた他の実施形態は、オルソミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、オルソミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、対象に、有効量の、一つも
しくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、オルソミクソウイルス感染症を予防する方法に関する。例えば、オルソミクソウイルス感染症は、インフルエンザウイルス感染症（Ａ型、Ｂ型および／またはＣ型インフルエンザ等）であり得る。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、オルソミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、オルソミクソウイルスの複製を阻害する方法に関する。例えば、オルソミクソウイルス感染症は、インフルエンザウイルス感染症（Ａ型、Ｂ型および／またはＣ型インフルエンザ等）であり得る。本明細書で開示される他の実施形態は、エンドヌクレアーゼの活性部位を、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、インフルエンザエンドヌクレアーゼのエンドヌクレアーゼ活性を阻害するための方法に関する。これらおよび他の実施形態は以下により詳細に記述される。
図１は、抗インフルエンザ作用剤の例を示している。 図１は、抗インフルエンザ作用剤の例を示している。 図１は、抗インフルエンザ作用剤の例を示している。 図１は、抗インフルエンザ作用剤の例を示している。
インフルエンザはマイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスであり、オルトミクソウイルス科の一員である。現在、３種のインフルエンザが存在する；Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザおよびＣ型インフルエンザ。Ａ型インフルエンザは、ウイルスの表面から突き出た赤血球凝集素、ノイラミニダーゼ（neuramididase）およびＭ２タンパク質を含有する、宿主細胞由来の脂質膜を有する。Ａ型インフルエンザは、赤血球凝集素（ＨまたはＨＡ）およびノイラミニダーゼ（neuramididase）（Ｎ）に基づいてさらに分類されている。およそ１６のＨ抗原（Ｈ１〜Ｈ１６）および９つのＮ抗原（Ｎ１〜Ｎ９）が存在する。Ａ型インフルエンザには、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２およびＨ１０Ｎ７を含む、いくつかの亜型が含まれる。インフルエンザウイルスポリメラーゼは、酸性ポリメラーゼ（polymerase acid：ＰＡ）、塩基性ポリメラーゼ１（polymerase basic 1：ＰＢ１）および塩基性ポリメラーゼ２（polymerase basic 2：ＰＢ２）の３つのサブユニットから構成されるヘテロ三量体である。このポリメラーゼは、感染細胞の核内でのウイルスＲＮＡの複製および転写を担っている。ＰＡサブユニットはエンドヌクレアーゼ活性部位を含有する。ＰＡのエンドヌクレアーゼ活性によって細胞性ｍＲＮＡが切断され、次にそれがＰＢ１サブユニットによってウイルスｍＲＮＡ合成のためのプライマーとして使用される。
インフルエンザウイルスは、感染性分泌物および／または汚染した表面もしくは難点（objection）との直接的な接触を介して人から人へ伝染し得る。インフルエンザウイルス感染症による合併症には、肺炎、気管支炎、脱水症、並びに副鼻腔洞および耳感染症が含まれる。インフルエンザ感染症に対するＦＤＡによって現在承認されている薬物には、限られた数のノイラミニダーゼ阻害剤およびＭ２タンパク質阻害剤が含まれる。承認されたノイラミニダーゼ阻害剤およびＭ２タンパク質阻害剤の例としては、アマンタジン、リマンタジン、Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標）（ザナミビル、グラクソスミスクライン社）およ
びＴａｍｉｆｌｕ（登録商標）（オセルタミビル、ジェネンテック社）が挙げられる。
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特に指示のない限り、それらの全体が参照によって援用される。本明細書のある用語に複数の定義が存在する場合、特に指示のない限り、このセクションにおける定義が優先される。
本明細書で使用される場合、あらゆる「Ｒ」基、例えば、限定はされないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、指示された原子に結合している可能性がある置換基を表す。Ｒ基は置換されていても非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」と記載された場合、これらのＲ基およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し得る。例えば、限定はされないが、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが「一緒になって」と表された場合、それは、ＲａおよびＲｂが互いに共有結合して環：
を形成することを意味する。さらに、代わりに、２つの「Ｒ」基がそれらが結合している原子と「一緒になって」環を形成すると記載された場合、Ｒ基は、上記で定義した可変部（variable）または置換基に限定されることはない。
ある基が「所望により置換された」と記載されている場合は常に、その基は非置換であってもよいし、あるいは指示された置換基のうちの一つまたは複数で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換または置換されている」と記載されている場合で、置換されている場合、置換基は一つまたは複数の指示された置換基から選択され得る。置換基が指示されていない場合、それは、指示された「所望により置換された」または「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基から個々におよび独立して選択される一つまたは複数の基で置換されていてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基内の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基の環内の炭素原子の数を指す。すなわち、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロシクリル基の環は、「ａ」〜「ｂ」個（包括的）の炭素原子を含有し得る。従って、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ
Ｈ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に関して「ａ」も「ｂ」も指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が仮定されるべきである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和した（二重結合も三重結合も有さない）炭化水素基を含む直鎖または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１〜２０」等の数値範囲は所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味し、ただし、本定義は数値範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も包含する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中級アルキルであってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。本化合物ののアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または同様の名称で称され得る。例示のみを目的として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル（直鎖および分岐鎖）およびヘキシル（直鎖および分岐鎖）が挙げられる。アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐状の炭化水素鎖内に一つまたは複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチルおよびエテニルが挙げられる。アルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐状の炭化水素鎖内に一つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。アルキニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和した（二重結合も三重結合も有さない）単環式または複環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は縮合様式で結合され得る。シクロアルキル基は、３〜１０個の環内原子、または３〜８個の環内原子を含有し得る。シクロアルキル基は非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内に一つまたは複数の二重結合を含有する単環式または複環式の炭化水素環系を指し；ただし、２つ以上存在する場合、二重結合は全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成し得ない（そうでない場合、その基は、本明細書で定義されるように、「アリール」である）。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は縮合様式で連結され得る。シクロアルケニルは、３〜１０個の環内原子または３〜８個の環内原子を含有し得る。シクロアルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全て炭素）の単環式または多環式の芳香環系（２個の炭素
環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基内の炭素原子の数は変動し得る。例えば、アリール基はＣ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、限定はされないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、一つまたは複数のヘテロ原子（例えば、1〜5個のヘテロ原子）、すなわち、窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定はされない炭素以外の元素を含有する、単環式または多環式の芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環内原子の数は変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、４〜１４個の環内原子、５〜１０個の環内原子または５〜６個の環内原子を含有し得る。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２個の環、例えば、少なくとも１個のアリール環および少なくとも１個のヘテロアリール環、または少なくとも２個のヘテロアリール環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系も包含する。ヘテロアリール環の例としては、限定はされないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式基」は、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と共に環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式環系、二環式環系、および三環式環系を指す。ヘテロ環は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系が生じないように位置している、一つまたは複数の不飽和結合を所望により含有していてもよい。ヘテロ原子は炭素以外の元素、例えば、限定はされないが、酸素、硫黄、および窒素である。ヘテロ環は一つまたは複数のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含有していてもよく、その結果、前記定義にはラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバメート等のオキソ系およびチオ系が含まれる。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は、縮合様式で結合し得る。さらに、ヘテロシクリルまたはヘテロ脂環式基内のあらゆる窒素は四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基またはヘテロ脂環式基は非置換であっても置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式」基の例の例としては、限定はされないが、１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、およびこれらのベンゾ縮環類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレンおよび／またはアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル）、およびナフチル（アルキル）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレンおよび／またはヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、２−チエニル（アルキル）、３−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、およびそれらのベンゾ縮環類似体が挙げられる。
「ヘテロ脂環（アルキル）」および「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロ環式基またはヘテロ脂環式基を指す。ヘテロシクリル（アルキル）の低級アルキレンおよび/またはヘテロシクリルは置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、および１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられる。
「低級アルキレン基」は、それらの末端炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成する直鎖状−ＣＨ２−繋留基である。例としては、限定はされないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の一つまたは複数の水素を、「置換された」の定義下に列挙される置換基で置換することにより、置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は式−ＯＲを指し、式中Ｒは、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシが非限定的に列挙される。アルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」とは、水素、カルボニル基を介して置換基として連結されたアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの一つまたは複数がハロゲンで置換されているアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル）を指す。このような基としては、限定はされないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの一つまたは複数がハロゲンで置換されている式−Ｏ−アルキルのアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ）を指す。このような基としては、限定はされないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブトキシが挙げられる。ハロアルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＳＲ」基を指す。スルフェニルは置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、Ｒがスルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、Ｒがスルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書で定義されるような水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」は、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基は、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、各Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、各Ｘがハロゲンであり、ＲＡが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。
用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
用語「アジド」は、本明細書で使用される場合、−Ｎ３基を指す。
「イソシアナト」基は「−ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は「−ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は「−ＮＣＳ」基を指す。
「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ−スルホンアミド」基は、ＲＡおよびＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲおよびＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−カルバミル」基は、ＲＡおよびＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲおよびＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−チオカルバミル」基は、ＲＡおよびＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲおよびＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ−アミド」基は、ＲＡおよびＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−アミド」基は、ＲおよびＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等の、元素周期表第７列の放射線安定性（radio-stable）原子のいずれか１つを意味する。
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、一つまたは複数の置換基が存在し得る。例えば「ハロアルキル」は、一つまたは複数の同じまたは異なるハロゲンを含み得る。別の例として、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシフェニル」は、１、２または３個の原子を含有する、一つまたは複数の同じまたは異なるアルコキシ基を含み得る。
本明細書で使用される場合、いかなる保護基、アミノ酸および他の化合物の略語も、特に指示がない限り、それらの通常の用法、認知されている略語、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（Biochem. 11:942-944 (1972)を参照）に従う。
用語「保護基（protecting group）」および「保護基（protecting groups）」は、本明細書で使用される場合、分子内の既存の基が望まれない化学反応を起こすことを防ぐために分子に付加される、あらゆる原子または原子団を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, およびJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されており、これらは共に適切な保護基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に援用される。保護基部分は、ある特定の反応条件に対し安定であり、且つ当該技術分野より知られている方法論を用いて好都合な段階で容易に除去されるように、選択され得る。保護基の非限定的な列挙には、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびイソブチリル）；アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えばメトキシメチルエーテルおよびテトラヒドロピラニルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば安息香酸エステル）；炭酸（例えばメトキシメチルカーボネート）；スルホン酸（例えばトシル酸およびメシル酸）；非環式ケタール（例えばジメチルアセタールおよびジイソプロピルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサンおよび１，３−ジオキソラン）；非環式アセタール；環式アセタール；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；ジチオアセタール（環式および非環式の両方）；ジチオケタール（環式および非環式の両方）（例えば、Ｓ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジイソプロピル（S,S’-diispropyl）、１，３−ジチアンおよび１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、環式オルトギ酸エステル等の環式オルトエステル）；カルバメート（例えば、Ｎ−フェニルカルバメート）並びにトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、および４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書に記載のもの）が含まれる。
「脱離基」は、本明細書で使用される場合、化学反応において別の原子または部分によって置換することが可能なあらゆる原子または部分を指す。より具体的には、いくつかの実施形態では、「脱離基」は、求核置換反応において置換される原子または部分を指す。
いくつかの実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基であるあらゆる原子または部分である。適切な脱離基の例としては、限定はされないが、トシル酸、メシル酸、トリフルオロ酢酸およびハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、およびＣｌ）が挙げられる。脱離基の非限定的な特徴および例は、例えば、Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and
Clayton Heathcock (1981), pages 169-171;およびOrganic Chemistry, 5thed., John McMurry (2000), pages 398 and 408に見出すことができ；これらすべては、脱離基の特徴および例を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に援用される。
用語「薬剤的に許容できる塩」は、投与された生物に対し有意な刺激作用を生じず、化合物の生物活性および特性を抑止しない、化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、前記塩は化合物の酸付加塩である。医薬塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸等の無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬塩は、化合物を、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸等の有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩等の塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒロドキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン等の有機塩基の塩、並びにアルギニンおよびリジン等のアミノ酸との塩を形成することによっても得ることができる。
特に添付の特許請求の範囲における、本願で使用される用語および句、並びにその変形語は、特に明確な記載がない限り、限定的とは逆に、非限定的（open ended）と解釈されるべきである。上記の例として、用語「を含む（including）」は、「を含むがこれらに限定はされない（including, without limitation）」、「を含むがこれらに限定はされない（including but not limited to）」等を意味するように読まれるべきであり；用語「を含んで成る（comprising）」は、本明細書で使用される場合、「を含む（including）」、「を含有する（containing）」、または「を特徴とする（characterized by）」と同義であり、包括的または非限定的（open-ended）であり、追加の未記載の要素または方法段階を除外せず；用語「を有する（having）」は、「を少なくとも有する（having at least）」と解釈されるべきであり；用語「を含む（includes）」は、「を含むがこれらに限定はされない（includes but is not limited to）」と解釈されるべきであり；用語「例」は、議論されている事項の典型的な実例を提供するために使用され、その網羅的または限定的な列挙ではなく；「好ましくは（preferably）」、「好ましい（preferred）」、「所望の（desired）」、または「望ましい（desirable）」のような用語、および同様の意味の語の使用は、ある特定の特徴が構造または機能にとって決定的、必須、さらには重要であることを示していると理解されるべきではなく、特定の実施形態において利用されてもされなくてもよい代替的または追加の特徴を単に強調する目的であると理解されるべきである。さらに、用語「を含んで成る（comprising）」は、句「を少なくとも有する（having at least）」または「少なくとも含む（including at least）」と同義であると解釈されるべきである。工程に関連して使用される場合、用語「を含んで成る（comprising）」は、前記工程が少なくとも記載された段階を含むが、追加の段階を含んでいてもよいことを意味する。化合物、組成物またはデバイスに関連して使用される場合、用語「を含んで成る（comprising）」は、前記化合物、組成物またはデバイスが少なくとも記載された特徴または成分を含むが、追加の特徴または成分を含んでいてもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」で連結された事項の群は、それら事項の各々すべてがその分類中に存在することを要求していると読まれるべきではなく、特に明確な記載がない
限りは「および／または」と読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された事項の群は、その群中の相互排他性を要求していると読まれるべきではなく、特に明確な記載がない限りは「および／または」と読まれるべきである。
本明細書における実質的に全ての複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または使用法に適切である場合、複数形から単数形に、および／または単数形から複数形に変形することができる。明確さのために、様々な単数形／複数形の変換が本明細書に明記される場合がある。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は多数性を排除するものではない。単一の処理装置または他のユニットは、特許請求の範囲に記載されるいくつかの事項の機能を果たし得る。ある特定の基準が相互に異なる従属クレームに記載されているという単なる事実は、これらの基準の組合せを有利に使用することができないことを示すものではない。特許請求の範囲の中のいかなる引用符号も、範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
一つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載のあらゆる化合物において、絶対立体化学により明白に示されていない場合、各々の中心は独立してＲ−立体配置もしくはＳ−立体配置またはその混合物であり得ることが理解される。従って、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋である、鏡像異性的に濃縮されている、ラセミ混合物である、ジアステレオ異性的に純粋である、ジアステレオ異性的に濃縮されている、または立体異性体の混合物である場合がある。さらに、ＥまたはＺと定義することのできる幾何異性体を生み出す一つまたは複数の二重結合を有する本明細書に記載のあらゆる化合物においては、各々の二重結合が独立してＥまたはＺまたはその混合物であり得ると理解される。
本明細書で開示される化合物が空の原子価を有する場合、これらの原子価は、水素またはその同位元素、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）で満たされることになっていることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体標識され得ることが理解される。ジュウテリウム等の同位元素との置換は、例えば、インビボにおける半減期の延長または必要用量の減少等の、より大きな代謝的安定性から生じるある特定の治療上の利点を与え得る。化合物構造内に示される各々の化学元素は、前記元素のあらゆる同位元素を包含し得る。例えば、ある化合物構造において、水素原子は明示されていてもよいし、化合物内に存在していると理解されてもよい。水素原子が存在し得る化合物のあらゆる位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）を含むがこれらに限定はされない、水素のあらゆる同位元素であり得る。従って、本明細書における化合物に対する言及は、文脈によって特に明示されない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法および組合せは、結晶形（多形としても知られており、これは、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和化合物、および水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和化合物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒を用いた結晶化の過程で形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。概して、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると見なされる。
数値範囲が提供される場合、上限および下限、並びに各々の範囲の上限と下限の間にある数値は、実施形態に包含されるものと理解される。
化合物
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関し、
式中、
は単結合または二重結合であり得；Ｒ１は水素、非置換Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ１、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１、−（ＣＨＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ１および−（ＣＨＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１から選択され得；Ｒ２は水素、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）および所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）から選択され得；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して水素または所望により置換されたＣ１−４アルキルであり得；Ｒ４およびＲ５は独立して水素、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）から選択され得、ただし、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は水素ではなく；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって所望により置換された三環式シクロアルケニルまたは所望により置換された三環式ヘテロシクリルを形成し得；Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｙ２）（ＯＨ）および−Ｃ（Ｏ）Ｙ２から選択され得；Ｙ１およびＹ２は独立して所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、一置換アミノ基、二置換アミノおよび−Ｃ（Ｒ７）ＮＨＲ８から選択され得；Ｒ７およびＲ８は独立して水素または所望により置換されたＣ１−４アルキルであり得る。
種々の基がＲ４およびＲ５に認められ得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチル等の、所望により置換されたアリールであり得る。フェニル環が置換されている場合、フェニル環は１、２、もしくは３回またはより多くの回数置換されている場合がある。Ｒ４が一置換フェニルである場合、一置換フェニルはオルト置換、メタ置換またはパラ置換されている場合がある。さらに他の実施形態では、Ｒ４は所望により置換
されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る。例えば、Ｒ４は所望により置換されたベンジルであり得る。ベンジル基のフェニル環は、非置換であるか、または１、２、もしくは３回もしくはより多くの回数置換されている場合がある。またさらに他の実施形態では、Ｒ４は所望により置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る。所望により置換されたヘテロアリールの例としては、限定はされないが、所望により置換されたイミダゾール（
）および所望により置換されたピラゾール（
）が挙げられる。所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）のヘテロアリール環は、非置換であるか、または１、２もしくは３個もしくはより多くの置換基で置換されている場合がある。
前段落の実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ５は所望により置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ５は所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルであり得る。Ｒ５が一置換フェニルである場合、一置換フェニルは、オルト置換、メタ置換またはパラ置換されている場合がある。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、所望により置換されたベンジル等の、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る。所望により置換されたアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）のアリール環は、非置換であるか、または１、２もしくは３個もしくはより多くの置換基で置換されている場合がある。さらに他の実施形態では、Ｒ４は所望により置換されたヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ４は、所望により置換されたピリジニル、所望により置換されたイミダゾリルまたは所望により置換された（optionally substitute）ピラゾリルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ４は所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る。置換されている場合、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）は、１、２、もしくは３回もしくはより多くの回数置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ４および／またはＲ５は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロおよびヨード）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−４アルキニル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、シクロプロポキシおよび
）および所望により置換されたアリール（例えば、所望により置換されたフェニル）、シ
アノ、ＮＣ−（ＣＨ２）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−、Ｏ−アミド（ＣＨ２）−および所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）（例えば、
）から選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、所望により置換されたフェニルであり得る。例えば、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、ハロ（例えば、フルオロ、クロロおよびヨード）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−４アルキニル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、シクロプロポキシおよび
）および所望により置換されたアリール（例えば、所望により置換されたフェニル）、シアノ、ＮＣ（Ｃ１−４アルキル）（例えば、ＮＣ−（ＣＨ２）−）、Ｏ−アミド（Ｃ１−４アルキル）−（例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−）、および所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）（例えば、
）から選択される一つまたは複数の基で置換された置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、重水素化フェニルであり得る。重水素化フェニルは、一つまたは複数のジュウテリウム（例えば、１、２、３、４または５個のジュウテリウム）を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同一であり得る。例えば、Ｒ４およびＲ５は共に非置換フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は異なり得る。一例として、Ｒ４は所望により置換されたヘテロアリール（例えば、所望により置換された単環式ヘテロアリール）であり得、Ｒ５は所望により置換されたアリール（例えば、所望により置換されたフェニル）であり得る。別の例として、Ｒ４は所望により置換されたアリール（例えば、所望により置換されたフェニル）であり得、Ｒ５は所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）（例えば、所望により置換されたベンジル）であり得る。
別々の基としてではなく、Ｒ４およびＲ５は一緒になって三環基を形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は一緒になって所望により置換された三環式シクロアルケニルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は一緒になって所望により置換された三環式ヘテロシクリルを形成し得る。硫黄の酸化型（例えば、Ｓ＝ＯおよびＳ＝Ｏ２）を含む、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）等の、１、２または３個以上（more than to）のヘテロ原子が、所望により置換された三環式ヘテロシクリル内に
存在し得る。所望により置換された三環式ヘテロシクリルは、アリール環が同じであっても異なっていてもよい、２個のアリール環および１個のヘテロシクリル環であり得る。あるいは、所望により置換された三環式ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環が同じであっても異なっていてもよい２個のヘテロアリール環および１個のシクロアルケニル環；１個のアリール環、１個のシクロアルケニル環および１個のヘテロシクリル環；２個のヘテロシクリル環および１個のシクロアルケニルまたはシクロアルキル環であり得る。置換されている場合、所望により置換された三環式シクロアルケニルおよび／または所望により置換された三環式ヘテロシクリルの環のうちの一つまたは複数は、１回または複数回置換されている場合がある。ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロおよびヨード）および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）等の種々の基が、所望により置換された三環式ヘテロシクリル上で置換されている場合がある。所望により置換された三環式シクロアルケニルおよび所望により置換された三環式ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、以下の所望により置換された部分が挙げられる：
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２は所望により置換されたＣ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分岐状）またはヘキシル（直鎖または分岐状）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換Ｃ１−６アルキルであり得る。種々の置換基がＲ２のＣ１−６アルキルと代替可能である。いくつかの実施形態では、Ｒ２の置換Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される置換基で１回または複数回置換されている場合がある。置換されている場合、いくつかの実施形態では、Ｒ２上の一つまたは複数の置換基は、縮合環系の窒素に最も近い炭素上に存在していなくてもよい。式（Ｉ）の縮合環系の窒素に最も近い炭素に結合した炭素においてＲ２が置換されている場合、前記炭素はキラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、前記キラル中心は（Ｓ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、前記キラル中心は（Ｒ）−キラル中心であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は所望により置換されたシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ２は所望により置換されたヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ２は、所望により置換されたベンジル等の、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る。ベンジル環のフェニル環は、１、２、もしくは３回もしくはより多くの回数置換されている場合がある。ベンジル基のフェニル環が一置換されている場合、前記フェニル環は、オルト位、メタ位またはパラ位で置換されている場合がある。さらに他の実施形態では、Ｒ２は所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ２は所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）であり得る。Ｒ２基の例としては、限
定はされないが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよびベンジルが挙げられる。
種々の基がＲ１位に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。例えば、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１が水素または不在である式（Ｉ）の化合物をインビボにおいて提供可能な基であり得る。Ｒ１が不在である場合、Ｒ１に隣接した酸素が関連負電荷として を有し得ることは、当業者に理解される。Ｒ１が水素または不在である式（Ｉ）の化合物を提供可能なＲ１部分の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ１および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１が挙げられる。Ｒ１が水素または不在である式（Ｉ）の化合物を提供可能なＲ１部分のさらなる例としては、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ１、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１、−（ＣＨＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ１または−（ＣＨＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、酵素により切断されてＲ１が水素または不在である式（Ｉ）の化合物を提供する基であり得る。
本明細書に記載されている場合、Ｙ１は種々の置換基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ１は置換Ｃ１−６アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｙ１は非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｙ１は置換Ｃ３−６シクロアルキルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｙ１は非置換Ｃ３−６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ１は置換アリール（例えば、置換フェニル）であり得る。他の実施形態では、Ｙ１は非置換アリール（例えば、非置換フェニル）であり得る。さらに他の実施形態では、Ｙ１は置換ヘテロアリール（例えば、置換単環式ヘテロアリール）であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｙ１は非置換ヘテロアリール（例えば、非置換ヘテロアリール）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ１は置換ヘテロシクリル（例えば、置換単環式ヘテロシクリル）であり得る。他の実施形態では、Ｙ１は非置換ヘテロシクリル（例えば、非置換ヘテロシクリル）であり得る。さらに他の実施形態では、Ｙ１は一置換アミノ基であり得る。例えば、一置換アミノ基は、
であり得、式中、Ｈｅｔは所望により置換されたヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｙ１は二置換アミノ基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ７）ＮＨＲ８であり得、式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素または所望により置換されたＣ１−４アルキルであり得る。例えば、Ｙ１は、
であり得る。
Ｒ１の基としては、限定はされないが、以下が挙げられる：
式（Ｉ）の縮合環上には種々の置換基が存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ６はハロゲンであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ６は−ＣＮであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ６は所望により置換されたＣ１−６アルキルであり得る。例えば、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル（直鎖または分岐状）、ブチル（直鎖または分岐状）、ペンチル（直鎖または分岐状）またはヘキシル（直鎖または分岐状）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は所望により置換されたアリール（例えば、１、２または３以上置換されたフェニル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ６は所望により置換されたヘテロアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｙ２）（ＯＨ）または−Ｃ（Ｏ）Ｙ２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６の一部が酵素により切断されて、ＯＨまたはＯ−がＲ６に存在する式（Ｉ）の化合物を提供し得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して水素または所望により置換されたＣ１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも一方は所望により置換されたＣ１−４アルキルであり得る。例えば、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方または両方が非置換または置換Ｃ１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共に非置換Ｃ１−４アルキルであり得、例えば、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは共にメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは同一であり得る。他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは異なり得る。
いくつかの実施形態では、
は単結合であり得、その結果、式（Ｉ）の化合物は構造
を有する。
が単結合である場合、＊と共に示される結合は、本明細書で示される（Ｓ）−キラル中心または（Ｒ）−キラル中心であり得る：
他の実施形態では、
は二重結合であり得、その結果、式（Ｉ）の化合物は構造
を有する。
式（Ｉ）の化合物の例としては、以下が挙げられる：
、または上記の薬剤的に許容できる塩。
式（Ｉ）の化合物のさらなる例としては、以下が挙げられる：
、または上記の薬剤的に許容できる塩。
式（Ｉ）の化合物の例としては、以下も挙げられる：
、または上記の薬剤的に許容できる塩。
式（Ｉ）の化合物のさらなる例としては、以下が挙げられる：
、または上記の薬剤的に許容できる塩。
本明細書に記載される場合、水素を有する式（Ｉ）の化合物のいかなる位置においても、水素は水素−２（ジュウテリウム）等の水素の同位元素であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり得る。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態が表Ａに提供される。
表Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり得る。表Ａの他の実施形態では、Ｒ１はジュウテリウムであり得る。表Ａのさらに他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ１であり得、例えば、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−所望により置換されたＣ１−６アルキルであり得る。表Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ２は所望により置換されたＣ１−６アルキルであり得る。表Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり得、Ｒ２は非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。表Ａの他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり得、Ｒ２は非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。表Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は
であり得、Ｒ２はイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は一つまたは複数のジュウテリウム原子を含み得る。例えば、Ｒ１はジュウテリウムであり得、あるいは、Ｒ１は
であり得、および／または、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３）であり得、あるいは、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＤ３）であり得る。
合成
式（Ｉ）の化合物、および本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製され得る。式（Ｉ）の化合物への通常の合成経路、および式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例が、本明細書に示され記載される。本明細書に示され記載される経路は、説明のみを目的としており、決して、特許請求の範囲を限定することを意図していないし、そう解釈されるべきでもない。当業者は、本明細書における開示に基づいて、開示された合成物の変更形態を認識し、代替経路を考案することができ；全てのそのよ
うな変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、以下に示される２つを含む種々の保護された中間体から開始して調製され得る。
Ｂｎ＝ベンジル
ＳＥＭ＝［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
中間体Ａまたは中間体Ｂ等の、本明細書に示される中間体およびアミノアルコールから開始される、式（Ｉ）の化合物を形成するための方法が、スキーム１、２、３、４、５および６に示される。スキーム１、２および３において、Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、式（Ｉ）について本明細書に記載されるＲ２、Ｒ４およびＲ５と同じであり得、ＰＧ１はベンジルまたはＳＥＭ基であり得、ＬＧ１は脱離基であり得る。
スキーム１
スキーム１に示されるように、中間体Ａまたは中間体Ｂが、１，２−アミノアルコールと共役され得る。前記中間体を１，２−アミノアルコールと共役するのに適した反応条件の例としては、限定はされないが、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ））；ＤＭＦ中のアミン塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）等）の存在下での、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；およびアミン塩基（本明細書に記載されるもの等）の存在下でのプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）が挙げられる。
化合物aの保護されていない第二級アルコールの水素は、置換されることで、適切な脱離基部分を提供し得る。適切な脱離基は当業者に公知である。いくつかの実施形態では、脱離基はＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、メシル部分および／またはトシル部分であり得る。
ＰＧ１および化合物ｂの窒素に結合したＳＥＭ基が、当業者に公知の方法を用いて除去され得る。例えば、ベンジル基が水素化分解により除去され得る。水素化分解は、水素供給源（例えば、Ｈ２またはギ酸）と組み合わせたＰｄまたはＰｔ触媒（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｔＯ２）、強酸、ベンゾエートへの酸化および引き続く塩基性条件下での加水分解並びに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等の、種々の方法を用いて達成され得る。ＳＥＭ基が、還流温度のエタノール中で、濃ＨＦ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）、フッ化セシウム、リチウムテトラフルオロボレート、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸を用いることで、除去され得る。
脱離基部分であるＯＬＧ１が除去され得、酸または塩基を用いて前記化合物が環化されることで、式（Ｉ）の化合物が形成され得る。適切な酸および塩基は当業者に公知である。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウムであり得る。さらなる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＫＯＨおよびＮａＯＨが挙げられる。適切な酸としては、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および
ＨＣｌが挙げられる。いくつかの場合、ＰＧ１およびＳＥＭ基を除去するのに使用される試薬、例えば、フッ化セシウムまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）は、後に式（Ｉ）の化合物への環化を促進し得る。
スキーム２
スキーム２に示されるように、ＰＧ１および窒素に結合したＳＥＭ基が、一つまたは複数の本明細書に記載の方法を用いて、化合物ｄから除去され得る。その後、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ閉環（Mitsunobu ring-closure cyclization）により、式（Ｉ）の化合物が形成され得る。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ閉環は、ホスフィン試薬（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−アルキルホスフィン、トリ−アリールホスフィンまたはポリマー担持トリフェニルホスフィン）を、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）等のアゾジカルボン酸エステルと組み合わせて用いることで、達成され得る。あるいは、高温において適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いる単一の段階で、ＰＧ１およびＳＥＭ基が除去され、閉環して式（Ｉ）の化合物を形成し得る。
スキーム３
スキーム３において、化合物ａが本明細書に記載される通りに形成され得る。当業者に公知の試薬および条件を用いて、第二アルコールがケトンに酸化され得る。適切な酸化試薬および条件の例としては、限定はされないが、デス・マーチン・ペルヨージナン、ＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸）、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）、Ｓｗｅｒｎ酸化試薬、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）、ＰＤＣ（重クロム酸ピリジニウム）、過ヨウ素酸ナトリウム、Ｃｏｌｌｉｎ試薬、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ試薬、Ｍｏｆｆａｔｔ試薬、Ｊｏｎｅｓ試薬、Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ試薬、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）、水中のＮａ２Ｃｒ２Ｏ７、セライト上のＡｇ２ＣＯ３、水性グリム中の熱ＨＮＯ３、Ｏ２−ピリジンＣｕＣｌ、Ｐｂ（ＯＡｃ）４−ピリジン、重クロム酸カリウム、および過酸化ベンゾイル−ＮｉＢｒ２が挙げられる。
ＰＧ１および窒素に結合したＳＥＭ基が一つまたは複数の本明細書に記載の方法を用いて除去されることで、化合物ｇが提供され得る。６員環が酸性条件下で形成されることで、
が二重結合である式（Ｉ）の化合物が提供され得る。適切な酸の例としては、限定はされないが、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、硫酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびＨＣｌが挙げられる。パラジウムまたは白金触媒（Ｐｄ／ＣまたはＰｔＯ２等）の存在下で水素ガスを用いることで、前記二重結合が単結合に水素化され得る。
式（Ｉ）の化合物の調製で使用され得るアミノアルコールは、市販されているか、または本明細書に提供される手順、例えば、スキーム４〜６に示される手順に従って調製することができる。
スキーム４
スキーム４に示されるように、Ｗｉｔｔｉｇ型反応条件下でアルコキシ系ホスホニウムハライドを用いることで、ケトンがオレフィン化を起こし、ビニルアルコキシ中間体を形成する。当業者に公知の方法（過塩素酸等）を用いることで、ビニルアルコキシ中間体が
アルデヒドに加水分解され得る。ニトロアルドール反応を介して、ニトロメタンがアルデヒドに付加され得る。当業者に公知の方法および条件を用いて、ニトロ基がＮＨ２基に還元され得る。ＮＨ２基が還元的アルキル化を起こすことで、アミノアルコールが形成され得る。
スキーム５
アミノアルコールを形成するための別の方法がスキーム５に示される。アミノ酸エステルが、当業者に公知の方法を用いて、例えばｎ−ＢｕＬｉを用いて作製された出発物質の陰イオンに付加され得る。一つまたは複数の適切な試薬および条件（例えば、本明細書に記載されるもの）を用いて、ケトンがヒドロキシ基に還元され得る。副反応を最小化するため、および／または反応を促進するために、アミノ酸エステルの窒素が適切な保護基で保護され得る。保護基は、当業者に公知の方法を用いてケトンの還元の前または後に除去され得る。
スキーム６
スキーム６は、アミノアルコールを形成するためのさらなる方法を示している。アミノアルコールは、当業者に公知の方法を用いる、定方向のリチオ化とその後の縮合型反応によって形成され得る（Snieckus et. al., Tet. Lett. (1994) 35(24):4067-4070）。
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩）および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含み得る、医薬組成物に関する。
用語「医薬組成物」は、一つまたは複数の本明細書で開示される化合物の、希釈剤または担体等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物に対する化合物の投与を促進する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の無機酸または有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬組成物は、一般的に、特定の意図される投与経路に適合される。
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性および特性を抑止しない、担体、希釈剤または賦形剤を定義する。
本明細書で使用される場合、「担体」とは、細胞または組織内への化合物の取り込みを促進する化合物を指す。例えば、限定はされないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織内への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」とは、薬理活性を有さないが、薬剤的に必要または望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造および／または投与するには質量が小さすぎる、効力のある薬剤の嵩を増加させるために、使用され得る。注射、摂取または吸入によって投与される薬剤の溶解のために、希釈剤は液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的な形態は、限定はされないが、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝食塩水等の緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」とは、限定はされないが、嵩、粘度（consistency）、安定性、結合性、潤滑性、崩壊性等を医薬組成物に与えるために医薬組成物に添加される、不活性な物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。
本明細書に記載の医薬組成物は、単独で、または医薬組成物の形態で、ヒト患者に投与するこができ、医薬組成物においては、併用療法等での他の活性成分、もしくは担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せと混合される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤および投与の手法は、当業者に公知である。
本明細書で開示される医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合工程、溶解工程、造粒工程、糖剤化工程、研和工程、乳化工程、カプセル封入（encapsulating）工程、封入（entrapping）工程または錠剤化工程によって、製造され得る。さらに、活性成分は、その使用目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書で開示される薬剤的組合せで使用される化合物の多くは、薬剤的に融和性の対イオンとの塩として提供され得る。
化合物を投与する複数の手法が当該技術分野には存在し、限定はされないが、経口、経直腸、局所的、エアロゾル、注射および非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内および眼内注射が含まれる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物は、筋肉内に投与され得る。他の実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物は、鼻腔内に投与され得る。さらに他の実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物は、皮内に投与され得る。またさらに他の実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物は、経口的に投与され得る。
経口的に投与される場合、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩）は、治療される対象による経口摂取のため
の錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤等として製剤化され得る。注射剤は、溶液もしくは懸濁液、注射前の液体中の溶液もしくは懸濁液に適した固体、または乳濁液として、従来の形態で調製され得る。鼻腔内送達用の医薬組成物には、鼻内分泌の刺激を補助するようしばしば調製される滴剤および噴霧剤も含まれ得る。
例えば、しばしばデポーもしくは徐放性製剤の形態での、感染部位への直接的な化合物の注射によって、全身的にではなく局所的に、化合物を投与することもできる。さらに、標的化された薬剤送達系で、例えば、組織特異的な抗体で被膜されたリポソームで、化合物を投与することもできる。リポソームは器官に標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。
組成物は、所望であれば、活性成分を含有する一つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサ装置の形態で提供され得る。パックは、例えば、ブリスター包装等の金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与のための説明書を伴い得る。パックまたはディスペンサは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府当局が定める形態での、容器に付随する通知も伴う場合があり、その通知は、ヒトまたは動物への投与に対する、前記薬剤の前記形態の前記機関による承認を表すものである。そのような通知は、例えば、処方薬に対する米国食品医薬品局によって承認された標識、または承認された製品添付書であり得る。融和性の医薬担体中で製剤化された本明細書に記載の化合物を含み得る組成物はまた、適応症状の治療のために、調製され、適切な容器内に入れられ、標識され得る。
使用法
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、オルソミクソウイルス感染症を改善、治療および／または予防する方法に関する。
本明細書に記載の他の実施形態は、オルソミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、オルソミクソウイルスのウイルス複製を阻害する方法に関する。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザウイルス感染症が治療および／または改善され得る。他の実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザウイルス感染症が予防され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザウイルスの複製が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくは
その薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザポリメラーゼ複合体が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物は、インフルエンザエンドヌクレアーゼのエンドヌクレアーゼ活性を阻害および／または低減するために使用され得、エンドヌクレアーゼの活性部位を式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と接触させることを含み得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物は、ｍＲＮＡを切断するエンドヌクレアーゼの能力を阻害および／または低減する。
前段落の実施形態を含むいくつかの実施形態では、インフルエンザウイルス感染症はＡ型インフルエンザウイルス感染症であり得る。前段落の実施形態を含む他の実施形態では、インフルエンザウイルス感染症はＢ型インフルエンザウイルス感染症であり得る。前段落の実施形態を含むさらに他の実施形態では、インフルエンザウイルス感染症はＣ型インフルエンザウイルス感染症であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を用いることで、一つまたは複数のインフルエンザ亜型が治療および／または改善され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を用いることで、Ｈ１Ｎ１および／またはＨ３Ｎ２が治療され得る。さらに、またはあるいは、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を用いることで、Ｈ２Ｎ２、Ｈ５Ｎ１および／またはＨ７Ｎ９が治療され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩）は、１より多いインフルエンザ亜型に対して有効であり得る。例えば、本明細書に記載の化合物（式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、２、３、４、および／または５以上のインフルエンザ亜型に対して有効であり得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染を（直接的および／または間接的に）原因とする上気道ウイルス感染症が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染（直接的および／または間接的） 下気道ウイルス感染が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染症の一つまたは複数の症状（本明細書に記載の症状等）が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染による細気管支炎および／または気管気管支炎が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイルス感染による肺炎が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、インフルエンザウイ
ルス感染による脳梗塞（coup）が治療および／または改善され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いることで、インフルエンザ感染症の一つまたは複数の症状の重症度が軽減され得る。症状の例としては限定はされないが以下が挙げられる：発熱、悪寒、咳、咽喉炎、鼻水、鼻閉、筋痛、体の痛み（body ache）、頭痛、疲労、嘔吐および／または下痢。
本明細書で使用される場合、用語「予防する（prevent）」および「予防する（preventing）」は、対象が感染に対する免疫を有するために、対象が感染症状を見せないこと、または、対象が感染した場合に、対象が前記化合物を投与／提供されていない場合の疾患の重症度と比べて疾患の重症度がより低いこと、を意味する。予防の形態の例としては、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）等の感染体に暴露された、または暴露され得る対象への予防的投与が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、「治療（treatment）」、「治療的（therapeutic）」、および「治療法（therapy）」は、必ずしも疾患または状態の完全な治癒または消滅を意味する必要はない。疾患または状態のいかなる望まれない徴候または症状の、いかなる程度のいかなる軽減も、治療および／または治療法と見なされ得る。さらに、治療は、対象の全体的な幸福感または外見を悪化させ得る行為を含む場合がある。
用語「治療有効量」および「有効量」は、指示された生物学的応答または薬剤応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減または改善する、または治療中の対象の生存時間を延長させるのに必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトにおいて生じる場合があり、治療中の疾患の徴候または症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書で提供される開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書で開示される化合物の治療有効量は、投与経路、治療中の動物の種類（例えばヒト）、および検討中の特定の動物の身体的特徴に依存する。前記用量は、所望の効果を達成するよう調節することができるが、体重、食事、同時投薬および医薬分野における当業者が認知する他の要因等の要因に依存する。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察または実験の対象物である動物を指す。「動物」には、魚、甲殻類、爬虫類および、特に哺乳類等の、冷血および温血の脊椎動物および無脊椎動物が含まれる。「哺乳動物」には、限定はされないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、サル、チンパンジー、および類人猿等の霊長類、並びに、特にヒトが含まれる。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
オルソミクソウイルス感染症の治療法の有効性を決定するための種々の指標が当業者に知られている。適切な指標の例としては、限定はされないが、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョン（ウイルスが患者血清中で検出不可）までの時間の短縮、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、および／または疾患応答の他の指標が挙げられる。
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、ウイルス力価をより低いレベルに、例えば、約１０Ｅ４ ＴＣＩＤ５０／ｍＬ（ＴＣＩＤ＝組織培養感染量）から約１０Ｅ３ ＴＣＩＤ５０／ｍＬに、または約１００ ＴＣ
ＩＤ５０／ｍＬに、または約１０ ＴＣＩＤ５０／ｍＬに、減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前のウイルス量と比較してウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、ウイルス量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前、および再度、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を用いた治療計画（treatment regime）の開始後（例えば、治療開始の１０日後）に測定される。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、約１０Ｅ４ ＴＣＩＤ５０／ｍＬを下回るまでウイルス量を減少させるのに有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前のウイルス量と比較して、約１．５対数〜約２．５対数の減少または約３対数〜約４対数の減少の範囲で、対象の鼻腔用綿棒／咽頭用綿棒または鼻洗浄試料におけるウイルス力価の減少を達成するのに有効な量である。例えば、ウイルス量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与前、および再度、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を用いた治療計画（treatment regime）の開始後（例えば、治療開始の１０日後）に測定される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、未処置の対象と比較した場合に、一つまたは複数の全体的な生活・健康の質、例えば、疾病の持続期間の短縮、疾病の重症度の減少、正常な健康および正常な活動に戻るまでの時間の短縮、並びにオルソミクソウイルス感染症の一つまたは複数の症状の軽減までの時間の短縮をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、未処置対象と比較した場合に、オルソミクソウイルス感染症と関連した一つまたは複数の症状の長さおよび／または重症度の減少をもたらし得る。オルソミクソウイルス感染症の症状は、本明細書に記載されており、咳、筋肉痛（筋痛）、鼻閉、咽喉炎、疲労、頭痛および発熱を含むがこれらに限定はされない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、未処置対象と比較した場合に、中耳炎（耳の炎症）、副鼻腔炎、気管支炎および肺炎を含むがこれらに限定はされない、オルソミクソウイルス感染症と関連した一つまたは複数の二次性合併症の低減をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、治療計画（treatment regime）の開始後（例えば、治療開始の１０日後）に決定された場合、対象の処置前レベルに対して、オルソミクソウイルスの複製に少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍以上の減少をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または上記の薬剤的に許容できる塩は、処置前レベルと比較して、約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍、または約５０〜約１００倍の範囲で、オルソミクソウイルスの複製の減少をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））により達成されるオルソミクソウイルス減少の減少と比較して、オルソミクソウイルス複製の１〜１．５対数、１．５対数〜２対数、２対数〜２．５対数、２．５〜３対数、または３〜３．５対数減少の範囲で、オルソミクソウイルス複製の減少をもたらし得、または、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））療法の５日後に達成される減少と比較した場合に、より短期間で、例えば、１日以内、２日以内、３日以内、または４日以内で、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））療法の減少と同じ減少を達成し得る。
ある期間の後、感染体は一つまたは複数の治療薬に対する耐性を生じる可能性がある。用語「耐性」は、本明細書で使用される場合、ウイルス株が、治療薬に対して遅延した、緩和されたおよび／または無の応答を提示することを示す。例えば、抗ウイルス剤での処
置後、耐性ウイルスに感染した対象のウイルス量は、非耐性株に感染した対象によって示されるウイルス量減少の量と比較して、より小さな程度までしか減少しない場合がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の異なる抗インフルエンザ剤(例えば、アマンタジン、リマンタジンおよび／またはオセルタミビル）への耐性を有するインフルエンザウイルスに感染した対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、Ｍ２タンパク質阻害剤に耐性を有するインフルエンザウイルスに感染した対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、耐性インフルエンザ株の発生は、対象が式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩で処置された場合、他のインフルエンザ剤への耐性を有するインフルエンザ株の発生と比較して遅延される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩は、オセルタミビル処置中の、合併症を起こす対象の割合と比較して、インフルエンザウイルス感染による合併症を起こす対象の割合を減少させ得る。例えば、合併症を起こす、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩で処置中の対象の割合は、オセルタミビル処置中の対象と比較して、１０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％および９０％より少なくなり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、インフルエンザを治療するための従来の標準治療で現在使用される一つまたは複数の作用剤と組み合わせて、使用され得る。例えば、追加の作用剤は、アマンタジン（アダマンタン−１−アミン、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、リマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ）、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ）およびオセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ）であり得る。インフルエンザの治療について、追加の作用剤としては、限定はされないが、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤、ペラミビル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル］−４−（ジアミノメチリデンアミノ）−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸、バイオクリスト・ファーマシューティカルズ社（BioCryst Pharmaceuticals））、ラニナミビル（（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトアミド−４−カルバミミドアミド−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸）、ファビピラビル（Ｔ−７０５、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド）、ラニナミビルオクタン酸エステル（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−４−グアニジノ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−（オクタノイルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸）フルダーゼ（ＤＡＳ１８１、ネクスバイオ社（NexBio））、ＡＤＳ−８９０２（塩酸アマンタジン／オセルタミビル／リバビリン、アダマス・ファーマシューティカルズ社（Adamas Pharmaceuticals））、免疫調節剤（例えば、１型インターフェロン）、ベラプロスト（４−［２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イニル］−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１］ベンゾフラン−５−イル］ブタン酸）、Ｎｅｕｇｅｎｅ（登録商標）、リバビリン、（Ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（ＣＡＳ登録番号１４２２０５０−７５−６）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号１２５９３６６−３４−１、ＶＸ−７８７）、ＦｌｕＭｉｓｔ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（登録商標）（メドイミューン社（MedImmune））、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（グラクソスミスクライン社）、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登
録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（サノフィ・パスツール社）、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）（ノバルティス社）およびＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標）（プロテイン・サイエンス社（Protein Sciences））が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（I）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、オセルタミビルと組み合わせて使用され得る。
１型インターフェロンは当業者に公知である。非限定的な例を列挙すると以下が挙げられる：α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロン、ω−インターフェロン、τ−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンおよびアシアロ−インターフェロン。１型インターフェロンはペグ化されている場合がある。特定の１型インターフェロンの例としては、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ、ロシュ社）、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ、ロシュ社）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ、アラダイム社（Aradigm））、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ヒューマン・ゲノム・サイエンス社（Human Genome Sciences）／ノバルティス社、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ、シェリング社）、組換えインターフェロンα２ｂ（イントロンＡ、シェリング社）、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−イントロン、シェリング社、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ、シェリング社）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、セローノ社（Serono, Inc.）、およびファイザー社）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ、バリアント・ファーマシューティカルズ社（Valeant Pharmaceutical））が挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、単一の医薬組成物中で、一つまたは複数の追加の作用剤と一緒に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、２つ以上の別々の医薬組成物として、一つまたは複数の追加の作用剤と一緒に投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩が１つの医薬組成物中で投与され得、追加の作用剤のうちの少なくとも１つが第二の医薬組成物中で投与される。少なくとも２つの追加の作用剤が存在する場合、追加の作用剤のうちの一つまたは複数は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物中に存在し得、少なくとも１つのその他の追加の作用剤は第二の医薬組成物中に存在し得る。
一つまたは複数の追加の作用剤と、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与の順番は、変動し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、全ての追加の作用剤の前に投与され得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、少なくとも１つの追加の作用剤の前に投与され得る。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の追加の作用剤と同時に投与され得る。またさらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、少なくとも１つの追加の作用剤の投与の後に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、全ての追加の作用剤の投与の後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の組合せは、相加効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の組合せは、相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の組合せは、強力な相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の組合せは、拮抗的ではない。
本明細書で使用される場合、用語「拮抗的」は、各化合物の活性が個別に（すなわち、単一の化合物として）決定された場合の、組み合わせた化合物の活性の総和と比較して、化合物の組合せの活性がより小さいことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「相乗効果」は、各化合物の活性が個別に決定された場合の、組み合わせた化合物の個々の活性の総和よりも、化合物の組合せの活性がより大きいことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「相加効果」は、各化合物の活性が個別に決定された場合の、組み合わせた化合物の個々の活性の総和と、化合物の組合せの活性がおよそ等しいことを意味する。
上記の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を使用する潜在的利点は、一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）が、式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩無しで投与された際に、同じ治療結果を達成するのに必要な量と比較した場合の、本明細書で開示される病状（例えば、インフルエンザ）の治療に効果的な、一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の必要量の減少であり得る。例えば、上記の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の量は、単独療法として投与された場合に同一のウイルス量減少を達成するのに必要な、追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の量と比較して、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と組み合わせて投与された場合に少なくなり得る。上記の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を使用する別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物の使用が、化合物が単独療法として投与された場合の障壁と比較して、耐性ウイルス株の発生に対するより高い障壁を生み出すことができる点である。
上記の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を使用するさらなる利点には、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と、上記の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）との間の交差耐性が皆無かそれに近いこと；式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および上記の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の異なる排泄経路；式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と、上記の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）との間の重複する毒性が皆無かそれに近いこと；シトクロムＰ４５０に対する有意な影響が皆無かそれに近いこと；並びに／または式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と、上記の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）との間の薬物動態学的な相互作用が皆無かそれに近いこと、が含まれ得る。
当業者であれば容易に想到できることであるが、投与されるべき有用なインビボ投与量および特定の投与様式は、年齢、体重、病気の重症度、および治療される哺乳類種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の用途に応じて変化する。所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルである、有効投与量レベルの決定は、通例の方法、例えば、ヒト臨床試験およびインビトロ研究を用いて、当業者が達成可能である。
投与量は、所望の効果および治療指標に応じて広い範囲に亘り得る。あるいは、投与量は、当業者によって理解されるように、患者の表面積に基づいて算出され得る。正確な投
与量は薬剤毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくらかの一般化がなされ得る。成人患者に対する一日投与計画は、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの各活性成分の経口投与量、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇであり得る。投与は、１回投与であってもよいし、対象が必要とする場合は１日以上に亘って与えられる一連の２回以上の投与であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、持続的療法の期間中、例えば、１週間以上または数ヶ月間または数年間、投与される。
化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの状態に対して確立されている場合、それらと同じ投与量、または前記確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％である投与量が使用され得る。ヒト投与量が確立されていない場合、新たに発見された医薬組成物の場合、適切なヒト投与量は、ＥＤ５０値もしくはＩＤ５０値から、または動物における毒性研究および有効性研究によって適切と認められる、インビトロ研究もしくはインビボ研究から得られる他の適切な値から、推量され得る。
薬剤的に許容できる塩の投与の場合、投与量は遊離塩基として算出され得る。当業者には理解されることであるが、ある特定の状況では、特に侵攻性の疾患または感染を効果的且つ積極的に治療するために、上記の好ましい用量域を上回る量で、さらには大きく上回る量で、本明細書で開示される化合物を投与する必要がある場合がある。
投与量および投与間隔を個々に調節することで、調節効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供することができる。ＭＥＣは化合物毎に異なるが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いることで、血漿中濃度を決定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％の割合で、好ましくは３０〜９０％の割合で、最も好ましくは５０〜９０％の割合で、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局所濃度は血漿中濃度とは関連がない場合がある。
留意すべきことであるが、主治医であれば、毒性または臓器不全の理由から投与をいつどのように終了、中段、または調節するかが分かる。逆に、主治医であれば、臨床応答が十分でない場合に、処置をより高いレベルに調節しなければならないことも知っている（毒性の防止）。目的の障害を管理する際の投与量の規模は、治療されるべき状態の重症度および投与経路によって異なる。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価法によって部分的に評価することができる。さらに、用量および、おそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、および応答によって異なる。上記で論じた計画に類似した計画を、獣医学に用いることができる。
本明細書で開示される化合物は、公知の方法を用いることで、有効性および毒性について評価することができる。細胞株、例えば哺乳類細胞株、好ましくはヒト細胞株に対するインビトロにおける毒性を決定することにより、例えば、特定の化合物の毒性学、またはある特定の化学的部分を共有する前記化合物の一部の毒性学を確立することができる。そのような研究の結果によって、動物、例えば哺乳類、またはより具体的にはヒトにおける毒性がしばしば予測される。あるいは、公知の方法を用いて、マウス、ラット、ウサギ、またはサル等の動物モデルにおける特定の化合物の毒性を決定することができる。インビトロ法、動物モデル、またはヒト臨床試験等のいくつかの認知された方法を用いて、特定の化合物の有効性を確立することができる。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、技術の現状による案内によって、適切なモデル、用量、投与経路および／または投与計画を選択することができる。
追加の実施形態が以下の実施例においてさらに詳細に開示され、いかなる場合も、それらは特許請求の範囲の限定を意図しない。
実施例１Ａ
化合物Ｈの合成
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮａＨ（２１．８ｇ、９１２ｍｍｏｌ ３．０当量）の撹拌溶液に、ＢｎＯＨ（３２．８ｇ、３０４．０ｍｍｏｌ １．０当量）をＮ２雰囲気下０℃で加えた。添加後、この混合物を３０分間撹拌した。化合物Ａ（６３．５ｇ、３０４．０ｍｍｏｌ １．０当量）を少しずつ加えた。この混合物を周囲温度まで温め、さらに１２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（石油エーテル（ＰＥ）：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によりモニターした。この混合物を２Ｍ ＨＣｌ溶液に注いで約ｐＨ６にした。この溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜５：１）で精製して、化合物Ｂを無色の油として得た（４６ｇ、８８．５％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.17-4.24 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.53
(s, 2H), 1.31-1.22 (t, 3H)。
Ｎ２雰囲気下０℃でＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物Ｂ（１０．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ １．０当量）の撹拌溶液に、ＴｏｓＮ３（８．３５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ １．０当量）およびＴＥＡ（１２．８４ｇ、１２７．１ｍｍｏｌ ３．０当量）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温（ＲＴ）まで温め、６時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でモニターした。完全な変換が認められた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡ
ｃ＝３０：１〜５：１）で精製して、化合物Ｃを無色の油として得た（４．５ｇ、４０．５％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.29-4.24 (q, 2H), 1.32-1.28 (t, 3H)。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｃ（４．０４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ １．０当量）の溶液に、Ｐ（ＣＨ３）３／ＴＨＦ溶液（１６．９ｍＬ、１６．９ｍＭ、１．１当量）をＲＴで加えた。この混合物を１５分間撹拌し（ＴＬＣにより示される、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、次に水（２．８ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１５分間撹拌し、減圧濃縮した。この未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製て、化合物Ｄを黄色固体として得た（４．０ｇ、９８．２％）。1H NMR
(CDCl3) δ 7.39-7.24 (m, 5H), 4.66-4.66 (s, 1H), 4.66-4.61 (s, 2H), 4.53-4.53 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 2 H), 1.35-1.29 (m, 3H)。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｄ（２０．０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１９．１ｇ、２２７．３ｍｍｏｌ ３．０当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２．８４ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ １．５当量）を加えた。この混合物を６時間加熱還流し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）でモニターした。完全な変換が認められた後、この溶液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させ、水（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製して、化合物Ｅを白色固体として得た（１５ｇ、５４．３０％）。1H NMR (CDCl3) δ 11.59 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.71-4.27 (q, 2H), 1.70-1.48 (m, 9H), 1.38-1.24 (t, 3H)。
ＲＴのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｅ（４．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ １当量）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（６．１５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、４．５当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示される完全な変換が認められた後、反応物を水（５〜６ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下４０〜５０℃で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化して、純粋な生成物を白色固体として得た（０．５ｇ）。母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）で精製して、化合物Ｆを固体（２．４ｇ、合計７５．９５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（理論値＝２７４．１）。滞留時間＝１．０９７分。
０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物Ｆ（２．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ、２．８６ｇ．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、この溶液を室温にゆっくりと温め、２時間撹拌した。この混合物をクエンチし、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×３）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ×２）および水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、未精製の油（３．８ｇ）を得て、次にこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｇを無色の油（３．０ｇ、７４％）として得た。
０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ｇ（２．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を滴加した。添加後、この混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。得られた水溶液を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約２．０に中和した。白色固体が沈殿し、次にこれを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、高純度の化合物Ｈ（１．５ｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.88 (s, 1 H), 7.49 - 7.41 (m, 5 H), 5.57 (s, 2 H), 522 (s, 2 H), 3.63 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.02 (S, 9 H)。
実施例１Ｂ
化合物Ｆの合成
テフロン(登録商標)製撹拌子を伴う１００ｍＬフラスコに、ジアゾ酢酸エチル（７．８１ｇ；２．００当量）を加えた。バブラーを取りつけてガス状の副生成物を排出した。反応物を撹拌し、ベンジルオキシアセチルクロリド（５．８０ｇ；１．００当量）を添加しながら氷浴で冷却して、内部温度を室温近くに維持した。間欠冷却を用いて、反応物を２０〜２５℃に７０分間維持し、次に室温で一晩撹拌した。反応進行をＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＲＦ ＥＤＡ〜０．６；ＲＦ 生成物〜０．５）でモニターしたところ、１２時間後に完了した。反応物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、炭酸カリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、２５０ｍＬフラスコ内に移した。化合物Ｃはさらなる精製無しで使用した。
化合物Ｃを含むフラスコをアルゴンでパージした。ＰＭｅ３（３０ｍＬ；１．０当量；ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。ＰＭｅ３の添加中、内部温度を氷浴を用いて室温近くに維持した。反応をＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＲＦ出発物質〜０．５；ＲＦ生成物〜０．１）でモニターし、５分後に完了したことが確認された。この溶液を分液漏斗に移し、水（２×１５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、化合物Ｄ（９．６３ｇ）をオレンジ色の油として得た。
化合物ＤをＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＨＣＯ３（７．５１ｇ；３．００当量）およびＢｏｃ２Ｏ（７．０７ｇ；１．０９当量）を加えた。この混合物を撹拌し、６０℃に加熱した。３０分後、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＲＦ出発物質〜０．４、ＲＦ生成物〜０．９）により反応の完了が確認された。反応物をＲＴに冷却し、粗粒ガラス濾過器に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を１：１のブライン：水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体を得て、これをヘキサン（７５ｍＬ）でスラリーにし、中級品ガラス濾過器に通して濾過した。固体を追加のヘキサン（４０ｍＬ）でスラリーにし、濾過して乾燥させ（８０℃で乾燥）、化合物Ｅ（６．６０ｇ、３段階全体で収率６０．８％）を淡黄色固体として得た。
無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の化合物Ｅ（５．９０ｇ；１．０当量）の溶液を添加漏斗に入れ、６０℃の、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（３当量）の機械的に撹拌された溶液に、５分間かけて加えた。１０分後、反応をＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＲＦ出発物質〜０．５；ＲＦ生成物〜ベースライン）でモニターし、３０分以内に完了したことが確認された。反応物を氷浴中でＲＴに
冷却した。数回に分けた４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（1回当たり５ｍＬ）を、湿ったｐＨ試験紙と接触した試料が強酸性を示すまで加えた。添加中、混合物の温度を氷浴で室温近くに維持した。得られた濃いスラリーをＴＨＦ（３５ｍＬ）で希釈し、減圧濾過（粗粒ガラス濾過器）で集め、１：１のアセトン：水（２×１７ｍＬ）で洗浄した。濾滓をアセトン（１６ｍＬ）と共に撹拌し、４回濾過して、化合物Ｆ（３．８ｇ、８５．３％）を白色固体として得た。
実施例２
化合物Ｌの合成
試薬アルコール（１１０ｍＬ）中の化合物Ｇ（９．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（Ｐｄ１０％）（７００ｍｇ；３ｍｏｌ％）を加えた。反応フラスコを水素で真空パージし、その懸濁液を、室温で、水素雰囲気下（バルーン圧）、２時間（ＬＣＭＳ解析が完全な変換を示した）、迅速に撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、次に１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いてリンスした。濾液を濃縮して、化合物Ｊを黄褐色の結晶性固体（６．９ｇ）として得て、これをさらなる精製無しで使用した。
０℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物Ｊ（６．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．２ｍＬｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ、５．２７ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、氷浴を取り除き、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ解析は化合物Ｊがまだ存在することを示した。追加の２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ、２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後のＴＬＣ解析は反応が完了したことを示した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、最終ｐＨ約７）でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濃縮してオレンジ色の油を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；４５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物Ｋを無色の油（７．９５ｇ、８１％）として得て、これを静置固化させた。
室温の試薬アルコール（１２０ｍＬ）中の化合物Ｋ（７．９５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、５４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌し（ＬＣＭＳが完全な変換を示した）、次に減圧下（４５℃）でおよそ半
分の体積まで濃縮した。この混合物を０℃で冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ約２〜３（ｐＨ試験紙）に酸性化した。油状の白色固体が酸性化中に沈殿し、これをＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物Ｌ（６．８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: m/z = 415 [M-H]-; 1H NMR (400 MHzCDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.8 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 0.965 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 4H), 0.01 (s, 18H)。
実施例３
アミノアルコールＡＡ６の合成
Ｎ２中０℃で、ＴＨＦ（１．５Ｌ）中のジフェニルメタン（２５０ｇ、１．４９ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５４９ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を滴加した。添加後、反応物を同じ温度で１時間撹拌した。ＡｃＯＥｔ（１９６ｇ、２．２３ｍｏｌ）を滴加し、次にこの混合物を６０℃で１６時間撹拌し続けた。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、Ａ−１を白色固体（１００ｇ、収率：３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.25 (m, 10 H), 5.15 (s, 1H), 2.28 (s, 3 H)。
Ｎ２中６０℃で、ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中のＡ−１（５０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（３８．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後（３０分）、この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次に、この溶液を室温に冷却し、その後氷水（２５０ｍＬ）に注いだ。反応をＮａ２ＳＯ３飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣にＰＥ（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分間激しく撹拌し、その後濾過した。濾滓（filtrate cake）をＰＥで洗浄し、減圧下で乾燥して、未精製のＡ−２を白色固体（５２ｇ）として得て、これをさらなる精製無しで次の段階で直接使用した。
０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＡ−２（５２．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２７．２ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加後、反応物をＲＴで２時間撹拌し続けた。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、Ａ−３を白色固体（３０ｇ、収率：５７．７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.21 (m, 10 H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.16-4.13 (d, J=12, 1 H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H)。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＡ−３（３０．０ｇ、 １０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２．７ｇ、３０９ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）でモニターした。１０分後、この混合物を濾過した。濾滓（filtrate cake）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して未精製残渣を得て、これをシリカカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）で精製して、Ａ−４を無色の油（１５ｇ、収率：７１．４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.28 (m, 10 H), 3.90-3.88 (d, J=8, 1H), 3.58-3.55 (m, 1 H), 2.91-2.89 (t, J=4, 1H),
2.58-2.56 (m, 1H)。
化合物Ａ−５を、Ａ−５の調製の開示という限定された目的のために参照により本明細書に援用されるGopishetty et. al., Tetrahedron: Asymmetry (2011) 22(10):1081-1086に記載される手順に従って調製した。
ねじぶた式チューブ内のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ−５（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＮＨ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を一度に加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物を６０℃に加熱し、５時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で除去して、ＡＡ６を帯黄色の固体（８５０ｍｇ）として得て、これをさらなる精製無しで使用した。ESI-MS: m/z = 241.8 [M+H]+。所望により、Ａ−４は化合物Ａ−５に置き換えてもよく、これによりラセミ混合物としてのアミノアルコールＡＡ６が得られる。
１−（３−シクロプロポキシフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールを、実施例３と同様の手順に従い、１−ベンジル−３−シクロプロポキシベンゼンを用いて調製した。
１−（メチルアミノ）−３，４−ジフェニルブタン−２−オールを、段階２から開始する実施例３と同様の手順に従って、３，４−ジフェニルブタン−２−オンを用いて調製した。
実施例４
アミノアルコール（ＡＡ１）の合成
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＢ−２（２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９７．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ−１（１９ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５０℃で２時間撹拌した。この溶液を氷水（２Ｌ）に注いだ。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＢ−３（４５ｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, d-DMSO): δ 13.08 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.61 (s, 2H)。
ポリリン酸（ＰＰＡ、４００ｍＬ）中のＢ−３（４５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を１５０℃で３時間撹拌した。次に、この混合物を２Ｌの氷水にゆっくりと注ぎ、白色固体を沈殿させた。この懸濁液を１時間静置した後に濾過した。固体を減圧下で乾燥させて、Ｂ−４（１８ｇ、４８％）を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を再結晶化（ＥｔＯＡｃ中）で精製して、追加のＢ−４（２．０ｇ）を得て、これを第一バッチの物質と合わせた。1H NMR (400 MHz, d-DMSO): δ
8.03 (dd, J = 8 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 4.30 (s, 2H)。
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５１ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢ−４（６．６ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を０℃で５時間撹拌した。この混合物を室温まで温めた後、一晩撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｂ−５を無色の油（６．０ｇ、Ｅ／Ｚ異性体の混合物、８２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.28 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 5H), 6.90 (t, J
= 8 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1H), 4.50 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H)。
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のＢ−５（７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌＯ４（７０％水溶液、５ｍＬ）を加えた。この混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してＢ−６（７．５ｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1H), 7.36-7.18 (m, 8H), 4.59 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 16 Hz, 1 H)。
ニトロメタン（３０ｍＬ）中のＢ−６（７．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３７．９４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。分離した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、Ｂ−７を無色の油（ジアステレオ異性体の混合物、４ｇ、４４％）として得た。
ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中のＢ−７（４．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（３１．７ｇ、４８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で１３時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過して澄明な溶液を得て、これを氷水（１００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ約１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、アミノアルコールＡＡ１を淡黄色の固体（３ｇ、８１％）として得た。LCMS: m/z = 306 [M+H]+。
実施例５
アミノアルコール（ＡＡ２）の合成
ＰＥＧ：Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）中のＢ−９（４５．３ｇ、０．２９ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４８ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液に、Ｂ−８（５０．７ｇ、０．２９ｍｏｌ）を０℃で２０分間かけて少しずつ加えた。この混合物を８０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残基を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜２０：１）で精製して、Ｂ−１０を白色固体（２０ｇ、２７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H)。
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＰＰｈ３ ＋ＣＨ２ＯＣＨ３Ｃｌ−（６８ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて滴加した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＢ−１０（２０．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液を同じ温度のＰＰｈ３ ＋ＣＨ２ＯＣＨ３Ｃｌ−溶液に加えた。この混合物を室温にゆっくりと温め、１時間撹拌した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して、Ｂ−１１を無色の油（１８ｇ、８１％）として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.21-7.20 (m, 2H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.48 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H)。
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＢ−１１（１８．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌＯ４（７０％水溶液；３０ｍＬ）に加えた。この混合物を９０℃で３０分間撹拌し、ＲＴに冷却し、その後ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３００ｍＬ；最終ｐＨ約７）にゆっくりと注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶媒を除去してＢ−１２（１５ｇ）を得て、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。
ニトロメタン（６０ｍＬ）中のＢ−１２（１５．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５．３ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過物を減圧濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。分離した有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、Ｂ−１３を無色の油（１２ｇ、６７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 7.37 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 6H), 7.19 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.39 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J=4.6 Hz, 1H)。
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＢ−１３（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下、室温で２時間迅速に撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、Ｂ−１４を黄色の油（３．０ｇ、８３％）として得た。LCMS:m/z = 296 [M+H]+。
ギ酸エチル（３０ｍＬ）中のＢ−１４（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。この混合物を濃縮して、Ｂ−１５を黄色の油（３ｇ、９３％）として得て、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。LCMS: m/z = 324 [M+H]+。
Ｎ２雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ−１５（３．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５ｍＬ）を滴加した。この混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、ＲＴまで温めた後、４時間加熱還流した。完全に変換した後（ＴＬＣにより判定）、この混合物を氷水浴中で冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えてクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させた。この混合物を減圧濃縮して、アミノアルコールＡＡ２（２ｇ、６４％）を得た。LCMS: m/z = 310 [M+H]+。
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（ｍ−トリル）プロパン−２−オールを、フェニル（ｍ−トリル）メタノンを用いて段階２から開始する実施例５と同様の手順に従って調製した。
３−（エチルアミノ）−１−フェニル−１−（ｍ−トリル）プロパン−２−オールを、無水酢酸およびＬＡＨを用いて段階２から開始する実施例５と同様の手順に従って調製し
た。
３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニル−１−（ｍ−トリル）プロパン−２−オールを、アセトンおよびＮａＢＨ４を用いて段階２から開始する実施例５と同様の手順に従って調製した。
１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを、ビス（４−フルオロフェニル）メタノンを用いて段階２から開始する実施例５と同様の手順に従って調製した。
１，１−ビス（３−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オールを、アセトンおよび水素化ホウ素ナトリウムを用いて段階２から開始する実施例５と同様の手順に従って調製した。
実施例６−経路１
アミノアルコール（ＡＡ３）の合成
グリシンメチルエステルヒドロクロリド（５０．０ｇ、０．３９８ｍｏｌ、１当量）を、水（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を含有する１Ｌフラスコに加えた。炭酸水素ナトリウム（３７．８ｇ，０．４３８ｍｏｌ）を少しずつ加え、その後二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８３．４ｇ、０．３８２ｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、次に分離した有機相を濃縮した。この混合物をＥｔＯＡＣ中に再溶解させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、油状の生成物（７２ｇ、９５％）を得た。油状生成物をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。この混合物にＮａＨ（６０％、１８．３ｇ、０．４５７ｍｏｌ）を少しずつ加えた。次に、この混合物を３０分間撹拌し、反応温度を２０℃未満に維持するような速度でＭｅＩ（８１．１ｇ、０．５７１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物を氷水（１．５Ｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ７：１）によって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル（２１ｇ、２７％）を得た。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＢ−１６（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、その後ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８Ｍ、３０ｍＬ）を滴加した。この混合物を、温度を２０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル（５．７５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に液滴により移した。反応物を１０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって、Ｂ−１７（５ｇ、６６％）を黄色の油として得た。
乾燥塩化水素ガスを酢酸エチル（５０ｍＬ）中のＢ−１７（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液にバブリングした。この混合物を濃縮して、Ｂ−１８（３．３ｇ、８０％）を
白色固体として得た。
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のＢ−１８（４．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（１．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、アミノアルコールＡＡ３（１．９ｇ ５０．７％）を白色固体として得た；1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ (ppm) 7.11-7.27(m, 8H), 4.43(m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.29(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.34(s, 3H)。
実施例６−経路２
アミノアルコール（ＡＡ３（ＨＣｌ））の合成
化合物Ｂ−１６（２０ｇ；１０３ｍｍｏｌ；２当量）をＮ２雰囲気下で無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を０℃で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１０３ｍｍｏｌ；２当量）を滴加した。この混合物は赤色に変色し、これを０℃で３０分撹拌した。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させたＮ−Ｂｏｃサルコシン（１当量；５１．５ｍｍｏｌ；１０．４ｇ）を滴加した。２０分後、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。有機相をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０〜８５：１５、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｂ−１７（１６ｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解させたＢ−１７（１６ｇ；４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４当量；６．６ｇ）を２時間かけて少しずつ加えた。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｂ−１８（２）（１６ｇ）を得た。
化合物Ｂ−１８（２）（１６ｇ）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を１時間撹拌したところ、重質の沈殿物が形成した。この混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した後、濾過して、ＡＡ３（ＨＣｌ）（１２ｇ）を白色粉末として得た。
２−（ベンジルアミノ）−１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）エタノールヒドロクロリドを、実施例６（経路２）と同様の手順に従って、メチル［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテートを用いて調製した。
１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−２−（エチルアミノ）エタノールヒドロクロリドを、実施例６（経路２）と同様の手順に従って、メチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］アセテートを用いて調製した。
１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）エタノールヒドロクロリドを、実施例６（経路２）と同様
の手順に従って、メチル２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝アセテートを用いて調製した。
１−（１，９−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）エタノールヒドロクロリドを、実施例６（経路２）と同様の手順に従って、メチル２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝アセテートを用いて調製した。
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールジヒドロクロリドを、実施例６（経路２）と同様の手順に従って、２−ベンジルピリジンを用いて調製した。
化合物Ａ−１５を、実施例６（経路２）と同様の手順に従って、（Ｒ）−エチル２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド）アセテートを用いて調製した。
１−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルヒドロクロリドを、実施例６（経路２）と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−オキソ−３−フェニルプロピル）（イソプロピル）カルバメートを用いて段階２から開始して調製した。
１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールヒドロクロリドを、実施例６（経路２）と同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−３−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメートを用いて段階２から開始し、次いで段階３の前にアセチレン共役を行って、調製した。
実施例７
式（Ｉ）の化合物の合成−経路１
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物Ｈ（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。１，２−アミノ−アルコール（例えば、化合物Ａ−６、５８４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチした。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物Ａ−７（１．０ｇ、６０％）を油として得た。ESI-MS: m/z = 600.1 [M +H]+。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ−７（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１９８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（７５２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、ＬＣＭＳはＡ−８への完全な変換を示した。この混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、Ａ−９（４００ｍｇ、９０％）を油として得た。ESI-MS: m/z = 678.1 [M +H]+。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ−９（４００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％
Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下（Ｈ２バルーン）、室温で２時間撹拌した。完全な変換の後（ＬＣＭＳによって示される）、この混合物をセライトパッドに通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。濾液を濃縮して、粗生成物を薄茶色の固体（３００ｍｇ、８６％）として得て、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。ESI-MS: m/z = 588.2 [M +H]+。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の前記粗生成物（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴加した後、０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、Ａ−９を褐色の固体（２００ｍｇ、８５％）として得た。ESI-MS: m/z = 458.2 [M +H]+。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡ−９（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳによって示される反応完了まで（およそ１時間）、この混合物を室温で撹拌した。反応液を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸／ＡＣＮ）で直接精製して、式（Ｉ）を得た。必要であれば、キラルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ５μｍキラル充填を用いる順相またはＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ ＯＤ−Ｈ ３〜５μｍ キラル充填を用いるＳＦＣ条件）によるさらなる精製により、式（ＩＡ）の鏡像異性的に純粋な立体異性体の分離および単離が可能となる。
化合物１−Ａを、式（ＩＡ）のための手順に従い、ＡＡ６および化合物Ｈを用いて得た。化合物１−Ａを白色固体（５０ｍｇ、３２％）得た。ESI-MS: m/z = 362 [M+H]+。
実施例８
式（Ｉ）の化合物の合成−経路２
化合物Ａ−７を、実施例７における本明細書に記載の手順に従って得た。
丸底フラスコに、Ａ−７、ポリマー担持トリ−フェニルホスフィン（２．７５当量、１００〜２００メッシュ、３．２ｍｍｏｌ／ｇ添加）および無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、６．５ｍＬ）を加えた。このフラスコを８５℃の油浴中に置き、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、２．５当量）を、およそ４等分して、３０分間の間隔で、注射器を介して加えた。反応をＬＣＭＳでモニターした。反応物を合計２．５時間加熱した後、周囲温度に冷却し、１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、セライト栓に通して濾過した。この樹脂を１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でリンスした。濾液を分液漏斗内で等量の２％ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と一緒に振盪した。ＥｔＯＡｃ相を集め、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して、式（Ｉ）を得て、次に濃縮および凍結乾燥した（ＨＰＬＣ条件：Ａ：Ｈ２Ｏ Ｂ：アセトニトリル；フェノメネクス社製ＨｙｄｒｏＲＰ Ｃ１８ カラム２５０×３０ｃｍ；２５４ｎＭ 検出；流速：２４ｍＬ／分；勾配：５％Ｂで開始、２０分かけて５から７５％Ｂに増加、次いで２分間かけて７５から９５％Ｂに増加、次いで９５％Ｂで５分間固定；室温＝約２１分）。
化合物１を、式（Ｉ）のための手順（実施例８の経路２）に従って、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジフェニルブチル）−Ｎ−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（２２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびポリマー−Ｐｈ３Ｐ（５０５ｍｇ）を用いて得た。化合物１を淡褐色の粉末（１４ｍｇ、６．６％）として得た。MS m/z = 362 [M+H]+, 360 [M-H]-。
実施例９
化合物１０の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物Ｈ（２．０３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。化合物ＡＡ１（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に一度に加えた。１時間後、この混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）、およびブライン（５ｍＬ×２）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ、濃縮して、Ａ−９を褐色の固体（２ｇ、６２％）として得た。LCMS: m/z = 664
[M+H]+。
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のＡ−９（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に２時間かけて加熱した。溶媒を減圧除去し、生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ギ酸／ＡＣＮ）で精製して、化合物１０を部分的に分離可能な異性体対として得た：（Ｒｔ＝０．５５４分、ｍ／ｚ＝４２６、１０ｍｇ；室温＝０．６３０分、ｍ／ｚ＝４２６、１０ｍｇ；６％）。LCMS: m/z = 426 [M+H]+。
実施例１０
化合物６および化合物１１の合成
化合物Ａ−１０を、化合物Ｈを化合物Ｌと置き換え、ＤＣＭ中のＨＡＴＵをＤＭＦ中のＨＢＴＵと置き換えることにより、本明細書の実施例７に記載される通りに調製した。
−７８℃の、無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．３７ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．３１ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ−１０（１．７８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を約５分間かけて滴加し、−７８℃のＤＣＭリンス剤（２ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で７分間撹拌した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（１．１１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。このオレンジ色の溶液を−７８℃で５分間撹拌した後、ＲＴまで温めた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性部分をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせたＤＣＭ部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨ）により、Ａ−１１（１．６３ｇ、９２％）を淡黄色の油として得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＡ−１１（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターしたところ、両方のＳＥＭ基が切断されたことを示した。この溶液を減圧濃縮してＡ−１２を得て、これをさらなる精製無しで使用した。
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＡ−１２の溶液に、硫酸（３７ｇｍ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、撹拌しながら水（２ｍＬ）を滴加した。この混合物を濾過し、化合物１１を淡黄色の固体（５９ｍｇ、８１％）として得た。MS: m/z = 388 [M+H]+。
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および酢酸（０．６ｍＬ）中の化合物１１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）を一度に加えた。この混合物を、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物６を白色固体（１３ｍｇ、２６％）として得た。MS: m/z = 390 [M+H]+。
実施例１１
化合物６５−Ａの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の７−Ａ（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化イソブチリル（isobutryl chloride）（０．０４２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、希ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡いオレンジ色の油を得た。少量のＤＣＭ（２．５ｍＬ）を加え、次いで、ちょうど濁るまでヘキサンを加えた。静置後、白色固体が結晶化した。濾過により、化合物６５−Ａを白色固体（８５％）として得た。MS: m/z = 458 [M+H]+。
化合物５８−Ａを実施例１１と同様の手順に従い、４１−Ａおよび塩化アセチルを用いて調製した。MS: m/z = 463 [M+H]+。
化合物６６−Ａを実施例１１と同様の手順に従い、６−Ａおよび塩化アセチルを用いて調製した。MS: m/z = 432 [M+H]+。
化合物６７−Ａを実施例１１と同様の手順に従い、４−Ａを用いて調製した。MS: m/z = 480 [M+H]+。
化合物６９−Ａを実施例１１と同様の手順に従い、６−Ａを用いて調製した。MS: m/z = 460 [M+H]+。
化合物７０−Ａを実施例１１と同様の手順に従い、４１−Ａを用いて調製した。MS: m/z = 496 [M+H]+。
化合物７２−Ａを実施例１１と同様の手順に従い、２１−Ａを用いて調製した。MS: m/z = 482 [M+H]+。
化合物１１４−Ａを実施例１１と同様の手順に従い、５１を用いて調製し、その後キラルＳＦＣ分離を行った。MS: m/z = 522 [M+H]+。
実施例１２
化合物９６−Ａの合成
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−バリン（１０ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液中のＣｓ２ＣＯ３（１４．９７ｇ、４６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、トルエンと共沸して乾燥させ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に再溶解し、氷浴中で冷却した。クロロヨードメタン（８１．１ｇ、４６０．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を室温、暗所（スズ箔）で１２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜６０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−クロロメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（３７％）を得た。
アセトン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−クロロメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（４．５３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（７．６７ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間加熱還流した。この溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ヨードメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（３ｇ、４９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.06-6.05-7.30 (d, J=2.2, 1H), 5.86-5.85 (d, J=2.0,1H),4.97-4.95 (d, J=4.0, 1H), 4.25-4.22
(m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.01-1.00 (d, J=3.6, 3H), 0.94-0.93 (d, J=3.4, 3H)。
アセトン（３０ｍＬ）中の６−Ａ（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１２．８５ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ヨードメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（０．８２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で加えた。この混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−Ｂ（５５％）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 619.3 [M+H]+。
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−Ｂ（２６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ、２Ｎ）を滴加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、ＲＴにゆっくりと温めた。この混合物を１１時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮した。この粗生成物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、化合物９６−Ａ（８６％）をベージュ色の固体として得た。MS: m/z = 519 [M+H]+。
実施例１３
化合物８５−Ａの合成
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２１−Ａ（３０ｍｇ、０．０７３ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｏｌ）およびヨウ化エチル（５７ｍｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濃縮することにより、化合物８５−Ａ（２９ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。MS: m/z = 440 [M+H]+。
実施例１４
アミノアルコール（ＡＡ４）の合成
−６０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−フルオロ−２−メチル安息香酸（１ｇ；６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサン中ｓ−ＢｕＬｉ（２．５当量；１．４Ｍ溶液；１２ｍｌ）を加えた。この深紅色の混合物を−５０／−６０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロベンジルクロリド（１．１３ｇ；１．２当量）の冷却（−４０℃）溶液を滴加した。この混合物を−４０℃で撹拌した。３０分後、ＵＰＬＣチェックにより所望の化合物へのほぼ完全な変換が示された：１時間後。反応を２Ｍ ＮａＯＨ（７ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮した。水相をシクロヘキサンで洗浄した（２回）。有機相を捨て、水相を３７％ＨＣｌで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してＢ−１９（１．１０ｇ）を得て、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。
塩化オキサリル（１．１当量；０．３９ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）を、無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＢ−１９（１．１ｇ；４．１９ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に室温で加えた。この混合物をＲＴで撹拌した。３時間後、この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＡｌＣｌ３（１．５当量；０．８４ｇ）を加えた。１２時間後、ＨＰＬＣにより、所望の化合物へのほぼ完全な変換が示された。２時間後、氷および水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。有機相を水、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、未精製物（０．８ｇ）を得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ １００ｇ
ＳＮＡＰカートリッジ、１０ＣＶにおいてシクロヘキサン：ＥＡ １００：０〜９５：５の勾配、分画サイズ４２ｍＬ）で精製して、Ｂ−２０（０．５２ｇ）を黄色の固体として得た。
０℃の十分に撹拌したＴＦＡ溶液（７６当量；１２．４６ｍＬ）に、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＢ−２０（０．５２ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。ＮａＢＨ４を少しずつ加えた（１２当量；９６２ｍｇ；４回に分けて添加）。氷浴を取り除き、混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＨＰＬＣによりＢ−２１への完全な変換が示された。この混合物を氷水に注ぎ、固体のＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（２回）。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ ５０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、１０Ｃ
Ｖにおいてシクロヘキサン：ＥＡ ９９：１〜９０：１０の勾配、分画サイズ９ｍＬ）で精製して、Ｂ−２１を白色固体として得た（０．４０ｇ）。
実施例６（経路２）に従って、Ｂ−２１をアミノアルコールＡＡ４に変換した。
１−（２，８−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−２−（メチルアミノ）エタノールヒドロクロリドを、実施例１４と同様の手順に従い、４−クロロ−２−メチル安息香酸および３−クロロベンジルブロマイドを用いて調製した。
１−（１，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−２−（メチルアミノ）エタノールヒドロクロリドを、実施例１４と同様の手順に従い、４−フルオロ−２−メチル安息香酸および２−フルオロベンジルブロマイドを用いて調製した。
１−（１，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−２−（メチルアミノ）エタノールヒドロクロリドを、実施例１４と同様の手順に従い、４−フルオロ−２−メチル安息香酸および２−フルオロベンジルブロミドを用いて調製した。
実施例１５
アミノアルコール（ＡＡ９）の合成
硝酸（１１０ｍＬ）をＢ−２２（１０ｇ）に０℃で２時間かけて滴加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、冷却水（７００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。得られた沈殿物を濾過して、淡黄色の固体（１５．６ｇ）を得た。この固体を撹拌しながらＥｔＯＨ（２×４０ｍＬ）中で煮沸し、濾過して、１，７−および３，７−ジニトロ生成物の混合物を含有する淡黄色の固体としてＢ−２３（１２ｇ）を得て、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。
Ｐｄ／Ｃ１０％（２．５ｇ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のＢ−２３（１２ｇ）の懸濁液に加えた。この混合物を水素（１ａｔｍ）下、ＲＴで撹拌した。３．５時間後、この混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １００：０〜９０：１０）で精製して、Ｂ−２４（６００ｍｇ、第一の溶出スポットとして）およびＢ−２５（４．７６ｇ、第二の溶出スポットとして）を得た。B-24 - 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.84-2.99 (m, 2 H) 3.06-3.16 (m,
2 H) 6.76 (dd, J=8.03, 2.51 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H) 6.96-7.06 (m, 2 H) 7.15 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 1 H)。B-25 - 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.08 (s, 4 H) 6.80 (dd, J=8.16, 2.64 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H)。
化合物Ｂ−２５（８３０ｍｇ）を、０℃の無水ＣＨ３ＣＮ（２１ｍＬ）中のＣｕＣｌ２（１．８７ｇ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｍＬ）の懸濁液に加えた。この混合物を室温で２．５時間温めた後、５０℃で加熱した。２１時間後、ＣｕＣｌ２および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記と同量）を加え、この混合物を再度加熱した。２５時間後、同量のＣｕＣｌ２および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの３回目の添加を行った。２８時間後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッド上で濾過した。有機相を水、２Ｎ
ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。この未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥＡ ９８：２〜８０：２０）で精製して、Ｂ−２６（９６６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
撹拌した、０℃のＴＦＡ（１１ｍＬ）溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中のＢ−２６（５１７ｍｇ）の溶液を滴加し、次いで、ＮａＢＨ４（８４９ｍｇ）を少しずつ加えた。氷浴を取り除き、この混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、２Ｎ
ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。未精製物質（４４７ｍｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配 シクロヘキサン：ＥＡ ９８：２〜９０：１０）で精製して、Ｂ−２７（３６６ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例６（経路２）に従って、Ｂ−２７をアミノアルコールＡＡ９に変換した。
アミノアルコールＡＡ１０を、実施例１５と同様の手順に従い、ＨＢＦ４／ＮａＮＯ２を用いて調製した。
アミノアルコールＡＡ１１を、実施例１５と同様の手順に従い、ＨＢＦ４／ＮａＮＯ２を用いて調製した。
実施例１６
アミノアルコール（ＡＡｇ１）の合成
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１３８ｇ、１．４２ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３８３ｇ、３．７８ｍｏｌ）をＲＴで加えた。この撹拌した混合物に、Ｇ−１（１５０ｇ、９４６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下０℃で滴加した。この溶液を同じ温度で１時間撹拌した後、１０時間かけて室温にゆっくりと温めた。この混合物を水（約１Ｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＰＥ）で精製して、Ｇ−２を白色固体として得た（１５０ｇ、収率：８６．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.49-7.43 (1 H, m), 7.41-7.32 (2 H, m), 7.18-7.10 (1 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.34 (3 H, s)。
Ｎ２雰囲気下−７８℃で、ＴＨＦ（１Ｌ）中のＧ−３（１３３ｇ、７６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３０５ｍＬ、７６４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。この溶液をＴＨＦ中のＧ−２（１００ｇ、５４６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。添加後、この混合物を室温にゆっくりと温め、１６時間撹拌した。この溶液を水（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製して、Ｇ−４を白色固体として得た（１０４ｇ、収率：８７．３％）。
Ｎ２下０℃で、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（４４２ｇ、１．１９ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４７６ｍＬ、１．１９ｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。この混合物をゆっくりと温め、ＴＨＦ中のＧ−４（１０４ｇ、４７６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴加した。反応を水（１．０Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製して、Ｇ−５を無色の油として得た（９０ｇ、収率：８２％）。
ＤＣＭ（２．０Ｌ）中のＧ−５（３０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２３ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌した混合物を０℃に冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（５６．２ｇ、３２５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。添加後、この混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応をＮａ２Ｓ２Ｏ４飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製して、Ｇ−６を黄色の油として得た（１３ｇ、４０．５％）。1H NMR (CDCl3): δ 7.26-7.24 (m,
1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.08-6.99(m, 6H), 3.48-3.43 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 3H)。
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＧ−６（２０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３／Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）をＲＴで加えた。この混合物を同じ温度で２時間撹拌した。完全な変換の後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、Ｇ−７を黄色の油として得た（１５ｇ、収率：７５％）。1H NMR (CDCl3): δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.02-7.96 (m, 6H), 5.10 (s, 1H), 2.27 (s, 3H)。
６０℃のＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中のＧ−７（１５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（９．７３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した（ＴＬＣにより示される、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）。この混合物を氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。この混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、未精製のＧ−８（２５ｇ）を得て、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。
Ｎ２雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の未精製のＧ−８（５０ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２０ｇ、５２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｇ−９を無色の油として得た（３６ｇ、収率：７１．６％）。1H NMR (CDCl3): δ 7.36-7.29 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.07-6.95 (m, 3H),4.53-4.48 (m, 1H),4.19-4.17 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H)。
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＧ−９（３６ｇ、１１０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９．５４ｇ、２８６．１ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。この混合物を同じ温度で１時間撹拌した（ＴＬＣにより示される、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）。この混合物を濾過し、濾滓（filtrate cake）をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製して、Ｇ−１０を無色の油として得た（１９ｇ、収率：７０．１％）。1H NMR (CDCl3): δ 7.29-7.27 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 6H), 3.84-3.82 (d, J = 6.8, 1H), 3.78-3.88 (m, 1
H), 2.88-2.85 (t, J = 4.4, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H)。
化合物Ｇ−１０（９．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアミン：ＥｔＯＨの溶液（１００ｍＬ、ｖ：ｖ、９：１）中に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した（ＴＬＣにより示される、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）。この混合物を減圧濃縮して、アミノアルコールＡＡｇ１を油として得た（１０ｇ、収率：８６％）。
１，１−ビス（３−フルオロフェニル）−３−（プロピルアミノ）プロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、ｎ−プロピルアミンを用いて調製した。
１，１−ビス（３−フルオロフェニル）−３−（ブチリルアミノ）プロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、ｎ−ブチルアミンを用いて調製した。
３−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）アミノ）−１，１−ビス（３−フルオロフェニル）プロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、２−（ベンジルオキシ）エタンアミンを用いて調製した。
１，１−ビス（３−フルオロフェニル）−３−（イソブチルアミノ）プロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、２−メチルプロパン−１−アミンを用いて調製した。
１−（３−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、３−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（実施例５の段階１に従い、３−クロロベンゾイルクロリドおよびフェニルボロン酸を用いて調製）を用いて調製した。
１−（３−クロロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、３−クロロフェニル）（フェニル）メタノンおよびメチルアミンを用いて調製した。
１−（３−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、３−クロロフェニル）（フェニル）メタノンおよびエチルアミンを用いて調製した。
１−（３−メトキシフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、３−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン（実施例５の段階１に従い、３−メトキシ塩化ベンゾイルおよびフェニルボロン酸を用いて調製）およびメチルアミンを用いて調製した。
１−（３−メトキシフェニル）−３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、３−メトキシフェニル）（フェニル）メタノンおよびエチルアミンを用いて調製した。
１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、（３−フルオロフェニル）（フェニル）メタノン（実施例５の段階１に従い、３−フルオロ塩化ベンゾイルおよびフェニルボロン酸を用いて調製）およびメチルアミンを用いて調製した。
３−（エチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−フェニルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、（３−フルオロフェニル）（フェニル）メタ
ノンおよびエチルアミンを用いて調製した。
３−（メチルアミノ）−１，１−ジ−ｍ−トリルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、ビス（３−メチルフェニル）メタノン（実施例５の段階１に従い、３−メチル塩化ベンゾイルおよび３−メチルフェニルボロン酸を用いて調製）およびメチルアミンを用いて調製した。
３−（イソプロピルアミノ）−１，１−ジ−ｍ−トリルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、ビス（３−メチルフェニル）メタノンおよびイソプロピルアミンを用いて調製した。
１−（３−イソプロポキシフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、３−イソプロポキシ安息香酸および対応するＮ，Ｏ−ジメチルアミドを調製するためのＨＡＴＵを用いて調製した。
１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸を用い、対応するＮ，Ｏ−ジメチルアミドを調製するためのＨＡＴＵを用いて調製した。
１，１−ビス（３−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、３−クロロベンゾイルクロリドおよび３−ブロモクロロベンゼンを用いて調製した。
１，１−ビス（３−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）プロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、３−クロロベンゾイルクロリドおよびエチルアミンを用いて調製した。
１，１−ビス（３−クロロフェニル）−３−（プロピルアミノ）プロパン−２−オールを、実施例１６と同様の手順に従い、３−クロロベンゾイルクロリドおよびプロピルアミンを用いて調製した。
実施例１７
アミノアルコール（ＡＡｊ１）の合成
トリフェニルホスフィン（１５．３ｇ、５８．３７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で希釈した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で希釈した３−クロロベンジルクロリド（９．４ｇ、５８．３７ｍｍｏｌ、１当量）を撹拌溶液に滴加した。この混合物を２時間加熱還流した。この混合物を０℃に冷却し、２−ホルミル安息香酸（８．７ｇ、５８．３７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２８％；２８．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で４５分間かけて滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷（７５ｇ）およびＨ２Ｏ（１７５ｍＬ）の撹拌混合物上に注いだ。この混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏで数回洗浄した。合わせた水相をＤＣＭで数回洗浄した。次に水相を酸性化しＤＣＭで抽出した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（３４０ｇ、１２ｃｖにおいて１００％Ｃｙｃｈｅｘ〜７０／３０ Ｃｙｃｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｊ−１（５．５ｇ）をシス異性体およびトランス異性体の混合物として得た。
化合物Ｊ−１（５．５ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＥＡ（７５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、Ｐｄ−活性炭素（１．５ｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下、ＲＴで２時間撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、Ｊ−２（５．２ｇ）を得た。
中間体Ｊ−２（５．２ｇ １９．９５ｍｍｏｌ、１当量）を、触媒量のＤＭＦを含有す
るＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、次に、塩化オキサリル（２．６ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。この混合物をＡｒ雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた酸塩化物混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（３．９ｇ １．５当量、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この混合物をＲＴで４時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、ＮａＯＨおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、Ｊ−３を得た（４．７ｇ、Martz, K.E., et. al., J. Med. Chem. (2012) 55(17):7862-7874を参照）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.23 (s, 4 H) 7.25-7.27 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.32-7.41 (m, 2 H) 7.43-7.52 (m, 1 H) 8.00-8.08 (m, 2 H)。
実施例５、段階２〜５に従って、Ｊ−３をＪ−４に変換した。
ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中のＪ−４（２．７ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＰＥＡ（２８．０８ｍｍｏｌ ４．８８ｍＬ）およびトリホスゲン（１．１１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｙｃｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：８０：２０〜５０：５０）で精製して、Ｊ−５（１．７ｇ）を得た。
ＮａＨ（２８．５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（８．６ｍＬ）中のＪ−５（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌した後、ＲＴで３０分間撹拌した。ＭｅＩ（６５．２μｌ）を加え、この混合物をＲＴで撹拌した。１時間後、さらなる量のＮａＨ（０．３当量）およびＭｅＩ（０．３当量）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｊ−６（２６０ｍｇ）を無色の油として得て、これをさらなる精製無しで使用した。
化合物Ｊ−６（２６０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）を１：１ジオキサン：水（３６ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＯＨ（１３．８ｍＬ、１．５６Ｍ）を加えた。この混合物を６０℃で１２時間加熱した。有機溶媒を減圧濃縮し、この混合物をＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、アミノアルコールＡＡｊ１（１３０ｍｇ）を無色の油として得て、これをさらなる精製無しで使用した。
１−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−２−（メチルアミノ）エタノールを、実施例１７、段階４〜７と同様の手順に従って、２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−オン（実施例１４の段階１および２に従って、３−フルオロ塩化ベンゾイルおよび４−フルオロ−２−メチル安息香酸を用いて調製）を用いて調製した。
実施例１８
アミノアルコール（ＡＡｋ１）の合成
臭化アリールＫ−１（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。フラスコから気体を抜き、Ａｒを充填し直した（３サイクル）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０１ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコから気体を抜き、アルゴンを充填し直した（３サイクル）。フラスコを８０℃に加熱した油浴中に配置し、一晩撹拌した。フラスコを周囲温度に冷却した。この混合物をＥＡで希釈し、水およびブライン溶液で連続的に洗浄した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム、溶出勾配 ２％〜５％
ＥＡ：ヘキサン）で精製して、Ｋ−２を淡黄色の油として得た（１．８２ｇ）。
メチルエステルＫ−２（１．８２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、Ａｒバルーン下、氷浴中で冷却した。この混合物に、ＴＨＦ中の１Ｍ 水素化アルミニウムリチウム溶液（９．７ｍｌ、９．６６ｍｍｏｌ）を５分間かけたゆっくりとした滴加により加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。水（０．１６ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。５％ＮａＯＨ溶液（０．３１ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。水（０．３１ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物を硫酸マグネシウム粉末の添加により乾燥させた。この混合物をセライト栓に通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。濾液を分液漏斗に移し、水と一緒に振盪した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して中間体アルコール（１．５１９ｇ、半粘稠性の白濁した油）を得て、これを次のステップで直接使用した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．５５ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を含有する、乾燥器で乾燥させたフラスコを、Ａｒ下で−７８℃に冷却した。この混合物に、ジメチルスルホキシド（１．１３ｍＬ、１５．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりとした滴加により加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体アルコール（１．４９４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりとした滴加により加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（４．２１ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を滴加により加えた。フラスコを冷却浴から取り出し、１．５時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、分液漏斗に移した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、この混合物を振盪した。有機相を集め、５０％希釈ブライン溶液で洗浄した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、取り除いた。
未精製の残りをフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、溶出勾配 ２％〜８％ ＥＡ：ヘキサン）で精製して、Ｋ−３を淡黄色の油として得た（１７９ｍｇ）。
乾燥器で乾燥させたフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート（６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；Snieckus, V., et. al., Tet. Lett. (1994) 35(24):4067-4070を参照）およびテトラメチルエチレンジアミン（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒバルーン下で無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）に溶解させた。この混合物を−７８℃に冷却した（アセトン：ドライアイス浴）。ｓ−ＢｕＬｉ溶液（０．３９ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．２Ｍ）をおよそ２分間かけた滴加により加えた。この混合物を−７８℃で７５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＫ−３（１７３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけたゆっくりとした滴加により加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、氷浴中で１５分間撹拌した。この混合物に、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびＥＡ（２５ｍＬ）を加えた。この二相性溶液を分液漏斗内で振盪し、有機相を集めた。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、未精製の残りを２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する分取薄層クロマトグラフィー（２プレート）で精製した。生成物バンド（product band）を集め、Ｋ−４を粘稠性の黄色の油として得た（８６ｍｇ）。LCMS (ESI) m/z = 342 [M+H]+。
化合物Ｋ−４（８６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解させた。このフラスコを氷浴中で冷却し、ジオキサン（０．６３ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素の溶液を加えた。この混合物を５分間撹拌し、冷却浴を取り除いた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。溶媒を除去し、残りをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。溶媒を除去して（２回）、アミノアルコールＡＡｋ１をゴム状の固体として得て、これをさらなる精製無しで次の段階で直接使用した。
実施例１９
アミノアルコール（ＡＡｍ１）の合成
無水ＤＣＭ中のＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６．１３１ｇ、６２．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４２．８５ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に（Ａｒ雰囲気下）、３−クロロベンゾイルクロリド（７．３２ｍＬ、５７．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりとした滴加により加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、周囲温度まで温めた。２．５時間撹拌した後、溶媒を部分的に除去した（約８０％濃縮−ロータリーエバポレーター）。残りをＥＡに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（２回）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、次にブライン溶液で希釈した。水相を逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してＬ−１（１０．６ｇ）を得て、これをさらなる精製無しで次の段階で直接使用した。
化合物Ｌ−１（２．０４ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させ、このフラスコをＡｒ雰囲気下で０℃に冷却（氷浴）した。この混合物に、１．０Ｍ ４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド（２０．４２ｍＬ、２０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、５分間かけたゆっくりとした滴加により加えた。このフラスコを周囲温度まで温め、この混合物を３．５時間撹拌した。反応を５％塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＥＡ（４０ｍＬ）でクエンチした。この二相性物質を振盪し、有機相を集めた。この混合物を希釈したブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、有機相を集めた。水相をＥＡ（２×４０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してＬ−２（３．０８４ｇ）を得て、これをさらなる精製無しで次の段階で直接使用した。
無水ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＡｒ下、周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬ−２（３．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。このフラスコを７０℃で２．５時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、溶媒の約２／３をロータリーエバポレーターで除去した。残りをＥＡに溶解させ、水（２回）、その後ブライン溶液で連続的に洗浄した。未精製の残りをフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカカ
ラム、溶出勾配 １％〜２％ ＥＡ：ヘキサンで精製して、Ｌ−３を清澄な油として得た（２．５０ｇ、シス／トランス混合物）。
化合物Ｌ−３（２．４９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（７５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を中程度の減圧下に置き、Ａｒを充填し直した（４サイクル）。この混合物に７０％ＨＣｌＯ４溶液（１９ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコを油浴により７０℃で９０分間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に分配した。有機相を集め、５０％希釈ブライン（２×２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。ＥＡ相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、溶出勾配 １％〜６％ ＥＡ：ヘキサン）で精製して、Ｌ−４を淡黄色の油として得た（１．０４ｇ）。
実施例１８、段階３および４に従って、化合物Ｌ−４をＡＡｍ１（３２０ｍｇ）に変換した。
１−（４−クロロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールヒドロクロリドを、実施例１９と同様の手順に従い、（４−クロロフェニル）（フェニル）メタノンを用いて調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オールヒドロクロリドを、実施例１９と同様の手順に従い、（４−フルオロフェニル）（フェニル）メタノンを用いて調製した。
１−（３−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールヒドロクロリドを、実施例１９と同様の手順に従い、４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて調製した。
１−（３−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールヒドロクロリドを、実施例１９と同様の手順に従い、２−リチオフルオロベンゼン（−７８℃でのｎ−ＢｕＬｉを用いた２−ブロモフルオロベンゼンのリチオ化により調製）を用いて調製した。
実施例２０
アミノアルコール（ＡＡｆ１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）中の２−シアノ−３−メチルピリジン（１．９ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で加熱した。濃硫酸（１．９ｍＬ）を１０分間かけて加えた。反応は７５℃で４時間後に完了した。この混合物を水およびトルエンで希釈し、濃アンモニア水でｐＨ＝１０にした。ワークアップ中、温度を５０〜５５℃に維持した。トルエン相を分離し、水層を水で抽出した。トルエンを除去して、Ｆ−１（３．３ｇｒ）を結晶性固体として得た。
無水ＴＨＦ（６４ｍＬ）中のＦ−１（３．３ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の冷却（−４０℃）溶液に、温度を−４０℃に維持しながら、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２当量、２２ｍＬ）を加えた。１当量を加えた後、この溶液は深紅色に変色した。臭化ナトリウム（０．１当量、１７６ｍｇ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。温度を−４０℃に下げながら、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の塩化ベンジル（１当量、２ｍＬ）の溶液を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。色が消えるまで水を加えた。この混合物をＥＡで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｆ−２（４．７ｇｒ）を油として得た。
化合物Ｆ−２（４．７ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に溶解させ、ＰＯＣｌ３（１０当量、１５ｍＬ）を加えた。この混合物を５時間還流させた後、室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、０．５時間撹拌した。この混合物を２０％ＮａＯＨでｐＨ＝８にアルカリ化した。トルエン相を分離し、水層をＥＡで抽出した（３回）。有機層を減圧濃縮して、Ｆ−３（３．７６ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。
化合物Ｆ−３（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をポリリン酸（５０ｇ）に加えた。この混合物を１８０℃で４時間加熱した。この混合物を氷（５０ｇ）−水（１００ｇ）に注いだ。この混合物を２０％ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を濃縮し、粗生
成物をヘキサンからの結晶化で精製した。褐色の固体としてのＦ−４（２ｇｒ ９．５６ｍｍｏｌ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.20-3.26 (m, 2 H) 3.27-3.32 (m, 2 H) 7.27 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=7.28, 5.27 Hz, 2 H) 7.46-7.54 (m, 1 H) 7.65 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.66 - 8.76 (m, 1 H)。
−２５℃のＴＨＦ（６．８ｍＬ）中のＦ−４（１ｇ、１当量、４．７８ｍｍｏｌ）および無水酢酸の混合物に、Ｚｎ粉塵（３．４当量、１．０６ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．２当量、１．１９ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を連続的に滴加した。この混合物の温度を室温までゆっくりと上げ、一晩撹拌した。追加のＺｎ粉塵（３．４当量）およびＴＦＡ（２．２当量）を加えた。この混合物を７０℃で４０分間撹拌した。トルエンを加えた。亜鉛および無機残渣を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を水および１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ＣＶにおいて１００％Ｃｙｃｈｅｘ〜５０／５０ Ｃｙｃｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｆ−５（８２０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.12-3.29 (m, 4 H) 4.42 (s, 2 H) 7.09 (dd, J=7.65, 4.89 Hz, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.25-7.35 (m, 1 H) 7.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=4.77, 1.51 Hz, 1 H)。
実施例６、経路２に従って、Ｆ−５をアミノアルコールＡＡｆ１に変換した。
実施例２１
化合物１２１の合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．０３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のＮａＨ（９５％；１１２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物にＲＴで加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＧ−２（０．７５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を６０℃で１．５時間加熱した後、水（７５ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。水層をヘキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｇ−４を黄色の油として得て（６８０ｍｇ）、これを次の段階で直接使用した。
未精製Ｇ−４を試薬アルコール（５ｍＬ）中に溶解させ、ガラス製封管型反応器（glas
s sealed tube reactor）に移した。イソプロピルアミン（１．４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で１２時間加熱した。追加のイソプロピルアミン（１ｍＬ）を加え、この混合物を８０℃で６時間加熱し、その後濃縮した。酢酸エチル（５ｍＬ）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（ｘｓ）を加えた。濾過により、ＡＡｇ１（２２８ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
実施例７と同様の手順に従い、段階２においてトリフルオロ無水酢酸を塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンに置き換え、段階３において７５℃のＴＦＡを１０％Ｐｄ／Ｃに置き換えて、ＡＡｇ１を１２１（３５ｍｇ、１３％）に変換した。
８−（１，９−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（６Ｈ）−ジオンを、実施例２１、段階４と同様の手順に従って、１−（１，９−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）エタノールヒドロクロリドを用いて調製した。
４−ヒドロキシ−６−メチル−８−（フェニル（ピリジン−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，５（６Ｈ）−ジオンを、実施例２１、段階４と同様の手順に従って、３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールジヒドロクロリドを用いて調製した。
１−（（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）（フェニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを、実施例２１、段階４と同様の手順に従って、１−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルヒドロクロリドを用いて調製した。
実施例２２
化合物１２９の合成
Ａｒでフラッシングした反応器に、カリウムｔ−ブトキシド（１３．７１ｇ、１．３０当量）、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２６．８８ｇ、１．３０当量）、および無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を０．５時間撹拌した。全重水素化ベンゾフェノン（１８ｇ）を加え、この混合物を４５分間かけて５０〜６０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。水（１００ｍＬ）中の酢酸（２．６２ｇ）の溶液を用いて、この混合物を洗浄した。水相をヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。冷却後、無色の油（１７．２５ｇ）が凝固し、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。
Ａｒでフラッシングした反応器に、塩化インジウム（ＩＩＩ）（２．１６ｇ、０．２当量）を加えた。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１２９−１（１７．２５ｇ）を加えた。この混合物を５５℃で４５分間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。得られた濃縮物をヘキサン（１００ｍＬ）中に溶解させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１２９−２を黄色の油として得て（１７．４７ｇ）、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。
Ａｒでフラッシングした反応器に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２６．０９ｇ、１．４０当量）、カリウムｔ−ブトキシド（１３．３０ｇ、１．４０当量）、および無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を０．５時間撹拌した。１２９−２（１７．４７ｇ）を加え、この混合物をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）でリンスし：この混合物を４５分間かけて５０〜６０℃に加熱し、その後ＲＴに冷却した。次に、この混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。水（１００ｍＬ）中の酢酸（２．６ｇ）の溶液を用いて、この混合物を洗浄した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１２９−３を黄色の油として得て（１５．０ｇ）、これをさらなる精製無しで次の段階で使用した。
１２９−３（１４．３ｇ）、イソプロピルアミン（２２ｍＬ、δ ０．６８８；約３．９当量）、および試薬アルコール（２２ｍＬ）を合わせた。この混合物を６５℃の油浴中で１０分間加熱した後、密封して一晩撹拌した。この混合物を濃縮した後、ＥＡ（１５０ｍＬ）中に溶解させた。ジオキサン（２０ｍＬ）中の塩化水素（４Ｍ）を加え、形成した
白色の塩酸塩沈殿物を濾過し、ＥＡで洗浄し、７０℃で乾燥させて、１２９−４（９．１２ｇ）を得た。
化合物１２９を、実施例２１（段階４）と同様の手順に従って、１２９−４を用いて調製した。m/z = 400.2 [M+H]+。
実施例２３
化合物１３０の合成
化合物１３０を、実施例１１と同様の手順に従い、化合物１２９を用いて調製した。m/z = 470.3 [M+H]+。
実施例２４
追加の化合物
上記の合成は例示であり、表１Ａの化合物等の多数の追加の化合物を調製するための起点として使用することができる。本明細書に示され記載される合成スキームを含む、種々の方法で調製できる式（Ｉ）の化合物の例が以下に提供される。当業者は、開示された合成の変更形態を認識し、本明細書の開示に基づく経路を考案することができ；全てのそのような変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。
以下の表１Ａ中の化合物は、本明細書に記載の１つまたは方法に従って調製された。
実施例２５
インフルエンザ抗ウイルスアッセイ
ヒト肺癌Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ、バージニア州マナッサス）を、黒色９６ウェルプレート内のアッセイ培地（０．３％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（全てメディアテック社製、バージニア州マナッサス）および１％ＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス）を添加したハムＦ１２培地）中に５×１０４細胞／ｍＬ（５×１０３細胞／ウェル）の密度で播種した。あるいは、メイディン・ダービー・イヌ
腎臓上皮細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ）を、９６ウェルプレート内のアッセイ培地（０．３％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１％ＤＭＳＯを添加したＤＭＥＭ）中に１×１０５細胞／ｍＬ（１×１０４細胞／ウェル）の密度で播種した。２４時間後、連続希釈した試験化合物を細胞に添加し、さらに２４時間インキュベートした。細胞に２５０ＩＵ／ウェルのインフルエンザ株Ａ５４９＿Ａ／ＷＳＮ／３３（Ｈ１Ｎ１）（ヴィラプール社（Virapur）、カリフォルニア州サンディエゴ）を感染させ、３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。細胞培養上清を吸引除去し、３３ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ６．５）（エメラルド・バイオシステムズ社（Emerald Biosystems）、ワシントン州ベインブリッジアイランド）中に溶解させた２５μＭ ２’−（４−メチルウンベリフェリル）−ａ−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（シグマ・アルドリッチ社）を細胞に５０μＬ添加した。３０℃で４５分間インキュベートした後、１５０μＬの停止液（１００ｍＭ グリシン、ｐＨ１０．５、２５％エタノール、全てシグマ・アルドリッチ社製）を添加することで反応を停止させた。Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３多標識プレートリーダー（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ウォルサム）上で、それぞれ３５５ｎｍおよび４６０ｎｍの励起フィルターおよび発光フィルターを用いて、蛍光を測定した。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン）を添加し、ＲＴで１０分間インキュベートすることにより、非感染の並行培養物の細胞毒性を決定した。Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３多標識プレートリーダー上で発光を測定した。
表２に記載の通り、式（Ｉ）の化合物はアッセイにおいて活性であり、表２において、「Ａ」は２０μＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｂ」は２０μＭ以上１００μＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｃ」は１００μＭ以上のＥＣ５０を示す。
実施例２６
ＥＮ ＰＡ ＦＲＥＴ阻害アッセイ
ＥＮ ＰＡ ＦＲＥＴ阻害アッセイを、１９ヌクレオチドの合成オリゴリボヌクレオチド基質：５’−ＦＡＭ−ＡＵＵＵＵＧＵＵＵＵＵＡＡＵＡＵＵＵＣ−ＢＨＱ−３’（インテグレイテッドＤＮＡテクノロジーズ社（Integrated DNA Technologies, Inc.）、アイオワ州コーラルビル）（配列番号１）を用いて行った。ＲＮＡ切断の後、蛍光ＦＡＭ基がＢＨＱクエンチャーから遊離する。活性酵素の生産に使用されるＰＡ配列は、複数のＡ型インフルエンザウイルス株（例えば、Ａ／ガチョウ／南昌／３−１２０／０１（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／ヴィクトリア／３／１９７５（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／ブリズベーン／１０／２００７（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／ＷＳＮ／３３（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／ＣＡ／４／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／ＣＡ／５／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／上海／１／２０１３（Ｈ７Ｎ９）、Ａ／貴州／１／２００９（Ｈ５Ｎ１））のうちのいずれか１つに由来する。完全長組換えタンパク質を昆虫細胞内でバキュロウイルスベクターから発現させた。完全長ＥＮ ＰＡを、最終体積２０ｍｌの切断緩衝液（２０Ｍｍ Ｔｒｉｓ Ｐｈ８、１００Ｍｍ ＮａＣｌ、５％グリセロール、１０Ｍｍ β−ＭＥ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、２Ｍｍ ＭｎＣｌ２）と共に、５０Ｎｍ ＦＲＥＴプローブと一緒に、１〜１０Ｎｍの有効濃度で、このアッセイで使用した。
本明細書に記載の化合物を３８４ウェル黒色ポリプロピレンプレートに添加した。蛍光を、Ｗａｌｌａｃ １４２０ Ｖｉｃｔｏｒ３Ｖ多標識カウンター（パーキンエルマー・ライフ・サイエンス社、コネチカット州シェルトン）（励起４８５ｎｍ；発光５３５ｎｍ）を用いて、３０分までの連続モードで測定した。測定されたＩＣ５０は、蛍光が未阻害の対照（ＤＭＳＯ）の蛍光の５０％である濃度と定義される。シグモイド式Ｙ＝％Ｍｉｎ
＋（％Ｍａｘ−％Ｍｉｎ）／（１＋Ｘ／ＩＣ５０）にデータを当てはめてＩＣ５０を算出し、式中、Ｙは相対酵素活性％に相当し、ＭａｘはＤＭＳＯ存在下での最大酵素活性であり、Ｍｉｎは飽和濃度の化合物においての阻害された活性であり、Ｘは化合物濃度に相当する。ＩＣ５０値は、２つの独立した実験の最小値の平均から得た。
式（Ｉ）の化合物は、表３に記載の通り前記アッセイにおいて強力であり、表中、「Ａ」は２５０Ｎｍ未満のＩＣ５０を示し、「Ｂ」は２５０Ｎｍ以上１０００Ｎｍ未満のＩＣ５０を示し、「Ｃ」は１０００Ｎｍ以上のＩＣ５０を示す。
実施例２７
Ｂ型インフルエンザアッセイ
ウイルス：インフルエンザウイルス株Ｂ／マレーシア／２５０６／２００４およびＢ／ヴィクトリア／５０４／２０００をヴィラプール社（カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。前記ウイルスを予め、ＴＣＩＤ５０法を用いて、ヴィラプール社において、ＭＤＣＫ細胞に対し力価測定した。
ヒト細胞株：ヒト肺癌Ａ５４９細胞をＡＴＣＣ（バージニア州マナッサス、カタログ番号ＣＣＬ−１８５）から購入し、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％ＨＥＰＥＳ、１％可欠アミノ酸および１％グルタミン（全てメディアテック社製、バージニア州マナッサス）を添加したハムＦ１２培地中で培養した。Ａ５４９細胞を、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で維持した。
蛍光に基づくインフルエンザノイラミニダーゼアッセイ：蛍光に基づくインフルエンザノイラミニダーゼアッセイにおけるＥＣ５０およびＣＣ５０の決定を、以下の手順で行った。感染の２４時間前に、アッセイ培地（０．３％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％ＨＥＰＥＳ、１％可欠アミノ酸および１％グルタミンを添加したハムＦ１２培地）中のＡ５４９細胞を、白色９６ウェルプレート内に１×１０５細胞／ｍｌ（１×１０４細胞／ウェル）の密度で播種した。感染させた日に、連続希釈した化合物を細胞に添加した。細胞に５００ＩＵ／ウェルのインフルエンザ株Ｂ／マレーシア／２５０６／２００４またはＢ／ヴィクトリア／５０４／２０００を感染させ、３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。細胞培養上清を吸引除去し、３３ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ６．５）（エメラルド・バイオシステムズ社、ワシントン州ベインブリッジアイランド）中に溶解させた２５μＭ ２’−（４−メチルウンベリフェリル）−ａ−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（シグマ・アルドリッチ社）を、細胞に５０μｌ添加した。３７℃で４５分間インキュベートした後、１５０μＬの停止液（１００ｍＭ グリシン、ｐＨ１０．５、２５％エタノール、全てシグマ・アルドリッチ社製）を添加することで反応を停止させた。Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３多標識プレートリーダー（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ウォルサム）上で、それぞれ３５５ｎｍおよび４６０ｎｍの励起フィルターおよび発光フィルターを用いて、蛍光を測定した。
細胞生存率アッセイ：プロメガ社製ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（カタログ番号Ｇ７５７２）を用いて
、細胞生存率を測定した。アッセイプレートを上記のように準備し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（１００μＬ）を各細胞に添加し、室温で１０分間インキュベートした。パーキンエルマー社製多標識カウンターＶｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を記録した。未処理細胞の対照値に対して生細胞の数を５０％減少させるのに必要な薬剤の濃度であるＣＣ５０を、マイクロソフト社製Ｅｘｃｅｌの予測機能を用いる薬剤濃度に対する発光値の減少率のプロットから算出した。試験した全ての化合物は１μＭ超のＣＣ５０値を有していた。
表４に記載の通り、式（Ｉ）の化合物はアッセイにおいて活性であり、表４において、「Ａ」は２０μＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｂ」は２０μＭ以上１００μＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｃ」は１００μＭ以上のＥＣ５０を示す。
実施例２８
組合せ試験
感染の２４時間前に、イヌ腎臓上皮ＭＤＣＫ細胞（ＡＴＣＣ、バージニア州マナッサス）を、透明な底を有する白色９６ウェルプレート内の維持培地（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％可欠アミノ酸、１％グルタミンおよび１％ＨＥＰＥＳ（全てメディアテック社製、バージニア州マナッサス）を添加したＤＭＥＭ培地）中に１５×１０４細胞／ｍｌ（１５×１０３細胞／ウェル）の密度で播種した。感染の日に、維持培地を細胞から除去した。化合物をアッセイ培地（０．３％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％可欠アミノ酸、１％グルタミンおよび１％ＨＥＰＥＳ（全てメディアテック社、バージニア州マナッサス）および４μｇ／ｍｌ ＴＰＣＫ処理トリプシン（アフィメトリクス社、カリフォルニア州サンタクララ）を添加した、フェノールレッドを含まない、ＭＥＭ培地）中で連続希釈し、細胞に添加した。薬物−薬物相互作用（相乗作用）を決定するため、ある化合物を水平方向に希釈し、第二の化合物を垂直方向に希釈して、様々な濃度の化合物組合せのチェッカー盤状マトリクスを作製した。細胞に、０．００１〜０．０５のＭＯＩで、インフルエンザ株Ａ／ポート・チャーマーズ／１／７３（Ｈ３Ｎ２）（ヴィラプール社、カリフォルニア州サンディエゴ）を感染させ、３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。１００μＬの細胞培養上清を吸引除去し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン）を細胞に添加した。室温で１０分間インキュベートした後、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３多標識プレートリーダー（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ウォルサム）上で発光を測定した。非感染の並行培養物の細胞毒性を同時に決定した。薬物相互作用を、M.N. Prichard and C. Shipman Jr. (Prichard, M. N. et al., Antiviral Res. (1990)
14(4-5):181-205)によって開発されたＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ（登録商標）ＩＩツールを用いて算出した。
相乗作用の量（正の量）または拮抗作用の量（負の量）は、２つの薬剤の濃度変化ごとの相乗作用または拮抗作用の相対量を表す。相乗作用および拮抗作用の量は、Ｂｌｉｓｓ独立モデルに基づいて定義される。このモデルでは、−２５未満の相乗作用量は拮抗的な相互作用を示し、−２５〜２５の範囲の量は相加的な挙動を示し、２５〜１００の範囲の量は相乗的な挙動を示し、１００超の量は強力な相乗的挙動を示す。化合物の組合せについてのインビトロにおける相加的、相乗的および強力に相乗的な挙動の決定は、化合物の組合せをインビボで感染患者に投与するための治療効果の予測に有用であり得る。
組合せについての相乗作用量の結果を表５に示す。
さらに、上記は明確さおよび理解を目的として説明および例示のためにいくらか詳細に記述されたが、本開示の精神から逸脱することなく多数の様々な変更をなせることは、当業者に理解される。従って、本明細書で開示される形態が、説明のみを目的としており、本開示の範囲を限定することを意図しておらず、むしろ、本発明の真の範囲および精神の範囲内である全ての変更形態および代替形態も包含されることが意図されていることは、明確に理解されるべきである。

Claims (84)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有し、
    式中、
    は単結合または二重結合であり；
    Ｒ１は、水素、非置換Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ１、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１、−（ＣＨＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ１および−（ＣＨＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１からなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）および所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して水素または所望により置換されたＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され、ただし、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方は水素ではなく；あるいは
    Ｒ４およびＲ５は、一緒になって所望により置換された三環式シクロアルケニルまたは所望により置換された三環式ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｙ２）（ＯＨ）および−Ｃ（Ｏ）Ｙ２からなる群から選択され；
    Ｙ１およびＹ２は、独立して、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、一置換アミノ基、二置換アミノおよび−Ｃ（Ｒ７）ＮＨＲ８からなる群から選択され；
    Ｒ７およびＲ８は独立して水素または所望により置換されたＣ１−４アルキルである、
    前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
  2. Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４が所望により置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. 所望により置換されたアリールが所望により置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ４が所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ４が所望により置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  7. 所望により置換されたヘテロアリールが所望により置換されたイミダゾールまたは所望により置換されたピラゾールである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４が所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ５が所望により置換されたアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 所望により置換されたアリールが所望により置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ５が所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ５が所望により置換されたヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ５が所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、フルオロ、クロロ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、所望により置換されたフェニル、シアノ、ＮＣ−（ＣＨ２）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−、Ｏ−アミド（ＣＨ２）−、所望により置換された
    および所望により置換された
    から選択される一つまたは複数の基で置換された置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ４およびＲ５が一緒になって所望により置換された三環式ヘテロシクリルを形成している、請求項１に記載の化合物。
  16. 所望により置換された三環式ヘテロシクリルが、
    からなる群から選択される所望により置換された部分である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 三環式ヘテロシクリルがフルオロ、クロロ、ヨードおよびＣ１−４アルキルから選択される一つまたは複数の基で置換されている、請求項１５または１６に記載の化合物。
  18. Ｒ２が水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ２が所望により置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 所望により置換されたＣ１−６アルキルがハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ２が所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が水素である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ１、−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１、−（ＣＨＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ１または−（ＣＨＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ１である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１である、請求項２４に記載の化合物。
  27. Ｒ１が−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ１である、請求項２４に記載の化合物。
  28. Ｒ１が−（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１である、請求項２４に記載の化合物。
  29. Ｒ１が−（ＣＨＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ１である、請求項２４に記載の化合物。
  30. Ｒ１が−（ＣＨＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ１である、請求項２４に記載の化合
    物。
  31. Ｙ１が所望により置換されたＣ１−６アルキルである、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｙ１が所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルである、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｙ１が所望により置換されたアリールである、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｙ１が所望により置換されたヘテロアリールである、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｙ１が所望により置換されたヘテロシクリルである、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｙ１が一置換アミノ基である、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｙ１が二置換アミノである、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｙ１が−Ｃ（Ｒ７）ＮＨＲ８である、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ７が水素である、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ７が所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
  41. Ｒ８が水素である、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ８が所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. −Ｃ（Ｒ７）ＮＨＲ８が、
    から選択される、Ｈｅｔが所望により置換されたヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルであり得る、請求項３８に記載の化合物。
  44. Ｒ６が水素である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ６がハロゲンまたは−ＣＮである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ６が所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ６が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｙ２）（ＯＨ）または−Ｃ（Ｏ）Ｙ２である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ３ａが水素である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ３ａが所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ３ｂが水素である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ３ｂが所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
  52. が単結合である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. が二重結合である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 前記化合物が、


    、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  55. 前記化合物が、


    、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  56. 前記化合物が、



    、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  57. 前記化合物が、

    、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  58. 有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組合せを含む、医薬組成物。
  59. 有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物を投与することを含む、オルソミクソウイルス感染症を改善または治療する方法。
  60. オルソミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む、オルソミクソウイルスの複製を阻害する方法。
  61. オルソミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む、オルソミクソウイルスに感染した細胞を接触させる方法。
  62. 有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物を、細胞に投与する、または細胞と接触させることを含む、一つまたは複数の作用剤と組み合わせた、オルソミクソウイルス感染症を改善または治療する方法。
  63. インフルエンザエンドヌクレアーゼの活性部位を、有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物と接触させることを含む、インフルエンザエンドヌクレアーゼのエンドヌクレアーゼ活性を阻害する方法。
  64. オルソミクソウイルス感染症がインフルエンザである、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
  65. オルソミクソウイルス感染症がインフルエンザウイルス感染症であり；一つまたは複数の作用剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル、ファビピラビル、フルダーゼ、ＡＤＳ−８９０２、免疫調節剤、ベラプロスト、Ｎｅｕｇｅｎｅ（登録商標）、リバビリン、ＣＡＳ登録番号１４２２０５０−７５−６、ＣＡＳ登録番号１２５９３６６−３４−１（ＶＸ−７８７）、ＦｌｕＭｉｓｔ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（登録商標）（メドイミューン社（MedImmune））、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（グラクソスミスクライン社）、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標） Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（サノフィ・パスツール社）、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）（ノバルティス社）およびＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標）（プロテイン・サイエンス社（Protein Sciences））からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
  66. 一つまたは複数の作用剤がオセルタミビルである、請求項６５に記載の方法。
  67. インフルエンザがＡ型インフルエンザである、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. インフルエンザがＢ型インフルエンザである、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
  69. インフルエンザがＣ型インフルエンザである、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
  70. インフルエンザがＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１およびＨ７Ｎ９からなる群から選択される、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
  71. 請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物が、１より多いインフルエンザ亜型に対して有効である、請求項５９〜７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. オルソミクソウイルス感染症を改善または治療するための薬剤の調製における、有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物の使用。
  73. オルソミクソウイルスの複製を阻害するための薬剤の調製における、有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物の使用。
  74. オルソミクソウイルスに感染した細胞を接触させるための薬剤の調製における、有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、ま
    たは請求項５８に記載の医薬組成物の使用。
  75. 有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物を、細胞に投与する、または細胞と接触させることを含む、一つまたは複数の作用剤と組み合わせた、オルソミクソウイルス感染症の改善または治療のための薬剤の調製における、有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物の使用。
  76. インフルエンザエンドヌクレアーゼのエンドヌクレアーゼ活性を阻害するための薬剤の調製における、有効量の請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物の使用。
  77. オルソミクソウイルス感染症がインフルエンザである、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の使用。
  78. オルソミクソウイルス感染症がインフルエンザウイルス感染症であり；一つまたは複数の作用剤が、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル、ファビピラビル、フルダーゼ、ＡＤＳ−８９０２、免疫調節剤、ベラプロスト、Ｎｅｕｇｅｎｅ（登録商標）、リバビリン、ＣＡＳ登録番号１４２２０５０−７５−６、ＣＡＳ登録番号１２５９３６６−３４−１（ＶＸ−７８７）、ＦｌｕＭｉｓｔ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（登録商標）（メドイミューン社）、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標） Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ （グラクソスミスクライン社）、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標） Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（サノフィ・パスツール社）、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）（ノバルティス社）およびＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標）（プロテイン・サイエンス社）からなる群から選択される、請求項７５に記載の使用。
  79. 一つまたは複数の作用剤がオセルタミビルである、７８に記載の使用。
  80. インフルエンザがＡ型インフルエンザである、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の使用。
  81. インフルエンザがＢ型インフルエンザである、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の使用。
  82. インフルエンザがＣ型インフルエンザである、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の使用。
  83. インフルエンザがＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１およびＨ７Ｎ９からなる群から選択される、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の使用。
  84. 請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項５８に記載の医薬組成物が１より多いインフルエンザ亜型に対して有効である、請求項７２〜８３のいずれか一項に記載の使用。
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