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KR102317480B1 - Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 - Google Patents

Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 Download PDF

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KR102317480B1
KR102317480B1 KR1020197031080A KR20197031080A KR102317480B1 KR 102317480 B1 KR102317480 B1 KR 102317480B1 KR 1020197031080 A KR1020197031080 A KR 1020197031080A KR 20197031080 A KR20197031080 A KR 20197031080A KR 102317480 B1 KR102317480 B1 KR 102317480B1
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alkyl
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춘보 마
판리앙 가오
샤오징 후
지롱 쉬
후이펑 한
신핑 우
디 캉
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자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는, SHP2 억제제로서의 특정 신규 피라진 유도체(화학식 I), 이의 합성, 및 SHP2-매개된 장애를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112019120257832-pct00335
.
더욱 특히, 본 발명은 SHP2 억제제로서 유용한 융합된 헤테로환형 기 유도체, 상기 화합물의 제조 방법 및 SHP2-매개된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

SHP2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
본 발명은, 하기 화학식 I, II, III 또는 IV로 표시되는, SHP2 억제제로서의 특정 신규한 피라진 유도체(화학식 I, II, III 또는 IV), 이의 합성, 및 SHP2-매개된 장애의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은, SHP2 억제제로서 유용한 융합된 헤테로환형 유도체, 상기 화합물의 제조 방법, 및 SHP2-매개된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
SHP2(Src 상동성-2-포스파타아제)는, 고전적 티로신 포스파타아제 도메인과 2개의 N-말단 Src 상동성 2(SH2) 도메인 및 C-말단 테일을 갖는 PTPN11 유전자에 의해 코딩된 비-수용체 단백질 티로신 포스파타아제이다. 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포내 분포 및 기능 조절을 제어한다. N 말단 SH2 도메인은 이의 불활성 상태에서 PTP 도메인을 차단하고, 이의 자가-억제는, 수용체 또는 수용체-관련된 어댑터 단백질 상의 특정 포스포티로신 부위에 SH2 도메인이 결합함으로써 완화된다. 예를 들어, 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위의 노출을 야기하여, SHP2의 효소 활성화를 제공한다.
SHP2는 폭넓게 발현되고, 다수의 세포 신호전달 과정(예컨대, Ras-Erk, PI3K-Akt, Jak-Stat, Met, FGFR, EGFR 및 인슐린 수용체 및 NF-kB 경로)에 참여하여, 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동에 중요한 역할을 한다.
PTPN11에서의 생식세포 또는 체세포 돌연변이에 의해 유발되는 SHP2 촉매 활성의 과활성화가, 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 골수형성이상 증후군, B 세포 급성 림프모구 백혈병/림프종 및 급성 골수성 백혈병 환자에서 동정되었다. 또한, PTPN11의 활성화 돌연변이가 고형 종양(예컨대, 폐암, 결장암, 흑색종, 신경모세포종 및 간세포 암종)에서도 발견되었다. 따라서, 인간 암 및 기타 질환에서 활성화되거나 상향-조절된 SHP2 단백질의 존재는, SHP2가 신규 치료법의 개발을 위한 탁월한 표적이 되도록 한다. 본 발명의 화합물은, SHP2의 활성을 억제하기 위한 소분자의 필요성을 충족시킨다.
본 발명은, SHP2 억제제로서 유용하고 SHP2-매개된 증상의 치료에 유용한 헤테로환형 피라진 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일반 구조를 가진다:
Figure 112019120257832-pct00001
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
R2는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -N3, 카복실, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -COC1-6알킬, -NHCOC1-6알킬, -NC1-6알킬-CO-C1-6알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬 또는 -C5-10헤테로사이클릭이거나; 또는
R2는 인접 R1과 결합하여 6-10 원 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 또는 5-10 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Y1는 독립적으로 N 또는 CR1a이고;
각각의 R1a는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
R3은 -H 또는 -NH2이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 CO, C=NH, 또는 C=N-OH를 형성하고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 3-10 원 헤테로사이클릭 또는 5-10 원 헤테로아릴 또는 C=NR5c를 형성하고, R5c는 -H, 또는 -C1-6알킬이고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
W는 부재(absent)하거나, -O, -S 또는 -NRw이고; Rw는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -CO-C1-6알킬, -CO-OC1-6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알콕시, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
고리 A는 부재하거나 또는 3-10 원 고리이고;
Figure 112019120257832-pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
고리 A가 부재하는 경우, Y2는 CR2aR2b, NR2a 또는 O이고, Y3는 CR3aR3b, NR3a 또는 O이고;
고리 A가 3-10 원 고리일 때,
i)
Figure 112019120257832-pct00003
이 단일 결합을 나타내는 경우, Y2는 CR2a 또는 N이고, Y3는 CR3a 또는 N이고; 또는
ii)
Figure 112019120257832-pct00004
이 이중 결합을 나타내는 경우, Y2는 C이고, Y3는 C이고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로 -H, 할로겐, -NR6aR6b, -CN, -OH, -NO2, 옥소, =O, 카복실, -C1-6알콕시, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO-OR6a, -C1-6알킬렌-C3-10헤테로사이클릭, -C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-C1-6알킬, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -C3-10카보사이클릭, -C3-10헤테로사이클릭, -CO-C1-6알킬, -CO-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -CO-NR6a-C3-10헤테로사이클릭, -CO-NR6a-C3-10헤테로사이클릭, -CO-C3-10헤테로사이클릭, -O-C1-6알킬렌-CO-OR6a, -O-C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -O-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -O-C3-10카보사이클릭, -O-C3-10헤테로사이클릭, -NR6a-CO-C1-6알킬, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-CO-C5-10헤테로아릴, -NR6a-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -NR6a-C1-6알킬렌-C3-10헤테로사이클릭, -NR6a-C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -NR6a-SO2C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -SONR6aR6b, -SO2NR6aR6b, -SO-C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -PO(C1-6알킬)2, -PO(C1-6알콕시)2, -C3-10헤테로사이클릭 또는 -C5-10헤테로아릴이고; 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 치환되고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이거나; 또는
2 개의 인접 R6는 함께 결합되어 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, -C3-6헤테로사이클릭 또는 -C3-6카보사이클릭을 형성할 수 있고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 일부 바람직한 기술적 솔루션을 추가로 제공한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서:
각각의 R1이 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6알킬이고;
R2가 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -N3, 카복실, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -COC1-6알킬, -NH-CO-C1-6알킬, -NC1-6알킬-CO-C1-6알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬 또는 -C5-10헤테로사이클릭이거나; 또는
R2가 인접 R1과 결합하여 5-10 원 헤테로아릴 또는 5-10 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 Y1는 독립적으로 N 또는 CR1a이고;
각각의 R1a는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
R3은 -H 또는 -NH2이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 CO를 형성하고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 3-10 원 헤테로사이클릭 또는 5-10 원 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
W는 부재하거나, O, NRw 또는 S이고;
Rw는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -CO-C1-6알킬, -CO-OC1-6알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
고리 A는 부재하거나 또는 3-10 원 고리이고;
Figure 112019120257832-pct00005
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
고리 A가 부재하는 경우, Y2는 -CR2aR2b, -NR2a 또는 -O이고, Y3는 -CR3aR3b, -NR3a 또는 O이고;
고리 A가 3-10 원 고리일 때,
i)
Figure 112019120257832-pct00006
가 단일 결합을 나타내는 경우, Y2는 CR2a 또는 N이고, Y3는 CR3a 또는 N이고; 또는
ii)
Figure 112019120257832-pct00007
가 이중 결합을 나타내는 경우, Y2는 C이고, Y3는 C이고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로 -H, 할로겐, -NR6aR6b, -CN, -OH, -NO2, 옥소, =O, 카복실, -C1-6알콕시, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO-OR6a, -C1-6알킬렌-C3-10헤테로사이클릭, -C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-C1-6알킬, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-C1-6알킬, -CO-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -CO-NR6a-C3-10헤테로사이클릭, -CO-NR6a-C3-10헤테로사이클릭, -CO-C3-10헤테로사이클릭, -O-C1-6알킬렌-CO-OR6a, -O-C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -O-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -O-C3-10카보사이클릭, -NR6a-CO-C1-6알킬, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-CO-C5-10헤테로아릴, -NR6a-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -NR6a-C1-6알킬렌-C3-10헤테로사이클릭, -NR6a-C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -S-C1-6알킬, -SONR6aR6b, -SO2NR6aR6b, -SO-C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -PO(C1-6알킬)2, -C3-10헤테로사이클릭 또는 -C5-10헤테로아릴이고, 이때 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 치환되고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이거나; 또는
2 개의 인접 R6는 함께 결합되어 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, -C3-6헤테로사이클릭 또는 -C3-6카보사이클릭을 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R1이 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알킬; 또는 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R1이 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R1이 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 -C1-3알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 C1-3알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R1이 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시; 또는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 메틸이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R1이 독립적으로 -Cl, 또는 -H이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2가 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; -N3; 카복실; -C1-6알킬; -C1-6알콕시; -NHC1-6알킬; -N(C1-6알킬)2; -CONH2; -CONHC1-6알킬; -CON(C1-6알킬)2; -COC1-6알킬; -NHCOC1-6알킬; -N(C1-6알킬)-CO-C1-6알킬; -C5-10헤테로사이클릭; 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알킬; 또는 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2가 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; -N3; 카복실; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; -NHC1-3알킬; -N(C1-3알킬)2; -CONH2; -CONHC1-3알킬; -CON(C1-3알킬)2; -COC1-3알킬; -NHCOC1-3알킬; -N(C1-3알킬)-CO-C1-3알킬; -C5-10헤테로사이클릭; -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2가 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; -N3; 카복실; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시; -NHCH3; -N(CH3)2; -CONH2; -CONHCH3; -CON(CH3)2; -COCH3; -NH-COCH3; -N(CH3)-COCH3;
Figure 112019120257832-pct00008
; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 -C1-3알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 C1-3알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2가 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시; 또는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 메틸이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2가 -NH2이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2가 인접 R1과 결합하여 5-10 원 헤테로아릴 또는 5-10 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -CONH2, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-COOH, -C1-6알킬렌-NHCONH2, -CO-N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬렌-NHCO-C1-6알킬, -CO-CO-N(C1-6알킬)2, -CO-C1-6알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SOCH3, -SO2CH3, -C5-10헤테로사이클릭 또는 -C5-10헤테로아릴로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2가 인접 R1과 결합하여 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 7-원 헤테로아릴, 8-원 헤테로아릴, 9-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 7-원 헤테로사이클릭, 8-원 헤테로사이클릭 또는 9-원 헤테로사이클릭을 형성하고; 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭은 N 또는 O으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -CONH2, 치환 또는 비치환된 C1-3알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-3알킬, -C1-3알킬렌-O-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-COOH, -C1-3알킬렌-NHCONH2, -CO-N(C1-3알킬)2, -C1-3알킬렌-NHCO-C1-3알킬, -CO-CO-N(C1-3알킬)2, -CO-C1-3알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SOCH3 또는 -SO2CH3로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2가 인접 R1과 결합하여 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 7-원 헤테로아릴, 8-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 7-원 헤테로사이클릭 또는 8-원 헤테로사이클릭을 형성하고; 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭은 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1 개를 함유하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; 옥소; =O; -CONH2; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시; -CH2OCH3; -CH2COOH; -CH2NHCONH2; -CON(CH3)2; -CH2NHCOCH3; -CO-CON(CH3)2; -COCH3; 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2 또는 카복실로 치환된 -C1-3알킬; 또는 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2 또는 카복실로 치환된 -C1-3알콕시로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2가 인접 R1과 결합하여 5-원 헤테로사이클릭을 형성하고, 임의적으로 -F 또는 -COCH3로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2, 및 인접 R1은 이들이 부착된 방향족 고리와 함께
Figure 112019120257832-pct00009
를 형성한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 Y1이 독립적으로 N 또는 CH이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=NH, 또는 C=N-OH를 형성한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b가 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 C1-6알콕시이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O를 형성한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 또는 R4b가 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 C1-3알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 C1-3알콕시이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O를 형성한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 -H, -NH2, -OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O를 형성한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, p가 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R5a 및 R5b가 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -I; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알콕시이거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 7-원 헤테로사이클릭, 8-원 헤테로사이클릭, 9-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 7-원 헤테로아릴, 8-원 헤테로아릴 또는 9-원 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴은 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2 개를 함유하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-3알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R5a 또는 R5b가 독립적으로 -H, -NH2, -OH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴은 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1 개를 함유한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R5a 또는 R5b가 독립적으로 -H 또는 -NH2이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, W가 부재하거나, O, 또는 NRw이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, W가 NRw이고, Rw가 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -CO-C1-3알킬, -COOC1-3알킬, -C1-3알킬-CO-C1-3알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-3알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, W가 NRw이고, Rw가 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시; 메틸-CO-메틸; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 -C1-3알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 -C1-3알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 A가 6-원 아릴, 7-원 아릴, 8-원 아릴, 9-원 아릴, 10-원 아릴; 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 7-원 헤테로아릴, 8-원 헤테로아릴, 9-원 헤테로아릴, 10-원 헤테로아릴; 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 7-원 헤테로사이클릭, 8-원 헤테로사이클릭, 9-원 헤테로사이클릭, 10-원 헤테로사이클릭; 3-원 카보사이클릭, 4-원 카보사이클릭, 5-원 카보사이클릭, 6-원 카보사이클릭, 7-원 카보사이클릭, 8-원 카보사이클릭, 9-원 카보사이클릭 또는 10-원 카보사이클릭이고; 각각의 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유하고; 각각의 헤테로사이클릭은 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 A가 6-원 아릴, 7-원 아릴, 8-원 아릴; 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 7-원 헤테로아릴, 8-원 헤테로아릴; 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 7-원 헤테로사이클릭, 8-원 헤테로사이클릭; 3-원 카보사이클릭, 4-원 카보사이클릭, 5-원 카보사이클릭, 6-원 카보사이클릭, 7-원 카보사이클릭 또는 8-원 카보사이클릭이고; 각각의 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2 개를 함유하고; 각각의 헤테로사이클릭은 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2 개를 함유한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 A는 하기와 같다:
Figure 112019120257832-pct00010
Figure 112019120257832-pct00011
Figure 112019120257832-pct00012
Figure 112019120257832-pct00013
.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 A는 하기와 같다:
Figure 112019120257832-pct00014
Figure 112019120257832-pct00015
Figure 112019120257832-pct00016
.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Y2가 CR2a 또는 N이고, Y3가 CR3a 또는 N이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Y2가 CR2a이고, Y3가 CR3a이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 -C1-3알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 -C1-3알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 -H 또는 메틸이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2a가 -H 또는 메틸이고, R2b가 -H이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2a 및 R2b가 둘다 -H이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Y2가 CH 또는 N이고, Y3가 CH 또는 N이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Y2가 CH이고, Y3가 CH이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Y2가 CH이고, Y3가 N이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Y2가 N이고, Y3가 CH이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R3a 및 R3b가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬, -C1-3알콕시, 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-6알킬 또는 -C1-6알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R3a 및 R3b가 독립적으로 -H이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R6가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NR6aR6b, -CN, -OH, 옥소, =O, 카복실, -C1-6알콕시, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO-OR6a, -C1-6알킬렌-C5-10헤테로사이클릭, -C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-C1-6알킬, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-C1-6알킬, -CO-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -CO-NR6a-C5-10헤테로사이클릭, -CO-NR6a-C5-10헤테로사이클릭, -CO-C5-10헤테로사이클릭, -O-C1-6알킬렌-CO-OR6a, -O-C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -O-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -O-C5-10카보사이클릭, -NR6a-CO-C1-6알킬, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-CO-C5-10헤테로아릴, -NR6a-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -NR6a-C1-6알킬렌-C3-10헤테로사이클릭, -NR6a-C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -S-C1-6알킬, -SO2NR6aR6b, -SO2C1-6알킬, -PO(CH3)2, -C5-10헤테로사이클릭 또는 -C5-10헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, 치환 또는 비치환된 -C1-3알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬로 치환되거나; 또는
2 개의 인접 R6는 함께 결합되어 6-원 아릴; 3-원 카보사이클릭, 4-원 카보사이클릭, 5-원 카보사이클릭, 6-원 카보사이클릭; 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴; 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭 또는 6-원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고; 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1, 2, 3 또는 4 개를 함유하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, 옥소, 카복실, -CONH2, -PO(C1-6알킬)2, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R6가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NR6aR6b, -CN, -OH, 옥소, =O, 카복실, -C1-6알콕시, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO-OR6a, -C1-6알킬렌-C5-10헤테로사이클릭, -C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-NR6aR6b, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-C1-6알킬, -CO-NR6a-C5-10헤테로사이클릭, -CO-C5-10헤테로사이클릭, -O-C5-10카보사이클릭, -NR6a-CO-C1-6알킬, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -NR6a-C1-6알킬렌-C3-10헤테로사이클릭, -S-C1-6알킬, -SO2NR6aR6b, -SO2C1-6알킬, -C5-10헤테로사이클릭 또는 -C5-10헤테로아릴이고, 이때 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, Br, -NH2, -OH, 카복실, 옥소, =O, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환되거나; 또는
2 개의 인접 R6은 함께 결합되어 6-원 아릴; 5-원 카보사이클릭, 5-원 헤테로아릴 또는 5-원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고; 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, 옥소, 카복실, -CONH2, -PO(CH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R6가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NR6aR6b, -CN, -OH, 옥소, =O, 카복실, -C1-3알콕시, -C1-3알킬, -C1-3알킬렌-NR6aR6b, -C1-3알킬렌-O-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-CO-OR6a, -C1-3알킬렌-C5-6헤테로사이클릭, -C1-3알킬렌-C5-6헤테로아릴, -C1-3알킬렌-CO-NR6aR6b, -C1-3알킬렌-NR6a-CO-NR6aR6b, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-C1-3알킬, -CO-NR6a-C5-6헤테로사이클릭, -CO-C5-6헤테로사이클릭, -O-C5-6카보사이클릭, -NR6a-CO-C1-6알킬, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-C1-3알킬렌-NR6aR6b, -NR6a-C1-6알킬렌-C3-6헤테로사이클릭, -S-C1-3알킬, -SO2NR6aR6b, -SO2C1-3알킬, -C5-6헤테로사이클릭 또는 -C5-6헤테로아릴이고, 이때 이들 각각은 독립적으로 임의적으로, 각각 독립적으로 -F, -Cl, Br, -NH2, -OH, 카복실, 옥소, =O, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
2 개의 인접 R6는 함께 결합되어 6-원 아릴을 형성하고; 5-원 카보사이클릭, 5-원 헤테로아릴 또는 5-원 헤테로사이클릭; 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2 개를 함유하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로, 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, 옥소, 카복실, -CONH2, -PO(CH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R6는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, =O, -OH, -CN, -NH2,
Figure 112019120257832-pct00017
，-CH3,
Figure 112019120257832-pct00018
, -CF3,
Figure 112019120257832-pct00019
, -OCH3, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, -PO(CH3)2, -PO(OC2H5)2, -NHSO2CH3, -C(O)NH2，
Figure 112019120257832-pct00020
，-NHCOCH3,
Figure 112019120257832-pct00021
, -NHCONHCH3,
Figure 112019120257832-pct00022
이거나, 또는 2 개의 인접 R6는 함께 결합되어
Figure 112019120257832-pct00023
를 형성할 수 있다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R6가 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, =O, 옥소, -OH, -CN, -NH2, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -SO2NH2, -SO2CH3, -F, -CH2NH2, -SCH3,
Figure 112019120257832-pct00024
Figure 112019120257832-pct00025
Figure 112019120257832-pct00026
이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 A와 2 개의 인접 R6가 함께
Figure 112019120257832-pct00027
Figure 112019120257832-pct00028
를 형성하고, 이때 각각의 고리 A는 독립적으로 임의적으로 다른 하나 이상의 R6로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, n이 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R6a 및 R6b가 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-3알킬; 또는 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-3알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R6a 및 R6b가 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 -C1-3알킬; 또는 -F, -Cl, Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 -C1-3알콕시이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R6a 및 R6b가 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; 카복실; 메틸; 에틸; 이소프로필; 메톡시; -F, -Cl, -NH2, -OH, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 메틸; -F, -Cl, -NH2, -OH, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 에틸; 또는 -F, -Cl, -NH2, -OH, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 프로필이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R6a 및 R6b가 독립적으로 -H, -CH3, -OH, 또는 -CH2CH2OH이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112019120257832-pct00029
상기 식에서,
R3은 -H 또는 -NH2이고;
각각의 R4a 또는 R4b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O, C=NH, 또는 C=N-OH를 형성하고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5a 또는 R5b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 3-10 원 헤테로사이클릭 또는 5-10 원 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
고리 A는 부재하거나 또는 3-10 원 고리이고;
Figure 112019120257832-pct00030
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
고리 A가 부재하는 경우, Y2는 CR2aR2b, NR2a 또는 O이고, 및 Y3는 CR3aR3b, NR3a 또는 O이고;
고리 A가 3-10 원 고리일 때,
i)
Figure 112019120257832-pct00031
단일 결합을 나타내는 경우, Y2는 CR2a 또는 N이고, Y3는 CR3a 또는 N이고; 또는
ii)
Figure 112019120257832-pct00032
가 단일 결합을 나타내는 경우, Y2는 C이고, Y3는 C이고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로 -H, 할로겐, -NR6aR6b, -CN, -OH, -NO2, 옥소, =O, 카복실, -C1-6알콕시, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO-OR6a, -C1-6알킬렌-C3-10헤테로사이클릭, -C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-C1-6알킬, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-C1-6알킬, -CO-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -CO-NR6a-C3-10헤테로사이클릭, -CO-NR6a-C3-10헤테로사이클릭, -CO-C3-10헤테로사이클릭, -O-C1-6알킬렌-CO-OR6a, -O-C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -O-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -O-C3-10카보사이클릭, -NR6a-CO-C1-6알킬, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-CO-C5-10헤테로아릴, -NR6a-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -NR6a-C1-6알킬렌-C3-10헤테로사이클릭, -NR6a-C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -S-C1-6알킬, -SONR6aR6b, -SO2NR6aR6b, -SO-C1-6알킬, -SO2-C1-6알킬, -PO(C1-6알킬)2, -C3-10헤테로사이클릭 또는 -C5-10헤테로아릴이고, 이때 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 치환되고; n은 0, 1, 2 또는 3이거나; 또는 2 개의 인접 R6는 함께 결합되어 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, -C3-6헤테로사이클릭 또는 -C3-6카보사이클릭을 형성할 수 있고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 또는 R4b가 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O를 형성한다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R4a 또는 R4b가 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; 카복실; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 메틸; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 에틸; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 메톡시; 또는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 에톡시이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O를 형성한다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, p가 0, 1 또는 2이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R5a 및 R5b가 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; 카복실; -C1-3알킬; -C1-3알콕시; -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-3알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-3알킬 또는 -C1-3알콕시로 치환된 -C1-3알콕시이거나; 또는
R5a 및 R5b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭 또는 6-원 헤테로사이클릭을 형성하고; 이때 각각의 헤테로사이클릭은 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2 개를 함유하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알콕시로 치환된다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R5a 또는 R5b가 독립적으로 -H; -Cl; -Br; -NH2; -OH; 카복실; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸 또는 메톡시로 치환된 메틸; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸 또는 메톡시로 치환된 에틸; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸 또는 메톡시로 치환된 메톡시; 또는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸 또는 메톡시로 치환된 에톡시이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께
Figure 112019120257832-pct00033
를 형성하고, *C는 R5a 및 R5b가 부착되는 탄소 원자를 나타낸다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 고리 A가 6-원 아릴, 7-원 아릴, 8-원 아릴, 9-원 아릴; 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 7-원 헤테로아릴, 8-원 헤테로아릴, 9-원 헤테로아릴; 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 7-원 헤테로사이클릭, 8-원 헤테로사이클릭, 9-원 헤테로사이클릭; 3-원 카보사이클릭, 4-원 카보사이클릭, 5-원 카보사이클릭, 6-원 카보사이클릭, 7-원 카보사이클릭, 8-원 카보사이클릭 또는 9-원 카보사이클릭이고; 이때 각각의 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유하고; 각각의 헤테로사이클릭은 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유한다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 고리 A가 6-원 아릴, 7-원 아릴, 8-원 아릴; 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 7-원 헤테로아릴, 8-원 헤테로아릴; 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 7-원 헤테로사이클릭, 8-원 헤테로사이클릭; 3-원 카보사이클릭, 4-원 카보사이클릭, 5-원 카보사이클릭, 6-원 카보사이클릭, 7-원 카보사이클릭 또는 8-원 카보사이클릭이고; 이때 각각의 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2 개를 함유하고; 각각의 헤테로사이클릭은 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2 개를 함유한다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 고리 A는 하기와 같다:
Figure 112019120257832-pct00034
Figure 112019120257832-pct00035
Figure 112019120257832-pct00036
.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 고리 A는 하기와 같다:
Figure 112019120257832-pct00037
Figure 112019120257832-pct00038
Figure 112019120257832-pct00039
.
화학식 II의 일부 실시양태에서, Y2가 CR2a 또는 N이고, Y3가 CR3a 또는 N이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R3a 및 R3b가 독립적으로 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 이소프로폭시; -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 -C1-3알킬; 또는 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환된 -C1-3알콕시이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R2a, R2b, R3a 및 R3b가 독립적으로 -H 또는 메틸이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, R2a, R2b, R3a 및 R3b가 모두 -H이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, Y2는 CH 또는 N이고, Y3는 CH 또는 N이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, Y2가 C이고, Y3가 C이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R6가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -N(CH3)2, -CN, -OH, 옥소, =O, 카복실, -C1-3알콕시, -C1-3알킬, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-OCH3, -CH2-COOH, -CH2-COO-C1-3알킬, -CH2-C5-10헤테로사이클릭, -C1-3알킬렌-CO-NR6aR6b, -CH2NH-CO-NR6aR6b, -CO-NR6aR6b, -COCO-NR6aR6b, -CO-C1-3알킬, -CONH-C5-10헤테로사이클릭, -CO-5-원 헤테로사이클릭, -CO-6-원 헤테로사이클릭, -O-5-원 카보사이클릭, -O-6-원 카보사이클릭, -NH-CO-C1-3알킬, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-C1-3알킬렌-NR6aR6b, -NR6a-C1-3알킬렌-C5-10헤테로사이클릭, -S-C1-3알킬, -SO2NH2, -SO2CH3, 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, 옥소, =O, 치환 또는 비치환된 -C1-3알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬로 치환되거나; 또는
2 개의 인접 R6이 함께 결합되어 6-원 아릴을 형성하고; 3-원 카보사이클릭, 4-원 카보사이클릭, 5-원 카보사이클릭, 5-원 헤테로아릴, 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭 또는 5-원 헤테로사이클릭; 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, 옥소, 카복실, -CONH2, -PO(C1-3알킬)2, 치환 또는 비치환된 -C1-3알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬로 치환된다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R6가 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -N(CH3)2, -CN, -OH, 옥소, =O, 카복실, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CH2NH2, -CH2CH2OCH3, -CH2-COOH, -CH2NH-CONHCH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -CONHOH, -CONHCH2CH2OH, -CO-CON(CH3)2, -COCH3, -SO2NH2, -SO2CH3, -SCH3, -NH-COCH3,
Figure 112019120257832-pct00040
Figure 112019120257832-pct00041
이고, 이때 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 -F, -NH2, -OH, 옥소, =O, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬로 치환된다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R6가 독립적으로 메틸, 메톡시, =O, 옥소, -OH, -CN, -NH2, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -SO2NH2, -SO2CH3, -F, -CH2NH2,
Figure 112019120257832-pct00042
Figure 112019120257832-pct00043
Figure 112019120257832-pct00044
이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 고리 A와 2 개의 인접 R6가 함께
Figure 112019120257832-pct00045
Figure 112019120257832-pct00046
Figure 112019120257832-pct00047
를 형성하고, 이때 각각의 고리 A는 독립적으로 임의적으로 하나 이상의 R6로 치환된다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R6a 및 R6b가 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-3알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R6a 및 R6b가 독립적으로 -H, -Cl, -Br, -NH2, -OH, 카복실, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 프로폭시, 이소프로폭시, -OH로 치환된 메틸, 또는 -OH로 치환된 에틸이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 각각의 R6a 및 R6b가 독립적으로 -H, -CH3, -OH, 또는 -CH2CH2OH이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, n이 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
Figure 112019120257832-pct00048
상기 식에서,
R1은 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
R1은 인접 R2와 결합하여 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유하는 5-10 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -CONH2, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬, 또는 -CO-C1-6알킬로 치환되고;
Y1은 N 또는 CH이고;
R3은 -H 또는 -NH2이고;
고리 B는 6-원 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 3-6 원 카보사이클릭 또는 3-6 원 헤테로사이클릭이고;
Y3은 CH, N 또는 C이고;
R7은 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -CONH2, -NH-COCH3, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고; m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1이 인접 R2와 결합하여 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 7-원 헤테로사이클릭, 8-원 헤테로사이클릭, 9-원 헤테로사이클릭 또는 10-원 헤테로사이클릭을 형성하고; 이때 각각의 헤테로사이클릭은 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2 개를 함유하고; 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, 옥소, =O, 치환 또는 비치환된 -C1-3알콕시, 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬, 또는 -CO-C1-3알킬로 치환된다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1이 인접 R2와 결합하여
Figure 112019120257832-pct00049
를 형성하고; 이때 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 -F 또는 -COCH3로 치환된다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R1이 인접 R2와 결합하여
Figure 112019120257832-pct00050
를 형성한다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, 고리 B가 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 3-원 카보사이클릭, 4-원 카보사이클릭, 5-원 카보사이클릭, 6-원 카보사이클릭, 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭 또는 6-원 헤테로사이클릭이고; 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유한다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, 고리 B가
Figure 112019120257832-pct00051
Figure 112019120257832-pct00052
이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R7이 -NH2, -CN, 옥소, =O, -CONH2, -NH-COCH3, 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, m이 0 또는 1이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
Figure 112019120257832-pct00053
상기 식에서,
R1은 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
R1은 인접 R2와 결합하여 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유하는 5-12 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -CONH2, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬, 또는 -CO-C1-6알킬로 치환되고;
Y1은 N 또는 CH이고;
R3은 -H 또는 -NH2이고;
고리 D는 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 3-원 카보사이클릭, 4-원 카보사이클릭, 5-원 카보사이클릭, 6-원 카보사이클릭, 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭, 또는 6-원 헤테로사이클릭이고;
Figure 112019120257832-pct00054
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
i)
Figure 112019120257832-pct00055
가 단일 결합을 나타내는 경우, Y2가 CR2a 또는 N이고, Y3가 CR3a 또는 N이고; 또는
ii)
Figure 112019120257832-pct00056
가 이중 결합을 나타내는 경우, Y2가 C이고, Y3가 C이고;
각각의 R2a 및 R3a가 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;
R8이 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -SO2NR8aR8b, -S-C1-6알킬, -SO-C1-6알킬, -SO2-C1-6알킬, -CO-NR8aR8b, -PO(C1-6알킬)2, -PO(C1-6알콕시)2, -NR8a-CO-C1-6알킬, -NR8a-CO-NR8aR8b, -O-C5-10카보사이클릭, -O-C5-10헤테로사이클릭, -C5-10헤테로사이클릭 또는 -C5-10헤테로아릴, -C5-10아릴, -C1-6알콕시, 또는 -C1-6알킬이고; 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 치환되고; t는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2가 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는
R1은 인접 R2와 결합하여 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유하는 5-10 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -CONH2, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬, 또는 -CO-C1-6알킬로 치환된다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2가 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -NHC1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -C1-3알콕시, -C1-3알킬이거나; 또는
R1은 인접 R2와 결합하여 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2 개를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환형 고리를 형성하고, 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -CONH2, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, -CO-메틸, 또는 -CO-에틸로 치환된다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2가 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -NHCH3, -N(CH3)2, 메톡시, 에톡시, 메틸, 또는 에틸이거나; 또는
R1은 인접 R2와 결합하여 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1 개를 함유하는 5-원 헤테로사이클릭, 또는 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1 개를 함유하는 6-원 헤테로환형 고리를 형성하고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -CONH2, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, -CO-메틸, 또는 -CO-에틸로 치환된다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1, 및 R2가 이들이 부착된 방향족 고리와 함께
Figure 112019120257832-pct00057
또는
Figure 112019120257832-pct00058
를 형성하고, 이때 고리 F1 또는 F2는 독립적으로 임의적으로 -F 또는 -COCH3로 치환된다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1이 인접 R2와 결합하여
Figure 112019120257832-pct00059
를 형성한다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2가 -NH2이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1이 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-3알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1이 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 메톡시, 에톡시, 메틸, 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 메틸이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1이 -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; 카복실; 메틸; 또는 -F, -Cl, 또는 -Br로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 메틸이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1이 -Cl이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, 고리 D가 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 3-원 카보사이클릭, 4-원 카보사이클릭, 5-원 카보사이클릭, 6-원 카보사이클릭, 3-원 헤테로사이클릭, 4-원 헤테로사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭 또는 6-원 헤테로사이클릭이고; 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3 개를 함유한다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, 고리 D가 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 3-원 카보사이클릭, 4-원 카보사이클릭, 5-원 카보사이클릭, 5-원 헤테로사이클릭 또는 6-원 헤테로사이클릭을 형성하고; 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2 개를 함유한다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, 고리 D가
Figure 112019120257832-pct00060
Figure 112019120257832-pct00061
이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, Y2가 CR2a 또는 N이고, Y3가 CR3a 또는 N이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R3a가 -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-3알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R3a가 -H, 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, Y2가 CH 또는 N이고, Y3가 CH 또는 N이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, Y2 및 Y3 둘다가 C이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R8이 -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -SO2NR8aR8b, -S-C1-6알킬, -CO-NR8aR8b, -NR8a-CO-C1-6알킬, -NR8a-CO-NR8aR8b, -O-C5-10카보사이클릭, -C5-10헤테로사이클릭 또는 -C5-10헤테로아릴, -C1-6알콕시, 또는 -C1-6알킬이고; 이때 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, 옥소, =O, 치환 또는 비치환된 -C1-3알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-3알킬로 치환된다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R8이 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, -SO2NR8aR8b, -S-C1-3알킬, -CO-NR8aR8b, -NH-CO-C1-3알킬, -NH-CO-NR8aR8b, -O-C5-10카보사이클릭, -C5-10헤테로사이클릭, -C5-10헤테로아릴, -C1-3알콕시, 또는 -C1-3알킬이고; 이때 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, 옥소, =O, -C1-3알콕시, 또는 -C1-3알킬로 치환된다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R8이 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 옥소, =O, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -SO2NR8aR8b, -S-C1-3알킬, -CO-NR8aR8b, -NH-CO-C1-3알킬, -NH-CO-NR8aR8b, -O-C5-10카보사이클릭, -C5-10헤테로사이클릭 또는 -C5-10헤테로아릴이고; 이때 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, 옥소, =O, 메톡시, 에톡시, 메틸, 또는 에틸로 치환된다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, 상기 C5-10카보사이클릭이 5-원 카보사이클릭, 6-원 카보사이클릭, 7-원 카보사이클릭, 8-원 카보사이클릭, 9-원 카보사이클릭 또는 10-원 카보사이클릭이고; 상기 C5-10헤테로사이클릭이 5-원 헤테로사이클릭, 6-원 헤테로사이클릭, 7-원 헤테로사이클릭, 8-원 헤테로사이클릭, 9-원 헤테로사이클릭 또는 10-원 헤테로사이클릭이고; 상기 C5-10헤테로아릴이 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 7-원 헤테로아릴, 8-원 헤테로아릴, 9-원 헤테로아릴 또는 10-원 헤테로아릴이고; 각각의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 1, 2, 3 또는 4 개를 함유한다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R8이 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, 옥소, =O, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, -SO2CH3, -SCH3, -CONH2, -NH-COCH3, -NH-CONHCH3,
Figure 112019120257832-pct00062
이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R8이 -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, 옥소, =O, 메틸, 메톡시, -SO2CH3, -SCH3, -CONH2, -NH-COCH3, -NH-CONHCH3,
Figure 112019120257832-pct00063
Figure 112019120257832-pct00064
이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, t가 0, 1 또는 2이다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기와 같다:
Figure 112019120257832-pct00065
Figure 112019120257832-pct00066
Figure 112019120257832-pct00067
Figure 112019120257832-pct00068
Figure 112019120257832-pct00069
Figure 112019120257832-pct00070
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Figure 112019120257832-pct00072
Figure 112019120257832-pct00073
Figure 112019120257832-pct00074
Figure 112019120257832-pct00075
Figure 112019120257832-pct00076
Figure 112019120257832-pct00077
Figure 112019120257832-pct00078
Figure 112019120257832-pct00079
Figure 112019120257832-pct00080
Figure 112019120257832-pct00081
Figure 112019120257832-pct00082
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Figure 112019120257832-pct00084
Figure 112019120257832-pct00085
Figure 112019120257832-pct00086
Figure 112019120257832-pct00087
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 상기 조성물 중에서, 상기 부형제에 대한 임의의 상기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량 비는 약 0.0001 내지 약 10 범위 이내이다.
본 발명은 추가적으로, 약제의 제조를 위한, 전술된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 약제는 SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 암, 암 전이, 또는 심혈관 질환, 면역 장애, 섬유증, 또는 안 질환이다.
일부 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도 종양, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 림프종, 교모세포종, 위암, 췌장암, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 것이다.
본 발명은, 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 추가적으로 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 약제는 SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 암, 암 전이, 또는 심혈관 질환, 면역 장애, 섬유증, 또는 안 질환이다.
일부 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도 종양, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 림프종, 교모세포종, 위암, 췌장암, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 것이다.
본 발명은, 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술된 약학 조성물의 사용을 추가적으로 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 약제는 SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 암, 암 전이, 또는 심혈관 질환, 면역 장애, 섬유증, 또는 안 질환이다.
일부 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도 종양, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 림프종, 교모세포종, 위암, 췌장암, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 것이다.
본 발명은 SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상을 갖는 환자의 치료 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은, 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술된 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상은 암, 암 전이, 또는 심혈관 질환, 면역 장애, 섬유증, 또는 안 질환이다.
일부 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도 종양, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 림프종, 교모세포종, 위암, 췌장암, 또는 이들의 조합이다.
본 발명은, 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도 종양, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 림프종, 교모세포종, 위암, 췌장암, 및 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 암의 치료 방법을 추가적으로 제공하며, 상기 방법은, 효과량의 하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술된 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 용어 "할로겐"은, 달리 제시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로겐 기는 F, Cl 및 Br을 포함한다. 용어 "할로C1-6알킬", "할로C2-6알켄일", "할로C2-6알킨일" 및 "할로C1-6알콕시"는, 하나 이상(특히, 1, 2 또는 3개)의 수소 원자가 할로겐 원자(특히, 불소 또는 염소 원자)로 대체된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 C1-6알콕시를 의미한다. 일부 실시양태에서, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C2-6알켄일, 플루오로C2-6알킨일 및 플루오로C1-6알콕시 기, 특히 플루오로C1-3알킬 기(예를 들어, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3) 및 플루오로C1-3알콕시 기(예를 들어, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 또는 OCH2CF3), 가장 특히 CF3, OCF3 및 OCHF2가 바람직하다.
본원에서, 달리 제시되지 않는 한, "알킬"은, 직쇄, 분지쇄 또는 환형 잔기를 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸) 부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 유사하게, C1-8알킬에서 C1-8은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 선형 또는 분지형 배열로 갖는 기를 확인하기 위해 정의된다.
"알킬렌"은, 상기 정의된 알킬 기로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 2가 기를 의미한다. 이는, 예를 들어, 메틸렌(즉, -CH2-), 에틸렌(즉, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-) 및 프로필렌(즉, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)- 또는 -CH2-CH(CH3)-)이다.
알콕시 라디칼은, 전술된 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬 기로부터 형성된 산소 에터이다.
본원에서 용어 "아릴"은, 달리 제시되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 일환형 또는 다환형 방향족 탄화수소를 지칭한다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에서 용어 "헤테로환형"은, 달리 제시되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 비치환되거나 치환된 일환형 또는 다환형 비-방향족 부분 불포화 또는 완전 포화 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 N, O, 및 S를 포함한다(예컨대, N-옥사이드, 황 옥사이드, 및 다이옥사이드). 바람직하게는, 상기 고리는 3원 내지 8원이고, 완전히 포화되거나 하나 이상의 비치환도를 가진다. 다수의 치환도, 바람직하게는 1, 2 또는 3의 치환도가 본 발명의 정의 내에 포함된다.
상기 헤테로환형 기의 예는, 비제한적으로, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥소피페라진일, 옥소피페리딘일, 옥소아제핀일, 아제핀일, 테트라하이드로퓨란일, 다이옥솔란일, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 티아모폴린일 설폭사이드, 티아모폴린일 설폰 및 옥사다이아졸릴을 포함한다.
본원에서 용어 "헤테로아릴"은, 달리 제시되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소(들) 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴은 일환형 또는 다환형일 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 일환형 헤테로아릴 기는 고리 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 다환형 헤테로아릴은 1 내지 10개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 다환형 헤테로아릴 고리는, 융합된, 스파이로 또는 가교된 고리 접합부를 함유할 수 있고, 예를 들어, 이환형 헤테로아릴은 다환형 헤테로아릴이다. 이환형 헤테로아릴 고리는 8원 내지 12원 원자를 함유할 수 있다. 일환형 헤테로아릴 고리는 5원 내지 8원 원자(탄소 및 헤테로원자)를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 아데닌일, 퀴놀린일 또는 이소퀴놀린일을 포함한다.
본원에서 용어 "사이클로알킬"은, 달리 제시되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 치환되거나 비치환된 일환형, 이환형 또는 다환형 비-방향족 포화된 또는 부분 불포화된 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 임의적으로 알킬렌 연결체(이를 통해 사이클로알킬이 부착될 수 있음)를 포함한다. 예시적인 "사이클로알킬" 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
용어 "카보닐", "-C=O", "C=O", "-CO", "-C(O)", 및 "CO"는
Figure 112019120257832-pct00088
기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 라디칼=O를 지칭한다.
본원에서 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들의 접두사 어근이 치환기의 명칭으로 나타날 때마다(예컨대, 아르알킬 또는 다이알킬아미노), 달리 제시되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 이는 "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 제시된 이의 제한사항을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 탄소 원자의 지정된 개수(예컨대, Cl-6)는 독립적으로, 알킬 잔기 내 탄소 원자의 개수, 또는 알킬이 이의 접두사 어근으로서 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분을 지칭할 것이다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 2 개의 "R1" 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. "R1"과 유사하게, 화학식 I, II, III 또는 IV의 2 개의 "Y1"은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 기술된 화합물, 예컨대 화학식 I, II, III 또는 IV의 특정 화합물은 R 또는 S 배열에서 비대칭적으로 치환된 탄소 원자(또는 키랄 중심)를 함유할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 상대 및 절대 입체 이성질체, 및 상대 및 절대 입체 이성질체들의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은, 화학명 또는 도면에서 R- 또는 S-이성질체로 구체적으로 지정될 때, 각각 풍부한 R-이성질체 또는 S-이성질체로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서, 이러한 풍부한 R- 또는 S-지정된 이성질체는 각각의 키랄 중심에 대한 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다(예를 들어, 키랄 HPLC에 의해 측정 시 5% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가). 풍부한 R- 또는 S-이성질체는 본원에서 예시된 방법에 의해, 예컨대 합성 공정에서 R- 또는 S-tert-부틸설핀아미드와 같은 키랄 보조제를 사용함으로써 제조될 수 있다. 본원에서 풍부한 R- 또는 S-이성질체를 제조하는 다른 방법은, 입체 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물의 키랄 HPLC 정제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. HPLC를 사용하여 입체 이성질체(예 : 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체)를 분리하는 일반적인 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본원에 기술된 화합물은 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위 원소-표지된 또는 -풍부한 형태로 존재할 수 있다. 동위 원소는 방사성 또는 비-방사성 동위 원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위 원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이들 및/또는 다른 원자의 다른 동위 원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환되어 상응하는 중수소-표지된 또는 -풍부한 화합물을 제공할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상"(또는 본원에서 "환자"로 지칭됨)은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "고리 시스템"은, 달리 지시되지 않는 한, 카보환형 고리, 헤테로환형 고리, 헤테로방향족 고리 등을 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 또한 헤테로환형 고리 및/또는 헤테로방향족 고리만을 포함할 수 있고, 문맥에 따라 결정될 필요가 있는 고리를 구체적으로 포함하지만, 어쨌든 "고리 시스템"은 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬 기에 기초한 사이클로알킬을 포함하지 않으며, C1-6 알콕시 또는 C1-3 알콕시 기에 기초한 사이클로 알콕시를 포함하지 않는다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 상이한 이성질체 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 임의의 비대칭 탄소 원자가 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 특히 고리에서의 치환기는 m 시스-(= Z-) 또는 트랜스(= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 이성질체, 바람직하게는 순수한 부분 입체 이성질체 또는 순수한 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다.
복수 형태(예를 들어, 화합물들, 염들)가 사용되는 경우, 이는 단수(예를 들어, 단일 화합물, 단일 염)를 포함한다. "화합물"은 (예를 들어, 약학 제형에서) 하나 초과의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물(또는 이의 염)이 존재한다는 것을 배제하지 않으며, 단수형은 단지 문법적 단수를 나타낸다. 따라서 단수형은 바람직하게는 "하나 이상"으로, 보다 덜 바람직하게는 대안적으로 "하나"로 판독될 수 있다.
"SHP2"는 "Src 상동성-2 포스파타아제"를 의미하고, SH-PTP2, SH-PTP3, Syp, PTP1D, PTP2C, SAP-2 또는 PTPNl1로도 알려져 있다.
"PTPNll 돌연변이"를 갖는 암은 N58Y, D61Y, V; E69K; A72V, T, D; E76G, Q, K (ALL); G60A： D61Y; E69V; F71K; A72V; T731; E76G, K; R289G; G503V (AML); G60R, D61Y, V, N; Y62D; E69K; A72T, V; T731; E76K, V, G, A, Q; El39D; G503A, R; Q506P (JMML); G60V; D61V; E69K; F71L; A72V; E76A (MDS), Y63C (CMML); Y62C; E69K; T507K (신경 모세포종); V46L; N58S; E76V (폐암), R138Q (흑색종); E76G (결장암)을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 용어 "조성물"은, 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 성분들의 조합물의 명시된 양으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 역시 본 발명의 일부이다. 또한, 상기 화합물의 몇몇 결정질 형태는 다형체로서 존재할 수 있고, 그 자체로 본 발명 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 몇몇 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 상기 용매화물 역시 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은, 약물에 사용되는 경우, 비독성 "약학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염 형태는, 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 일반적으로, 염기성 질소가 무기산 또는 유기산으로 양성자화된 형태를 취한다. 대표적인 유기산 또는 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 팜산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은, 비제한적으로, 알루미늄, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물의 전구약물을 이의 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 상기 전구약물은, 생체 내에서 요구 화합물로 용이하게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는, 구체적으로 개시된 화합물, 또는 구체적으로 개시되지 않았지만 개체에 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 사용하여, 기술된 다양한 장애를 치료하는 것을 포함한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
분자 내 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는, 상기 분자 내 어디에서든지 이의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 치환기 및 치환 패턴은, 당분야에 공지된 기술뿐만 아니라 본원에 개시된 방법으로 용이하게 합성될 수 있고 화학적으로 안정한 화합물을 제공하도록 당업자가 선택할 수 있음이 이해된다.
본 발명은, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 이에 따라 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 야기하는 기술된 화합물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 부분입체 이성질체뿐만 아니라 이의 라세미 혼합물, 이의 실질적으로 순수한 분리된(resolved) 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 화학식 I, II, III 또는 IV는 특정 위치에서의 확정적인 입체화학 없이 도시된다. 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 입체 이성질체를 포함한다. 또한, 입체 이성질체들의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정 입체 이성질체 역시 포함된다. 상기 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 절차 동안, 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화의 사용시, 상기 절차의 생성물은 입체 이성질체들의 혼합물일 수 있다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 호변 이성질체가 존재하는 경우, 본 발명은, 구체적으로 달리 언급되는 경우를 제외하고, 임의의 가능한 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 용매화물 또는 다형체 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물 및 다형체 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 유형은, 용매가 생리학적으로 허용가능한 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
본원에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 약학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 대응 염은 약학적으로 허용가능한 비독성 염기, 예컨대 무기 염기 및 유기 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 대응 염은 약학적으로 허용가능한 비독성 산, 예컨대 무기산 및 유기산으로부터 편리하게 제조될 수 있다. 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이 약학적 용도로 의도되기 때문에, 이는 바람직하게는 실질적으로 순수한(예를 들어, 60% 이상 순수한, 더욱 적합하게는 75% 이상 순수한, 특히 98% 이상 순수한, 이때 %는 중량 기준에 대한 중량에 대한 것임) 형태로 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분으로서의 화학식 I, II, III 또는 IV로 나타내어지는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로, 다른 치료 성분 또는 부형제를 포함한다. 상기 조성물은, 경구, 직장, 국소 및 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 및 정맥내) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 제시된 경우에 가장 적합한 경로는 특정 호스트, 및 활성 성분이 투여될 증상의 성질 및 중증도에 의존할 것이다. 상기 약학 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
실제로, 화학식 I, II, III 또는 IV로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 전구약물, 또는 대사산물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 활성 성분으로서, 통상적인 제약 컴파운딩 기술에 따라 약학적 담체와 친밀 혼합으로 조합될 수 있다. 담체는, 투여(예를 들어, 경구 또는 비경구(예컨대, 정맥내))에 바람직한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 경구 투여에 적합한 개별 단위(예를 들면, 사전결정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 샤쉐 또는 정제)로서 제공될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 분말로서, 과립으로서, 용액으로서, 수성 액체 중의 현탁액으로서, 비-수성 액체로서, 수중유 유화액으로서, 또는 유중수 액체 유화액으로서 제공될 수 있다. 상기 개시된 통상적인 투여 형태에 더하여, 화학식 I, II, III 또는 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 임의의 약학 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은, 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은, 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하게 또는 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 생성물은 목적하는 외형으로 편리하게 성형될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합으로 약학 조성물 중에 포함될 수 있다.
사용되는 약학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바(terra alba), 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시헙, 땅콩유, 올리브유 및 물을 포함한다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조시, 임의의 편리한 약학 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등이 경구 액체 제제(예컨대, 현탁액, 엘릭시르 및 용액)를 형성하는데 사용될 수 있고, 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 경구 고체 제제(예컨대, 분말, 캡슐 및 정제)를 형성하는데 사용될 수 있다. 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 단위이며, 이로써 고체 약학 담체가 사용된다. 임의적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 임의적으로 하나 이상의 부수적인 성분 또는 부형제와 함께, 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 적합한 기계 내에서, 임의적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유-유동 형태(예컨대, 분말 또는 과립)의 활성 성분을 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는, 적합한 기계 내에서, 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말성 화합물들의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유하며, 각각의 샤쉐 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기로 의도된 조성물은, 적절하고 편리한 양의 담체 물질(이는, 총 조성물의 약 5% 내지 약 95%로 다를 수 있음)과 컴파운딩된 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 l mg 내지 약 2 g, 전형적으로 25 mg, 50 mg, l00 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 또는 l000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은, 물 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들면 하이드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중 이들의 혼합물 중에서 분산액이 또한 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함될 수 있다.
주사가능 용도에 적합한 본 발명의 약학 조성물은, 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 상기 조성물은, 상기 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 임시(extemporaneous) 제제를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우, 최종 주사가능한 형태는 멸균성이어야 하며, 용이한 시린지-이용가능성을 위해 효과적인 유체여야 한다. 상기 약학 조성물은 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하며, 따라서, 바람직하게는, 미생물(예컨대, 세균 및 진균)의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물유, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 국소 용도에 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포 분말(dusting powder) 등일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물은, 화학식 I, II, III 또는 IV로 나타내어지는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여, 통상적인 처리 방법을 통해 제조될 수 있다. 하나의 예로서, 크림 또는 연고는, 목적하는 점조도(consistency)를 갖는 크림 또는 연고를 제조하기 위해, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 본 발명의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합함으로써 제조된다.
본 발명의 약학 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 담체는 고체이다. 상기 혼합물이 단위 투여 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은, 먼저 상기 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합하고 이어서 냉각시키고, 몰드 내에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
전술된 담체 성분에 더하여, 전술된 약학 조성물은, 적절한 경우, 하나 이상의 추가적인 담체 성분, 예컨대 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면-활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(예컨대, 산화방지제) 등을 포함할 수 있다. 또한, 목적하는 수용체의 혈액과 등장성인 제형을 제공하기 위해, 다른 부형제가 포함될 수 있다. 화학식 I, II, III 또는 IV로 기술되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 또한, 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 전술된 증상의 치료에는 약 0.01 mg/체중kg/일 내지 약 150 mg/체중kg/일, 또는 다르게는, 0.5 mg/환자/일 내지 약 7 g/환자/일의 투여 수준이 유용하다. 예를 들어, 염증, 암, 건선, 알레르기/천식, 면역 시스템의 질환 및 증상, 및 중추 신경계(CNS)의 질환 및 증상은, 약 0.01 내지 50 mg/체중kg/일, 또는 다르게는, 약 0.5 mg/환자/일 내지 약 3.5 g/환자/일의 화합물을 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 다양한 인자(예컨대, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 치료 받는 특정 질환의 중증도에 의존할 것이다.
상기 및 다른 양태는 하기 기술되는 발명의 설명으로부터 자명해질 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 제공된다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 모든 부 및 %는 중량에 대한 것이고, 모든 온도는 섭씨이다. 하기 약어가 실시예에서 사용되었다:
Figure 112019120257832-pct00089
중간체 A1
Figure 112019120257832-pct00090
DMF (10 mL) 중 6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (1.50 g, 9.25 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.11 g, 27.75 mmol)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 20 분 동안 이 온도에서 교반하였다. tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트 (2.46 g, 10.17 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 85 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA (200 mL)로 희석하고, 염수 (3 X 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 12, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (557 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 332 (M+H)+.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 1
Figure 112019120257832-pct00091
중간체 A2
Figure 112019120257832-pct00092
단계 a: 아세토니트릴 (2000 mL) 중 2,2'-아잔다이일비스(에탄-1-올) (198.15 g, 1.88 mol), K2CO3 (520.95 g, 3.77 mol) 및 (브로모메틸)벤젠 (386.79 g, 2.26 mol)의 용액을 90℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 EA (2 X 100mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH : DCM = 1 : 10, v/v로 용리함)로 정제하여 2,2'-(벤질아잔다이일)비스(에탄-1-올) (89.44 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 196 (M+H)+.
단계 b: 톨루엔 (300 mL) 중 2,2'-(벤질아잔다이일)비스(에탄-1-올) (30.66 g, 0.16 mol)의 0℃ 용액에 트리브로모포스판 (69.13 g, 0.26 mol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 105℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (300 mL)로 희석하고, NaOH로써 pH 값을 9로 조정하였다. 생성 혼합물을 EA (3 X 150 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시켜 N-벤질-2-브로모-N-(2-브로모에틸) 에탄-1-아민 (41.58 g)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 320 (M+H)+.
단계 c: DMF (20 mL) 중 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-5-온 (1.70 g, 12.77 mmol)의 0℃ 용액에 질소 분위기 하에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 982 mg, 24.55 mmol)를 3 분획으로 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서 N-벤질-2-브로모-N-(2-브로모에틸)에탄-1-아민 (4.54 g, 14.14 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 켄칭하고, EA (3 X 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 물 (3 X 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA로 용리함)로 정제하여 1'-벤질스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온 (1.14 g)을 수득하였다. MS: m/z 293 (M+H)+.
단계 d: DCE (10 mL) 중 1'-벤질스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온 (1.05 g, 3.59 mmol)의 0℃ 용액에 1-클로로에틸 카보노클로리데이트 (903 mg, 6.32 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, DCM (20 mL)에 용해시켰다. DIEA (1.33 g, 10.32 mmol) 및 (Boc)2O (1.38 g, 6.32 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 1, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (438 mg)를 수득하였다. MS: m/z 303 (M+H)+.
중간체 A3
Figure 112019120257832-pct00093
단계 a: 질소 분위기 하에 THF (80 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (8.14 g, 31.64 mmol)의 -70℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 24 mL, 48.00mmol)를 적가하였다. 70 분 동안 이 온도에서 교반 후, 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (7.91 g, 31.64 mmol)을 분획 첨가하였다. 생성 용액을 3 시간 동안 -70℃에서 교반하고, 주의 깊게 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 분리시키고, EA (1 X 80 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(4-브로모벤질)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (14.55 g)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 426 (M+H)+.
단계 b: MeOH (80 mL) 및 물 (80 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(4-브로모벤질)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (14.55 g, 34.13 mmol) 및 NaOH (8.12 g, 203.00 mmol)의 용액을 16.5 시간 동안 75℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 생성 혼합물을 EA (3 X 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(4-브로모벤질)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 (16.87 g)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 398 (M+H)+.
단계 c: 4-(4-브로모벤질)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 (16.87 g, 42.36 mmol) 및 PPA (60 mL)의 혼합물을 30 분 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (300 mL)에 붓고, NaOH로 pH 값을 10으로 조정하였다. 이어서 (Boc)2O (13.86 g, 63.53 mmol)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (3 X 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (16.87 g)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 380 (M+H)+.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차 또는 변형 절차를 이용하여 합성하였다.
표 2
Figure 112019120257832-pct00094
중간체 A4
Figure 112019120257832-pct00095
tert-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (2.06 g, 5.42 mmol), Pd(PPh3)4 (626 mg, 0.54 mmol), DBU (252 mg, 1.66 mmol), t-BuOH (15 mL), 물 (15 mL) 및 칼륨 페로시아나이드 트리하이드레이트 (1.16 g, 2.75 mmol)의 혼합물을 22.5 시간 동안 90℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 여과하고, 이어서 EA (15 mL)로 세척하였다. 여액을 염수 (1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 10, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-시아노-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.86 g)를 수득하였다. MS: m/z 327 (M+H)+.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 3
Figure 112019120257832-pct00096
중간체 A5
Figure 112019120257832-pct00097
MeOH (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 tert-부틸 4-시아노-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.93 g, 2.85 mmol) 및 KOH (1.60 g, 28.50 mmol)의 용액을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (60 mL, 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-카바모일-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.04 g)를 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 345 (M+H)+.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 4
Figure 112019120257832-pct00098
중간체 A6
Figure 112019120257832-pct00099
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 6-카바모일-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.57 g, 4.56 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.91 g, 22.79 mmol)를 첨가하고, 이어서 CH3I (1 mL, 16.06 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 염수 (50 mL)로 켄칭하고, EA (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1: 3, v/v 로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-(다이메틸카바모일)-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.82 g)를 수득하였다. MS: m/z 373 (M+H)+.
중간체 A7
Figure 112019120257832-pct00100
단계 a-c: 중간체 A 3의 단계 (a-c)를 적용하여 1'-(tert-부톡시카보닐)-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카복실산을 수득하였다. MS: m/z 346 (M+H)+.
중간체 A8
Figure 112019120257832-pct00101
50 mL 밀봉 튜브를 tert-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (998 mg, 2.62 mmol), DMSO (8 mL), 물 (4 mL), CuI (217 mg, 1.14 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드 (25%, 4 mL)로 충전시켰다. 생성 혼합물을 5 일 동안 100℃에서 교반하하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염수 (20 mL) 및 EA (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 6-아미노-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (750 mg)을 수득하였다. MS: m/z 317 (M+H)+.
중간체 A9
Figure 112019120257832-pct00102
1,4-다이옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (534 mg, 1.40 mmol), 메탄설폰아미드 (371 mg, 3.90 mmol), K2CO3 (1.10 g, 7.95 mmol), N,N'-다이메틸-1,2-에탄다이아민 (85 mg, 0.96 mmol), CuI (72 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 23 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 메탄설폰아미드 (370 mg, 3.89 mmol), N,N'-다이메틸-1,2-에탄다이아민 (85 mg, 0.96 mmol), CuI (75 mg, 0.39 mmol)의 추가 분획을 첨가하고, 동알 온도에서 추가 7 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 2 : 3, v/v 로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-(메틸설폰아미도)-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (562 mg)를 수득하였다. MS: m/z 395 (M+H)+.
하기 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 5
Figure 112019120257832-pct00103
중간체 A10
Figure 112019120257832-pct00104
AcOH (5 mL) 및 물 (10 mL) 중 tert-부틸 6-아미노-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.66 g, 2.09 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 나트륨 시아네이트 (0.28 g, 4.31 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 4 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 암모늄 하이드록사이드 (25%)를 사용하여 반응 혼합물의 pH 값을 12로 조정하고, DCM (60 mL, 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 2 :1, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 1-옥소-6-우레이도-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.39 g)를 수득하였다. MS: m/z 360 (M+H)+.
중간체 A11
Figure 112019120257832-pct00105
MeOH (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 tert-부틸 6-(메틸티오)-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (336 mg, 0.97 mmol)의 0℃ 용액에 칼륨 퍼옥시모노설페이트 (296 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (10 mL)로 켄칭하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 생성 혼합물을 EA (3 X 40 mL)로 추출하고, 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 4 : 1, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-(메틸설피닐)-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (285 mg)를 수득하였다. MS: m/z 364 (M+H)+.
하기 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 6
Figure 112019120257832-pct00106
중간체 A12
Figure 112019120257832-pct00107
tert-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.51 g, 3.97 mmol), 다이메틸(옥소)포스파늄 (503 mg, 6.44 mmol), Pd(OAc)2 (92 mg, 0.41 mmol), 잔트포스 (457 mg, 0.79 mmol), K3PO4 (1.57g, 7.40 mmol) 및 DMF (30 mL)의 혼합물을 16.5 시간 동안 130℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (120 mL)로 켄칭하고, EA (3 X 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 120 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH : DCM = 1 : 30, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-(다이메틸포스포릴)-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.81 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 378 (M+H)+.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 7
Figure 112019120257832-pct00108
중간체 A13
Figure 112019120257832-pct00109
tert-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.09 g, 2.87 mmol), 1H-이미다졸 (180 mg, 2.64 mmol), CuBr (34 mg, 0.24 mmol), Cs2CO3 (851 mg, 2.61 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로-8-하이드록시퀴놀린 (74 mg, 0.49 mmol) 및 DMSO (10 mL)의 혼합물을 23 시간 동안 110℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (1 X 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-(1H-이미다졸-1-일)-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (142 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 368 (M+H)+.
하기 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 8
Figure 112019120257832-pct00110
중간체 A14
Figure 112019120257832-pct00111
DMF 중 1'-(tert-부톡시카보닐)-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카복실산 (345 mg, 1.00 mmol), 피페리딘 (129 mg, 1.51 mmol) 및 HATU (422 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 EA (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수 (1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 1-옥소-6-(피페리딘-1-카보닐)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (380 mg)를 수득하였다. MS: m/z 413 (M+H)+.
중간체 A15
Figure 112019120257832-pct00112
DMSO (10 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.02 g, 2.68 mmol), 모폴린 (0.67 g, 7.69 mmol), Cu(OAc)2 (0.51 g, 2.81 mmol), DBU (1.03 g, 6.77 mmol)의 혼합물을 23 시간 동안 130℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하고, EA (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 1, v/v 로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-모폴리노-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (467 mg)를 수득하였다. MS: m/z 387 (M+H)+.
중간체 A16
Figure 112019120257832-pct00113
1,4-다이옥산 (18 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (500 mg, 1.31 mmol), 1-메틸피페라진 (270 mg, 2.70 mmol), Cs2CO3 (1306 mg, 4.01 mmol), Pd2(dba)3 (66 mg, 0.07 mmol) 및 잔트포스 (75 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 0.5 시간 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EA (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 6-(4-메틸피페라진-1-일)-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.87 g, 조질물)를 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 400 (M+H)+.
중간체 A17
Figure 112019120257832-pct00114
단계 a: THF (100 ml) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (15.52 g, 60.31 mmol)의 -60℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 45.00 mL, 90.00 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성 혼합물을 -20℃로 가온시키고, 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, THF (20 mL) 중 CH3I (8.56 g, 60.31 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 50 분 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주의 깊게 포화 수성 NH4Cl (80 mL)로 켄칭하고, EA (100 mL, 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-메틸피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (17.70 g)를 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다. MS: m/z 216 (M+H-56) +.
단계 b: THF (150 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-메틸피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (17.70 g, 65.23 mmol)의 0℃ 용액에 LiBH4 (THF 중 2 M 용액, 98.00mL, 196.00mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 18 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 mL)을 적가하였다. 생성 혼합물을 EA (200 mL, 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층들을 염수 (1 X 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (12.90 g)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 174 (M+H-56) +.
단계 c: DCM (150 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (10.71 g, 84.38 mmol)의 -78℃ 용액에 DCM (30 mL) 중 DMSO (10.99 g, 140.63 mmol)의 용액을 적가하고, 30 분 동안 이 온도에서 교반하였다. DCM (30 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (12.90 g, 56.25 mmol)의 용액을 적가하고, 30 분 동안 -78℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 (22.77 g, 225.02 mmol)을 적가하고, 생성 혼합물을 -20℃로 가온시키고, 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 분리시키고, DCM (1 X 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 20, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (11.82 g)를 수득하였다. MS: m/z 172 (M+H-56) +.
단계 d: THF (50 mL) 중 3-클로로피리딘 (2.25 g, 17.64 mmol)의 -70℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 11.00 mL, 22.00 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 -60℃로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (3.95 g, 17.37 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 분리시키고, EA (60 mL, 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-((3-클로로피리딘-4-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (8.10 g)를 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 341 (M+H) +.
단계 e: DCM (50 ml) 중 tert-부틸 4-((3-클로로피리딘-4-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (8.10 g, 23.76 mmol)의 용액에 데쓰-마르틴 페리오디난 (20.12 g, 47.44 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석하고, 수성 Na2S2O3 (25%, 1 X 80 mL), 포화 수성 NaHCO3 (1 X 80 mL) 및 염수 (1 X 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 :3, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로이소니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (4.81 g)를 수득하였다. MS: m/z 339 (M+H) +.
단계 f: 1,3,5-메시틸렌 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로이소니코티노일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (6.31 g, 18.62 mmol), Cs2CO3 (6.72g, 21.90mmol), 피발산 (571 mg, 5.60 mmol), Pd(OAc)2 (0.22 g, 0.98 mmol) 및 Cy3PH·BF4 (0.70 g, 1.90 mmol)의 혼합물을 72 시간 동안 140℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 EA (3 X 40 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 1, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (2.82 g)를 수득하였다. MS: m/z 303 (M+H) +.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 9
Figure 112019120257832-pct00115
중간체 A18
Figure 112019120257832-pct00116
단계 a: MeOH (100 mL) 중 3-브로모-6-클로로피콜린산 (9.98 g, 42.21 mmol)의 용액에 H2SO4 (98%, 10.00 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 암모늄 하이드록사이드 (25%)에 의해 반응 혼합물의 pH 값을 9로 조정하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, EA (1 X 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1 X 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 3-브로모-6-클로로피콜리네이트 (10.14 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 250 (M+H) +.
단계 b: MeOH (150 mL) 중 메틸 3-브로모-6-클로로피콜리네이트 (10.14 g, 40.48 mmol)의 0℃ 용액에 NaBH4 (4.62 g, 122.13 mmol)를 분획 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (110 mL)로 희석하고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 생성 혼합물을 EA (100 mL, 80 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 (3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메탄올 (8.31 g)을 수득하였다. MS: m/z 222 (M+H) +.
단계 c: DCM (100 mL) 중 (3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메탄올 (8.31 g, 37.35 mmol) 및 트리에틸아민 (7.63 g, 75.40 mmol)의 -15℃ 용액에 MsCl (4.71 g, 41.12 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 분리시켰다. 유기 층을 염수 (1 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 (3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (8.54 g)를 수득하였다. MS: m/z 300 (M+H) +.
단계 d: THF (30 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (9.66 g, 37.54 mmol)의 -50℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 23.00 mL, 46.00 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. THF (15 mL) 중 (3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (8.54 g, 28.41 mmol)의 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (60 mL)로 켄칭시키고, EA (1 X 30mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (17.73 g)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 461 (M+H) +.
단계 e: MeOH (100 mL) 및 물 (20 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (17.73 g, 38.39 mmol) 및 NaOH (8.03 g, 200.75 mmol)의 용액을 16 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 생성 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하였다. 포화 수성 시트르산으로 pH 값을 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 EA (2 X 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층들을 염수 (1 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 10, v/v로 용리함)로 정제하여 4-((3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 및 4-((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 (18.24 g)의 혼합물을 수득하였다. MS: m/z 433 (M+H) +, MS: m/z 429 (M+H) +.
단계 f: THF (20 mL) 중 4-((3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메틸)-1-(tert-
부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 및 4-((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 (3.80 g, 8.76 mmol)의 -15℃ 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60 % 분산액, 0.42 g, 10.50 mmol)를 질소 분위기 하에 분획 첨가하였다. 1 시간 동안 이 온도에서 교반 후, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 n-BuLi (Hex 중 2.5M 용액, 5 mL, 12.50 mmol)를 적가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (1 X 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 10, v/v)로 정제하여 tert-부틸 2-클로로-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 및 tert-부틸 2-메톡시-5-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.48 g)의 혼합물을 수득하였다. MS: m/z 337 (M+H) +. MS: m/z 333 (M+H) +.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차 또는 변형 절차를 이용하여 합성하였다.
표 10
Figure 112019120257832-pct00117
중간체 A19
Figure 112019120257832-pct00118
단계 a: THF (50 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (2.83 g, 11.00 mmol)의 -78℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 6.00 mL, 12.00 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸 (3 mL THF 중, 1.69 g, 10.06 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (50 mL)로 켄칭하고(50 mL), EA (2 X 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 20, v/v로 용리함)로 정제하여 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-클로로티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (1.15 g)을 수득하였다. MS: m/z 389 (M+H) +.
단계 b: THF (50 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-클로로티아졸-5-일)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (900 mg, 2.31 mmol)의 -78℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 3.00 mL, 6.00 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 교반하고, 염수 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 EA (2 X 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-클로로-4-옥소-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (832 mg)를 수득하였다. MS: m/z 343 (M+H) +.
중간체 A20
Figure 112019120257832-pct00119
단계 a: THF (50 mL) 중 2-메틸니코틴산 (4.56 g, 33.25 mmol)의 0℃ 용액에 LAH (1.51 g, 39.90 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주의 깊게 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 여과시키고, 유기 추출물을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 (2-메틸피리딘-3-일) 메탄올을 황색 오일 (1.42 g)로서 수득하였다. MS: m/z 124 (M+H) +.
단계 b: DCM (20 mL) 중 (2-메틸피리딘-3-일) 메탄올 (1.41 g, 11.45 mmol)의 0℃ 혼합물에 PBr3 (1.86 g, 6.87 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH (5 M, 10 mL)를 사용하여 반응 혼합물을 pH 8로 조정하였다. 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 염수 (1 X 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-(브로모메틸)-2-메틸피리딘을 황색 오일 (3.52 g)로서 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 186 (M+H) +.
단계 c: THF (30 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (4.63 g, 18.00 mmol)의 -50℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 12.00 mL, 24.00 mmol)를 적가하고, 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 3-(브로모메틸)-2-메틸피리딘 (3.25 g, 18.00 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주의 깊게 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 염수 (1 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트를 적색 오일 (4.87 g)로서 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 363 (M+H) +.
단계 d: THF (40 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (4.23 g, 11.67 mmol)의 -20℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 12.00 mL, 24.00 mmol)를 적가하고, 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주의 깊게 염수 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 1, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 7'-옥소-7',8'-다이하이드로-5'H-스피로[피페리딘-4,6'-퀴놀린]-1-카복실레이트 (1.23 g)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 317 (M+H) +.
중간체 A21
Figure 112019120257832-pct00120
단계 a: 1,2-다이메톡시에탄 (50 mL) 중 t-BuOK (5.92 g, 52.76 mmol)의 -60℃ 혼합물에 1,2-다이메톡시에탄 (20 mL) 중 2-토실아세토니트릴 (5.08 g, 26.02 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물에 1,2-다이메톡시에탄 (20 mL) 중 2-브로모니코틴알데하이드 (4.81 g, 25.86 mmol)의 용액을 -60℃에서 적가하였다. 1 시간 동안 이 온도에서 교반 후, MeOH를 첨가하고 (50 mL), 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 85℃로 가온시키고, 추가 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 염수 (200 mL)로 희석하고, EA (3 X 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 10, v/v 로 용리함)로 정제하여 2-(2-브로모피리딘-3-일)아세토니트릴 (2.21 g)을 수득하였다. MS: m/z 197 (M+H) +.
단계 b: DMF (20 mL) 중 2-(2-브로모피리딘-3-일)아세토니트릴 (2.21 g, 11.21 mmol)의 0℃ 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.12 g, 28.03 mmol)를 분획 첨가하였다. 생성 혼합물을 60℃로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트 (3.26 g, 13.46 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염수 (50 mL)로 켄칭하고(50 mL), EA (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (3 X 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 3, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-브로모피리딘-3-일)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트 (1.56 g)를 수득하였다. MS: m/z 366 (M+H) +.
단계 c: 1,4-다이옥산 (40 mL) 및 물 (8 mL) 중 tert-부틸 4-(2-브로모피리딘-3-일)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트 (1.56 g, 4.26 mmol), K2CO3 (2.35 g, 17.04 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (1.07 g, 8.52 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 110℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (2.15 g, 17.13 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.039 mmol)의 추가 분획을 첨가하고, 추가 3 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염수 (100 mL)로 희석하고, EA (3 X 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 2 : 1, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 4-시아노-4-(2-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.08 g)를 수득하였다. MS: m/z 302 (M+H) +.
단계 d: MeOH (50 mL) 중 tert-부틸 4-시아노-4-(2-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.08 g, 3.58 mmol)의 0℃ 용액에 H2SO4 (98 %, 45 mL)를 적가하였다. 생성 혼합물을 18 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음/물 (200 mL)에 붓고, 포화 수성 NaOH로써 pH 값을 9로 조정하였다. 반응 혼합물에 (Boc)2O (11.00 g, 50.40 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (3 X 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA로 용리함)로 정제하여 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-(2-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (467 mg)를 수득하였다. MS: m/z 335 (M+H) +.
단계 e: THF (10.50 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-(2-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (467 mg, 1.40 mmol)의 0℃ 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M 용액, 7.00 mL, 7.00 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭시키고, EA (3 X 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-옥소-6,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (170 mg)를 수득하였다. MS: m/z 303 (M+H) +.
중간체 A22
Figure 112019120257832-pct00121
단계 a: DMF (60 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트 (15.00 g, 70.33 mmol)의 0℃ 혼합물에 리튬 2-메틸프로판-2-올레이트 (6.75 g, 84.44 mmol)를 분획 첨가하였다. 생성 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔 (9.73 g, 80.44 mmol)을 0℃에서 적가하고, 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (100 mL)로 희석하고, EA (3 X 200 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 20, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 4-알릴-4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트 (7.01 g)를 수득하였다. MS: m/z 254 (M+H) +.
단계 b: THF (30 mL) 중 tert-부틸 4-알릴-4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트 (7.01 g, 27.63 mmol)의 -78℃ 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M 용액, 63.55 mL, 63.55 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EA (3 X 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-알릴-4-(1-하이드록시알릴)피페리딘-1-카복실레이트 (7.01 g)를 수득하였다. MS: m/z 282 (M+H) +.
단계 c: DCM (50 mL) 중 tert-부틸 4-알릴-4-(1-하이드록시알릴)피페리딘-1-카복실레이트 (7.00 g, 24.88 mmol)의 용액에 데쓰-마르틴 페리오디난 (12.66 g, 29.85 mmol)을 분획 첨가하였다. 1.5 시간 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 염수 (150 mL)로 희석하고, EA (3 X 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 30, v/v)로 정제하여 tert-부틸 4-아크릴로일-4-알릴피페리딘-1-카복실레이트 (5.63 g)를 수득하였다. MS: m/z 280 (M+H) +.
단계 d: tert-부틸 4-아크릴로일-4-알릴피페리딘-1-카복실레이트 (5.63 g, 20.15 mmol), 그루브스(Grubbs) II (428 mg, 0.50 mmol) 및 톨루엔 (30 mL)의 혼합물을 3.5 시간 동안 85℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 5, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트 (3.61 g)를 수득하였다. MS: m/z 252 (M+H) +.
단계 e: DMSO (50 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드 (3.79 g, 17.22 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60 % 분산액, 730 mg, 18.25 mmol)를 분획 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트 (a DMSO 용액, 3.61 g, 14.36 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (200 mL)로 희석하고, EA (3 X 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (3 X 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-옥소스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (3.60 g)을 수득하였다. MS: m/z 266 (M+H) +.
중간체 A23
Figure 112019120257832-pct00122
단계 a: DCM (100 mL) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (3.54 g, 34.66 mmol), 트리에틸아민 (4.65 g, 45.95 mmol)의 -10℃ 용액에 MsCl (4.61 g, 40.24 mmol)을 적가하였다. 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (100 mL, 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 (6.74 g)을 수득하였다. MS: m/z 181 (M+H) +.
단계 b: DCM (200 mL) 중 1'-벤질-6-메톡시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 ( 4.35 g, 13.53 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 중 1 M 용액, 15.00 mL, 15.00 mmol)를 첨가하고, 13 시간 동안 45℃에서 교반하였다. BBr3 (DCM 중 1 M 용액, 5.00 mL, 5.00 mmol)의 추가 분획을 첨가하고, 24 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, NaHCO3 (20.00 g)를 분획 첨가하였다. 생성 혼합물을 DCM (2 X 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1'-벤질-6-하이드록시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 (2.80 g)을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 308 (M+H) +.
단계 c: DMF (60 mL) 중 1'-벤질-6-하이드록시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 (2.80 g, 9.11 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 (3.40 g, 18.87 mmol) 및 K2CO3 (8.23 g, 59.55 mmol)의 혼합물을 5.5 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 (1.10 g, 6.10 mmol) 및 K2CO3 (4.55 g, 32.92 mmol)의 추가 분획을 첨가하고, 1.5 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (300 mL) 및 EA (600 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리시키고, EA (1 X 200 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 물 (2 X 300 mL) 및 염수 (1 X 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH : DCM = 1 : 40, v/v로 용리함)로 정제하여 1'-벤질-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 (1.70 g)을 수득하였다. MS: m/z 392 (M+H) +.
단계 d: MeOH 중 1'-벤질-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 (1.70 g, 4.34 mmol) 및 Pd(OH)2 (탄소 상 10 %, 1.21 g)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여액에 (Boc)2O (1.10 g, 5.04 mmol)를 첨가하고, 40 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 5, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 1-옥소-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.45 g)를 수득하였다. MS: m/z 402 (M+H) +.
중간체 A24
Figure 112019120257832-pct00123
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1017 mg, 2.67 mmol), 다이에틸 포스포네이트 (564 mg, 4.08 mmol), 칼륨 포스페이트 (1156 mg, 5.45 mmol), Pd(OAc)2 (63 mg, 0.28 mmol) 및 잔트포스 (307 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 21 시간 동안 130℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 이어서 EA (2 X 30 mL)로 세척하였다. 여과 층을 분리시키고, 수성 층을 EA (2 X 60 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-(다이에톡시포스포릴)-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (134 mg)를 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 438 (M+H)+.
중간체 A25
Figure 112019120257832-pct00124
문헌[Y. Uto et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 746-754]의 절차를 따라 중간체 A25를 제조하였다.
하기 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 11
Figure 112019120257832-pct00125
중간체 A26
Figure 112019120257832-pct00126
단계 a: THF (30 ml) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (5.23 g, 20.32 mmol)의 -65℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 12.00 mL, 24.00 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 1.0 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 2-브로모벤즈알데하이드 (3.44 g, 18.59 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 염수 (40 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-브로모페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (9.15 g)를 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 442 (M+H) +.
단계 b: DCM (70 ml) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-브로모페닐)(하이드록시)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (9.15 g, 20.68 mmol)의 -5℃ 용액에 데쓰-마르틴 페리오디난 (18.02 g, 42.49 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3 (25%, 1 X 80 mL), 포화 수성 NaHCO3 (1 X 80 mL) 및 염수 (1 X 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 5, v/v로 용리함)로 정제하여 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(2-브로모벤조일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (7.16 g)를 수득하였다. MS: m/z 440 (M+H) +.
단계 d: THF (20 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(2-브로모벤조일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (2.00 g, 4.54 mmol)의 -80℃ 용액에 n-BuLi (THF/Hex 중 2.5 M 용액, 1.80 mL, 4.50 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (30 mL)로 켄칭하고, EA (1 X 20mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 10, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (500 mg)를 수득하였다. MS: m/z 316 (M+H) +.
중간체 A27
Figure 112019120257832-pct00127
문헌[J. Org. Chem. 1999, 64, 5504-5510]의 절차를 따라 중간체 A27을 제조하였다.
중간체 A28
Figure 112019120257832-pct00128
단계 a: MeOH (250 mL) 중 에틸 2-클로로티아졸-4-카복실레이트 (24.95 g, 130.19 mmol)의 0℃ 용액에 NaBH4 (17.29 g, 456.97 mmol)를 분획 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 생성 혼합물을 EA (2 X 200 mL)로 추출하고, 합친 유기 층들을 염수 (1 X 400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 (2-클로로티아졸-4-일)메탄올 (18.88 g)을 수득하였다. MS: m/z 150 (M+H)+.
단계 b: DCM (200 mL) 중 (2-클로로티아졸-4-일)메탄올 (18.88 g, 130.19 mmol) 및 트리에틸아민 (25.56 g, 252.57 mmol)의 용액에 MsCl (15.96 g, 139.30 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 생성 혼합물을 25 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (200 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 분리시켰다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 (2-클로로티아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 228 (M+H)+.
단계 c: THF (200 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (35.67 g, 138.62 mmol)의 -60℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 75.00 mL, 150.00 mmol)를 30 분에 걸쳐 질소 분위기 하에 적가하였다. THF (50 mL) 중 (2-클로로티아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트의 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (300 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 10, v/v로 용리함)로 정제하여 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-클로로티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (38.12 g)를 수득하였다. MS: m/z 389 (M+H)+.
단계 d: THF (80 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-클로로티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (8.51 g, 21.88 mmol)의 -60℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 11.00 mL, 22.00 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 종료 시에, 반응 혼합물을 염수 (50 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 10, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 2-클로로-6-옥소-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.93 g)를 수득하였다. MS: m/z 343 (M+H)+.
중간체 A29
Figure 112019120257832-pct00129
단계 (a-c): 중간체 A28의 단계 (b-c) 및 중간체 A3의 단계 (b)를 적용하여 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(티오펜-2-일메틸)피페리딘-4-카복실산을 수득하였다.
단계 d: 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(티오펜-2-일메틸)피페리딘-4-카복실산 (4.92 g, 15.12 mmol) 및 PPA (30.12 g)의 혼합물을 5 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (100 mL)에 붓고, NaOH로 pH 값을 10으로 조정하였다. 이어서 (Boc)2O (5.05 g, 23.14 mmol)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-(tert-부틸)-4-옥소-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]티오펜-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.70 g)를 수득하였다. MS: m/z 364 (M+H)+.
단계 e: DCM (50 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(티오펜-2-일메틸)피페리딘-4-카복실산 (4.88 g, 15.12 mmol) 및 HCl (1,4-다이옥산 중 4M 용액, 8 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. PPA (21.15 g)를 첨가하고, 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (100 mL)에 붓고, NaOH로 pH 값을 10으로 조정하였다. 이어서 (Boc)2O (5.12 g, 23.46 mmol)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 10, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸4-옥소-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]티오펜-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(2.71g)를 수득하였다. MS: m/z 308 (M+H)+.
중간체 A30
Figure 112019120257832-pct00130
단계 a: DMF (50 mL) 중 페닐메탄올 (5.15 g, 47.62 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60 % 분산액, 3.01 g, 75.25 mmol)를 분획 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 4-클로로피콜린산 (2.68 g, 17.01 mmol)을 첨가하고, 3.5 시간 동안 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl (1,4-다이옥산 중 4 M 용액, 10 mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 230 (M+H) +.
단계 b: 반응 혼합물을 NaHCO3 (7.51 g, 89.39 mmol), CH3I (1.5 mL) 및 DMF (10 mL)와 혼합하였다. 0.5 시간 동안 교반 후, CH3I (1.5 mL)의 추가 분획을 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (250 mL)로 희석하고, 여과시키고, 여액을 염수 (2 X 150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 1, v/v로 용리함)로 정제하여 메틸 4-(벤질옥시)피콜리네이트 (1.50 g)를 수득하였다. MS: m/z 244 (M+H) +.
단계 c: THF (40 mL) 중 메틸 4-(벤질옥시)피콜리네이트 (1.50 g, 6.17 mmol), LiBH4 (THF 중 2M 용액, 9.00 mL, 18.00 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (15 mL) 및 물 (150 mL)로 희석하고, EA (200 mL, 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA로 용리함)로 정제하여 (4-(벤질옥시)피리딘-2-일)메탄올 (0.50 g)을 수득하였다. MS: m/z 216 (M+H) +.
단계 d: DCM (20 mL) 중 (4-(벤질옥시)피리딘-2-일)메탄올 (0.50 g, 2.32 mmol), 데쓰-마르틴 페리오디난 (1.25g, 2.95mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHSO3, 포화 수성 NaHCO3 및 DCM (50 mL)로 희석하고. 수성 층을 분리시키고, DCM (50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 4-(벤질옥시)피콜린알데하이드 (0.40 g)를 수득하였다. MS: m/z 214 (M+H) +.
단계 e: THF (15 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (0.52 g, 2.02 mmol)의 0℃ 용액에 LDA (THF/Hex 중 2 M 용액, 1.30 mL, 2.60 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, THF (5 mL) 중 4-(벤질옥시)피콜린알데하이드 (0.40 g, 1.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 -15℃로 가온시키고, 30 분 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, EA (1 X 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 1로 용리함)로 정제하여 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((4-(벤질옥시)피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (0.25 g)를 수득하였다. MS: m/z 471 (M+H) +.
단계 f: THF (10 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((4-(벤질옥시)피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (0.25 g, 0.53 mmol), LiBH4 (THF 중 2 M 용액, 1.00 mL, 2.00 mmol)의 혼합물을 40 분 동안 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (150 mL)로 희석하고, EA (1 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-((4-(벤질옥시)피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.22 g)을 수득하였다. MS: m/z 429 (M+H) +.
단계 g: MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 4-((4-(벤질옥시)피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.22 g, 0.51 mmol), Pd (탄소 상 10%, 0.12 g)의 혼합물을 1.5 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물 여과하고, 이어서 MeOH로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(하이드록시(4-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (154 mg)를 수득하였다. MS: m/z 339 (M+H) +.
단계 h: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시(4-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (120 mg, 0.36 mmol) 및 트리페닐 포스페이트 (175 mg, 0.67 mmol)의 혼합물에 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드 (158 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실리카 크로마토그래피 (MeOH : DCM = 1 : 7, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 1-하이드록시-7-옥소-1,7-다이하이드로-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (100 mg)를 수득하였다. MS: m/z 321 (M+H) +.
단계 i: tert-부틸1-하이드록시-7-옥소-1,7-다이하이드로-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.35 g, 1.09 mmol), 데쓰-마르틴 페리오디난 (0.72 g, 1.70 mmol) 및 DCM (35 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 (1 X 20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (1 X 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 1,7-다이옥소-1,7-다이하이드로-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.33 g)를 수득하였다. MS: m/z 319 (M+H) +.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 12
Figure 112019120257832-pct00131
중간체 B1
Figure 112019120257832-pct00132
WO2017211303 A1의 절차를 따라, 중간체 B1을 3 단계로 4-요오도인돌린-2,3-다이온으로부터 제조하였다.
중간체 B2
Figure 112019120257832-pct00133
WO2017211303 A1의 절차를 따라, 중간체 B2를 2 단계로 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민으로부터 제조하였다.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차 또는 변형 절차를 이용하여 합성하였다.
표 13
Figure 112019120257832-pct00134
중간체 B3
Figure 112019120257832-pct00135
3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘 (10.10 g, 39.23 mmol) 및 DMSO (50 mL)를 밀봉 튜브에 첨가하고, 암모늄 하이드록사이드 (25%, 50 mL)를 적가하였다. 생성 혼합물을 16 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (250 mL)에 붓고, 생성된 침전물을 수집하고, DCM (280 mL)에 용해시키고, 염수 (1 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민 (7.01 g)을 수득하였다. MS: m/z 255 (M+H) +.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차 또는 변형 절차를 이용하여 합성하였다.
표 14
Figure 112019120257832-pct00136
중간체 B4
Figure 112019120257832-pct00137
1,4-다이옥산 (10 mL) 중 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민 (25.53 g, 100.33 mmol), 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트 (20.18 g, 109.92 mmol), Pd2(dba)3 (4.47 g, 4.88 mmol), 잔트포스 (5.81 g, 10.04 mmol) 및 DIEA (26.12 g, 202.10 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 70℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 1,4-다이옥산 (30 mL)으로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. DCM (100 mL) 및 EA (100 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (13.86 g)을 수득하였다. MS: m/z 288 (M+H) +.
하기 화합물들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차 또는 변형 절차를 이용하여 합성하였다.
표 15
Figure 112019120257832-pct00138
Figure 112019120257832-pct00139
실시예 1
(R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-아민
Figure 112019120257832-pct00140
단계 a: THF(120mL) 중 화합물 1H-인덴 (11.62g，0.10mol) 및 LiHMDS (220mL, THF 중 1mol/L)의 혼합물 -50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. Tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트 (24.21g, 0.10mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, -50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 염수 (300mL)로 켄칭하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로써 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(10.36g, 36%). MS: 286 (M+H)+.
단계 b: THF (800mL) 중 화합물 tert-부틸 스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (117.02g, 0.41mol) 및 보란-메틸 설파이드 착체 (10mol/L, 220mL)의 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. NaOH (2mol/L, 1.2L) 및 H2O2 (300mL)를 첨가하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 추출물을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켜 tert-부틸 2-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 및 tert-부틸 3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다(130.33g, 조질). MS: 304 (M+H)+.
단계 c: DCM (2L) 중 tert-부틸 2-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 및 tert-부틸 3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (130.02g, 0.43mol) 및 데쓰-마르틴 페리오디난 (364.76g, 0.86mol)의 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (1L) 및 염수 (1L)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 3-옥소-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(41.75g, 34%, 2 단계). MS: 302 (M+H)+.
단계 d: 티타늄(IV) 에톡사이드 (80mL) 중 화합물 tert-부틸 3-옥소-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (41.01g, 0.14mol)의 용액에 R-(+)-tert-부틸설핀아미드 (49.46g, 0.41mol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. EA (0.5L) 및 물 (0.5L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 유기 추출물을 수집하였다. 수성 용액을 EA (200mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켜 화합물 tert-부틸 3-옥소-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (132.05g 조질)를 수득하였다. MS: 405(M+H)+. 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 e: THF (200mL) 중 화합물 tert-부틸 3-옥소-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (132.02g, 0.33mol)의 혼합물을 -50℃에서 교반하였다. NaBH4 (7.71g, 0.51mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온으로 복귀시켰다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (100mL)으로 켄칭하였다. 유기 추출물을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 (R)-2-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(27.25g, 49%, 2 단계). MS: 407 (M+H)+.
단계 f: DCM (20mL) 중 화합물 tert-부틸 (R)-2-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.16g, 3.98mmol), CF3COOH (3.6mL)의 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 NMP (15mL)에 용해시키고, 이어서 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (1.03g, 3.59mmol) 및 K2CO3 (6.60g, 47.76mmol)를 혼합물에 첨가하고, 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O (30mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과시켰다. 필터 케이크를 DCM (40mL)에 용해시키고, 염수 (40mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켜 화합물 (R)-N-((R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.55g, 70%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 g: DCM (20mL) 중 화합물 (R)-N-((R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.52g，2.72mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (2mL, 4mol/L)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과시켰다. 필터 케이크를 DCM (30mL)에 분산시키고, 암모늄 하이드록사이드 (5mL)를 첨가하여 pH>10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 염수 (40mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다(530mg, 42%). MS: 454 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.64 - 7.66 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 - 7.15 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 1H), 3.91 - 3.95 (m, 1H), 3.54 - 3.60 (m, 3H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 1.91 - 2.09 (m, 2H), 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.49 - 1.58 (m, 1H).
실시예 2
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
Figure 112019120257832-pct00141
단계 a: NaH(60%) (3.63g, 90.80mmol)을 DMF (80mL) 중 화합물 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (4.00g, 30.27mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 16℃에서 교반하였다. Tert-부틸 비스(2-클로로에틸) 카바메이트 (8.06g, 33.29mmol)를 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 16 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (200 mL)로 켄칭하고, EA (100mL×2)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수 (100mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.21g, 13%)를 암적색 오일로서 수득하였다. MS: 302 (M+H)+.
단계 b: 티타늄(IV) 에톡사이드 (12.00g)를 90℃로 가온시킨 후, 화합물 tert-부틸 1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.21g, 4.01mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.22g, 12.04mmol)를 첨가하였다. 19 시간 동안 90℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EA (200mL)에 붓고, 염수 (200mL)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반 후, 고체를 여과해 냈다. 액체를 분리시켰다. 유기 층을 염수 (200mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과해 내고, 여액을 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 (R,E)-1-((tert-부틸설피닐)이미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.01g, 62%)를 흑색 고체로서 수득하였다. MS: 405 (M+H)+.
단계 c: THF (10mL) 중 화합물 tert-부틸 (R,E)-1-((tert-부틸설피닐)이미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.01g, 2.50mmol)의 용액을 -50℃에서 냉각시켰다. NaBH4 (142mg, 3.74mmol)를 분획 첨가하였다. 실온으로 천연 가온시키면서 반응 혼합물을 15.5 시간 동안 교반하고, 이어서 EA (100mL)에 부었다. 반응 혼합물을 염수 (100mL×3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (580mg, 57%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 407 (M+H)+.
단계 d: DCM (5mL) 중 화합물 tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (580mg, 1.43mmol) 및 TFA (1mL)의 혼합물을 40 분 동안 20℃에서 교반하였다. 그 용액을 농축시켜 화합물 (R)-N-((S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (520mg, 90%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 307 (M+H)+.
단계 e: NMP（8mL） 중 (R)-N-((S)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (260mg, 0.62mmol), 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일) 티오)-6-클로로피라진-2-아민 (196mg, 0.68mmol) 및 K2CO3 (427mg, 3.09mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 EA (200mL)에 붓고, 염수 (200mL×3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (260mg, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 558 (M+H)+.
단계 f: 화합물 (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (260mg, 0.47mmol)을 DCM (5mL)에 용해시키고, HCl/다이옥산 (4mol/L, 5mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (2mL)에 용해시켰다. EA (5mL)를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 (123mg, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 454 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.81 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 3H), 6.12 (d, 1H), 4.21 - 4.35 (m, 3H), 2.97 - 3.24 (m, 4H), 1.77 - 1.91 (m, 2H), 1.49 - 1.59 (m, 2H).
실시예 3
(R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-아민
Figure 112019120257832-pct00142
Figure 112019120257832-pct00143
단계 a: HCl/다이옥산 (4mol/L, 200mL) 중 화합물 tert-부틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트 (11.00g,45.43mmol)의 용액을 1 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCE (200mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (22.95g, 227.14mmol) 및 벤즈알데하이드 (7.23g, 68.14mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 그 후 NaBH(OAc)3 (24.07g, 113.57mmol)를 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 54 시간 동안 20℃에서 교반하고, 그 후 EA(300mL) 및 염수 (200mL)를 첨가하였다. 유기 층을 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HCl 용액 (2mol/L, 200mL)에 용해시키고 EA (100mL)로 추출하였다. 포화 Na2CO3 용액으로써 수성 층의 pH 값을 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 EA (200mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 (8.52g, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 b: THF (80mL) 및 DMSO (50mL) 중 화합물 N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민 (8.52g, 36.70mmol) 및 3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 (4.88g, 33.36mmol)의 용액에 칼륨 tert-부틸레이트 (9.36g, 83.14mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EA (200mL)로 희석하였다. 그 후 반응 혼합물을 염수 (200mL×3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-벤질-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-온 (2.32g, 21%)을 흑색 오일로서 수득하였다. MS: 306 (M+H)+.
단계 c: 티타늄(IV) 에톡사이드에 화합물 1'-벤질-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-온 (2.32g, 7.60mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.76g, 22.79mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 100℃에서 교반하였다. EA (200mL) 및 물 (200mL)을 첨가하였다. 고체를 여과해 냈다. 그 액체 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 염수 (100mL×5)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (R,E)-N-(1'-벤질-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (660mg, 21%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 409 (M+H)+.
단계 d: THF (10mL) 중 화합물 (R,E)-N-(1'-벤질-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (660mg, 1.62mmol)의 용액을 -50℃로 냉각시켰다. 그 후 NaBH4 (122mg, 3.23mmol)를 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 자연 가온시키면서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (50mL×2)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수 (50mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (R)-N-((R)-1'-벤질-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (195mg, 29%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 411 (M+H)+.
단계 e: 메탄올 (5mL) 중 화합물 (R)-N-((R)-1'-벤질-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (195mg, 0.47mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드(20%, 120mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 40℃에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 화합물 (R)-N-((R)-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (92mg, 60%)를 수득하였다. MS: 321 (M+H)+.
단계 f: 화합물 (R)-N-((R)-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (92mg, 0.29mmol)을 NMP (3mL)에 용해시켰다. 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (91mg, 0.32mmol) 및 K2CO3 (198mg, 1.44mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 교반하고, EA(30mL)로 희석하고, 염수 (30mL×3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로써 건조시켰다. 잔류물을 분취용-TLC로 정제하여 화합물 (R)-N-((R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (18mg, 11%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 g: 1,4-다이옥산 (2mL) 중 화합물 (R)-N-((R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (18mg, 0.03mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (4mol/L, 2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, EA로 2 회 세척하였다. 고체를 고 진공에서 건조시켜 화합물 (R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]-2-아민 (14mg, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 468 (M+H)+.
실시예 4
(R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-7,4'-피페리딘]-6-아민
Figure 112019120257832-pct00144
단계 a: NaHMDS (38ml, THF 중 2mol/L)를 톨루엔 (50mL) 중 화합물 2-플루오로-3-메틸피리딘 (5.56g, 50.00mmol), 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (14.15g, 55.00mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하고, 이어서 20℃로 자연 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (100 mL)로 켄칭하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (6.32g, 36%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 349 (M+H)+.
단계 b: THF (48mL) 중 화합물 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트 (4.80g, 13.78mmol), LDA (2mol/L,17mL)의 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 6-옥소-5,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.95g, 23%)를 적색 오일로서 수득하였다. MS: 303 (M+H)+.
단계 c: 티타늄(IV)　에톡사이드 (5mL) 중 화합물 tert-부틸 6-옥소-5,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.94g, 3.11mol)의 용액에 R-(+)-tert-부틸설핀아미드（1.13g, 9.33mmol）를 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. EA (30mL) 및 물 (20mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 유기 추출물을 수집하였다. 수성 용액을 EA (10mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켜 화합물 tert-부틸 (R,Z)-6-((tert-부틸설피닐)이미노)-5,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (2.51g, 조질)를 적색 오일로서 수득하였다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 406(M+H)+.
단계 d: THF (20mL) 중 화합물 tert-부틸 (R,Z)-6-((tert-부틸설피닐)이미노)-5,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (2.12g, 조질)의 용액을 -50℃에서 교반하였다. NaBH4 (176mg, 4.66mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온으로 자연 가온시켰다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (30mL)으로 켄칭하였다. 유기 추출물을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 tert-부틸 (R)-6-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-5,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.21g, 17%, 2 단계)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 408 (M+H)+.
단계 e: DCM(10mL) 중 화합물 tert-부틸 (R)-6-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-5,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (204mg, 0.50mmol), CF3COOH (1mL)의 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NMP(10mL)에 용해시키고, 이어서 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (144mg, 0.50mmol) 및 K2CO3 (0.82g, 6.00mmol)를 혼합물에 첨가하고, 95℃에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O (50mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 용액을 EA (30mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 진공에서 농축시켜 화합물 (S)-N-((R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-7,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (302mg, 조질)를 수득하였다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 559 (M+H)+.
단계 f: DCM (10mL) 중 화합물 (S)-N-((R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-7,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (302mg, 0.54mmol)의 용액에 HCl/다이옥산 (4mol/L, 1mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과시켰다. 필터 케이크 MeOH (2mL)에 용해시키고, 이어서 DCM (15mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 여과시켜 화합물 (R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-7,4'-피페리딘]-6-아민 (163mg, 71%, 2 단계)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 455 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz,MeOH-d4) δ8.69 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 1H), 7.88(s,1H), 7.75(d,1H), 6.58(d,1H), 4.54 - 4.67 (m, 3H), 3.89 - 3.95 (m, 1H), 3.37 - 3.61 (m, 3H), 2.79 - 2.86 (m, 1H), 1.93 - 2.20 (m, 3H).
실시예 5
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-6-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
Figure 112019120257832-pct00145
단계 a: Ti(OEt)4 (5 mL) 중 tert-부틸 6-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (557 mg, 1.68 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (610 mg, 5.04 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, EA로 세척하였다. 여액을 염수 (1 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (R,Z)-1-((tert-부틸설피닐)이미노)-6-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.98 g)를 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 435 (M+H) +.
단계 b: THF (10 mL) 중 tert-부틸 (R,Z)-1-((tert-부틸설피닐)이미노)-6-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.98 g, 2.25 mmol)의 -50℃ 용액에 NaBH4 (0.17 g, 4.51 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리시키고, 염수 (1 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 5, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-6-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (380 mg)을 수득하였다. MS: m/z 437 (M+H) +.
단계 c: DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-6-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (380 mg, 0.87 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NMP (10 mL)에 용해시키고, 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (301 mg, 1.04 mmol) 및 K2CO3 (601 mg, 4.35 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 16 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 EA (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 염수 (2 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH : DCM = 1 : 20, v/v로 용리함)로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (254 mg)를 수득하였다. MS: m/z 588 (M+H) +.
단계 d: 1,4-다이옥산 (3 mL) 중 (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (254 mg, 0.43 mmol)의 용액에 HCl (1,4-다이옥산 중 4M 용액, 3 mL)을 적가하고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 수집된 침전물을 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-6-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 (221 mg)을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: m/z 484 (M+H) +. 1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.28 (d, 1H),7.12 (d, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.01 - 1.66 (m, 4H).
하기 실시예들을 상응하는 중간체 A 및 중간체 B를 사용하여 상기 절차 또는 변형 절차를 이용하여 합성하였다.
하기 실시예들은 유리 염기를 갖는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
표 16
Figure 112019120257832-pct00146
Figure 112019120257832-pct00147
Figure 112019120257832-pct00148
Figure 112019120257832-pct00149
Figure 112019120257832-pct00150
Figure 112019120257832-pct00151
Figure 112019120257832-pct00152
Figure 112019120257832-pct00153
Figure 112019120257832-pct00154
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Figure 112019120257832-pct00156
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Figure 112019120257832-pct00158
Figure 112019120257832-pct00159
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Figure 112019120257832-pct00161
Figure 112019120257832-pct00162
Figure 112019120257832-pct00163
Figure 112019120257832-pct00164
Figure 112019120257832-pct00165
Figure 112019120257832-pct00166
Figure 112019120257832-pct00167
Figure 112019120257832-pct00168
Figure 112019120257832-pct00169
Figure 112019120257832-pct00170
Figure 112019120257832-pct00171
실시예 82
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-7-아민
Figure 112019120257832-pct00172
단계 a: Ti(OEt)4 (8 mL) 중 tert-부틸 7-옥소-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (936 mg, 3.10 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (1045 mg, 8.62 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, EA wash. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (R,Z)-7-((tert-부틸설피닐)이미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.41 g)을 수득하였다. MS: m/z 406 (M+H) +.
단계 b: THF (50 mL) 중 tert-부틸 (R,Z)-7-((tert-부틸설피닐)이미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.41 g, 3.48 mmol)의 -40℃ 용액에 BH3 (THF 중 1 M 용액, 10.00 mL, 10.00 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시단 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (100 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 분리시키고, EA (1
Figure 112019120257832-pct00173
60 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (100 mL)에 용해시키고, 15 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH : DCM = 1 : 60, v/v 로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 (S)-7-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (309 mg)을 수득하였다. MS: m/z 408 (M+H) +.
단계 c: DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (S)-7-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (309 mg, 0.76 mmol)의 용액에 HCl (EA 중 4 M 용액, 2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-7-아민 (227 mg)을 수득하였다. MS: m/z 204 (M+H) +.
단계 d: 아세토니트릴 (15 mL) 중 (S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-7-아민 (HCl 염, 227 mg, 1.12 mmol), 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (249 mg, 0.86 mmol) 및 K2CO3 (1149 mg, 8.31 mmol)의 혼합물을 44 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염수 (100 mL)로 희석하고, EA (2
Figure 112019120257832-pct00174
50 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH : DCM = 1 : 6, v/v로 용리함)로 정제하여 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-7-아민 (77 mg)을 수득하였다. MS: m/z 455 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ8.51 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 3H), 3.37 - 3.09 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H).
하기 실시예들을 상응하는 중간체 A 및 중간체 B를 사용하여 상기 절차 또는 변형 절차를 이용하여 합성하였다.
(R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 대신, 2-메틸프로판-2-설핀아미드를 실시예 82의 단계 (a)에서 사용하여 라세미 화합물을 수득하였다.
하기 화합물들은 유리 염기를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
표 17
Figure 112019120257832-pct00175
Figure 112019120257832-pct00176
Figure 112019120257832-pct00177
Figure 112019120257832-pct00178
Figure 112019120257832-pct00179
Figure 112019120257832-pct00180
Figure 112019120257832-pct00181
Figure 112019120257832-pct00182
Figure 112019120257832-pct00183
Figure 112019120257832-pct00184
Figure 112019120257832-pct00185
Figure 112019120257832-pct00186
Figure 112019120257832-pct00187
Figure 112019120257832-pct00188
Figure 112019120257832-pct00189
Figure 112019120257832-pct00190
Figure 112019120257832-pct00191
실시예 133
(S)-4-((5-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-올
Figure 112019120257832-pct00192
단계 a-c: 실시예 5의 단계 (a-c)를 적용하여 (R)-N-((S)-1'-(5-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. MS: m/z 558 (M+H) +.
단계 d: (R)-N-((S)-1'-(5-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (112 mg, 0.20 mmol), DCM (5 mL) 및 HCl (1,4-다이옥산 중 4 M 용액, 10 mL)의 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MeOH (10 mL)에 용해시키고, 추가 23 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 및 EA (20 mL)에 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 (S)-4-((5-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-올 (73 mg)을 수득하였다. MS: m/z 440 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 3H), 3.38 - 3.21 (m, 3H), 3.02 - 2.99 (d, 1H), 1.82- 1.75 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H).
하기 실시예들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
하기 실시예는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
표 18
Figure 112019120257832-pct00193
실시예 137
(S)-1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-올
Figure 112019120257832-pct00194
DCM (2 mL) 중 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-6-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 (74 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 BBr3 (DCM 중 1 M 용액, 0.71 mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과해 내고, 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 여액의 pH 값을 7로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-올 (7 mg)을 수득하였다. MS: m/z 470 (M+H) +.
하기 실시예들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 19
Figure 112019120257832-pct00195
실시예 139
1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
Figure 112019120257832-pct00196
Figure 112019120257832-pct00197
단계 a: 실시예 5의 단계 (a)를 적용하여 tert-부틸 (R,Z)-5-((tert-부틸설피닐)이미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 수득하였다. MS: m/z 406 (M+H) +.
단계 b: THF (15 mL) 중 tert-부틸 (R,Z)-5-((tert-부틸설피닐)이미노)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.49 g, 3.67 mmol)의 -60℃ 용액에 메틸리튬 (다이에틸 에테르 중 1.3 M 용액, 14 mL, 18.20 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 EA (20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 수집하고, NaOH (1.00 g, 25.00 mmol) 및 (Boc)2O (0.50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (2 X 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 염수 (1 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 1, v/v로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 5-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-5-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (823 mg)를 수득하였다. MS: m/z 422 (M+H) +.
단계 (c-d): 실시예 5의 단계 (c-d)를 적용하여 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5-메틸-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 (71 mg)을 수득하였다. MS: m/z 469 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ8.50 - 8.44 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.35 (d, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 3H) .
실시예 140
1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-7(1H)-온
Figure 112019120257832-pct00198
단계 a: THF (10 mL) 및 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 1-하이드록시-7-옥소-1,7-다이하이드로-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol), 트리에틸아민 (157 mg, 1.55 mmol)의 -10℃ 용액에 MsCl (66 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 1-((메틸설포닐)옥시)-7-옥소-1,7-다이하이드로-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (155 mg)을 수득하였다. MS: m/z 399 (M+H) +.
단계 b: tert-부틸 1-((메틸설포닐)옥시)-7-옥소-1,7-다이하이드로-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (155 mg, 0.39 mmol), 나트륨 아지드 (136 mg, 2.09 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 75℃에서, 그리고 4 시간 동안 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH : DCM = 1 : 10, v/v 로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 1-아지도-7-옥소-1,7-다이하이드로-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-1'-
카복실레이트 (32 mg)를 수득하였다. MS: m/z 346 (M+H) +.
단계 c: EtOH (6 mL) 중 tert-부틸 1-아지도-7-옥소-1,7-다이하이드로-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (32 mg, 0.093 mmol), Pd (10% on carbon, 15 mg)의 혼합물을 3 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물 여과하고, 이어서 EtOH로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 1-아미노-7-옥소-1,7-다이하이드로-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (26 mg)를 수득하였다. MS: m/z 320 (M+H) +.
단계 d: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 1-아미노-7-옥소-1,7-다이하이드로-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (26 mg, 0.081 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NMP (2.5 mL)에 용해시키고, 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (46 mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3 (395 mg, 2.86 mmol)를 첨가하고, 16 시간 동안 95℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (30 mL)로 희석하고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC (MeOH : DCM = 1 : 3, v/v)로 정제하여 1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3H-스피로[인돌리진-2,4'-피페리딘]-7(1H)-온 (2 mg)을 수득하였다. MS: m/z 471 (M+H) +.
하기 실시예들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 20
Figure 112019120257832-pct00199
실시예 142
3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-(1-이미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-아민
Figure 112019120257832-pct00200
단계 a: 실시예 5의 단계 (a)를 적용하여 tert-부틸 (R,Z)-1-((tert-부틸설피닐)이미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 수득하였다. MS: m/z 405 (M+H) +.
단계 b: DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (R,Z)-1-((tert-부틸설피닐)이미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (405 mg, 1.00 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NMP (10 mL)에 용해시키고, 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (288 mg, 1.00 mmol) 및 K2CO3 (1.38 g, 10.00 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 18 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (1X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (MeOH : DCM = 1 : 5, v/v 로 용리함)로 정제하여 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-(1-이미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-아민 (50 mg)을 수득하였다. MS: m/z 452 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.83 (d, 1H), 7.74 - 7.37 (m, 5H), 5.96 (d, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 4H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.60 - 1.56 (m, 2H).
하기 실시예들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 21
Figure 112019120257832-pct00201
Figure 112019120257832-pct00202
실시예 148
1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-7-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
Figure 112019120257832-pct00203
단계 a: MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 7-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (552 mg, 1.07 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (348 mg, 5.01 mmol) 및 AcONa (822 mg, 10.02 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 분리시키고, 염수 (1 X 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (Z)-1-(하이드록시이미노)-7-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (520 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 347 (M+H) +.
단계 b: AcOH (10 mL) 중 tert-부틸 (Z)-1-(하이드록시이미노)-7-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (510 mg, 1.47 mmol) 및 PtO2 (30 mg)의 현탁액을 17 시간 동안 60℃에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA (45 mL) 및 물 (45 mL)로 희석하고, 수성 층을 분리시키고, K2CO3 고체를 사용하여 pH 값을 10으로 조정하였다. 생성 혼합물을 DCM (2 X 30 mL)로 추출하고, 합친 유기 층들을 염수 (1 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 1-아미노-7-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (202 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 333 (M+H) +.
단계 c: DCM (10 mL) 중 tert-부틸 1-아미노-7-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (199 mg, 0.60 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NMP (5 mL)에 용해시키고, 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (144 mg, 0.50 mmol) 및 K2CO3 (691 mg, 5.90 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 3 시간 동안 95℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (1 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC (MeOH : DCM = 1 : 5, v/v로 용리)로 정제하여 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-7-메톡시-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 (20 mg)을 수득하였다. MS: m/z 484 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.10 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 1.87 - 1.76 (m,1H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.41 (d, 1H).
하기 실시예들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 22
Figure 112019120257832-pct00204
실시예 150
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메톡시-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-아민
Figure 112019120257832-pct00205
Figure 112019120257832-pct00206
단계 (a-b): 실시예 5의 단계 (a-b)를 적용하여 tert-부틸 (S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-클로로-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 수득하였다. MS: m/z 448 (M+H) +.
단계 c: MeOH (15 mL) 중 tert-부틸(S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-클로로-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (403 mg, 0.90 mmol) 및 NaOH (358 mg, 8.95 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 수성 시트르산을 첨가하여 pH 값을 7로 조정하였다. 생성 혼합물을 EA (3 X 30 mL)로 추출하고, 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸(S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메톡시-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (360 mg)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 444 (M+H) +.
단계 (d-e): 실시예 5의 단계 (c-d)를 적용하여 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메톡시-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-아민을 수득하였다. MS: m/z 491 (M+H) +.
실시예 151
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-아민
Figure 112019120257832-pct00207
Figure 112019120257832-pct00208
단계 (a-b): 실시예 5의 단계 (a-b)를 적용하여 tert-부틸 (S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-클로로-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 수득하였다. MS: m/z 448 (M+H) +.
단계 c: MeOH (50 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-클로로-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (2.50 g, 5.58 mmol), TEA (2 mL) 및 Pd (탄소 상 10 %, 690 mg)의 현탁액을 24 시간 동안 40℃에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 생성 혼합물을 여과시키고, Pd (탄소 상 10 %, 1.32 g)의 추가 분획을 여액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 추가 16 시간 동안 50℃에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 생성 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EA : Hex = 1 : 1, v/v 로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 (4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.28 g)을 수득하였다. MS: m/z 414 (M+H) +.
단계 (d-e): 실시예 5의 단계 (c-d)를 적용하여 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-아민을 수득하였다. MS: m/z 461 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.94 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 1.87 - 1.47 (m, 4H).
(R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 대신 2-메틸프로판-2-설핀아미드를 실시예 5의 단계 (a)에서 사용하여 라세미 화합물을 수득하였다.
하기 실시예들을 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
표 23
Figure 112019120257832-pct00209
Figure 112019120257832-pct00210
실시예 155
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민
Figure 112019120257832-pct00211
단계 a: 실시예 5의 단계 (a)를 적용하여 tert-부틸 (R,Z)-6-((tert-부틸설피닐)이미노)-2-클로로-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 수득하였다. MS: m/z 446 (M+H) +.
단계 b: THF (30 mL) 중 tert-부틸 (R,Z)-6-((tert-부틸설피닐)이미노)-2-클로로-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (4.25 g, 9.53 mmol)의 -50℃ 용액에 BH3 (THF 중 1 M 용액, 30.00 mL, 30.00 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (50 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(EA : Hex = 1 : 2, v/v로 용리)로 정제하여 tert-부틸 (S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.12 g)를 수득하였다. MS: m/z 414 (M+H) +.
단계 (c-d): 실시예 5의 단계 (c-d)를 적용하여 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-다이하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H) 5.76 (d, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 4H). MS: m/z 461 (M+H) +.
하기 실시예를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차 또는 변형 절차를 이용하여 합성하였다.
표 24
Figure 112019120257832-pct00212
실시예 157
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-플루오로-1H-인돌-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민
Figure 112019120257832-pct00213
(S)-1-(4-((3-아미노-5-(1-아미노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-1-일)에탄-1-온 (86 mg, 0.14 mmol), DCM (5 mL) 및 HCl (1,4-다이옥산 중 4 M 용액, 0.50 mL)의 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (8 mL)에 용해시키고, NaOH (17 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 추가 21 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 및 EA (20 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 가압 하에 농축시켰다. EA (5 mL) 및 Hex (3 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 (S)-1'-(6-아미노-5-((3-플루오로-1H-인돌-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 (14 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 1H) , 1.20 - 1.16 (m, 1H) MS: 461(M+H)+.
실시예 158
(S)-1-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)에탄-1-온
Figure 112019120257832-pct00214
단계 a-b: 실시예 5의 단계 (a-b)를 적용하여 tert-부틸 (1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-6-시아노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 수득하였다. MS: m/z 432 (M+H)+.
단계 c: THF (10 mL) 중 tert-부틸 (1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-6-시아노-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (430 mg, 1.00 mmol)의 -50℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF/Hex 중 3 M 용액, 0.50 mL, 1.50 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (10 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1S)-6-아세틸-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.72 g)를 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z 449 (M+H)+.
단계 d-e: 단계 (c-d) of 실시예 5를 적용하여 (S)-1-(1-아미노-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-다이하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-일)에탄-1-온을 수득하였다. MS: 496(M+H)+.
하기 실시예를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 절차 또는 변형 절차를 이용하여 합성하였다.
표 25
Figure 112019120257832-pct00215
하기 실시예들을 상기 방법 및 적당한 출발 물질을 이용하여 합성할 수 있다.
표 26
Figure 112019120257832-pct00216
Figure 112019120257832-pct00217
Figure 112019120257832-pct00218
Figure 112019120257832-pct00219
Figure 112019120257832-pct00220
Figure 112019120257832-pct00221
Figure 112019120257832-pct00222
Figure 112019120257832-pct00223
Figure 112019120257832-pct00224
Figure 112019120257832-pct00225
Figure 112019120257832-pct00226
Figure 112019120257832-pct00227
Figure 112019120257832-pct00228
Figure 112019120257832-pct00229
Figure 112019120257832-pct00230
Figure 112019120257832-pct00231
Figure 112019120257832-pct00232
Figure 112019120257832-pct00233
Figure 112019120257832-pct00234
Figure 112019120257832-pct00235
Figure 112019120257832-pct00236
Figure 112019120257832-pct00237
약리학적 시험
실시예 A. 포스포타아제 분석(단일 투여 억제)
분석 프로토콜:
기질로서 6,8-다이플루오로-4-메틸엄벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)를 사용하는 단일 투여 억제 분석의 경우, SHP2 샘플(반응 완충액 중에 0.5 nM로 희석됨)을 반응 완충액[60 mM 3,3-다이메틸 글루타레이트(pH7.2), 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 및 1 mM EDTA, 0.05% 트윈(Tween) 20, 2mM 다이티오트레이톨(DTT)] 중에서 dPEG8 펩타이드와 함께 30분 동안 항온처리하여, PTP를 활성화시켰다. 이 혼합물에 DMSO[0.5%(v/v)] 또는 본 발명의 화합물(100 nM)을 가하고, 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 먼저, DiFMUP(12 μM; 100 μL의 총 반응물 부피)를 가하여 반응을 개시하고, 30분 후, 생성 용액의 형광(340 nm에서 여기, 450 nm에서 발광)을 2104-0020 엔비전 엑사이트 다중표지 판독기(EnVision Xcite Multilabel Reader)(퍼킨엘머(PerkinElmer)) 상에서 측정하였다. 상기 시험을 3회 수행하였다. 대조군 샘플(DMSO)에 대한 값을 100%로 설정하고, 본 발명의 화합물-처리된 샘플을 대조군 샘플에 대한 활성으로서 표현하였다. 본 발명의 화합물에 의한 SHP2 억제를 하기 표 A에 제시한다.
[표 A]
Figure 112019120257832-pct00238
Figure 112019120257832-pct00239
Figure 112019120257832-pct00240
Figure 112019120257832-pct00241
실시예 B. 포스파타아제 분석(IC 50 )
기질로서 6,8-다이플루오로-4-메틸엄벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)를 사용하여, IC50 값을 산정하고, SHP2 샘플(반응 완충액 중에 0.5 nM로 희석됨)을 반응 완충액[60 mM 3,3-다이메틸 글루타레이트(pH7.2), 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 및 1 mM EDTA, 0.05% 트윈 20, 2mM 다이티오트레이톨(DTT)] 중에서 dPEG8 펩타이드와 함께 30분 동안 항온처리하여, PTP를 활성화시켰다. 이 혼합물에 DMSO[0.5%(v/v)] 또는 본 발명의 화합물(0.3 nM 내지 1 μM 범위의 농도)을 가하고, 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 먼저, DiFMUP(12 μM; 100 μL의 총 반응물 부피)를 가하여 반응을 개시하고, 30분 후, 생성 용액의 형광(340 nm에서 여기, 450 nm에서 발광)을 2104-0020 엔비전 엑사이트 다중표지 판독기(퍼킨엘머) 상에서 측정하였다. 본 발명의 화합물의 IC50 결과를 하기 표 B에 제시한다.
[표 B]
Figure 112019120257832-pct00242
실시예 C. 세포 증식 분석
MV-4-11(4000 세포/웰)을, 100 μL의 매질(3% FBS-함유 IMDM, 깁코(Gibco)) 내에서 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 약물 처리를 위해, 세포 플레이팅 24시간 후, 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 가했다. 8일째에, 50 μL MTS/PMS 시약(프로메가/시그마(Promega/Sigma))을 가하고, 공급처(프로메가)의 지시에 따라 흡광도 값을 결정하였다. 본 발명의 화합물의 IC50 결과를 하기 표 C에 제시한다.
[표 C]
Figure 112019120257832-pct00243
실시예 D. p-ERK 세포 분석
ERK1/2 활성화는 항-p-ERK1/2 항체를 사용한 세포 용해물의 면역 블롯팅 분석에 의해 결정된다. 간단하게, MV-4-11 세포를 일련의 화합물(0.3 nM 내지 100 nM 범위의 농도)로 2 시간 동안 처리하였다. 홀트 프로데아제 억제제 칵테일(Halt Protease Inhibitor Cocktail)(미국 일리노이주 락포드 소재의 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))과 함께 RIPA 완충액을 사용하여 총 단백질을 추출하였다. 10 μL의 총 단백질을 환원 조건 하에서 SDS-PAGE로 분해하고 폴리비닐리덴다이플루오라이드 막(바이오-라드)으로 옮겼다. 5 % BSA를 함유하는 트리스-완충 식염수에서 차단한 후, 막을 4℃에서 1 차 항체와 함께 밤새 인큐베이션한 후, 호스래디쉬(horseradish) 퍼옥시다아제(HRP)-공액 2 차 항체와 함께 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 결합된 2 차 항체는 화학 발광을 사용하여 검출되었다.
실시예 E. MV-4-11 이종이식 모델
MV-4-11 세포를 컬쳐에서 확장시키고, 수확하고, 5-8 주령 암컷 NOD/SCID 마우스(5X106 세포/각 마우스, n = 6-10/그룹)에 피하 주사로 투여하였다. 경구 가비지(gavage)(0.1-10 mpk/투여)에 의한 화합물의 후속 투여는, 평균 종양 크기가 대략 100-200 mm3에 도달했을 때 시작되었다. 치료 동안(2-4 주 동안 하루에 1 또는 2 회), 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 측정하였다. 그룹 간의 종양 부피 차이의 통계적 분석을 원-웨이 아노바(ANOVA)를 사용하여 평가하였다. 비히클 단독은 음성 대조군이었다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 다양한 경로에 의해 투여되는 약학 조성물로서 제형화된다. 가장 바람직하게는, 상기 화합물은 경구 투여용이다. 상기 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참고한다. 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 일반적으로, 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다.
요약하면, 본원에 기재된 대부분의 화합물은 매우 강력하며 선택적이고, 10 nM 미만의 IC50을 갖는다. 예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 200 mg의 총 일일 투여량, 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg의 총 일일 투여량, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 50 mg의 총 일일 투여량 범위 내에 든다. 몇몇 경우, 전술된 범위의 하한 미만의 투여량 수준은 적정량 초과일 수 있으며, 다른 경우, 더 큰 투여량이 사용될 수 있다. 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실제로 투여되는 화합물의 양은, 적절한 상황(예컨대, 치료할 증상, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물(들), 연령, 체중, 개별 환자의 반응 및 환자의 증상의 중증도)에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

Claims (134)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021035233317-pct00336
    .
  2. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112021035233317-pct00337
    .
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