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CN118206550A - Shp2抑制剂及其应用 - Google Patents

Shp2抑制剂及其应用 Download PDF

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CN118206550A
CN118206550A CN202311726510.2A CN202311726510A CN118206550A CN 118206550 A CN118206550 A CN 118206550A CN 202311726510 A CN202311726510 A CN 202311726510A CN 118206550 A CN118206550 A CN 118206550A
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CN
China
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alkyl
heteroaryl
bicyclic
hydrogen
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CN202311726510.2A
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吴勇
彭宇然
龚彦春
刘永强
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Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及SHP2抑制剂及其应用。具体为式(I)所示化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐及其在制备用于治疗和/或预防与SHP2活性异常相关疾病的药物中的用途。其中式(I)中各取代基与说明书中的定义相同。

Description

SHP2抑制剂及其应用
本发明要求2022年12月15日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022116160838，发明名称为“SHP2抑制剂及其应用”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及式(I)所示蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)抑制剂、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐及其应用。
背景技术
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11(PTPN11)是一种原癌基因，其编码的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)，在多种肿瘤组织中高表达，与多种肿瘤的发生、发展和预后密切相关。SHP2是一种去磷酸化酶，参与Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路在内的多种信号通路，因此可以调控经典细胞存活相关通路和特异性的免疫调节途径。SHP2的失调与异常的细胞增殖、分化、粘附迁移和凋亡有关，使得SHP2成为癌症治疗的有希望的治疗靶点。
SHP2全长由两个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)、一个保守的PTP结构域和一个C末端尾组成，具有593个氨基酸，分子量为68kDa。在非活性情况下，SHP2处于自抑制状态，N-SH2与PTP结合形成一个环状结构，从而阻碍PTP与底物的结合，使得酶催化活性被抑制；当上游受体蛋白的酪氨酸被磷酸化后，N-SH2与之相结合，释放PTP催化域而发挥磷酸酶活性。
靶向SHP2的磷酸酶抑制剂已被证明初步疗效和安全性，有望成为新的癌症治疗手段，是对传统疗法耐药、不耐受、疗效不佳的重要补充。
发明内容
本发明的目的是提供一种蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂。
本发明的另一个目的是提供所述的蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂在制备预防或治疗SHP2磷酸酶相关疾病药物的用途。为实现本发明的目的，本发明的技术方案如下：
本发明所述式(I)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
环A选自3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基未被取代或分别独立地被C1-6烷基取代；
每个R1分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元单环基、6-13元双环稠环基、8-21元多环稠环基、5-7元杂芳基、-NR2R3、-S(O)R2、-S(O)NR2R3、-NR2S(O)NR2R3、-NR2S(O)R3、-S(O)2R2、-S(O)2NR2R3、-NR2S(O)2R3、-NR2S(O)2NR2R3、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-NR3C(O)R3、-NR3C(O)NR2R3、-CO2R3，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元单环基、6-13元双环稠环基、8-21元多环稠环基、5-7元杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基的基团取代；
q为0、1、2或3；
Cy3选自3-8元杂环基、6-13元双环稠环杂环基、5-7元杂芳基、8-13元双环稠环杂芳基、苯基、8-13元双环稠环芳基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠环杂环基、5-7元杂芳基、8-13元双环稠环杂芳基、苯基、8-13元双环稠环芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、羟基、氰基、硝基、卤素、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基和8-13元双环稠环芳基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基和8-13元双环稠环芳基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-OR4、-NR4R5、-SR4、-S(O)R4、-S(O)NR4R5、-NR4S(O)NR4R5、-NR4S(O)R5、-S(O)2R4、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R5、-NR4S(O)2NR4R5、-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-CO2R4，其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基未被取代或被一个或多个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基的基团取代；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烯基、6-13元双环稠环环烷基、6-13双环稠环环烯基、6-13元双环稠环杂环基，所述氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烯基、6-13元双环稠环环烷基、6-13双环稠环环烯基、6-13元双环稠环杂环基未被取代或被一至多个独立的选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-8元杂环基的基团取代；
m和n分别独立地为0或1；
L选自键、C2-8炔基、-C(O)NH-、-CH2-、-O-、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基、C2-8烯基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基或8-13元双环稠环杂环基，所述3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基或8-13元双环稠环杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基的基团取代。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
环A选自3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基未被取代或分别独立地被C1-6烷基取代；
每个R1分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元单环基、6-13元双环稠环基、8-21元多环稠环基、5-7元杂芳基、-NR2R3、-S(O)R2、-S(O)NR2R3、-NR2S(O)NR2R3、-NR2S(O)R3、-S(O)2R2、-S(O)2NR2R3、-NR2S(O)2R3、-NR2S(O)2NR2R3、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-NR3C(O)R3、-NR3C(O)NR2R3、-CO2R3，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元单环基、6-13元双环稠环基、8-21元多环稠环基、5-7元杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基的基团取代；
q为0、1、2或3；
Cy3选自3-8元杂环基、6-13元双环稠环杂环基、5-7元杂芳基、8-13元双环稠环杂芳基、苯基、8-13元双环稠环芳基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠环杂环基、5-7元杂芳基、8-13元双环稠环杂芳基、苯基、8-13元双环稠环芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、羟基、氰基、硝基、卤素、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基和8-13元双环稠环芳基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基和8-13元双环稠环芳基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-OR4、-NR4R5、-SR4、-S(O)R4、-S(O)NR4R5、-NR4S(O)NR4R5、-NR4S(O)R5、-S(O)2R4、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R5、-NR4S(O)2NR4R5、-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-CO2R4，其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基未被取代或被一个或多个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基的基团取代；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烯基、6-13元双环稠环环烷基、6-13双环稠环环烯基、6-13元双环稠环杂环基，所述氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烯基、6-13元双环稠环环烷基、6-13双环稠环环烯基、6-13元双环稠环杂环基未被取代或被一至多个独立的选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-8元杂环基的基团取代；
m和n分别独立地为0或1；
L选自键、C2-8炔基、-C(O)NH-、-CH2-、-O-、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基、C2-8烯基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基或8-13元双环稠环杂环基，所述3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基或8-13元双环稠环杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基的基团取代；
条件是，(i)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
(ii)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
环A选自选自5-6元含氮杂环基、6-12元含氮双环螺杂环基、10-16元含氮多环螺并杂环基，所述5-6元含氮杂环基、6-12元含氮双环螺杂环基、10-16元含氮多环螺并杂环基未被取代或分别独立地被C1-6烷基取代；
每个R1分别独立地选自氢、C1-6烷基、5-6元含氮杂芳基、-S(O)2R2、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-CO2R3，所述C1-6烷基、5-6元含氮杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和3-8元含氮杂环基的基团取代；
q为0或1；
Cy3选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、8-13元含氮双环并杂芳基或苯基；所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、8-13元含氮双环并杂芳基或苯基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自5-6元含氮杂芳基、苯基、8-13元含氮双环并杂芳基，所述5-6元含氮杂芳基、苯基、8-13元含氮双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR4R5；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，所述C1-6烷基或卤代C1-6烷基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、(C1-6烷基)2氨基或3-8元含氮杂环基的基团取代；
m和n分别独立地为0或1；
L选自键、C2-8炔基、-C(O)NH-、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、苯基、8-13元含氮双环并杂环基或8-13元含氮双环并杂芳基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、苯基、8-13元含氮双环并杂环基或8-13元含氮双环并杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基的基团取代；
条件是，(i)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
(ii)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
本发明另一个实施方案涉及式(II)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L选自键、-C(O)NH-、-CH2-、-O-；
m和n分别独立地为0或1；
R1选自氢、C1-6烷基、5-6元杂芳基、-S(O)2R2、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-CO2R3、-S(O)2NR2R3，所述C1-6烷基、5-6元杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、5-6元杂环基、5-6元环烷基、5-6元环烯基的基团取代；
R2、R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、5-6元杂环基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy3选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基，所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基，所述5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Cy1选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基，所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基的基团取代。
本发明另一个实施方案涉及式(II)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L选自键、-C(O)NH-；
m和n分别独立地为0或1；
R1选自氢、5-6元含氮杂芳基、-S(O)2R2、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-CO2R3，所述5-6元含氮杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、5-6元含氮杂环基的基团取代；
R2、R3在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、5-6元含氮杂环基的基团取代；
Cy3选自6元含氮杂环基、6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基，所述6元含氮杂环基、6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、氨基、C1-6烷基；
Cy2选自6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、苯基，所述6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、氨基、C1-6烷基；
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、10元含氮双环并杂环基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、10元含氮双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代。
本发明另一个实施方案涉及式(II)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L选自键、-C(O)NH-；
m和n分别独立地为0或1；
R1选自氢、-S(O)2CH3、-C(O)CH3、-C(O)N(CH3)2、-CO2CH3、 -S(O)2CH2CH3、Cy3选自
Cy2选自
Cy1选自
本发明另一个实施方案涉及式(III)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L选自C2-8炔基、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基，
环A选自4-6元杂环基、4-6元杂环基-C1-6烷基、10-11元双环螺杂环基、14-15元多环螺并杂环基；
R1选自氢、C1-6烷基、5-6元杂芳基、-S(O)2R2、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-CO2R3、-S(O)2NR2R3，所述C1-6烷基、5-6元杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、5-6元杂环基、5-6元环烷基、5-6元环烯基的基团取代；
R2、R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、5-6元杂环基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy3选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基，所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、羟基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基，所述5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基，所述5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基的基团取代；
条件是，(i)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
(ii)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
本发明另一个实施方案涉及式(III)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L选自C2-8炔基、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基，
环A选自4-6元杂环基、4-6元杂环基-C1-6烷基、10-11元双环螺杂环基、14-15元多环螺并杂环基；
R1选自氢、C1-6烷基、5-6元杂芳基、-S(O)2R2、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-CO2R3、-S(O)2NR2R3，所述C1-6烷基、5-6元杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、5-6元杂环基、5-6元环烷基、5-6元环烯基的基团取代；
R2、R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、5-6元杂环基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy3选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基，所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基，所述5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基，所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基的基团取代。
本发明另一个实施方案涉及式(III)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L选自C2-8炔基、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基，
环A选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基-C1-6烷基、10-11元含氮双环螺杂环基、14-15元含氮多环螺并杂环基；
R1选自氢、C1-6烷基、6元含氮杂芳基、-C(O)R2；
R2自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy3选自6元含氮杂芳基、6元含氮杂环基、9元含氮双环并杂芳基，所述6元含氮杂芳基、6元含氮杂环基、9元含氮双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自6元含氮杂芳基、苯基，所述6元含氮杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基的基团取代。
本发明另一个实施方案涉及式(III)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L为C2-8炔基、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基；
选自
R1选自氢、甲基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CN、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CF3；
Cy3选自
Cy2选自
Cy1选自
本发明另一个实施方案涉及式(III)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
选自
L为C2-8炔基；
R1选自氢、C1-6烷基、6元含氮杂芳基、-C(O)R2；
Cy3选自6元含氮杂芳基；
Cy2选自6元含氮杂芳基、苯基，所述6元含氮杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy1为5元含氮杂芳基，所述5元含氮杂芳基未被取代或被C1-6烷基取代。
本发明另一个实施方案涉及式(IV)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L选自C2-8炔基、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基，
Cy3选自6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基，所述6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自6元含氮杂芳基、苯基，所述6元含氮杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基的基团取代。
本发明另一个实施方案涉及式(V)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
选自
R1选自C1-6烷基、6元含氮杂芳基、-C(O)R2；
R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy2选自6元含氮杂芳基、苯基，所述6元含氮杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基的基团取代。
本发明另一个实施方案涉及式(III)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L为C2炔基；
B为Cy1；
Cy3选自
Cy2选自
Cy1选自
本发明另一个实施方案涉及式(III)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L为C2炔基；
为
B为Cy1；
Cy3选自
Cy2选自
Cy1选自
本发明另一个实施方案涉及式(III)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
L为C2炔基；
为
B为Cy1；
Cy3选自
Cy2选自
Cy1选自
本发明另一个实施方案涉及式(VI)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
Cy3选自6元含氮杂芳基；
Cy2选自被卤素取代的6元含氮杂芳基；
Cy1选自苯基、所述 苯基、未被取代或被C1-6烷基取代。
本发明另一个实施方案涉及式(VII)所示的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受盐，
Cy3选自6元含氮杂环基，所述6元含氮杂环基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基；
Ra2选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Cy1选自被C1-6烷基取代的5元含氮杂芳基。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
环A选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基-C1-6烷基、10-11元含氮双环螺杂环基、14-15元含氮多环螺并杂环基；优选为10-11元含氮双环螺杂环基。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
选自
优选为
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
选自
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
Cy3选自6元含氮杂芳基、6元含氮杂环基、9元含氮双环并杂芳基、苯基、9元含氮双环并杂环基；优选为6元含氮杂芳基和9元含氮双环并杂芳基，所述6元含氮杂芳基、6元含氮杂环基、9元含氮双环并杂芳基、苯基、9元含氮双环并杂环基未被取代或被1-3个Ra3取代。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
Cy3选自苯基、
优选为
更优选为所述苯基、未被取代或被1-3个Ra3取代。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
Cy2选自9元含氮双环并杂芳基、6元含氮杂芳基、苯基；优选为6元含氮杂芳基，所述9元含氮双环并杂芳基、6元含氮杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
Cy2选自苯基，优选为所述苯基未被取代或被1-3个Ra2取代。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9-10元含氮并杂芳基、9-10元含氮并杂环基，优选为5-6元含氮杂芳基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9-10元含氮并杂芳基、9-10元含氮并杂环基未被取代或被取代基取代。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
Cy1选自苯基、 优选为所述苯基、 未被取代或被取代基取代。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
每个R1分别独立地选自氢、甲基。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
Cy1选自
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
每个Ra2分别独立地选自氢、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基。
本发明另一个实施方案涉及式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受盐，
每个Ra3分别独立地选自氢、甲基、羟甲基、氨基，优选为氢、甲基、羟甲基。
在本发明的一些实施方式中，如前述式(I)所述化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐见表1-2：
表1
表2
本发明另一个实施方案保护一种药物组合物，其包含本发明所述化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明另一个实施方案保护本发明所述的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或本发明所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与SHP2活性异常相关疾病的药物中的用途，所述疾病包括但不限于癌症，比如白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、食道癌、结肠癌、头颈癌、胃癌等。
发明另一个实施方案保护一种治疗和/或预防SHP2相关性疾病的方法，其包含治疗有效量的本发明所述的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或本发明所述的药物组合物。
附图说明
图1化合物I-20对H358细胞裸鼠移植瘤的生长抑制作用
发明详述
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟，氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢原子可被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-6烷基”优选为C1-4烷基、C1-3烷基。
本发明所述的“C2-8烯基”指含有碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链或环状的烯烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基。
本发明所述的“C2-8炔基”指含有碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。所述“C2-8炔基”优选为C2-4炔基、C2-3炔基。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体分子连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述“C1-6烷氧基”优选为C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、
发明所述的“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“(C1-6烷基)2氨基-羰基”、“C1-6烷氧基-羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基硫基”、“C1-6烷基羰基”、“氨基羰基”、“羟基C1-6烷基”分别指C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-S(O)2-NH2-、C1-6烷基-NH-C(O)-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-C(O)-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、NH2-C(O)-、OH-C1-6烷基-；所述“C1-6烷基”如前文所定义，优选为“C1-4烷基、C1-3烷基”。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。每个环状结构是指任意单环烷基、单杂环基、单环烯基、苯基、单杂芳基。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环装结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。多个环状结构任选通过并、螺和桥方式连接。
两个环状结构以并、螺、桥的连接方式连接的为双环稠环基，如6-13元双环稠环基。6-13元双环稠环基又包括6-13元双环稠环烷基、6-13双环稠环烯基、6-13元双环稠杂环基、8-13元双环稠杂芳基、8-13元双环稠芳基。
两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式连接的为多环稠环基，如单环环状结构以并、螺、桥的方式与6-13元双环稠环基连接，如8-21元多环稠环基。8-21元多环稠环基又包括8-21元多环稠环烷基、8-21多环稠环烯基、8-21元多环稠杂环基、8-21元多环稠杂芳基、8-21元多环稠芳基。
8-21元多环稠杂环基包括8-21元多环桥杂环基、8-21元多环并杂环基和8-21元多环螺杂环基。
8-21元多环并环杂环基实例包括但不限于
8-21元多环并螺环杂环基包括14-15元多环螺并杂环基、10-16元多环螺并杂环基，其实例包括但不限于
本发明所述3-8元单环基包括单环烷基、单杂环基、单环烯基、单杂芳基和苯基。
单环烷基是含3-8个碳原子的环烃基基团，包括3-8元环烷基、4-7元环烷基、4-6元环烷基、5-6元环烷基。3-8元环烷基，实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。环C原子可以任选被氧化为C(O)。
单杂环基是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子。环C原子可以任选被氧化为C(O)。单杂环基可以是饱和的，也可以是部分饱和的，包括3-8元杂环基、3-6元杂环基、4-6元杂环基、4-7元元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、4-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、3-8元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基等。“3-8”元饱和杂环基”，其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；“3-8元部分饱和杂环基”，其实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
单环烯基是指部分饱和的碳环基团，包括3-8元环烯基、4-7元环烯基、5-6元环烯基。
本发明所述的杂芳基是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团。单杂芳基可以为5-7元杂芳基、5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。
6-13双环稠环烷基包括并环烷基、桥环烷基、螺环烷基。并环环烷基可以为6-11元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。所述的螺环基可以为7-12元螺环基、7-11元螺环基、10-11元螺环基，其实例包括但不限于： 所述的桥环基可以为6-11元桥环基、7-10元桥环基，其实例包括但不限于：
6-13双环稠环烯基包括并环烯基、桥环烯基、螺环烯基。
6-13元双环稠杂环基包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基是稠合到苯环、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基的5-6元单环杂环基环。所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、8-10元双环并杂环基、6-12元饱和并环基，代表性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、6-12元饱和螺环基、10-11元双环螺杂环基，其实例包括但不限于：
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基、7-11元桥杂环基、6-12元饱和桥环基，其实例包括但不限于：
8-13元双环稠杂芳基是指单环杂芳环稠合到苯基、单杂芳基所形成的基团，稠杂芳基可以为8-13元并杂芳基、9-10元并杂芳基、8-10元双环并杂芳基，其实例包括但不限于
8-13元双环稠芳基是指单芳环稠合到单芳基所形成的基团，包括萘、菲等。
本发明任意环C原子可以任选被氧化为C(O)。
本发明所述“异构体”是指立体异构体和互变异构体。
立体异构体是指当化合物存在不对称原子时，会产生对映异构体；当化合物存在双键或环状结构时，会产生顺反异构体；所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，互变异构体是一种特殊的官能团异构体。如含有α-H的羰基化合物的互变异构，具体如如其他质子迁移互变异构，具体如酚-酮互变异构、亚硝基-肟互变异构、亚胺-烯胺互变异构。
T、T1、T2分别独立地为任意符合化合物成键规律的基团。
本发明所述氘代化合物是指化合物中任意一个或多个氢原子被氘原子取代。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
本发明式(I)化合物的制备方法如下：
路线1
路线2
R1、Cy1、Cy2、环A取代基范围参见发明内容部分各个实施方案。
实施例1：9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成(化合物I-1)
步骤1:2-(1-苄基哌啶-4-亚基)-2-氰基乙酸乙酯的合成
室温下,将1-苄基哌啶-4-酮(50g,0.264mol)和N,N-二异丙基乙胺(68g,0.528mol)溶于二氯甲烷(500mL)中,缓慢加入氰基乙酸乙酯(29.8g,0.264mol),反应液室温搅拌过夜,反应液用水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:9),得到21.8克白色固体,收率:29％,MS(ESI)m/z:285.5[M+H]+。
步骤2:2-(1-苄基-4-(1,2-二甲氧基-2-氧乙基)哌啶-4-基)-2-氰基乙酸乙酯的合成
室温下,双三甲基硅基胺基锂(71.8mL,71.8mmol)加入到四氢呋喃(100mL)中,冷却至-78度,将甲氧基乙酸乙酯(6.4g,58mmol)缓慢加入,反应液在-78度搅拌40分钟,将2-(1-苄基哌啶-4-亚基)-2-氰基乙酸乙酯(15g,52.8mmol)四氢呋喃(20mL)溶液缓慢滴加至上述反应液，-78度反应1小时,自然升至室温,反应室温搅拌2小时,用水(100mL)淬灭,乙酸乙酯萃取(2X50mL),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)得到14克淡黄色油状物,收率70％,MS(ESI)m/z:389.6[M+H]+。
步骤3:2-(1-苄基-4-(氰甲基)哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酸甲酯的合成
室温下,将2-(1-苄基-4-(1,2-二甲氧基-2-氧乙基)哌啶-4-基)-2-氰基乙酸乙酯(3.3g,8.5mmol)和氯化锂(882mg,20.8mmol)溶于二甲基亚砜(40mL)和水(20mL)的混合液中,反应升温至110度,反应过夜,冷却至室温,加入水(100mL),用乙酸乙酯(2X50mL)萃取,有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤2次,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,柱层析乙纯化(酸乙酯/石油醚＝1:4),得到2g淡黄色油状物,收率:71％,MS(ESI)m/z:317.4[M+H]+。
步骤4:9-苄基-1-甲氧基-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳二酮的合成
在冰水浴条件下,将氯化亚钴六水合物(8.09g,34mmol)的水溶液(100mL)加入到2-(1-苄基-4-(氰甲基)哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酸甲酯(10.75g,34mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中,然后缓慢加入硼氢化钠固体(6.46g,170mmol),加入期间控制温度低于20度以下,反应液室温搅拌过夜,点板监测反应完毕后,缓慢加入水(200mL),过滤,滤液用乙酸乙酯(2X100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:10),得到6.53克无色油状物,收率:84％,MS(ESI)m/z:289.5[M+H]+。
步骤5:9-苄基-1-羟基-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳二酮的合成
在冰水浴条件下,将三溴化硼(11.37g,45.48mmol)缓慢滴加至9-苄基-1-甲氧基-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳二酮(4.37g,15.16mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中,反应液室温搅拌2天,缓慢滴加无水甲醇(10mL)淬灭反应,将反应液旋干,浓缩物用二氯甲烷(100mL)溶解,用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:10),得到2.4克无色油状物,收率:57.8％,MS(ESI)m/z:275.5[M+H]+。
步骤6:9-苄基-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-醇的合成
将9-苄基-1-羟基-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳二酮(2.3g,8.39mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中,N2保护,在冰水浴条件下缓慢滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1Mol/L,42mL,42mmol)，升温回流3个小时,冷却至室温,在冰水浴的条件下依次缓慢滴加水(1.6mL),15％的氢氧化钠水溶液(1.6mL),水(4.8mL),室温搅拌15分钟,过滤,固体用四氢呋喃(40mL)洗涤,将滤液选旋干,得到2克无色油状物,直接用于下一步反应,MS(ESI)m/z:261.6[M+H]+。
步骤7:9-苄基-1-羟基-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的合成
室温下,9-苄基-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-醇(2g,7.69mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,加入三乙胺(932mg,9.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.85g,8.46mmol),反应液室温搅拌3小时,加入水(50mL),分层,水相用二氯甲烷(2X30mL)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,柱层析(MeOH/DCM＝1:20)得到2.42g无色油状物,收率:87.4％。MS(ESI)m/z:361.6[M+H]+。
步骤8:9-苄基-1-氧代-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的合成
将9-苄基-1-羟基-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(2.42g,6.72mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,在冰水浴的条件下加入戴斯马丁氧化剂(4.27g,10.1mmol),室温搅拌3小时,反应液依次用饱和硫代硫酸钠水溶液,饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,柱层析(MeOH:DCM＝1:20)得到1.25g黄色半固体化合物,收率：MS(ESI)m/z:359.6[M+H]+。
步骤9:叔丁基-9-苄基-1-(羟基亚氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯的合成
将9-苄基-1-氧代-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.25g,3.49mmol)溶于乙醇(30mL)中,加入盐酸羟胺(364mg,5.23mmol)和乙酸钾(513mg,5.23mmol),升温至80度,反应3小时,旋干,加入二氯甲烷(40mL),过滤,滤液浓缩旋干,柱层析(MeOH/DCM＝1:20)得到1克白色半固体,收率:77％,MS(ESI)m/z:374.7[M+H]+。
步骤10:1-氨基-9-苄基-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的合成
将叔丁基-9-苄基-1-(羟基亚氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯(1g,2.68mmol)溶于甲醇(40mL)中,加入Raney Ni(200mg)和氨水(10mL),在氢气球下室温搅拌5小时，过滤，旋干,用甲醇洗涤,旋干得到860mg粗品,直接用于下一步,MS(ESI)m/z:360.5[M+H]+。
步骤11:9-苄基-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的合成
室温下,将1-氨基-9-苄基-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(860mg,2.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,依次加入三乙胺(290mg,2.87mmol)和二碳酸二叔丁酯(574mg,2.64mmol),室温搅拌3小时,浓缩,柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到700mg白色固体,收率；63.7％,MS(ESI)m/z:460.7[M+H]+。
步骤12:1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯的合成
室温下,将9-苄基-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(550mg,1.2mmol)溶于甲醇(40mL)中,加入Pd/C(100mg),氢气球压力下室温反应2小时,过滤，将滤液浓缩得到无色油状物440mg,收率:100％,无需纯化,直接用于下一步,MS(ESI)m/z:370.6[M+H]+。
步骤13:5-溴-4-氯-2-甲基-2H-吲唑的合成
室温下,将5-溴-4-氯-2H-吲唑(500mg,2.17mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中,加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(354mg,2.39mmol)室温搅拌四小时,加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(2X30mL)有机相用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到440mg橘红色固体,收率:83％,直接投下一步,MS(ESI)m/z:245.3[M+H]+。
步骤14:3-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)丙酸甲酯的合成
室温下，将5-溴-4-氯-2-甲基-2H-吲唑(640mg,2.62mmol),3-巯基丙酸甲酯(378mg,3.15mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(240mg,0.262mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(303mg,0.524mmol)和N,N-二异丙基乙胺(676mg,5.24mmol)溶于二氧六环(50mL)中,将反应升温到110度,反应3小时,浓缩旋干,柱层析纯化(EA/PE＝1:4),得到450mg黄色固体,收率:60％,MS(ESI)m/z:285.4[M+H]+。
步骤15:4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-硫酸氢钠合成
室温下,将3-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)丙酸甲酯(30mg，0.106mmol)溶于甲醇(3mL),加入甲醇钠的甲醇溶液(6.9mg,0.127mmol)室温搅拌3天,直接旋干用于下一步,无需纯化,收率:100％,MS(ESI)m/z:199.4[M+H]+。
步骤16:4-氯-5-((5-氯吡嗪-2-基)硫代)-2-甲基-2H-吲唑合成
室温下，将4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-硫酸氢钠(200mg,0.91mmol),2-溴-5-氯吡嗪(176mg,0.91mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(83mg,0.091mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(105mg,0.182mmol)和N,N-二异丙基乙胺(235mg,1.82mmol)溶于二氧六环(20mL)中，将反应升温到90度,反应12小时,浓缩旋干,柱层析纯化(EA/PE＝1:4),得到253mg黄色固体,收率:90％,MS(ESI)m/z:311.4[M+H]+。
步骤17:叔丁基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸盐合成
室温下,将4-氯-5-((5-氯吡嗪-2-基)硫代)-2-甲基-2H-吲唑(60mg,0.193mmol),1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯(71mg,0.193mmol)和N,N-二异丙基乙胺(49.8mg,0.386mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，氮气保护下，升温至100度反应15小时,冷却至室温,加入水(20mL),用乙酸乙酯(3X10mL)萃取,有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到40mg黄色固体,收率:32.2％,MS(ESI)m/z:645[M+H]+。
步骤18:9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺盐酸盐合成
室温下,将叔丁基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸盐(40mg，0.062mmol)溶于甲醇(2mL),加入氯化氢甲醇溶液(2mL),室温搅拌10小时,浓缩得到30mg淡黄色固体,收率:100％,直接用于下一步,MS(ESI)m/z:223.1[M+H]+。
步骤19:9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺合成
室温下,将9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺盐酸盐(30mg,0.058mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(15mg,0.116mmol)和2-氯嘧啶(13.3mg,0.116mmol),将反应升温至50度,反应24小时,浓缩,柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化,得到4mg黄色固体,收率13.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.35(d,J＝4.7Hz,2H),8.30(s,1H),8.13(s,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.59(t,J＝4.7Hz,1H),4.19(s,3H),4.05-4.02(m,2H),3.96-3.93(m,1H),3.69-3.6(m,1H),3.57-3.55(m,1H),3.40 -3.22(m,3H),2.64-2.62(m,1H),2.03–1.95(m,2H),1.65-1.63(m,2H),1.37-1.30(m,2H).MS(ESI)m/z:522.6[M+H]+.
实施例2：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-(1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成(化合物I-2)
1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1：2-氯-4-肼基-5-碘嘧啶的合成
室温下，将2,4-二氯-5-碘嘧啶(15.57g，56.85mmol)溶于乙醇(100mL)中，冷却至0度，缓慢滴加氨水(10.7g，170.5mmol)，室温搅拌3小时，过滤，固体用乙醇洗涤，真空干燥，得到白色固体10克，收率:65％。
步骤2：5-氯-8-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的合成
室温下，将2-氯-4-肼基-5-碘嘧啶(7.53g，27.89mmol)和原甲酸三甲酯(29.6g，278.9mmol)在N2保护下升温到80度，反应过夜，旋干浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:4-1:1)，得到200mg白色固体，收率:3.8％。
步骤3：叔丁基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(8-碘代-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸盐的合成
室温下，将5-氯-8-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(159mg，0.568mmol)，1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯(252mg，0.682mmol)和N,N-二异丙基乙胺(146mg，1.136mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，氮气保护下升温至85度反应2小时，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：1)得到264mg黄色固体，收率:75.8％。
步骤4：3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸甲酯的合成
将3-氯-4-碘吡啶-2-胺(2.5g，9.8mmol),3-巯基丙酸甲酯(1.3g，10.8mmol),醋酸钯(110mg，0.49mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(340mg，0.59mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.53g，19.6mmol)溶于二氧六环(50mL)中，将反应升温到100度，反应3小时，浓缩旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:1)，得到2.28g黄色固体，收率:94％。
步骤5：2-氨基-3-氯吡啶-4-硫酸氢钠的合成
室温下，将3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸甲酯(2.2g，8.9mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中，加入乙醇钠乙醇溶液中(3.2g，9.39mmol)，氮气保护下反应一小时，加入二氯甲烷(60mL)，室温搅拌10分钟，过滤，固体真空干燥，直接用于下一步。
步骤6：叔丁基9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-(1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯的合成
室温下，将2-氨基-3-氯吡啶-4-硫酸氢钠(94mg，0.518mmol),叔丁基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(8-碘代-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸盐(212mg，0.346mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32mg，0.0346mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(40mg，0.0692mmol)和N,N-二异丙基乙胺(111mg，0.865mmol)溶于二氧六环(10mL)中，将反应升温到100度，反应3小时，浓缩旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20-10)，得到138mg棕黄色固体，收率:61.8％。
步骤7：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-(1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺盐酸盐的合成
室温下，将叔丁基9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-(1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯(130mg，0.2mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入盐酸甲醇溶液(4M，4mL)，室温搅拌过夜，浓缩旋干，直接用于下一步。
步骤8：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-(1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成
室温下，将9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-(1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺盐酸盐(0.2mmol)，二氯嘧啶(64mg，0.565mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(104mg，0.806mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，升温到50度，氮气反应24小时，冷却到室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)，得到10mg白色固体，收率:9.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,2H),7.97(s,1H),7.58(d,J＝5.4Hz,1H),6.63(t,J＝4.8Hz,1H),6.34(s,2H),5.95(d,J＝5.4Hz,1H),4.01(m,2H),3.86(m,1H),3.62(m,3H),3.31–3.24(m,2H),2.83(m,1H),2.03(m,2H),1.72(m,2H),1.54(m,2H).MS(ESI)m/z:524.44[M+H]+.
实施例3：9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-(1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成(化合物I-3)
1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:2,2,2-三氯乙基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-(1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸盐的合成
室温下，将4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-硫酸氢钠(60mg，0.274mmol)，2-(三甲基硅基)乙基1-(叔丁氧羰基)氨基)-9-(8-碘代-[1,2,4]三唑基[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸盐(150mg，0.228mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21mg，0.0228mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(26.5mg，0.0456mmol)和N,N-二异丙基乙胺(58.8mg，0.456mmol)溶于二氧六环(20mL)中，将反应升温到100度，反应3小时，浓缩旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20-10)，得到132mg棕黄色固体，收率:79.5％。
步骤2:叔丁基(9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-(1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将2,2,2-三氯乙基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-(1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸盐(130mg，0.179mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入四丁基氟化铵一水合物(113mg，0.357mmol)，在30度条件下反应5小时，旋干，加水(20mL)，用乙酸乙酯(2X20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20-1:5)得到60mg淡黄色固体，收率:57％。
步骤3:叔丁基(9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-(1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将叔丁基(9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-(1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯(60mg,0.103mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(32mg，0.247mmol)和2-氯嘧啶(14mg，0.123mmol)，将反应升温至40度，反应3小时，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到53mg黄色固体，收率:78％。
步骤4：9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-(1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成
室温下，将叔丁基(9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-(1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯(50mg，0.076mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL),氮气保护下室温搅拌3小时，旋干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到8mg白色固体，收率:19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.48(s,1H),8.39(d,J＝4.7Hz,2H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.66(t,J＝4.7Hz,1H),4.18(s,3H),3.90-3.8(m,4H),3.69-3.6(m,1H),3.54-3.5(m,2H),3.39 -3.3(m,2H),3.03-3(m,1H),2.07–1.97(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.65-1.5(m,2H).MS(ESI)m/z:562.5[M+H]+。
实施例4：9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-4)
叔丁基(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：叔丁基(9-(5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将叔丁基(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯(53mg，0.098mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(30mg，0.235mmol)和2-氯-5-三氟甲基嘧啶(21.3mg，0.117mmol)，将反应升温至40度，反应3小时，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到30mg黄色固体，收率:44.4％。
步骤2：9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成
室温下，将叔丁基(9-(5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯(30mg，0.0435mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，氮气保护下室温搅拌3小时，旋干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到24mg白色固体，收率:93.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,2H),8.48(s,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),8.13(d,J＝1.3Hz,0H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(s,3H),4.02(m,1H),3.87(m,2H),3.78(m,1H),3.46(m,2H),3.25(m,2H),2.84(m,1H),2.06–1.93(m,2H),1.63(m,2H),1.47(m,2H)。MS(ESI)m/z:590.5[M+H]+。
实施例5：9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺的合成(I-5)
叔丁基(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：叔丁基(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将叔丁基(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯(40mg，0.074mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(22.8mg，0.177mmol)和2,5-二氯嘧啶(13mg，0.088mmol)，将反应升温至40度，反应5小时，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1-1:0)纯化，得到43mg淡黄色固体，收率:88.8％。
步骤2：9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺的合成
室温下，将叔丁基(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯(42mg，0.064mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL),氮气保护下室温搅拌3小时，旋干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20-1:10)得到26mg白色固体，收率:57.14％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.40(s,2H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.13(d,J＝1.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),4.19(s,3H),4.02–3.87(m,4H),3.60(m,1H),3.46(m,1H),3.25(m,2H),2.67(m,1H),1.97(m,2H),1.62(m,2H),1.34(m,2H).MS(ESI)m/z:556.4[M+H]+。
实施例6：9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-6)
叔丁基9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯的合成参考实施例1.
步骤1:9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺盐酸盐的合成
室温下，将叔丁基9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯(90mg,0.149mmol)溶于甲醇(5mL)，加入氯化氢甲醇溶液(3mL)，室温搅拌10小时，浓缩得到30mg淡黄色固体，收率:100％，直接用于下一步。
步骤2:9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成
室温下，将9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺盐酸盐(0.149mmol)溶于DMSO(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(96mg，0.745mmol)和2-氯嘧啶(26mg，0.224mmol)，将反应升温至50度，反应24小时，浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化，得到15mg黄色固体，收率20.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.37(d,J＝4.7Hz,2H),8.30(s,1H),7.66(d,J＝5.4Hz,1H),6.63(t,J＝4.7Hz,1H),6.34(s,2H),5.82(d,J＝5.4Hz,1H),4.15–4.05(m,2H),3.99-3.89(m,1H),3.86–3.79(m,1H),3.7-3.66(m,1H),3.37-3.39(m,2H),2.85-2.8(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.66-1.5(m,2H),1.48-1.34(m,2H).MS(ESI)m/z:484.46[M+H]+.
实施例7：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺的合成(I-7)
叔丁基(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1:叔丁基(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将叔丁基(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯(80mg，0.147mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.353mmol)和2-氯嘧啶(20mg，0.176mmol)，将反应升温至60度，反应5小时，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化，得到40mg黄色固体，收率:44％。
步骤2：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺的合成
室温下，将叔丁基(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(40mg，0.064mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL),氮气保护下室温搅拌2小时，旋干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到25mg白色固体，收率:75.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.85(s,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝5.4Hz,1H),6.66(t,J＝4.6Hz,1H),6.33(s,2H),5.80(d,J＝5.3Hz,1H),3.94–3.71(m,6H),3.46(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.16–2.02(m,2H),1.85-1.7(m,2H),1.64–1.44(m,2H).MS(ESI)m/z:523.45[M+H]+.
实施例8：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(甲磺酰基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-8)
(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:叔丁基(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(甲磺酰基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.092mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(24mg，0.184mmol)和甲基酰氯(12.6mg，0.11mmol)，0度条件下反应半小时，加入水(20mL)，分离有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化，得到40mg黄色固体，收率:70％。
步骤2：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(甲磺酰基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成
室温下，将叔丁基(3-乙酰基-9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(40mg，0.064mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，氮气保护下室温搅拌3小时，旋干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到12mg白色固体，收率:35.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.58–7.52(m,2H),6.32(s,2H),5.79(d,J＝5.4Hz,1H),3.86–3.77(m,2H),3.38-3.3(m,2H),3.2-3.24(m,2H),3.19-3.11(m,1H),3.11-3.09(m,1H),2.89(s,3H),2.66(m,1H),2.17–2.06(m,2H),1.85-1.8(m,1H),1.67-1.61(m,1H),1.45-1.38(m,2H).MS(ESI)m/z:523.48[M+H]+.
实施例9：9-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-9)
9-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1：9-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺盐酸盐的合成
室温下，将9-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶于dioxane(2mL)中，加入盐酸二氧六环(2mL)，室温搅拌1小时，将反应液直接浓缩干得到目标产物粗品白的固体130mg。MS(ESI)m/z:421.5[M+H]+.
步骤2：9-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成
室温下，将9-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺盐酸盐(100mg，0.237mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入2-氯嘧啶(41mg,0.36mmoL)，DIEA(0.12g,0.95mmol),升温至80℃，搅拌1小时，反应完毕，冷却至室温，加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)分液，水相加乙酸乙酯(50Ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100Ml*2)洗涤有机相。无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩送制备，冻干得到类白色固体目标产物0.014g,收率12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝4.7Hz,2H),7.68–7.57(m,2H),6.57(t,J＝4.7Hz,1H),6.25(s,2H),6.11(s,2H),5.75(d,J＝5.4Hz,1H),4.11–3.86(m,4H),3.46(t,J＝10.8Hz,1H),3.22(dt,J＝16.0,7.6Hz,3H),2.07(d,J＝13.4Hz,1H),2.01–1.94(m,1H),1.64(d,J＝5.6Hz,2H),1.27(d,J＝13.4Hz,2H).MS(ESI)m/z:499.5[M+H]+。
实施例10：2-(7-氨基-9-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-基)-5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-3,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成(I-10)
1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:5-溴-2-氯-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成
室温下,将5-溴-2，4-二氯-6-甲基嘧啶(3g,12.5mmol)溶于四氢呋喃(14mL)中,加入2M氢氧化钠水溶液(10mL),搅拌过周末,反应液中加水(30mL),用1M稀盐酸调pH至1,用乙酸乙酯(2X30mL)萃取,合并有机相,用水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:1),得到1.3克黄色固体,收率:47％,MS(ESI)m/z:223.3[M+H]+。
步骤2:5-溴-2-氯-3,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成
室温下,将5-溴-2-氯-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1.29g,5.8mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中,加入N,N-二异丙基乙基胺(1.12g,8.7mmol)和碘甲烷(1.24g,8.7mmol),氮气保护,升温至60度,反应过夜,反应液直接旋干,柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:4),得到620mg淡黄色固体,收率:45％,MS(ESI)m/z:237.2[M+H]+.
步骤3:叔丁基9-(5-溴-1,4-二甲基-6-氧-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯的合成
将5-溴-2-氯-3,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(63.7mg,0.27mmol),1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯(100mg,0.27mmol)和碳酸钾(130mg,0.945mmol)的乙腈(10mL)悬浊液升温到80度，氮气保护反应过夜，浓缩旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:1),得到142mg无色油状物,收率:92.2％,MS(ESI)m/z:570.3[M+H]+。
步骤4:叔丁基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸盐的合成
将叔丁基9-(5-溴-1,4-二甲基-6-氧-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯(62mg,0.109mmol),4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-硫酸氢钠(36mg,0.163mmol),碘化亚铜(3.1mg,0.0163mmol),磷酸钾(35mg,0.163mmol)和1,10-菲罗啉(3mg,0.0163mmol)的二氧六环(2mL)的悬浊液升温到110度,氮气保护反应50个小时,浓缩旋干,柱层析纯化(乙酸乙酯),得到30mg无色油状物,收率40.5％。MS(ESI)m/z:688.9[M+H]+.
步骤5:2-(7-氨基-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳烯-3-基)-5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-3,6-二甲基嘧啶-4(3H)-盐酸盐的合成
室温下,将叔丁基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸盐(30mg,0.0436mmol)溶于甲醇(2mL)中,加入盐酸二氧六环溶液(4M,1mL),室温搅拌过夜,浓缩旋干,直接用于下一步。MS(ESI)m/z:488.1[M+H]+。
步骤6:2-(7-氨基-9-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-基)-5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-3,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成
将2-(7-氨基-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳烯-3-基)-5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)-3,6-二甲基嘧啶-4(3H)-盐酸盐(30mg,0.062mmol),二氯嘧啶(8.4mg,0.074mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(32mg,0.248mmol)溶于二甲基亚砜(1Ml),升温到50度,氮气条件下反应48小时，冷却到室温,加入水(20mL),用乙酸乙酯(2X10mL)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20),得到10mg白色固体,收率：28.7％,MS(ESI)m/z:566.5[M+H]+。
实施例11：9-(6-氨基-5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺的合成(I-11)
叔丁基9-(6-氨基-5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯的合成参考实施例1.
步骤1:9-(6-氨基-5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺盐酸盐的合成
室温下,将叔丁基9-(6-氨基-5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯(40mg,0.061mmol)溶于甲醇(2Ml)中,加入盐酸二氧六环溶液(4M,1mL),室温搅拌过夜,浓缩旋干,直接用于下一步,,MS(ESI)m/z:230.4[M+H]+。
步骤2:9-(6-氨基-5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺的合成
将9-(6-氨基-5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺盐酸盐(40mg,0.087mmol),二氯嘧啶(10mg,0.087mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(45mg,0.348mmol)溶于二甲基亚砜(2mL),升温到50度,氮气反应48小时,冷却到室温,加入水(20mL),用乙酸乙酯(2X10mL)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20),得到8mg白色固体,收率17.4％。MS(ESI)m/z:537.1[M+H]+.
实施例12：1-(1-氨基-9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-基)乙烷-1-酮的合成(I-12)
1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的合成参考实施例1.
步骤1:2,2,2-三氯乙基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸盐的合成
室温下，5-氯-8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶(90mg，0.258mmol)、1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(130mg，0.292mmol)和N,N-二异丙基乙胺(73mg，0.567mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，微波条件下，升温至110度反应2小时,冷却至室温,加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到150mg黄色固体，收率80％。
步骤2:叔丁基(9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将(150mg，0.206mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入四丁基氟化铵一水合物(130mg，0.412mmol)，在30度条件下反应5小时，旋干，加水(20mL)，用乙酸乙酯(2X20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20-1:5)得到70mg深绿色固体，收率:58.1％。
步骤3:叔丁基(3-乙酰基-9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将(70mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(37mg,0.288mmol)和乙酰氯(11.3mg,0.144mmol)，0度条件下反应半小时,加入水(20mL)，分离有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化，得到45mg黄色固体，收率:60.8％。
步骤4：1-(1-氨基-9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-基)乙烷-1-酮的合成
室温下，将叔丁基(3-乙酰基-9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(45mg，0.072mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，氮气保护下室温搅拌3小时，旋干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到25mg白色固体，收率:66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.48(s,1H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.18(s,3H),3.71–3.45(m,6H),3.3–3.2(m,2H),2.83-2.76(m,1H),2.02(s,3H),1.93–1.78(m,2H),1.62–1.54(m,2H),1.5-1.38(m,2H).MS(ESI)m/z:525.4[M+H]+.实施例13：N-(3-((5-(7-氨基-9-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成的合成(I-13)
1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1：2-氯-3-((5-氯吡嗪-2-基)硫代)苯胺的合成
室温下，将2,5-二氯吡嗪(329mg，2.21mmol)，3-氨基-2-氯代苯硫酸钠(400mg，2.21mmol)和碳酸钾(607mg，4.4mmol)溶于DMF/ACN(10mL/10mL)中，N2保护下85度反应3小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:4)，得到170mg黄色固体，收率28％。
步骤2：9-(5-(3-氨基-2-氯苯基)硫代)吡嗪-2-基)-1-(叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯的合成
室温下，将2-氯-3-((5-氯吡嗪-2-基)硫代)苯胺(95mg，0.35mmol)，1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯(129mg，0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(90mg，0.7mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，微波条件下升温至100度反应2小时，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：1)得到138mg黄色固体，收率:65.4％。步骤3：叔丁基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(5-((2-氯-3-(2-羟基-4-氧-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5,5]十一碳-3-羧酸盐的合成
室温下，将9-(5-(3-氨基-2-氯苯基)硫代)吡嗪-2-基)-1-(叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯(130mg，0.215mmol)和2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-3-羧酸甲酯(58mg，0.258mmol)溶于溴苯(2mL)中，微波160度反应2小时，将溶剂旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：1)得到152mg黄色固体，收率:88.8％。
步骤4：N-(3-((5-(7-氨基-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐的合成
室温下，将叔丁基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(5-((2-氯-3-(2-羟基-4-氧-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺环[5,5]十一碳-3-羧酸盐(150mg，0.188mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入盐酸甲醇溶液(4M，4mL)，室温搅拌过夜，浓缩旋干，直接用于下一步。
步骤5：N-(3-((5-(7-氨基-9-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成
将N-(3-((5-(7-氨基-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.188mmol)，二氯嘧啶(32mg，0.282mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(97mg，0.753mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)，升温到50度，氮气反应15小时，冷却到室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)，得到10mg白色固体，收率:8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.18(s,1H),13.08(s,1H),8.39(s,1H),8.33(d,J＝4.8Hz,2H),8.25(s,1H),7.71(m,1H),7.24(m,1H),6.63(m,1H),6.57(m,1H),4.07(m,4H),4.0(m,2H),3.83–3.76(m,2H),3.29–3.25(m,2H),2.70(m,1H),2.34(m,2H),2.00(m,2H),1.86(m,2H),1.77(m,2H),1.66(m,2H),1.46(m,2H)。MS(ESI)m/z:675.5[M+H]+.
实施例14：9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-14)
1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:2-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)-5-碘嘧啶-4-胺的合成
室温下，将2，4-二氯-5-碘嘧啶(15g，0.0547mol)和氨基乙醛缩二甲醇(11.5g，0.109 mol)溶于乙醇中(200mL)中，冷却至0度，滴加三乙胺(11g，0.109 mol),自然升温室温，有大量白色固体生成，将悬浊液搅拌过夜，减压浓缩，浓缩物加水(100mL)，用二氯甲烷萃取(3X100mL)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品18克，直接用于下一步，收率96％。MS(ESI)m/z:334.3[M+H]+.
步骤2:8-碘代咪唑[1,2-c]嘧啶-5-醇的合成
室温下，将2-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)-5-碘嘧啶-4-胺(17.8g，51.9mmol)缓慢加到浓硫酸(100mL)中，反应升温到65度，反应2小时，冷却到室温，将反应液缓慢加入大量冰块中，将溶液的pH值用4 M的氢氧化钠水溶液调至6，有大量淡黄色的固体析出，过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体10克，收率59％。
步骤3：5-氯-8-碘代咪唑[1,2-c]嘧啶的合成
室温下，将8-碘代咪唑[1,2-c]嘧啶-5-醇(8.5g，32.6mmol)缓慢加入到三氯氧磷(80mL)中，缓慢滴加二异丙基乙基胺(2mL),将反应液升温到120度，反应过夜，次日旋干，缓慢滴加碳酸氢钠饱和水溶液，调至pH>7,用乙酸乙酯萃取(2X20mL),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯、石油醚＝1：9-1：4)，得到440mg淡黄色固体，收率：4.5％，MS(ESI)m/z：280.2[M+H]+。
步骤4：5-氯-8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶的合成
将5-氯-8-碘代咪唑[1,2-c]嘧啶(190mg，0.68mmol)，4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-硫酸氢(224mg，1mmol)，三(二亚苄-base丙酮)二钯(0)(62mg，0.068mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(79mg，0.136mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(263mg，2.04mmol)溶于二氧六环(10mL)中，升温到90度，氮气保护条件下反应18个小时，浓缩旋干，加入二氯甲烷，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)，得到190mg黄色固体，收率90％，MS(ESI)m/z:350.3[M+H]+。
步骤5：叔丁基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯的合成
室温下，5-氯-8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑将(120mg，0.344mmol)，1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羧酸叔丁酯(152mg，0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(88.7mg，0.688mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，氮气保护下，升温至80度反应15小时，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：1-1：0)得到100mg黄色固体，收率:42.6％，MS(ESI)m/z:683.5[M+H]+
步骤6：9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺盐酸盐的合成
室温下，将叔丁基1-((叔丁氧羰基)氨基)-9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-羧酸酯(100mg，0.147mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4 M，2mL)，室温搅拌过夜，浓缩旋干，直接用于下一步，MS(ESI)m/z:242.4[M+H]+。
步骤7：9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺的合成
将9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-1-胺盐酸盐(0.147mmol)，二氯嘧啶(25mg，0.22mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(76mg，0.587mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，升温到70度，氮气反应48小时，冷却到室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)，得到10mg白色固体，收率12％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.35(d,J＝4.7Hz,2H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.47(d,J＝9Hz,1H),7.00(d,J＝9Hz,1H),6.60(t,J＝4.8Hz,1H),4.19(s,3H),4.06–3.57(m,6H),3.31-3.27(m,2H),2.69-2.66(m,1H).1.92–1.41(m,6H).MS(ESI)m/z:561.46[M+H]+.
实施例15：9-(5-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺的合成(I-15)
2-(三甲基甲硅烷基)乙基1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：2-(三甲基甲硅烷基)乙基9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸盐的合成
将3-氯-4-((5-氯吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-胺(300mg,1.1mmol),2-(三甲基甲硅烷基)乙基1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯(560mg,1.3mmol),DIEA(780mg,6.0mmol),NMP(5ml)依次加入到反应瓶，氮气保护下升温至100摄氏度搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100mlx2),有机相干燥旋干。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化，得到570毫克黄色固体。收率：80％。MS(ESI)m/z:650.1[M+H]+。步骤2：(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2-(三甲基甲硅烷基)乙基9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸盐(570mg,0.87mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)，再将TBAF(550mg,1.74mmol)加入到反应瓶，保持在室温下搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液直接经反向flash纯化，得到300毫克黄色固体。收率：70％。MS(ESI)m/z:506.2[M+H]+
步骤3：叔丁基(9-(5-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成
将(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.06mmol),2-氯-5-甲基嘧啶(20mg，0.15
mmol),DIEA(130mg,1.0mmol)和NMP(2ml)依次加入到反应瓶，氮气保护下升温至60摄氏度搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml*3)和水(100ml)，有机相干燥浓缩。粗品经硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到20毫克淡黄色油状物。收率：60％。MS(ESI)m/z:638.2[M+H]+
步骤4：9-(5-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-胺的合成
将叔丁基(9-(5-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯(20mg,0.03mmol)溶解在EA(5ml)和HCl/EA(5ml)的混合溶剂中，保持搅拌10min。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干。油状物粗品用二氯甲烷(100ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相干燥旋干。粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到最终产物10mg。收率60％。MS(ESI)m/z:538.5[M+H]+.
实施例16：1-(1-氨基-9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成(I-16)
叔丁基(9-(8-碘咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：(3-乙酰基-9-(8-碘代咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将叔丁基(9-(8-碘咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.50g,0.10mmol)，碳酸钾(0.03g,0.20mmol)，乙腈(2mL)依次加入到反应瓶。冰浴下，加入乙酸酐(0.01g,0.12mmol)，氮气氛围，冰浴反应1h。LCMS检测原料反应完全。过滤反应液，滤液旋干。粗品柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.05g白色固体，收率：93％。MS(ESI)m/z:555.2[M+H]+。
步骤2：叔丁基(3-乙酰基-9-(8-((-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将(3-乙酰基-9-(8-碘代咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.09mmol)、2-氨基-3-氯吡啶-4-硫代酸钠(0.02g,0.11mmol)、Pd2(dba)3(0.01g,0.01mmol)、Xantphos(0.01g,0.005mmol)、DIEA(0.04g,0.27mmol)和二氧六环(5mL)依次加入瓶中。95℃反应5h。LCMS检测原料反应完全。过滤反应液，滤液旋干，制砂，柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.03g棕色固体，收率：57％。MS(ESI)m/z:587.2[M+H]+.
步骤3：1-(1-氨基-9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成
室温下，将叔丁基(3-乙酰基-9-(8-((-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.03g,0.05mmol)，4N盐酸甲醇溶液(1mL)依次加入瓶中。室温反应1h，LCMS检测原料反应完全。冰浴下，向反应体系中加入饱和碳酸钠溶液，至体系pH大于12，过滤，滤液旋干制备板分离(MeOH/DCM体系)，得到0.02g白色固体，收率：83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),6.32(s,2H),5.79(d,J＝5.4Hz,1H),3.84–3.74(m,2H),3.70–3.46(m,3H),3.32–3.17(m,3H),2.72–2.62(m,1H),2.14–1.93(m,5H),1.89–1.29(m,6H).MS(ESI)m/z:487.2[M+H]+.
实施例17：1-(1-氨基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成(I-17)
2-(三甲基甲硅烷基)乙基1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：2-(三甲基甲硅烷基)乙基9-(5-溴吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯合成
室温下，将2-(三甲基甲硅烷基)乙基1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯(0.05g,0.12mmol)，2,5-二溴吡嗪(0.03g,0.13mmol)，DIEA(0.03g,0.24mmol)，DMSO(1mL)依次加入到反应瓶，氮气氛围，80℃反应2h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入水(5ml)和乙酸乙酯(10ml*2)，有机相水洗、干燥、旋干。粗品柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.05g黄色固体，收率：72％。MS(ESI)m/z:570.2[M+H]+。
步骤2：(9-(5-溴吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将2-(三甲基甲硅烷基)乙基9-(5-溴吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯(0.05g,0.09mmol)，TBAF(0.05g,0.18mmol)，四氢呋喃(2mL)依次加入瓶中。40℃反应12h。LCMS检测原料反应完全。反应液旋干，粗品直接进行下一步。
步骤3：(3-乙酰基-9-(5-溴吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将(9-(5-溴吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g,粗品)，碳酸钾(0.02g,0.18mmol)，乙腈(5mL)依次加入瓶中。0℃下，向反应体系中加入乙酸酐(0.01g,0.11mmol)，室温反应1h。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，滤液旋干制砂，柱层析(EA/PE体系)，得到0.03g黄色固体，两步收率：73％。MS(ESI)m/z:468.2[M+H]+。
步骤4：叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将(3-乙酰基-9-(5-溴吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.03g,0.06mmol)，4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-硫醇钠(0.17g,0.08mmol)，Pd2(dba)3(0.01g,0.01mmol)，XantPhos(0.01g,0.01mmol)，DIEA(0.02g,0.18mmol)，二氧六环(5mL)依次加入瓶中。90℃反应2h。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，滤液旋干制砂，柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.02g黄色固体，收率：54％。MS(ESI)m/z:586.2[M+H]+。
步骤5：1-(1-氨基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成
室温下，将叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.02g,0.03mmol)溶于甲醇(1mL)中，加入4N的盐酸甲醇溶液(1mL)。室温反应2h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠溶液，至pH大于9。反应液过滤，滤液旋干，制备板分离(MeOH/DCM＝10:1)，得到0.01g白色固体，收率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.31(s,1H),8.11(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),4.18(s,3H),3.96–3.85(m,3H),3.68–3.49(m,2H),3.25–2.99(m,5H),2.03(s,1H),1.82–1.42(m,8H).MS(ESI)m/z:486.2[M+H]+.
步骤6：(R)-1-(1-氨基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙-1-酮或(S)-1-(1-氨基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙-1-酮的制备(I-26和I-27)
将1-(1-氨基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙-1-酮(0.22g，0.45mmol)进行手性柱拆分制备，得产物绝对构型A峰(保留时间3.116min，I-26)，白色固体0.05g，收率23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,1H),4.17(s,3H),4.00–3.89(m,2H),3.74–3.62(m,1H),3.52–3.46(m,2H),3.26–3.15(m,4H),3.12–3.02(m,1H),1.99(s,3H),1.94–
1.75(m,2H),1.63–1.19(m,5H).MS(ESI)m/z:486.5[M+H]+。
得产物绝对构型B峰(保留时间3.764min，I-27)，白色固体0.05g，收率23％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,1H),4.18(s,3H),4.03–3.85(m,2H),3.73–3.47(m,1H),3.44–3.40(m,2H),3.26–3.14(m,4H),3.10–3.00(m,1H),1.99(s,3H),1.92–1.75(m,2H),1.61–1.21(m,5H).MS(ESI)m/z:486.5[M+H]+
分离制备方法：
仪器：Gilson GX-281
色谱柱：CHIRALPAK IG-3,3cm×25cm,5μm
流动相：A为(Hex:DCM)；B为EtOH
波长：220nm
流速：20mL/min
溶剂：EtOH:DCM＝1:1
梯度条件：无
循环时间：无
柱温：25℃
分离检测方法：
仪器：SHIMADZU LC-20
色谱柱：CHIRALPAK IG-3,4.6×50mm,3μm
流动相：(Hex:DCM＝1:1)(0.1％DEA):EtOH＝75:25
波长：254nm
柱温：25℃
流速：1mL/min
进样量:3μL
进样浓度：0.01mg/mL
溶剂：ETOH
梯度条件：B 25％
运行时长：5min
保留时间：3.111min,3.732min
实施例18：9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(噻唑-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-18)
2-(三甲基甲硅烷基)乙基1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：2,2,2-三氯乙基9-(5-溴吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-羧酸盐的合成
室温下，将2,5-二溴吡嗪(300mg，1.261mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(244mg，0.840mmol)和2,2,2-三氯乙基-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-羧酸盐(673mg，1.513mmol),将反应升温至80℃，反应1h，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到300mg黄色固体，收率75％。MS(ESI)m/z:602.4[M+H]+.
步骤2：叔丁基(9-(5-溴吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将2,2,2-三氯乙基9-(5-溴吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-羧酸盐(300mg，0.498mmol)溶于THF(2mL)中，加入TBAF(2mL)，氮气保护下室温搅拌1h，旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到260mg黄色色固体，收率:80％。MS(ESI)m/z:427.3[M+H]+。步骤3：(9-(5-溴吡嗪-2-基)-3-(噻唑-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
室温下，将叔丁基(9-(5-溴吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(160mg，0.380mmol)溶于DMSO(2mL)中，加入DIEA(74mg，0.570mmol)，2-溴噻唑(74mg，0.450mmol)，氮气保护下升温至80摄氏度，搅拌16h，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到80mg黄色固体，收率:30％。MS(ESI)m/z:510.4[M+H]+。
步骤4:叔丁基(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(噻唑-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将(9-(5-溴吡嗪-2-基)-3-(噻唑-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.200mg)，4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-硫醇钠(44mg，0.200mmol)，DIEA(65mg，0.500mmol)，(dba)3Pd2(20mg，0.020mmol)，Xantphos(23mg，0.04mmol)，dioxane(10mL)依次加入到反应瓶，氮气置换3次，反应液升温至95℃搅拌16h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到50mg黄色固体，收率：60％。MS(ESI)m/z:628.1[M+H]+.
步骤5：9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(噻唑-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成
将叔丁基(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(噻唑-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(50mg,0.080mmol)溶解在EA(5ml)和HCl/EA(5ml)的混合溶剂中，保持搅拌1h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干。油状物粗品用甲醇(100ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相干燥旋干。粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到最终产物20mg。收率：60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),6.82–6.73(m,20H),4.17(s,3H),4.02(d,J＝13.8Hz,2H),3.56(d,J＝3.8Hz,2H),3.26–3.14(m,5H),3.07(dd,J＝12.5,8.4Hz,1H),2.60(dd,J＝8.3,4.0Hz,2H),2.10(dt,J＝13.4,4.4Hz,1H),1.95(td,J＝13.2,12.7,3.7Hz,2H),1.66–1.58(m,4H),1.42–1.20(m,6H).MS(ESI)m/z:527.4[M+H]+.
实施例19：9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-19)
叔丁基(9-(5-溴吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：(9-(5-溴吡嗪-2-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
室温下，将叔丁基(9-(5-溴吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(100mg，0.230mmol)溶于DMSO(2mL)中，加入DIEA(74mg，0.570mmol)，2-溴-4-甲基噻唑(50mg，0.280mmol)，氮气保护下升温至80摄氏度，搅拌16h，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到30mg黄色固体，收率:30％。MS(ESI)m/z:523.8[M+H]+。
步骤2:叔丁基(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯合成
室温下，将(9-(5-溴吡嗪-2-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.060mmol)，4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-硫醇钠(15mg，0.07mmol)，DIEA(20mg，0.150mmol)，(dba)3Pd2(5.5mg，0.006mmol)，Xantphos(6.6mg，0.011mmol)，dioxane(10mL)依次加入到反应瓶，氮气置换3次，反应液升温至90℃搅拌16h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到20mg黄色固体，收率：60％。MS(ESI)m/z:642.3[M+H]+。
步骤5：9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成
将叔丁基(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(20mg,0.030mmol)溶解在EA(5ml)和HCl/EA(5ml)的混合溶剂中，保持搅拌1h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干。油状物粗品用甲醇(100ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相干燥旋干。粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到最终产物2mg。收率60％。MS(ESI)m/z:541.5[M+H]+。
实施例20：1-(1-氨基-9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成(I-20)
叔丁基(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将叔丁基(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(150mg，0.300mmol)溶于DCM(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.450mmol)和乙酸酐(36mg，0.360mmol),将反应降温至-20℃，反应10min，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到200mg黄色固体粗品，直接投下一步。
步骤2：1-(1-氨基-9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成
室温下，将叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(200mg，0.355mmol)溶于EA(2mL)中，加入HCl/EA(2mL)，氮气保护下室温搅拌1h，旋干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到12mg白色固体，收率44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.28(s,1H),7.65(d,J＝5.4Hz,1H),6.33(s,2H),5.80(d,J＝5.4Hz,1H),4.04(dd,J＝19.3,14.2Hz,2H),3.53–3.42(m,3H),3.10–3.00(m,3H),2.58–2.53(m,1H),2.00(s,3H),1.95–1.80(m,2H),1.70–1.50(m,3H),1.32(dt,J＝14.6,7.5Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,1H).MS(ESI)m/z:448.5[M+H]+.
实施例21：1-氨基-9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺的合成(I-21)
叔丁基(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：叔丁基(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(二甲基氨基甲酰基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将叔丁基(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(150mg，0.300mmol)溶于DCM(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.450mmol)和二甲氨基甲酰氯(38.7mg，0.360mmol),将反应降温至-20℃，反应10min，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到200mg黄色固体粗品，直接投下一步。
步骤2：1-氨基-9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺的合成
室温下，将叔丁基(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(二甲基氨基甲酰基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(200mg，0.355mmol)溶于EA(2mL)中，加入HCl/EA(2mL)，氮气保护下室温搅拌1h，旋干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到22mg白色固体，收率:60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.28(s,1H),7.65(d,J＝5.4Hz,1H),6.33(s,2H),5.80(d,J＝5.3Hz,2H),4.05(dd,J＝13.2,5.0Hz,2H),3.38–2.98(m,7H),2.75(s,6H),2.04–1.94(m,2H),1.88(td,J＝14.0,4.1Hz,2H),1.50–1.33(m,2H),1.23(m,1H).MS(ESI)m/z:477.5[M+H]+.
实施例22：1-氨基-9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯的合成(I-22)
叔丁基(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：甲基9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-羧酸盐的合成
室温下，将叔丁基(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(150mg，0.300mmol)溶于DCM(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.450mmol)和氯甲酸甲酯(12.3mg，0.360mmol),将反应降温至-20℃，反应10min，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到200mg黄色固体粗品，直接投下一步。
步骤2：1-氨基-9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯的合成
室温下，将甲基9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-羧酸盐(200mg，0.355mmol)溶于EA(2mL)中，加入HCl/EA(2mL)，氮气保护下室温搅拌1h，旋干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到10mg白色固体，收率:44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.29(dd,J＝47.4,1.3Hz,1H),7.63(d,J＝5.4Hz,1H),6.33(s,2H),5.81(d,J＝5.4Hz,1H),4.10–3.96(m,2H),3.60(s,3H),3.18–3.14(m,4H),2.85(m,1H),2.03–1.23(m,6H),0.95-0.91(m,2H).MS(ESI)m/z:464.4[M+H]+.
实施例23：1-(1-氨基-9-(5-((2-氯-3-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成(I-23)
(3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:(S)-1-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡咯烷的合成
室温下，依次向单口瓶加入1-溴-2-氯-3-氟苯(1.73g，8.24mmol)，(S)-3-甲氧基吡咯烷(1.00g，9.89mmol)，DIEA(1.60g，12.36mmol)并用DMSO(10mL)溶解，氮气保护，120℃反应16h终止。冷却，加水稀释，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(EA/PE体系)纯化得到无色透明液体0.80g，收率33％。
步骤2:(S)-3-((2-氯-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)丙酸甲酯的合成
室温下，依次向单口瓶加入(S)-1-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡咯烷(0.08g，2.76mmol)，3-巯基丙酸甲酯(0.66g，5.52mmol)，DIEA(1.07g，8.28mmol),Pd2(dba)3(0.26g，0.28mmol),Xantphos(0.08g，0.14mmol)并用1,4-二氧六环(30mL)溶解，氮气保护，90℃反应16h终止。冷却，浓缩得到淡黄色油状物粗品，柱层析(EA/PE体系)纯化得到淡黄色固体1.05g粗品。
步骤3:(S)-2-氯-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯硫醇钠的合成
室温下，依次向单口瓶加入(S)-3-((2-氯-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)丙酸甲酯(1.05g，3.18mmol)，并用甲醇(4mL)，THF(4mL)溶解，氮气保护，0℃加入甲醇钠(0.34g，6.37mmol)室温反应16h终止。浓缩，得到黄色固体2.00g，无需纯化，直接下一步反应。
步骤4:(S)-2-氯-5-((2-氯-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪的合成
室温下，依次向单口瓶加入(S)-2-氯-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯硫醇钠(0.30g，0.81mmol)，2-溴-5-氯吡嗪(0.24g，1.22mmol)，DIEA(0.31g，2.43mmol),Pd2(dba)3(0.07g，0.08mmol),Xantphos(0.02g，0.04mmol)并用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，90℃反应2h终止。冷却，浓缩得到淡黄色油状物粗品，柱层析(EA/PE体系)纯化得到黄色固体0.45g，三步收率46％。
步骤5:叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((2-氯-3-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，依次向单口瓶加入(S)-2-氯-5-((2-氯-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪(0.10g，0.28mmol)，(3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.34mmol)，DIEA(0.06g，0.42mmol)并用DMSO(5mL)溶解，氮气保护，80℃反应16h终止。冷却，加水稀释，析出类白色固体，过滤，干燥得0.20g粗品，无需纯化，直接进行下一步。
步骤6:1-(1-氨基-9-(5-((2-氯-3-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成
室温下，依次向单口瓶加入叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((2-氯-3-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.20g，0.28mmol)，并用DCM(2mL)，TFA(2mL)溶解，室温反应2h终止。浓缩得到棕色油状物粗品，柱层析(MeOH(0.1％ NH4OH)/DCM体系)纯化得到淡黄色固体0.14g，两步收率94％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.22(s,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.30(d,J＝7.8Hz,1H),3.66–3.49(m,4H),3.34–3.27(m,5H),3.25(s,3H),3.22–3.15(m,3H),2.79(d,J＝13.0Hz,1H),2.03(d,J＝3.7Hz,3H),2.00–1.78(m,4H),1.68–1.34(m,5H).MS(ESI)m/z:531.5[M+H]+.
实施例24：1-(1-氨基-9-(5-((3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-基)乙-1-酮的合成(I-24)
(3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:1-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑的合成
室温下，依次向单口瓶加入3-溴-1-甲基-1H-吡唑(3.00g，18.63mmol)，六正丁基二锡(10.80g，18.63mmol)，四三苯基膦钯(1.08g，0.93mmol)并用甲苯(20mL)溶解，氮气保护，110℃反应5h终止。浓缩，柱层析(EA/PE体系)纯化得到无色透明液体1.80g，收率26％。
步骤2:3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)丙酸甲酯的合成
室温下，依次向单口瓶加入2,3-二氯-4-碘吡啶(1.00g，3.65mmol)，3-巯基丙酸甲酯(0.53g，4.38mmol)，DIEA(1.42g，10.95mmol),Pd2(dba)3(0.34g，0.37mmol),Xantphos(0.11g，0.18mmol)并用1,4-二氧六环(30mL)溶解，氮气保护，100℃反应2h终止。冷却，浓缩得到淡黄色油状物粗品，柱层析(EA/PE体系)纯化得到淡黄色固体1.30g粗品。
步骤3:3-((3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)硫代)丙酸甲酯的合成
室温下，依次向单口瓶加入3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫代)丙酸甲酯(1.30g，4.88mmol)，1-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(1.80g，4.88mmol)，四三苯基膦钯(0.28g，0.24mmol)并用二甲苯(30mL)溶解，氮气保护，150℃反应5h终止。浓缩，柱层析(EA/PE体系)纯化得到黄色油状物0.25g，两步收率22％。
步骤4:3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-硫醇钠的合成
室温下，依次向单口瓶加入3-((3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)硫代)丙酸甲酯(0.25g，0.81mmol)，并用甲醇(3mL)，THF(3mL)溶解，氮气保护，0℃加入甲醇钠(0.09g，1.61mmol)室温反应16h终止。浓缩，得到黄色固体0.30g，无需纯化，直接下一步反应。
步骤5:2-氯-5-((3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪的合成
室温下，依次向单口瓶加入3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-硫醇钠(0.30g，0.81mmol)，2-溴-5-氯吡嗪(0.24g，1.22mmol)，DIEA(0.31g，2.43mmol),Pd2(dba)3(0.07g，0.08mmol),Xantphos(0.02g，0.04mmol)并用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，90℃反应2h终止。冷却，浓缩得到淡黄色油状物粗品，柱层析(EA/PE体系)纯化得到黄色固体0.20g，两步收率74％。
步骤6:叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，依次向单口瓶加入2-氯-5-((3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪(0.10g，0.29mmol)，(3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.38mmol)，DIEA(0.08g，0.58mmol)并用DMSO(5mL)溶解，氮气保护，80℃反应16h终止。冷却，加水稀释，EA萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物粗品，柱层析(MeOH/DCM体系)纯化得到黄色油状物0.20g粗品。
步骤7:1-(1-氨基-9-(5-((3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂吡啶[5.5]十一烷-3-基)乙-1-酮的合成
室温下，依次向单口瓶加入叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.20g，0.29mmol)，并用DCM(2mL)，TFA(2mL)溶解，室温反应2h终止。浓缩得到棕色油状物粗品，柱层析(MeOH(0.1％ NH4OH)/DCM体系)纯化得到淡黄色固体0.09g，两步收率91％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.26(s,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(d,J＝5.1Hz,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),4.09–4.00(m,2H),3.96(s,3H),3.69–3.41(m,5H),2.77–2.66(m,1H),2.03(s,3H),1.96–1.81(m,2H),1.68–1.30(m,5H).MS(ESI)m/z:513.5[M+H]+.
实施例25：1-(1-氨基-9-(5-((2-氯-3-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成(I-25)
(3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((2-氯-3-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，依次向单口瓶加入(R)-2-氯-5-((2-氯-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪(0.09g，0.25mmol)，(3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.33mmol)，DIEA(0.06g，0.50mmol)并用DMSO(5mL)溶解，氮气保护，80℃反应16h终止。冷却，加水稀释，EA萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得0.28g粗品，无需纯化，直接进行下一步。
步骤2:1-(1-氨基-9-(5-((2-氯-3-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成
室温下，依次向单口瓶加入叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((2-氯-3-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.28g，0.25mmol)，并用DCM(4mL)，TFA(3mL)溶解，室温反应2h终止。浓缩得到棕色油状物粗品，柱层析(MeOH(0.1％ NH4OH)/DCM体系)纯化得到黄色固体0.11g，两步收率83％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.22(s,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.29(d,J＝7.8Hz,1H),3.65–3.50(m,4H),3.34–3.27(m,5H),3.24(s,3H),3.22–3.15(m,3H),2.81–2.72(m,1H),2.02(s,3H),1.99–1.75(m,4H),1.65–1.30(m,5H).MS(ESI)m/z:531.6[M+H]+.
实施例26：1-(1-氨基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-吗啉酮-1-酮的合成(I-28)
(3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1：(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(2-乙酰基吗啉)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g,0.18mmol)，吗啉-4-基乙酸(0.05g,0.36mmol)，HATU(0.14g,0.36mmol)，DIEA(0.05g,0.36mmol)，DMF(2mL)依次加入瓶中。室温反应12h。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，滤液旋干，柱层析(ACN/H2O体系)，得到0.05g黄色固体，收率：42％。MS(ESI)m/z:671.2[M+H]+。
步骤2：1-(1-氨基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-吗啉酮-1-酮的合成
室温下，将(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(2-乙酰基吗啉)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.04g,0.06mmol)，4N盐酸甲醇溶液(4mL)依次加入瓶中。室温反应4h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠溶液，至pH大于9。反应液过滤，滤液旋干，柱层析(ACN/H2O体系)，得到0.01g黄色固体。收率：30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(d,J＝1.4Hz,1H),7.56–7.52(m,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),4.19(s,3H),4.05–3.89(m,3H),3.71–3.51(m,8H),3.24–3.05(m,4H),2.73–2.64(m,2H),2.41(d,J＝5.1Hz,3H),2.01(q,J＝7.0,6.5Hz,2H),1.86(d,J＝13.9Hz,1H),1.58(d,J＝6.1Hz,2H),1.47(d,J＝6.6Hz,2H).MS(ESI)m/z:571.2[M+H]+.
实施例27：3-(1-氨基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代丙腈的合成(I-29)
(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1：(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(2-氰基乙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g,0.18mmol)，氰乙酸(0.03g,0.36mmol)，HATU(0.14g,0.36mmol)，DIEA(0.05g,0.36mmol)，DCM(2mL)依次加入瓶中。室温反应12h。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，滤液旋干，柱层析(ACN/H2O体系)，得到0.06g黄色固体，收率：54％。MS(ESI)m/z:611.2[M+H]+。
步骤2：3-(1-氨基-9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代丙腈的合成
室温下，将(9-(5-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(2-氰基乙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.09mmol)，4N盐酸甲醇溶液(4mL)依次加入瓶中。室温反应4h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠溶液，至pH大于9。反应液过滤，滤液旋干，柱层析(ACN/H2O体系)，得到0.003g黄色固体。收率：8％。MS(ESI)m/z:511.2[M+H]+.
实施例28：1-(1-氨基-9-(5-(3-氯-2-吗啉基吡啶-4-基)硫代吡嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成(I-30)
(3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:4-(4-溴-3-氯吡啶-2-基)吗啉的合成
室温下，将2，4-二溴-3-氯吡啶(1.0g，3.62mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.2g，18.4mmol)溶于二甲亚砜(16mL)中，后加入吗啉(322mg，3.62mmol)，反应液在80℃下反应12小时，反应液用水(50mL x3)洗涤，乙酸乙酯(60mL x3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：3)，得到黄色油状物500mg。MS(ESI)m/z:279.0[M+H]+.
步骤2:3-((3-氯-2-吗啉基吡啶-4-基)硫代)丙酸甲酯的合成
室温下，将4-(4-溴-3-氯吡啶-2-基)吗啉(500mg，1.80mmol)，3-巯基丙酸甲酯(475mg，3.95mmmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(324mg，0.36mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(211mg，0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.16g，8.99mmol)溶于二氧六环(5mL)中，将反应升温到100度，反应5小时，浓缩旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:3)，得到530mg黄色油状物。MS(ESI)m/z:317.1[M+H]+.
步骤3:3-氯-2-吗啉基吡啶-4-硫代酸钠的合成
室温下，将3-((3-氯-2-吗啉基吡啶-4-基)硫代)丙酸甲酯(530mg，1.68mmol)溶于甲醇(6mL)，再加入甲醇钠(190mg，3.42mmol)，室温搅拌12小时，直接旋干用于下一步，无需纯化，得到黄色粉末1.2g。MS(ESI)m/z:230.0[M+H]+.
步骤4:4-(3-氯吡嗪-2-基)硫代吡啶-2-吗啉的合成
室温下，将3-氯-2-吗啉基吡啶-4-硫代酸钠(1.2g，4.76mmol)，2-溴-5-氯吡嗪(1.1g，5.71mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(860mg，0.95mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(551mg，0.95mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.0g，23.8mmol)溶于二氧六环(15mL)中，将反应升温到90度，反应4小时，浓缩旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:5)，得到450mg黄色固体。MS(ESI)m/z:343.9[M+H]+.
步骤5:(3-乙酰基-9-(5-((3-氯-2-吗啉基吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将4-(3-氯吡嗪-2-基)硫代吡啶-2-吗啉(100mg，0.29mmol)，(3-乙酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(133mg，0.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(375mg，2.9mmol)溶于二甲基亚砜(4mL)中，氮气保护下，升温至80度反应15小时，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1：10)得到400mg黄色油状物。MS(ESI)m/z:618.2[M+H]+.
步骤6:1-(1-氨基-9-(5-(3-氯-2-吗啉基吡啶-4-基)硫代吡嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成
室温下，将(3-乙酰基-9-(5-((3-氯-2-吗啉基吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，再用二氯甲烷萃取，浓缩，用TLC(甲醇/二氯甲烷＝1:10)纯化，得到25mg白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.32(s,1H),7.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.29(d,J＝5.3Hz,1H),4.09–4.01(m,2H),3.74(t,J＝4.6Hz,5H),3.66–3.50(m,4H),3.22(t,J＝4.5Hz,5H),2.77(t,J＝8.2Hz,1H),2.03(d,J＝3.3Hz,3H),2.02–1.94(m,1H),1.94–1.75(m,2H),1.67–1.34(m,5H).MS(ESI)m/z:518.2[M+H]+.
实施例29：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-38)
叔丁基(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1：(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将叔丁基(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.05g,0.09mmol)，2-氯-5-氟-嘧啶(0.02g,0.18mmol)，DIEA(0.12g,0.92mmol)，DMSO(1mL)依次加入到反应瓶，氮气氛围，80℃反应2h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入水(5ml)和乙酸乙酯(10ml*2)，有机相水洗、干燥、旋干。粗品柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.03g黄色固体，收率：51％。MS(ESI)m/z:642.2[M+H]+。
步骤2：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成
室温下，(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.03g,0.05mmol)，4N盐酸甲醇(1mL)依次加入瓶中。室温反应2h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠溶液，至pH大于9。反应液过滤，滤液旋干，制备板分离(MeOH/DCM＝10:1)，得到0.02g白色固体，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝18.9Hz,3H),8.19(s,1H),7.56(d,J＝5.4Hz,1H),5.87(d,J＝5.4Hz,1H),4.82(d,J＝13.4Hz,2H),4.01–3.83(m,2H),3.69–3.55(m,3H),3.42–3.35(m,3H),2.71–2.65(m,1H),2.14–2.05(m,2H),1.84–1.71(m,2H),1.50–1.38(m,2H).MS(ESI)m/z:542.2[M+H]+.
实施例30：9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(甲基磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-31)
(9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1：(9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(甲基磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将(9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.09mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入DIEA(0.02g,0.17mmol)和甲磺酰氯(0.01g,0.10mmol)，室温反应1h，加入水分液，有机相水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化，得到0.03g纯品，收率:52％。MS(ESI)m/z:661.2[M+H]+。步骤2：9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(甲基磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成
室温下，将(9-(8-((4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(甲基磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.03g,0.05mmol)，4N盐酸甲醇(1mL)依次加入瓶中。室温反应2h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠溶液，至pH大于9。反应液过滤，滤液旋干，制备板分离(MeOH/DCM＝10:1)，得到0.01g白色固体。收率40％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),7.80(d,J＝1.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.18(s,3H),3.73–3.64(m,2H),3.28–3.10(m,6H),2.89(s,4H),2.76–2.71(m,1H),2.12–2.00(m,2H),1.85–1.77(m,1H),1.64(d,J＝13.9Hz,1H),1.51–1.42(m,2H).MS(ESI)m/z:561.2[M+H]+.实施例31：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(乙基磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-32)
(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:叔丁基(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(乙磺酰基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.09mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入DIEA(0.02g,0.17mmol)和乙基磺酰氯(0.01g,0.10mmol)，室温反应1h，加入水分液，有机相水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化，得到0.03g纯品，收率:52％。MS(ESI)m/z:637.2[M+H]+。
步骤2：9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(乙基磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成
室温下，将叔丁基(9-(8-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-(乙磺酰基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-1-基)氨基甲酸酯(0.03g,0.05mmol)，4N盐酸甲醇(1mL)依次加入瓶中。室温反应2h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠溶液，至pH大于9。反应液过滤，滤液旋干，制备板分离(MeOH/DCM＝10:1)，得到0.02g白色固体，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.57–7.52(m,2H),6.29(s,2H),5.79(d,J＝5.5Hz,1H),3.78(d,J＝13.5Hz,2H),3.38–3.33(m,4H),3.22(t,J＝5.7Hz,2H),3.13–3.00(m,4H),2.80–2.75(m,1H),2.09–1.99(m,2H),1.84–1.77(m,1H),1.65(d,J＝14.4Hz,1H),1.56–1.45(m,2H),1.24(d,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:537.2[M+H]+.
实施例32：2-(1-氨基-9-(5-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-5-腈的合成(I-33)
(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.06g,0.12mmol)、2-氯-5-氰基嘧啶(0.02g,0.15mmol)、DIEA(0.08g,0.64mmol)和DMSO(1mL)依次加入瓶中，80℃反应5h，加入水和乙酸乙酯分液，乙酸乙酯萃取一次，有机相水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化，得到0.04g纯品，收率:55％。MS(ESI)m/z:609.2[M+H]+。
步骤2：2-(1-氨基-9-(5-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-5-腈的合成
室温下，将9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.04g,0.06mmol)，4N盐酸甲醇(1mL)依次加入瓶中。室温反应2h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠溶液，至pH大于9。反应液过滤，滤液旋干，制备板分离(MeOH/DCM＝10:1)，得到0.02g白色固体，收率60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,2H),8.44(s,1H),8.29(s,1H),7.66(d,J＝5.4Hz,1H),6.32(s,2H),5.82(d,J＝5.4Hz,1H),4.15–4.03(m,4H),3.69–3.66(m,1H),2.58(d,J＝4.4Hz,1H),2.10–1.95(m,4H),1.69–1.64(m,2H),1.50–1.30(m,5H).MS(ESI)m/z:509.2[M+H]+.
实施例33：9-(5-((2-氨基-3-氯嘧啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-吗啉代嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成(I-34)
(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:2-(苄氧基)-5-溴嘧啶的合成
室温下，将5-溴-2-氯嘧啶(3.00g,15.51mmol)、苯甲醇(1.84g,17.06mmol)和DMF(10mL)依次加入瓶中，分批加入叔丁醇钾(2.82g,23.26mmol)，室温反应2h，加水，过滤，得到2.10g纯品，收率51％。
步骤2：4-(2-(苄氧基)嘧啶-5-基)吗啉的合成
室温下，将2-(苄氧基)-5-溴嘧啶(1.80g,6.79mmol)、吗啡啉(1.77g,20.37mmol)、JohnPhos(0.20g,0.68mmol)、t-BuONa(1.30g,13.58mmol)、Pd2(dba)3(0.31g,0.34mmol)和甲苯(30mL)依次加入瓶中。室温反应3h。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，滤液旋干制砂，柱层析(EA/PE体系)，得到1.40g纯品。收率：76％。MS(ESI)m/z:272.2[M+H]+。
步骤3：5-吗啉嘧啶-2-醇盐酸盐的合成
室温下，将4-(2-(苄氧基)嘧啶-5-基)吗啉(1.40g,5.16mmol)和4N盐酸二氧六环溶液(10mL)依次加入瓶中。50℃反应2h。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，乙酸乙酯淋洗，得到1.00g纯品。收率89％。MS(ESI)m/z:182.1[M+H]+.
步骤4：4-(2-氯嘧啶-5-基)吗啉的合成
室温下，将5-吗啉嘧啶-2-醇盐酸盐(1.00g,4.59mmol)、N,N-二乙基苯胺(1.37g,9.19mmol)、乙腈(10mL)和三氯氧磷(1mL)依次加入瓶中。80℃反应5h。LCMS检测原料反应完全。旋干反应液，加入乙酸乙酯，倒入碳酸钠溶液中，调节pH＞8，分液，水洗，干燥，旋干制砂，柱层析(EA/PE体系)，得到0.50g纯品。收率：55％。MS(ESI)m/z:200.1[M+H]+。
步骤5：(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-吗啉代嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g,0.20mmol)，4-(2-氯嘧啶-5-基)吗啉(0.05g,0.24mmol)，DIEA(0.12g,0.92mmol)，DMSO(1mL)依次加入到反应瓶，氮气氛围，80℃反应2h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入水(5ml)和乙酸乙酯(10ml*2)，有机相水洗、干燥、旋干。粗品柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.05g黄色固体，收率：38％。MS(ESI)m/z:669.3[M+H]+。
步骤6：9-(5-((2-氨基-3-氯嘧啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-吗啉代嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-胺的合成
室温下，将(9-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-(5-吗啉代嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.07mmol)，4N盐酸甲醇(1mL)依次加入瓶中。室温反应2h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠溶液，至pH大于9。反应液过滤，滤液旋干，柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.03g黄色固体。收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.29(s,1H),8.18(s,2H),7.66(d,J＝5.4Hz,1H),6.34(s,2H),5.82(d,J＝5.4Hz,1H),4.17–4.09(m,2H),4.05–3.88(m,2H),3.73(t,J＝4.7Hz,4H),3.49–3.35(m,5H),3.19(t,J＝10.5Hz,1H),2.98(t,J＝4.7Hz,4H),2.09–1.97(m,2H),1.67(s,2H),1.31(d,J＝15.5Hz,2H).MS(ESI)m/z:569.2
[M+H]+。
实施例34：N-(3-((5-(9-乙酰基-7-氨基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成(I-35)
叔丁基(3-乙酰基-9-(8-碘咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1:叔丁基(3-乙酰基-9-(8-((3-氨基-2-氯苯基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯
室温下，依次向单口瓶加入叔丁基(3-乙酰基-9-(8-碘咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.22g，0.40mmol)，3-氨基-2-氯苯硫酸钠(0.11g，0.60mmol)，DIEA(0.10g，0.80mmol),Pd2(dba)3(0.04g，0.04mmol),Xantphos(0.01g，0.02mmol)并用1,4-二氧六环(10mL)溶解，氮气保护，90℃反应21h终止。冷却，浓缩得到淡黄色油状物粗品，柱层析(EA/PE体系)纯化得到黄色固体0.23g，收率98％。
步骤2:叔丁基(3-乙酰基-9-(8-((2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯
室温下，依次向单口瓶加入2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(0.09g，0.39mmol)，叔丁基(3-乙酰基-9-(8-((3-氨基-2-氯苯基)硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.23g，0.39mmol)并用二甲苯(3mL)，DMSO(2mL)溶解，氮气保护，140℃反应1h终止。冷却，加入石油醚，分液，上层弃去，DMSO层柱层析(MeOH/DCM体系)纯化得到黄色固体0.20g，收率66％。
步骤3:N-(3-((5-(9-乙酰基-7-氨基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
室温下，依次向单口瓶加入叔丁基(3-乙酰基-9-(8-((2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.20g，0.26mmol)，并用DCM(3mL)溶解，加入TFA(2mL),氮气保护，室温反应0.5h终止。浓缩，反相体系(乙腈/水(0.1％氨水)，5％-95％)纯化，得到白色固体50mg，收率28％。MS(ESI)m/z:678.6[M+H]+.
实施例35：1-(1-氨基-9-(5-((2-氯-3-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成(I-36)
叔丁基(3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成参考实施例1.
步骤1:叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯
室温下，依次向单口瓶加入N-(2-氯-3-((5-氯吡嗪-2-基)硫代)苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.30g，0.65mmol)，叔丁基(3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.24g，0.78mmol)，DIEA(0.17g，1.30mmol)并用DMSO(5mL)溶解，氮气保护，90℃反应16h终止。冷却，反相体系(乙腈/水，5％-95％)纯化，得到淡黄色固体0.25g，收率52％。
步骤2:N-(3-((5-(9-乙酰基-7-氨基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺
室温下，依次向单口瓶加入叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(0.10g，0.16mmol)，并用DCM(2mL)溶解，加入TFA(1mL),氮气保护，室温反应0.5h终止。浓缩，反相体系(乙腈/水(0.1％氨水)，5％-95％)纯化，得到白色固体50mg，收率58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),8.39(d,J＝10.5Hz,1H),8.29–8.19(m,2H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(t,J＝5.7Hz,1H),4.10–3.96(m,2H),3.79(t,J＝6.1Hz,1H),3.75–3.67(m,1H),3.52–3.41(m,7H),2.73–2.67(m,2H),2.01(s,3H),1.92–1.74(m,7H),1.64–1.55(m,2H),1.49–1.34(m,2H).MS(ESI)m/z:639.6[M+H]+.
实施例36：1-(1-氨基-9-(5-((2-氯-3-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成(I-37)
(1-(1-氨基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成参考实施例1.
步骤1:N-(3-((5-(9-乙酰基-7-氨基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氨基吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
室温下，依次向单口瓶加入N-((3-((3-氨基-5-氯吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.10g，0.21mmol)，1-(1-氨基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮(0.07g，0.31mmol)，DIEA(0.05g，0.42mmol)并用DMSO(3mL)溶解，氮气保护，90℃反应16h终止。冷却，反相体系(乙腈/水，5％-95％)纯化，得到淡黄色固体8mg，收率6％。MS(ESI)m/z:654.6[M+H]+.
实施例37：1-(1-氨基-9-(5-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成(II-6)
(3-乙酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:((3-溴-2-氯苯基)乙炔基)三甲基硅烷的合成
室温下，将1,3-二溴-2-氯苯(1.0g，3.17mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，后加入叠氮基三甲基硅烷(0.34g，3.48mmol)，碘化亚铜(0.06mg，0.32mmol)，双三苯基膦二氯化钯(0.22g，0.32mmol)，三乙胺(3.2g,31.7mmol)，反应液在氮气保护下70℃下反应1小时，反应液直接过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0：1)，得到1.2g黄色油状物，MS(ESI)m/z:288.2[M+H]+。
步骤2:1-溴-2-氯-3-乙炔基苯的合成
室温下，将((3-溴-2-氯苯基)乙炔基)三甲基硅烷(1.2g，4.16mmmol)溶于甲醇(20mL)中，加入碳酸钾(1.15g，8.32mmol)，氮气保护下常温搅拌30mins。反应液用水(60mLx3)洗涤，乙酸乙酯(80mL x3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到黄色油状物1.0g。
步骤3:3-((3-溴-2-氯苯基)乙炔基)-1-甲基-1H-吡唑的合成
室温下，将1-溴-2-氯-3-乙炔基苯(1.0g，4.64mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，后加入3-碘-1-甲基吡唑(1.06g，5.11mmol)，碘化亚铜(88mg，0.46mmol)，双三苯基膦二氯化钯(0.33g，0.46mmol)，三乙胺(4.68g,46.4mmol)，反应液在氮气保护下70℃下反应1小时，反应液直接过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：3)，得到0.27g黄色油状物。
步骤4:3-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)丙酸甲酯的合成
室温下，将3-((3-溴-2-氯苯基)乙炔基)-1-甲基-1H-吡唑(0.27g，0.91mmol)溶于二氧六环(10mL)中，后加入3-巯基丙酸甲酯(0.17g，1.37mmmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.08g，0.09mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.11g，0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.24g，1.82mmol)，将反应升温到100℃，反应5小时，浓缩旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:1)，得到0.25g黄色固体，MS(ESI)m/z:335.2[M+H]+。
步骤5:2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯硫基钾的合成
室温下，将3-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)丙酸甲酯(0.25g，0.74mmol)溶于甲醇(10mL)，再加入叔丁醇钾(91mg，0.81mmol)，室温搅拌30min，直接旋干用于下一步，无需纯化，得到黄色粉末300mg，MS(ESI)m/z:248.1[M+H]+。
步骤6:2-氯-5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪的合成
室温下，将2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯硫基钾(300mg，1.21mmol)，2-溴-5-氯吡嗪(0.35g，1.82mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.08g，0.12mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.14mg，0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.31g，2.42mmol)溶于二氧六环(10mL)中，将反应升温到90度，反应3小时，浓缩旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:2)，得到0.25g黄色固体，MS(ESI)m/z:361.8[M+H]+。
步骤7:叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将2-氯-5-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代吡嗪(100mg，0.28mmol)，(3-乙酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05g，0.42mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，氮气保护下，升温至80度反应2小时，冷却至室温，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1：10)得到57mg黄色油状物，MS(ESI)m/z:636.8[M+H]+。
步骤8:1-(1-氨基-9-(5-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成
室温下，将叔丁基(3-乙酰基-9-(5-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸酯(57mg，0.09mmol)溶于EA(4mL)，加入HCl/EA(4mL)，室温搅拌1小时，直接浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)纯化，得到33mg淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.80(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(s,1H),4.02(t,J＝15.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.74–3.62(m,2H),3.19(d,J＝40.4Hz,4H),2.63(d,J＝31.2Hz,1H),2.00(s,3H),1.84(d,J＝16.5Hz,1H),1.73–1.15(m,5H).MS(ESI)m/z:536.7[M+H]+.实施例38：1-(1-氨基-9-(5-(3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成(II-7)
(3-乙酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成参考实施例1.
步骤1:4-溴-3-氯-2-(三甲基硅基)乙炔基)吡啶的合成
室温下，将2，4-二溴-3-氯吡啶(7.0g，25.8mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，后加入叠氮基三甲基硅烷(2.79g，28.38mmol)，碘化亚铜(491mg，2.58mmol)，双三苯基膦二氯化钯(1.81g，2.58mmol)，三乙胺(26.0g,258.0mmol)，反应液在氮气保护下70℃下反应1小时，反应液直接过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0：1)，得到6.0g黄色油状物，MS(ESI)m/z:288.64[M+H]+。
步骤2:4-溴-3-氯-2-乙炔基吡啶的合成
室温下，将4-溴-3-氯-2-(三甲基硅基)乙炔基)吡啶(6.0g，20.7mmmol)溶于甲醇(40mL)中，加入氟化钾(2.4g，41.4mmol)，氮气保护下常温搅拌30mins。反应液用水(60mLx3)洗涤，乙酸乙酯(80mL x3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到黄色油状物4.4g。
步骤3:4-溴-3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶的合成
室温下，将4-溴-3-氯-2-乙炔基吡啶(4.4g，20.3mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，后加入3-碘-1-甲基吡唑(4.64g，22.33mmol)，碘化亚铜(387mg，2.03mmol)，双三苯基膦二氯化钯(1.4g，2.03mmol)，三乙胺(20.0g,203.0mmol)，反应液在氮气保护下70℃下反应1小时，反应液直接过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：3)，得到2.9g黄色油状物。
步骤4:3-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基硫代)丙酸甲酯的合成
室温下，将4-溴-3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶(2.9g，9.8mmol)溶于二氧六环(30mL)中，后加入3-巯基丙酸甲酯(2.59g，21.56mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.7g，1.96mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.1g，1.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.3g，49.0mmol)，将反应升温到100℃，反应5小时，浓缩旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:1)，得到2.16g黄色固体，MS(ESI)m/z:336.1[M+H]+。
步骤5:3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫代酸钠的合成
室温下，将3-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基硫代)丙酸甲酯(2.16g，6.43mmol)溶于甲醇(20mL)，再加入甲醇钠(765mg，14.15mmol)，室温搅拌12小时，直接旋干用于下一步，无需纯化，得到黄色粉末4.0g，MS(ESI)m/z:248.7[M+H]+。
步骤6:2-氯-5-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代吡嗪的合成
室温下，将3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫代酸钠(4.0g，7.38mmol)，2-溴-5-氯吡嗪(1.7g，8.8mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.0g，1.47mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(850mg，1.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.15g，32.2mmol)溶于二氧六环(20mL)中，将反应升温到90度，反应3小时，浓缩旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:2)，得到1.44g黄色固体，MS(ESI)m/z:363.2[M+H]+。
步骤7:(3-乙酰基-9-(5-((3-氯-2-((1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将2-氯-5-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代吡嗪(400mg，1.1mmol)，(3-乙酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(445mg，1.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.42g，11.0mmol)溶于二甲基亚砜(6mL)中，氮气保护下，升温至80度反应15小时，冷却至室温，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1：10)得到600mg黄色油状物，MS(ESI)m/z:637.5[M+H]+。
步骤8:1-(1-氨基-9-(5-(3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙烷-1-酮的合成
室温下，将(3-乙酰基-9-(5-((3-氯-2-((1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，0.97mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌1小时，直接浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)纯化，得淡黄色固体415mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.27(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝5.3Hz,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),4.07(dt,J＝13.9,6.9Hz,2H),3.92(s,3H),3.52–3.42(m,4H),3.21(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H),3.08(dd,J＝13.3,8.1Hz,1H),2.57(dd,J＝7.3,3.4Hz,1H),2.01(s,3H),1.88(ddd,J＝26.7,13.5,8.2Hz,2H),1.76–1.51(m,3H),1.49–1.20(m,3H).MS(ESI)m/z:537.5[M+H]+.
实施例39：(1-(5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的合成(II-1)
2-氯-5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪的合成参考实施例38.
步骤1：(4-甲基哌啶-4-基)甲胺的合成
室温下，将4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g,1.09mmol)，4N盐酸甲醇溶液(4mL)依次加入瓶中。室温反应4h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠溶液，至pH大于9。反应液过滤，滤液旋干，粗品直接投下一步。
步骤2：(1-(5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺的合成
室温下，将(4-甲基哌啶-4-基)甲胺(0.30g,粗品)，2-氯-5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪(0.08g,0.23mmol)，DIEA(0.30g,2.30mmol)，DMSO(1mL)依次加入到反应瓶，氮气氛围，80℃反应4h。LCMS检测原料反应完全。粗品柱层析(ACN/H2O体系)，得到0.32g黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.34(s,1H),8.27(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.72(d,J＝5.4Hz,1H),6.66(d,J＝2.2Hz,1H),3.96-3.88(m,2H),3.91(s,3H),3.49–3.43(m,2H),2.44(s,2H),1.56–1.22(m,6H),0.95(s,3H).MS(ESI)m/z:454.2[M+H]+.
实施例40：(R)-1'-(5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的合成(II-2)
2-氯-5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪的合成参考实施例38.
步骤1：(R)-1'-(5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的合成
室温下，将(R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺(0.04g,0.20mmol)，2-氯-5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪(0.07g,0.20mmol)，DIEA(0.26g,2.00mmol)，DMSO(1mL)依次加入到反应瓶，氮气氛围，80℃反应4h。LCMS检测原料反应完全。粗品柱层析(ACN/H2O体系)，得到0.82g黄色固体，收率：79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.39(s,1H),8.28(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.4Hz,1H),6.81–6.75(m,2H),6.66(s,1H),4.33(s,2H),4.12(s,1H),3.91(s,3H),3.48(d,J＝11.9Hz,2H),2.01–1.74(m,6H).MS(ESI)m/z:530.2[M+H]+.实施例41：(3S，4S)-8-(6-氨基-5-(2-氯-3-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)苯基硫代吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的合成(II-3)
步骤1:(3-溴-2-氯苯基)乙炔基)三甲基硅烷的合成
室温下，将1-溴-2-氯-3-碘苯(1.2g，3.78mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，后加入叠氮基三甲基硅烷(408mg，4.16mmol)，碘化亚铜(72mg，0.38mmol)，双三苯基膦二氯化钯(265mg，0.38mmol)，三乙胺(3.82g,37.8mmol)，反应液在氮气保护下70℃下反应1小时，反应液直接过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0：1)，得到1.1g无色油状物。
步骤2:1-溴-2-氯-3-乙炔基苯的合成
室温下，将(3-溴-2-氯苯基)乙炔基)三甲基硅烷(1.1g，3.82mmmol)溶于甲醇(12mL)中，加入氟化钾(444mg，7.64mmol)，氮气保护下常温搅拌1小时。反应液用水(30mLx3)洗涤，乙酸乙酯(40mL x3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到褐色油状物750mg。
步骤3:3-(3-溴-2-氯苯基)乙炔基)-1-甲基吡唑的合成
室温下，将1-溴-2-氯-3-乙炔基苯(750mg，3.48mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，后加入3-碘-1-甲基吡唑(796mg，3.83mmol)，碘化亚铜(67mg，0.35mmol)，双三苯基膦二氯化钯(244mg，0.35mmol)，三乙胺(3.51g,34.8mmol)，反应液在氮气保护下70℃下反应2小时，反应液直接过滤，滤液旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：3)，得到500mg褐色油状物，MS(ESI)m/z:296.8[M+H]+。
步骤4:3-(2-氯-3-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)苯基硫代)丙酸甲酯的合成
室温下，将3-(3-溴-2-氯苯基)乙炔基)-1-甲基吡唑(500mg，1.69mmol)溶于二氧六环(8mL)中，后加入3-巯基丙酸甲酯(447mg，3.72mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(154mg，0.17mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(195mg，0.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.1g，8.45mmol)，将反应升温到100℃，反应15小时，浓缩旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:1)，得到310mg褐色油状物，MS(ESI)m/z:334.9[M+H]+。
步骤5:2-氯-3-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)苯硫醇钠的合成
室温下，将3-(2-氯-3-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)苯基硫代)丙酸甲酯(310mg，0.93mmol)溶于甲醇(6mL)，再加入甲醇钠(111mg，2.05mmol)，室温搅拌12小时，直接旋干用于下一步，无需纯化，得到黄色油状物800mg，MS(ESI)m/z:247.7[M+H]+。
步骤6:6-氯-3-(2-氯-3-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)苯基硫代)吡嗪-2-胺的合成
室温下，将2-氯-3-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)苯硫醇钠(800mg，1.14mmol)，2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(277mg，1.33mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(200mg，0.23mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(128mg，0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(737mg，5.7mmol)溶于二氧六环(10mL)中，将反应升温到90度，反应3小时，浓缩旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:2)，得到280mg黄色油状物，MS(ESI)m/z:377.0[M+H]+。
步骤7:(3S，4S)-8-(6-氨基-5-(2-氯-3-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)苯基硫代吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的合成
室温下，将6-氯-3-(2-氯-3-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)苯基硫代)吡嗪-2-胺(100mg，0.26mmol)，3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺盐酸盐(96mg，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(171mg，1.33mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，氮气保护下，升温至90度反应15小时，冷却至室温，柱层析纯化(乙腈/水＝27％)得到32mg褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.41(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.57(d,J＝2.3Hz,1H),6.17(s,2H),4.12–4.07(m,1H),3.89(s,3H),3.21–3.71(d,J＝8.5Hz,2H),3.31(m,4H),2.98(d,J＝5.1Hz,1H),1.75–1.62(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:510.5[M+H]+.
实施例42：(3S，4S)-8-(5-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成(II-5)
2-氯-5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪的合成参考实施例38.
步骤1:((3S，4S)-8-(5-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成
室温下，将2-氯-5-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)吡嗪(0.10g,0.28mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺盐酸盐(0.08g,0.33mmol)、DIEA(0.18g,1.38mmol)和DMSO(1mL)依次加入瓶中，80℃反应5h，反应液直接进行反相柱层析(乙腈/水体系)纯化，冻干得到0.09g纯品，收率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝1.4Hz,1H),8.28(d,J＝1.3Hz,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.3Hz,1H),4.07(p,J＝6.3Hz,1H),3.94-3.86(m,2H),3.89(s,3H),3.68(d,J＝8.4Hz,1H),3.52–3.40(m,3H),2.92(d,J＝5.1Hz,1H),1.81–1.34(m,6H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:495.4[M+H]+.
实施例43：(3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫基)吡唑-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成(II-8)
2-氯-5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪的合成参考实施例38.
步骤1:(3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫基)吡唑-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺
室温下，将2-氯-5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪(0.10g,0.28mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺盐酸盐(0.07g,0.41mmol)、DIEA(0.18g,1.40mmol)和DMSO(1mL)依次加入瓶中，80℃反应5h，反应液直接进行反相柱层析(乙腈/水体系)纯化，冻干得到0.06g纯品，收率44％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.27(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.73(d,J＝5.3Hz,1H),6.66(d,J＝2.2Hz,1H),4.11–4.05(m,1H),3.98-3.89(m,2H),3.91(s,3H),3.69(d,J＝8.4Hz,1H),3.55–3.45(m,3H),2.93(d,J＝5.1Hz,1H),1.84–1.34(m,6H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:496.2[M+H]+.
实施例44：(3S，4S)-8-(6-氨基-5-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的合成(II-4)
3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫代酸钠的合成参考实施例38.
步骤1:6-氯-3-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基硫代)吡嗪-2-胺的合成
室温下，将3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫代酸钠(600mg，1.65mmol)，2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(413mg，1.98mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(300mg，0.33mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(191mg，0.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.06g，8.25mmol)溶于二氧六环(10mL)中，将反应升温到90度，反应3小时，浓缩旋干，柱层析纯化(EA/PE＝1:1)，得到300mg黄色油状物，MS(ESI)m/z:377.2[M+H]+。
步骤2:3S，4S)-8-(6-氨基-5-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的合成
室温下，将6-氯-3-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基硫代)吡嗪-2-胺(120mg，0.27mmol)，3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺盐酸盐(100mg，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200mg，1.38mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，氮气保护下，升温至90度反应3小时，冷却至室温，柱层析纯化(乙腈/水＝26％)得到28mg褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.26(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(s,1H),6.65(d,J＝2.2Hz,1H),6.56(d,J＝5.2Hz,1H),6.29(s,2H),4.12–4.08(m,1H),3.91(s,3H),3.53(d,J＝8.6Hz,2H),3.21–3.31(m,4H),3.01(d,J＝5.0Hz,1H),1.75–1.64(m,2H),1.58–1.48(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:511.2[M+H]+.
采用类似以上制备方法，可以制备得到以下化合物：
编号 质谱数据MS(ESI)m/z 编号 质谱数据MS(ESI)m/z
I-39 532.22[M+H]+. I-40 532.22[M+H]+.
II-9 496.16[M+H]+. II-11 507.17[M+H]+.
II-12 509.16[M+H]+. II-13 494.15[M+H]+.
II-14 440.13[M+H]+. II-15 494.15[M+H]+.
II-16 412.10[M+H]+. II-17 412.10[M+H]+.
II-18 493.15[M+H]+. II-19 493.15[M+H]+.
II-20 513.12[M+H]+. II-22 556.25[M+H]+.
II-23 499.20[M+H]+. II-24 513.18[M+H]+.
II-25 527.16[M+H]+. II-26 487.16[M+H]+.
II-27 543.19[M+H]+. II-28 556.22[M+H]+.
II-29 501.18[M+H]+. II-30 561.19[M+H]+.
II-31 547.17[M+H]+. II-32 533.16[M+H]+.
II-33 533.16[M+H]+. II-34 578.15[M+H]+.
II-35 578.15[M+H]+. II-36 561.18[M+H]+.
II-37 545.18[M+H]+. II-38 546.18[M+H]+.
II-39 533.16[M+H]+. II-40 534.18[M+H]+.
II-41 535.17[M+H]+. II-42 519.20[M+H]+.
II-43 539.19[M+H]+. II-44 540.19[M+H]+.
II-45 539.19[M+H]+. II-46 535.17[M+H]+.
II-47 536.17[M+H]+. II-48 520.20[M+H]+.
II-49 540.19[M+H]+. II-50 541.18[M+H]+.
II-51 540.19[M+H]+. II-52 480.19[M+H]+.
II-53 476.22[M+H]+. II-54 542.11[M+H]+.
II-55 462.20[M+H]+. II-56 562.18[M+H]+.
II-57 509.19[M+H]+. II-58 573.20[M+H]+.
II-59 580.23[M+H]+. II-60 607.19[M+H]+.
II-61 571.21[M+H]+. II-62 596.21[M+H]+.
II-63 496.16[M+H]+. II-64 517.24[M+H]+.
II-65 542.24[M+H]+. II-66 553.25[M+H]+.
II-67 560.28[M+H]+. II-68 546.18[M+H]+.
II-69 550.17[M+H]+. II-70 562.17[M+H]+.
II-71 546.18[M+H]+. II-72 546.18[M+H]+.
II-73 547.17[M+H]+.
实施例45：6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成(II-50)
步骤1：6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成
室温下，将6-氨基-3-甲基尿嘧啶(0.80g,5.67mmol)，(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐(1.65g,6.80mmol)，卡特缩合剂(5.01g,11.34mmol)，DBU(4.31g,28.34mmol)和DMF(3mL)依次加入到反应瓶，室温反应12h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接反相制备(MeCN/水体系)，得到0.90g白色固体，收率：54％。MS(ESI)m/z:294.2[M+H]+。
步骤2：6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-碘-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成
室温下，将6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.90g,3.07mmol)和DMF(5mL)依次加入到反应瓶，0℃下，加入NIS(0.83g,3.68mmol)，自然恢复室温反应2h。LCMS检测原料反应完全。加入水和乙酸乙酯分液，乙酸乙酯萃取2次，水洗一次，干燥旋干制砂，柱层析(MeOH/DCM体系)，得到1.0g白色固体，收率：78％。MS(ESI)m/z:420.1[M+H]+。
步骤3：6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成
室温下，将3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫醇钠(0.23g,0.86mmol)、6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-碘-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.30g,0.72mmol)、碘化亚铜(0.03g,0.14mmol)、TMEDA(0.02g,0.14mmol)、磷酸钾(0.46g,2.15mmol)和二氧六环(10mL)依次加入到反应瓶，氮气氛围，90℃反应12h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干制砂，柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.15g白色固体，收率：39％。MS(ESI)m/z:541.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(s,1H),6.87(s,2H),6.77(d,J＝5.3Hz,1H),6.65(d,J＝2.5Hz,1H),4.06(t,J＝6.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.66(d,J＝8.5Hz,1H),3.49(d,J＝8.4Hz,2H),3.29(s,4H),3.12(t,J＝11.1Hz,1H),3.04(t,J＝11.2Hz,1H),2.92(d,J＝5.0Hz,1H),1.84(t,J＝11.0Hz,1H),1.71(d,J＝9.8Hz,1H),1.63–1.55(m,2H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例46：(3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮螺[4.5]癸-4-胺的合成(II-38)
3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫代酸钠的合成参考实施例38.
步骤1：3-((4-溴-3-氯吡啶-2-基)乙炔基)-1-甲基-1H-吲唑的合成
室温下，将4-溴-3-氯-2-乙基吡啶(0.60g,2.78mmol)，3-碘-1-甲基-1H-吲哚(0.72g,2.78mmol)，(PPh3)2PdCl2(0.09g,0.14mmol)，CuI(0.03g,0.14mmol)，TEA(2.81g,27.80mmol)，四氢呋喃(10mL)依次加入瓶中。95℃反应12h。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，滤液旋干制砂，柱层析(EA/PE体系)，得到0.47g棕色油状物，收率：49％。MS(ESI)m/z:345.9[M+H]+。
步骤2：3-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)丙酸甲酯的合成
室温下，将3-((4-溴-3-氯吡啶-2-基)乙炔基)-1-甲基-1H-吲唑(0.40g,1.15mmol)，3-巯基丙酸甲酯(0.17g,1.38mmol)，Pd2(dba)3(0.05g,0.06mmol)，XantPhos(0.07g,0.12mmol)，DIEA(0.45g,3.45mmol)，二氧六环(10mL)依次加入瓶中。95℃反应6h。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，滤液旋干制砂，柱层析(EA/PE体系)，得到0.25g棕色固体，收率：56％。MS(ESI)m/z:386.1[M+H]+。
步骤3：3-氯-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫醇钠的合成
室温下，将3-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)丙酸甲酯(0.25g,0.64mmol)，叔丁醇钾(0.15g,1.30mmol)，MeOH(10mL)依次加入瓶中。室温反应2h。LCMS检测原料反应完全。反应液旋干，粗品直接进行下一步。
步骤4：3-((3-氯-4-((5-氯吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-基)乙炔基)-1-甲基-1H-吲唑的合成
室温下，将3-氯-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫醇钠(0.20g,0.62mmol)，2-溴-5-氯吡嗪(0.12g,0.62mmol)，Pd2(dba)3(0.03g,0.03mmol)，XantPhos(0.04g,0.06mmol)，DIEA(0.24g,1.86mmol)，二氧六环(5mL)依次加入瓶中。95℃反应6h。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，滤液旋干制砂，柱层析(EA/PE体系)，得到0.07g黄色固体，两步收率：27％。MS(ESI)m/z:411.0[M+H]+。
步骤5：(3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成
室温下，将3-((3-氯-4-((5-氯吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-基)乙炔基)-1-甲基-1H-吲唑(0.06g,0.15mmol)，(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(0.11g,0.45mmol)，DIEA(0.19g,1.47mmol)，DMSO(3mL)依次加入到反应瓶，氮气氛围，室温反应24h。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入水(5ml)和乙酸乙酯(10ml*2)，有机相水洗、干燥、旋干。粗品柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.04g黄色固体，收率：50％。MS(ESI)m/z:546.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.38(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝5.3Hz,1H),4.17(s,4H),3.96(s,2H),3.71(d,J＝8.5Hz,1H),3.55–3.46(m,3H),2.96(d,J＝4.6Hz,1H),1.78(d,J＝12.9Hz,1H),1.69(s,1H),1.60(s,1H),1.54(s,1H),1.25(s,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例47：(3S,4S)-8-(8-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成(II-41)
(3S，4S)-8-(8-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成参考实施例45.
步骤1：(3S,4S)-8-(8-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成
室温下，将2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯硫甲酸钠(0.40g,1.48mmol)，(3S，4S)-8-(8-碘-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(0.61g,1.48mmol)，Pd2(dba)3(0.14g,0.15mmol)，Xantphos(0.09g,0.15mmol)，DIEA(0.57g,4.43mmol)和二氧六环(10mL)依次加入到反应瓶，氮气氛围，95℃反应2h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干制砂，柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.474g白色固体，收率：60％。MS(ESI)m/z:535.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.00(s,1H),7.82(t,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.59(d,J＝1.8Hz,1H),4.12–4.07(m,1H),3.90(s,3H),3.88–3.84(m,2H),3.70(d,J＝8.5Hz,1H),3.64–3.51(m,3H),2.98(d,J＝5.0Hz,1H),1.97(t,J＝11.0Hz,1H),1.86–1.80(m,1H),1.71–1.62(m,2H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例48：(3S，4S)-8-(8-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮螺[4.5]癸-4-胺的合成(II-40)
(3S，4S)-8-(8-碘咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮螺[4.5]癸-4-胺的合成参考实施例45.
步骤1：(3S，4S)-8-(8-((2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)硫代)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮螺[4.5]癸-4-胺的合成
室温下，将2-氯-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯磺酸钠(0.20g,0.74mmol)，(3S，4S)-8-(8-碘咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮螺[4.5]癸-4-胺(0.31g,0.74mmol)，Pd2(dba)3(0.04g,0.04mmol)，XantPhos(0.02g,0.04mmol)，DIEA(0.29g,2.22mmol)，二氧六环(5mL)依次加入瓶中。95℃反应6h。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，滤液旋干制砂，柱层析(MeOH/DCM体系)，得到0.24g黄色固体，收率：56％。MS(ESI)m/z:534.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.86(d,J＝13.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),4.12–4.07(m,1H),3.90(s,2H),3.70(t,J＝9.6Hz,3H),3.52(dd,J＝12.2,8.4Hz,2H),3.47–3.35(m,3H),3.00–2.95(m,1H),1.97(d,J＝11.8Hz,1H),1.90–1.79(m,2H),1.74–1.63(m,2H),1.10(t,J＝5.9Hz,3H).
实施例49：(3S,4S)-8-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的合成(II-46)
步骤1:2-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)-5-碘嘧啶-4-胺的合成
室温下，将2,4-二氯-5-碘嘧啶(20.00g，0.073mol)和氨基乙醛缩二甲醇(15.30g，0.15mol)溶于乙醇中(260mL)中，冷却至0℃，滴加三乙胺(14.73g，0.15mol),升温至外温35℃，有大量白色固体生成，将悬浊液搅拌过夜，减压浓缩，浓缩物加水(150mL)，用二氯甲烷(150mL)萃取三次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品22.20g，直接用于下一步，收率：89％。
步骤2:8-碘代咪唑[1,2-c]嘧啶-5-醇的合成
室温下，将2-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)-5-碘嘧啶-4-胺(21.20g，0.06mol)缓慢加到浓硫酸(130mL)中，反应升温到65℃，反应2小时，冷却到室温，将反应液缓慢加入大量冰块中，将溶液的pH值用4M的氢氧化钠水溶液调至6，有大量淡黄色的固体析出，过滤，固体用甲醇(20ml)打浆3小时，过滤，真空干燥，得到淡黄色固体10.30g，收率：64％。
步骤3：5-氯-8-碘代咪唑[1,2-c]嘧啶的合成
室温下，将8-碘代咪唑[1,2-c]嘧啶-5-醇(7.34g，0.03mmol)缓慢加入到环丁砜(21ml)和三氯氧磷(73mL)的混合溶液中，缓慢滴加二异丙基乙基胺(14mL),将反应液升温到110℃，反应过夜，次日旋干，缓慢滴加碳酸氢钠饱和水溶液，调至pH>7,用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯、石油醚＝1：9-1：4)，得到3.19g淡黄色固体，收率：41％。
步骤4：(3S,4S)-8-(8-碘代咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成
将5-氯-8-碘代咪唑[1,2-c]嘧啶(1.00g，3.58mmol)，3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(0.96g，3.94mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(2.77g，21.47mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，氮气保护条件下20℃反应2小时，反应完全后，浓缩，直接使用方向柱层析纯化，(乙腈/水＝37％：63％)，得到1.40g白色固体，收率95％。
步骤5：3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫代酸钾的合成
室温下，3-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基硫代)丙酸甲酯(0.55g，1.64mmol)，叔丁醇钾(0.37g，3.28mmol)，溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下，室温反应2小时，旋干，得到黄色固体粗品，可以直接用于下一步。
步骤6：(3S,4S)-8-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的合成
室温下，将3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫代酸钾(0.38g，1.33mmol)，(3S,4S)-8-(8-碘代咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(0.50g，1.20mmol)，三二亚苄基丙酮二钯(0.06g，0.06mmol)，xantphos(0.07g，0.12mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(0.47g，3.63mmol)，分散于1,4-二氧六环(15mL)中，置换氮气3次，升温至100℃反应，反应结束后，浓缩旋干，直接使用反向柱层析纯化，得到产物为白色固体0.13g，收率20％，MS(ESI)m/z:535.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝5.4,2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝6.0Hz,2H),7.58(s,1H),6.76–6.68(m,1H),6.68–6.65(m,1H),4.15–4.01(m,1H),3.92(s,3H),3.81–3.74(m,1H),3.71(d,J＝8.4Hz,2H),3.53(d,J＝8.5Hz,1H),3.51–3.38(m,2H),2.97(d,J＝5.0Hz,1H),2.05–1.90(m,1H),1.90–1.79(m,1H),1.77–1.55(m,2H),1.34(s,2H),1.11(d,J＝6.4,1.9Hz,3H).
实施例50：(3S,4S)-8-(3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的合成(II-47)
步骤1:2-氯-4-肼基-5-碘嘧啶的合成
室温下，将2,4-二氯-5-碘嘧啶(20.00g，72.76mmol)溶于乙醇中(200mL)中，冷却至0℃，控温加入水合肼(10.93g，218.29mmol)，加完后升温至室温反应2小时。反应完成后，过滤，滤饼使用乙醇(50ml)淋洗，滤饼减压浓缩干燥，得到粗品20.90g，直接用于下一步，收率：106％。
步骤2:5-氯-8-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的合成
室温下，将2-氯-4-肼基-5-碘嘧啶(10.90g，40.30mmol)和原甲酸三甲酯(70ml)加入反应瓶中，反应升温至回流反应2小时。反应完成后，冷却到室温，向反应液中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)分液，有机相用饱和食盐水洗2次，干燥脱溶，使用PE/EA体系柱层析，得到产物6.55g，收率：30％。
步骤3：(3S,4S)-8-(8-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成
室温下，将8-碘代咪唑[1,2-c]嘧啶-5-醇(1.00g，3.57mmol),(3S,4S)-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的盐酸盐(0.95g，3.92mmol)，DIEA(2.77g，21.40mmol)和DMSO(5ml)加入反应瓶中，室温搅拌反应4小时。反应完成后，使用反向柱层析(水/乙腈体系)，得到产物0.45g，收率：30％。
步骤4：(3S,4S)-8-(8-((3-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成
室温下，将3-氯-2-(1-甲基吡唑-3-基)乙炔基)吡啶-4-硫代酸钾(0.34g，1.20mmol),(3S,4S)-8-(8-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(0.45g，1.09mmol)，Pd2(dba)3(0.05g，0.06mmol)，xantphos(0.06g，0.11mmol)，DIEA(0.42g，3.26mmol)，分散于1,4-二氧六环(15mL)中，置换氮气3次，升温至100℃反应，反应结束后，浓缩旋干，直接使用反向柱层析纯化，得到产物为白色固体0.276g，收率40％，MS(ESI)m/z:536.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.19(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),6.86(d,J＝5.3Hz,1H),6.67(s,1H),4.19–4.02(m,1H),4.01–3.85(m,5H),3.78–3.66(m,1H),3.67–3.61(m,1H),3.59–3.52(m,2H),3.05–2.99(m,1H),2.02–1.92(m,1H),1.89–1.81(m,1H),1.79–1.69(m,1H),1.67–1.58(m,1H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H).
试验例1：NCI-H358细胞活性测试
NCI-H358细胞培养：培养条件：RPMI1640培养基+10％FBS+1％丙酮酸钠，37℃，5％的CO2。铺板：倒掉细胞培养上清，用2mL PBS洗两遍，加入1mL 0.25％胰酶溶液，消化3min，加入等体积完全培养基终止消化，转入离心管，800rpm离心5min。用完全培养基重悬，细胞计数。用含0.65％甲基纤维素的培养基(完全培养基：2.6％甲基纤维素＝3:1)稀释并调整细胞终浓度为15000个/mL。然后将细胞接种到96孔板中，每孔100μL，培养箱中培养过夜。给药：称取化合物样品加入DMSO配置成10mM的母液。用DMSO进行梯度稀释，再用培养基稀释到两倍待测药物浓度。将各组药液加入96孔板中，每孔100μL，每个药物浓度n＝3，同时设立设阴性孔(n＝6)，空白孔(n＝3)。将96孔板在培养箱中继续培养7天。向96孔板中加入CCK8试剂，每孔20μL，然后置于培养箱中继续培养4h。用酶标仪于450nm波长下测量溶液吸光度值。计算增殖抑制率，利用Graphpad Prism 6.0软件计算半数抑制浓度IC50值。
其中，SHP099，购买自厂家MCE,Catalog No:HY-116009Batch#41869，结构式如下：
RMC-4550，购买自厂家MCE,Catalog No:HY-100388 Batch#37191,SHP099，结构式如下：
化合物编号 H358 cell IC50(μM)
I-17 0.21
I-26 0.93
I-27 0.12
I-35 0.08
I-36 0.07
I-37 0.08
II-3 0.13
II-5 0.05
II-7 0.02
II-8 0.01
II-38 0.65
II-40 0.08
II-41 0.07
II-46 0.02
II-47 0.06
II-50 0.02
SHP099 >5
RMC-4550 0.42
结论：本发明化合物具有显著的H358细胞抑制活性，大部分化合物活性接近或强于阳性药物RMC-4550,全部化合物活性强于阳性药物SHP099。
试验例2：体内药效测试
NCI-H358细胞培养(培养条件：RPMI1640培养基+10％FBS+1％丙酮酸钠，37℃，5％的CO2)，将传代培养至对数生长期的细胞收集转入离心管，800rpm离心5min。接种当天将细胞密度调整至3*107cells/mL。接种：接种位点选择实验动物右侧肩胛骨位置，接种密度3*106cells/100μL/只。给药：当肿瘤体积平均值达到80-150mm3时，根据肿瘤体积随机分组，肿瘤体积变异系数CV不超过平均体积的1/3。分组当天定义为D0天，并于分组当天开始给药。给药前测量小鼠体重，依据当日体重进行给药。实验观察及数据采集：细胞接种后，每周常规监测肿瘤对动物正常行为的影响。具体内容有实验动物的活动性，摄食和饮水情况，体重增加或降低情况，眼睛、被毛及其它异常情况。开始给药后，每天进行小鼠体重称量及给药，每周测量瘤体积两次，瘤体积计算方式为：肿瘤体积(mm3)＝0.52×肿瘤长径(mm)×肿瘤短径(mm)2。实验结束时，分析下列指标：肿瘤生长曲线、小鼠体重曲线、肿瘤重量、剥离的肿瘤按照组别进行排列后统一拍照、计算肿瘤体积抑制率TGI。
TGITV(相对肿瘤体积抑制率)计算公式：
Vnt：编号为n的小鼠在第t天的肿瘤体积；
Vn0：编号为n的小鼠在第0天的肿瘤体积；
RTVn：编号为n的小鼠在第t天的肿瘤相对体积；
mean RTVtreat：给药组RTV平均值；
mean RTVvehicle：Vehicle组RTV平均值；
各组动物的肿瘤体积、小鼠体重等实验结果以平均值±标准误差(Mean±SEM)表示。所有的数据均用GraphPad Prism 6.0进行分析。P＜0.05为具有显著性差异。
表3肿瘤生长抑制率
结论：由图1和表3可知，化合物I-20和II-8与H358细胞模型组相比肿瘤体积有明确的抑制效果。
实施例3：小鼠PK测试
小鼠称重及给药，给药后5min，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h经眼眶静脉丛采集全血50μL左右，使用EDTA-K2抗凝。血液样本在4℃下离心4000rpm10min，取上清液血浆样品20μL至EP管中，立即储存在-80℃冰箱待分析。将10μL血浆样品转移到96孔板中并加入250μL乙腈(含内标)，沉降蛋白。在4℃离心机中以4000rpm/min的转速离心20分钟。转移上清用LC MS/MS中进样检测药物浓度。通过Thermo LC Quan软件处理数据，采用内标法建立标准曲线，理论标准曲线浓度为横坐标，峰面积比为纵坐标(测试化合物峰面积/内标峰面积)。通过标准曲线计算样品浓度。通过WinNonlin 8.2软件计算药物动力学的参数。
检测对象：本发明化合物以及CN114716448A的化合物ZB-S-103，其结构式如下：
结论：本发明化合物具有较好的口服生物利用度，有利于降低胃肠道毒副作用，提高药物体内暴露。
试验例4：SHP2酶抑制活性测试
称取化合物样品加入DMSO配置成10mM的母液，再用DMSO进行梯度稀释。将50μL测试化合物加入384孔稀释板中；用Echo将每行0.05μL稀释的化合物溶液转移到384板上，复孔n＝2；在384孔检测板中加入4μL酶和4μL SHP-2活化肽工作液，1000prm离心1min；25℃孵育60分钟；加入2μL底物(DiFMUP)工作液启动反应，1000prm离心1min；；25℃孵育30分钟；用BMG读取Ex360nm和Em460nm荧光信号；计算抑制率，并用公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算IC50值。
表4SHP2酶抑制活性结果
化合物编号 Shp2 IC50(nM)
TNO-155 2.00
SHP099 25.8
I-17 0.58
I-27 0.79
I-35 0.52
I-37 1.08
II-5 0.80
II-6 1.17
II-7 0.31
II-8 0.42
由上表可知，本发明化合物具有较好的SHP2酶抑制活性。

Claims (24)

1.式(I)所示化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐，
环A选自3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基未被取代或分别独立地被C1-6烷基取代；
每个R1分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元单环基、6-13元双环稠环基、8-21元多环稠环基、5-7元杂芳基、-NR2R3、-S(O)R2、-S(O)NR2R3、-NR2S(O)NR2R3、-NR2S(O)R3、-S(O)2R2、-S(O)2NR2R3、-NR2S(O)2R3、-NR2S(O)2NR2R3、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-NR3C(O)R3、-NR3C(O)NR2R3、-CO2R3，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元单环基、6-13元双环稠环基、8-21元多环稠环基、5-7元杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基的基团取代；
q为0、1、2或3；
Cy3选自3-8元杂环基、6-13元双环稠环杂环基、5-7元杂芳基、8-13元双环稠环杂芳基、苯基、8-13元双环稠环芳基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠环杂环基、5-7元杂芳基、8-13元双环稠环杂芳基、苯基、8-13元双环稠环芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、羟基、氰基、硝基、卤素、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基和8-13元双环稠环芳基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基和8-13元双环稠环芳基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-OR4、-NR4R5、-SR4、-S(O)R4、-S(O)NR4R5、-NR4S(O)NR4R5、-NR4S(O)R5、-S(O)2R4、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R5、-NR4S(O)2NR4R5、-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-CO2R4，其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基未被取代或被一个或多个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基的基团取代；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烯基、6-13元双环稠环环烷基、6-13双环稠环环烯基、6-13元双环稠环杂环基，所述氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烯基、6-13元双环稠环环烷基、6-13双环稠环环烯基、6-13元双环稠环杂环基未被取代或被一至多个独立的选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-8元杂环基的基团取代；
m和n分别独立地为0或1；
L选自键、C2-8炔基、-C(O)NH-、-CH2-、-O-、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基、C2-8烯基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基或8-13元双环稠环杂环基，所述3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基或8-13元双环稠环杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基的基团取代。
2.根据权利要求1所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，
环A选自3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基未被取代或分别独立地被C1-6烷基取代；
每个R1分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元单环基、6-13元双环稠环基、8-21元多环稠环基、5-7元杂芳基、-NR2R3、-S(O)R2、-S(O)NR2R3、-NR2S(O)NR2R3、-NR2S(O)R3、-S(O)2R2、-S(O)2NR2R3、-NR2S(O)2R3、-NR2S(O)2NR2R3、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-NR3C(O)R3、-NR3C(O)NR2R3、-CO2R3，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元单环基、6-13元双环稠环基、8-21元多环稠环基、5-7元杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基的基团取代；
q为0、1、2或3；
Cy3选自3-8元杂环基、6-13元双环稠环杂环基、5-7元杂芳基、8-13元双环稠环杂芳基、苯基、8-13元双环稠环芳基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠环杂环基、5-7元杂芳基、8-13元双环稠环杂芳基、苯基、8-13元双环稠环芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、羟基、氰基、硝基、卤素、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基和8-13元双环稠环芳基，所述3-8元杂环基、6-13元双环稠杂环基、8-21元多环稠杂环基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基和8-13元双环稠环芳基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、-OR4、-NR4R5、-SR4、-S(O)R4、-S(O)NR4R5、-NR4S(O)NR4R5、-NR4S(O)R5、-S(O)2R4、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R5、-NR4S(O)2NR4R5、-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-CO2R4，其中所述C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基未被取代或被一个或多个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基的基团取代；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烯基、6-13元双环稠环环烷基、6-13双环稠环环烯基、6-13元双环稠环杂环基，所述氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烯基、6-13元双环稠环环烷基、6-13双环稠环环烯基、6-13元双环稠环杂环基未被取代或被一至多个独立的选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-8元杂环基的基团取代；
m和n分别独立地为0或1；
L选自键、C2-8炔基、-C(O)NH-、-CH2-、-O-、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基、C2-8烯基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基或8-13元双环稠环杂环基，所述3-8元杂环基、3-8元环烷基、3-8元环烯基、5-7元杂芳基、苯基、8-13元双环稠环杂芳基或8-13元双环稠环杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基的基团取代；
条件是，(i)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
(ii)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
3.根据权利要求2所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，
环A选自选自5-6元含氮杂环基、6-12元含氮双环螺杂环基、10-16元含氮多环螺并杂环基，所述5-6元含氮杂环基、6-12元含氮双环螺杂环基、10-16元含氮多环螺并杂环基未被取代或分别独立地被C1-6烷基取代；
每个R1分别独立地选自氢、C1-6烷基、5-6元含氮杂芳基、-S(O)2R2、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-CO2R3，所述C1-6烷基、5-6元含氮杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和3-8元含氮杂环基的基团取代；
q为0或1；
Cy3选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、8-13元含氮双环并杂芳基或苯基；所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、8-13元含氮双环并杂芳基或苯基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自5-6元含氮杂芳基、苯基、8-13元含氮双环并杂芳基，所述5-6元含氮杂芳基、苯基、8-13元含氮双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR4R5；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，所述C1-6烷基或卤代C1-6烷基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、(C1-6烷基)2氨基或3-8元含氮杂环基的基团取代；
m和n分别独立地为0或1；
L选自键、C2-8炔基、-C(O)NH-、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、苯基、8-13元含氮双环并杂环基或8-13元含氮双环并杂芳基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、苯基、8-13元含氮双环并杂环基或8-13元含氮双环并杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基的基团取代；
条件是，(i)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
(ii)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
4.根据权利要求2所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II)所示结构，
L选自键、-C(O)NH-、-CH2-、-O-；
m和n分别独立地为0或1；
R1选自氢、C1-6烷基、5-6元杂芳基、-S(O)2R2、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-CO2R3、-S(O)2NR2R3，所述C1-6烷基、5-6元杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、5-6元杂环基、5-6元环烷基、5-6元环烯基的基团取代；
R2、R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、5-6元杂环基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy3选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基，所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基，所述5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Cy1选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基，所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基的基团取代。
5.根据权利要求4所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，
L选自键、-C(O)NH-；
m和n分别独立地为0或1；
R1选自氢、5-6元含氮杂芳基、-S(O)2R2、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-CO2R3，所述5-6元含氮杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、5-6元含氮杂环基的基团取代；
R2、R3在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、5-6元含氮杂环基的基团取代；
Cy3选自6元含氮杂环基、6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基，所述6元含氮杂环基、6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、氨基、C1-6烷基；
Cy2选自6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、苯基，所述6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、氨基、C1-6烷基；
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、10元含氮双环并杂环基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、10元含氮双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代。
6.根据权利要求5所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，
L选自键、-C(O)NH-；
m和n分别独立地为0或1；
R1选自氢、-S(O)2CH3、-C(O)CH3、-C(O)N(CH3)2、-CO2CH3、 -S(O)2CH2CH3、Cy3选自
Cy2选自
Cy1选自
7.根据权利要求2所述化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐，具有式(III)所示结构，
L选自C2-8炔基、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基，
环A选自4-6元杂环基、4-6元杂环基-C1-6烷基、10-11元双环螺杂环基、14-15元多环螺并杂环基；
R1选自氢、C1-6烷基、5-6元杂芳基、-S(O)2R2、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-CO2R3、-S(O)2NR2R3，所述C1-6烷基、5-6元杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、5-6元杂环基、5-6元环烷基、5-6元环烯基的基团取代；
R2、R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、5-6元杂环基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy3选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基，所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、羟基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基，所述5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基，所述5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基的基团取代；
条件是，(i)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
(ii)当L为炔基，n为1，为Cy3为Cy2为m为1，B为Cy1时，Cy1不为
8.根据权利要求7所述化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐，
L选自C2-8炔基、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基，
环A选自4-6元杂环基、4-6元杂环基-C1-6烷基、10-11元双环螺杂环基、14-15元多环螺并杂环基；
R1选自氢、C1-6烷基、5-6元杂芳基、-S(O)2R2、-C(O)R2、-C(O)NR2R3、-CO2R3、-S(O)2NR2R3，所述C1-6烷基、5-6元杂芳基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、5-6元杂环基、5-6元环烷基、5-6元环烯基的基团取代；
R2、R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、5-6元杂环基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy3选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基，所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基，所述5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基，所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基、8-10元双环并杂芳基、8-10元双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基的基团取代。
9.根据权利要求8所述化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐，
L选自C2-8炔基、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基，
环A选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基-C1-6烷基、10-11元含氮双环螺杂环基、14-15元含氮多环螺并杂环基；
R1选自氢、C1-6烷基、6元含氮杂芳基、-C(O)R2；
R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy3选自6元含氮杂芳基、6元含氮杂环基、9元含氮双环并杂芳基，所述6元含氮杂芳基、6元含氮杂环基、9元含氮双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自6元含氮杂芳基、苯基，所述6元含氮杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基的基团取代。
10.根据权利要求7所述化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐，
L为C2-8炔基、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基；
选自
R1选自氢、甲基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CN、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CF3；
Cy3选自
Cy2选自
Cy1选自
11.根据权利要求9所述化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐，
选自
L为C2-8炔基；
R1选自氢、C1-6烷基、6元含氮杂芳基、-C(O)R2；
Cy3选自6元含氮杂芳基；
Cy2选自6元含氮杂芳基、苯基，所述6元含氮杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy1为5元含氮杂芳基，所述5元含氮杂芳基未被取代或被C1-6烷基取代。
12.根据权利要求7所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，具有式(IV)所示结构，
L选自C2-8炔基、C2-8炔基-C1-6烷基、C2-8炔基-C1-6烷基-羰基，
Cy3选自6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基，所述6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基未被取代或被1-3个Ra3取代；
每个Ra3分别独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基；
Cy2选自6元含氮杂芳基、苯基，所述6元含氮杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基；
B选自C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或Cy1；
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基的基团取代。
13.根据权利要求7所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，具有式(V)所示结构，
选自
R1选自C1-6烷基、6元含氮杂芳基、-C(O)R2；
R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被一至多个独立的选自氢、氰基、(C1-6烷基)2氨基的基团取代；
Cy2选自6元含氮杂芳基、苯基，所述6元含氮杂芳基、苯基未被取代或被1-3个Ra2取代；
每个Ra2分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Cy1选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基，所述5-6元含氮杂环基、5-6元含氮杂芳基、9元含氮双环并杂芳基、9元含氮双环并杂环基未被取代或被一至三个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基的基团取代。
14.根据权利要求10所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，
L为C2炔基；
为
B为Cy1；
Cy3选自
Cy2选自
Cy1选自
15.根据权利要求10所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，
L为C2炔基；
为
B为Cy1；
Cy3选自
Cy2选自
Cy1选自
16.根据权利要求10所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，
L为C2炔基；
为
B为Cy1；
Cy3选自
Cy2选自
Cy1选自
17.根据权利要求1所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，具有以下具体结构，
18.根据权利要求1所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，具有以下具体结构，
19.根据权利要求1所述化合物，其异构体，氘代化合物或其药学上可接受的盐，具有以下具体结构，
20.一种药物组合物，其包含权利要求1-19任一项所述的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂。
21.根据权利要求1-19任一项所述的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或权利要求20所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与SHP2活性异常相关疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，所述疾病是指癌症。
23.根据权利要求22所述用途，所述癌症包括白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、食道癌、结肠癌、头颈癌和胃癌。
24.一种治疗和/或预防SHP2相关性疾病的方法，其包含治疗有效量的根据权利要求1-19任一项所述的化合物、其异构体、氘代化合物或其药学上可接受的盐或权利要求20所述的药物组合物。
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