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CN116332794B - 一种芳基腈类化合物的制备方法 - Google Patents

一种芳基腈类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳基腈类化合物的制备方法。本发明提供的化合物II的制备方法包括以下步骤：水和有机溶剂中，化合物I、钯盐、K4[Fe(CN)6].3H2O、膦配体发生氰化反应，得到式II化合物。本发明的制备方法能够以较高的中间过程控制纯度和收率得到化合物II。

Description

一种芳基腈类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种芳基腈类化合物的制备方法。
背景技术
芳基腈类化合物是一类广泛分布于各种天然产物、药物、农产品、材料及色素的重要有机化合物(Acc.Chem.Res.2001,34,563；Chem.Rev.2003,103,2035)。含氰化合物可以通过水解、水合、还原、亲核加成、环加成等化学反应转化为多种官能团，如羧酸，酰胺，胺，醛，酮，四氮唑，脒等。鉴于芳基腈类化合物在化学、药学及生物领域的重要性，不断发展高效合成芳基腈的新方法显得尤为必要。
传统合成芳基腈类化合物的方法主要包括Sandmeyer反应(a)Ber.Dtsch.Chem.Ges.1884,17,1633；b)Chem.Ber.1884,17,2650；c)Chem.Ber.1885,18,1492；d)Chem.Ber.1885,18,1946),Rosenmund-von Braun反应(Chem.Ber.1919,2,1749)和氨氧化法(Ind.Eng.Chem.1949,41,1846；Ind.Eng.Chem.1950,42,796)。
a)Sandmeyer反应/Rosenmund-von Braun反应
b)氨氧化法
前两种方法分别以芳基偶氮物和芳基卤代物为原料，需要使用当量的CuCN，反应条件苛刻，重金属污染大，底物范围窄，反应效率低。氨氧化法以甲苯为原料，反应在高温高压条件下进行，设备要求高，操作难度大，底物受限制。
近年来，过渡金属催化的芳基卤代物，芳基有机金属试剂及芳基C-H键的氰化反应取得了长足发展(Chem.Soc.Rev.2011,40,5049；Adv.Synth.Catal.2017,359,4068；ACSCatal.2016,6,5989；Org.Biomol.Chem.2018,16,7084；Inorganica Chimica Acta.2018,469,408；Chem.Asian.J.2018,13,482；J.Organometallic Chem.2020,920,121337；Tetrahedron.2020,76,131388；RSC Adv.2020,10,33683；Adv.Synth.Catal.2020,362,4543)。其中，过渡金属催化的芳基卤代物的氰化反应底物易得，反应适用性广，操作条件不苛刻，成为合成芳基氰类化合物的一类最重要的方法。
c)过渡金属催化的芳基卤代物，芳基有机金属试剂及芳基C-H键的氰化反应
在众多催化剂(如Pd、Cu、Ni、Rh、Co、Fe和Ru)之中，钯盐因其催化效率高，底物适用性好成为了最常用的催化剂。传统的氰基源包括KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2和TMSCN等。其中NaCN和KCN为剧毒品，CuCN和Zn(CN)2会造成严重的重金属污染，TMSCN易吸潮释放有害的HCN气体。此外，反应体系存在的过量氰基离子会与金属配位，造成催化剂失活。鉴于以上缺点，发展低毒、缓释的氰基源显得尤为必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新的化合物II的制备方法。本发明提供了一种化合物II的制备方法。本发明的制备方法能够以较高的中间过程控制(IPC即为inprocess control)纯度和收率得到化合物II。
本发明提供了一种化合物II的制备方法，其包括以下步骤：水和有机溶剂中，化合物I、钯盐、K4[Fe(CN)6].3H2O、膦配体发生氰化反应，得到式II化合物；
其中，X为Br、Cl、I、
所述有机溶剂为DMAc、t-BuOH或1,4-二氧六环；
当所述有机溶剂为DMAc时，所述膦配体为Ph2DavePhosRuPhos和DPEPhos中的一种或多种；
当所述有机溶剂为t-BuOH时，所述膦配体为dppf
当所述有机溶剂为1,4-二氧六环时，所述膦配体为S-Phos或dppf。
在某一方案中，当所述有机溶剂为DMAc时，所述膦配体为Ph2DavePhos；当所述有机溶剂为t-BuOH时，所述膦配体为dppf；当所述有机溶剂为1,4-二氧六环时，所述膦配体为S-Phos和/或dppf。
在某一方案中，所述有机溶剂为DMAc，所述膦配体为Ph2DavePhos。
在某一方案中，所述钯盐为二价钯盐，例如为PdCl2。
在某一方案中，X为Br。
在某一方案中，所述氰化反应中，所述化合物I与K4[Fe(CN)6].3H2O的摩尔比为本领域常规，例如1：(0.2-0.5)，再例如为1：0.5。
在某一方案中，所述氰化反应中，所述化合物I与钯盐的摩尔比为本领域常规，例如1：(0.01-0.05)，再例如为1：0.05。
在某一方案中，所述氰化反应中，所述化合物I与膦配体的摩尔比为本领域常规，例如1：(0.02-0.1)，再例如为1：0.1。
在某一方案中，所述氰化反应中，所述有机溶剂与所述化合物I的体积质量比为本领域常规，例如为10-30mL/g，再例如为20mL/g。
在某一方案中，所述氰化反应中，所述水与所述化合物I的体积质量比为本领域常规，例如为3-10mL/g；再例如为5mL/g。
在某一方案中，所述氰化反应中，所述钯盐与所述膦配体先反应，反应5-10min后，再与所述化合物I和K4[Fe(CN)6].3H2O反应。
在某一方案中，所述氰化反应中，K4[Fe(CN)6].3H2O为K4[Fe(CN)6].3H2O水溶液，例如，所述K4[Fe(CN)6].3H2O水溶液的摩尔浓度为5-15mol/L，例如为9mol/L。
在某一方案中，所述氰化反应的温度为本领域常规，例如为80-120℃，例如为95-105℃或90-100℃。
在某一方案中，所述氰化反应的时间为本领域常规，以所述化合物I基本消失或不再反应即可，例如为18-24h。
在某一方案中，所述氰化反应在100℃下进行18h。
在某一方案中，所述氰化反应在密封条件下进行。
在某一方案中，所述氰化反应还包括：反应后冷却至室温，加入有机溶剂溶解，制备HPLC中控样品，通过HPLC确定反应的转化率及芳基腈类化合物的中间过程控制的纯度；较佳地，所述有机溶剂为乙腈。
本发明所用到的DMAc即为N,N-二甲基乙酰胺，t-BuOH即为叔丁醇。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)以较高的中间过程控制纯度、收率制备得到化合物II；
(2)反应条件温和，使用便宜无毒的K4[Fe(CN)6].3H2O为氰基源，反应操作简单、材料用量少、产废低，为化合物II的工业化生产提供了一种途径。
附图说明
图1是实施例1的高效液相色谱法图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中的转化率和纯度按下述公式计算：
所述转化率％＝式II化合物的摩尔量/[化合物I+式II化合物]的摩尔量*100％。
本发明中所述芳基腈类化合物的IPC纯度％＝式II化合物％。
以下实施例中膦配体的名称和结构对应如下：
实施例1
玻璃瓶中，加入30.1μL[0.177mg,1μmol,0.05eq.,3.5mgPdCl2溶解于600μL(7.1vol.)DMAc]PdCl2溶液，55.3μL[4.221mg,20μmol,1eq.,50.7mg 4-溴-1-茚酮溶解于648μL(12.9vol.)DMAc]4-溴-1-茚酮溶液，22.6μL[4.224mg(10μmol,0.5eq.)，232.3mg K4[Fe(CN)6]·3H2O溶解于1100μL(5vol.)纯水]K4[Fe(CN)6]·3H2O水溶液，加入0.76mgPh2DavePHOS(0.763mg,2μmol,0.1eq.)调整并控制反应液温度95-105℃，连续搅拌18小时；降至室温后中控取样，所得反应液，经高效液相色谱法检测，转化率为100％，目标产品中控纯度94.9％。分析条件：安捷伦1260液相色谱仪和紫外检测器，Eclipse Plus C18(50×4.6mm，1.8μm)色谱柱，流动相：A:0.05％甲酸水溶液，B:0.05％甲酸乙腈溶液。40℃，1.5mL/min下平衡，检测波长220nm。结果如图1。
实施例2-3：与实施例1的区别仅在于膦配体的种类和用量不同，具体如下表1：
表1：
实施例4-7：与实施例1的区别在于膦配体种类及用量和溶剂的种类不同，具体如下表2：
表2：
实施例 膦配体种类 膦配体用量 溶剂 转化率/纯度
实施例4 S-Phos 0.821mg,2μmol,0.1eq. 1,4-二氧六环 97％/93.0％
实施例5 DPEPhos 0.539mg,1μmol,0.05eq. 1,4-二氧六环 79％/77.8％
实施例6 dppf 0.554mg,1μmol,0.05eq. 1,4-二氧六环 99％/93.1％
实施例7 dppf 0.554mg,1μmol,0.05eq. t-BuOH 100％/90.5％
。
对比例1-5：与实施例1的区别在于仅膦配体的种类和用量不同，具体如下表3：
表3：
实施例 膦配体种类 膦配体用量 转化率/纯度
实施例1 X-Phos 0.953mg,2μmol,0.1eq. 1％/0.8％
实施例2 S-Phos 0.821mg,2μmol,0.1eq. 43％/40.5％
实施例3 XantPhos 0.579mg,1μmol,0.05eq. 40％/38.2％
实施例4 dppf 0.554mg,1μmol,0.05eq. 40％/38.5％
实施例5 APhos 0.531mg,2μmol,0.1eq. 4％/3.6％
。
对比例6-7：与实施例1的区别仅在于溶剂的种类不同，具体如下表4：
表4：
对比例8-17：与实施例1的区别在于膦配体种类及用量和溶剂的种类不同，具体如下表5：
表5：
实施例 膦配体种类 膦配体用量 溶剂 转化率/纯度
实施例8 X-Phos 0.953mg,2μmol,0.1eq. 1,4-二氧六环 15％/15.3％
实施例9 RuPhos 0.933mg,2μmol,0.1eq. 1,4-二氧六环 2％/1.9％
实施例10 XantPhos 0.579mg,1μmol,0.05eq. 1,4-二氧六环 20％/18.9％
实施例11 APhos 0.531mg,2μmol,0.1eq. 1,4-二氧六环 2％/2.2％
实施例12 X-Phos 0.953mg,2μmol,0.1eq. t-BuOH 1％/1.0％
实施例13 S-Phos 0.821mg,2μmol,0.1eq. t-BuOH 1％/0.8％
实施例14 RuPhos 0.933mg,2μmol,0.1eq. t-BuOH 1％/0.5％
实施例15 DPEPhos 0.539mg,1μmol,0.05eq. t-BuOH 1％/0.8％
实施例16 XantPhos 0.579mg,1μmol,0.05eq. t-BuOH 1％/0.5％
实施例17 APhos 0.531mg,2μmol,0.1eq. t-BuOH 2％/1.5％
。

Claims (11)

1.一种化合物II的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：水和有机溶剂中，化合物I、钯盐、K4[Fe(CN)6].3H2O、膦配体发生氰化反应，得到式II化合物；
其中，X为Br、Cl、I、
当所述有机溶剂为DMAc时，所述膦配体为Ph2DavePhos；当所述有机溶剂为t-BuOH时，所述膦配体为dppf；当所述有机溶剂为1,4-二氧六环时，所述膦配体为S-Phos或dppf。
2.如权利要求1所述的化合物II的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMAc，所述膦配体为Ph2DavePhos。
3.如权利要求1所述的化合物II的制备方法，其特征在于，所述钯盐为二价钯盐。
4.如权利要求3所述的化合物II的制备方法，其特征在于，所述钯盐为PdCl2。
5.如权利要求1所述的化合物II的制备方法，其特征在于，所述的化合物II的制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述氰化反应中，所述化合物I与K4[Fe(CN)6].3H2O的摩尔比为1：(0.2-0.5)；
(2)所述氰化反应中，所述化合物I与钯盐的摩尔比为1：(0.01-0.05)；
(3)所述氰化反应中，所述化合物I与膦配体的摩尔比为1：(0.02-0.1)。
6.如权利要求1所述的化合物II的制备方法，其特征在于，所述的化合物II的制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述氰化反应中，所述化合物I与K4[Fe(CN)6].3H2O的摩尔比为1：0.5；
(2)所述氰化反应中，所述化合物I与钯盐的摩尔比为1：0.05；
(3)所述氰化反应中，所述化合物I与膦配体的摩尔比为1：0.1；
(4)所述有机溶剂与所述化合物I的体积质量比为10-30mL/g；
(5)所述水与所述化合物I的体积质量比为3-10mL/g；
(6)所述氰化反应中，所述钯盐与所述膦配体先反应，反应5-10min后，再与所述化合物I和K4[Fe(CN)6].3H2O反应；
(7)所述氰化反应中，K4[Fe(CN)6].3H2O为K4[Fe(CN)6].3H2O水溶液；
(8)所述氰化反应的温度为80-120℃；
(9)所述氰化反应的时间为18-24h。
7.如权利要求6所述的化合物II的制备方法，其特征在于，所述的化合物II的制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述有机溶剂与所述化合物I的体积质量比为20mL/g；
(2)所述水与所述化合物I的体积质量比为5mL/g；
(3)所述K4[Fe(CN)6].3H2O水溶液的摩尔浓度为5-15mol/L；
(4)所述氰化反应的温度为95-105℃或90-100℃。
8.如权利要求7所述的化合物II的制备方法，其特征在于，所述K4[Fe(CN)6].3H2O水溶液的摩尔浓度为9mol/L。
9.如权利要求7所述的化合物II的制备方法，其特征在于，所述的化合物II的制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)X为Br；
(2)所述氰化反应在100℃下进行18h；
(3)所述K4[Fe(CN)6].3H2O水溶液的摩尔浓度为9mol/L；
(4)所述氰化反应在密封条件下进行。
10.如权利要求1-9任意一项所述的化合物II的制备方法，其特征在于，所述氰化反应还包括：反应后冷却至室温，加入有机溶剂溶解，制备HPLC中控样品。
11.如权利要求10所述的化合物II的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。
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